CZ287916B6 - Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho použití - Google Patents

Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ287916B6
CZ287916B6 CZ19971874A CZ187497A CZ287916B6 CZ 287916 B6 CZ287916 B6 CZ 287916B6 CZ 19971874 A CZ19971874 A CZ 19971874A CZ 187497 A CZ187497 A CZ 187497A CZ 287916 B6 CZ287916 B6 CZ 287916B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrimidin
methoxyphenoxy
hydroxyethoxy
tetrazol
tert
Prior art date
Application number
CZ19971874A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ187497A3 (en
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd Michael Löffler
Marcel Müller
Werner Neidhart
Henri Ramuz
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ187497A3 publication Critical patent/CZ187497A3/cs
Publication of CZ287916B6 publication Critical patent/CZ287916B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Derivát sulfonamidu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n. aryl nebo heterocyklyl, R.sup.2.n. tetrazolyl, alkylem substituovaný tetrazolyl, CN, karboxy, alkoxykarbonyl, hydroxymethyl, formyl, karbamoyl, thiokarbamoyl, amidino nebo hydroxyamidino, R.sup.3.n. -O-(CR.sup.a.n.R.sup.b.n.).sub.n.n.-OR.sup.9.n., R.sup.4.n. až R.sup.8 .n. H, alkoxy nebo halogen, R.sup.9 .n. H, aryl, aralkyl, heterocyklyl nebo -C(O)NHR.sup.10.n., R.sup.10 .n. alkyl, fenyl, substituovaný fenyl, pyridyl nebo substituovaný pyridyl, A a B CH nebo jeden ze symbolů atom N a druhý CH nebo R.sup.2.n. H a jeden ze symbolů A nebo B N-oxid (N->O) a druhý CH, a jeho farmaceuticky vhodné soli se může používat na základě své účinnosti k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angina pektoris.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu sulfonamidu, způsobu jeho přípravy a jeho použití pro léčebné účely jakožto endothelinových antagonistů.
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv je známa řada sloučenin, použitelných jako inhibitory endothelinových receptorů (například evropský patentový spis číslo EP-A-0 510525 a EPA-0 526708) věnuje se stále pozornost vývoji dalších účinných látek, kterých by bylo možno používat na základě jejich účinnosti k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát sulfonamidu obecného vzorce I R2 R^SOaNH
R3 kde znamená
R1 fenylovou skupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená monocyklickou nebo bicyklickou, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklylovou skupinu s atomem kyslíku, dusíku nebo síry jakožto heteroatomem,
R2 skupinu tetrazolylovou, alkylovou skupinou substituovanou tetrazolylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo hydroxyamidinoskupinu,
R3 skupinu obecného vzorce -O-(CRaRb)n-OR9,
R4 až R8 atom vodíku, alkoxyskupinu nebo atom halogenu,
R9 atom vodíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou ve fenylovém jádru atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená skupinu obecného vzorce -C(O)NHR10
R10 alkylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, karboxylovou skupinou
-1 CZ 287916 B6 nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená pyridylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
Ra a Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu, n 2, 3 nebo 4 a
A a B skupinu CH nebo jeden ze symbolů A nebo B atom dusíku a druhý skupinu CH nebo
R2 atom vodíku a jeden ze symbolů A nebo B N-oxid (N -> O) a druhý skupinu CH, přičemž alkyl, alkoxy a alkylendioxy jakožto skupina nebo podíl mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Jakožto příklady heterocyklylových skupin se uvádějí monocyklické nebo bicyklické pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické skupiny s atomem kyslíku, dusíku nebo síry jakožto heteroatomy, jako jsou například skupina 2- a 3-furylová, pyrimidinylová, 2-, 3- a 4pyridylová, 1,2- a 1,4-diazinylová skupina, 2- a 3-thienylová skupina, skupina oxazolylová, thiazolylová, imidazolylová, benzofuranylová, benzothienylová, purinylová, chinolylová, isochinolylová a chinazolylová, které jsou popřípadě substituovány například jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku. Výhodná je pyridylová skupina nebo pyridylová skupina substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku.
Jakožto „alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku“ je výhodná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylthioskupina a alkylové skupiny jakožto podíl alkanoylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Příkladně se jako takové skupiny uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek.-butylová a tercbutylová skupina. Atomem halogenu se vždy rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž atom chloruje výhodný.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A a B vždy skupinu CH nebo jeden ze symbolů A a B atom dusíku. Symbol R1 znamená s výhodou monosubstituovanou nebo disubstituovanou pyridylovou skupinu, monosubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku zvláště alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku skupinou substituovanou 2-pyridylovou skupinu. Výhodnou skupinou symbolu R2 je tetrazolylová skupina. Výhodnými skupinami symbolu R3 jsou skupiny obecného vzorce O(CH2)nOH, O(CH2)O„-benzylová skupina nebo skupina vzorce O(CH2)nOC(O)NHR10, kde znamená R10 skupinu pyridylovou, zvláště 2-pyridylovou a n zvláště 2. Obzvláště významnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R4 alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R5 až R8 atom vodíku; nebo R4 atom halogenu, R7 alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R5, R6 a R8 atom vodíku; A atom dusíku a B skupinu CH.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou inhibitory endothelinových receptorů. Proto se již může používat k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pectoris.
Způsob přípravy derivátů sulfonamidu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
-2CZ 287916 B6
Hal R8 r?
kde znamená R12 3- nebo 4-kyanofenylovou skupinu nebo 2- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou skupinu, Hal atom halogenu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
MO-(CRaRb)n-OR91 kde znamená M alkalický kov a R91 atom vodíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou ve fenylovém jádru atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou alkylendioxyskupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou a Ra, Rb a n mají shora uvedený význam, nebo se
b) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III
R1SO2NH R4 Rs
Rn—~~y— o— Zy r· m
n=/ ΓΤ
R3 R8 R7
kde znamená R11 skupinu 2- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s trialkylsilylkyanidem a s trialkylaminem, nebo
c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a další symboly mají shora uvedený význam, s azidem v přítomnosti aprotické Lewisovy kyseliny, nebo
d) se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a další symboly mají shora uvedený význam, s alkoholátem alkalického kovu a následně s hydrazinem na odpovídající amidrazon, který se zpracovává nitritem a kyselinou, nebo
e) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R9 atom vodíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s isokyanátem obecného vzorce R10NCO, nebo
f) se převádí kyanoskupina ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a další symboly mají shora uvedený význam, na amidinoskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu nebo na hydroxyamidinoskupinu, nebo
g) se alkyluje tetrazolylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R2 tetrazolylovou skupinu a symbol R9 benzylovou skupinu popřípadě substituovanou ve fenylovém jádru atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou alkylendioxyskupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou a z reakčního produktu se odštěpí chránící skupina, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
-3CZ 287916 B6
Reakce sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce
MO-(CRaRb)n-OR91 (varianta způsobu podle odstavce a)) se zpravidla provádí za použití jako rozpouštědla glykolu odpovídajícího sloučenině, například v ethylenglykolu, jestliže n znamená 2 a Ra a Rb atom vodíku. Alkalickým kovem je s výhodou sodík a Hal znamená s výhodou atom chloru. Reakce se provádí zpravidla za zahřívání, například při teplotě 40 až 100 °C. Způsobem podle této varianty ío se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a A a B skupinu CH; nebo zde znamená R2 atom vodíku a jeden ze symbolů A a B N-oxid a druhý skupinu CH, R9 a ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Při způsobu podle varianty b) se s výhodou nechává reagovat N-oxid obecného vzorce II 15 s trimethylsilylkyanidem a s triethylaminem. Reakce se zpravidla provádí v acetonitrilu za udržování zahříváním na teplotě zpětného toku reakční směsi. Způsobem podle této varianty se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a jeden ze symbolů A a B atom dusíku a druhý skupinu CH a ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Při způsobu podle varianty c) se používá azidu, s výhodou azidu sodného, guanidiniumazidu nebo trimethylsilylazidu. Jakožto Lewisových kyselin se může použít amoniových solí, například chloridu amonného. Reakce se může provádět v aprotickém polárním rozpouštědle, například v dimethylformamidu nebo v dimethylsulfoxidu zpravidla za zahřívání, například při teplotě 60 až 100 °C.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu, s hydrazinem podle varianty d) se nechá probíhat přes iminoether, ze kterého se reakcí s nadbytkem hydrazinu získá amidrazon, to je sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu -CH(NH)NHNH2· Amidrazon se převádí nitrizací na iminoazid, který cyklizuje spontánně na tetrazol. Podle 30 varianty způsobu podle vynálezu c) a d) se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 tetrazolylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Reakce podle varianty e) se provádí o sobě známým způsobem pro přípravu karbamátů z alkoholů a z isokyanátů, například ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle, například 35 v uhlovodíku jako je toluen, obvykle za zahřívání. Isokyanát se může generovat in šitu například z azidu obecného vzorce R10CON3 tepelným přeskupením. Touto variantou způsobu podle vynálezu se získají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R9 skupinu obecného vzorce -C(O)NHR10, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Převedení kyanoskupiny ve významu symbolu R2 ve sloučenině obecného vzorce I na amidinoskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovu skupinu nebo hydroxyamidinoskupinu podle varianty f) způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem pro takové transformace. Například se kyanoskupina může převádět 45 zpracováním alkalickým alkoholátem, například methylátem sodným v methanolu na inimoetherovou skupinu (to je skupinu vzorce C(NH)OCH3), která se může převádět in šitu zpracováním chlorovodíkovou kyselinou na alkylkarboxylátovou skupinu (například na skupinu -COOCH3), která se může zmýdelnit na skupinu karboxylové kyseliny zpracováním alkoholickou alkálií. Nebo se iminoether, získaný in šitu, může převádět zpracováním chloridem 50 amonným v methanolu na odpovídající amidinosloučeninu (R2 znamená amidinoskupinu), která se převádí zpracováním vodnou alkálií a následným okyselením na odpovídající karbamoylovou sloučeninu (R2 znamená skupinu -C(O)NH2). Zpracování iminoetheru, získaného in šitu, hydroxylaminem a vodným roztokem octanu sodného se získají odpovídající hydroxamidinosloučeniny (R2 znamená skupinu -C(NH)NHOH). Karboxyskupina se může redukovat zpracováním redukčními činidly, například dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)aluminátem sodným
-4CZ 287916 B6 v toluenu na hydroxymethylovou skupinu, která se může oxidovat na skupinu formylovou zpracováním oxidačními činidly, například oxidem manganičitým. Při tomto reakčním sledu nemá skupina symbolu R3 zahrnovat hydroxylovou skupinu, to znamená, že skupina symbolu R9 nemá znamenat atom vodíku, nýbrž má znamenat například benzylovou skupinu.
Alkylace sloučeniny obecného vzorce I při variantě g) způsobu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem, například zpracováním nižším alkylhalogenidem v přítomnosti zásady, například terc.-butylátu draselného v tetrahydrofuranu, přičemž se takto získaná směs 1a 2-nižší alkyltetrazolylových sloučenin obecného vzorce I může dělit o sobě známým způsobem, například chromatografii. Jakožto vhodné skupiny, chránící hydroxylovou skupinu, se příkladně uvádějí skupiny alkylsilylové, jako skupina dimethyl-terc.-butylsilylová a tetrahydropyranylová, které se mohou zavádět a odštěpovat z reakčního produktu o sobě známým způsobem. Podle varianty g) způsobu podle vynálezu se v souladu s tím mohou získat sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 nižší alkyltetrazolylovou skupinu a R9 atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxyskupinu nebo tetrazolylovou skupinu, se mohou převádět o sobě známým způsobem na farmaceuticky vhodné soli, například na alkalické soli, jako sodné a draselné soli nebo na soli kovů alkalických zemin, například na vápenaté a hořečnaté soli nebo na soli s aminy, například s monoethanolaminem.
Sloučeniny, kterých se používá jakožto výchozích látek, pokud nejsou známy nebo pokud způsob jejich přípravy zde není popsán, se připravují obdobnými způsoby, jako zde popsány jsou.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují selektivní inhibiční působení na entothelinové receptory. Může se jich proto používat na ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischemie, vasospasmus a angína pektoris.
Inhibiční aktivitu na endothelinové receptory dokládají následující testy.
I: Inhibice endothelinové vazby na rekombinantní ETA receptory
Kódování pro lidské receptory ETA lidské placenty se klonovalo (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi a C. Miyamoto BBRC 180, str. 1265-1272) a expresovalo do buněčného systému hmyzího baculoviru. Hmyzí buňky, infikované baculovirem z 23 1 fermentoru, se odstředí (3000 x g, 15 minut, 4 °C) 60 hodin po infikování, resuspendují se v Tris-pufru (5mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) a opět se odstředí. Po dalším resuspendování a odstředění se buňky suspendují v 800 ml téhož pufru a vysuší se vymrazením při teplotě -120 °C. Buňky se rozvolní při tání suspenze tohoto hypotonického pufru. Po opětovném cyklu vysušení vymrazením a roztáni se suspense homogenizuje a odstředí se (25000 x g, 15 minut, 4 °C). Po suspendování v Tris-pufru (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCl2, 250 mM sacharosy) se uchovávají 1 ml podíly (obsah proteinu přibližně 3,5 mg/ml) při teplotě -85 °C.
K testu vázání se zmrazením vysušené membránové preparáty nechají roztát a po odstředění při teplotě 20 ;C při 25 000 x g, 10 minut, se resuspendují ve zkušebním pufru (50 mM Tris-pufr, pH 7,4, obsahujícím 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA a 0,5 % albuminu hovězího séra). Inkubuje se 100 μΐ této membránové suspense, obsahujících 70 pg protienu, s 50 μΐ l25J-endothelinu (specifická aktivita 2200 Ci/mMol) ve zkušebním pufru (25 000 cpm, konečná koncentrace 20 pM) a 100 μΐ zkušebního pufru obsahujícího různé koncentrace zkoušené sloučeniny. Inkubace se provádí 2 hodiny při teplotě 20 °C nebo 24hodiny při teplotě 4 °C. Separace volných a na membráně vázaných radioligandů se provede filtrací filtrem ze skelných vláken. Inhibiční aktivita sloučenin obecného vzorce I, stanovená při tomto testu, je uvedena v tabulce I jakožto hodnota IC5o, to znamená jakožto koncentrace [nM], které je zapotřebí k inhibici 50% specifického vázání 125Jendothelinu.
-5CZ 287916 B6
Tabulka I
Sloučenina podle příkladu ICjo [nM]
4 6
29 4
35 2
36 8
40 8
41 1
II. Inhibice endothelinem navozených kontrakcí v izolovaných prstencích krysí aorty
Hrudníkové aorty dospělých krys Wistar-Kyoto se nařežou na prstenec o délce 5 mm. Odstraní se endothelium lehkým odíráním vnitřního povrchu. Každý prstenec se ponoří při teplotě 37 °C do 10 ml Krebs-Henseleitova roztoku v izolované lázni při probublávání systémem 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Měří se izometrické napětí prstenců. Prstence se napnou předběžným zatížením 3 g. Po 10-minutové inkubaci zkušební sloučeniny nebo nosičem se přidávají kumulativní dávky endothelinu 1. Aktivita zkoušené sloučeniny se posuzuje podle pozorovaného posunutí doprava křivky závislosti dávka-aktivita endothelinu 1 v přítomnosti různých koncentrací antagonistu. Posunutí doprava (neboli „dose ratio“ DR -„dávkový poměr“) odpovídá podílu hodnot EC50 endothelinu 1 v přítomnosti a v nepřítomnosti antagonistu, přičemž hodnota EC5o znamená endothelinovou koncentraci, potřebnou k poloviční maximální kontrakci.
Odpovídající hodnota pA2, která je měřítkem aktivity zkoušené sloučeniny, se vypočte pomocí počítačového programu podle rovnice z poměru DR pro každou jednotlivou křivku závislosti dávka-aktivita.
pA2 - log(DR-l)-log (koncentrace antagonistu).
EC50 endothelinu v nepřítomnosti zkušebních sloučenin je 0,3 nM.
Hodnota pA2, získané pro sloučeniny obecného vzorce I, jsou v tabulce II
Tabulka II
Sloučenina podle příkladu Dávkový poměr DR (posunutí doprava)
4 9,6
29 10,0
35 9,8
36 9,4
40 10,2
41 10,6
Vzhledem k schopnosti inhibovat endothelinovou vazbu, je možno sloučenin obecného vzorce I použít v léčivech k ošetřování poruch souvisejících s rostoucím výskytem zúžení cév. Příklady takových poruch jsou je vysoký krevní tlak, koronární poruchy, srdeční nedostatečnost, ledvinová a myokardiální ischemie, ledvinová nedostatečnost, dialýza, mozková ischemie, mozkový infarkt, migréna subarachnoidální krvácení a Raynaudův syndrom a plicní vysoký tlak. Sloučenin podle vynálezu lze také použití při atherosklerose, k prevenci restenosy po výduti vyvolané vaskulámím rozšířením, zánětech, žaludečních a dvanáctníkových vředech, bércových vředech, gram-negativní pepsi, šoku, glomerulonefthritis, ledvinové kolice, zeleného očního zákalu, astma a při terapii a profylaxi diabetických komplikací a při komplikacích s podáváním cyklosporinu, i při jiných onemocněních spojených s aktivitou endothelinu.
-6CZ 287916 B6
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat orálně, rektálně, parenterálně, například intravenosně, intramuskulámě, subkutánně, intrathekálně nebo transdermálně, nebo subliguálně nebo jako oftalmologické preparáty nebo jako aerosol. Kapsle, tablety, suspense nebo roztoky k orálnímu podání, čípky, injekční roztoky, oční kapky, masti nebo spreje jsou příklady forem podávání.
Výhodnou formou podávání je intravenosní, intranuskulámí nebo orální podávání. Množství podávané dávky sloučeniny podle obecného vzorce I závisí na povaze specifické aktivní látky, na věku a potřebách pacienta a na způsobu podávání. Obecně přicházejí v úvahu dávky přibližně 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, mohou obsahovat inertní a také farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo granule mohou například obsahovat řadu plnidel, nosičů nebo ředidel. Tekuté prostředky mohou být například ve formě sterilních s vodou mísitelných roztoků. Kapsle mohou dále obsahovat plnidlo nebo zahušťovadlo vedle účinné látky. Kromě toho mohou farmaceutické prostředky obsahovat ochucovadla a látky obvykle používané k uchování, ke stabilizaci, k uchování vlhkosti, emulgační činidla jakož i soli pro úpravu osmatického tlaku, pufru a jiné přísady.
Používanými nosiči a ředidly mohou být organické a anorganické látky, například voda, želatina, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, mastek, arabská klovatina a polyalkylenglykoly. Podmínkou je, aby takové látky byly netoxické.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Případně používané zkratky mají tento význam: DMF = dimethylformamid, THF = tetrahydrofuran, EtOAc = ethylacetát.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Najednou se přidá 200 ml dimethoxyethanu a 110,9 g 4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylaminu)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxidu do roztoku 23,80 g sodíku v 660 ml ethylenglykolu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 90 °C po dobu 20 hodin za míchání, ochladí se, vlije se do 2500 ml vody a hodnota pH se upraví na 5 kyselinou octovou. Směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a dvakrát ze směsi acetonu a acetonitrilu. Tak se získá 4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrim id in-2-y ljpyridin-1 -oxid.
Příprava výchozí látky
b) Najednou se vnese 53,1 g 4-kyanopyridinu (98%) do roztoku 1,15 g sodíku ve 200 ml absolutního methanolu. Po šesti hodinách se za intenzivního míchání přidá 29,5 g chloridu amonného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 600 ml etheru, vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a suší se při teplotě 50 °C za sníženého tlaku. Tak se získá 4-amidinopyridinhydrochlorid (rozklad za teploty 245 až 247 °C).
c) Po kapkách se přidá v průběhu 30 minut 112,9 g diethyl-(2-methoxyfenoxy)malonátu do roztoku 27,60 g sodíku ve 400 ml methanolu. Najednou se přidá 74,86 g amidinhydrochloridu, připraveného způsobem podle odstavce b). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se za teploty 50 °C za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá 500 ml etheru, vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání. Filtrační koláč se rozpustí v 1000 ml vody a zpracuje po malých částech 50 ml kyseliny octové. Vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se 400 ml vody a
-7CZ 287916 B6 suší se při teplotě 80 °C za sníženého tlaku. Tak se získá 5-(2-methoxyfenoxy)-(2-pyridin-4yl)pyrimidin-4,6-diol (neboje tautomer) o teplotě tání nad 250 °C.
d) Suspenze 154,6 g 5-(2-methoxyfenoxy)-(2-pyridin-4-yl)pyrimidin-4,6-diolu (nebo jeho tautomeru) ve 280 ml oxychloridu fosforečného se udržuje zahříváním na olejové lázni na teplotě 120 °C po dobu 24 hodin za intenzivního míchání. Reakční směs se postupně mění na tmavo hnědou kapalinu, která se odpaří za sníženého tlaku a posléze se třikrát vyjme do 500 ml toluenu a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 1000 ml methylenchloridu, zpracuje se ledem a vodou a 3N roztok hydroxidu sodného se přidává až do dosažení hodnoty pH vodné fáze 8. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se na poloviční objem, zpracují se 1000 ml acetonu a zbylý methylenchlorid se oddestiluje za tlaku okolí. Nechá se stát v mrazáku dvě hodiny, vytvořené krystaly se odfiltrují za odsávání a vysuší se při teplotě 50 °C přes noc. Tak se získá 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-(2-pyridin-4-yl)pyrimidin o teplotě tání 178 až 180 °C.
e) Roztok 17,4 g 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-(2-pyridin-4-yl)pyrimidinu ve 100 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin s 15 ml 32% roztoku kyseliny peroxyoctové, ochladí se a uchová se přes noc v mrazáku. Krystaly se odfiltrují za odsávání a suší se při teplotě 50 °C za sníženého tlaku. Tak se získá 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxid o teplotě tání 189 až 190 °C.
f) Roztok 36,4 g 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyrimidin-l-oxidu a 52,8 g p-terc.-butylfenylsulfonamidu draselného ve 150 ml absolutního dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do směsi 1500 ml vody a 1000 ml etheru za mechanického míchání, přičemž se vytvoří sraženina. Hodnota pH suspenze se kyselinou octovou upraví na 5, provede se filtrace za odsávání, krystaly se promyjí studenou vodou, pak etherem a vysuší se pří teplotě 50 °C. Tak se získá 4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxid v podobě bezbarvé látky o teplotě tání 247 až 249 °C.
Příklad 2
Roztok 78,45 g 4—[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxidu, 122,5 g trimethylsilylkyanidu, 127,8 g triethylaminu a 1200 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme do 100 ml ethylacetátu a roztok se promyje systémem kyselina octová-voda v poměru 9:1 a pak vodou. Ethylacetátové extraktory se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme do směsi acetonitrilu a trifluoroctové kyseliny (20:1) a krystaly se oddělí. Tak se získá 4-terc.-butyl-N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 176 až 179 °C.
Příklad 3
Suspenze se 50,0 g 4-terc.-butyl-N-[2-(2-kyanopyridin-4—yl)-6-(2-hydroxyethoxy )-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu, 46,33 g chloridu amonného a 56,47 g nitridu sodného v 1600 ml dimethylformamidu se intenzivně míchá při teplotě 70 °C po dobu 24 hodin. Většina rozpouštědla se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje čtyřikrát při hodnotě pH 6,5 etherem a zpracuje se kyselinou octovou k dosažení hodnoty pH 4,5. Extrahuje se ethylacetátem. Po zpracování se získá odsávání. Tak se získá 4
-8CZ 287916 B6 terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4— yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 225 až 227 °C.
Příklad 4
a) Do roztoku 46,0 g 4-terc-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(2-1Htetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu v 600 ml absolutního dioxanu, udrženého zahříváním na teplotě 90 °C, se přidá po kapkách v průběhu 60 minut za míchání studený roztok 22,0 g 2-pyridylkarbonylazidu ve 200 ml dioxanu. Po 4 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 300 ml ethylacetátu a nechá se stát při teplotě místnosti přes noc. Krystalická hmota se odfiltruje za odsávání a promyje se ethylacetátem. Po opakovaném překrystalování z tetrahydrofuranu a z ethylacetátu a po vysušení za sníženého tlaku nejdříve při teplotě 45 °C po dobu tří dnů a pak při teplotě 65 °C po dobu dalších dvou dnů se získá 2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonylammo)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát o teplotě tání 214 °C za velmi pomalého rozkladu.
b) Jakožto výchozí látka používaný 2-pyridylkarbonylazid se připraví tímto způsobem:
Do roztoku 53,9 g 2-pikolinové kyseliny ve 330 ml absolutního dimethylformamidu a 61,2 ml triethylaminu se přidá po kapkách v průběhu 30 minut při teplotě 10 °C 99,7 ml difenylfosfoiylazidu. Po dvou hodinách při teplotě místnosti se roztok ve velké míře odpaří při teplotě 30 °C za sníženého tlaku, olejovitý zbytek se zpracuje 200 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dokonale se extrahuje etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší s síranem hořečnatým a odpaří se za teploty místnosti za sníženého tlaku. Žlutavý olejovitý zbytek se ochladí v ledové lázni na teplotu 0 až 5 °C a krystaly se promyjí při teplotě -20 °C směsí etheru a hexanu v poměru 1:1. Tak se získá 2-pyridylkarbonylazíd v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 39 až 41 °C.
Příklad 5
Roztok 47,8 g 2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin—4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamátu v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu se zpracuje po kapkách studeným roztokem 2,8 g sodíku v 50 ml methanolu, přičemž se postupně vytváří pevná sraženina, která se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, reakční směs se zfiltruje za odsávání, vysuší se za značně sníženého tlaku při teplotě 35 °C v průběhu tří dní a pak při teplotě 50 °C v průběhu dvou dnů. Tak se získá bissodná sůl o teplotě rozkladu nad 250 °C.
Příklad 6
Stejný tetrazol jako podle příkladu 3 se získá z téže výchozí látky jako podle příkladu 3 reakcí v jedné nádobě (3 stupně) za následujících podmínek:
Přidá se 2,4 ml l,0N roztoku methylátu sodného při teplotě místnosti do suspenze 1,15 g (2 mmol) 4-terc.-butyl-N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu v 50 ml absolutního methanolu. Získaný čirý, žlutavý roztok se udržuje na teplotě 40 °C po dobu tří dnů.
Roztok iminoetheru se pomalu přidá po kapkách při teplotě místnosti v průběhu 30 minut do suspenze 302 mg (4,4 mmol) H2N-NH2.HCI v 10 ml absolutního methanolu, přičemž se
-9CZ 287916 B6 postupně vylučuje krystalická sraženina. Suspenze se ochladí na teplotu 2 °C za dalšího míchání a zpracuje se 15 ml 1,ON kyseliny chlorovodíkové. Čirý žlutavý roztok (hodnota pH 1,7) se zpracuje po kapkách roztokem 800 mg (11,6 mmol) dusitanu sodného v 10 ml vody takovým způsobem, že teplota nepřestoupí 5 °C (při hodnotě pH 2,7). Po jedné hodině se přidají další 2 ml 5 IN kyseliny chlorovodíkové a pak roztok 200 mg (2,9 mmol) dusitanu sodného ve 2 ml vody.
Roztok se udržuje na teplotě místnosti po dobu dvou hodin, methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbylá suspenze se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se promyjí nejdříve dvakrát vodou a pak se pečlivě extrahují systémem 0,5N roztok hydrogenuhličitanu sodného-voda. Spojené vodné (natriumhydrogenuhličitanové) roztoky se pečlivě zpracují 3N 10 kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH 2) a suspenze se extrahuje ethylacetátem obvyklým způsobem. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá krystalický zbytek, který je stejný jako produkt získaný způsobem podle příkladu 3.
Příklad 7
a) Podobně jako podle příkladu la) se z N-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yi)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a z glykolátu sodného v ethylenglykolu získá N-[6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxopyridin-4-yl)pyrimídin-4-yl]benzensulfon- amid o teplotě tání 110 až 112 °C (z ethylacetátu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(1oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)benzensulfonamid.
Příklad 8
a) Podobně jako podle příkladu la) se z N-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy )-2-( l-oxopyridin-430 yl)pyrimidin-4-yl]-4-methyl-benzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2- methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzensulfonamid o teplotě tání 172 až 173 °C (z ethylacetátu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l35 oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]^l-methylbenzensulfonamidu získá N-[2-(2-kyanopyridin-4- yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)-4-methylbenzensulfonamid.
Příklad 9
a) Podobně jako podle příkladu la) se z N-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzensulfonamid v podobě bílé pevné látky.
b) podobně jako podle příkladu 2 se z N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(1oxypyridin-4-yl)pyrimidin--4-yl]-4-methoxybenzensulfonové kyseliny získá N-[2-(2kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)-4-methoxybenzensulfonamid.
-10CZ 287916 B6
Příklad 10
a) podobně jako podle příkladu la) se zN-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxopyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-4-methylsulfoanylbenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyridin-4-yl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamid o teplotě tání 146 až 150 °C (z acetonitrilu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(loxopyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamidu získá N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)-4-methylsulfanylenzensulfonamid.
Příklad 11
a) Podobně jako podle příkladu la) se z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)pyrimidin-4-ylamidu 1,3-benzenodioxol-5-sulfonové kyseliny získá 6-(2-hydroxyethoxy)5-(2-methoxyfenoxy )-2-( 1 -oxypyridin^L-yl)pyrimidin-4-y lamid 1,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny o teplotě tání 174 až 175 °C (z acetonitrilu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(loxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu l,3-benzenodioxol-5-sulfonové kyseliny získá 2-(2kyanopyridin-4-yl-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamid 1,3benzodioxol-5-sulfonové kyseliny
Příklad 12
a) Podobně jako podle příkladu la) se z N-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy )-5-(2methoxyfenoxy}-2-( 1 -oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4~yl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid o teplotě tání 189 až 191 °C (z ethylacetátu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(loxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamidu získá N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)-3,4-dimethoxybenzensulfonamid.
Příklad 13
a) Podobně jako podle příkladu la) se zN-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamid v podobě bílé pevné látky.
b) Podobně jako podle příkladu 2 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(loxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamidu získá N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)-2,5-dimethoxybenzensulfonamid.
-11CZ 287916 B6
Příklad 14
a) Podobně jako podle příkladu la) se z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)pyrimidin-4-ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-( l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny o teplotě tání 227 až 228 °C (z ethylacetátu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(loxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny získá 2-(2-kyanopyridin4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny.
Příklad 15
a) Podobně jako podle příkladu la) se z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 188 až 190 °C (z acetonitrilu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy}-2-(l- oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 2-(2kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamid 5methylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
Příklad 16
a) Podobně jako podle příkladu la) se z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 6-(2-hydroxyethoxy)5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin—4-ylamid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 140 až 141 °C (z ethylacetátu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(loxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 2-(2kyanopyrimidin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
Příklad 17
a) Podobně jako podle příkladu la) se z 4-terc.-butyl-N-[6-chlor-5-(2-chlor)-5- methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin—4-yl]benzensulfonamidu získá 4-tercbutyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 228 až 230 °C (z ethylacetátu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se z 4-terc.-butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2hydroxyethoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin—4-yl]benzensulfonamidu získá 4-terc.-butylN-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin4-yl)benzensulfonamid.
-12CZ 287916 B6
Příklad 18
a) Podobně jako podle příkladu la) se z 6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(loxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu l,3-benzodioxol-4-sulfonové kyseliny získá 5-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(l-oxypyridin—4-yl)pyrimidin-4-ylamid
1,3-benzodioxoM-sulfonové kyseliny o teplotě tání 208 až 210 °C (z ethylacetátu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se z 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl-amidu l,3-benzodioxol-4-sulfonové kyseliny získá 5—(2— chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-kyanopyrididin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin—4-ylamid 1,3-benzodioxoM-sulfonové kyseliny.
Příklad 19
a) Podobně jako podle příkladu la) se z 6-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(loxypyridin—4-yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 5-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid 5isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 204 až 206 °C (z ethylacetátu).
b) Podobně jako podle příkladu 2 se z 5-(2-chlor 5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin^l-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 5-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-kyanopyrididin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin—4-ylamid
5- isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
Příklad 20
a) Podobně jako podle příkladu la) se z 2-[4-(4~terc.-butylfenylsulfonamino)-6-chlor-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxidu získá 2-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-
6- (2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxid v podobě amorfní látky.
b) Podobně jako podle příkladu 2 se z 2-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxidu získá 4-terc.-butyl-N-[2-(6kyanopyridin-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
Příklad 21
Podobně jako podle příkladu 3 se z N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid v podobě bílé látky o teplotě tání 205 až 207 °C (z acetonitrilu).
Příklad 22
Podobně jako podle příkladu 3 se z N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzensulfonamid v podobě bílé látky o teplotě tání 214 až 216 °C (z acetonitrilu).
-13CZ 287916 B6
Příklad 23
Podobně jako podle příkladu 3 se z N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyridin-4-yl]-4-methoxybenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)5-(2-methoxyfenoxy )-2-(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin—4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzensulfonamid v podobě bílé látky o teplotě tání 218 až 220 °C (z acetonitrilu).
Příklad 24
Podobně jako podle příkladu 3 se z N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-inethoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]^4-methylsulfanylbenzensulfonamid v podobě bílé látky.
Příklad 25
Podobně jako podle příkladu 3 se z 2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamidu l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny získá 6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4ylamid l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny v podobě bílé látky o teplotě tání 227 až 229 °C z acetonitrilu).
Příklad 26
Podobně jako podle příkladu 3 se z N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyriniidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 224 až 225 °C (z acetonitrilu).
Příklad 27
Podobně jako podle příkladu 3 se z N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamidu získá N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamid v podobě bílé látky.
Příklad 28
Podobně jako podle příkladu 3 se z 2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin—4-ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny získá 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny v podobě bílé látky.
Příklad 29
Podobně jako podle příkladu 3 se z 2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamidu-5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 6—(2—
-14CZ 287916 B6 hydroxyethoxy )-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidirMylamid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé látky o teplotě tání 239 až 241 °C (z acetonitrilu).
Příklad 30
Podobně jako podle příkladu 3 se z 2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4ylamid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C (z acetonitrilu). Odpovídající dvojsodná sůl se získá z tohoto produktu způsobem podle příkladu 5 za použití methylátu sodného.
Příklad 31
Podobně jako podle příkladu 3 se z 4-terc.-butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-[2-(2kyanopyridin^4-yl]-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-^l-yl]benzensulfonamidu získá 4-tercbutyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-{2-lH-tetrazol-5-ylpyridin4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 170 až 172 °C (z acetonitrilu).
Odpovídající dvojsodná sůl se získá z tohoto produktu způsobem podle příkladu 5 za použití methylátu sodného.
Příklad 32
Podobně jako podle příkladu 3 se z 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-yl]-6(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-ylamidu l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny získá [5—(2— chlor-5-methoxyfenoxy )-6-(2-hydroxyethoxy )-2-(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin4-yl]amid l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny.
Příklad 33
Podobně jako podle příkladu 3 se z 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-kyanopyridin—4—yl]—6— (2-hydroxyethoxy)pyridin-4-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá [5—(2— chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin4-yl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
Příklad 34
Podobně jako podle příkladu 3 se z 4-terc.-butyl-N-[2-(6-kyanopyridin-2-yl)-6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá 4-terc.-butylN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[6-(lH-tetrazol-5-ylpyridin-2-yl]pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 248 až 251 °C (za rozkladu) (z methylenchloridu a z acetonitrilu).
Příklad 35
Podobně jako podle příkladu 4 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a z 2-pyridylkarbonylazidu získá
-15CZ 287916 B6
2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-fenylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát v podobě bílé látky.
Příklad 36
Podobně jako podle příkladu 4 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-4—yl]pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzensulfonamidu a z 2-pyridylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methylfenylsulfonylamino)-2-(2-l Htetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát v podobě bílé látky o teplotě tání 224 až 225 °C (z acetonitrilu).
Příklad 37
Podobně jako podle příkladu 4 se z N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2- 1Htetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzensulfonamidu a z 3,4-methylendioxyfenylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methylfenylsulfonylamino)-2-(21 H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l ,3-benzodioxol-5-ylkarbamát o teplotě tání 198 až 199 °C (z acetonitrilu).
Příklad 38
Podobně jako podle příkladu 4 se z N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-1Htetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzensu!fonamidu a z 2-pyridylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)-2-(2-l Htetrazol-5-ylpyridin-2-yl]pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát o teplotě tání 224 až 225 °C (z ethylacetátu).
Příklad 39
Podobně jako podle příkladu 4 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzensulfonamidu a z 3,4-methylendioxyfenylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino)-2(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l ,3-benzodioxol-5-ylkarbamát o teplotě tání 198 až 200 °C (z ethylacetátu).
Příklad 40
Podobně jako podle příkladu 4 se zN-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4~methylsulfanylbenzensulfonamidu a z 2-pyridylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methylsulfanylfenylsulfonylamino)-2-(2lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
Příklad 41
Podobně jako podle příkladu 4 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy}-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin—4-yl)pyrimidin—4-ylamidu l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny a z 2pyridylkarbonylazidu získá 2-(6-( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2methoxyfenoxy)
-16CZ 287916 B6
2-(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát o teplotě tání 194 až 196 °C (z ethylacetátu).
Příklad 42
Podobně jako podle příkladu 4 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny a z 3,4methylendioxyfenylkarbonylazidu získá 2—[6—(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l,3-benzodioxol-5-ylkarbamát o teplotě tání 187 až 188 °C (z ethylacetátu).
Příklad 43
Podobně jako podle příkladu 4 se z N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-l Htetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamidu a z 2-pyridylkarbonylazidu získá 2-[6-(3,4-dimethoxyfenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-l Htetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
Příklad 44
Podobně jako podle příkladu 4 se z N-[6-(2-hy droxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(2-1Htetrazol-5-ylpyridin—4-yl]pyrimidin-4-yl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamidu a z 2-pyridylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(2,5-dimethoxyfenylsulfonylamino)-2-(2-l Htetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
Příklad 45
Podobně jako podle příkladu 4 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny a z 2-pyridylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4)-6-pyridin-3yldulfonylaminopyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
Příklad 46
Podobně jako podle příkladu 4 se z 6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-( 1Htetrazol-5-ylpyridin^l-yl)pyrimidin-4-ylamidu pyridin-3-sulfonové kyseliny a z 3,4methylendioxyfenylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-3-ylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l,3-benzodioxol-5ylkarbamát.
Příklad 47
Podobně jako podle příkladu 4 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-4—yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny a z 2pyridylkarbonylazidu získá 2-[5-(2-methoxyfenoxy}-6-(5-methylpyridin-2-ylsulfonylamino)2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
-17CZ 287916 B6
Příklad 48
Podobně jako podle příkladu 4 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-isopropyípyridin-2-sulfonové kyseliny a z 2pyridylkarbonylazidu získá 2-[6-(5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-{2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
Příklad 49
Podobně jako podle příkladu 4 se z 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin—4-yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a z 3,4-methylendioxyfenylkarbonylazidu získá 2-(6-( 5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5(2-methoxyfenoxy)-2-(2-l H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-1,3-benzodioxol-5-ylkarbamát.
Příklad 50
Podobně jako podle příkladu 4 se z 4-terc.-butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2hydroxyethoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a z 2pyridylkarbonylazidu získá 2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
Příklad 51
Podobně jako podle příkladu 4 se z (5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amidu 1,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny a z 2-pyridylkarbonylazidu získá 2-(6-( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino}-5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4—yloxy]ethylpyridin-2ylkarbamát.
Příklad 52
Podobně jako podle příkladu 4 se z [5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá 2-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-2-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
Příklad 53
Podobně jako podle příkladu 4 se z 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-ethoxyfenoxy)-2-[6-( 1 H-tetrazol-5-ylpyridin-2-yl]pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá 2—[6— (4-terc.butylfenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-2-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát.
-18CZ 287916 B6
Příklad 54
Podobně jako podle příkladu 1 se z benzyloxyethanolnatria s 4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino-6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxidem získá N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4—yl)pyrimidin-4-yl]-4-terc.-butylbenzensulfonamid o teplotě tání 170 až 171 °C z acetonitrilu a z něho reakcí strimethylsilylkyanidem ve vroucím triethylaminu obdobně jako podle příkladu la) se získá N-[6-(2benzyloxyethoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]^4-terc.butylbenzensulfonamid.
Příklad 55
Podobně jako podle příkladu 4 se z N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-y 1)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin—4-yl]-4-terc.-butylbenzensulfonamidu získá N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-terc.butylbenzensulfonamid v podobě amorfní látky o teplotě tání 173 až 175 °C.
Příklad 56
Podobně jako podle příkladu 1 se z benzyloxyethanolnatria a z 6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá [6(2-benzyloxyethoxy )-5-(2-methoxyfenoxy )-2-( l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid 5methylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 206 až 208 °C z acetonitrilu a z něho reakcí s trimethylsilylkyanidem ve vroucím triethylaminu obdobně jako podle příkladu 2 se získá odpovídající nitril, N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-2-(2-kyanopyridin—4-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4—yljamid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
Příklad 57
Podobně jako podle příkladu 3 se z nitrilu podle příkladu 56 získá [6-(2-benzyloxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl]amid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 202 až 204 °C z acetonitrilu.
Příklad 58
Podobně jako podle příkladu 1 se z benzyloxyethanolnatria a z 6-chlor-2(-methoxyfenoxy)-2(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamidu 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny získá [6(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny a z něho reakcí z trimethylsilylkyanidem ve vroucím triethylaminu obdobně jako podle příkladu 2 se získá odpovídající nitril, N-[6-(2benzyloxyethoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
Příklad 59
Podobně jako podle příkladu 3 se z 4-isopropyl-N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl]-6-(2hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá 6-(2-benzyl
-19CZ 287916 B6 oxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin—4-yl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny o teplotě tání 236 až 237 °C (z acetonitrilu).
Příklad 60
Podobně jako podle příkladu 6 se z 4-terc.-butyl-N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá odpovídající iminoether a z něho reakcí s chloridem amonným v methanolu při teplotě místnosti se získá 4-terc.-butylN-[2-(2-aminoiminomethyl)pyridin-4-yl]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
Příklad 61
Podobně jako podle příkladu 6 se z 4-terc.-butyl-N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin—4-yl]benzensulfonamidu získá odpovídající iminoether a z něho reakcí s NH2OH.HC1 v methanolu při teplotě místnosti se získá 4-terc.-butyl-N-[2-(2hydroxyaminoiminomethyl)pyridin-4-yl]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
Příklad 62
Podobně jako podle příkladu 6 se z 4-terc.-butyl-N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá odpovídající iminoether a z něho reakcí s 3N kyselinou chlorovodíkovou při teplotě místnosti se získá ethyl-4~[4-(4terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylát.
Příklad 63
Zpracováním esteru, připraveného způsobem podle příkladu 62, IN methanolickým roztokem hydroxidu sodného při teplotě místnosti a následným okyselením reakčního roztoku kyselinou octovou se získá odpovídající 4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylová kyselina.
Příklad 64
Obdobně jako podle příkladu 1 se z 4-terc.-butyl-N-[6-chlor-2-(3-kyanofenyl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a ze sodné soli ethylenglykolu získá 4-tercbutyl-N-[2-(3-kyanofenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid v podobě bílé látky o teplotě tání 197 až 198 °C z ethylacetátu.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
Obdobně jako podle příkladu lb) se získá z 1,3-dikyanbenzenu a zmethylátu sodného v methanolu a následnou reakcí s chloridem amonným 3-kyanobenzamidinhydrochlorid a z něho reakcí sdiethyl-(2-methoxyfenoxy)malonátem se získá rac.-3-[5-(2-methoxyfenoxy)-4,6dioxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl]benzonitril v podobě bílé látky. Zrac.-3-[5-(2methoxyfenoxy)-4,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl]benzonitrilu s chloridem fosforečným a s oxychloridem fosforečným se získá 3-[4,6-dichlor-5-{2-methoxyfenoxy)pyrimidin
-20CZ 287916 B6
2-yl]benzonitril o teplotě tání 155 až 156 °C z ethylacetátu. Reakcí s 4-tec.-butylbenzensulfonamidem draselným se získá 4-terc.-butyl-N-[6-chlor-2-(3-kyanfenyl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
Příklad 65
Podobně jako podle příkladu 3 se z 4-terc.-butyl-N-[2-(3-kyanofenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin—4-yl]benzensulfonamidu, z azidu sodného a z chloridu amonného v dimethylformamidu získá 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-1 H-tetrazol-5-ylfenyl)pyrimidin-^-yl]benzensulfonamid v podobě pevné látky.
Příklad 66
Podobně jako podle příkladu 4 se z 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)-2-(3-lH-tetrazol-5-ylfenyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonylamidu a z apyridylkarbonylazidu získá 2-[6-(4-terc-butylfenylsulfonyl)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-1Htetrazol-5-ylfenyl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát o teplotě tání 138 až 139 °C.
Příklad 67
Podobně jako podle příkladu 1 se z 4-terc.-butyl-N-[6-chlor-(3-kyanofenyl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a ze sodné soli benzyloxyethanolu získá N[6-(2-benzyloxyethoxy)-2-(3-kyanofenyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-terc.butylbenzensulfonamid v podobě pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C (z ethylacetátu).
Příklad 68
Podobně jako podle příkladu 3 se N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-2-(3-kyanofenyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-terc.-butylbenzensulfonamidu, z azidu sodného a z chloridu amonného v dimethylformamidu získá N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-lHtetrazol-5-ylfenyl)pyrimidin—4-yl]-4-terc.butylbenzensulfonamid v podobě lehce žluté pěny.
Příklad 69
Podobně jako podle příkladu 1 se z 4-terc.-butyl-N-[6-chlor-(2-kyanofenyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a ze sodné soli ethylglykolu získá 4-terc.-butyl-N[2-(4-kyanofenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid v podobě lehce nahnědlé látky o teplotě tání 169 až 170 °C z ethylacetátu.
Výchozí látka se připraví tímto způsobem:
Reakcí 1,4-dikyanbenzenu a methylátu sodného v methanolu a následnou reakcí s chloridem amonným se získá 4-kyanobenzamidinhydrochlorid, které se v dalším stupni používá bez čištění a jeho reakcí s diethyl-(2-methoxyfenoxy)malonátem se získá rac.-4-[5-(2-methoxyfenoxy)4,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl]benzonitril v podobě žluté látky o teplotě tání vyšší než 250 °C. Reakcí rad.-4-[5-(2-methoxyfenoxy)-4,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2yljbenzonitrilu s chloridem fosforečným a s oxychloridem fosforečným se získá 4-(4,6dich!orid-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]benzonitril v podobě hnědavé látky o teplotě
-21CZ 287916 B6 tání 179 až 180 °C z ethylacetátu. Reakcí s 4-terc.-butylbenzensulfonamidem draselným se získá
4- terc.-butyl-N-[6-chlor-2-(4-kyanfenyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
Příklad 70
Podobně jako podle příkladu 3 se z 4-terc.-butyl-N-[2-(4—kyanofenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-
5- (2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu, zazidu sodného a z chloridu amonného v dimethylformamidu získá 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(4-lH-tetrazol-5-ylfenyl)pyrimidin-^L-yljbenzensulfonamid v podobě bílé látky.
Příklad 71
Podobně jako podle příkladu 1 se z 4-terc.-butyl-N-[6-chlor-2-(4-kyanofenyl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a ze sodné soli benzyloxyethanolu získá N[6-(2-benzyloxyethoxy)-2-(4-kyanofenyl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-terc.butylbenzensulfonamid o teplotě tání 158 až 159 °C z ethylacetátu.
Příklad 72
Podobně jako podle příkladu 3 se z N-[6-(2-benzyloxyethoxy>-2-(4-kyanofenyl)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-terc.butylbenzensulfonamidu, zazidu sodného a z chloridu amonného v dimethylformamidu získá N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(41 H-tetrazol-5-ylfenyl)pyrimidin-4-yl]-4-terc.-butylbenzensulfonamid v podobě pěny.
Příklad 73
a) Roztok 2,1 g (3,4 mmol) 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu ve 40 ml absolutného tetrahydrofuranu se nechává reagovat se 2 ml l-(terc.-butyldimethylsilyl)imidazolu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methylenchloridu a z isopropyletheru. Tak se získá 4-terc.-butyl-N-[6-[2-tercbutyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin^4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 237 až 239 °C za rozkladu.
b) Roztok 366,5 mg (0,5 mmol) 4-terc.-butyl-N-[6-[2-terc.-butyldimethylsilanyloxy)ethoxyJ5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu se zpracuje při teplotě místnosti 112,2 mg (1 mmol) tercbutylátu draselného a získaná suspenze se míchá po dobu 30 minut při teplotě 40 °C. Do čirého roztoku se přidá 1 ml ethylbromidu a roztok se zahříváním udržuje na teplotě 40 °C po dobu 4 dnů. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do směsi 1:1 methylenchloridu a etheru a organický roztok se promyje třikrát 0,5N roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Organické extraktory se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému cyklohexan-ethylacetát (1:1). Nejdříve se izoluje 100 mg 4-terc.-butyl-N-[6-[2-terc.-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]2-[2-(2-ethyl-2-H-tetrazol-5-yl(pyridin—4-yl]-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a pak 100 mg 4-terc.-butyl-N-[6-[2-terc.-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-[2(l-ethyl-l-H-tetrazol-5-yl(pyridin-4-yl]-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu.
-22CZ 287916 B6
c) Roztok 90 mg 4-terc.-butyl-N-[6-[2-terc.-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-[2-(2ethyl-2-H-tetrazol-5-yl(pyridin-4-yl]-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu ve 4 ml systému acetonitril-voda 1:1 se zpracuje pěti kapkami trifluoroctové kyseliny a nechá se v klidu po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se acetonitril odpaří při teplotě 30 °C za sníženého tlaku a vodná fáze se zpracuje nejdříve IN roztokem hydroxidu sodného, pak ledovou kyselinou octovou na hodnotu pH 4 a reakční směs se extrahuje etherem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Tak se získá
4-terc.-butyl-N-[2-[2-(2-ethyl-2-H-tetrazol-5-yl(pyridin—4-yl]-6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid v podobě nažloutlé pěny.
Podobně se z 4-terc.-butyl-N-[6-[2-terc.-butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]-2-[2-(l-ethyl-lH-tetrazol-5-yl(pyridin-4-yl]-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá 4-terc.-butyl-N-[2-[2-(I-ethyl-l-H-tetrazoI-5-yl(pyridin-4-yl]-6-(2-hydroxyethoxy )-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid v podobě nažloutlé pěny.
Složení farmaceutických prostředků objasňují následující příklady:
Příklad A
Tablety, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem:
Složka Množství v tabletě v mg
sloučenina obecného vzorce I 10,0 až 100,0
laktóza 125,0
kukuřičný škrob 75,0
mastek 4,0
stearát hořečnatý 1,0
Příklad B
Kapsle, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem.
Složka Množství v tabletě v mg
sloučenina obecného vzorce I 25,0
Laktóza 150,0
kukuřičný škrob 20,0
Mastek 5,0
Příklad C
Injekční roztoky mohou mít následující složení.
-23CZ 287916 B6
Složka Množství v mg
a) sloučenina obecného vzorce I například dvojsodná sůl 4-terc.butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lHtetrazol-5-yl)pyridin-4-yl)-pyrimidin-4yljbenzensulfonamidu 3,0
želatina 150,0
voda pro vstřikování 1,0
b) sloučenina obecného vzorce I například 6(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2(2-lH-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl)-pyrimidin4-ylamin dvojsodné soli 5-methylpyrimidin2-sulfonové kyseliny 5,0
želatina 150,0
voda pro vstřikování 1,0
c) sloučenina obecného vzorce I například 6(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2(2-lH-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl)-pyrimidin4-ylamid dvojsodné soli 5-isopropylpyrimidin-2-sulfonové kyseliny 5,0
želatina 150,0
voda pro vstřikování 1,0
Příklad D
Suspenduje se 500 mg sloučeniny obecného vzorce I v 3,5 ml Myglyolu 812 a v 0,08 g benzylalkoholu. Suspenze se plní do nádob opatřených dávkovacím ventilem. Do nádob se pod tlakem plní 5,0 g freonu 12 prostřednictvím ventilu. Freon se protřepáním rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Rozprašovací nádoba obsahuje přibližně 100 jednotlivých dávek, které se mohou individuálně aplikovat.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu vhodný jakožto endothelinový antagonist pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát sulfonamidu obecného vzorce I
    -24CZ 287916 B6 kde znamená
    R1 fenylovou skupinu substituovanou popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená monocyklickou nebo bicyklickou, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklylovou skupinu s atomem kyslíku, dusíku nebo síry jakožto heteroatomem,
    R2 skupinu tetrazolylovou, alkylovou skupinou substituovanou tetrazolylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo hydroxyamidinoskupinu,
    R3 skupinu obecného vzorce -O-(CRaRb)n-OR9,
    R4až R8 atom vodíku, alkoxyskupinu nebo atom halogenu,
    R9 atom vodíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou ve fenylovém jádru atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo znamená skupinu obecného vzorce -C(O)NHR10
    R10 alkylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, karboxylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená pyridylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
    Ra a Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu, n 2, 3 nebo 4 a
    A a B skupinu CH nebo jeden ze symbolů A nebo B atom dusíku a druhý skupinu CH nebo
    R2 atom vodíku a jeden ze symbolů A nebo B N-oxid (N -> O) a druhý skupinu CH, přičemž alkyl, alkoxy a alkylendioxy jakožto skupina nebo podíl mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A a B skupinu CH a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A a B atom dusíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A atom dusíku a B skupinu CH a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 tetrazolylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    -25CZ 287916 B6
  6. 6. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R1 fenylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou monosubstituovány nebo disubstituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, R3 skupinu vzorce O(CH2)nOH, O(CH2)nO-benzylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce O(CH2)nOC(O)NHR10 a n 2 a ostatní symboly mají v nároku 1 až
    5 5 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená R4 alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R5 až R8 atom vodíku, nebo R4 atom halogenu, R7 alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R5, R6 a R8 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam,
    10 a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  8. 8. Derivát sulfonamidu podle nároku 5 volený ze souboru zahrnujícího
    6-<2-hydroxyethoxy)-5-<2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)pyrimidin-
    4-ylamid 5-methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    15 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)pyrimidin-
    4-ylamid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny.
  9. 9. Derivát sulfonamidu podle nároku 5 volený ze souboru zahrnujícího 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-
    20 4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzensulfonamid,
    25 N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzensulfonamid, N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin—4yl)pyrimidin-4-yl]-4-methylsulfanylbenzensulfonamid, 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl)pyrimidin30 4-ylamid l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny, N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzensulfonamid,
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-2,5-dimethoxybenzensulfonamid,
    35 6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-yl-pyridin-4—yl)pyrimidin4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny, 4-terc.-butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, [5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-440 yl)pyrimidin-4-yl]amid l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny, [5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny, 4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[6-(lH-tetrazol-5-ylpyridin2-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    45 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-fenylsulfonylamino-2-(2-l H-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát, 2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methylfenylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát, 2-[5-(2-methoxyfenoxy}-6-(4-methylfenylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-450 yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l ,3-benzodioxo!-5-ylkarbamát,
    2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-2yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    -26CZ 287916 B6
    2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methoxyfenylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l,3-benzodioxol-5-ylkarbamát,
    2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(4-methylsulfanylfenylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazoI-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-pyridin-2-ylkarbamát,
    2-[6-(l,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-pyridin-2-ylkarbamát,
    2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-(2-1 H-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l,3-benzodioxol-5-ylkarbamát, 2-[6-(3,4-dimethoxyfenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    2-[5-(2-methoxyfenoxy )-6-(2,5-dimethoxyfenylsulfonylamino)-2-(2-lH-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-2-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    2-[5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl)-6-pyridin-3-ylsulfonylaminopyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-pyridin-3-ylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l,3-benzodioxol-5-ylkarbamát,
    2-[5-(2-methoxyfenoxy)-6-(5-methylpyridin-2-ylsulfonylamino-2-(2-lH-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    2-[6-(5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    2-[6-(5-isopropylpyridin-2-yIsulfonylamino)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethyl-l,3-benzodioxol-5-ylkarbamát,
    2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    2-[6-( 1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-l H-tetrazol-
    5-ylpyridin-4-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    2-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino)-2-(2-lHtetrazol-5-ylpyridin-2-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát, 2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin2-yl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]-4-terc.-butylbenzensulfonamid, [6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl]amid 5methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, [6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-[2-lH-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl]pyrimidin4-yl]amid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    4-terc -butyl-N-[2-[2-( 1 -ethyl-1 H-tetrazol-5-y l)pyridin-4-y l]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
  10. 10. Derivát sulfonamidu podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícího
    4-terc.-butyl-N-[2-(3-kyanofenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-lH-tetrazol-5ylfenyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    2-[6-(4-terc.-butylfenylsulfonyl)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-lH-tetrazol-5ylfenyl)pyrimidin-4-yloxy]ethylpyridin-2-ylkarbamát,
    N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-2-(3-kyanofenyl)-5-(2-methoxyfenoxy)-pyrimidin-4-yl]-4-terc.butylbenzensulfonamid,
    N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(3-lH-tetrazol-5-ylfenyl)pyrimidin-4yl]-4-terc.-butylbenzensulfonamid,
    -27CZ 287916 B6
    4-terc.-butyl-N-[2-(4-kyanofenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4y I] benzensulfonamid,
    4-terc .-buty l-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxy fenoxy)-2-(4-1 H-tetrazol-5ylfenyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    5 N-[6-(2-benzyloxyethoxy}-2-(4-kyanofenyl)-5-(2-methoxyfenoxy}-pyrimidin-4-yl]-4-terc.butylbenzensulfonamid, N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(4-lH-tetrazol-5-ylfenyl)pyrimidin-4yl]-4-terc.-butylbenzensulfonamid.
  11. 11. Derivát sulfonamidu podle nároku 2 volený ze souboru zahrnujícího 4-terc.-butyl-N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-415 yljbenzensulfonamid,
    N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-4methylbenzensulfonamid,
    N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]-4methoxybenzensulfonamid,
    20 N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylJ-4methylsulfanylbenzensulfonamid, 2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)amid 1,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny, N-[2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-{2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylJ25 3,4-dimethoxybenzensulfonamid,
    N-[2-(2-kyanopyridin~4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]2,5-dimethoxybenzensulfonamid,
    2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)amid pyridin-3-sulfonové kyseliny,
    30 2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)amid 5methylpyridin-2-sulfonové kyseliny, 2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl)amid 5isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    4- terc.-butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxy-
    35 ethoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    5- (2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4ylamid l,3-benzodioxol-5-sulfonové kyseliny,
    5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-kyanopyridin-4—yl}-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4ylamid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    40 4-terc.-butyl-N-[2-(6-kyanopyridin-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)yrimidin-4-yl]benzensulfonamid, N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylJ4~terc.-butylbenzensulfonamid, N-[6-(2-benzyloxyethoxy)-2-(2-kyanopyridin-4-yl)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-445 yljamid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    4-terc.-butyl-N-[2-(2-aminoimínomethyl)pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    4-terc.-butyl-N-[2-(2-hydroxyaminoiminomethyl)pyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2methoxyfenoxy)pyrimidin-4—yljbenzensulfonamid,
    50 ethyl-4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-2-karboxylát, 4-[4-(4-tec.-butylfenylsulfonylamino}-6-(2-hydroxyethoxy}-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin2-yl]pyridin-2-karboxylová kyselina.
    -28CZ 287916 B6
  12. 12. Deriváty sulfonamidu podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícího
    4-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l -oxid,
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4methylbenzensulfonamid,
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy}-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4methoxybenzensulfonamid,
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4methylsulfanylbenzensulfonamid,
    6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-( 1 -oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid 1,3- benzodioxol-5-sulfonové kyseliny,
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy )-2-( 1 -oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-y 1J-3,4dimethoxybenzensulfonamid,
    N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy}-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-2,5dimethoxybenzensulfonamid,
    6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid pyridin-3-sulfonové kyseliny,
    6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid 5- methylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-2-( 1 -oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylamid 5isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    4- terc.-butyl-N-[5-(2-chIor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(l-oxypyridin-4yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    5- (2-ch lor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy )-2-( 1 -oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4ylamid l,3-benzodioxol-4-sulfonové kyseliny,
    5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-(l-oxypyridin-4-yl)pyrimidin-4ylamid 5-isopropylpyridin-2-sulfonové kyseliny,
    2-[4-(4-terc.-butylfenylsulfonylamino)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridin-l-oxid.
  13. 13. Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát sulfonamidu obecného vzorce I podle nároků 1 až 12 a farmaceuticky vhodný nosič a pomocné látky.
  14. 14. Způsob přípravy derivátů sulfonamidu podle nároků 1 až 12 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se
    a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde znamená R12 3- nebo 4-kyanofenylovou skupinu nebo 2- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou skupinu, Hal atom halogenu a ostatní symboly mají shora uvedený význam,
    -29CZ 287916 B6 se sloučeninou obecného vzorce
    MO-CCRaRb)n-OR91
    5 kde znamená M alkalický kov a R91 atom vodíku, benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou ve fenylovém jádru atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou a Ra, Rb a n mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a A a B skupinu CH; nebo kde znamená R2 atom vodíku a jeden ze symbolů A ío a B N-oxíd a druhý skupinu CH, a R9 atom vodíku, benzylovou skupinu popřípadě substituovanou ve fenylovém jádru atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylendioxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou a ostatní symboly mají shora uvedený význam nebo se
  15. 15 b) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III kde znamená R11 skupinu 2- nebo 4-pyridyl-N-oxidovou a ostatní symboly mají shora uvedený
    20 význam, s trialkylsilylkyanidem a s trialkylaminem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a jeden ze symbolů A a B atom dusíku a druhý skupinu CH a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo
    c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a další 25 symboly mají shora uvedený význam, s azidem v přítomnosti aprotické Lewisovy kyseliny, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 tetrazolylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo
    d) se převádí sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a další symboly mají 30 shora uvedený význam, s alkoholátem alkalického kovu a následně s hydrazinem na odpovídající amidrazon, který se zpracovává nitritem a kyselinou za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 tetrazolylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo
    e) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R9 atom vodíku a ostatní
    35 symboly mají shora uvedený význam, s isokyanátem obecného vzorce R10NCO za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R9 skupinu obecného vzorce -C(O)NHR10, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, nebo
    f) se převádí kyanoskupína ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R2 kyanoskupinu a
    40 další symboly mají shora uvedený význam, na amidinoskupinu, karbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karboxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, formylovou skupinu nebo na hydroxyamidinoskupinu, nebo 45 * * * *
    45 g) se alkyluje tetrazolylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I, kde znamená R2 tetrazolylovou skupinu a symbol R9 benzylovou skupinu popřípadě substituovanou ve fenylovém jádru atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou alkylendioxyskupinou vždy s 1 až
    Ί atomy uhlíku, karboxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou a z reakčního produktu se odštěpí chránící skupina.
    -30CZ 287916 B6 a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
    5 15. Derivát sulfonamidu podle nároků 1 až 12 pro použití jakožto léčivo k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris.
  16. 16. Použití derivátu sulfonamidu podle nároků 1 až 13 jakožto účinné látky pro výrobu ío farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spojených s endothelinovými aktivitami, zvláště s oběhovými poruchami, jako jsou vysoký krevní tlak, ischémie, vasospasmus a angína pektoris.
CZ19971874A 1994-12-20 1995-12-08 Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho použití CZ287916B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH383794 1994-12-20
CH241995 1995-08-24
PCT/EP1995/004843 WO1996019459A1 (en) 1994-12-20 1995-12-08 Novel sulfonamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ187497A3 CZ187497A3 (en) 1997-10-15
CZ287916B6 true CZ287916B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=25690401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971874A CZ287916B6 (cs) 1994-12-20 1995-12-08 Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho použití

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6004965A (cs)
EP (1) EP0799209B1 (cs)
JP (1) JP2989014B2 (cs)
KR (1) KR100445085B1 (cs)
CN (1) CN1098254C (cs)
AT (1) ATE246681T1 (cs)
AU (1) AU701767B2 (cs)
BR (1) BR9510104A (cs)
CA (1) CA2208018C (cs)
CY (1) CY2495B1 (cs)
CZ (1) CZ287916B6 (cs)
DE (1) DE69531457T2 (cs)
DK (1) DK0799209T3 (cs)
ES (1) ES2203649T3 (cs)
FI (1) FI120397B (cs)
HK (1) HK1001973A1 (cs)
HU (1) HU228619B1 (cs)
IL (1) IL116385A (cs)
MA (1) MA23744A1 (cs)
MY (1) MY131126A (cs)
NO (1) NO316645B1 (cs)
NZ (1) NZ297797A (cs)
PT (1) PT799209E (cs)
SA (1) SA95160421B1 (cs)
TW (1) TW313568B (cs)
WO (1) WO1996019459A1 (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063911A (en) * 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
TW555765B (en) 1996-07-09 2003-10-01 Amgen Inc Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins
EP2002846B1 (en) 1996-12-06 2017-01-25 Amgen Inc. Combination therapy using an IL-1 inhibitor for treating IL-1 mediated diseases
ES2221696T3 (es) * 1997-08-19 2005-01-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparacion de piridinas 2,5.disustituidas.
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
ES2252894T3 (es) * 1998-08-10 2006-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimiento para la preparacion de 2-carbamoil piridinas.
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
TWI284642B (en) * 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
US6417360B1 (en) * 1999-03-03 2002-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic sulfonamides
ZA200002318B (en) * 1999-05-22 2000-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aqueous pharmaceutical composition.
AU747596B2 (en) * 1999-05-22 2002-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aqueous pharmaceutical composition
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
ATE380180T1 (de) 1999-09-03 2007-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamiden
CN1407973A (zh) * 1999-12-22 2003-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 丁炔二醇衍生物
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
US6387915B2 (en) 2000-05-31 2002-05-14 Pfizer Inc. Isoxazole-sulfonamide endothelin antagonists
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
IL155805A0 (en) * 2000-12-18 2003-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2002083650A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
PT1580188E (pt) 2002-02-11 2012-01-25 Bayer Healthcare Llc Aril-ureias como inibidores de cinases
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040002451A1 (en) 2002-06-20 2004-01-01 Bruce Kerwin Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing
ATE423103T1 (de) * 2002-12-02 2009-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidin-sulfonamide und ihre verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
US7402730B1 (en) 2005-02-03 2008-07-22 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Knockout animals manifesting hyperlipidemia
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
PL2049517T3 (pl) 2006-07-20 2014-06-30 Novartis Ag Pochodne amino-piperydyny jako inhibitory CETP
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
CA2672049C (en) 2006-12-08 2016-05-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies against angptl3
ES2918452T3 (es) 2007-02-19 2022-07-15 Marine Polymer Tech Inc Composiciones hemostáticas y regímenes terapéuticos
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
FR2921062A1 (fr) * 2007-09-17 2009-03-20 Commissariat Energie Atomique Composes utiles comme ligands et notamment comme chromophores organiques de complexation des lanthanides et leurs applications
EA022912B1 (ru) 2007-11-05 2016-03-31 Новартис Аг Производные 4-бензиламино-1-карбоксиацилпиперидина как ингибиторы бпхэ (белка-переносчика холестерилового эфира), применимые для лечения заболеваний, таких как гиперлипидемия или артериосклероз
CA2707651A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2430018B1 (en) 2009-05-15 2013-07-03 Novartis AG Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors
ES2459468T3 (es) 2009-05-15 2014-05-09 Novartis Ag Arilpiridinas como inhibidores de aldosterona sintasa
CN103896796B (zh) 2009-05-28 2016-04-27 诺华股份有限公司 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
EP2501678B1 (en) 2009-11-17 2015-09-23 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011064376A1 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US8858964B2 (en) 2010-04-15 2014-10-14 Marine Polymer Technologies, Inc. Anti-bacterial applications of poly-N-acetylglucosamine nanofibers
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
JP6033229B2 (ja) 2010-11-24 2016-11-30 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎｏｔｕｍペクチンアセチルエステラーゼと結合する抗体
CA2832859C (en) 2011-04-15 2020-06-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Treatment of disease with poly-n-acetylglucosamine nanofibers
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
US9383357B2 (en) 2012-12-07 2016-07-05 Northwestern University Biomarker for replicative senescence
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
EA201690278A1 (ru) 2013-07-25 2016-06-30 Новартис Аг Циклические полипептиды для лечения сердечной недостаточности
CA2918077A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
WO2020069851A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Huntsman Advanced Materials (Switzerland) Gmbh New pyridine and pyrimidine substituted triazine uv absorbers
EP4240732A1 (en) 2020-11-05 2023-09-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd A stable crystalline hydrate of clazosentan disodium salt
TW202329952A (zh) 2021-12-17 2023-08-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 克拉生坦(clazosentan)二鈉鹽之製備方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW270116B (cs) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (cs) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT77884A (hu) 1998-09-28
JP2989014B2 (ja) 1999-12-13
TW313568B (cs) 1997-08-21
NO972538L (no) 1997-06-04
CA2208018A1 (en) 1996-06-27
KR100445085B1 (ko) 2004-10-14
AU701767B2 (en) 1999-02-04
FI972628A0 (fi) 1997-06-18
BR9510104A (pt) 1997-11-25
EP0799209A1 (en) 1997-10-08
FI972628A (fi) 1997-06-18
HU228619B1 (en) 2013-04-29
DK0799209T3 (da) 2003-11-24
WO1996019459A1 (en) 1996-06-27
DE69531457D1 (en) 2003-09-11
FI120397B (fi) 2009-10-15
CA2208018C (en) 2007-03-27
SA95160421B1 (ar) 2006-05-01
ATE246681T1 (de) 2003-08-15
PT799209E (pt) 2003-12-31
ES2203649T3 (es) 2004-04-16
AU4304196A (en) 1996-07-10
CY2495B1 (en) 2005-09-02
MA23744A1 (fr) 1996-07-01
CN1170407A (zh) 1998-01-14
US6004965A (en) 1999-12-21
EP0799209B1 (en) 2003-08-06
NO316645B1 (no) 2004-03-22
NO972538D0 (no) 1997-06-04
CZ187497A3 (en) 1997-10-15
JPH10509182A (ja) 1998-09-08
CN1098254C (zh) 2003-01-08
MY131126A (en) 2007-07-31
DE69531457T2 (de) 2004-06-24
HK1001973A1 (en) 1998-07-24
MX9704587A (es) 1998-07-31
IL116385A (en) 2000-07-16
IL116385A0 (en) 1996-03-31
NZ297797A (en) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287916B6 (cs) Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho použití
RU2086544C1 (ru) Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
KR100478797B1 (ko) 엔도텔린 수용체 길항제로서의 4-(헤테로사이클릴설폰아미도)-6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-페닐- 또는 -피리딜-피리미딘
JP2003527303A (ja) グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
NO324952B1 (no) Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser.
RU2162084C2 (ru) Сульфонамиды и фармацевтический препарат
US7091201B2 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
JP2723496B2 (ja) 新規なスルホニルアミノピリミジン類
RU2151767C1 (ru) Сульфонамиды и фармацевтическая композиция
PL185692B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne
JPH10194972A (ja) 医薬組成物
RU2173317C2 (ru) Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат
MXPA97004587A (es) Sulfonamidas novedosas
RU2156241C2 (ru) Новые сульфонамиды
KR100521950B1 (ko) 설포닐아미노피리미딘
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20151208