NO316645B1 - Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser - Google Patents

Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser Download PDF

Info

Publication number
NO316645B1
NO316645B1 NO19972538A NO972538A NO316645B1 NO 316645 B1 NO316645 B1 NO 316645B1 NO 19972538 A NO19972538 A NO 19972538A NO 972538 A NO972538 A NO 972538A NO 316645 B1 NO316645 B1 NO 316645B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimidin
methoxyphenoxy
pyridin
hydroxyethoxy
tetrazol
Prior art date
Application number
NO19972538A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972538L (no
NO972538D0 (no
Inventor
Bernd-Michael Loffler
Georges Hirth
Henri Ramuz
Jean-Marie Cassal
Kaspar Burri
Marcel Mueller
Martine Clozel
Werner Neidhart
Volker Breu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO972538L publication Critical patent/NO972538L/no
Publication of NO972538D0 publication Critical patent/NO972538D0/no
Publication of NO316645B1 publication Critical patent/NO316645B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye sulfonamider, farma-søytiske preparater inneholdende det samme samt deres anvendelse som aktive ingredienser for fremstilling av medikamenter egnet for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen nye forbindelser med formel
hvor
R<1> betyr aryl eller heterosyklyl,
R<2> betyr tetrazolyl, cyano;
R<3> betyr en rest -0-(CR<*>R<b>)n-OR<9>,
R<4->R<8> betyr hydrogen, Ci<L>C7-alkoksy eller halogen;
R<9> betyr hydrogen eller en rest -C(0)NHR<10>;
R<10> betyr pyridyl;
Ra og R<b> betyr hydrogen;
n betyr 2, 3 eller 4; og
A betyr nitrogen og B betyr CH;
idet det.er forstått at:
- aryl betyr fenyl og substituerte fenylrester, hvor substituentene er valgt fra Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoksy, Cx-C7 - alkylendioksy ; - heterocyklyl betyr pyridyl som kan være substituert med 1 eller 2 Ci-C7-alkylgrupper;
og farmasøytisk nyttige salter av forbindelsene med formel
I.
Uttrykket <n>Ci-C7" som anvendes her, betegner grupper med 1-7 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atomer. Alkyl- og alkok-sygrupper kan være rettkjedet eller forgrenet. Metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. og tert-butyl er eksempler på slike alkylgrupper. Halogen betegner fluor, klor, brom og jod, og klor er foretrukket.
R<1> er fortrinnsvis en fenylrest, som er mono- eller disubstituert, eller en pyridylrest, som er monosubstituert med alkyl, spesielt en alkylsubstituert 2-pyridylrest. R<2> er fortrinnsvis en tetrazolylrest. R<3> er fortrinnsvis - 0(CH2)nOH, eller -0(CH2)nOC{0)NHR<10>, hvor R<10> er pyridyl, spesielt 2-pyridyl. n er fortrinnsvis 2. Av spesiell in-teresse blant disse forbindelser er de forbindelser hvor R<4 >er Ci-C7-alkoksy, og R5-R<8> er hydrogen; eller R4 er halogen, R7 er Ci-C7-alkoksy og R<5>, R6 og R<8> er hydrogen; A er nitrogen og B er CH.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved
a) å omsette en forbindelse med formel II
hvor R1? er 3- eller 4-cyanofenyl, og Hal er halogen, og de
gjenværende symboler har den betydning som er angitt ovenfor,
med en forbindelse med formel MO-(CR<a>R<b>)n-OR<91>, hvor M er et alkalimetall, og R<91> er hydrogen, aryl, Ci-C7-aralkyl eller heterosyklyl, og Ra, Rb og n har den betydning som er angitt ovenfor; eller
c) å omsette en forbindelse med formel I hvor R<2> er cyano og de gjenværende symboler har den betydning som er angitt
ovenfor, med en syre i nærvær av en aprotisk Lewis-syre;
d) å omdanne en forbindelse med formel I hvor R<2> er cyano og de gjenværende symboler har den betydning som er angitt
ovenfor, med et alkalimetallalkoholat og deretter med hydrazin til det tilsvarende amidrazon og behandle dette med et nitritt og en syre; eller
e) å omsette en forbindelse med formel I hvor R<9> er hydrogen, med et isocyanat med formel R<10>NCO; eller
og, hvis ønsket, å omdanne en erholdt forbindelse med formel X til et salt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel MO (CRaRb) n0R91 (pro ses svar iant a) utføres med fordel i en glykol som tilsvarer denne forbindelse, som løsningsmiddel, for eksempel i etylenglykol når n = 2 og Ra og R<b> er hydrogen. Alkalimetallet M er fortrinnsvis natrium, og Hal er fortrinnsvis klor. Reaksjonen utføres med fordel under oppvarming, for eksempel til 40 til 100°C. I henhold til denne fremgangsmåtevariant erholdes forbindelser med formel I hvor R2 betyr cyano og A betyr CH; eller R<2> betyr hydrogen og A betyr CH, og R<9> er en rest R<91> som definert ovenfor, og de gjenværende symboler har den gitte betydning.
I omsetningen ifølge prosessvariant c) kan det anvendes som azid for eksempel natriumazid, guanidiniumazid eller trime-tylsilylazid. Ammoniumsalter, for eksempel ammoniumklorid, kan anvendes som Lewis-syrer. Omsetningen kan utføres i et aprotisk, polart løsningsmiddel, så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, med fordel under oppvarming for eksempel til en temperatur på 60-100°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel I hvor R<2> er cyano, med hydrazin i henhold til prosessvariant d) foregår via iminoeteren, fra hvilken amidrazonet, dvs. en forbindelse som tilsvarer forbindelse I for R<2> = -CH(NH)NHNH2 erholdes med overskudd av hydrazin. Amidrazonet omdannes ved nitrosasjon til et iminoazid som sykliseres kontant til te-trazolet. I henhold til prosessvariantene c) og d) erholdes forbindelser med formel I hvor R<2> betyr tetrazolyl, og
de gjenværende symboler har de gitte betydninger.
Omsetningen i henhold til prosessvariant e) kan utføres på en måte som i og for seg er kjent for fremstilling av kar-bamater fra alkoholer og isocyanater, for eksempel i et egnet vannfritt organisk løsningsmiddel, for eksempel et hy-drokarbon så som toluen, med fordel under oppvarming. Iso-cyanatet kan genereres in situ, for eksempel fra et azid med formel R<10>CON3 ved termisk omdannelse. I henhold til denne prosessvariant, erholdes forbindelser med formel I hvor R<9> betyr en rest -C(0)NHR<10>, og de gjenværende symboler har den gitte betydning.
Forbindelsene med formel I som inneholder en karboksy eller tetrazolylgruppe, kan omdannes på i og for seg kjent måte til farmasøytisk nyttige salter, for eksempel alkalisalter, så som natrium og kaliumsalter eller jord-alkalimetallsal-ter, så som kalsium eller magnesiumsalter eller salter med aminer så som monoetanolamin.
Forbindelsene som anvendes som utgangsmateriale, for såvidt som de ikke er kjent eller deres fremstilling er beskrevet i det følgende, kan fremstilles analogt med kjente metoder eller metoder beskrevet nedenfor.
Forbindelsene med formel I angitt ovenfor, er endotelin-reseptorhemmere. De kan derfor anvendes for behandling av forstyrrelser som er forbundet med entothelinaktiviteter, spesielt sirkulasjonsforstyrrelser, så som hypertensjon, iskemi, vasospasmer og angina pectoris.
Den hemmende aktivitet av forbindelsene med formel I på endotelinreseptorer kan påvises ved hjelp av testprosedyrer
beskrevet nedenfor:
I: Hemming av endotelin- binding til rekombinante ETA- reseptorer
En cDNA som koder for humane ETA-reseptorer av human pla-centa ble klonet {M. Adachi, Y.-Y. yang, Y. Furuichi og C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) og uttrykt i baculuvirus-in-sektcellesystemet. Baculuvirusinfiserte insektceller fra en 23 1 fermenter ble sentrifugert vekk (3000 x g, 15 minutter, 4°C) 60 timer etter infeksjonen, suspendert på nytt i Tris-buffer (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) og igjen sentrifugert. Etter en ytterligere re-suspensjon og sentrifugering suspenderes cellene i 800 ml av samme buffer og frysetørkes ved -120°C. Cellene desintegrerer når suspensjonen i den hypotoniske bufferløsning tines. Etter en gjentatt fryse-tørking/tinesyklus homogeniseres suspensjonen og sentrifu-geres (25000 x g, 15 minutter, 4°C). Etter suspensjon i Tris-buffer (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 mM sukkrose) lagres 1 ml alikvoter (proteininnhold ca. 3,5 mg/ml) ved - 85°C.
For bindingsundersøkelsen tines de frysetørkede membranp-reparater og etter sentrifugering ved 20°C og 25000 g i 10 minutter suspenderes de på nytt i prøvebuffer (50 mM Tris-buffer, pH 7,4, inneholdende 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA og 0,5 % bovint serum-albumin). 100 pl av denne membransuspensjon inneholdende 70 fig protein inkuberes med 50 ul <1>2Si-endotelin (spesiell aktivitet 2200 Ci/mMol) i prøvebuffer (25000 cpm, sluttkonsentrasjon 20 pM) og 100 ul i prøvebuffer inneholdende varierende konsentrasjoner av testforbindelsen. Inkubasjonen utføres ved 20°C i to timer eller ved 4°C i 24 timer. Separasjonen av frie og membranbundne radioligander utføres ved filtrering over et glassfiberfilter. Den hemmende aktivitet av forbindelsene med formel I bestemt i denne testprosedyre, er angitt i tabell l som ICS0-verdiene, dvs. som konsentrasjonen [nM] som er nødvendig for å hemme 50 % av den spesifikke binding av <125>I-endotelin.
II. Hemming av endotelininduserte kontraksjoner i
isolerte aortaringer fra rotte
Ringer med en lengde på 5 mm ble skåret ut fra thorax aorta på vokske Wistar-Kyotorotter. Endotelet ble fjernet ved å gni lett den indre overflate. Hver ring ble senket ned ved 37°C i 10 ml Krebs-Henseleit-løsning i et isolert bad under gassing med 95 % 02 og 5 % C02. Den isometriske strekking av ringene ble målt. Ringene ble strukket til en forhånds-tensjon på 3 g. Etter inkubasjon i 10 minutter med testforbindelser eller vehikkel ble det tilsatt kumulative doseringer av endotelin-1. Testforbindelsens aktivitet ble påvist ved den observerte forskyvning til høyre av doser-ingsaktivitetskurven av endotelin-1 i nærvær av forskjel-lige antagonistkonsentrasjoner. Denne forskyvning til høyre (eller doseforhold ("dose rate"), DR) tilsvarer kvo-tienten fra EC50-verdiene av endotelin-1 i nærvær og fravær av antagonist, og EC50-verdien betegner endotelinkon-sentrasjonen som er nødvendig for en halvmaksimal kontrak-sjon.
Den tilsvarende pAz-verdi, som er et mål på testforbindelsens aktivitet, ble beregnet med et datamaskinprogram i-følge følgende ligning fra doseforholdet DR for hver enkelt doseringsaktivitetskurve.
pA2 = log(DR-l)-log(antagonistkonsentrasjonen)
EC50-verdien for endotelin i fravær av testforbindelser er 0,3 nM.
pAa-verdiene erholdt med forbindelser med formel I er angitt i tabell 2.
På basis av sin evne til å hemme endotelinbinding kan forbindelsene med formel I anvendes som medikamenter for behandling av forstyrrelser som er forbundet med vasokon-striksjon av økende frekvenser. Eksempler på slike forstyrrelser er høyt blodtrykk, koronare forstyrrelser, hjer-teinsuffisiens, renal og myokardiskemi, renal insuffisiens, dialyse, cerebralinfarkt, migrene, subaraknoid hemoragi, Raynauds syndrom og pulmonart høyt trykk. De kan også anvendes i aterosklerose, forhindring av restenose etter bal-longindusert vaskulær dilasjon, inflammasjoner, gastriske og duodenale ulcussykdommer, ulcus cruris, gramnegativ sep-sis, sjokk, glomerulonefritt, renalkolikk, glaukom, astma, i terapi og profylakse av diabetiske komplikasjoner og komplikasjoner ved administrasjonen av syklosporin, samt andre forstyrrelser forbundet med endotelinaktiviteter.
Forbindelsene med formel I kan administreres oralt, rekt-alt, parenteralt, for eksempel intravenøst, intramuskulaert, subkutant, intratekalt, eller transdermalt; eller subling-valt eller som oftalmologiske preparater, eller som en aerosol. Kapsler, tabletter, suspensjoner eller oppløs-ninger for oral administrasjon, stikkpiller, injeksjonsløs-ninger, øyendråper, salver eller sprayløsninger er eksempler på administrasjonsformer.
Intravenøst, intramuskulær eller oral administrasjon er en foretrukket anvendelsesform. Doseringene hvor forbindelsene med formel I administreres i effektive mengder, av-henger av beskaffenheten ved den spesifikke aktive ingrediens, pasientens alder og behov og administrasjonsmåten. Generelt kommer doseringer på ca. 0,1-100 mg/kg kroppsvekt pr. dag i betraktning. Preparatene inneholdende forbindelsene med formel I kan inneholde inerte eller også farmako-dynamisk aktive tilsetningsstoffer. Tabletter eller gra-nulater kan for eksempel inneholde en serie av bindemidler, fyllstoffer, bærerstoffer eller fortynningsstoffer. Fly-tende preparater kan foreligge i f.eks. form av en steril vannblandbar løsning. Kapsler kan inneholde et fyllstoff eller fortykningsstoff i tillegg til den aktive ingrediens. Videre kan smaksforbedrende additiver samt substanser som normalt anvendes som konserveringsmidler, stabiliserings-midler, fuktighetsbevarende midler og emulgerende midler samt salter for å variere det osmotiske trykk, buffere og andre additiver også være tilstede.
De tidligere nevnte bærermaterialer og fortynningsstoffer kan omfatte organiske eller uorganiske substanser, for eksempel vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum, polyalkylenglykoler og lignende. Det er en forutsetning at alle adjuvanter som anvendes ved fremstillingen av preparatene, er ikke-toksiske.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen mer detaljer. DMF betyr dimetylformamid, THF betyr tetrahydrofuran og EtOAc betyr etylacetat.
Eksempel 1: Fremstilling av 4- tert- butyl- N-[ 2-( 2- cyano- pyridin- 4- yl)- 6-( 2- hydroksyetoksy)- 5-( 2- metoksyfenoksy)- pyrimidin- 4- yl]- benzensulfonamid
Del I, fremstilling av mellomprodukt
a) 200 ml dimetoksyetan og 110,9 g 4-[4-(4-tert-butyl-fenyl-sulfonylamino)-6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl] -pyridin-1-oksyd tilsettes alt på en gang til en løsning av 23,80 g natrium i 660 ml etylenglykol. Løsningen oppvarmes ved 90°C i 20 timer under omrøring, deretter av-kjøles den, helles i 2500 ml H20 og behandles deretter med CH3COOH til pH 5. Blandingen ekstraheres 3 ganger med EtOAc, den organiske fase vaskes med H20, tørkes med Na2S04 og inndampes under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra CH3CN og deretter to ganger fra en blanding av aceton og CH3CN. Det erholdes således mellomproduktet 4-[4-(4-tert-butyl-fenyl-sulfonylamin)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oksyd.
Fremstilling av utgangsmaterialene:
b) 53,1 g 4-cyano-pyridin (98 %) tilsettes alt på en gang til en løsning av 1,15 g natrium i 200 ml absolutt MeOH.
Etter 6 timér tilsettes 29,5 g NH4CI under kraftig omrø-ring. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur over natten. 600 ml eter tilsettes til dette, hvoretter feiningen filtreres vekk under sug og tørkes deretter ved 50°C under redusert trykk. Det erholdes således 4-amidinopyridin hyd-roklorid (spaltningspunkt 245-247°C) .
c) 112,9 g dietyl (2-metoksyfenoksy)malonat tilsettes dråpevis innen 30 minutter til en løsning av 27,60 g natrium i
400 ml MeOH. Deretter tilsettes 74,86 g av amidinhydroklo-ridet erholdt i b) alt på en gang. Blandingen omrøres ved
værelsestemperatur over natten og inndampes ved 50°C under redusert trykk. Residuet behandles med 500 ml eter og avfiltreres under sug. Filterkaken oppløses i 100 ml H20 og behandles litt etter litt med 50 ml CH3C0OH. Felningen av-
filtreres under sug, vaskes med 400 ml H20 og tørkes ved 80°C under redusert trykk. Det erholdes således 5-(2-metoksyfenoksy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidin-4,6-diol (eller en tautomer), smeltepunkt over 250°C.
d) En suspensjon av 154,6 g 5-(2-raetoksyfenoksy)-2-(pyridin-4-yl)-pyrimidin-4,6-diol (eller en tautomer) i 280 ml
P0C13 oppvarmes ved 120°C i et oljebad i 24 timer under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen forandrer seg gradvis til en mørkebrun væske som inndampes under redusert trykk og deretter tas opp 3 ganger med 500 ml toluen og inndampes. Residuet oppløses i 1000 ml CH2C12, behandles med is og H20 og innstilles deretter med 3N NaOH inntil den vandige fase har pH 8. Den organiske fase separeres, og den vandige fase ekstraheres to ganger med CH2C12. De kombinerte CH2Cl2-ekstrakter tørkes med MgS04, inndampes til halvparten av volumet, behandles med 1000 ml aceton, og det gjenværende CH2C12 avdestilleres ved normalt trykk. Etter henstand i et kjøleskap i 2 timer avfUtreres krystallene under sug og tørkes ved 50°C over natten. Det erholdes på denne måte 4,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pyridin-4-yl)-pyrimidin, smeltepunkt 178-180°C. e) En løsning av 17,4 g 4,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-pyridin-4-yl)-pyrimidin i 100 ml CH3CN kokes ved tilbake-løpstemperaturen i 3 timer med 15 ml av en 32 % pereddik-syreløsning, avkjøles deretter og lagres i et kjøleskap over natten. Krystallene avfUtreres under sug og tørkes ved 50°C under trykk. Det erholdes på denne måte 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oksyd, smp. 189-190°C. f) En løsning av 36,4 g 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksyfenok-sy) -pyrimidin-2-yl] -pyridin 1-oksyd og 52,8 g p-tert-bu-tylfenylsulfonamidkalium i 150 ml absolutt DMP omrøres ved værelsestemperatur i 24 timer. Deretter helles den i en blanding av 1500 ml H20 og 1000 ml eter under mekanisk om-røring, hvorved det dannes en feining. Suspensjonen innstilles til pH 5 med CH3COOH, filtreres med sug, krystallene vaskes med kaldt vann og deretter med eter og tørkes ved 50°C. Det erholdes på denne måte 4-[4-(4-tert-butyl-fenylsulfonylamino)-6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-1-oksyd som et fargeløst materiale med smp. 247-249°C.
Del 2: Fremstilling av eksemplets sluttprodukt
En løsning av 78,45 g 4-[4-(4-tert-butyl-fenyl-sulfonyl-amino)-6-klor-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin -2 -yl] -pyr idin 1-oksyd (fra Del 1 over), 122,5 g trimetylsilylcyanid, 127,8 g trietylamin og 1200 ml CH3CN kokes under tilbakeløp i 20 timer og inndampes deretter under redusert trykk. Det oljeaktige residuet tas opp i 1000 ml EtOAc, og løsningen vaskes med CH3COOH:H20 9:1 og deretter med H20. EtOAc-ekstraktene tørkes med Na2S04. Etter inndampning av løsningsmidlet tas residuet opp i en blanding av Ch3CN og CF3COOH (20:1), hvorved en krystallinsk feining separeres ut. Det oppnås på denne måte 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid med smeltepunkt 176-179°C.
Eksempel 3
En suspensjon av 50,0 g 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 46,33 g NH4C1 og 56,47 g NaN3 i 1600 ml DMF oppvarmes til 70°C i 24 timer under kraftig om-røring. Mesteparten av løsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, residuet oppløses i H2Of løsningen ekstraheres 4 ganger ved pH 6,5 med eter, behandles deretter med CH3COOH til pH = 4,5 og ekstraheres med EtOAc. Etter opp-arbeidelse erholdes et residuum som vaskes med eter og avfUtreres under sug. Det erholdes på denne måte 4-tert-butyl-N- [6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfon-amid, smp. 225-227°C.
Eksempel 4
a) Til en løsning oppvarmet til 90°C av 46,0 g 4-tert-butyl-N- [6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-yl] -benzensulf onamid i 600 ml absolutt dioksan tilsettes dråpevis i løpet av 60 minutter under omrøring en kald oppløsning av 22,0 g 2-pyridyl-karbonyl azid i 200 ml dioksan. Etter 4 timer inndampes løsningsmidlet under redusert trykk, residuet tas opp i 300 ml EtOAc, og det får stå ved værelsestemperatur over natten. Den krystallinske masse avfiltreres under sug og vaskes med EtOAc. Etter gjentatt omkrystallisasjon fra tetrahydrofuran og EtOAc og tørking under redusert trykk først ved 45°C i 3 dager og deretter ved 65°C i ytterligere to dager erholdes 2-[6-(4-tert-butyl-fenylsulfonamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-oksy]-etylpyridin-2-ylkarbamat, smp. fra 214°C med meget langsom spalting. b) 2-pyridinkarbonylazidet anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: En løsning av 53,9 g 2-picolinsyre i 330 ml absolutt DMF og 61,2 ml trietylamin behandles dråpevis innen 30 minutter ved 10°C med 99,7 ml difenylfosforylazid. Etter 2 timer ved værelsestemperatur inndampes mesteparten av løsningen ved 30°C under redusert trykk, det oljeaktige residuum behandles med 200 ml av en 5% natriumbikarbonatløsning og ekstraheres uttømmende eter. De eteriske ekstrakter slås sammen, tørkes med MgS04 og inndampes ved værelsestemperatur under redusert trykk. Det gulaktige oljeaktige residuum avkjøles i et isbad ved 0-5°C, og krystallene vaskes ved -20°C med 1:1 blanding av eter og heksan. Det erholdes på denne måte 2-pyridylkarbonylazid som fargeløse krystal-ler med smeltepunkt 39-41°C.
Eksempel 5
En løsning av 47,8 g 2-[6-(4-tert-butyl-fenylsulfonyl-ami-no)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin-2-ylkarbamat i 500 ml absolutt THF behandles dråpevis med en kald løsning av 2,8 g natrium i 50 ml metanol, hvorved det gradvis dannes en fast felning som etter omrøring ved værelsestemperatur i l time avfiltreres under sug, tørkes under sterkt redusert trykk ved 35°C i 3 dager og deretter ved 50°C i 2 dager. Det erholdes på denne måte bis-natriumsalt, spaltningspunkt over 250°C.
Eksempel 6
Det samme tetrazol som i eksempel 3 erholdes utgående fra det samme utgangsmaterialet som i eksempel 3 i en "one-pot" reaksjon (3 trinn) under følgende betingelser: 2,4 ml av en 1,0N natriummetylatløsning tilsettes ved værelsestemperatur til en suspensjon av 1,15 g (2 mmol) av 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetok-sy) -5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid i 50 ml absolutt MeOH. Den klare gulaktige løsning som re-sulterer av dette, holdes ved 40°C i 3 dager.
Løsningen av iminoeteren tilsettes langsomt dråpevis ved værelsestemperatur innen 30 minutter til en suspensjon av 302 mg (4,4 mmol) H2N-NH2»HC1 i 10 ml absolutt MeOH, hvorved en krystallinsk felning gradvis utsepareres. Suspensjonen avkjøles til 2°C under videre omrøring og behandles med 15 ml 1,0N HCl. Den klare gulaktige løsning
(pH = 1,7} behandles dråpevis med en løsning av 800 mg (11,6 mmol) NaN02 i 10 ml H20 på en slik måte at tempera-turen ikke overskrider 5°C (pH 2,7). Etter 1 time tilsettes ytterligere 2 ml IN HCl, og deretter tilsettes en løs-ning av 200 ml (2,9 mmol) NaN03 i 2 ml H20. Løsningen får stå ved værelsestemperatur i 2 timer, MeOH dampes vekk under redusert trykk, og den gjenværende suspensjon ekstraheres med EtOAc. De kombinerte EtOAc-løsninger vaskes først 2 ganger med H20 og ekstraheres deretter forsiktig med en 0,5N NaHC03-H20-løsning. De kombinerte vandige NaHC03-løs-ninger behandles forsiktig med 3 N HCl (til pH = 2), og
suspensjonen ekstraheres med EtOAc som vanlig. Etter inn-damping av løsningsmidler under redusert trykk, erholdes et krystallinsk residuum som er identisk med produktet erholdt i eksempel 3.
Eksempel 7
I analogi med eksempel la), fra N-[6-klor-5-(2-metoksyfe-noksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimdin-4-yl]-benzensulfon-amid og Na-glykolat i etylen glykol erholdes N-[6-(2-hyd-roksyetoksy) -5-(2-metoksy-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4- yl]-benzen sulfonamid, smp. 110-112°C (fra EtOAc).
Eksempel 8
I analogi med eksempel la), fra N-[6-klor-5-(2-metoksyfe-noksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metyl-benzensulfonamid erholdes N-([6-2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metyl-benzensulfon-amid, smp. 172-173°C (fra EtOAc).
Eksempel 10
I analogi med eksempel la), fra N-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metyl-sulfanylbenzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5- (2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metylsulfanylbenzensulfonamid, smp. 146-150°C
(fra acetonitril).
Eksempel 11
I analogi med eksempel la), fra 1,3-benzodioksol-5-sulfon-syre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid erholdes 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6- (2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 174-175°C (fra acetonitril) .
Eksempel 12
I analogi med eksempel la), fra N-[6-klor-5-(2-metoksyfen-oksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksybenzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metokeyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksy-benzenfulsonamid, smp. 189-191°C (fra EtOAc).
Eksempel 14
I analogi med eksempel la), fra pyridin-3-sulfonsyre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-ylamid erholdes pyridin-3-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy) -2- (l-oksypyridin-4-yl) -pyrimidin-4-ylamid, smp. 227-228°C (fra EtOAc).
Eksempel 15
I analogi med eksempel la), fra 5-metyl-pyridin-2-sulfon-syre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid erholdes 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 188-190°C (fra acetonitril).
Eksempel 16
I analogi med eksempel la), fra 5-isopropylpyridin-2-sul-fonsyre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-oksypyridin-4-yl)-pyridin-4-ylamid erholdes 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 140-141°C (fra EtOAc) .
Eksempel 17
I analogi med eksempel la), fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-5-(2-klor)-5-metoksyfenoksy)-2-(l-okspyridin-4-yl)-pyrimidin-4- yl]-benzensulfonamid erholdes 4-tert-butyl-N-[5-(2-klor-5- metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, smp. 228-230°C (fra EtOAc) .
Eksempel 18
I analogi med eksempel la), fra 1,3-benzodioksol-4-sulfon-syre 6-klor-5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid erholdes 1,3-benzodioksol-4-sulfon-syre 5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 208-210°C (fra EtOAc).
Eksempel 19
I analogi med eksempel la), fra 5-isopropylpyridin-2-sul-fonsyre-6-klor-5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyri-din-4 -yl) -pyrimidin- 4 -ylamid erholdes 5-1 isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre-5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydrok-syetoksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid, smp. 204-206°C (fra EtOAc).
Eksempel 21
I analogi med eksempel 3, fra N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-me-toksyfenoksy) -2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4 -yl] -benzensulf onamid som er en substans med smp. 205-207°C fra acetonitril.
Eksempel 22
I analogi med eksempel 3, fra N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-4- metyl-benzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5- (2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metyl-benzensulfonamid som en hvit substans med smp. 214-216°C fra CH3CN.
Eksempel 23
I analogi med eksempel 3, fra N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl) - 6- (2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-4-metoksy-benzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksyetok-sy) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metoksybenzensulfonamid som en hvit substans med smp. 218-220°C fra acetonitril.
Eksempel 25
I analogi med eksempel 3, fra 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metok-syfenoksy) -pyrimidin-4 -ylamid erholdes 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-ylamid som en hvit substans med smp. 227-229°C fra CH3CN.
Eksempel 26
I analogi med eksempel 3, fra N-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksybenzensulfonamid erholdes N-[6-(2-hydroksy-etoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4- yl)-pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksybenzensulfonamid som en hvit substans med smp. 224-225°C fra acetonitril.
Eksempel 29
I analogi med eksempel 3, fra 5-metylpyridin-2-sulfonsyre 2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metok-syfenoksy) -pyrimidin- 4 -ylamid erholdes 5-metylpyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol)-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid som en hvit substans med smp. 239-241°C fra CH3CN.
Eksempel 30
I analogi med eksempel 3, fra 5-isopropylpyridin-2-sul-fonsyre 2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5- (2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-ylamid erholdes 5-isopro-pylpyr idin- 2 - sul f onsyre 6 - (2 - hydroksye t oksy) - 5 - (2 -me t oksy-fenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid som en hvit substans med smp. 198-200°C fra acetonitril. Det tilsvarende dinatriumsalt erholdes som et hvitt pulver fra dette produkt under anvendelse av natriummetylat i analogi med eksempel 5.
Eksempel 31
I analogi med eksempel 3, fra 4-tert-butyl-N-(5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-[2-(2-cyano-pyridin-4-yl]-6-(2-hydroksy-etoksy) -pyrimidin-4 -yl] -benzensulf onamid erholdes 4-tert-butyl-N- [5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl] benzensulf onamid med smp. 170-172°C fra CH3CN. Det tilsvarende dinatriumsalt erholdes som et hvitt pulver fra dette «produkt med natriummetylat i analogi med eksempel 5.
Eksempel 34
I analogi med eksempel 3, fra 4-tert-butyl-N-[2-(6-cyano-pyridin-2-yl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid erholdes 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(lH-tetrazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid med smp. 248-251°C (med oppløsning) fra CH2C12 + CH3CN.
Eksempel 36
I analogi med eksempel 4, fra N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol)-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4 -yl] -4-raetylbenzensulfonamid og 2-pyridylkarbonylazid er det erholdt 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfe-nylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4 -yloksy] -etylpyridin- 2 -ylkarbamat som en hvit substans med smp. 224-225°C fra CH3CN.
Eksempel 37
I analogi méd eksempel 4, fra N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metylbenzensulfonamid og 3,4-metyl-endioksy-fenyl-karbonylazid er det erholdt 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl 1,3-benzodioksol-5-ylkarbamat med smp. 198-199°C fra CH3CN.
Eksempel 3 8
I analogi med eksempel 4, fra N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-metoksybenzensulfonamid og 2-pyridyl-kar-bonylazid er det erholdt 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metoksyf enylsul f onylamino-2 - (2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin-2-ylkarbamat med smp.
224-225°C fra EtOAc.
Eksempel 39
I analogi med eksempel 4, fra N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4-yl]-4-metoksy-benzensulfonamids og 3,4-metylendi-oksyfenylkarbonylazid er det erholdt 2-[5-(2-metoksyfenok-sy) -6-(4-metoksyfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl 1,3-benzodioksol-5-ylkarbamat med smp. 198-200°C fra EtOAc.
Eksempel 41
I analogi med eksempel 4, fra 1,3-benzodioksol-5-sulfon-s-yre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid og 2-pyridylkarbonylazid er det erholdt 2-[6-(l,3-benzodioksol-B-yl-sulf onylamino) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin-2-ylkarbamat med smp. 194-196°C fra EtOAc.
Eksempel 42
I analogi med eksempel 4, fra 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridiri-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid og 3,4-metylendioksy-fenylkarbonylazid er det erholdt 2-[6-(1,3-benzodioksyl-S-ylsulf onylamino) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl 1,3-benzodioksol-5-ylkarbamat med smp. 187-188°C fra EtOAc.
Eksempel 54
I analogi med eksempel 1, fra benzyloksyetanol Na med 4- [4-(4-tert-butyl-fenylsulfonylamino)-6-klor-5-(2-metoksyfen-oksy) -pyrimidin- 2 -yl] -pyridin 1-oksid er det erholdt N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-tert-butyl-benzensulfonamid med smp. 170-171°C fra CH3CN og derfra med trimetylsilyl cyanid i kokende trietylamin i analogi til eksempel 1, paragraf a), er det erholdt N-[6-benzyloksyetoksy)-2-(2-cyanopy-ridin-4-yl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzensulfonamid.
Eksempel 55
I analogi med eksempel 3, fra N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-4- tert-butylbenzensulfonamid er det erholdt N-[6-(2-benzyl-oksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzensulfonamid som en amorf substans med smp. 173-175°C.
Eksempel 56
I analogi med eksempel 1, fra benzyloksyetanol natrium og 5- metylpyridin-2-sulfonsyre 6-klor-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid er det erholdt 5-metylpyridin-2-sulfonsyre [6- (2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy) -2- (l-oksypyridin-4-yl) -pyrimidin-4-yl] - amid, smp. 206-208°C fra CH3CN, og derfra med trimetylsilylcyanid i kokende trietylamin i analogi med eksempel 2 erholdes det tilsvarende nitril-5-metylpyridin-2-sulfon-syre-N-[6-(2-benzyloksy-etoksy)-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid.
Eksempel 57
I analogi med eksempel 3, fra nitrilet i eksempel 56, er det erholdt 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-(2-benzyloksy-etoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl]-amid, smp. 202-204°C fra CH3CN.
Eksempel 59
I analogi med eksempel 3, fra 4-isopropyl-N-[2-(2-cyanopy-ridin-4-yl) -6- (2-hydroksyetoksy) - 5- (2-metoksyfenoksy) -pyrimidin-4-yl] benzensulf onamid er det erholdt 5-isopropyl-pyridin-2-sulfonsyre [6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy) -2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid med smp. 236-237°C fra CH3CN.
Eksempel 66
a) I analogi med eksempel 1, fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-2-(3-cyanofenyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl] -
benzensulfonamid og etylenglykolnatriumsalt er det erholdt 4-tert-butyl-N-[2-cyanofenyl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-me-toksyfenoksy) -pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid som et hvitt produkt med smp. 197-198°C fra EtOAc.
Fremstilling av utgangsmateriale:
I analogi med eksempel lb), fra 1,3-dicyanobenzen og natriummetylat i metanol etterfulgt av ammoniumklorid erholdes 3-cyano-benzamidinhydroklorid og derfra med dietyl-(2-metoksyfenoksy)malonat erholdes rac.-3-[5-(2 metoksyfenok-sy) -4,6-diokso-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl]-benzo-nitril som et hvitt produkt. Fra denne forbindelse erholdes med PC15 og P0C13 3-[4,6-diklor-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-2-yl]-benzonitril med et smp. på 155-156°C fra EtOAc. Omsetning med 4-tert-butyl-benzensulfonamid K gir 4- tert-butyl-N- [6-klor-2- (3-rcyanof enyl) -5 - (2 metoksyf enok-sy) -pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid.
Eksempel 68
I analogi med eksempel 4, fra 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydrok-syetoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-2-(3-lH-tetrazol-5-yl-fenyl) -pyrimidin-4-yl] -benzensulfonamid og a-pyridylkarbonylazid er det erholdt 2-[6-(4-tert-butyl-fenyl-sulfonyl)-5- (2-metoksyfenoksy)-2-(3-lH-tetrazol-5-yl-fenyl)-pyrimidin- 4 -yloksy] -etyl pyridin-2-ylkarbamat med smp. 138-139°C.
Eksempel 69
I analogi med eksempel 1, fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-2-(3-cyanofenyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid og benzyloksyetanol natriumsalt er det erholdt N-[6-(2-benzyloksy-etoksy)-2-(3-cyanofenyl)-5-(2-metoksy-fenoksy) -pyrimidin-4-yl]-4-tert-butyl-benzen-sulfonamid som er fast materiale med smp. 120-122°C fra EtOAc.
Eksempel 71
I analogi med eksempel 1, fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-2-(4-cyanofenyl) -5- (2-metoksyfenoksy) -pyrimidin-4-yl] -benzensulfonamid og etylenglykol natriumsalt er det erholdt 4-tert-butyl-N-[2-(4-cyanofenyl)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid som et lyst brunaktig materiale med smp. 169-170°C fra EtOAc.
Eksempel 73
I analogi med eksempel 1, fra 4-tert-butyl-N-[6-klor-2-(4-cyanofenyl) -5 - (2-metoksyfenoksy) -pyrimidin-4-yl] -benzensulfonamid med benzyloksyetanol natriumsalt er det erholdt N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(4-cyanofenyl)-5-(2-metoksyfenok-sy) -pyrimidin-4-yl]-4-tert-butylbenzensulfonamid med smp. 158-159°C fra EtOAc.
Eksempel 75
a) En løsning av 2,1 g (3,4 mmol) of 4-tert-butyl-N-[6-2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid i 40 ml med absolutt THF behandles med 2 ml 1-(tert-butyl-dimetylsi-lyl)-imidazol og oppvarmes til 50°C under omrøring i 1 time. Løsningen inndampes under redusert trykk, hvor residuet omkrystalliseres fra metylenklorid og isopropyleter. Det erholdes på denne måte 4-tert-butyl-N-[6-[2-(tert-butyl-dimetylsilanyloksy)-etoksy]-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid med smp. 237-239°C med spalting.
Eksempel A
Tabletter inneholdende følgende ingredienser kan fremstilles på konvensjonell måte:
Magnesiumstearat 1, 0 mg
Eksempel B
Kapsler inneholdende følgende ingredienser kan fremstilles på konvensjonell måte:
Eksempel C
Injeksjonsløsninger kan ha følgende sammensetning: a) Forbindelse med formel I, for eksempel 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksy etoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl] -pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid b) Forbindelse med formel I, for eksempel 5-metyl-pyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetok sy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid c) Forbindelse med formel I,
for eksempel 5-isopropyl-pyridin- 2 -sul f onsyre 6-(2-hydroksy-etoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-
2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyri-
din-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid
dinatriumsalt 5,0 mg Gelatin 150,0 mg Vann for injeksjonsløsninger ad 1,0 ml
Eksempel D
500 mg av en forbindelse med formel I suspenderes i 3,5 ml Myglyol 812 og 0,8 g benzylalkohol. Denne suspensjon fylles på en container med doseringsventil. 5.0 g Freon 12 fylles på containeren under trykk gjennom ventilen. Freo-net oppløses i Myglyol-benzylalkoholblandingen ved ryst-ning. Denne spraycontainer inneholder ca. 100 enkeltdoser som kan anvendes individuelt.

Claims (7)

  1. hvor
    R<1> betyr aryl eller heterosyklyl,
    R<2> betyr tetrazolyl, cyano;
    R<3> betyr en rest -0-(CRaRb)n-OR<9>,
    R<4->R<8> betyr hydrogen, Ci-C7-alkoksy eller halogen; R<9> betyr hydrogen eller en rest -C(0)NHR<10>;
    R10 betyr pyridyl;
    Ra og R<b> betyr hydrogen;
    n betyr 2, 3 eller 4; og
    A betyr nitrogen og B betyr CH; idet det er forstått at: - aryl betyr fenyl og substituerte fenylrester, hvor substituentene er valgt fra Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoksy, Ci - C7 - alky 1 endioksy ; - heterocyklyl betyr pyridyl som kan være substituert med 1 eller 2 Ci-C7-alkylgrupper ; og farmasøytisk nyttige salter av forbindelsene med formel I.
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, hvor R<1> er en fenylrest, som er mono- eller disubstituert, eller en pyridylrest, som er monosubstituert med alkyl. R<3> er -0(CH2)n0H, -0{CH2)n0-benzyl eller -0{CH2)n0C(0)NHR<10> og n er 2.
  3. 3. Forbindelser ifølge et av kravene 1-2, hvor R<4> er Ci-C7-alkoksy, og R<5->R<8> er hydrogen; eller R* er halogen, R7 er Ci-C7-alkoksy, og R<5>, R<6> og R<8> er hydrogen.
  4. 4. Forbindelser ifølge kravene 1-3, 5-metylpyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4 -ylamid, og 5-isopropylpyridin-2-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4-ylamid.
  5. 5. Forbindelser ifølge kravene 1-3, 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 2-[6-(4-tert-butyl-fenylsulfonamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl-oksy]-etylpyridin-2-ylkarbamat, N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfon-amid, 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin -4-ylamid, N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol -5 -yl -pyridin- 4 -yl) -pyrimidin-4-yl]-3,4-dimetoksybenzensulfonamid, 4-tert-butyl-N-[5-(2-klor-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy) -2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -pyrimidin-4-yloksy] -etyl pyridin-2-ylkarbamat, 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl 1,3-benzodioksol-5-ylkarbamat, 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-2-yl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin-2-ylkarbamat, 5-isopropylpyridin-2-sulfonsyre [6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[2- (1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl] -pyrimidin-4-yl] -amid, 2-[6-(4-tert-butyl-fenylsulfonyl)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(3-lH-tetrazol-5-yl-fenyl)-pyrimidin-4-yloksy]-etyl pyridin- 2-ylkarbamat, 4-tert-butyl-N-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroksy-etoksy) -5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin-4-yl]-benzensulfonamid, 1,3-benzodioksol-5-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy) -2- (l-oksypyridin-4-yl) -pyrimidin-4-ylamid, pyridin-3-sulfonsyre 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfe-noksy) -2-(l-oksypyridin-4-yl)-pyrimidin-4-ylamid,
  6. 6. Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge et av kravene 1-5 og vanlige bærerstoffmaterialer og adjuvanter.
  7. 7. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1-5 som aktive ingredienser for fremstilling av medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser så som hypertensjon, iskemi, vasospasmer og angina pectoris.
NO19972538A 1994-12-20 1997-06-04 Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser NO316645B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383794 1994-12-20
CH241995 1995-08-24
PCT/EP1995/004843 WO1996019459A1 (en) 1994-12-20 1995-12-08 Novel sulfonamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO972538L NO972538L (no) 1997-06-04
NO972538D0 NO972538D0 (no) 1997-06-04
NO316645B1 true NO316645B1 (no) 2004-03-22

Family

ID=25690401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19972538A NO316645B1 (no) 1994-12-20 1997-06-04 Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6004965A (no)
EP (1) EP0799209B1 (no)
JP (1) JP2989014B2 (no)
KR (1) KR100445085B1 (no)
CN (1) CN1098254C (no)
AT (1) ATE246681T1 (no)
AU (1) AU701767B2 (no)
BR (1) BR9510104A (no)
CA (1) CA2208018C (no)
CY (1) CY2495B1 (no)
CZ (1) CZ287916B6 (no)
DE (1) DE69531457T2 (no)
DK (1) DK0799209T3 (no)
ES (1) ES2203649T3 (no)
FI (1) FI120397B (no)
HK (1) HK1001973A1 (no)
HU (1) HU228619B1 (no)
IL (1) IL116385A (no)
MA (1) MA23744A1 (no)
MY (1) MY131126A (no)
NO (1) NO316645B1 (no)
NZ (1) NZ297797A (no)
PT (1) PT799209E (no)
SA (1) SA95160421B1 (no)
TW (1) TW313568B (no)
WO (1) WO1996019459A1 (no)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
TW555765B (en) 1996-07-09 2003-10-01 Amgen Inc Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins
EP2002846B1 (en) 1996-12-06 2017-01-25 Amgen Inc. Combination therapy using an IL-1 inhibitor for treating IL-1 mediated diseases
DE69824090T2 (de) * 1997-08-19 2005-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von 2,5-disubstituierter Pyridine
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ATE311382T1 (de) * 1998-08-10 2005-12-15 Verfahren zur herstellung von 2-carbamoyl- pyridinen
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
US6417360B1 (en) * 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides
ZA200002318B (en) * 1999-05-22 2000-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aqueous pharmaceutical composition.
AU747596B2 (en) * 1999-05-22 2002-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aqueous pharmaceutical composition
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
CA2361402C (en) * 1999-09-03 2009-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamides
CN1407973A (zh) * 1999-12-22 2003-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 丁炔二醇衍生物
AU2001265871A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
DE60118782T2 (de) * 2000-12-18 2007-01-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Neue sulfamiden und deren verwendung als endothelin-antagonisten
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US20040002451A1 (en) 2002-06-20 2004-01-01 Bruce Kerwin Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing
ATE423103T1 (de) * 2002-12-02 2009-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidin-sulfonamide und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
KR20070006774A (ko) 2004-03-17 2007-01-11 노파르티스 아게 치료에서 레닌 억제제의 용도
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
US7402730B1 (en) 2005-02-03 2008-07-22 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Knockout animals manifesting hyperlipidemia
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
MX2009000646A (es) 2006-07-20 2009-01-29 Novartis Ag Derivados de amino-piperidina como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp).
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
ZA200904022B (en) 2006-12-08 2010-08-25 Lexicon Pharmaceuticals Inc Monoclonal antibodies against ANGPTL3
NZ599605A (en) 2007-02-19 2013-11-29 Marinepolymer Tech Inc Hemostatic compositions and therapeutic regimens
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
FR2921062A1 (fr) 2007-09-17 2009-03-20 Commissariat Energie Atomique Composes utiles comme ligands et notamment comme chromophores organiques de complexation des lanthanides et leurs applications
EP2207775B1 (en) 2007-11-05 2012-03-21 Novartis AG 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
EP2229356B1 (en) 2007-12-03 2011-10-12 Novartis AG 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
CN102459247B (zh) 2009-05-15 2014-09-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的苯并噁唑酮衍生物
JP5659224B2 (ja) 2009-05-15 2015-01-28 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリールピリジン
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
AU2010251967B9 (en) 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
ES2663351T3 (es) 2009-11-17 2018-04-12 Novartis Ag Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
BR112012025844A2 (pt) 2010-04-15 2017-07-18 Marine Polymer Tech Inc uso de nanofibras snag
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
RU2013123793A (ru) 2010-11-24 2014-12-27 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Антитела, связывающиеся с notum пектинацетилэстеразой
ES2712098T3 (es) 2011-04-15 2019-05-09 Marine Polymer Tech Inc Tratamiento de infecciones por VHS con nanofibras de poli-N-acetilglucosamina
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
US9383357B2 (en) 2012-12-07 2016-07-05 Northwestern University Biomarker for replicative senescence
JP6295277B2 (ja) 2013-02-14 2018-03-14 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸ホスホン酸誘導体
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
AU2014293387B2 (en) 2013-07-25 2017-04-20 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
EA201791668A1 (ru) 2015-01-23 2017-11-30 Новартис Аг Синтетические конъюгаты апелина с жирной кислотой с улучшенным периодом полураспада
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
TWI835843B (zh) 2018-10-03 2024-03-21 瑞士商亨斯邁紡織染化（瑞士）有限公司 新的經吡啶及經嘧啶取代之三ｕｖ吸收劑
KR20230104232A (ko) 2020-11-05 2023-07-07 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 클라조센탄 디소듐 염의 안정한 결정성 수화물
WO2023111299A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Clazosentan disodium salt, its preparation and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW270116B (no) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (no) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU4304196A (en) 1996-07-10
JPH10509182A (ja) 1998-09-08
JP2989014B2 (ja) 1999-12-13
DE69531457D1 (en) 2003-09-11
MX9704587A (es) 1998-07-31
IL116385A (en) 2000-07-16
CN1098254C (zh) 2003-01-08
KR100445085B1 (ko) 2004-10-14
DK0799209T3 (da) 2003-11-24
EP0799209B1 (en) 2003-08-06
FI972628A0 (fi) 1997-06-18
HUT77884A (hu) 1998-09-28
MY131126A (en) 2007-07-31
CA2208018C (en) 2007-03-27
PT799209E (pt) 2003-12-31
FI972628A (fi) 1997-06-18
BR9510104A (pt) 1997-11-25
FI120397B (fi) 2009-10-15
US6004965A (en) 1999-12-21
NO972538L (no) 1997-06-04
CN1170407A (zh) 1998-01-14
AU701767B2 (en) 1999-02-04
ATE246681T1 (de) 2003-08-15
CZ187497A3 (en) 1997-10-15
MA23744A1 (fr) 1996-07-01
HU228619B1 (en) 2013-04-29
WO1996019459A1 (en) 1996-06-27
CZ287916B6 (cs) 2001-03-14
IL116385A0 (en) 1996-03-31
NO972538D0 (no) 1997-06-04
EP0799209A1 (en) 1997-10-08
CA2208018A1 (en) 1996-06-27
CY2495B1 (en) 2005-09-02
ES2203649T3 (es) 2004-04-16
SA95160421B1 (ar) 2006-05-01
TW313568B (no) 1997-08-21
HK1001973A1 (en) 1998-07-24
NZ297797A (en) 1999-10-28
DE69531457T2 (de) 2004-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316645B1 (no) Nye sulfonamider samt farmasoytiske preparater inneholdende det samme og anvendelse i medikamenter for behandling av sirkulasjonsforstyrrelser
KR100813384B1 (ko) ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체
FI112944B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR100819668B1 (ko) 신규한 피리미딘-설퍼아마이드
US7163951B2 (en) N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
CA2527079A1 (en) Heterocyclic compounds for preventing and treating disorders associated with excessive bone loss
AU2663000A (en) 4-(heterocyclylsulfonamido) -5-methoxy-6- (2-methoxyphenoxy) -2-phenyl- or pyridylpyrimidines as endothelin receptor antagonists
EP1137642A1 (en) Bis-sulfonamides
CA2423351C (en) Novel arylalkane-sulfonamides
AU691353B2 (en) Novel sulfonamides
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
RU2151767C1 (ru) Сульфонамиды и фармацевтическая композиция
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
MXPA97004587A (es) Sulfonamidas novedosas
NO327220B1 (no) Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
RU2156241C2 (ru) Новые сульфонамиды

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired