ES2203649T3 - Sulfonamidas. - Google Patents
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Abstract
COMPUESTOS DE FORMULA (I) DONDE R 1 - R 8 , A Y B TIENEN EL SIGNIFICADO INDICADO EN LA DESCRIPCION, SON INHIBIDORES DE ENDOTELINA Y SE PUEDEN UTILIZAR PARA EL TRATAMIENTO DE ALTERACIONES ASOCIADAS CON ACCIONES DE ENDOTELINA, COMO PRESION ARTERIAL ELEVADA.
Description
Sulfonamidas.
La presente invención se refiere a nuevas
sulfonamidas y su empleo como medicamentos. En particular la
invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula
en
donde
R^{1} significa fenilo o fenilo sustituido por
halógeno, C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo, o
trifluorometilo; o heterociclilo elegido entre heterociclos mono- o
bicíclicos, pentagonales y hexagonales que tienen oxígeno, nitrógeno
o azufre como el hetero-átomo;
R^{2} significa tetrazolilo, tetrazolilo
C_{1-7}-alquil sustituido, ciano,
carboxilo,
C_{1-7}-alcoxicarbonilo,
hidroxi-metilo, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo,
amidino o hidroxiamidino;
R^{3} significa un radical
-O-(CR^{a}R^{b})_{n}-OR^{9};
R^{4}-R^{8} significan
hidrógeno, C_{1-7}-alcoxilo o
halógeno;
R^{9} significa hidrógeno, bencilo, bencilo
sustituido en el anillo de fenilo por halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo o
trifluorometilo; o un radical -C(O)NHR^{10},
R^{10} significa
C_{1-7}-alquilo, fenilo, fenilo
sustituido por halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo o
trifluorometilo; o piridilo o piridilo sustituido por 1 o 2 grupos
de C_{1-7}-alquilo;
n significa 2, 3 ó 4; y
A y B significa CH; o uno de los símbolos A o B
significa nitrógeno y el otro significa CH;
y sales farmacéuticamente utilizables de
compuestos de fórmula I con la salvedad de que R^{2} no es
carboxilo cuando A y B son
CH.
Ejemplos de radicales de heterociclos mono- o
bicíclicos, pentagonales y hexagonales que tienen oxígeno, nitrógeno
o azufre como el heteroátomo, tal como 2- y
3-furilo, 2-, 4- y 5-pirimidinilo,
2-, 3- y 4-piridilo, 1,2- y
1,4-diazinilo, 2- y 3-tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo y quinazolilo, cuyos residuos
pueden estar sustituidos, por ejemplo por 1 ó 2 grupos de
C_{1-7}-alquilo.
El término "C_{1-7}" aquí
empleado significa grupos con 1 - 7 átomos de carbono, de
preferencia 1 - 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo y alcoxilo
pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. Metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, butilo secundario y butilo terciario
son ejemplos de dichos grupos alquilo. Halógeno significa fluor,
cloro, bromo y yodo, siendo cloro el preferido.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I
comprende aquellos en los que A y B son CH o uno de los símbolos A
y B es nitrógeno. R^{1} es de preferencia un radical fenilo el
cual está mono o disubstituído, o un radical piridilo el cual está
monosubstituído por C_{1-7}alquilo, especialmente
un radical 2-piridilo substituído con
C_{1-7}alquilo. R^{2} es de preferencia un
radical tetrazolilo. R^{3} es de preferencia
-O(CH_{2})_{n}OH,
-O(CH_{2})_{n}O-bencilo o
-O(CH_{2})_{n}OC(O)NHR^{10}, en
el cual R^{10} es piridilo, especialmente
2-piridilo. n es de preferencia 2. De particular
interés entre estos compuestos, están aquellos en los cuales R^{4}
es alcoxilo inferior y R^{5}-R^{8} son
hidrógeno; o R^{4} es halógeno, R^{7} es alcoxilo inferior y
R^{5}, R^{6} y R^{8} son hidrógeno; A es nitrógeno y B es
CH.
Los documentos,
PE-A-0 510 526 y
PE-A-0 526 708 describen
sulfonamidas que tienen actividad inhibidora de endotelina.
Otras sulfonamidas que pueden utilizarse como
inhibidores de endotelina se citan en la PE 0633259 y PE
0658548.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse:
a) por reacción de un compuesto de fórmula II
en donde R^{12} es 3- o
4-cianofenilo o 2- o 4-piridilo
N-óxido y Hal es halógeno y los símbolos restantes tienen el
significado dado
anteriormente,
con un compuesto de fórmula
MO-(CR^{a}R^{b})_{n}-OR^{91}, en
donde M es un metal alcalino y R^{91} es hidrógeno, bencilo,
bencilo sustituido en el anillo de fenilo por halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo o
trifluorometilo; y R^{a}, R^{b} y n tienen el significado
indicado anteriormente; o
b) por reacción de un compuesto de fórmula
III
en donde R^{11} es 2- o
4-piridil N-óxido y los símbolos restantes tienen el
significado indicado
anteriormente,
con un cianuro de trialquilsililo y una
trialquilamina; o
c) por reacción de un compuesto de fórmula I en
el cual R^{2} es ciano y los símbolos restantes tienen el
significado indicado anteriormente
con una azida en presencia de un ácido Lewis
aprótico; o
d) convirtiendo un compuesto de fórmula I en el
cual R^{2} es ciano y los restantes símbolos tienen el
significado indicado anteriormente,
con un alcoholato de metal alcalino y a
continuación con hidrazina en la correspondiente amidrazona y
tratando ésta con un nitrito y un ácido; o
e) por reacción de un compuesto de fórmula I en
la cual R^{9} es hidrógeno, con un isocianato de fórmula
R^{10}NCO; o
f) transformando el grupo ciano en un compuesto
de fórmula I en el cual R^{2} es ciano y los símbolos restantes
tienen el significado indicado anteriormente, en un grupo amidino,
carbamoilo, tiocarbamoilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxilo,
hidroximetilo, formilo o hidroxiamidino; o
g) alquilando el grupo tetrazolilo en un
compuesto de fórmula I en el cual R^{2} es tetrazolilo y R^{9}
es bencilo, bencilo sustituido en el anillo de fenilo por halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo o
trifluorometilo y escindiendo un grupo protector del hidroxilo, a
partir del producto de la reacción;
y, si se desea, convirtiendo el compuesto de
fórmula I obtenido, en una sal.
La reacción de un compuesto de fórmula II con un
compuesto de fórmula
MO-(CR^{a}R^{b})_{n}-OR^{91}
(variante a del proceso) se efectúa convenientemente en el glicol
correspondiente a este compuesto, como disolvente, p. ej. en
etilenglicol cuando n = 2 y R^{a} y R^{b} son hidrógeno. El
metal alcalino M es de preferencia sodio y Hal es de preferencia
cloro. La reacción se realiza convenientemente mientras se calienta,
p. ej. a 40-100ºC. De acuerdo con esta variante del
proceso se obtienen compuestos de fórmula I en la cual R^{2}
significa ciano y A y B significan CH; o R^{2} significa hidrógeno
y uno de los símbolos A o B significa N-óxido y el otro significa
CH, y R^{9} es un radical R^{91} como se ha definido
anteriormente, y los símbolos restantes tienen el significado
indicado.
En la variante b) del proceso, un N-óxido de
fórmula II se hace reaccionar de preferencia con cianuro de
trimetilsililo y trietilamina. La reacción se efectúa
convenientemente en acetonitrilo mientras se calienta a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. De acuerdo con
esta variante del procedo se obtienen compuestos de fórmula I en la
cual R^{2} significa ciano y uno de los símbolos A o B significa
nitrógeno y el otro significa CH y los restante símbolos tienen el
significado indicado.
En la reacción de acuerdo con la variante c) del
proceso puede utilizarse como azida p. ej. la azida de sodio, la
azida de guanidinio o la azida de trimetilsililo. Las sales de
amonio, p. ej. el cloruro de amonio, pueden emplearse como ácidos
Lewis. La reacción puede efectuarse en un disolvente polar aprótico
como la dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, convenientemente
mientras se calienta, p. ej. a una temperatura de
60-100ºC.
La reacción de un compuesto de fórmula I en la
cual R^{2} es ciano con hidrazina de acuerdo con la variante d)
del proceso tiene lugar mediante el iminoéter, a partir del cual la
amidrazona, p. ej. un compuesto correspondiente a la fórmula I con
R^{2} = -CH(NH)NHNH_{2}, se obtiene con un exceso
de hidrazina. La amidrazona se convierte por nitrosación en una
iminoazida que cicla espontáneamente formando un tetrazol. De
acuerdo con las variantes c) y d) del proceso, se obtienen
compuestos de fórmula I en la cual R^{2} significa tetrazolilo y
los símbolos restantes tienen el significado indicado.
La reacción de acuerdo con la variante e) del
proceso, puede efectuarse de una manera de por sí ya conocida, para
la preparación de carbamatos a partir de alcoholes e isocianatos,
p. ej. en un disolvente orgánico anhidro conveniente, p. ej. un
hidrocarburo como el tolueno, convenientemente mientras se
calienta. El isocianato puede generarse in situ, p. ej. a
partir de una azida de fórmula R^{10}CON_{3} por transposición
térmica. De acuerdo con esta variante del proceso se obtienen
compuestos de fórmula I en la cual R^{9} significa un radical
-C(O)NHR^{10} y los símbolos restantes tienen el
significado indicado.
La transformación de un grupo ciano R^{2} de un
compuesto de fórmula I en un grupo amidino, carbamoilo,
tiocarbamoilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxilo, hidroximetilo,
formilo o hidroxiamidino, de acuerdo con la variante f del proceso,
puede efectuarse de una manera de por sí ya conocida para tales
transformaciones. Por ejemplo, el grupo ciano puede convertirse por
tratamiento con un alcoholato alcalino, p. ej. con metilato de
sodio en metanol, en un iminoéter (es decir, el grupo
C(NH)OCH_{3}) que puede ser convertido in
situ por tratamiento con ácido clorhídrico en un carboxilato de
alquilo (p. ej. el grupo -COOCH_{3}), que puede ser saponificado
en el correspondiente ácido carboxílico por tratamiento con un
álcali alcohólico. Alternativamente, el iminoéter, obtenido in
situ, puede ser transformado por tratamiento con cloruro de
amonio en metanol en el correspondiente compuesto amidino (R^{2}
= amidino) y este puede ser transformado por tratamiento con un
álcali acuoso y subsiguiente acidificación en el correspondiente
compuesto de carbamoilo (R^{2} = -C(O)NH_{2})).
Por tratamiento del iminoéter, obtenido in situ, con
hidroxilamina y solución acuosa de acetato de sodio, pueden
obtenerse los correspondientes compuestos de hidroxiamidino
(R^{2} = -C(NH)NHOH). Un grupo carboxilo puede
reducirse por tratamiento con agentes reductores tales como el
dihidro-bis-(2-metoxietoxi)aluminato
de sodio en tolueno, dando el grupo hidroximetilo y este puede ser
oxidado formando el grupo formilo por tratamiento con agentes
oxidantes tales como el dióxido de manganeso. En estas secuencias de
reacción, R^{3} no debe contener ningún grupo hidroxilo, a saber,
R^{9} no debe representar hidrógeno, pero puede representar p.
ej. bencilo.
La alquilación de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la variante g) del proceso, puede efectuarse de una
manera de por sí ya conocida , p. ej. por tratamiento con un haluro
de alquilo inferior en presencia de una base como el terc.-butilato
de K en tetrahidrofurano, mediante lo cual una mezcla de compuestos
de 1- y 2-alquilo
inferior-tetrazolilo de fórmula I puede separarse de
una forma de por sí ya conocida, p. ej. por cromatografía. Grupos
de protección adecuados para el hidroxilo son p. ej. grupos de
protección de alquilsililo tal como el
dimetil-terc-butilsililo y el
tetrahidropiranilo, que puede ser introducido y escindido del
producto de reacción de una forma de por si ya conocida. De acuerdo
con la variante g) del proceso se obtienen correspondientemente
compuestos de fórmula I en la que R^{2} representa un radical
alquilo inferior-tetrazolilo y R^{9} representa
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I que contienen un
carboxilo o grupo tetrazolilo pueden convertirse de una forma de
por sí ya conocida, en sales utilizables farmacéuticamente, p. ej.
sales alcalinas tales como sales de Na y K o sales
alcalino-térreas como sales de Ca y Mg o sales con
aminas tales como la monoetanolamina.
Los compuestos que se utilizan como materiales de
partida, en tanto no son conocidos, o bien se describe aquí su
preparación, o bien pueden prepararse análogamente a métodos ya
conocidos o a métodos que se describen más adelante.
Los compuestos de fórmula I indicados
anteriormente son inhibidores de los receptores de la endotelina.
Pueden por lo tanto ser utilizados para el tratamiento de
trastornos que están asociados a las actividades de la endotelina,
especialmente trastornos circulatorios tales como la hipertensión,
isquemia, espasmos vasculares y angina pectoris.
La actividad inhibitoria de los compuestos de
fórmula I sobre los receptores de la endotelina puede demostrarse
empleando los procedimientos de ensayo descritos a continuación:
Se clonó un ADNc que codifica los receptores
ET_{A} humanos de placenta humana, (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y.
Furuichi y C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272)
y se expresó en el sistema celular baculovirus/insecto. Las células
de insecto infectadas con baculovirus se separan por centrifugación
(3000 x g, 15 minutos, 4ºC) a partir de un fermentador de 23
litros, 60 horas después de la infección, se resuspenden en tampón
Tris (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl_{2}) y se centrifugan de nuevo.
Después de una resuspensión y centrifugación las células se
suspendieron en 800 ml del mismo tampón y se liofilizaron a -120ºC.
Las células se desintegraron cuando la suspensión se descongeló en
esta mezcla de tampón hipotónico. Después de un ciclo
liofilizado/descongelado repetido, se homogeneizó la suspensión y
se centrifugó (25000 x g, 15 minutos, 4ºC). Después de la suspensión
en tampón Tris (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl_{2}, 250 mM sacarosa)
se almacenaron alícuotas de 1 ml (contenido de proteína alrededor
de 3,5 mg/ml) a - 85ºC.
Para el ensayo de unión, las preparaciones
liofilizadas de membrana se descongelan y, después de una
centrifugación a 20ºC y 25000 g durante 10 minutos se resuspenden
en tampón de ensayo (50 mM tampón de Tris, pH 7,4, conteniendo 25 mM
de MnCl_{2}, 1 mM de EDTA y 0,5% de albúmina de suero bovino).
100 \mul de esta suspensión de membrana conteniendo 70 \mug de
proteína se incuban con 50 \mul de
^{125}I-endotelina (actividad específica 2200
Ci/mMoles) en tampón de ensayo (25000 cpm, concentración final 20
pM) y 100 \mul de tampón de ensayo conteniendo concentraciones
variables del compuesto de ensayo. La incubación se efectúa a 20ºC
durante 2 horas o a 4ºC durante 24 horas. La separación de los
radioligandos libres y unidos a la membrana se efectúa mediante
filtración a través de un filtro de fibra de vidrio. La actividad
inhibidora de los compuestos de fórmula I determinados en este
procedimiento de ensayo está indicada en la tabla 1 como IC_{50},
es decir como la concentración [nM] necesaria para inhibir el 50%
de la unión específica de la
^{125}I-endotelina.
| Compuesto del ejemplo | IC_{50}[nM] |
| 4 | 6 |
| 29 | 4 |
| 35 | 2 |
| 36 | 8 |
| 40 | 8 |
| 41 | 1 |
Se cortaron anillos de una longitud de 5 mm y se
separaron de la aorta del tórax de ratas adultas
Wistar-Kyoto. El endotelio se retiró mediante un
ligero raspado de la superficie interna. Cada anillo se sumergió a
37ºC en 10 ml de solución de Krebs-Henseleit en un
baño aislado mientras se gasificaba con 95% de O_{2} y 5% de
CO_{2}. Se midió la tensión isométrica de los anillos. Los
anillos se tensaron a una tensión previa de 3 g. Después de la
incubación durante 10 minutos con el compuesto o vehículo de ensayo,
se añadieron dosificaciones acumulativas de
endotelina-1. Se determinó la actividad del
compuesto de ensayo mediante el desplazamiento a la derecha de la
curva de dosificación-actividad de la
endotelina-1 en presencia de diferentes
concentraciones del antagonista. Este desplazamiento a la derecha
(o "relación de dosificación", DR) corresponde al cociente de
los valores de EC_{50} de la endotelina-1 en
presencia y en ausencia de antagonista, con el valor EC_{50}
indicando la concentración de endotelina necesaria para una
contracción mitad del máximo.
El correspondiente valor pA_{2}, que es una
medida de la actividad del compuesto de ensayo, se calculó
empleando un programa de ordenador de acuerdo con la siguiente
ecuación a partir de la "relación de dosis" DR para cada curva
dosificación individual-actividad.
pA_{2} =
log(DR-1)-log(concentración
del
antagonista)
El EC_{50} de la endotelina en ausencia de
compuestos de ensayo es 0,3 nM.
Los valores de pA_{2} obtenidos con compuestos
de fórmula I están indicados en la tabla 2.
| Compuesto del Ejemplo | Relación de dosis |
| (desplazamiento a la derecha) | |
| 6 | 9,60 |
| 29 | 10,0 |
| 35 | 9,8 |
| 36 | 9,4 |
| 40 | 10,2 |
| 41 | 10,6 |
Tomando como base su capacidad de inhibir la
unión de la endotelina, los compuestos de fórmula I pueden
emplearse como medicamentos para el tratamiento de trastornos que
están asociados con la vasoconstricción de frecuencias crecientes.
Ejemplos de dichos trastornos son la tensión sanguínea alta,
trastornos coronarios, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y
miocárdica, insuficiencia renal, diálisis, isquemia cerebral,
infarto cerebral, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de
Raynaud y presión pulmonar alta. Puede emplearse también en la
aterosclerosis, prevención de la restenosis después de una dilación
vascular inducida con balón, inflamaciones, úlceras gástricas y
duodenales, ulcus cruris, sepsis gram-negativa,
shock, glomerulonefritis, cólico renal, glaucoma, asma, en la
terapia y profilaxis de complicaciones diabéticas y complicaciones
en la administración de ciclosporina, así como también otros
trastornos asociados con actividades de la endotelina.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
administrados por vía oral, rectal, parental, p. ej. por vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdermal; o
por vía sublingual o como preparaciones oftalmológicas, o como un
aerosol. Cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones para la
administración oral, supositorios, soluciones para inyección, gotas
para los ojos, ungüentos o soluciones para spray son ejemplos de
formas de administración.
La administración intravenosa, intramuscular u
oral es una forma preferida de empleo. Las dosificaciones a las
cuales los compuestos de fórmula I se administran en cantidades
efectivas dependen de la naturaleza de la substancia activa
específica, la edad y necesidades del paciente y el modo de
administración. En general, entran en consideración, dosificaciones
de alrededor de 0,1 - 100 mg/kg de peso corporal por día. Las
preparaciones que contienen los compuestos de fórmula I pueden
contener aditivos inertes o también farmacologicamente activos. Los
comprimidos o granulados p. ej. pueden contener una serie de
aglutinantes, cargas, soportes o diluyentes. Las preparaciones
líquidas pueden estar presentes, por ejemplo, en forma de una
solución estéril miscible en agua. Las cápsulas pueden contener una
carga o espesante además de la substancia activa. Además, pueden
también estar presentes, aditivos para mejorar el sabor, así como
substancias habitualmente empleadas como conservantes,
estabilizantes, agentes humectantes y emulsionantes, así como sales
para variar la presión osmótica, tampones y otros aditivos.
Los materiales de carga y diluyentes mencionados
anteriormente pueden comprender substancias orgánicas e inorgánicas,
p. ej. agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
talco, goma arábiga, polialquilen- glicoles, y similares. Es un
requisito previo el que todos los coadyuvantes empleados en la
elaboración de las preparaciones sean no tóxicas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con
más detalle: DMF significa dimetilformamida, THF significa
tetrahidrofurano, y EtOAc significa acetato de etilo.
a) 200 ml de dimetoxietano y 110,9 g de
4-[4-(4-terc-butil-fenil-sulfanilamino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido, se añaden todos de una vez, a una solución de 23,80 g de
sodio en 660 ml de etilenglicol. La solución se calienta a 90ºC
durante 20 horas mientras se agita, a continuación se enfría, se
vierte en 2500 ml de H_{2}O y a continuación se trata con
CH_{3}COOH a pH 5. La mezcla se extrae en tres veces con EtOAc,
la fase orgánica se lava con H_{2}O se seca con Na_{2}SO_{4} y
se evapora a presión reducida. El resíduo se recristaliza a partir
de CH_{3}CN y a continuación dos veces a partir de una mezcla de
acetona y CH_{3}CN. Se obtiene así el
4-[4-(4-terc-butil-fenil-sulfanilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido.
b) 53,1 g de
4-ciano-piridina (98%) se añaden
todos de una vez a una solución de 1,15 g de sodio en 200 ml de
MeOH absoluto. Después de 6 horas se añaden 29,5 g de NH_{4}Cl
mientras se agita vigorosamente. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante la noche. Se añaden a la misma 600 ml de éter,
después de lo cual el precipitado formado se separa por filtración
mediante aspiración y a continuación se seca a 50ºC a presión
reducida. Se obtiene así el hidrocloruro de
4-amidino-piridina (punto de
descomposición 245-247ºC).
c) 112,9 g de
2-metoxifenoxi)malonato de dietilo se añaden
gota a gota durante 30 minutos a una solución de 27,60 de sodio en
400 ml de MeOH. A continuación, se añaden 74,86 g de hidrocloruro
de amidina obtenidos en b), todos de una vez. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche y se evapora a 50ºC a presión
reducida. El resíduo se trata con 500 ml de eter y se separa por
filtración mediante aspiración. La torta de filtración se disuelve
en 1000 ml de H_{2}O y se trata poco a poco con 50 ml de
CH_{3}COOH. El precipitado se separa por filtración mediante
aspiración, se lava con 400 ml de H_{2}O y se seca a 80ºC a
presión reducida. Se obtiene así el
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4,6-diol
(o tautómero), punto de fusión más de 250ºC.
d) Una suspensión de 154,6 g de
5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4,6-diol
(o tautómero) en 280 ml de POCl_{3} se calienta a 120ºC en un
baño de aceite durante 24 horas mientras se agita vigorosamente. La
mezcla de reacción cambia gradualmente convirtiéndose en un líquido
pardo oscuro que se evapora a presión reducida y a continuación se
extrae el resíduo tres veces con 500 ml de tolueno y se evapora. El
resíduo se disuelve en 1000 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trata con
hielo y H_{2}O y a continuación se ajusta el pH con NaOH 3 N hasta
que la fase acuosa tiene un pH de 8. La fase orgánica se separa y la
fase acuosa se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
de CH_{2}Cl_{2} reunidos se secan con MgSO_{4}, se evaporan a
la mitad del volumen, se tratan con 1000 ml de acetona y el
CH_{2}Cl_{2} restante se separa por destilación a presión
normal. Después de reposar durante 2 horas en el refrigerador
durante 2 horas, se separan los cristales por filtración con
aspiración y se secan a 50ºC durante la noche. Se obtiene de esta
forma, la
4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il)-pirimidina,
punto de fusión 178-180ºC.
e) Una solución de 17,4 g de
4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-piridin-4-il)-pirimidina
en 100 ml de CH_{3}CN, se hierve a reflujo durante 3 horas con 15
ml de ácido peracético solución al 32%, a continuación se enfría y
se guarda en un refrigerador durante la noche. Los cristales se
separan por filtración con aspiración y se secan a 50ºC a presión
reducida. Se obtiene de esta forma, el
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido, punto de fusión 189-190ºC.
f) Una solución de 36,4 g de
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido, y 52,8 g de
p-terc-butilfenil-sulfonamida
de potasio en 150 ml de DMF absoluta se agita a temperatura
ambiente durante 24 horas. A continuación se vierte en una mezcla
de 1500 ml de H_{2}O y 1000 ml de éter mientras se agita
mecanicamente, con lo que se forma un precipitado. La suspensión se
ajusta a pH 5 con CH_{3}COOH, se filtra con aspiración, los
cristales se lavan con agua fría y seguidamente con éter y se secan
a 50ºC. Se obtiene de esta forma el
4-[4-(4-terc-butil-fenilsulfanilamino)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido, en forma de un material incoloro, con un punto de fusión de
247-249ºC.
Una solución de 78,45 g de
4-[4-(4-terc-butil-fenil-sulfanilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido, 122,5 g de cianuro de trimetilsililo, 127,8 g de
trietilamina y 1200 ml de CH_{3}CN se hierve a reflujo durante 20
horas y a continuación se evapora a presión reducida. El aceite
restante se extrae con 1000 ml de EtOAc y la solución se lava con
CH_{3}COOH:H_{2}O 9:1 y seguidamente con H_{2}O. Los
extractos con EtOAc se secan con Na_{2}SO_{4}. Después de
evaporar el disolvente, el resíduo se extrae con una mezcla de
CH_{3}CN y CF_{3}COOH (20:1), con lo que se separa un
precipitado cristalino. Se obtiene de esta forma la
4-terc-butil-N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
con un punto de fusión de 176-179ºC.
Una suspensión de 50,0 g de
4-terc-butil-N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
46,33 g de NH_{4}Cl y 56,47 g de NaN_{3} en 1600 ml de DMF se
calienta a 70ºC durante 24 horas mientras se agita vigorosamente.
La mayor parte del disolvente se separa por destilación a presión
reducida, se disuelve el resíduo en H_{2}O, se extrae la solución
cuatro veces a pH 6,5 con éter, seguidamente se trata con
CH_{3}COOH a pH = 4,5 y se extrae con EtOAc. Después de ello, se
obtiene un resíduo que se trata con éter y se separa del mismo por
filtración con aspiración. Se obtiene de esta forma la
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
punto de fusión 225-227ºC.
a) A una solución calentada a 90ºC, de 46,0 g de
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida,
en 600 ml de dioxano absoluto, se añade gota a gota en el intervalo
de 60 minutos mientras se agita, una solución fría de 22,0 g de
2-piridil-carbonil azida en 200 ml
de dioxano. Después de 4 horas el disolvente se evapora a presión
reducida, el resíduo se trata con 300 ml de EtOAc y se deja en
reposo a temperatura ambiente durante la noche. La masa cristalina
se separa por filtración con aspiración y se lava con EtOAc. Después
de repetidas cristalizaciones con tetrahidrofurano y EtOAc y secado
a presión reducida primeramente a 45ºC durante 3 días y luego a
65ºC durante 2 días más, se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[6-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il-oxi]-etilo,
punto de fusión a partir de 214ºC con una muy pequeña
descomposición.
\newpage
b) La
2-piridil-carbonil azida empleada
como material de partida puede prepararse como sigue:
Una solución de 53,9 g de ácido
2-picolínico en 330 ml de DMF absoluta y 61,2 ml de
trietilamina se trata gota a gota en el intervalo de 30 minutos a
10ºC con 99,7 ml de difenilfosforil azida. Después de 2 horas a
temperatura ambiente la solución se evapora en su mayor parte a
30ºC a presión reducida, el resíduo aceitoso se trata con 200 ml de
una solución al 5% de bicarbonato de sodio y se extrae
exhaustivamente con éter. Los extractos con éter se juntan, se
secan con MgSO_{4} y se evaporan a temperatura ambiente a presión
reducida. El resíduo aceitoso amarillento se enfría en un baño de
hielo a 0-5ºC y los cristales se lavan a - 20ºC con
una mezcla 1:1 de éter y hexano. Se obtiene de esta forma, la
2-piridil-carbonil azida en forma de
cristales incoloros de punto de fusión 39-41ºC.
Una solución de 47,8 g de
piridin-2-ilcarbamato de
2-[6-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo
en 500 ml de THF absoluto, se trata gota a gota con una solución
fría de 2,8 g de sodio en 50 ml de metanol, con lo cual se forma
gradualmente un precipitado sólido, que, después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, se separa por filtración con
aspiración, se seca a presión muy reducida a 35ºC durante 3 días y a
continuación a 50ºC durante 2 días. Se obtiene de esta forma la sal
bisódica, de punto de descomposición por encima de los 250ºC.
El mismo tetrazol del ejemplo 3 se obtiene a
partir del mismo material de partida del ejemplo 3 en una reacción
en un vaso (3 pasos), bajo las condiciones siguientes:
2,4 ml de una solución de metilato de sodio 1,0 N
se añaden a temperatura ambiente a una suspensión de 1,15 g (2
mmoles) de
4-terc-butil-N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en 50 ml de MeOH absoluto. La solución amarillenta transparente que
resulta de la misma se guarda a 40ºC durante 3 días.
La solución del iminoéter se añade lentamente
gota a gota a temperatura ambiente en el intervalo de 30 minutos a
una suspensión de 302 mg (4,4 mmoles) de
H_{2}N-NH_{2}.HCl en 10 ml de MeOH absoluto, con
lo que se separa gradualmente un precipitado cristalino. La
suspensión se enfría a 2ºC mientras se agita de nuevo y se trata con
15 ml de HCl 1,0 N. La solución transparente amarillenta (pH = 1,7)
se trata gota a gota con una solución de 800 mg (11,6 mmoles) de
NaNO_{2} en 10 ml de H_{2}O de tal forma que la temperatura no
exceda de 5ºC (pH 2,7). Después de 1 hora se añaden 2 ml más de HCl
1 N y a continuación se añade una solución de 200 mg (2,9 mmoles)
de NaNO_{2} en 2 ml de H_{2}O. La solución se deja a
temperatura ambiente durante 2 horas, el MeOH se evapora a presión
reducida y la suspensión que queda se extrae con EtOAc. Las
soluciones de EtOAc reunidas, se lavan primeramente dos veces con
H_{2}O y a continuación se extraen cuidadosamente con una
solución acuosa 0,5 N de NaHCO_{3}. Las soluciones acuosas
reunidas (NaHCO_{3}) se tratan cuidadosamente con HCl 3 N (a
pH=2) y la suspensión se extrae con EtOAc como es habitual. Después
de la evaporación del disolvente a presión reducida se obtiene un
resíduo cristalino que es idéntico al producto obtenido en el
ejemplo 3.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y glicolato de Na en etilenglicol se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
punto de fusión 110-112ºC (cristalizada con
EtOAc).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida,
punto de fusión 172-173ºC (cristalizada con
EtOAc).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
en forma de un sólido blanco.
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida,
punto de fusión 146-150ºC (cristalizada con
acetonitrilo).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-
etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida,
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sufónico,
se obtiene la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
punto de fusión 174-175ºC (cristalizada con
acetonitrilo).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
se obtiene la
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida,
punto de fusión 189-191ºC (cristalizada con
EtOAc).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida,
como un sólido blanco.
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico, se
obtiene la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico, punto
de fusión 227-228ºC (cristalizada con EtOAc).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico, se
obtiene la
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
punto de fusión 188-190ºC (cristalizada con
acetonitrilo).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
punto de fusión 140-141ºC (cristalizada con
EtOAc).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-cloro)-5-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene la
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
punto de fusión 228-230ºC (cristalizada con
EtOAc).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene la
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-4-sulfónico,
se obtiene la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-4-sulfónico,
punto de fusión 208-210ºC (cristalizada con
EtOAc).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
se obtiene la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir de la
6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
punto de fusión 204-206ºC (cristalizada con
EtOAc).
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir de la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
a) Analogamente al ejemplo 1a), a partir del
2-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido, se obtiene el
2-[4-(4-terc-butil-fenilsulfanilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido en forma de una substancia amorfa.
b) Analogamente al ejemplo 2, a partir del
2-[4-(4-terc-butil-fenilsulfanilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido, se obtiene el
4-terc-butil-N-[2-(6-ciano-piridin-2-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en forma de una substancia blanca con un punto de fusión
205-207ºC después de cristalizar con
acetonitrilo.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida,
en forma de una substancia blanca con un punto de fusión de
214-216ºC después de cristalizar con CH_{3}CN.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
en forma de una substancia blanca con un punto de fusión de
218-220ºC después de cristalizar con
acetonitrilo.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida,
en forma de una substancia blanca.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
se obtiene la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico
en forma de una substancia blanca con un punto de fusión de
227-229ºC, cristalizada con CH_{3}CN.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetra-
zol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida,
en forma de una substancia blanca de punto de fusión
224-225ºC, cristalizada con acetonitrilo.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetra-
zol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida,
en forma de una substancia blanca.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico, se
obtiene la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico en
forma de una substancia blanca.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
en forma de una substancia blanca con un punto de fusión de
239-241ºC, cristalizada con CH_{3}CN.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
en forma de una substancia blanca con un punto de fusión de
198-200ºC, cristalizada con acetonitrilo. La
correspondiente sal disódica se obtiene en forma de un polvo blanco
a partir de este producto empleando el metilato de sodio
analogamente al ejemplo 5.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
4-terc-butil-N-[5-(cloro-5-metoxi-fenoxi)-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene la
4-terc-butil-N-[5-(cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
con un punto de fusión de 170-172ºC, cristalizada
con CH_{3}CN. La correspondiente sal disódica se obtiene en forma
de un polvo blanco a partir de este producto empleando metilato de
sodio analogamente al ejemplo 5.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico
se obtiene la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
se obtiene la
[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
4-terc-butil-N-[2-(6-ciano-piridin-2-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene la
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[6-(1H-tetrazol-5-il-piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
con un punto de fusión de 248-251ºC (sin
descomposición), cristalizada con CH_{2}CCl_{2}+CH_{3}CN.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la 2-piridil-carbonil azida, se
obtiene el piridin-2-ilcarbamato de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-fenil-sulfonilamino-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]etilo,
en forma de una substancia blanca.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida
y la 2-piridil-carbonil azida, se
obtiene el piridin-2-ilcarbamato de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metil-fenilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
en forma de una substancia blanca con un punto de fusión de
224-225ºC, cristalizado con CH_{3}CN.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida
y la
3,4-metilendioxi-fenil-carbonil
azida, se obtiene el
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metilfenilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
con un punto de fusión de 198-199ºC, cristalizado
con CH_{3}CN.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida
y la 2-piridil-carbonil azida, se
obtiene el piridin-2-ilcarbamato de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metoxi-fenilsulfo-nilamino-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
con un punto de fusión de 224-225ºC, cristalizado
con EtOAc.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida
y la 3,4-metilendioxi-fenilcarbonil
azida, se obtiene el
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metoxi-fenilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
con un punto de fusión de 198-200ºC, cristalizado
con EtOAc.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida
y la 2-piridilcarbonil azida, se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metil-sulfanilfenilsulfonilamino-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
y la 2-piridilcarbonil azida del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico
se obtiene el piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil-
amino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
con un punto de fusión de 194-196ºC, cristalizado
con EtOAc.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico
y la
3,4-metilendioxi-fenil-carbonil
azida se obtiene el
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[6-(1,3-benzo-dioxol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
con un punto de fusión de 187-188ºC, cristalizado
con EtOAc.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida
y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[6-(3,4-dimetoxi-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida
y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2,5-dimetoxi-fenil-
sulfonilamino-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-2-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico y la
2-piridilcarbonil azida se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-6-piridin-3-ilsulfonilamino-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico y la
3,4-metilendioxi-fenil-carbonil
azida se obtiene el
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-piridin-3-ilsulfonilamino-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-illsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[6-(5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico
y la
3,4-metilendioxi-fenil-carbonil
azida se obtiene el
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[6-(5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[6-(4-terc-butil-fenilsulfonil-amino-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
[5-(2-(cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]amida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico
y la 2-piridilcarbonil azida se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[6-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil-amino)-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
[5-(2-(cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene el piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino]-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-2-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[6-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-pirimidin-4-il]bencenosulfonamida,
se obtiene el piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(4-terc-butil-fenil-sulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-2-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo.
Analogamente al ejemplo 1, a partir del
benciloxi-etanol sódico, con el
[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
1-óxido, se obtiene la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida,
con un punto de fusión de 170-171ºC (cristalizado
con CH_{3}CN) y a partir de la misma, con cianuro de
trimetilsililo en trietilamina a ebullición, analogamente al
ejemplo 1, paragrafo a), se obtiene la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida,
se obtiene la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida
en forma de una substancia amorfa de punto de fusión
173-175ºC.
Analogamente al ejemplo 1, a partir del
benciloxi-etanol sódico y la
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-
il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
con un punto de fusión de 206-208ºC (cristalizado
con CH_{3}CN) y a partir de la misma, con cianuro de
trimetilsililo en trietilamina a ebullición, analogamente al
ejemplo 2, se obtiene el correspondiente nitrilo,
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(2-cianopiridin-4-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico.
Analogamente al ejemplo 3, a partir del nitrilo
del ejemplo 56, se obtiene la
[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico
con un punto de fusión de 202-204ºC, cristalizada
en CH_{3}CN.
Analogamente al ejemplo 1, a partir del
benciloxi-etanol sódico y la
6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
se obtiene la
[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
y a partir de la misma, con cianuro de trimetilsililo en
trietilamina a ebullición, analogamente al ejemplo 2, se obtiene el
correspondiente nitrilo,
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(2-cianopiridin-4-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
4-isopropil-N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]bencenosulfonamida,
se obtiene la
[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
con un punto de fusión de 236-237ºC, cristalizado
con CH_{3}CN.
Analogamente al ejemplo 6, a partir de la
4-terc-butil-N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene el correspondiente iminoéter y a partir del mismo, con
NH_{4}Cl en CH_{3}OH a temperatura ambiente, se obtiene la
4-terc-butil-N-[2-[2-(amino-imino-metil)-piridin-4-il]-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
Analogamente al ejemplo 6, a partir de la
4-terc-butil-N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene el correspondiente iminoéter y a partir del mismo, con
NH_{2}OH.HCl en CH_{3}OH a temperatura ambiente, se obtiene la
4-terc-butil-N-[2-[2-(hidroxiamino-imino-metil)-piridin-4-il]-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
Analogamente al ejemplo 6, a partir de la
4-terc-butil-N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene el correspondiente iminoéter y a partir del mismo, con
HCl 3 N a temperatura ambiente, se obtiene el
4-[4-(4-terc-butil-fenil-sulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxilato
de etilo.
Tratando el éster preparado en el ejemplo 62 con
solución metanólica 1 N de hidróxido de sodio a temperatura ambiente
y acidificando la solución reacción con ácido acético, se obtiene
el correspondiente ácido
4-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico.
a) Analogamente al ejemplo 1, a partir de la
4-terc-butil-N-[6-cloro-2-(3-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la sal sódica de etilenglicol, se obtiene la
4-terc-butil-N-[2-(3-ciano-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en forma de un producto blanco de punto de fusión
197-198ºC (cristalizado con EtOAc).
Analogamente al ejemplo 1b), a partir del
1,3-dicianobenceno y el metilato de sodio en
metanol seguido de cloruro de amoníaco, se obtiene el hidrocloruro
de 3-ciano-benzamidina, y a partir
del mismo con
(2-metoxi-fenoxi)malonato de
dietilo, se obtiene el
rac.-3-[5-(2-metoxi-fenoxi)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il]-benzonitrilo,
en forma de un producto blanco. A partir de este compuesto con
PCl_{5} y POCl_{3} se obtiene el
3-[4,6-dicloro-5-(2-metoxio-fenoxi)-pirimidin-2-il]-benzonitrilo,
con un punto de fusión de 155-156ºC, cristalizado
con EtOAc. La reacción con la
4-terc.-butilbencenosulfonamida potásica da la
4-terc.-butil-N-[6-cloro-2-(3-cianofenil)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
4-terc.-butil-N-[2-(3-cianofenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
azida de sodio y cloruro de amonio en DMF, se obtiene la
4-terc.-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en forma de un sólido.
Analogamente al ejemplo 4, a partir de la
4-terc.-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la \alpha-piridil-carbonil
azida, se obtiene el
piridin-2-ilcarbamato de
2-[6-(4-terc.-butil-fenil-sulfonil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-iloxi]-etil,
con un punto de fusión de 138-139ºC.
Analogamente al ejemplo 1, a partir de la
4-terc.-butil-N-[6-cloro-2-(3-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenoenosulfonamida
y la sal sódica del benciloxi-etanol, se obtiene la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(3-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida,
en forma de un material sólido de punto de fusión
120-122ºC, cristalizado con EtOAc.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(3-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida,
azida de sodio y cloruro de amonio en DMF, se obtuvo la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida,
en forma de una espuma de color amarillo débil.
Analogamente al ejemplo 1, a partir de la
4-terc.-butil-N-[6-cloro-2-(4-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la sal sódica de etilenglicol, se obtiene la
4-terc.-butil-N-[2-(4-ciano-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en forma de un material ligeramente parduzco de punto de fusión
169-170ºC, cristalizado con EtOAc.
\newpage
A partir del 1,4-dicianobenceno y
de metilato de sodio en metanol, seguido de cloruro de amonio, se
obtiene el hidrocloruro de
4-ciano-benzamidina, que se emplea
en el próximo paso sin posterior purificación, y de la misma con
(2-metoxi-fenoxi)-malonato
de dietilo se obtiene el
rac,-4-[5-(2-metoxi-fenoxi)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il]benzo-nitrilo
en forma de un producto amarillo con un punto de fusión > 250ºC.
Con PCl_{5} y POCl_{3}, este compuesto da la
4-[4,6-dicloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-benzonitrilo
en forma de un material parduzco de punto de fusión
179-180ºC cristalizado con EtOAc. La reacción con
la 4-terc.-butil-bencenosulfonamida
K da finalmente la
4-terc.-butil-N-[6-cloro-2-(4-cianofenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
4-terc.-butil-N-[2-(4-cianofenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
azida de sodio y cloruro de amonio en DMF, se obtiene la
4-terc.-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en forma de un material blanco.
Analogamente al ejemplo 1, a partir de la
4-terc.-butil-N-[6-cloro-2-(4-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
con la sal sódica de benciloxietanol, se obtiene la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(4-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-benceno-sulfonamida
con un punto de fusión de 158-159ºC, cristalizado
con EtOAc.
Analogamente al ejemplo 3, a partir de la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(4-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida,
azida de sodio y cloruro de amonio en DMF, se obtiene la
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida
en forma de una espuma.
a) Una solución de 2,1 g (3,4 mmoles) de
4-terc.-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en 40 ml de THF absoluto, se trata con 2 ml de
1-(terc.-butil-dimetilsilil)-imidazol
y se calienta a 50ºC mientras se agita durante 1 hora. La solución
se evapora a presión reducida y el resíduo se recristaliza con
cloruro de metileno e isopropiléter. Se obtiene así la
4-terc.-butil-N-[6-[2-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
con un punto de fusión de 237-239ºC con
descomposición.
b) Una solución de 366,5 mg (0,5 mmoles) de
4-terc.-butil-N-[6-[2-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en 30 ml de THF absoluto, se trata a temperatura ambiente con 112,2
mg (1 mmoles) de terc.-butilato de potasio, y la suspensión se
calienta a 40ºC mientras se agita durante 30 minutos. 1 ml de
bromuro de etilo se añade a la solución transparente y la solución
se calienta a 40ºC durante 4 días. A continuación, se evapora la
solución a presión reducida, el resíduo se trata con una mezcla 1:1
de cloruro de metileno y éter, y la solución orgánica se lava tres
veces con NaHCO_{3} 0,5 N y a continuación con agua. Los
extractos orgánicos se secan con sulfato de sodio y se evaporan a
presión reducida. El resíduo se cromatografía sobre sílica gel con
ciclohexano-EtOAc 1:1. Primeramente se separan 100
mg de
4-terc.-butil-N-[6-[2-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi-2-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y a continuación 100 mg de
4-terc.-butil-N-[6-[2-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-2-[2-(1-etil-1H-
tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-
bencenosulfonamida.
c) Una solución de 90 mg de
4-terc.-butil-N-[6-[2-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi-2-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il]-piridin-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en 4 ml de CH_{3}CN-H_{2}O 1:1, se trata con 5
gotas de ácido trifluoracético y se deja a temperatura ambiente
durante 24 horas. A continuación, se evapora el acetonitrilo a 30ºC
a presión reducida y la fase acuosa se trata primeramente con NaOH 1
N, y a continuación con ácido acético glacial hasta pH 4, y se
extrae con éter. Los extractos orgánicos se lavan con H_{2}O, se
secan con sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida. Se
obtiene así la
4-terc.-butil-N-[2-[2-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en forma de una espuma amarillenta.
De forma análoga, a partir de la
4-terc.-butil-N-[6-[2-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-2-[2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
se obtiene la
4-terc.-butil-N-[2-[2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]bencenosulfonamida
en forma de
una espuma amarillenta.
una espuma amarillenta.
\newpage
Pueden prepararse de una forma convencional,
comprimidos conteniendo los siguientes ingredientes:
| Ingredientes | Por comprimido |
| Compuesto de fórmula I | 10,0 - 100,0 mg |
| Lactosa | 125,0 mg |
| Almidón de trigo | 75,0 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
Pueden prepararse de una forma convencional,
cápsulas conteniendo los siguientes ingredientes:
| Ingredientes | Por cápsula |
| Compuesto de fórmula I | 25,0 mg |
| Lactosa | 150,0 mg |
| Almidón de trigo | 20,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
a) Compuesto de fórmula I, p. ej.
| Sal disódica de la 4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2- | |
| (2-1H-tetrazol-5-il)piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida | 3,0 mg |
| Gelatina | 150,0 mg |
| Agua para soluciones de inyección hasta | 1,0 ml |
b) Compuesto de fórmula I, p. ej.
| Sal disódica de la 6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol- | |
| 5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico | 5,0 mg |
| Gelatina | 150,0 mg |
| Agua para soluciones de inyección hasta | 1,0 ml |
c) Compuesto de fórmula I, p. ej.
| Sal disódica de la 6-(hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5- | |
| il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida del ácido 5-isopropil-piridin-2-sulfónico | 5,0 mg |
| Gelatina | 150,0 mg |
| Agua para soluciones de inyección hasta | 1,0 ml |
500 mg de compuesto de fórmula I se suspenden en
3,5 ml de Myglyol 812 y 0,08 g de alcohol bencílico. Esta suspensión
se envasa en un recipiente que tiene una válvula de dosificación.
Se introducen a presión 5,0 g de Freon 12 en el recipiente a través
de la válvula. El Freon se disuelve en la mezcla
Myglyol-alcohol bencílico, sacudiendo. Este
recipiente de pulverización contiene alrededor de 100 dosis simples
que pueden aplicarse individualmente.
Claims (17)
1. Compuestos de fórmula
en
donde
R^{1} significa fenilo o fenilo sustituido por
halógeno, C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo, o
trifluorometilo; o heterociclilo elegido entre heterociclos mono- o
bicíclicos, pentagonales y hexagonales que tienen oxígeno, nitrógeno
o azufre como el hetero-átomo;
R^{2} significa tetrazolilo, tetrazolilo
C_{1-7}-alquil sustituido, ciano,
carboxilo,
C_{1-7}-alcoxicarbonilo,
hidroxi-metilo, formilo, carbamoilo, tiocarbamoilo,
amidino o hidroxiamidino;
R^{3} significa un radical
-O-(CR^{a}R^{b})_{n}-OR^{9};
R^{4}-R^{8} significan
hidrógeno, C_{1-7}-alcoxilo o
halógeno;
R^{9} significa hidrógeno, bencilo, bencilo
sustituido en el anillo de fenilo por halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo o
trifluorometilo; o un radical -C(O)NHR^{10},
R^{10} significa
C_{1-7}-alquilo, fenilo, fenilo
sustituido por halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo o
trifluorometilo; o piridilo o piridilo sustituido por 1 ó 2 grupos
de C_{1-7}-alquilo;
n significa 2, 3 ó 4; y
A y B significa CH; o uno de los símbolos A o B
significa nitrógeno y el otro significa CH;
y sales farmacéuticamente utilizables de
compuestos de fórmula I con la salvedad de que R^{2} no es
carboxilo cuando A y B son
CH.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
en los cuales A y B son CH.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
en los cuales uno de los símbolos A o B es nitrógeno.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
en los cuales A es nitrógeno y B es CH.
5. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en los cuales R^{2} es
un radical de tetrazolilo.
6. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en los que R^{1} es un
radical fenilo, el cual está mono o disubstituído con
C_{1-7}alquilo, R^{3} es
-O(CH_{2})_{n}OH,
-O(CH_{2})_{n}O-bencilo o
-O(CH_{2})_{n}OC(O)NHR^{10} y n es
2.
7. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, en los cuales R^{4} es
alcoxilo inferior y R^{5}-R^{8} son hidrógeno;
o R^{4} es halógeno, R^{7} es
C_{1-7}alcoxilo, y R^{5}, R^{6} y R^{8} son
hidrógeno.
8. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 6,
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida,
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida,
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
\newpage
9. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 5,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bence-
nosulfonamida,
nosulfonamida,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il-oxi]-etilo,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfona-
mida,
mida,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-benceno-
sulfonamida,
sulfonamida,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida,
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida,
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico,
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-amida,
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[6-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-fenil-sulfonilamino-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimi-
din-4-iloxi]-etilo,
din-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metil-fenilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metil-fenilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-
piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metoxi-fenilsulfonilamino-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-2-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metoxi-fenilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(4-metilsulfanilfenilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[6-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetra-
zol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
zol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de 2-[6-(3,4-dimetoxi-fenilsulfo-
nilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(2,5-dimetoxi-fenilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-2-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-6-piridin-3-ilsulfonilamino-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-piridin-3-ilsulfonilamino-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-metoxi-fenoxi)-6-(5-metil-piridin-2-ilsulfonilamino)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(5-isopropil-piridin-2-il-sulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
1,3-benzodioxol-5-ilcarbamato
de
2-[6-(5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(5-isopropil-piridin-2-ilsulfonilamino]-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-2-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-2-il)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida,
[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il]-amida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-[2-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
4-terc-butil-N-[2-[2-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)-piridin-4-il]-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]
bencenosulfonamida.
bencenosulfonamida.
10. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1,
4-terc-butil-N-[2-(3-ciano-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
piridin-2-ilcarbamato
de
2-[6-(4-terc.-butil-fenilsulfonil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-iloxi]-etilo,
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(3-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(3-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida,
4-terc.-butil-N-[2-(4-ciano-fenil)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc.-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(4-ciano-fenil)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida,
\newpage
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(4-1H-tetrazol-5-il-fenil)-pirimidin-4-il]-4-terc.-butil-bencenosulfonamida.
11. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 3,
4-terc.-butil-N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfona-
mida,
mida,
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida,
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfona-
mida,
mida,
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida,
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida,
N-[2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida,
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico,
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
4-terc.-butil-N-[2-(6-ciano-piridin-2-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfona-
mida,
mida,
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(2-ciano-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-benciloxi-etoxi)-2-(2-cianopiridin-4-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-amida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
4-terc.-butil-N-[2-[2-(amino-imino-metil)-piridin-4-il]-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-
bencenosulfonamida,
bencenosulfonamida,
4-terc.-butil-N-[2-[2-(hidroxiamino-imino-metil)-piridin-4-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxilato
de etilo,
Acido
4-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin-2-carboxílico,
12. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1,
4-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin
1-óxido,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metil-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metoxi-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-4-metilsulfanil-bencenosulfonamida,
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
1,3-benzodioxol-5-sulfónico,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-3,4-dimetoxi-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida,
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido piridin-3-sulfónico,
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-metil-piridin-2-sulfónico,
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido 1,3-benzo-
dioxol-4-sulfónico,
dioxol-4-sulfónico,
5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-(1-oxi-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico,
2-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-2-il]-piridin
1-óxido.
13. Preparaciones farmacéuticas, especialmente
para el tratamiento de trastornos que están asociados con
actividades de la endotelina, especialmente trastornos
circulatorios tales como la hipertensión, isquemia, espasmos
vasculares y la angina pectoris, conteniendo un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y materiales
de carga y coadyuvantes habituales.
14. Un procedimiento para la elaboración de
compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones
1-12, el cual procedimiento comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula II
en donde R^{12} es 3- o
4-cianofenilo o 2- o 4-piridilo
N-óxido y Hal es halógeno y los símbolos restantes tienen el
significado dado
anteriormente,
con un compuesto de fórmula
MO-(CR^{a}R^{b})_{n}-OR^{91}, en
donde M es un metal alcalino y R^{91} es hidrógeno, bencilo,
bencilo sustituido en el anillo de fenilo por halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo o
trifluorometilo; y R^{a}, R^{b} y n tienen el significado
indicado anteriormente; o
\newpage
b) la reacción de un compuesto de fórmula III
en donde R^{11} es 2- o
4-piridil N-óxido y los restantes símbolos tienen el
significado indicado más arriba, con un cianuro de trialquilsililo
y una trialquilamina;
o
c) la reacción de un compuesto de fórmula I en el
cual R^{2} es ciano y los símbolos restantes tienen el
significado indicado más arriba con una azida en presencia de un
ácido Lewis aprótico; o
d) la conversión de un compuesto de fórmula I en
el cual R^{2} es ciano y los símbolos restantes tienen el
significado indicado más arriba, con un alcoholato de metal
alcalino y a continuación con una hidrazina, en la correspondiente
amidrazona y tratando esta última con un nitrito y un ácido; o
e) la reacción de un compuesto de fórmula I en el
cual R^{9} es hidrógeno, con un isocianato de fórmula
R^{10}NCO; o
f) la transformación del grupo ciano de un
compuesto de fórmula I en la cual R^{2} es ciano y los restantes
símbolos tienen el significado indicado más arriba, en un grupo
amidino, carbamoilo, tiocarbamoilo, alcoxicarbonilo inferior,
carboxilo, hidroximetilo, formilo o hidroxiamidino; o
g) alquilando el grupo tetrazolilo en un
compuesto de fórmula I en el cual R^{2} es tetrazolilo y R^{9}
es bencilo, bencilo sustituido en el anillo de fenilo por halógeno,
C_{1-7}-alquilo,
C_{1-7}-alcoxilo,
C_{1-7}alquilendioxilo, carboxilo o
trifluorometilo y escindiendo un grupo protector del hidroxilo, a
partir del producto de la reacción;
y si se desea, convirtiendo el compuesto de
fórmula I obtenido, en una sal.
15. Los compuestos de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12 para su empleo como
medicamentos, especialmente para el tratamiento de trastornos
asociados con las actividades de la endotelina, especialmente
trastornos circulatorios tales como la hipertensión, isquemia,
espasmos vasculares y angina pectoris.
16. El empleo de compuestos de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12 como ingredientes activos
para la producción de medicamentos para el tratamiento de
trastornos asociados con actividades de la endotelina, especialmente
trastornos circulatorios tales como hipertensión, isquemia,
espasmos vasculares y angina pectoris.
17. Un compuesto, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde el compuesto es
6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-1H-tetrazol-5-il-piridin-4-il)-pirimidin-4-ilamida
del ácido
5-isopropil-piridin-2-sulfónico.
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