NO316645B1 - Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser - Google Patents
Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO316645B1 NO316645B1 NO19972538A NO972538A NO316645B1 NO 316645 B1 NO316645 B1 NO 316645B1 NO 19972538 A NO19972538 A NO 19972538A NO 972538 A NO972538 A NO 972538A NO 316645 B1 NO316645 B1 NO 316645B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrimidin
- methoxyphenoxy
- pyridin
- hydroxyethoxy
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- WOZCSRYOBKSMBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 WOZCSRYOBKSMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WAZRBGCDCZBPNI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WAZRBGCDCZBPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- NJXRDIFLORYXNI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NJXRDIFLORYXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTHYEHBHGLMYMA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-pyridin-2-ylcarbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(C=CC=2)C=2NN=NN=2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1OCCOC(=O)NC1=CC=CC=N1 MTHYEHBHGLMYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPMMXOJNBRQSRV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1 HPMMXOJNBRQSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJKZCTLLFAYXSU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[6-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=C(C=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HJKZCTLLFAYXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- UUIRIJJVXNTIBK-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCO2)C2=C1 UUIRIJJVXNTIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZBHBMWOKBFMAW-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1OC NZBHBMWOKBFMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QINSBYCECDCCDT-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QINSBYCECDCCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 abstract description 8
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 abstract description 8
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N (2z)-n-diazoniopyridine-2-carboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CC=N1 RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 alkyl groups Halogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- JDRHDDKIYMTMHI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyethanol;sodium Chemical compound [Na].CC(O)OCC1=CC=CC=C1 JDRHDDKIYMTMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVIAENLKEPCIKM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JVIAENLKEPCIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDEQVSSOIDIBRF-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1OC HDEQVSSOIDIBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIBMEFUIGPATLZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 JIBMEFUIGPATLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSISZPWQLFHTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 FSISZPWQLFHTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1Cl IHAJHRVAYWPOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKIFUCLFSNQTRU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-2-(4-cyanophenyl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C#N)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LKIFUCLFSNQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1OC QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;sodium Chemical compound [Na].OCCO NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKDSUPWSXLYLQP-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UKDSUPWSXLYLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECMXJOGNNTEBG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyethanol Chemical compound CC(O)OCC1=CC=CC=C1 RECMXJOGNNTEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDETYSXRVPDGND-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methoxyphenoxy)-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-(1,3-benzodioxol-5-yl)carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)=NC(OCCOC(=O)NC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1OC1=CC=CC=C1OC BDETYSXRVPDGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRDJKFMWGAOBA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methoxyphenoxy)-6-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethyl n-(1,3-benzodioxol-5-yl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCOC(=O)NC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HQRDJKFMWGAOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUPAXHBJVYQGF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)N=C1OCCO MUUPAXHBJVYQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JCIPLJCNZGDHSB-UHFFFAOYSA-N 3-[4,6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)N=C1Cl JCIPLJCNZGDHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIISHESBWIBGED-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC(C#N)=C1 UIISHESBWIBGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AFVWOEIXJJCKJT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyridin-4-yl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(O)N=C(C=2C=CN=CC=2)N=C1O AFVWOEIXJJCKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNKHKVQQXYVTI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WSNKHKVQQXYVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWVRLQQDDEQAS-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(3-cyanophenyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(C=CC=2)C#N)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 DQWVRLQQDDEQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBPFWIJMZIWNMQ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(4-cyanophenyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CC(=CC=2)C#N)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VBPFWIJMZIWNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWQIIYQULODLI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(4-cyanophenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CC(=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 AKWQIIYQULODLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRNHBUDZZRGAL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(6-cyanopyridin-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=C(C=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OWRNHBUDZZRGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOLXEIREUVZOP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 AZOLXEIREUVZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLRVCISJHBKTN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(C=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ICLRVCISJHBKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJMXQQLHKEACI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-2-(3-cyanophenyl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OKJMXQQLHKEACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100014660 Rattus norvegicus Gimap8 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical class [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IONKMFGAXKCLMI-UHFFFAOYSA-N [amino(pyridin-4-yl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=NC=C1 IONKMFGAXKCLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PLQVNWHRQIGIKW-UHFFFAOYSA-O carbamimidoylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].NC(N)=[NH2+] PLQVNWHRQIGIKW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N diazidoamine Chemical compound [N-]=[N+]=NNN=[N+]=[N-] MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- GYZKCMRPFJRTKQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C#N)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1OC GYZKCMRPFJRTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPBOPFGLGUZMN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C#N)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1OC NLPBOPFGLGUZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNMAQJQQWOBFAW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FNMAQJQQWOBFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHIOJCKASTWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 BAHIOJCKASTWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDFZXKDKJLNSU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IFDFZXKDKJLNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNIJNXJLTKOYEC-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 HNIJNXJLTKOYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VUENSYJCBOSTCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-imidazol-1-yl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)N1C=CN=C1 VUENSYJCBOSTCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Bipolar Transistors (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye sulfonamider, farma-søytiske preparater inneholdende det samme samt deres anvendelse som aktive ingredienser for fremstilling av medikamenter egnet for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen nye forbindelser med formel
hvor
R<1> betyr aryl eller heterosyklyl,
R<2> betyr tetrazolyl, cyano;
R<3> betyr en rest -0-(CR<*>R<b>)n-OR<9>,
R<4->R<8> betyr hydrogen, Ci<L>C7-alkoksy eller halogen;
R<9> betyr hydrogen eller en rest -C(0)NHR<10>;
R<10> betyr pyridyl;
Ra og R<b> betyr hydrogen;
n betyr 2, 3 eller 4; og
A betyr nitrogen og B betyr CH;
idet det.er forstått at:
- aryl betyr fenyl og substituerte fenylrester, hvor substituentene er valgt fra Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoksy, Cx-C7 - alkylendioksy ; - heterocyklyl betyr pyridyl som kan være substituert med 1 eller 2 Ci-C7-alkylgrupper;
og farmasøytisk nyttige salter av forbindelsene med formel
I.
Uttrykket <n>Ci-C7" som anvendes her, betegner grupper med 1-7 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atomer. Alkyl- og alkok-sygrupper kan være rettkjedet eller forgrenet. Metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. og tert-butyl er eksempler på slike alkylgrupper. Halogen betegner fluor, klor, brom og jod, og klor er foretrukket.
R<1> er fortrinnsvis en fenylrest, som er mono- eller disubstituert, eller en pyridylrest, som er monosubstituert med alkyl, spesielt en alkylsubstituert 2-pyridylrest. R<2> er fortrinnsvis en tetrazolylrest. R<3> er fortrinnsvis - 0(CH2)nOH, eller -0(CH2)nOC{0)NHR<10>, hvor R<10> er pyridyl, spesielt 2-pyridyl. n er fortrinnsvis 2. Av spesiell in-teresse blant disse forbindelser er de forbindelser hvor R<4 >er Ci-C7-alkoksy, og R5-R<8> er hydrogen; eller R4 er halogen, R7 er Ci-C7-alkoksy og R<5>, R6 og R<8> er hydrogen; A er nitrogen og B er CH.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved
a) å omsette en forbindelse med formel II
hvor R1? er 3- eller 4-cyanofenyl, og Hal er halogen, og de
gjenværende symboler har den betydning som er angitt ovenfor,
med en forbindelse med formel MO-(CR<a>R<b>)n-OR<91>, hvor M er et alkalimetall, og R<91> er hydrogen, aryl, Ci-C7-aralkyl eller heterosyklyl, og Ra, Rb og n har den betydning som er angitt ovenfor; eller
c) å omsette en forbindelse med formel I hvor R<2> er cyano og de gjenværende symboler har den betydning som er angitt
ovenfor, med en syre i nærvær av en aprotisk Lewis-syre;
d) å omdanne en forbindelse med formel I hvor R<2> er cyano og de gjenværende symboler har den betydning som er angitt
ovenfor, med et alkalimetallalkoholat og deretter med hydrazin til det tilsvarende amidrazon og behandle dette med et nitritt og en syre; eller
e) å omsette en forbindelse med formel I hvor R<9> er hydrogen, med et isocyanat med formel R<10>NCO; eller
og, hvis ønsket, å omdanne en erholdt forbindelse med formel X til et salt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel MO (CRaRb) n0R91 (pro ses svar iant a) utføres med fordel i en glykol som tilsvarer denne forbindelse, som løsningsmiddel, for eksempel i etylenglykol når n = 2 og Ra og R<b> er hydrogen. Alkalimetallet M er fortrinnsvis natrium, og Hal er fortrinnsvis klor. Reaksjonen utføres med fordel under oppvarming, for eksempel til 40 til 100°C. I henhold til denne fremgangsmåtevariant erholdes forbindelser med formel I hvor R2 betyr cyano og A betyr CH; eller R<2> betyr hydrogen og A betyr CH, og R<9> er en rest R<91> som definert ovenfor, og de gjenværende symboler har den gitte betydning.
I omsetningen ifølge prosessvariant c) kan det anvendes som azid for eksempel natriumazid, guanidiniumazid eller trime-tylsilylazid. Ammoniumsalter, for eksempel ammoniumklorid, kan anvendes som Lewis-syrer. Omsetningen kan utføres i et aprotisk, polart løsningsmiddel, så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, med fordel under oppvarming for eksempel til en temperatur på 60-100°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel I hvor R<2> er cyano, med hydrazin i henhold til prosessvariant d) foregår via iminoeteren, fra hvilken amidrazonet, dvs. en forbindelse som tilsvarer forbindelse I for R<2> = -CH(NH)NHNH2 erholdes med overskudd av hydrazin. Amidrazonet omdannes ved nitrosasjon til et iminoazid som sykliseres kontant til te-trazolet. I henhold til prosessvariantene c) og d) erholdes forbindelser med formel I hvor R<2> betyr tetrazolyl, og
de gjenværende symboler har de gitte betydninger.
Omsetningen i henhold til prosessvariant e) kan utføres på en måte som i og for seg er kjent for fremstilling av kar-bamater fra alkoholer og isocyanater, for eksempel i et egnet vannfritt organisk løsningsmiddel, for eksempel et hy-drokarbon så som toluen, med fordel under oppvarming. Iso-cyanatet kan genereres in situ, for eksempel fra et azid med formel R<10>CON3 ved termisk omdannelse. I henhold til denne prosessvariant, erholdes forbindelser med formel I hvor R<9> betyr en rest -C(0)NHR<10>, og de gjenværende symboler har den gitte betydning.
Forbindelsene med formel I som inneholder en karboksy eller tetrazolylgruppe, kan omdannes på i og for seg kjent måte til farmasøytisk nyttige salter, for eksempel alkalisalter, så som natrium og kaliumsalter eller jord-alkalimetallsal-ter, så som kalsium eller magnesiumsalter eller salter med aminer så som monoetanolamin.
Forbindelsene som anvendes som utgangsmateriale, for såvidt som de ikke er kjent eller deres fremstilling er beskrevet i det følgende, kan fremstilles analogt med kjente metoder eller metoder beskrevet nedenfor.
Forbindelsene med formel I angitt ovenfor, er endotelin-reseptorhemmere. De kan derfor anvendes for behandling av forstyrrelser som er forbundet med entothelinaktiviteter, spesielt sirkulasjonsforstyrrelser, så som hypertensjon, iskemi, vasospasmer og angina pectoris.
Den hemmende aktivitet av forbindelsene med formel I på endotelinreseptorer kan påvises ved hjelp av testprosedyrer
beskrevet nedenfor:
I: Hemming av endotelin- binding til rekombinante ETA-
reseptorer
En cDNA som koder for humane ETA-reseptorer av human pla-centa ble klonet {M. Adachi, Y.-Y. yang, Y. Furuichi og C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) og uttrykt i baculuvirus-in-sektcellesystemet. Baculuvirusinfiserte insektceller fra en 23 1 fermenter ble sentrifugert vekk (3000 x g, 15 minutter, 4°C) 60 timer etter infeksjonen, suspendert på nytt i Tris-buffer (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) og igjen sentrifugert. Etter en ytterligere re-suspensjon og sentrifugering suspenderes cellene i 800 ml av samme buffer og frysetørkes ved -120°C. Cellene desintegrerer når suspensjonen i den hypotoniske bufferløsning tines. Etter en gjentatt fryse-tørking/tinesyklus homogeniseres suspensjonen og sentrifu-geres (25000 x g, 15 minutter, 4°C). Etter suspensjon i Tris-buffer (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 mM sukkrose) lagres 1 ml alikvoter (proteininnhold ca. 3,5 mg/ml) ved - 85°C.
For bindingsundersøkelsen tines de frysetørkede membranp-reparater og etter sentrifugering ved 20°C og 25000 g i 10 minutter suspenderes de på nytt i prøvebuffer (50 mM Tris-buffer, pH 7,4, inneholdende 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA og 0,5 % bovint serum-albumin). 100 pl av denne membransuspensjon inneholdende 70 fig protein inkuberes med 50 ul <1>2Si-endotelin (spesiell aktivitet 2200 Ci/mMol) i prøvebuffer (25000 cpm, sluttkonsentrasjon 20 pM) og 100 ul i prøvebuffer inneholdende varierende konsentrasjoner av testforbindelsen. Inkubasjonen utføres ved 20°C i to timer eller ved 4°C i 24 timer. Separasjonen av frie og membranbundne radioligander utføres ved filtrering over et glassfiberfilter. Den hemmende aktivitet av forbindelsene med formel I bestemt i denne testprosedyre, er angitt i tabell l som ICS0-verdiene, dvs. som konsentrasjonen [nM] som er nødvendig for å hemme 50 % av den spesifikke binding av <125>I-endotelin.
II. Hemming av endotelininduserte kontraksjoner i
isolerte aortaringer fra rotte
Ringer med en lengde på 5 mm ble skåret ut fra thorax aorta på vokske Wistar-Kyotorotter. Endotelet ble fjernet ved å gni lett den indre overflate. Hver ring ble senket ned ved 37°C i 10 ml Krebs-Henseleit-løsning i et isolert bad under gassing med 95 % 02 og 5 % C02. Den isometriske strekking av ringene ble målt. Ringene ble strukket til en forhånds-tensjon på 3 g. Etter inkubasjon i 10 minutter med testforbindelser eller vehikkel ble det tilsatt kumulative doseringer av endotelin-1. Testforbindelsens aktivitet ble påvist ved den observerte forskyvning til høyre av doser-ingsaktivitetskurven av endotelin-1 i nærvær av forskjel-lige antagonistkonsentrasjoner. Denne forskyvning til høyre (eller doseforhold ("dose rate"), DR) tilsvarer kvo-tienten fra EC50-verdiene av endotelin-1 i nærvær og fravær av antagonist, og EC50-verdien betegner endotelinkon-sentrasjonen som er nødvendig for en halvmaksimal kontrak-sjon.
Den tilsvarende pAz-verdi, som er et mål på testforbindelsens aktivitet, ble beregnet med et datamaskinprogram i-følge følgende ligning fra doseforholdet DR for hver enkelt doseringsaktivitetskurve.
pA2 = log(DR-l)-log(antagonistkonsentrasjonen)
EC50-verdien for endotelin i fravær av testforbindelser er 0,3 nM.
pAa-verdiene erholdt med forbindelser med formel I er angitt i tabell 2.
På basis av sin evne til å hemme endotelinbinding kan forbindelsene med formel I anvendes som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med vasokon-striksjon av økende frekvenser. Eksempler på slike forstyrrelser er høyt blodtrykk, koronare forstyrrelser, hjer-teinsuffisiens, renal og myokardiskemi, renal insuffisiens, dialyse, cerebralinfarkt, migrene, subaraknoid hemoragi, Raynauds syndrom og pulmonart høyt trykk. De kan også anvendes i aterosklerose, forhindring av restenose etter bal-longindusert vaskulær dilasjon, inflammasjoner, gastriske og duodenale ulcussykdommer, ulcus cruris, gramnegativ sep-sis, sjokk, glomerulonefritt, renalkolikk, glaukom, astma, i terapi og profylakse av diabetiske komplikasjoner og komplikasjoner ved administrasjonen av syklosporin, samt andre forstyrrelser forbundet med endotelinaktiviteter.
Forbindelsene med formel I kan administreres oralt, rekt-alt, parenteralt, for eksempel intravenøst, intramuskulaert, subkutant, intratekalt, eller transdermalt; eller subling-valt eller som oftalmologiske preparater, eller som en aerosol. Kapsler, tabletter, suspensjoner eller oppløs-ninger for oral administrasjon, stikkpiller, injeksjonsløs-ninger, øyendråper, salver eller sprayløsninger er eksempler på administrasjonsformer.
Intravenøst, intramuskulær eller oral administrasjon er en foretrukket anvendelsesform. Doseringene hvor forbindelsene med formel I administreres i effektive mengder, av-henger av beskaffenheten ved den spesifikke aktive ingrediens, pasientens alder og behov og administrasjonsmåten. Generelt kommer doseringer på ca. 0,1-100 mg/kg kroppsvekt pr. dag i betraktning. Preparatene inneholdende forbindelsene med formel I kan inneholde inerte eller også farmako-dynamisk aktive tilsetningsstoffer. Tabletter eller gra-nulater kan for eksempel inneholde en serie av bindemidler, fyllstoffer, bærerstoffer eller fortynningsstoffer. Fly-tende preparater kan foreligge i f.eks. form av en steril vannblandbar løsning. Kapsler kan inneholde et fyllstoff eller fortykningsstoff i tillegg til den aktive ingrediens. Videre kan smaksforbedrende additiver samt substanser som normalt anvendes som konserveringsmidler, stabiliserings-midler, fuktighetsbevarende midler og emulgerende midler samt salter for å variere det osmotiske trykk, buffere og andre additiver også være tilstede.
De tidligere nevnte bærermaterialer og fortynningsstoffer kan omfatte organiske eller uorganiske substanser, for eksempel vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum, polyalkylenglykoler og lignende. Det er en forutsetning at alle adjuvanter som anvendes ved fremstillingen av preparatene, er ikke-toksiske.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen mer detaljer. DMF betyr dimetylformamid, THF betyr tetrahydrofuran og EtOAc betyr etylacetat.
Eksempel 1: Fremstilling av 4- tert- butyl- N-[ 2-( 2- cyano- pyridin- 4- yl)- 6-( 2- hydroksyetoksy)- 5-( 2- metoksyfenoksy)- pyrimidin- 4- yl]- benzensulfonamid
Del I, fremstilling av mellomprodukt
a) 200 ml dimetoksyetan og 110,9 g 4-[4-(4-tert-butyl-fenyl-sulfonylamino)-6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl] -pyridin-1-oksyd tilsettes alt på en gang til en løsning av 23,80 g natrium i 660 ml etylenglykol. Løsningen oppvarmes ved 90°C i 20 timer under omrøring, deretter av-kjøles den, helles i 2500 ml H20 og behandles deretter med CH3COOH til pH 5. Blandingen ekstraheres 3 ganger med EtOAc, den organiske fase vaskes med H20, tørkes med Na2S04 og inndampes under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra CH3CN og deretter to ganger fra en blanding av aceton og CH3CN. Det erholdes således mellomproduktet 4-[4-(4-tert-butyl-fenyl-sulfonylamin)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oksyd.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
b) 53,1 g 4-cyano-pyridin (98 %) tilsettes alt på en gang til en løsning av 1,15 g natrium i 200 ml absolutt MeOH.
Etter 6 timér tilsettes 29,5 g NH4CI under kraftig omrø-ring. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur over natten. 600 ml eter tilsettes til dette, hvoretter feiningen filtreres vekk under sug og tørkes deretter ved 50°C under redusert trykk. Det erholdes således 4-amidinopyridin hyd-roklorid (spaltningspunkt 245-247°C) .
c) 112,9 g dietyl (2-metoksyfenoksy)malonat tilsettes dråpevis innen 30 minutter til en løsning av 27,60 g natrium i
400 ml MeOH. Deretter tilsettes 74,86 g av amidinhydroklo-ridet erholdt i b) alt på en gang. Blandingen omrøres ved
værelsestemperatur over natten og inndampes ved 50°C under redusert trykk. Residuet behandles med 500 ml eter og avfiltreres under sug. Filterkaken oppløses i 100 ml H20 og behandles litt etter litt med 50 ml CH3C0OH. Felningen av-
filtreres under sug, vaskes med 400 ml H20 og tørkes ved 80°C under redusert trykk. Det erholdes således 5-(2-metoksyfenoksy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidin-4,6-diol (eller en tautomer), smeltepunkt over 250°C.
d) En suspensjon av 154,6 g 5-(2-raetoksyfenoksy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidin-4,6-diol (eller en tautomer) i 280 ml
P0C13 oppvarmes ved 120°C i et oljebad i 24 timer under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen forandrer seg gradvis til en mørkebrun væske som inndampes under redusert trykk og deretter tas opp 3 ganger med 500 ml toluen og inndampes. Residuet oppløses i 1000 ml CH2C12, behandles med is og H20 og innstilles deretter med 3N NaOH inntil den vandige fase har pH 8. Den organiske fase separeres, og den vandige fase ekstraheres to ganger med CH2C12. De kombinerte CH2Cl2-ekstrakter tørkes med MgS04, inndampes til halvparten av volumet, behandles med 1000 ml aceton, og det gjenværende CH2C12 avdestilleres ved normalt trykk. Etter henstand i et kjøleskap i 2 timer avfUtreres krystallene under sug og tørkes ved 50°C over natten. Det erholdes på denne måte 4,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pyridin-4-yl)-pyrimidin, smeltepunkt 178-180°C. e) En løsning av 17,4 g 4,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pyridin-4-yl)-pyrimidin i 100 ml CH3CN kokes ved tilbake-løpstemperaturen i 3 timer med 15 ml av en 32 % pereddik-syreløsning, avkjøles deretter og lagres i et kjøleskap over natten. Krystallene avfUtreres under sug og tørkes ved 50°C under trykk. Det erholdes på denne måte 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oksyd, smp. 189-190°C. f) En løsning av 36,4 g 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksyfenok-sy) -pyrimidin-2-yl] -pyridin 1-oksyd og 52,8 g p-tert-bu-tylfenylsulfonamidkalium i 150 ml absolutt DMP omrøres ved værelsestemperatur i 24 timer. Deretter helles den i en blanding av 1500 ml H20 og 1000 ml eter under mekanisk om-røring, hvorved det dannes en feining. Suspensjonen innstilles til pH 5 med CH3COOH, filtreres med sug, krystallene vaskes med kaldt vann og deretter med eter og tørkes ved 50°C. Det erholdes på denne måte 4-[4-(4-tert-butyl-fenylsulfonylamino)-6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oksyd som et fargeløst materiale med smp. 247-249°C.
Del 2: Fremstilling av eksemplets sluttprodukt
En løsning av 78,45 g 4-[4-(4-tert-butyl-fenyl-sulfonyl-amino)-6-klor-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin -2 -yl] -pyr idin 1-oksyd (fra Del 1 over), 122,5 g trimetylsilylcyanid, 127,8 g trietylamin og 1200 ml CH3CN kokes under tilbakeløp i 20 timer og inndampes deretter under redusert trykk. Det oljeaktige residuet tas opp i 1000 ml EtOAc, og løsningen vaskes med CH3COOH:H20 9:1 og deretter med H20. EtOAc-ekstraktene tørkes med Na2S04. Etter inndampning av løsningsmidlet tas residuet opp i en blanding av Ch3CN og CF3COOH (20:1), hvorved en krystallinsk feining separeres ut. Det oppnås på denne måte 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid med smeltepunkt 176-179°C.
Eksempel 3
En suspensjon av 50,0 g 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 46,33 g NH4C1 og 56,47 g NaN3 i 1600 ml DMF oppvarmes til 70°C i 24 timer under kraftig om-røring. Mesteparten av løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, residuet oppløses i H2Of løsningen ekstraheres 4 ganger ved pH 6,5 med eter, behandles deretter med CH3COOH til pH = 4,5 og ekstraheres med EtOAc. Etter opp-arbeidelse erholdes et residuum som vaskes med eter og avfUtreres under sug. Det erholdes på denne måte 4-tert-butyl-N- [6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfon-amid, smp. 225-227°C.
Eksempel 4
a) Til en løsning oppvarmet til 90°C av 46,0 g 4-tert-butyl-N- [6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-yl] -benzensulf onamid i 600 ml absolutt dioksan tilsettes dråpevis i løpet av 60 minutter under omrøring en kald oppløsning av 22,0 g 2-pyridyl-karbonyl azid i 200 ml dioksan. Etter 4 timer inndampes løsningsmidlet under redusert trykk, residuet tas opp i 300 ml EtOAc, og det får stå ved værelsestemperatur over natten. Den krystallinske masse avfiltreres under sug og vaskes med EtOAc. Etter gjentatt omkrystallisasjon fra tetrahydrofuran og EtOAc og tørking under redusert trykk først ved 45°C i 3 dager og deretter ved 65°C i ytterligere to dager erholdes 2-[6-(4-tert-butyl-fenylsulfonamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-oksy]-etylpyridin-2-ylkarbamat, smp. fra 214°C med meget langsom spalting. b) 2-pyridinkarbonylazidet anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: En løsning av 53,9 g 2-picolinsyre i 330 ml absolutt DMF og 61,2 ml trietylamin behandles dråpevis innen 30 minutter ved 10°C med 99,7 ml difenylfosforylazid. Etter 2 timer ved værelsestemperatur inndampes mesteparten av løsningen ved 30°C under redusert trykk, det oljeaktige residuum behandles med 200 ml av en 5% natriumbikarbonatløsning og ekstraheres uttømmende eter. De eteriske ekstrakter slås sammen, tørkes med MgS04 og inndampes ved værelsestemperatur under redusert trykk. Det gulaktige oljeaktige residuum avkjøles i et isbad ved 0-5°C, og krystallene vaskes ved -20°C med 1:1 blanding av eter og heksan. Det erholdes på denne måte 2-pyridylkarbonylazid som fargeløse krystal-ler med smeltepunkt 39-41°C.
Eksempel 5
En løsning av 47,8 g 2-[6-(4-tert-butyl-fenylsulfonyl-ami-no)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin-2-ylkarbamat i 500 ml absolutt THF behandles dråpevis med en kald løsning av 2,8 g natrium i 50 ml metanol, hvorved det gradvis dannes en fast felning som etter omrøring ved værelsestemperatur i l time avfiltreres under sug, tørkes under sterkt redusert trykk ved 35°C i 3 dager og deretter ved 50°C i 2 dager. Det erholdes på denne måte bis-natriumsalt, spaltningspunkt over 250°C.
Eksempel 6
Det samme tetrazol som i eksempel 3 erholdes utgående fra det samme utgangsmaterialet som i eksempel 3 i en "one-pot" reaksjon (3 trinn) under følgende betingelser: 2,4 ml av en 1,0N natriummetylatløsning tilsettes ved værelsestemperatur til en suspensjon av 1,15 g (2 mmol) av 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetok-sy) -5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid i 50 ml absolutt MeOH. Den klare gulaktige løsning som re-sulterer av dette, holdes ved 40°C i 3 dager.
Løsningen av iminoeteren tilsettes langsomt dråpevis ved værelsestemperatur innen 30 minutter til en suspensjon av 302 mg (4,4 mmol) H2N-NH2»HC1 i 10 ml absolutt MeOH, hvorved en krystallinsk felning gradvis utsepareres. Suspensjonen avkjøles til 2°C under videre omrøring og behandles med 15 ml 1,0N HCl. Den klare gulaktige løsning
(pH = 1,7} behandles dråpevis med en løsning av 800 mg (11,6 mmol) NaN02 i 10 ml H20 på en slik måte at tempera-turen ikke overskrider 5°C (pH 2,7). Etter 1 time tilsettes ytterligere 2 ml IN HCl, og deretter tilsettes en løs-ning av 200 ml (2,9 mmol) NaN03 i 2 ml H20. Løsningen får stå ved værelsestemperatur i 2 timer, MeOH dampes vekk under redusert trykk, og den gjenværende suspensjon ekstraheres med EtOAc. De kombinerte EtOAc-løsninger vaskes først 2 ganger med H20 og ekstraheres deretter forsiktig med en 0,5N NaHC03-H20-løsning. De kombinerte vandige NaHC03-løs-ninger behandles forsiktig med 3 N HCl (til pH = 2), og
suspensjonen ekstraheres med EtOAc som vanlig. Etter inn-damping av løsningsmidler under redusert trykk, erholdes et krystallinsk residuum som er identisk med produktet erholdt i eksempel 3.
Eksempel 7
I analogi med eksempel la), fra N-[6-klor-5-(2-metoksyfe-noksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimdin-4-yl]-benzensulfon-amid og Na-glykolat i etylen glykol erholdes N-[6-(2-hyd-roksyetoksy) -5-(2-metoksy-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4- yl]-benzen sulfonamid, smp. 110-112°C (fra EtOAc).
Eksempel 8
I analogi med eksempel la), fra N-[6-klor-5-(2-metoksyfe-noksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metyl-benzensulfonamid erholdes N-([6-2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metyl-benzensulfon-amid, smp. 172-173°C (fra EtOAc).
Eksempel 10
I analogi med eksempel la), fra N-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metyl-sulfanylbenzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5- (2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metylsulfanylbenzensulfonamid, smp. 146-150°C
(fra acetonitril).
Eksempel 11
I analogi med eksempel la), fra 1,3-benzodioksol-5-sulfon-syre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid erholdes 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6- (2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 174-175°C (fra acetonitril) .
Eksempel 12
I analogi med eksempel la), fra N-[6-klor-5-(2-metoksyfen-oksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksybenzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metokeyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksy-benzenfulsonamid, smp. 189-191°C (fra EtOAc).
Eksempel 14
I analogi med eksempel la), fra pyridin-3-sulfonsyre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-ylamid erholdes pyridin-3-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy) -2- (l-oksypyridin-4-yl) -pyrimidin-4-ylamid, smp. 227-228°C (fra EtOAc).
Eksempel 15
I analogi med eksempel la), fra 5-metyl-pyridin-2-sulfon-syre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid erholdes 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 188-190°C (fra acetonitril).
Eksempel 16
I analogi med eksempel la), fra 5-isopropylpyridin-2-sul-fonsyre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-oksypyridin-4-yl)-pyridin-4-ylamid erholdes 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 140-141°C (fra EtOAc) .
Eksempel 17
I analogi med eksempel la), fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-5-(2-klor)-5-metoksyfenoksy)-2-(l-okspyridin-4-yl)-pyrimidin-4- yl]-benzensulfonamid erholdes 4-tert-butyl-N-[5-(2-klor-5- metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, smp. 228-230°C (fra EtOAc) .
Eksempel 18
I analogi med eksempel la), fra 1,3-benzodioksol-4-sulfon-syre 6-klor-5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid erholdes 1,3-benzodioksol-4-sulfon-syre 5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 208-210°C (fra EtOAc).
Eksempel 19
I analogi med eksempel la), fra 5-isopropylpyridin-2-sul-fonsyre-6-klor-5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyri-din-4 -yl) -pyrimidin- 4 -ylamid erholdes 5-1 isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre-5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydrok-syetoksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 204-206°C (fra EtOAc).
Eksempel 21
I analogi med eksempel 3, fra N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-me-toksyfenoksy) -2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4 -yl] -benzensulf onamid som er en substans med smp. 205-207°C fra acetonitril.
Eksempel 22
I analogi med eksempel 3, fra N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-4- metyl-benzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5- (2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metyl-benzensulfonamid som en hvit substans med smp. 214-216°C fra CH3CN.
Eksempel 23
I analogi med eksempel 3, fra N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl) - 6- (2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-4-metoksy-benzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetok-sy) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metoksybenzensulfonamid som en hvit substans med smp. 218-220°C fra acetonitril.
Eksempel 25
I analogi med eksempel 3, fra 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metok-syfenoksy) -pyrimidin-4 -ylamid erholdes 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-ylamid som en hvit substans med smp. 227-229°C fra CH3CN.
Eksempel 26
I analogi med eksempel 3, fra N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksybenzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksy-etoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4- yl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksybenzensulfonamid som en hvit substans med smp. 224-225°C fra acetonitril.
Eksempel 29
I analogi med eksempel 3, fra 5-metylpyridin-2-sulfonsyre 2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metok-syfenoksy) -pyrimidin- 4 -ylamid erholdes 5-metylpyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol)-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid som en hvit substans med smp. 239-241°C fra CH3CN.
Eksempel 30
I analogi med eksempel 3, fra 5-isopropylpyridin-2-sul-fonsyre 2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5- (2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-ylamid erholdes 5-isopro-pylpyr idin- 2 - sul f onsyre 6 - (2 - hydroksye t oksy) - 5 - (2 -me t oksy-fenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid som en hvit substans med smp. 198-200°C fra acetonitril. Det tilsvarende dinatriumsalt erholdes som et hvitt pulver fra dette produkt under anvendelse av natriummetylat i analogi med eksempel 5.
Eksempel 31
I analogi med eksempel 3, fra 4-tert-butyl-N-(5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl]-6-(2-hydroksy-etoksy) -pyrimidin-4 -yl] -benzensulf onamid erholdes 4-tert-butyl-N- [5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] benzensulf onamid med smp. 170-172°C fra CH3CN. Det tilsvarende dinatriumsalt erholdes som et hvitt pulver fra dette «produkt med natriummetylat i analogi med eksempel 5.
Eksempel 34
I analogi med eksempel 3, fra 4-tert-butyl-N-[2-(6-cyano-pyridin-2-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid erholdes 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(lH-tetrazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid med smp. 248-251°C (med oppløsning) fra CH2C12 + CH3CN.
Eksempel 36
I analogi med eksempel 4, fra N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol)-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4 -yl] -4-raetylbenzensulfonamid og 2-pyridylkarbonylazid er det erholdt 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfe-nylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4 -yloksy] -etylpyridin- 2 -ylkarbamat som en hvit substans med smp. 224-225°C fra CH3CN.
Eksempel 37
I analogi méd eksempel 4, fra N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metylbenzensulfonamid og 3,4-metyl-endioksy-fenyl-karbonylazid er det erholdt 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl 1,3-benzodioksol-5-ylkarbamat med smp. 198-199°C fra CH3CN.
Eksempel 3 8
I analogi med eksempel 4, fra N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metoksybenzensulfonamid og 2-pyridyl-kar-bonylazid er det erholdt 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metoksyf enylsul f onylamino-2 - (2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin-2-ylkarbamat med smp.
224-225°C fra EtOAc.
Eksempel 39
I analogi med eksempel 4, fra N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4-yl]-4-metoksy-benzensulfonamids og 3,4-metylendi-oksyfenylkarbonylazid er det erholdt 2-[5-(2-metoksyfenok-sy) -6-(4-metoksyfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl 1,3-benzodioksol-5-ylkarbamat med smp. 198-200°C fra EtOAc.
Eksempel 41
I analogi med eksempel 4, fra 1,3-benzodioksol-5-sulfon-s-yre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid og 2-pyridylkarbonylazid er det erholdt 2-[6-(l,3-benzodioksol-B-yl-sulf onylamino) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin-2-ylkarbamat med smp. 194-196°C fra EtOAc.
Eksempel 42
I analogi med eksempel 4, fra 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridiri-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid og 3,4-metylendioksy-fenylkarbonylazid er det erholdt 2-[6-(1,3-benzodioksyl-S-ylsulf onylamino) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl 1,3-benzodioksol-5-ylkarbamat med smp. 187-188°C fra EtOAc.
Eksempel 54
I analogi med eksempel 1, fra benzyloksyetanol Na med 4- [4-(4-tert-butyl-fenylsulfonylamino)-6-klor-5-(2-metoksyfen-oksy) -pyrimidin- 2 -yl] -pyridin 1-oksid er det erholdt N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-tert-butyl-benzensulfonamid med smp. 170-171°C fra CH3CN og derfra med trimetylsilyl cyanid i kokende trietylamin i analogi til eksempel 1, paragraf a), er det erholdt N-[6-benzyloksyetoksy)-2-(2-cyanopy-ridin-4-yl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzensulfonamid.
Eksempel 55
I analogi med eksempel 3, fra N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-4- tert-butylbenzensulfonamid er det erholdt N-[6-(2-benzyl-oksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzensulfonamid som en amorf substans med smp. 173-175°C.
Eksempel 56
I analogi med eksempel 1, fra benzyloksyetanol natrium og 5- metylpyridin-2-sulfonsyre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid er det erholdt 5-metylpyridin-2-sulfonsyre [6- (2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy) -2- (l-oksypyridin-4-yl) -pyrimidin-4-yl] - amid, smp. 206-208°C fra CH3CN, og derfra med trimetylsilylcyanid i kokende trietylamin i analogi med eksempel 2 erholdes det tilsvarende nitril-5-metylpyridin-2-sulfon-syre-N-[6-(2-benzyloksy-etoksy)-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid.
Eksempel 57
I analogi med eksempel 3, fra nitrilet i eksempel 56, er det erholdt 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-(2-benzyloksy-etoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl]-amid, smp. 202-204°C fra CH3CN.
Eksempel 59
I analogi med eksempel 3, fra 4-isopropyl-N-[2-(2-cyanopy-ridin-4-yl) -6- (2-hydroksyetoksy) - 5- (2-metoksyfenoksy) -pyrimidin-4-yl] benzensulf onamid er det erholdt 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy) -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid med smp. 236-237°C fra CH3CN.
Eksempel 66
a) I analogi med eksempel 1, fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-2-(3-cyanofenyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl] -
benzensulfonamid og etylenglykolnatriumsalt er det erholdt 4-tert-butyl-N-[2-cyanofenyl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-me-toksyfenoksy) -pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid som et hvitt produkt med smp. 197-198°C fra EtOAc.
Fremstilling av utgangsmateriale:
I analogi med eksempel lb), fra 1,3-dicyanobenzen og natriummetylat i metanol etterfulgt av ammoniumklorid erholdes 3-cyano-benzamidinhydroklorid og derfra med dietyl-(2-metoksyfenoksy)malonat erholdes rac.-3-[5-(2 metoksyfenok-sy) -4,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl]-benzo-nitril som et hvitt produkt. Fra denne forbindelse erholdes med PC15 og P0C13 3-[4,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl]-benzonitril med et smp. på 155-156°C fra EtOAc. Omsetning med 4-tert-butyl-benzensulfonamid K gir 4- tert-butyl-N- [6-klor-2- (3-rcyanof enyl) -5 - (2 metoksyf enok-sy) -pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid.
Eksempel 68
I analogi med eksempel 4, fra 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydrok-syetoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(3-lH-tetrazol-5-yl-fenyl) -pyrimidin-4-yl] -benzensulfonamid og a-pyridylkarbonylazid er det erholdt 2-[6-(4-tert-butyl-fenyl-sulfonyl)-5- (2-metoksyfenoksy)-2-(3-lH-tetrazol-5-yl-fenyl)-pyrimidin- 4 -yloksy] -etyl pyridin-2-ylkarbamat med smp. 138-139°C.
Eksempel 69
I analogi med eksempel 1, fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-2-(3-cyanofenyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid og benzyloksyetanol natriumsalt er det erholdt N-[6-(2-benzyloksy-etoksy)-2-(3-cyanofenyl)-5-(2-metoksy-fenoksy) -pyrimidin-4-yl]-4-tert-butyl-benzen-sulfonamid som er fast materiale med smp. 120-122°C fra EtOAc.
Eksempel 71
I analogi med eksempel 1, fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-2-(4-cyanofenyl) -5- (2-metoksyfenoksy) -pyrimidin-4-yl] -benzensulfonamid og etylenglykol natriumsalt er det erholdt 4-tert-butyl-N-[2-(4-cyanofenyl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid som et lyst brunaktig materiale med smp. 169-170°C fra EtOAc.
Eksempel 73
I analogi med eksempel 1, fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-2-(4-cyanofenyl) -5 - (2-metoksyfenoksy) -pyrimidin-4-yl] -benzensulfonamid med benzyloksyetanol natriumsalt er det erholdt N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(4-cyanofenyl)-5-(2-metoksyfenok-sy) -pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzensulfonamid med smp. 158-159°C fra EtOAc.
Eksempel 75
a) En løsning av 2,1 g (3,4 mmol) of 4-tert-butyl-N-[6-2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid i 40 ml med absolutt THF behandles med 2 ml 1-(tert-butyl-dimetylsi-lyl)-imidazol og oppvarmes til 50°C under omrøring i 1 time. Løsningen inndampes under redusert trykk, hvor residuet omkrystalliseres fra metylenklorid og isopropyleter. Det erholdes på denne måte 4-tert-butyl-N-[6-[2-(tert-butyl-dimetylsilanyloksy)-etoksy]-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid med smp. 237-239°C med spalting.
Eksempel A
Tabletter inneholdende følgende ingredienser kan fremstilles på konvensjonell måte:
Magnesiumstearat 1, 0 mg
Eksempel B
Kapsler inneholdende følgende ingredienser kan fremstilles på konvensjonell måte:
Eksempel C
Injeksjonsløsninger kan ha følgende sammensetning: a) Forbindelse med formel I, for eksempel 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksy etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl] -pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid b) Forbindelse med formel I, for eksempel 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetok sy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid c) Forbindelse med formel I,
for eksempel 5-isopropyl-pyridin- 2 -sul f onsyre 6-(2-hydroksy-etoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-
2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyri-
din-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid
dinatriumsalt 5,0 mg Gelatin 150,0 mg Vann for injeksjonsløsninger ad 1,0 ml
Eksempel D
500 mg av en forbindelse med formel I suspenderes i 3,5 ml Myglyol 812 og 0,8 g benzylalkohol. Denne suspensjon fylles på en container med doseringsventil. 5.0 g Freon 12 fylles på containeren under trykk gjennom ventilen. Freo-net oppløses i Myglyol-benzylalkoholblandingen ved ryst-ning. Denne spraycontainer inneholder ca. 100 enkeltdoser som kan anvendes individuelt.
Claims (7)
- hvorR<1> betyr aryl eller heterosyklyl,R<2> betyr tetrazolyl, cyano;R<3> betyr en rest -0-(CRaRb)n-OR<9>,R<4->R<8> betyr hydrogen, Ci-C7-alkoksy eller halogen; R<9> betyr hydrogen eller en rest -C(0)NHR<10>;R10 betyr pyridyl;Ra og R<b> betyr hydrogen;n betyr 2, 3 eller 4; ogA betyr nitrogen og B betyr CH; idet det er forstått at: - aryl betyr fenyl og substituerte fenylrester, hvor substituentene er valgt fra Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoksy, Ci - C7 - alky 1 endioksy ; - heterocyklyl betyr pyridyl som kan være substituert med 1 eller 2 Ci-C7-alkylgrupper ; og farmasøytisk nyttige salter av forbindelsene med formel I.
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, hvor R<1> er en fenylrest, som er mono- eller disubstituert, eller en pyridylrest, som er monosubstituert med alkyl. R<3> er -0(CH2)n0H, -0{CH2)n0-benzyl eller -0{CH2)n0C(0)NHR<10> og n er 2.
- 3. Forbindelser ifølge et av kravene 1-2, hvor R<4> er Ci-C7-alkoksy, og R<5->R<8> er hydrogen; eller R* er halogen, R7 er Ci-C7-alkoksy, og R<5>, R<6> og R<8> er hydrogen.
- 4. Forbindelser ifølge kravene 1-3, 5-metylpyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4 -ylamid, og 5-isopropylpyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4-ylamid.
- 5. Forbindelser ifølge kravene 1-3, 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 2-[6-(4-tert-butyl-fenylsulfonamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-oksy]-etylpyridin-2-ylkarbamat, N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfon-amid, 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-ylamid, N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol -5 -yl -pyridin- 4 -yl) -pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksybenzensulfonamid, 4-tert-butyl-N-[5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy) -2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-yloksy] -etyl pyridin-2-ylkarbamat, 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl 1,3-benzodioksol-5-ylkarbamat, 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin-2-ylkarbamat, 5-isopropylpyridin-2-sulfonsyre [6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[2- (1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl] -pyrimidin-4-yl] -amid, 2-[6-(4-tert-butyl-fenylsulfonyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(3-lH-tetrazol-5-yl-fenyl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin- 2-ylkarbamat, 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroksy-etoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy) -2- (l-oksypyridin-4-yl) -pyrimidin-4-ylamid, pyridin-3-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfe-noksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid,
- 6. Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge et av kravene 1-5 og vanlige bærerstoffmaterialer og adjuvanter.
- 7. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1-5 som aktive ingredienser for fremstilling av medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser så som hypertensjon, iskemi, vasospasmer og angina pectoris.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH383794 | 1994-12-20 | ||
CH241995 | 1995-08-24 | ||
PCT/EP1995/004843 WO1996019459A1 (en) | 1994-12-20 | 1995-12-08 | Novel sulfonamides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO972538D0 NO972538D0 (no) | 1997-06-04 |
NO972538L NO972538L (no) | 1997-06-04 |
NO316645B1 true NO316645B1 (no) | 2004-03-22 |
Family
ID=25690401
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19972538A NO316645B1 (no) | 1994-12-20 | 1997-06-04 | Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6004965A (no) |
EP (1) | EP0799209B1 (no) |
JP (1) | JP2989014B2 (no) |
KR (1) | KR100445085B1 (no) |
CN (1) | CN1098254C (no) |
AT (1) | ATE246681T1 (no) |
AU (1) | AU701767B2 (no) |
BR (1) | BR9510104A (no) |
CA (1) | CA2208018C (no) |
CY (1) | CY2495B1 (no) |
CZ (1) | CZ287916B6 (no) |
DE (1) | DE69531457T2 (no) |
DK (1) | DK0799209T3 (no) |
ES (1) | ES2203649T3 (no) |
FI (1) | FI120397B (no) |
HK (1) | HK1001973A1 (no) |
HU (1) | HU228619B1 (no) |
IL (1) | IL116385A (no) |
MA (1) | MA23744A1 (no) |
MY (1) | MY131126A (no) |
NO (1) | NO316645B1 (no) |
NZ (1) | NZ297797A (no) |
PT (1) | PT799209E (no) |
SA (1) | SA95160421B1 (no) |
TW (1) | TW313568B (no) |
WO (1) | WO1996019459A1 (no) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6063911A (en) * | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
TW555765B (en) | 1996-07-09 | 2003-10-01 | Amgen Inc | Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins |
ATE406176T1 (de) | 1996-12-06 | 2008-09-15 | Amgen Inc | Il-1-inhibitor in kombinationstherapie zur behandlung il-1-vermittelter krankheiten |
DE69824090T2 (de) * | 1997-08-19 | 2005-07-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierter Pyridine |
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
EP0979822B1 (en) * | 1998-08-10 | 2005-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of 2-carbamoyl-pyridines |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US7928239B2 (en) | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
EP2298311B1 (en) * | 1999-01-13 | 2012-05-09 | Bayer HealthCare LLC | w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US7351834B1 (en) | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
TWI284642B (en) | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
US6417360B1 (en) * | 1999-03-03 | 2002-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclic sulfonamides |
ZA200002318B (en) * | 1999-05-22 | 2000-11-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aqueous pharmaceutical composition. |
AU747596B2 (en) * | 1999-05-22 | 2002-05-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aqueous pharmaceutical composition |
CA2315614C (en) | 1999-07-29 | 2004-11-02 | Pfizer Inc. | Pyrazoles |
CA2361402C (en) | 1999-09-03 | 2009-05-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bis-sulfonamides |
BR0016241A (pt) * | 1999-12-22 | 2002-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compostos, composições farmacêuticas, uso de um ou mais compostos, e, processo para a fabricação de composições farmacêuticas |
WO2001081338A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted sulfonylaminopyrimidines |
US6387915B2 (en) | 2000-05-31 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists |
US6670362B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-12-30 | Pfizer Inc. | Pyridazine endothelin antagonists |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
HU229403B1 (en) | 2000-12-18 | 2013-12-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists |
US7235576B1 (en) | 2001-01-12 | 2007-06-26 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
WO2002083650A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfonylamino-pyrimidines |
US7371763B2 (en) | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
AU2003209119A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
DK1580188T3 (da) | 2002-02-11 | 2012-02-06 | Bayer Healthcare Llc | Forbindelser af arylurea som kinaseinhibitorer |
US20040002451A1 (en) | 2002-06-20 | 2004-01-01 | Bruce Kerwin | Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing |
WO2004050640A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist |
UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
EP1636585B2 (en) | 2003-05-20 | 2012-06-13 | Bayer HealthCare LLC | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
ME00294B (me) | 2003-07-23 | 2011-05-10 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0508880A (pt) | 2004-03-17 | 2007-09-04 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
TW200628467A (en) | 2004-11-11 | 2006-08-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides |
US7402730B1 (en) | 2005-02-03 | 2008-07-22 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Knockout animals manifesting hyperlipidemia |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
EP2049517B1 (en) | 2006-07-20 | 2013-11-27 | Novartis AG | Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors |
AR062501A1 (es) | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
WO2008073300A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies against angptl3 |
NZ616957A (en) | 2007-02-19 | 2015-06-26 | Marinepolymer Tech Inc | Hemostatic compositions and therapeutic regimens |
MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
FR2921062A1 (fr) * | 2007-09-17 | 2009-03-20 | Commissariat Energie Atomique | Composes utiles comme ligands et notamment comme chromophores organiques de complexation des lanthanides et leurs applications |
AU2008324243B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-08 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
ES2425776T3 (es) | 2007-12-03 | 2013-10-17 | Novartis Ag | Derivados 1,2-disustituidos de 4-bencilamino-pirrolidina como inhibidores CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis |
MA33358B1 (fr) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase |
JP5654572B2 (ja) | 2009-05-15 | 2015-01-14 | ノバルティス アーゲー | アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体 |
MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
ES2602826T3 (es) | 2009-05-28 | 2017-02-22 | Novartis Ag | Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina |
US8519134B2 (en) | 2009-11-17 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
AU2011239466B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-01-22 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Anti-bacterial applications of poly -N-acetylglucosamine nanofibers |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
US20130302346A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-11-14 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind notum pectinacetylesterase |
NZ732118A (en) | 2011-04-15 | 2018-11-30 | Marine Polymer Tech Inc | Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers |
UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
US9383357B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-07-05 | Northwestern University | Biomarker for replicative senescence |
AP2015008621A0 (en) | 2013-02-14 | 2015-07-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic nep 'neutral endopeptidase' inhibitors |
JP2016527249A (ja) | 2013-07-25 | 2016-09-08 | ノバルティス アーゲー | 合成アペリンポリペプチドのバイオコンジュゲート |
UY35670A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Polipéptidos cíclicos para el tratamiento de insuficiencia cardíaca |
KR20170103970A (ko) | 2015-01-23 | 2017-09-13 | 노파르티스 아게 | 개선된 반감기를 갖는 합성 아펠린 지방산 접합체 |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
TWI835843B (zh) | 2018-10-03 | 2024-03-21 | 瑞士商亨斯邁紡織染化(瑞士)有限公司 | 新的經吡啶及經嘧啶取代之三uv吸收劑 |
KR20230104232A (ko) | 2020-11-05 | 2023-07-07 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | 클라조센탄 디소듐 염의 안정한 결정성 수화물 |
AU2022416870A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-06-27 | Nxera Pharma Co., Ltd. | Clazosentan disodium salt, its preparation and pharmaceutical compositions comprising the same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW270116B (no) * | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
TW287160B (no) * | 1992-12-10 | 1996-10-01 | Hoffmann La Roche | |
TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-11-11 TW TW084111957A patent/TW313568B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-29 SA SA95160421A patent/SA95160421B1/ar unknown
- 1995-12-08 NZ NZ297797A patent/NZ297797A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 JP JP8519469A patent/JP2989014B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 PT PT95941706T patent/PT799209E/pt unknown
- 1995-12-08 EP EP95941706A patent/EP0799209B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 AT AT95941706T patent/ATE246681T1/de active
- 1995-12-08 KR KR1019970704135A patent/KR100445085B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 DK DK95941706T patent/DK0799209T3/da active
- 1995-12-08 DE DE69531457T patent/DE69531457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 ES ES95941706T patent/ES2203649T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 AU AU43041/96A patent/AU701767B2/en not_active Expired
- 1995-12-08 BR BR9510104A patent/BR9510104A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 US US08/860,107 patent/US6004965A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 WO PCT/EP1995/004843 patent/WO1996019459A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-08 CN CN95196948A patent/CN1098254C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 CA CA002208018A patent/CA2208018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 CZ CZ19971874A patent/CZ287916B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 HU HU9702407A patent/HU228619B1/hu unknown
- 1995-12-14 IL IL11638595A patent/IL116385A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-15 MA MA24095A patent/MA23744A1/fr unknown
- 1995-12-18 MY MYPI95003923A patent/MY131126A/en unknown
-
1997
- 1997-06-04 NO NO19972538A patent/NO316645B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 FI FI972628A patent/FI120397B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-09 HK HK98100968A patent/HK1001973A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-14 CY CY0400089A patent/CY2495B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO316645B1 (no) | Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser | |
FI112944B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
US7671063B2 (en) | 2,4 Di (hetero) -arylamino-pyrimidine derivatives as ZAP-70 and/or syk inhibitors | |
KR100819668B1 (ko) | 신규한 피리미딘-설퍼아마이드 | |
US7163951B2 (en) | N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives | |
CA2527079A1 (en) | Heterocyclic compounds for preventing and treating disorders associated with excessive bone loss | |
AU2663000A (en) | 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists | |
EP1137642A1 (en) | Bis-sulfonamides | |
CA2423351C (en) | Novel arylalkane-sulfonamides | |
AU691353B2 (en) | Novel sulfonamides | |
AU2002212171A1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
RU2151767C1 (ru) | Сульфонамиды и фармацевтическая композиция | |
PL185692B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne | |
MXPA97004587A (es) | Sulfonamidas novedosas | |
NO327220B1 (no) | Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser | |
EP1322624B1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
RU2156241C2 (ru) | Новые сульфонамиды |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |