NO324952B1 - Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser. - Google Patents

Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser. Download PDF

Info

Publication number
NO324952B1
NO324952B1 NO20032699A NO20032699A NO324952B1 NO 324952 B1 NO324952 B1 NO 324952B1 NO 20032699 A NO20032699 A NO 20032699A NO 20032699 A NO20032699 A NO 20032699A NO 324952 B1 NO324952 B1 NO 324952B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimidin
amide
ethoxy
acid
phenyl
Prior art date
Application number
NO20032699A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032699D0 (no
NO20032699L (no
Inventor
Martine Clozel
Martin Bolli
Christoph Boss
Thomas Weller
Walter Fischli
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164206&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO324952(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO20032699D0 publication Critical patent/NO20032699D0/no
Publication of NO20032699L publication Critical patent/NO20032699L/no
Publication of NO324952B1 publication Critical patent/NO324952B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Nye Sulfamider
Foreliggende oppfinnelse angår nye nye pyrimidin sulfamider med den generelle formel I, fremstilling av disse, farmasytiske preparater inneholdende slike, anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser.
Endoteliner (ET-1, ET-2 og ET-3) er 21-aminosyrers peptider produsert og aktive i nesten alle vev (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332:411). Endoteliner er kraftige vasokonstriktorer og viktige mediatorer av hjerte-, nyre-, endocrine og immun-funksjoner (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180:621). De deltar i bronkokonstriksjon og regulerer neurotransmitter-frigjøring, aktivering av inflammatoriske celler, fibrose, celleproliferasjon og celle-differensiering (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46:328).
To endotelin-reseptorer er klonet og karakterisert hos pattedyr (ETa, ETb) (Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348:732). ETA- reseptoren er karakterisert ved høyere affinitet for ET-1 og ET-2 enn for ET-3. Den er dominerende i vaskulære glattmuskelceller og medierer vasokonstringerende og proliferative responser (Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108). I motsetning til dette har ETB-reseptoren ekvivalent affinitet for de tre endotelin-isopeptider og binder den lineære form av endotelin, tetra-ala-endotelin og sarafotoxin S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178:248). Denne reseptor er lokalisert i det vaskulære endotel og glattmuskler og er også spesielt utbredt i lunge og hjerne. ETs-reseptoren fra endotel-celler medierer transiente vasodilator-responser av ET-1 og ET-3 gjennom frigjøringen av nitrogenoksyd og/eller prostacyclin, mens ETB-reseptoren fra glattmuskelceller utøver vasokonstringerende virkninger (Sumner MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858). ETA- og ETB-reseptorer er meget lignende i struktur og tilhører superfamilien av G-proteinkoblete reseptorer.
En patofysiologisk rolle er foreslått for ET-1 i betraktning av dens økete plasma- og vevsnivåer ved mange sykdomstilstander så som hypertensjon, pulmonal hypertensjon, sepsis, aterosklerose, akutt myokardialt infarkt, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, migrene og astma. Som en følge er endotelin- reseptorantagonister undersøkt i stor utstrekning som potensielle terapeutiske midler. Endotelin-reseptorantagonister har demonstrert preklinisk og/eller klinisk effektivitet i forskjellige sykdommer så som cerebral vasospasme etter subaraknoidalblødning, hjertesvikt, pulmonal og systemisk hypertensjon, neurogen inflammasjon, nyresvikt og myokardialt infarkt.
I dag er bare én endotelin reseptorantagonist (Tracleer™) markedsført, og mange er
i kliniske forsøk. Imidlertid har noen av disse molekyler flere svakheter så som kompleks syntese, lav oppløselighet, høy molekylvekt, dårlig farmakokinetikk eller sikkerhetsproblemer (f.eks. lever-enzym øker). Videre er bidraget til forskjell av ETa ETB reseptorblokkade på det kliniske resultat ikke kjent. Således er nøyaktig tilpasning av de fysiskalsk-kjemiske og farmakokinetiske egenskaper og selektivitetsprofilen til hver antagonist for en gitt klinisk indikasjon obligatorisk.
I WO 96/16963 er det beskrevet sulfonamider med endotelinantagonistisk aktivitet som har substituenten R<1> direkte på svovelatomet i sulfonamidgruppen. I motsetning til dette er substituenten R<1> i de foreliggende formlene forbundet med et nitrogenatom der nitrogenet er bundet til svovelatomet i sulfonamidgruppen. Som en konsekvens av denne forskjell er de nye forbindelsene i foreliggende oppfinnelse bedre endotelinantagonister.
I EP 959 072 er det beskrevet forbindelser som ligner de i WO 96/16963 med endotelinantagonistisk aktivitet der også substituenten A (svarende til R<1> i WO 96/16963) er direkte forbundet med svovelatomet i sulfonamidgruppen og igjen er disse forbindelser mindre aktive enn de i henhold til foreliggende oppfinnelse.
I WO 96/19459 er det beskrevet forbindelser som viser endotelinantagonistisk aktivitet og også i disse forbindelser er substituenten R<1> bundet direkte på svovelatomet i sulfonamidgruppen. Disse forbindelser er oralt inaktive og injiseres mens forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er oralt aktive og kan administreres til pasienten i form av tabletter.
I WO 00/42035 er det beskrevet forbindelser som er endotelinantagonister og igjen er R<1> direkte forbundet med svovelatomet i sulfonamidgruppen. Som forventet er disse forbindelser mindre aktiv enn de i foreliggende oppfinnelse.
Hittil er ingen endotelin-reseptorantagonister med en pyrimidinkjernestruktur inneholdende en sulfamidenhet rapportert [2, 3, 5, 6, 8]. Vi har oppdaget en ny klasse substituerte pyrimidiner med strukturen nedenfor og funnet at de muliggjør spesifikk nøyaktig tilpasning som beskrevet ovenfor og i tillegg er forbindelser som har blandete så vel som ETA-selektive bindingsprofiler identifisert.
Den hemmende aktiviteten av forbindelsene med den generelle formel I på endotelin-reseptorer kan demonstreres ved anvendelse av testprosedyrene beskrevet nedenfor: For evalueringen av styrken og effektiviteten av forbindelsene med den generelle formel I ble de følgende tester anvendt: 1) Hemning av endotelin-binding til membraner fra CHO-celler som bærer human ET-reseptorer: For konkurransebindingsundersøkelser ble membraner av CHO-celler som uttrykker humane rekombinante ETA- eller ETB-reseptorer anvendt. Mikrosomale membraner fra rekombinante CHO-celler ble fremstilt og bindingsmålingen gjort som tidligere beskrevet (Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334:210).
Målingen ble utført i 200 uL 50 mM Tris/HCI buffer, pH 7,4, omfattende 25 mM MnCb, 1 mM EDTA og 0,5% (vekt/volum) BSA i polypropylenmikrotiterplater. Membraner inneholdende 0,5 ug protein ble inkubert i 2 timer ved 20°C med 8 pM [<125>I]ET-1 (4000 cpm) og økende konsentrasjoner av umerkete antagonister. Maksimum og minimum binding ble beregnet i prøver henholdsvis uten og med 100 nM ET-1. Etter 2 timer ble membranene filtrert på filterplater inneholdende GF/C-filtere (Unifilterplater fra Canberra Packard S.A. Zurich, Sveits). Til hver brønn sattes 50 uL scintillasjonscocktail (MikroScint 20, Canberra Packard S.A. ZQrich, Sveits) og filterplatene telt i en mikroplateteller (TopCount, Canberra Packard S.A. Zurich, Sveits).
Alle testforbindelsene ble oppløst, fortynnet og tilsatt i DMSO. Målingen ble kjørt i nærvær av 2,5% DMSO som ble funnet å ikke interferere nevneverdig med bindingen. IC50 ble beregnet som den konsentrasjonen av antagonist som hemmet 50 % av den spesifikke binding av ET-1. For referanseforbindelser ble de følgende IC5o-verdier f unnet: ETA celler. 0,075 nM (n=8) for ET-1 og 118 nM (n=8) for ET-3; ETB celler. 0,067 nM (n=8) for ET-1 og 0,092 nM (n=3) for ET-3.
IC5o-verdiene oppnådd med forbindelser med den generelle formel I er gitt i Tabell 1.
2) Hemning av endotelin-fremkalte kontraksjoner på isolerte rotte-aorta- ringer (ETA-reseptorer) og rotte-tracheal-ringer (ETB-reseptorer): Det funksjonelle hemmende potensiale av endotelinantagonistene ble bedømt ved deres hemning av kontraksjonen fremkalt med endotelin-1 på rotte-aorta-ringer (ETA-reseptorer) og av kontraksjonen fremkalt med sarafotoxin S6c på rotte- tracheal-ringer (ETB-reseptorer). Voksne Wistar-rotter ble bedøvet og blodtappet. Thoraksaorta eller luftrør ble skåret ut, dissekert og kuttet i 3-5 mm ringer. Endotelet/epithelium ble fjernet ved forsiktig gnidning av den tette overflaten. Hver ring ble opphengt i et 10 ml isolert organbad fylt med Krebs-Henseleit-løsning (i mM; NaC1115, KCI 4,7, MgS04 1,2, KH2P04 1,5, NaHC03 25, CaCI2 2,5, glukose 10) holdt på 37°C og gasset med 95% 02 og 5% C02. Ringene ble forbundet med kraft-transducere og isometrisk spenning ble registrert (EMKA Techologies SA, Paris, Frankrike). Ringene ble strukket til en hvilespenning på 3 g (aorta) eller 2 g (luftrør). Cumulative doser av ET-1 (aorta) eller sarafotoxin S6c (luftrør) ble tilsatt etter en 10 min inkubering med testforbindelsen eller dens konstituent. Det funksjonelle hemmende potensialet av testforbindelsen ble bedømt ved å beregne konsentrasjonsforholdet, dvs. forskyvningen mot høyre av EC5o fremkalt ved forskjellige konsentrasjoner av testforbindelse. EC50 er konsentrasjonen av endotelin som er nødvendig for å få en halv-maksimal kontraksjon, pA2 er den negative logaritmen til antagonistkonsentrasjonen som fremkaller en to-gangers forskyvning i EC50 verdien. pA2-verdiene som ble oppnådd med forbindelser med formel I er angitt i Tabell 2.
På grunn av deres evne til å hemme endotelinbindingen, kan de beskrevne forbindelser anvendes for behandling av sykdommer som er forbundet med en økning i vasokonstriksjon, proliferasjon eller inflammasjon på grunn av endotelin. Eksempler på slike sykdommer er hypertensjon, pulmonal hypertensjon, koronare sykdommer, hjerte-svikt, nyre- og myokardial ischemi, nyresvikt, cerebral ischemi, demens, migrene, subaraknoidal blødning, Raynaud's syndrom og portal hypertensjon. De kan også anvendes for behandling eller forebygging av aterosklerose, restenose etter ballong- eller stent-angioplasti, inflammasjon, mage-og duodenalt sår, kreft, prostatisk hypertrofi, erektil dysfunksjon, hørselstap, amaurose, kronisk bronkitt, astma, gramnegativ septikemi, sjokk, sickle-celle-anemi, glomerulonef ritt, nyrekolikk, glaukom, terapi og forebygging av diabetiske komplikasjoner, komplikasjoner ved vaskulær eller hjerte-kirurgi eller etter organtransplantasjon, komplikasjoner av cyklosporin-behandling, smerte, hyperlipidemi så vel som andre sykdommer, som nå er kjent for å være relatert til endotelin.
Forbindelsene kan administreres oralt, rektalt, parenteralt, f.eks. ved intravenøs, intramuskuiær, subkutan, intratekal eller transdermal administrering eller sublingvalt eller som oftalmisk preparat eller administrert som aerosol. Eksempler på applikasjoner er kapsler, tabletter, oralt administrerte suspensjoner eller løsninger, suppositorier, injeksjoner, øye-dråper, salver eller aerosolpreparater/forstøvere.
Foretrukne applikasjoner er intravenøse, intramuskulære eller orale administreringer så vel som øyedråper. Dosen som blir anvendt avhenger av typen av spesifikk aktiv bestanddel, alderen og behovet til pasienten og typen applikasjon. Generelt kommer doser på 0,1 - 50 mg / kg kroppsvekt pr. dag i betraktning. Preparatene av forbindelser kan inneholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsetningsmidler. Tabletter eller granuler, kunne for eksempel inneholde flere bindemidler, fyllingsadditiver, bærersubstanser eller fortynningsmidler.
Foreliggende oppfinnelse angår pyrimidin-sulfamider med den generelle formel I,
hvor
R<1> representerer en usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert fenyl eller naftylring som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer; en arylalkylgruppe hvor alkylen er en alkyl med 1 til 7 karbonatomer og arylgruppen er en naftylgruppe eller en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med halogen, alkoksy med 1 til 7 karbonatomer eller med en alkylendioksy som kan danne en en fem- eller seks-leddet ring sammen med fenylringen; pyrimidinyl- eller en pyridinylgruppe som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer; en pyridinylalkyl-, tienylalkyl- eller f uranylalkylgruppe hvor alkylen er en alkyl med 1 til 7 karbonatomer; cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer; cykloalkyl-alkyl hvor cykloalkylen er en cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer og alkylen er en alkyl med 1 til 7 karbonatomer; alkyl med 1 til 7 karbonatomer; eller kan danne en morfolinylring sammen med R<6>;
R2 representerer -CH3; -(CH2)n-Y-Ra; -(CH2)m-C=C-(CH2)p-Z-Ra; -(CH2)k-C(Rb)=CRcRd; -CH2-tetrahydrofuran-2-yl;
R3 representerer en usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert fenyl eller naftylring som kan være substituert med halogen, alkyl med 1 til 7 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 7 karbonatomer;
R4 representerer hydrogen; alkyltio med 1 til 7 karbonatomer; fenyl; pyridinyl eller pyrimidinyl; morfolinyl; eller cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer;
R<6> representerer hydrogen; alkyl med 1 til 7 karbonatomer; eller kan danne en morfolinylring sammen med R<1>;
X representerer oksygen eller en binding;
Y representerer -O- eller -0-CO-NH-;
Z representerer en binding;
k representerer heltallet 1;
n representerer heltallet 2;
m representerer heltallet 1;
p representerer heltallet 0 (null);
Ra representerer fenyl; pyridyl eller en pyrimidinylgruppe som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1 til 7 karbonatomer eller trifluormetyl; alkyl med 1 til 7 karbonatomer; eller hydrogen;
Rb og R<c> representerer hydrogen;
Rd representerer hydrogen;
og optisk rene enantiomere, blandinger av enantiomere så som for eksempel racemater, de optisk rene diastereomerene, blandinger av diastereomerene, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter derav.
I definisjonene med den generelle formel I - hvis ikke på annen måte angitt - betyr uttrykket lavere lineære og forgrenede grupper med ett til syv karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på lavere-alkyl og lavere -alkoksygrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, iso-butoksy, sec.-butoksy og tert.-butoksy. Lavere-alkylendioksy-grupper er fortrinnsvis metylen-dioksy og etylen-dioksygrupper. Eksempler på lavere-alkanoyl-grupper er acetyl, propanoyl og butanoyl. Lavere-alkenylen betyrf.eks.vinylen, propenylen og butenylen. Lavere-alkenyl og lavere-alkynyl betyr grupper som etenyl, propenyl, butenyl, 2-metyl-propenyl og etynyl, propinyl, butinyl, pentinyl, 2-metyl-pentinyl. Lavere-alkenyloksy betyr allyloksy, vinyloksy og propenyloksy. Uttrykket cykloalkyl betyr en mettet cyklisk hydrokarbon-ring med 3 til 7 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, som kan være substituert med lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, amino-lavere-alkyl og lavere-alkoksy-lavere-alkylgrupper. Uttrykket heterocyklyl betyr mettet eller umettet (men ikke aromatisk), fire-, fem-, seks- eller syv-leddete ringer inneholdende ett eller to nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer som kan være like eller forskjellige og hvilke ringer kan være adekvat substituert med lavere-alkyl, lavere-alkoksy, f.eks. piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 1,4-dioksanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, pyrazolidinyl og substituerte derivater av slike ringer med substituenter som beskrevet ovenfor. Uttrykket heteroaryl betyr seks-leddete aromatiske ringer inneholdende ett til fire nitrogenatomer, benzokondenserte seks-leddete aromatiske ringer inneholdende ett til tre nitrogenatomer, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen eller ett nitrogen eller ett svovelatom, benzo-kondenserte fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen- eller ett nitrogen- eller ett svovelatom, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende et oksygen- og nitrogenatom og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende et svovel- og et nitrogenatom og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende to nitrogenatomer og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende tre nitrogenatomer og benzokondenserte derivater derav eller tetrazolylring; f.eks. furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, kinolinyl, isokinolinyl, imidazolyl, triazinyl, tiazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, 5-okso-1,2,4-oksadiazolyl, 5-okso-1,2,4-tiadiazolyl, 5-tiokso-1,2,4-oksadiazolyl, 2-okso-1,2,3,5-oksatiadiazolyl, hvorved slike ringer kan være substituert med lavere-alkyl, lavere-alkenyl, amino, amino-lavere-alkyl, halogen, hydroksy, lavere-alkoksy, trifluormetoksy, trifluormetyl, karboksyl, karboksamidyl, tioamidyl, amidinyl, lavere-alkoksy-karbonyl, cyano, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkyl-oksy-lavere-alkyl eller en annen heteroaryl- eller heterocyklyl-ring. Uttrykket aryl representerer usubstituerte så vel som mono-, di-eller tri-substituerte aromatiske ringer med 6 til 10 karbonatomer som fenyl- eller naftylringer som kan være substituerte med aryl, halogen, hydroksy, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, lavere-alkoksy, lavere-alkenyloksy, lavere-alkynyl-lavere-alkyl-oksy, lavere-alkenylen, lavere-alkylenoksy eller lavere-alkylendioksy som danner med fenylringen en fem- eller seks-leddet ring, hydroksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl-lavere-alkynyl, lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksy-lavere-alkyloksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cykloalkyl, hydroksy-cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaryl.
Uttrykket farmasøytisk akseptable salter omfatter enten salter med uorganiske syrer eller organiske syrer som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre; svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, metylsulfonsyre, p-toluolsulfonsyre og lignende eller hvis forbindelsen med formel I er sur av natur, med en uorganisk base som en alkali- eller jordalkalibase, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd og lignende.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan fremstilles i form av optisk rene enantiomere eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og også i meso-form. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle disse former. Blandinger kan separeres på en i og for seg kjent måte, dvs. ved kolonnekromatografi, tynnskjiktskromatografi, HPLC eller krystallisering. På grunn av deres evne til å hemme endotelin-bindingen, kan de beskrevne forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable salter anvendes for behandling av sykdommer som er forbundet med en økning i
vasokonstriksjon, proliferasjon eller inflammasjon på grunn av endotelin. Eksempler
på slike sykdommer er hypertensjon, koronare sykdommer, hjerte- svikt, nyre- og myokardial ischemi, nyresvikt, cerebral ischemi, demens, migrene, subaraknoidal blødning, Raynaud's syndrom, portal hypertensjon og pulmonal hypertensjon. De kan også anvendes for behandling eller forebygging av aterosklerose, restenose etter ballong- eller stent-angioplasti, inflammasjon, mage- og duodenale sår, kreft, prostatisk hypertrofi, erektil dysfunksjon, hørselstap, amaurose, kronisk bronkitt, astma, gramnegativ septikemi, sjokk, sickle-celle- anemi, glomerulonefritt, nyrekolikk, glaukom, terapi og forebygging av diabetiske komplikasjoner, komplikasjoner ved vaskulær eller hjerte-kirurgi eller etter organ- transplantasjon, komplikasjoner ved cyklosporinbehandling, smerte, hyperlipidemi så vel som andre sykdommer som nå er kjent for å være relatert til endotelin.
Disse preparater kan administreres i enteral eller oral form f.eks. som tabletter, drageer, gelatinkapsler, emulsjoner, løsninger eller suspensjoner, i nasal form som spray-preparater eller rektalt i form av suppositorier. Disse forbindelser kan også administreres intramuskulært, parenteralt eller intravenøst, f.eks. i form av injiserbare løsninger.
Disse farmasøytiske preparater kan inneholde forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk akseptable salter i kombinasjon med uorganiske og/eller organiske tilsetningsmidler som er vanlige i den farmasøytiske industri som laktose, mais eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter av disse materialer.
For gelatinkapsler kan vegetabilske oljer, vokser, fett, flytende eller halvt flytende polyoler anvendes. For fremstilling av løsninger og siruper kan f.eks. vann, polyoler, sakkarose, glukose anvendes. Injiserbare preparater kan fremstilles ved anvendelse av f.eks. vann, polyoler, alkoholer, glyserol, vegetabilske oljer, lecitin eller liposomer. Suppositorier kan fremstilles ved anvendelse av naturlige eller hydrogenerte oljer, vokser, fettsyrer (fett), flytende eller halvt flytende polyoler.
Preparatene kan i tillegg inneholde konserveringsmidler, stabilitetsforbedrende substanser, viskositetsforbedrende eller regulerende substanser, oppløselighets-forbedrende substanser, søtningsmidler, fargemidler, smaksforbedrende forbindelser, salter for forandring av det osmotiske trykket, buffer- eller antioksydasjonsmidler.
Forbindelsene med den generelle formel I kan også anvendes i kombinasjon med én eller flere andre terapeutisk anvendelige substanser f.eks. a- og p-blokkere som fentolamin, fenoksybenzamin, atenolol, propranolol, timolol, metoprolol, carteolol og lignende; vasodilatorer som hydralazin, minoksydil, diazoksyd eller flosekinan; kalsium-antagonister som diltiazem, nicardipin, nimodipin, verapamil eller nifedipin; ACE-inhibitorer som cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril og lignende; kalium aktivatorer som pinacidil; angiotensin II reseptorantagonister som losartan, valsartan, irbesartan og lignende; diuretika like hydroklortiazid, klortiazid, acetolamid, bumetanid, furosemid, metolazon eller chlortalidon; sympatolitica som metyldopa, clonidin, guanabenz eller reserpin og andre terapeutiske midler som tjener til å behandle høyt blodtrykk eller hvilke som helst hjerteforstyrrelser.
Dosen kan variere innenfor vide grenser, men bør være tilpasset den spesifikke situasjon. Generelt bør dosen som gis daglig i oral form være mellom ca. 3 mg og ca. 3 g, fortrinnsvis mellom ca. 10 mg og ca. 1 g, spesielt foretrukket mellom 5 mg og 300 mg, pr. voksen med en kroppsvekt på ca. 70 kg. Dosen bør administreres fortrinnsvis i 1 til 3 doser pr. dag som har lik vekt. Som vanlig bør barn få motta lavere doser som er tilpasset kroppsvekt og alder.
Foretrukne forbindelser er forbindelser med den generelle formel I hvor R<3 >representerer fenyl eller mono-substituert fenyl substituert med halogen, alkyl med 1 til 7 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 7 karbonatomer, og X representerer oksygen og optisk rene enantiomere eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter derav.
En andre gruppe av foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor R<3 >representerer fenyl eller mono-substituert fenyl substituert med alkoksy med 1 til 7 karbonatomer, X representerer oksygen, og R2 representerer-(CH2)n-Y-Ra og optisk rene enantiomere eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter derav.
En tredje gruppe av foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor R<3 >representerer fenyl eller mono-substituert fenyl substituert med alkoksy med 1 til 7 karbonatomer, X representerer oksygen, og R<2> representerer -(CH2)2-0-Ra, idet Ra er er som definert i generelle formel I ovenfor og de optisk rene enantiomere eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen gruppe med foretrukne forbindelser er forbindelser med formel II
hvor R<1>, R<2>, R3 og R4 er som definert generelt for formel I ovenfor og optisk rene enantiomere eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel II.
Også foretrukket er forbindelser med formel III
hvor R<1>, R<2> og R<4> er som definert generelt for formel I ovenfor, og A representerer hydrogen, metyl, etyl, klor, brom, fluor, trifluormetyl eller metoksy og optisk rene enantiomere eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel III. En annen spesielt foretrukket gruppe forbindelser er forbindelser med formel V
hvor R<1> er som definert generelt for formel I ovenfor, A er som definert for formel III ovenfor og R<5> representerer hydrogen, alkyl med 1 til 7 karbonatomer, en pyridyl-
eller pyrimidinylgruppe som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer og optisk rene enantiomere eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel V.
Spesielt foretrukne forbindelser blant gruppen av forbindelser med formel V er de hvor R<5> representerer en pyridyl- eller pyrimidinylgruppe som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer og optisk rene enantiomere eller diastereomere, blandinger av enantiomere eller diastereomere, diastereomere racemater, blandinger av diastereomere racemater og meso-formene og farmasøytisk akseptable salter derav,
Foretrukne forbindelser er: Pyridin-2-yl-karbaminsyre-2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(benzylsulfaminsyre-amido)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yloksy]-etylester;
Pyridin-2-yl-karbaminsyre-2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(4-metoksy-benzylsulfaminsyreamido)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yloksy]-etylester;
Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
Furan-2-yl-metylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
Cyklopropylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2,]bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-meth-oksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Benzylsulfaminsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metylsulfan-yl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Furan-2-yl-metylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid;
Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-2-pyridin-4-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid;
Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid;
Etylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Etylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Etylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Mer foretrukne forbindelser er: Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-brom-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
2-pyridylmetylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
2-Tienylmetylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Benzylsulfaminsyre-[5-(2-klor-5-rnetoksy-fenoksy)-6-[2-(5-brom-pyri-midin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
Mest foretrukne forbindelser er: Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-brom-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
Etylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
En annen gruppe av foretrukne forbindelser er vist nedenfor:
Oppfinnelsen angår også parmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse som nevt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og vanlige bærermaterialer og adjuvantia.
Videre angår oppfinnelsern forbindelse som nevt over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament.
Videre angår oppfinelsen anvendelse av én eller flere forbindelser som nevnt over, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av lidelser assosiert med en rolle av endotelin, spesielt kretsløps- forstyrrelser så som hypertensjon, ischemi, vasospasmer og angina pectoris og proliferative forstyrrelser så som kreft.
Dessuten angår oppfinnelsen anvendelse av én eller flere forbindelser som nevt over som aktive bestanddeler, eller farmasøytisk akseptable salter derav, for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med endotelinaktiviteter, så som migrene, astma, hyperlipidemi eller inflammatoriske forstyrrelser.
Forbindelser med den generelle formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til den generelle sekvens av reaksjoner beskrevet nedenfor. For enkelhet og av klarhetsgrunner er noen ganger bare deler av syntese- mulighetene som fører til forbindelser med den generelle formel I beskrevet. Litteraturreferansene gitt i hakeparenteser [ ] er angitt på slutten av dette avsnitt.
Mulighet A:
De ønskede forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen 1: hvor G<1> er en reaktiv rest, fortrinnsvis et kloratom og de andre symboler er som definert generelt for formel I ovenfor, med en forbindelse med formelen 2:
hvor symbolene er like som definert generelt for formel I ovenfor eller et salt derav.
Mulighet B:
Forbindelsene med den generelle formel I kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen 3: hvor symbolene er like som definert generelt for formel I ovenfor eller et salt derav, med en forbindelse med formelen 4:
hvor G<2> er en reaktiv rest, fortrinnsvis et halogenatom og R<5> er like som definert i formel IV ovenfor.
Mulighet C:
Forbindelsene med den generelle formel I kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen 5:
Hvor G<3> er en lavere-alkylsulfonylgruppe eller en fenylsulfonylgruppe eller et halogenatom og de andre symboler er like som beskrevet generelt for formel I ovenfor eller et salt derav, med en forbindelse med formelen 6: hvor R4 representerer:
For muligheter A til C se også [5]
I Skjema 1 er den syntetiske prosedyre for å fremstille forbindelser med den generelle formel I vist ved beskrivelsen av syntesen av Eksempel 3 og Eksempel 5. De andre eksempler gitt i dette dokument kan fremstilles via samme syntetiske vei, tilpasning av substituentene og reaksjonsbetingelsene. Litteraturreferansene gitt i [ ] er angitt på slutten av dette avsnitt. Amidinene 2 ble syntetisert ved anvendelse av standardmetodikk [1] ved omsetning av det tilsvarende nitril 1 med natriummetylat i metanol fulgt av tilsetning av ammoniumklorid. De 2-substituerte malonsyreestere 3 ble fremstilt i henhold til publiserte prosedyrer [2] ved omsetning av dimetylklormalonat (5) med den tilsvarende passende alkohol 4 i aceton og kaliumkarbonat som base. Forbindelsene 3 ble oppløst i metanol, natriummetylat ble tilsatt og røring fortsatte i ca. 30 min fulgt av tilsetning av et amidinderivat 2. Røring ved omgivelsestemperatur fortsatte i en 8 timer til. Etter sur opparbeiding kunne 4,6-dihydroksypyrimidinene 6 isoleres i utbytter på 70 til 90% [2], Forbindelser 6 eller den tautomere form derav ble overført i diklor- derivatene 7 med fosforoksyklorid i nærvær av N,N-dimetylanilin ved forhøyede temperaturer (60-120°C) i utbytter på 40 til 75% [3]. Dikloridene 7 ble omsatt med et overskudd av det tilsvarende sulfamidkaliumsalt 8 (fremstilt som beskrevet i Skjema 3) i DMSO ved romtemperatur eller 40 til 60°C, hvilket gir monoklor-pyrimidinene 9 i utbytter på 70 til 90% enten etter omkrystallisering fra etylacetat / dietyleter eller kromatografi gjennom silikagel med etylacetat / heptan. Pyrimidin- derivatene 9 blir deretter omsatt med etylenglykol (eller en annen 1 -co-diol eller en monoalkohol) i nærvær av en base som kalium-tert.-butylat, natriumhydrid eller natrium ved 80 - 110°C i 4 til 16 timer, hvilket gir forbindelser 10 som de første krevete forbindelser i utbytter på 50 til 70%, som videre kan omdannes til forbindelser 12 ved omsetning med 2-klor-5-brompyrimidin (11)
(eller et annet egnet pyrimidin- eller pyridinderivat) i THF / DMF ~5 /1 ved enten romtemperatur eller ved 50 - 70°C i utbytter på 50 - 80%.
Skjema 2: Skjematisk eksemplifisert syntese av Eksempler 47, 48, 50, 51, 53:
For videre eksperimentelle beskrivelser se [1], [2], [3], [5], [6] og [9].
For ytterligere eksperimentelle beskrivelser se [1], [2], [3], [5], [6].
I Skjema 4 representerer symbolene de samme som definert generelt for formel I ovenfor.
[I] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538 - 543.
[2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Muller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519 - 524 og referanser sitert deri.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223 - 2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793 - 3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1994, p. 499 og referanser sitert deri.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku)
[6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
[7] for syntesen av 5-leddete heterocykliske grupper se: Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228 - 5235 og referanser sitert deri.
[8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceotical Co., Ltd)
[9] a) R. Graf; Chem. Ber., 1959, 92, 509 - 513. b) G. Weiss, G. Schulze; Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40 - 51. c) J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028-4029. d) R. P. Dickinson, K. N. Dack, C. J. Lang, J. Steele; J. Med. Chem., 1997, 40, 3442 - 3452. e) E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc, 1962, 84, 1994-2002.
[10] E. Cohen, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc, 1962, 84, 1994.
[II] G. Weiss, G. Schulze, Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40.
[12] R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509.
[13] J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028.
[14] R. E. Olson, T. M. Sielecki, et al; J. Med. Chem., 1999; 42,1178.
[15] R. P. Dickinson, K. N. Dack, et al; J. Med. Chem., 1997; 40, 3442.
[16] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960; 25; 1916.
[17] Bayer AG (Maurer, F.; Hammann, I.; Behrenz, W.); US-4,233,294 1980.
[18] E. D. Morgan; Tetrahedron, 1967, 23, 1735.
[19] M.J. Tozer, I. M. Buck et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 3103. G. Dewynter et al.; Tetrahedron, 1993, 49, 65.
Eksempler
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.
Liste over forkortelser:
EtOAc etylacetat
CyHeks cykloheksan
Heks heksan
DMSO dimetylsulfoksyd
THF tetrahydrofuran
MCPBA m-klorperbenzosyre
DMF dimetylformamid
DCM diklormetan
HV høyvakuumbetingelser
rt romtemperatur
tR retensjonstid
min minutter
DBU 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en(1,5-5)
DMAP 4-dimetylaminopyridin
rflx tilbakeløp
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet ovenfor og vist i Skjemaene 1 til 4. Alle forbindelser ble karakterisert ved 1H-NMR (300MHz) og noen ganger ved 13C-NMR (75MHz) (Varian Oxford, 300MHz; kjemiske skift er gitt i ppm i forhold til løsningsmidlet som anvendes; multiplisiteter: s = singlett, d = dublett, t = triplett; m = multippelt), by LC-MS (Waters Mikromass; ZMD-plattform med ESI-probe med Alliance 2790 HT; Kolonne: 2x30mm, Gromsil ODS4, 3|im, 120A; Gradient: 0 - 100% acetonitril i vann, 6 min, med 0,05% maursyre, strøm: 0,45 ml/min; tR er gitt i min.), med TLC (TLC-plater f ra Merck, Silikagel 60 F254) og noen ganger med smeltepunkt.
Mellomprpodukteksempler ( Syntese av forløpere) :
Mellomprodukteksempel 1:
a) Til en løsning av natrium (0,23 g) i metanol (40 ml) ble tilsatt 4-cyanopyridin (10,62 g) ved romtemperatur. Røring fortsatte i 6 timer fulgt av tilsetning av ammoniumklorid
(5,9 g) og røring fortsatte i 10 timer til. Deretter ble dietyleter (120 ml) tilsatt, og
fellingen ble filtrert fra etter 30 min og vasket med dietyleter (20 ml). Produktet ble tørket under høyvakuum. 4-Amidino-pyridin-hydroklorid (14,95 g) ble oppnådd som et hvitt pulver.
b) 2-metoksy-fenol (guaiacol) (48 ml) ble langsomt satt til en omrørt suspensjon av kaliumkarbonat (70,8 g) i aceton (480 ml) fulgt av oppvarmning til 45°C. Deretter ble
dimetylklormalonat (63,2 ml) i aceton (50 ml) tilsatt i løpet av 20 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, residuet brakt i vann og ekstrahert med DCM. De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det oljeaktige produkt ble krystallisert fra tert.-butyl-metyl-eter. Dimetyl-(o-metoksyfenoksy)malonat (86 g) ble oppnådd.
c) Til en omrørt løsning av natriummetylat (9,7 g) i metanol (100 ml) sattes en løsning av dimetyl-(o-metoksyfenoksy)malonat (21,7 g) i metanol (50 ml) i løpet av 15 min og
røring fortsatte i 30 min fulgt av tilsetning av 4-amidino-pyridin- hydroklorid (15,0 g) og røring ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Det faste residuet ble rørt med eter. Det oppnådde pulver ble filtrert fra og oppløst i vann (300 ml). Eddiksyre ble tilsatt til pH = 4. Det utfelte produktet ble filtrert
fra, vasket med vann og tørket i vakuum ved 50°C. 5-(o-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (20,1 g) (er muligens også til stede som det tautomere 5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-tetrahydropyrimidin-4,6-dion) ble oppnådd som et hvitt pulver.
d) 5-(o-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (10 g), N-diisopropyletylamin (11,2 g), tetraetylammoniumklorid (11 g) og fosforpentaklorid
(13,8 g) ble oppløst i fosforoksyklorid (25 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, toluen ble tilsatt og blandingen ble igjen inndampet. Residuet ble brakt i DCM og hellet i is/vann. Sjiktene ble separert, det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Etter omkrystallisering fra aceton ble 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (6,52 g) oppnådd.
e) Til en løsning av 4-i-propyl-fenylsulfaminsyreamid sattes (642 mg; Mellomprodukteksempel 17) i DMF (9 ml) natriumhydrid (250 mg). Blandingen ble
oppvarmet til 45°C i 30 min. Deretter ble 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (1,044 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 60 timer ved romtemperatur. Etter sur opparbeiding og kromatografi over silikagel med Heks / EtOAc = 2/5 kunne 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (0,42 g) isoleres.
Mellomprodukteksempel 2:
a) 4,6-dihydroksy-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin [eller dens tautomere 5-(o-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-tetrahydropyrimidin-4,6-dion] ble fremstilt som beskrevet i EP 0 526 708 A1 fra 2-amidino-pyrimidin og dimetyl-(o-metoksyfenoksy)malonat. b) 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin ble fremstilt som beskrevet i EP 0 526 708 A1 fra 4,6-dihydroksy-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin (som også kan foreligge i den tautomere form 5-(o-metoksyfenoksy)-2-(2-pyrimidinyl)-tetrahydro-pyrimidin-4,6-dion).
Mellomprodukteksempel 3:
a) En løsning av dimetyl-(o-metoksyfenoksy)malonat (10 g) i tørr metanol (80 ml) ble avkjølt til 0°C. Natriummetylat (6,71 g) ble tilsatt porsjonsvis. Til suspensjonen sattes
acetamidin-hydroklorid (2,84 g), og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppslemmet i dietyleter (100 ml). Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med en porsjon til av dietyleter (100 ml) og oppløst i vann (50 ml). pH var regulert til 4 ved tilsetning av iseddik (25 ml). Det hvite presipitat som var dannet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga 5-(o-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-2-metyl-pyrimidin (5,17 g) (eller en tautomer) som et hvitt pulver.
b) En løsning av 5-(o-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-2-metyl-pyrimidin (10,9 g)
(eller en tautomer) i POCI3 (150 ml) ble rørt ved 50°C i 72 timer. Overskudd av POCI3
ble inndampet, toluen ble tilsatt for å medfordampe spor av POCI3. Til slutt ble en is/vann-blanding forsiktig satt til residuet, og pH var regulert til 8 ved anvendelse av 3 N natriumhydroksyd-løsning. Blandingen ble videre fortynnet med vann (300 ml) og ekstrahert med DCM (500 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann (300 ml), tørket over Na2S04 og inndampet. Residuet ble oppløst igjen i DCM og filtrert gjennom et sjikt av silikagel under eluering med DCM. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende residuet ble tørket hvilket ga 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-metyl-pyrimidin (8,7 g) som et beige pulver.
Mellomprodukteksempel 4:
a) En løsning av dimetyl-(o-metoksyfenoksy)malonat (32,75 g) i metanol (250 ml) ble avkjølt til 0°C. Natriummetylat (20,0 g) bie tilsatt porsjonsvis og etter fullføring av tilsetningen ble blandingen rørt ved romtemperatur i 6 timer. Deretter ble morfolinoformamidin-hydrobromid (25,0 g) tilsatt og røring fortsatte i 72 timer. Løsningsmidlet for den beige suspensjon ble inndampet, og residuet ble vasket to ganger med dietyleter (150 ml). Det gjenværende pulver ble oppløst i vann (200 ml). Etter justering av pH til 4 med eddiksyre (50 ml) ble et presipitat dannet. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket under høyvakuum, hvilket ga 5-(o-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-2-(N-morfolino)-pyrimidin (17,01 g) (eller en tautomer) som et lyst beige pulver. b) Ved ble 0°C POCI3 (50 ml) forsiktig satt til Hunig's base (27,5 ml). Til denne blandingen sattes 5-(o-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-2-(N-morfolino)-pyrimidin (17 g) porsjonsvis. Den resulterende blanding ble rørt natten over ved 130°C. Overskudd av reagenser ble inndampet, og spor av POCI3 ble fjernet ved cofordamping med
toluen. Det sorte residuet ble behandlet med DCM (50 ml) og en vann/is blanding (50 ml). Etter røring i 15 min ble blandingen fortynnet med vann (400 ml) og DCM (400 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med vann (300 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med DCM (400 ml). De samlede DCM-sjikt ble tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble fjernet til et volum på ca. 100 ml. Den gjenværende løsning ble filtrert over silikagel (50 g) under eluering med DCM. Filtratet ble inndampet. Det resulterende residuet ble oppslemmet i dietyleter (50 ml). Det faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(N-morfolino)-pyrimidin (13,85 g) som et hvitt krystallinsk pulver.
Mellomprodukteksempel 5:
a) Ved ble 5°C natriummetylat (12,7 g) satt porsjonsvis til en løsning av dimetyl-(o-metoksyfenoksy)malonat (18,9 g) i metanol (450 ml). Etter fullføring av tilsetningen
fortsatte røring ved romtemperatur i 30 min fulgt av tilsetning av formamidin-hydroklorid (6 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 72 timer. Til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og det gjenværende residuet ble oppslemmet i dietyleter. Det faste materiale ble filtrert fra og oppløst i vann (100 ml). Løsningen ble surgjort med kons. saltsyre. Et hvitt presipitat ble dannet. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 5-(o-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-pyrimidin (15,1 g) (eller en tautomer) som et hvitt pulver.
b) Til en løsning av 5-(o-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-pyrimidin (7,5 g) i POCb (90 ml) sattes N,N-dimetylanilin (24 ml). Blandingen ble oppvarmet til 160°C og rørt i
2,5 timer. Overskudd av POCI3 ble avdestillert under redusert trykk. Spor av POCI3 ble fordampet sammen med toluen. Den gjenværende oljen ble behandlet med en vann:is-blanding. Blandingen ble surgjort med 1 N saltsyre og ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske sjikt ble vasket to ganger med fortynnet vandig saltsyre, tørket over MgS04 og inndampet. Det gjenværende faste stoff ble vasket med metanol og tørket. Dette ga 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-pyrimidin (4,75 g) som et blekgult pulver.
Mellomprodukteksempel 6:
a) En løsning av natriummetylat (6,8 g) i metanol (200 ml) ble avkjølt til 0°C. En løsning av dietyl-2-(p-tolyl)-malonat (10,3 g) i metanol (50 ml) ble langsomt tilsatt.
Etter fullføring av tilsetningen fikk løsningen oppvarmes til romtemperatur og 4-amidino-pyridin-hydroklorid (7,57 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og det gjenværende residuet ble oppløst i 2 M saltsyre. Løsningen ble ekstrahert med dietyleter og deretter regulert til pH 5 med 10 M natriumhydroksyd-løsning. Et presipitat ble dannet. Fellingen ble oppsamlet, vasket med kaldt vann og tørket ved 60°C under høyvakuum. Dette ga 4,6-dihydroksy-2-(4-pyridyl)-5-(p-tolyl)-pyrimidin (8,77 g) (eller en tautomer) som oransje krystaller.
b) Til en blanding av 4,6-dihydroksy-2-(4-pyridyl)-5-(p-tolyl)-pyrimidin (8,0 g) og POCI3 (100 ml) sattes dietylamin (25 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 16
timer ved 60°C. Overskudd av POCI3 ble avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende oljen ble oppløst i DCM (300 ml) og behandlet med vann (300 ml). Det vandige sjiktet ble skilt fra og ekstrahert tre ganger med DCM. De samlede organiske sjikt ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04 og inndampet. Det resulterende residuet ble oppslemmet i isopropanol. Det faste materialet ble oppsamlet, vasket med isopropanol og dietyleter og tørket, hvilket ga 4,6-diklor-2-(4-pyridyl)-5-(p-tolyl)-pyrimidin (7,2 g) som et hvitt krystallinsk pulver.
Mellomprodukteksempel 7:
a) Ved 0°C ble en løsning av dietyl 2-(p-tolyl)-malonat (14,2 g) i metanol (50 ml) langsomt satt til en løsning av natriummetylat (9,4 g) i metanol (300 ml). Etter
fullføring av tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes, og formamidin-hydroklorid (5,4 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og det gjenværende residuet ble behandlet med 2 N saltsyre (150 ml). Suspensjonen ble rørt i 0,5 timer ved 0-5°C, pH
var forsiktig regulert til 4 ved anvendelse av 10 N natriumhydroksyd-løsning. Feilingen ble oppsamlet, vasket med kaldt vann, isopropanol og dietyleter og tørket under høyvakuum ved 65°C, hvilket ga 4,6-dihydroksy-5-(p-tolyl)-pyrimidin (11,2 g)
(eller en tautomer) som et hvitt pulver.
b) Ved romtemperatur ble N,N-dimetylanilin (10 ml) satt til en blanding av 4,6-dihydroksy-5-(p-tolyl)-pyrimidin (5,1 g) og POCI3 (75 ml). Reaksjonsblandingen ble
rørt ved 70°C i 16 timer. Overskudd av POCI3 ble avdestillert, og den gjenværende oljen ble behandlet med en is:vann-blanding og ekstrahert tre ganger med dietyleter. De samlede organiske sjikt ble vasket med 1N vandig saltsyre fulgt av saltvann, tørket over MgS04 og inndampet. Den gjenværende brune oljen ble krystallisert fra isopropanol. De blekgule krystaller ble oppsamlet, vasket med kald isopropanol og tørket under høyvakuum, hvilket ga 4,6-diklor-5-(p-tolyl)-pyrimidin (4,1 g).
Mellomprodukteksempel 8:
a) Til en løsning av natrium (5,17 g) i metanol (200 ml) sattes dimetyl-(2-metoksyfenoksy)malonat (21,1 g), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min. Til oppslemningen sattes cyklopropylamidin-hydroklorid (12,0 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 22 timer. Til slutt ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Det gjenværende residuet ble oppslemmet i dietyleter (250 ml). Dietyleteren ble dekantert, og det gjenværende faste stoff ble oppløst i vann (250 ml). Løsningen ble surgjort med 25% vandig saltsyre. Fellingen som oppsto ble oppsamlet, vasket med vann og tørket ved 60°C under høyvakuum, hvilket ga 5-(2-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-2-cyklopropyl-pyrimidin (19,26 g) som et fargeløst pulver. LC-MS: tR = 2,74 min, [M+1]<+> = 275,24, [M-1V = 273,29. b) Til en suspensjon av 5-(2-metoksyfenoksy)-4,6-dihydroksy-2-cyklopropyl-pyrimidin (8,22 g) i POCI3 (87 ml) sattes N,N-dimetylanilin (12 ml). Blandingen ble klar og ble rørt ved 130°C i 3,5 timer. Overskudd av POCI3 ble fjernet i vakuum, gjenværende spor av POCI3 ble fordampet sammen med toluen. Den gjenværende sirup ble hellet på en is-vann-blanding, og den resulterende løsning ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. De organiske sjikt ble samlet, vasket én gang med 1 N vandig saltsyre og to ganger med vann, behandlet med aktivert trekull, tørket over MgS04 og inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/heksan, hvilket ga 4,6-diklor-2-cyklopropyl-5-(2-metoksyfenoksy)-pyrimidin (6,64 g) som et beige pulver. LC-MS: tR = 5,36 min, [M+1]<+> = 311,19.
Mellomprodukteksempel 9:
I henhold til prosedyrer beskrevet i Mellomprodukteksempler 1 til 8 og i litteraturen
[2], [3], [5], [6] og [8] ble de følgende 4,6-diklorpyrimidin-forløpere fremstilt.
Mellomprodukteksempel 10:
Til en løsning av 4-t-butyl-fenylsulfaminsyreamid (228 mg, Mellomprodukteksempel 18) i DMF (3 ml) sattes natriumhydrid (42 mg). Deretter 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (305 mg) og Hunig base ble (0,17 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer ved 60°C. Etter sur opparbeiding og krystallisering kunne 4-t-butyl-fenylsulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (0,15 g) isoleres. tR = 5,54 min (LC); [M+H]<+> = 540,44
(ES+);
Mellomprodukteksempel 11:
I henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 1e), ble 5-metyl-pyridin-2-sulfaminsyreamid (252 mg, Mellomprodukteksempel 20) omsatt med 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (410 mg, Mellomprodukteksempel 1d)), hvilket ga 5-metyl-pyridin-2-sulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (100 mg). tR = 4,02 min (LC); [M+H]<+> = 499,33 (ES+);
Mellomprodukteksempel 12:
I henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 1e) ble pyridin-2-sulfaminsyreamid (60 mg, Mellomprodukteksempel 21) omsatt med 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (100 mg, Mellomprodukteksempel 1d)), hvilket ga pyridin-2-sulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (100 mg). tR = 3,83 min (LC); [M-H]<+> = 483,33 (ES-);
Mellomprodukteksempel 13:
I henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 1e) ble etyl-sulfaminsyreamid (40 mg, Mellomprodukteksempel 22) omsatt med 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (100 mg, Mellomprodukteksempel 1d)), hvilket ga pyridin-2-sulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (70 mg). tR = 4,40 min (LC); [M-H]<+> = 434,28 (ES-);
Mellomprodukteksempel 14:
Til 4,6-diklor-5-p-tolyl-pyrimidin (Mellomprodukteksempel 7) (2,0 g) oppløst i DMSO (35 ml) sattes di-isopropyl-etyl-amin (1,46 ml) fulgt av tilsetning av 4-metyl-fenylsulfaminsyreamid-kaliumsalt (2,78 g) [fremstilt fra produktet beskrevet i Mellomprodukteksempel 19 og kalium-tert.-butylat i metanol fulgt av avdampning av løsningsmidlet]. Blandingen ble rørt i 48 timer ved romtemperatur og deretter hellet i vann (500 ml), og dietyleter (250 ml) ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 30 min. Sjiktene ble separert, og vannsjiktet ble surgjort med eddiksyre (2,0 ml) og avkjølt til 0°C i 1 time. Det utfelte produktet ble filtrert fra og vasket med vann og dietyleter og tørket, hvilket ga 4-metyl-fenylsulfaminsyre-[6-klor-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (2,02 g). tR = 5,00 min (LC); [M+H]<+> = 389,11 (ES+);
Mellomprodukteksempel 15:
Til 4,6-diklor-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin (Mellomprodukteksempel 9) (2,59 g) oppløst i DMSO (14 ml) sattes di-isopropyl-etyl-amin (1,8 ml) fulgt av tilsetning av benzyl sulfaminsyreamid-kaliumsalt (2,25 g) [fremstilt fra produktet beskrevet i Mellomprodukteksempel 22 og kalium-tert.-butylat i metanol fulgt av avdampning av løsningsmidlet]. Blandingen ble rørt i 24 timer ved romtemperatur og deretter hellet i vann (300 ml), og dietyleter (120 ml) ble tilsatt og løsningen ble rørt i 30 min. Sjiktene ble separert, og vannsjiktet ble surgjort med fast sitronsyre (pH = 3) og avkjølt til 0°C i 1 time. Det utfelte produktet ble filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra metanol, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-klor-5-(p-klor-fenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (1,8 g). tR = 4,94 min (LC); [M+H]<+> = 410,90 (ES+);
Mellomprodukteksempel 16:
I henhold til metoden beskrevet for syntesen av Mellomprodukteksempel 15 kunne de følgende forbindelser fremstilles:
Mellomprodukteksempel 16 (fortsatt):
Mellomprodukteksempel 16 (fortsatt):
Mellomprodukteksempel 16 (fortsatt):
Mellomprodukteksempel 16 (fortsatt):
Mellomprodukteksempel 16 (fortsatt):
Mellomprodukteksempel 16 (fortsatt):
Syntese av sulfaminsyreamidene:
Sulfamoylklorid (NH2-S02-CI) ble fremstilt i henhold til metoden gitt i litteraturen [11] og [12].
Mellomprodukteksempel 17:
Til en løsning av sulfamoylklorid i benzen (0,09 mol i 70 ml) sattes 4-i-propylanilin (25,6 ml) gjennom dråpetrakt ved 0°C. Suspensjonen ble fortynnet med benzen (80 ml) og rørt i 20 min. NaOHaq (36 ml; 5 N) ble tilsatt, og suspensjonen ble grundig ristet. EtOAc (500 ml) ble tilsatt, og under isavkjøling ble kons. saltsyre tilsatt inntil pH = 6. Vannet ble skilt fra og EtOAc ble inndampet. Det brune residuet ble ristet to ganger med heksan fulgt av tilsetning av en natriumhydroksyd-løsning (5 N). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. Vannsjiktet ble avkjølt til 0°C og pH regulert til 2 ved tilsetning av kons. saltsyre. Produktet utfeltes og ble filtrert fra og vasket med kaldt vann. Etter høyvakuumtørking ble 4-isopropyl-fenylsulfaminsyreamid oppnådd (3,47 g).
Mellomprodukteksempel 18:
I henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 17 ble 4-tert.-butyl-fenylsulfaminsyreamid fremstilt.
Mellomprodukteksempel 19:
I henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 17 ble 4-metyl-fenylsulfaminsyreamid fremstilt.
Mellomprodukteksempel 20:
Til en løsning av 2-amino-5-metyl-pyridin (3,24 g) i THF (30 ml) sattes natriumhydrid (1,2 g; 60% dispersjon i mineralolje). Blandingen ble oppvarmet til 45°C i 30 min. Etter avkjøling til 10°C ble en løsning av sulfamoylklorid i dietyleter (0,0445 mol i 62,5 ml) tilsatt i løpet av 30 min fulgt av røring i 30 min ved romtemperatur og avdampning av løsningsmidlet. Til residuet sattes en natriumhydroksydløsning (5 N, 15 ml). Blandingen ble ekstrahert flere ganger med toluen. Vannsjiktet ble avkjølt til 0°C, og pH var regulert til 7 ved tilsetning av kons. saltsyre. Produktet krystalliserte og ble filtrert fra, hvilket ga 5-metyl-pyridin-2-sufaminsyreamid (1,1 g).
Mellomprodukteksempel 21:
I henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 20 ble pyridin-2-sulfaminsyreamid fremstilt.
Videre kan cykloalkyl-, aryl- eller heteroaryl-sulfaminsyreamider (som angitt ved formlene i Figur 1) fremstilles i henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 17 (for cykloalkyl- og aryl-derivater) eller i henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 21 (for heteroaryl-derivater) eller i henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 22 (for cykloalkyl-derivater). Mellomprodukteksempel 22: [19]
a) Klorsulfonylisocyanat (14,14 g) ble oppløst i DCM (50 ml) og avkjølt til 0°C. En løsning av tert.-butanol (9,6 ml) i DCM (50 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Røring
fortsatte i ytterligere 30 minutter ved rt.
b) Løsningen fremstilt som beskrevet under a) ble deretter tilsatt ved 0°C i løpet av 1 time til en løsning av benzylamin (10,7 g) og trietylamin (15,32 ml) i DCM (200 ml).
Røring fortsatte i 10 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert i vakuum, tatt opp i EtOAc (500 ml) og vasket med vann (2 ganger 40 ml) og saltvann (30 ml), tørket med magnesiumsulfat og igjen konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble krystallisert fra EtOAc og tørket med HV, hvilket ga ZP1 (13,68 g). ZP1 ble oppløst i dioksan (20 ml), og 120 ml 4 M HCI i dioksan ble tilsatt i løpet av 1 time ved romtemperatur. Røring fortsatte i 8 timer fulgt av fullstendig avdampning av løsningsmidlene og tørking ved HV, hvilket ga benzylsulfamid (9,47 g).
Videre kan-HN-CH2-aryl/-HN-CH2-heteroaryl/-HN-CH2-alkyl/-HN-CH2-cykloalkyl/- HN-CH2-heterocyklyl og andre sulfaminsyreamider (som angitt ved formlene i Figur 2) fremstilles i henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 22.
Eksempel 1:
Til en blanding av metanol (1 ml) og THF (2 ml) sattes natriumhydrid (100 mg, 60% dispersjon i mineralolje) fulgt av tilsetning av 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg, Mellomprodukteksempel 1e)). DMF (0,5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 20 timer. Løsningsmidlene ble avdampet, vann (14 ml) og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt inntil pH var 3. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann, hvilket ga 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-metoksy-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg). tR = 5,08 min, (LC); [M+H]<*> = 522,45 (ES+).
Eksempel 2:
Til en blanding av allylalkohol (1 ml) og THF (2 ml) sattes natriumhydrid (100 mg, 60% dispersjon i mineralolje) fulgt av tilsetning av 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg, Mellomprodukteksempel 1e)). DMF (0,5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 20 timer. Løsningsmidlene ble avdampet, vann (14 ml) og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt inntil pH var 3. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann og renset ved kromatografi gjennom silikagel med EtOAc / Heks = 3:2, hvilket ga 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-allyloksy-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (10 mg). tR = 5,36 min, (LC); [M+H]<+> = 548,46 (ES+).
Eksempel 3:
Natriumhydrid (17 mg, 60% dispersjon i mineralolje) ble satt til etylenglykol (1,2 ml) fulgt av tilsetning av dimetoksyetan (0,5 ml). Røring fortsatte i 30 min, deretter ble 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (45 mg, Mellomprodukteksempel 1e)) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 48 timer. Løsningsmidlene ble avdampet, vann (10 ml) og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt inntil pH var 3 fulgt av ekstraksjon med EtOAc. De organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat ,og løsningsmidlet ble avdampet. Råproduktet ble renset ved kromatografi gjennom silikagel med EtOAc, hvilket ga 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (38 mg). tR = 4,56 min, (LC); [M+H]<+> = 552,36 (ES+).
Eksempel 4:
4-i-Propyl-fenylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (60 mg, Eksempel 3) ble oppløst i THF (8 ml) og natriumhydrid (14 mg, 60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt og røring fortsatte i 10 min. 2-klor-pyrimidin (22 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 60°C i 90 min. DMF (0,5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmidlene ble avdampet, vann (12 ml) og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt inntil pH var 3. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann og renset ved omkrystallisering fra dietyleter, hvilket ga 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-[2-(pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (50 mg). tR = 4,80 min, (LC); [M+H]<+> = 630,91 (ES+).
Eksempel 5:
4-i-Propyl-fenylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (60 mg, Eksempel 3) ble oppløst i THF (8 ml).
Natriumhydrid (14 mg, 60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt, og røring fortsatte i 10 min. 5-brom-2-klor-pyrimidin (37 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 60°C i 120 min. DMF (0,5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmidlene ble avdampet, vann (12 ml) og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt inntil pH var 3. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann og renset ved kromatografi gjennom silikagel med EtOAc / Heks = 1:1, hvilket ga 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (55,4 mg). tR = 5,30 min, (LC); [M+H]<+> = 710,35
(ES+).
Eksempel 6:
4-i-Propyl-fenylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (50 mg, Eksempel 3) ble oppløst i THF (8 ml). Natriumhydrid (12 mg, 60% dispersjon i mineralolje) ble tilsatt, og røring fortsatte i 10 min. 5-trifluormetyl-2-klor-pyridin (28 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 60°C i 180 min. Løsningsmidlene ble avdampet, vann (12 ml) og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt inntil pH var 3. Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og renset ved omkrystallisering med dietyleter, hvilket ga 4-i-propyl-fenylsulfaminsyre-[6-[2-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-etoksy]-5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (41 mg). tR = 5,81 min, (LC); [M+H]<+> = 697,17 (ES+).
Eksempel 7:
a) 4,6-diklor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (2,9 g, Mellomprodukteksempel 1d)) ble oppslemmet i dioksan (30 ml) og ammoniakk
(gassformig) ble innført inntil løsningen var mettet. Røring fortsatte i 7 dager mens metningen av reaksjonsblandingen med ammoniakk (gassformig) ble gjentatt hver 16 til 20 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, vann ble satt til residuet, og fellingen ble filtrert fra. Etter tørking ved HV / 50°C ble 4-amino-6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (2,7 g) oppnådd.
b) 4-amino-6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin (100 mg) ble oppløst i THF (5 ml) og DCM (5 ml). DBU (46 mg) og DMAP (37 mg) ble tilsatt fulgt av
tilsetning av etyl-sulfamoylklorid (fremstilt fra etylamin-hydroklorid og sulfurylklorid). Blandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet. Vann og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt fulgt av ekstraksjon med EtOAc og DCM. De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Etter rensning av residuet ved kromatografi over silikagel med EtOAc / metanol / ammoniakk = 4:1: 0,5, ble etylsulfaminsyre-[6-klor-
5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (10 mg) oppnådd. tR = 4,31 min, (LC); [M+H]<+> = 436,14 (ES+). c) Etylsulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (14 mg) ble oppslemmet i metanol (1 ml) fulgt av tilsetning av en løsning av kalium-tert.-butylat (8,5 mg) i metanol (1 ml). Blandingen ble oppvarmet til 85°C i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, og vann og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann. Etter tørking ved HV ble etylsulfaminsyre-[6-metoksy-5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-pyrimidin-4-yl]-amid (10 mg) oppnådd. tR = 4,25 min, (LC); [M+H]<+> = 432,32 (ES+).
Eksempel 8:
Natriumhydrid (100 mg, 60% dispersjon i mineralolje) ble dissloved i metanol (1,2 ml). 5-metyl-pyridin-2-sulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (50 mg, Mellomprodukteksempel 11), DMF (0,5 ml) og THF (1 ml) ble tilsatt og løsningen ble rørt i 30 timer ved 80°C. Løsningsmidlene ble avdampet, og residuet ble vasket med heksan (3x) og heksanet ble dekantert. En løsning av 10% sitronsyre ble tilsatt, og fellingen ble filtrert fra og vasket med vann. Etter tørking ved HV ble 5-metyl-pyridin-2-sulfaminsyre-[6-metoksy-5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (37 mg) oppnådd. tR = 3,73 min, (LC); [M+H]<+> = 495,38
(ES+).
Eksempel 9:
Pyridin-2-sulfaminsyre-[6-klor-5-(o-m (15 mg, Mellomprodukteksempel 12) ble oppslemmet i THF (1 ml) og DMF (0,2 ml) og natriummetylat (40 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 90 timer ved 80°C fulgt av avdampning av løsningsmidlene. En løsning av 10% sitronsyre ble satt til residuet. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann. Etter tørking ved HV ble pyridin-2-sulfaminsyre-[6-metoksy-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (7 mg) oppnådd. tR = 3,55 min, (LC); [M-H]<+> = 479,41 (ES-).
Eksempel 10:
Natriumhydrid (28 mg, 60% dispersjon i mineralolje) ble oppløst i etylenglykol (1,2 ml) og 1,2-dimetoksyetan (1 ml). 4-t-butyl-fenylsulfaminsyre-[6-klor-5-(o-metoksyfenoksy)-2-(4-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-amid (75 mg, Mellomprodukteksempel 10) ble tilsatt, og røring fortsatte i 90 timer ved 80°C. Blandingen ble inndampet, og en 10% løsning av sitronsyre ble tilsatt. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann. Etter rensning ved kromatografi over silikagel med EtOAc kunne 4-t-butyl-fenylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(o-metoksy-fenoksy)-2-(4-pyridyl)-^ pyrimidinyl]-amid (40 mg) isoleres. tR = 4,81 min, (LC); [M+H]<+> = 566,35 (ES-)-Eksempel 11:
Til en blanding av 1,2-dimetoksyetan (15 ml) og etylenglykol (40 ml) sattes natrium (298 mg) i små porsjoner. Blandingen ble rørt inntil natriumet var fullstendig oppløst. Deretter ble DMF (15 ml), fulgt av 4-metyl-fenylsulfaminsyre-[6-klor-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (1,0 g, Mellomprodukteksempel 14) tilsatt. Røring fortsatte i 4 dager ved 100°C. Blandingen ble inndampet, og vann (150 ml) ble satt til residuet fulgt av tilsetning av eddiksyre (1,0 ml). Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det rå materialet ble renset ved kromatografi over silikagel med EtOAc / metanol / vandig ammoniakk (25%) = 4 /1 / 0,5, hvilket ga 4-metyl-fenylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (500 mg). tR = 4,38 (LC); [M+H]<+> = 415,19 (ES+).
Eksempel 12:
Til 4-metyl-fenylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-am (47 mg, Eksempel 11) oppløst i THF (8 ml) sattes natriumhydrid (14,6 mg, 60% dispersjon i mineralolje) og røring fortsatte i 15 min fulgt av tilsetning av 5-brom-2-klor-pyrimidin (39 mg). Røring fortsatte i 2 timer ved 50°C og 80 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, og en 10% sitronsyreløsning ble tilsatt. Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og renset ved kromatografi over silikagel med EtOAc / Heks = 1 /1, hvilket ga 4-metyl-fenylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(p-tolyl)-4-pyrimidinyl]-amid (34 mg). tR = 5,34 (LC); [M+H]<+> = 573,02 (ES+).
Eksempel 13:
Kalium-tetr.-butoksyd (3,5 g) ble oppløst i etylenglykol (35 ml), benzyl-sulfaminsyre-[6-klor-5-(4-klorfenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (1,8g, Mellomprodukteksempel 15) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 102°C i 11 time. Blandingen ble hellet i is/vann og surgjort til pH = 4 med fast sitronsyre. Det utfelte produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved HV, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(4-klorfenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (1,77 g). tR = 4,36 (LC); [M+H]<+> = 435,09 (ES+).
Eksempel 14:
Benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(4-klorfenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (375 mg, Eksempel 13) ble oppløst i THF (30 ml) fulgt av tilsetning av natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje) (140 mg).
Blandingen ble rørt i 30 min fulgt av tilsetning av 5-brom-2-klor-pyrimidin (320 mg). Røring fortsatte ved 60°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is/vann og surgjort med fast sitronsyre. Fellingen ble filtrert fra og renset ved kromatografi over silikagel med heksan / EtOAc = 2/1, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klorfenyl)-4-pyrimidinyl]-amid (198 mg). tR = 5,32 (LC); [M+H]<+> = 592,68 (ES+).
Eksempler 15-202:
De tilsvarende utgangsmaterialer behandles på en måte i henhold til metodene gitt i eksempler 1-14, hvilket ga forbindelsene som listet opp i Tabellene 3 - 36.
Eksempel 203 - 206:
a) I henhold til metodene beskrevet i [5] ble fremstilling av 4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin oppnådd ved kondenseringen av tiourea (6,4 g) med 2-(2-metoksy-fenoksy)-malonsyre-dimetylester (20,32 g) fulgt av omsetning av 2-merkapto-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4,6-diol med metyljodid (5,9 ml) og påfølgende klorering med fosforoksyklorid / N,N-dimetylanilin. Utbytte: 18,6 g; LC-MS: tR = 5,73; [M+H]<+>= 318,2. b) 4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin (1,5 g) ble oppløst i DMSO (30 ml) og benzylsulfaminsyreamid-kaliumsalt (2,12 g,
Mellomprodukteksempel 22) ble tilsatt. Røring fortsatte i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann, surgjort med fast sitronsyre (1,9 g), avkjølt til 0°C, og fellingen ble filtrert fra og renset ved kolonnekromatografi over silikagel med heksan / EtOAc = 2 /1, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amid (1,75 g) som et hvitt pulver. LC-MS: tR = 5,27; [M+H]<+> = 467,04.
c) Benzylsulfaminsyre-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amid (1,75 g) ble satt til en løsning av kalium tert.-butylat (1,87 g) i etylenglykol (30
ml) og rørt ved 100°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (120 ml), surgjort med fast sitronsyre (1,9 g) og avkjølt til 0°C. Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved HV, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amid (Eksempel 203). LC-MS: tR = 4,70; [M+H]<+> = 493,09.
d) Benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amid (1,49 g) ble oppløst i DCM (50 ml) og avkjølt til 0°C fulgt av
langsom tilsetning av m-klorperbenzosyre (1,65 g; 70%) oppløst i DCM (15 ml). Røring fortsatte i 30 min ved 0°C og i 1,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum inntil produktet begynte å utfelles. Produktet ble filtrert fra og renset ved kromatografi gjennom
silikagel med EtOAc / heksart = 2:1, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-2-metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (Eksempel 204)
(1,4 g) som et hvitt pulver. LC-MS: tR = 4,12; [M+H]<+> = 525,09.
e) Benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-2-metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (85 mg) ble oppløst i THF (2 ml), og morfolin (2 ml) ble
tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 45°C i 48 timer, hellet i vann, surgjort med fast sitronsyre og ekstrahert med EtOAc (2x). De samlede EtOAc-sjikt ble vasket med 10% sitronsyreløsning og med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på plater med toluen / EtOAc = 1 /1, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid (Eksempel 205) (60 mg). LC-MS: tR = 4,69; [M+H]<+> = 532,15.
f) Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid (Eksempel 206) (40 mg) {LC-MS: tR =
5,63; [M+H]<+> = 690,50} ble fremstilt accoridng til metoden beskrevet i Eksempler 5, 12 og 14 fra benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid (Eksempel 205) (50 mg).
I henhold til metodene beskrevet for fremstilling av Eksempler 203 - 206 kan de følgende forbindelser fremstilles:
Fremstilling av forbindelser ved de ovenfor beskrevne prosedyrer er ikke begrenset til molekylene vist skjematisk. Videre variasjoner, spesielt også i sulfamid-delen av molekylet, kan oppnås via samme vei.
Eksempel 207:
a) 4-[4I6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril kan fremstilles som beskrevet i WO 96/19459 og WO 00/42035. b) 4-[4,6-diklor-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril (3,2 g) ble oppløst i DMSO (20 ml), N-etyldiisopropylamin (1,7 ml) og benzylsulfaminsyreamid-kaliumsalt (3,52 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur, hellet i is/vann, surgjort med fast sitronsyre og fellingen ble filtrert fra og omkrystallisert fra EtOAc, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-klor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (4,17 g). LC-MS: tR = 5,55; [M+H]<+> = 523,29. c) Benzylsulfaminsyre-[6-klor-2-(2-cyano-pyridin-4-yl)-5-(2-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (4,17 g) ble oppløst i DMF (55 ml). Natriumazid (5,2 g) og
ammoniumklorid (4,28 g) bie tilsatt, og blandingen ble rørt i 20 timer ved 80°C. Deretter ble blandingen helt på vann og ekstrahert med EtOAc. Sjiktene ble separert, oq vannsjiktet ble surqjort med eddiksvre til dH~5 oa ekstrahert med EtOAc. De
samlede organiske sjikt fra den 2<ndre> ekstraksjon ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det rå materialet ble renset ved kromatografi over silikagel med EtOAc / MeOH / ammoniakk = 5 /1 / 0,5, hvilket ga benzylsulfaminsyre-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (1,67 g). LC-MS: tR = 5,02; [M+H]<+> = 566,36.
d) I henhold til metodene beskrevet i Eksempler 1, 8 og 9 ble benzylsulfaminsyre-[6-klor-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}-amid
(150 mg) transformert til benzylsulfaminsyre-[6-metoksy-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (50 mg) (Eksempel 207). LC-MS: tR = 4,84; [M+H]<+> = 562,29.
Eksempel 208:
Benzylsulfaminsyre-[6-(2-hydroksy-etoksy)-5-(2-metoksy-fenoksy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (1,5 g) ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 207d. LC-MS: tR = 4,28; [M+H]<+> = 592,63.
Eksempel 209:
Benzylsulfaminsyre-[6-allyloksy-5-(2-metok 4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (94 mg) ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 207d. LC-MS: tR = 4,96; [M+H]<+> = 588,70.
Eksempel 210:
Benzylsulfaminsyre-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-prop-2-ynyloksy-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl]-amid (100 mg) ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 207d. LC-MS: tR = 4,77; [M+H]<+> = 486,51.
Eksempel 211-212:
2-klor-5-metoksy-fenol ble fremstilt i henhold til prosedyrer beskrevet i litteraturen [M. Julia, J. de Rosnay; Chimie Thérapeutique, 1969,4, s. 334 - 343.] a) 2-klor-5-metoksy-fenol ble omsatt med klor-dimetylmalonat i aceton og kaliumkarbonat i henhold til metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 1b, hvilket
ga 2-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-malonsyre-dimetylester.
b) 5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4,6-diol ble fremstilt fra 2-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-malonsyre-dimetylester og formamidin-hydroklorid i henhold til
metoden beskrevet i Mellomprodukteksempel 1 c.
c) 4,6-diklor-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin ble fremstilt fra 5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4,6-diol i henhold til metoden beskrevet i
Mellomprodukteksempel 3b. LC-MS: tR = 5,18; [M+H]<+> = 306,40; <1>H-NMR (CDCI3): 8,7ppm (s, 1H); 7,4ppm (d, 1H); 6,6ppm (d, 1H); 6,02ppm (s, 1H); 3,86ppm (s, 3H). d) Benzylsulfaminsyre-[6-klor-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (0,7 g) ble fremstilt fra 4,6-diklor-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin (1 g) og
benzylsulfaminsyreamid-kaliumsalt (1,21 g) i henhold til metoden beskrevet i
Mellomprodukteksempel 15. LC-MS: tR = 5,13; [M+H]<+> = 456,91.
e) Benzylsulfaminsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (0,6 g) (Eksempel 211) ble fremstilt fra benzylsulfaminsyre-[6-klor-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (0,697 g) i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 3,10 eller 13. LC-MS: tR = 4,50; [M+H]<+> = 481,12. f) Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (77 mg) (Eksempel 212) ble fremstilt fra
benzylsulfaminsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (120 mg) (Eksempel 211) og 5-brom-2-klorpyrimidin (100 mg) i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 14. LC-MS: tR = 5,29; [M+H]<+> = 639,04.
Eksempel 213:
Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (138 mg) (Eksempel 213) ble fremstilt fra benzylsulfaminsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-(2-hydroksy-etoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (240 mg) (Eksempel 211) og 5-metylsulfanyl-2-klorpyrimidin (180 mg) i henhold til metoden beskrevet i Eksempel 14. LC-MS: tR = 5,22; [M+H]<+> = 606,75.
Eksempel 214:
Benzylsulfaminsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metansulfonyl-py-rimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid (47 mg) (Eksempel 214) ble fremstilt ved oksydasjon av benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid (80 mg) (Eksempel 213) med pereddiksyre i henhold til generelle prosedyrer beskrevet i litteraturen. LC-MS: Xr = 4,72; [M-H]<+> = 635,05.
I henhold til metodene beskrevet for fremstilling av Eksemplene 211 - 214 kan de følgende forbindelser fremstilles:
Fremstilling av forbindelser ved de ovenfor beskrevne prosedyrer er ikke begrenset til molekylene vist skjematisk. Ytterligere variasjoner, spesielt i sulfamid-delen og på sidekjeden i stilling 6 på kjernen til pyrimidinringen i molekylet, kan oppnås over samme vei.
Eksempel 215:
Ved anvendelse av metoder beskrevet i eksemplene ovenfor og i Skjemaer 1 til 4 og de siterte referanser kan forbindelsene beskrevet i Tabell a) fremstilles:
Eksempel 216:
Ved anvendelse av metoder beskrevet i eksemplene ovenfor og i Skjemaer 1 til 4 og i de siterte referanser kan forbindelsene beskrevet i Tabell b) fremstilles:

Claims (15)

1. Forbindelse med den generelle formel I hvor R<1> representerer en usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert fenyl eller naftylring som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer; en arylalkylgruppe hvor alkylen er en alkyl med 1 til 7 karbonatomer og arylgruppen er en naftylgruppe eller en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert med halogen, alkoksy med 1 til 7 karbonatomer eller med en alkylendioksy som kan danne en en fem- eller seks-leddet ring sammen med fenylringen; pyrimidinyl- eller en pyridinylgruppe som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer; en pyridinylalkyl-, tienylalkyl- eller furanylalkylgruppe hvor alkylen er en alkyl med 1 til 7 karbonatomer; cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer; cykloalkyl-alkyl hvor cykloalkylen er en cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer og alkylen er en alkyl med 1 til 7 karbonatomer; alkyl med 1 til 7 karbonatomer; eller kan danne en morfolinylring sammen med R<6>; R<2> representerer -CH3; -(CH2)n-Y-Ra; -(CH2)m-CsC-(CH2)p-Z-Ra; -(CH2)k-C(Rb)=CRcRd; -CH2-tetrahydrofuran-2-yl; R3 representerer en usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert fenyl eller naftylring som kan være substituert med halogen, alkyl med 1 til 7 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 7 karbonatomer; R4 representerer hydrogen; alkyltio med 1 til 7 karbonatomer; fenyl; pyridinyl eller pyrimidinyl; morfolinyl; eller cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer; R<6> representerer hydrogen; alkyl med 1 til 7 karbonatomer; eller kan danne en morfolinylring sammen med R<1>; X representerer oksygen eller en binding; Y representerer -O- eller -0-CO-NH-; Z representerer en binding; k representerer heltallet 1; n representerer heltallet 2; m representerer heltallet 1; p representerer heltallet 0 (null); Ra representerer fenyl; pyridyl eller en pyrimidinylgruppe som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1 til 7 karbonatomer eller trifluormetyl; alkyl med 1 til 7 karbonatomer; eller hydrogen; R<b> og R° representerer hydrogen; Rd representerer hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor R<1>, R<2> og R<4> er som definert i generelle formel I i krav 1, X representerer oksygen og R<3> representerer fenyl eller mono-substituert fenyl substituert med halogen, alkyl med 1 til 7 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 7 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor R<1> og R4 er som definert i generelle formel I i krav 1, X representerer oksygen, R3 representerer fenyl eller mono-substituert fenyl substituert med alkoksy med 1 til 7 karbonatomer og R<2 >representerer-(CH2)n-Y-Ra, hvor n, Y og Ra er som definert i generelle formel I i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvor R<1> og R4 er som definert i generelle formel I i krav 1, X representerer oksygen, R<3> representerer fenyl eller mono-substituert fenyl substituert med alkoksy med 1 til 7 karbonatomer og R<2 >representerer -(CH2)2-0-Ra, hvor Ra er som definert i generelle formel I i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse med den generelle formel I i ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel II hvor R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som definert i generelle formel I i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse med den generelle formel I i ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel III hvor R<1>, R2 og R<4> er som definert i generelle formel I i krav 1 og A representerer hydrogen, metyl, etyl, klor, brom, fluor eller metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse med den generelle formel I i ifølge krav 1, som også er en forbindelse med formel V hvor R<1> er som definert i generelle formel I i krav 1, A er som definert i formel III i krav 6 og R<5> representerer hydrogen, alkyl med 1 til 7 karbonatomer, en pyridyl- eller pyrimidinylgruppe som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor R<5> representerer en pyridyl- eller pyrimidinylgruppe som kan være substituert med alkyl med 1 til 7 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1, som er Pyridin-2-yl-karbaminsyre-2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6- (benzylsulfaminsyreamido)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yloksy]-etylester; Pyridin-2-yl-karbaminsyre-2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(4-metoksy-benzylsulfaminsyreamido)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yloksy]-etylester; Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Furan-2-yl-metylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Cyklopropylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-metoksy-fenoksy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(2-meth-oksy-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfaminsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-metylsulfan-yl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Furan-2-yl-metylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-2-pyridin-4-yl-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid; Etylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Etylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Etylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-brom-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-metylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Tiofen-2-yl-metylsulfaminsyre-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-klor-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfaminsyre-[5-(2-klor-5-metoksy-fenoksy)-6-[2-(5-brom-pyri-midin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Benzylsulfaminsyre-[6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-5-(4-brom-fenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; eller Etylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, som er Pyridin-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brorn-fenyl)-6-[2-(5-rnetylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimid 2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-3-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrim 2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-^ yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor^ yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Pyridin-4-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin 2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-fluorbenzylsulfaminsyre-[5-(4-b^^ etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-fluorbenzylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-fluorbenzylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimi^ yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-fluorbenzylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; 4-fluorbenzylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-py rim idin-4-yl]-am id; 4-fluorbenzylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Tiofen-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Tiofen-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Tiofen-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Furan-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Furan-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Furan-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Furan-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Tiofen-2-yl-metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrim 2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrim idin-4-y l]-am id; Metylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Metylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy}-pyrimidin-4-yl]-arnid; Etylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Etylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Etylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Etylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyr\midin-4-yl]-amid; Propylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Butylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopentylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopentylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopentylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopentylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopentylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopentylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Cyklopropylmetylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-benzylmetylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-benzylmetylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-benzylmetylsulfaminsyre-[5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-metylsuHanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-benzylmetylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; N-benzylmetylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metoksy-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; eller N-benzylmetylsulfaminsyre-[5-(4-klor-fenyl)-6-[2-(5-metylsulfanyl-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid; eller farmasøytisk akseptable salter derav.
11. Farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse ifølge én av kravene 1 til 10, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og vanlige bærermaterialer og adjuvantia.
12. Forbindelse ifølge én av kravene 1 til 10, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament.
13. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av lidelser assosiert med en rolle av endotelin, spesielt kretsløps- forstyrrelser så som hypertensjon, ischemi, vasospasmer og angina pectoris og proliferative forstyrrelser så som kreft.
14. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 som aktive bestanddeler, eller farmasøytisk akseptable salter derav, for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av forstyrrelser forbundet med endotelinaktiviteter, så som migrene, astma, hyperlipidemi eller inflammatoriske forstyrrelser.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av lidelser assosiert med en rolle av endotelin inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 10, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som aktive bestanddeler, hvilken fremgangsmåte omfatter blanding av én eller flere aktive bestanddeler med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler på en i og for seg kjent måte.
NO20032699A 2000-12-18 2003-06-13 Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser. NO324952B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0012890 2000-12-18
PCT/EP2001/014182 WO2002053557A1 (en) 2000-12-18 2001-12-04 Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032699D0 NO20032699D0 (no) 2003-06-13
NO20032699L NO20032699L (no) 2003-06-13
NO324952B1 true NO324952B1 (no) 2008-01-14

Family

ID=8164206

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032699A NO324952B1 (no) 2000-12-18 2003-06-13 Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser.
NO2014014C NO2014014I2 (no) 2000-12-18 2014-06-05 Macitentan, propylsulfamsyre [5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; blant annet kravene 1, 5, 6 og 10 I søknaden (se vedlegg)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2014014C NO2014014I2 (no) 2000-12-18 2014-06-05 Macitentan, propylsulfamsyre [5-(4-brom-fenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloksy)-etoksy]-pyrimidin-4-yl]-amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; blant annet kravene 1, 5, 6 og 10 I søknaden (se vedlegg)

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7094781B2 (no)
EP (2) EP1345920B1 (no)
JP (1) JP4245130B2 (no)
KR (1) KR100819668B1 (no)
CN (1) CN100432070C (no)
AR (1) AR035610A1 (no)
AT (1) ATE323079T1 (no)
AU (1) AU2002227984B8 (no)
BE (1) BE2014C019I2 (no)
BR (1) BRPI0116237B8 (no)
CA (1) CA2431675C (no)
CY (2) CY1105060T1 (no)
DE (1) DE60118782T2 (no)
DK (1) DK1345920T3 (no)
ES (1) ES2260318T3 (no)
FR (1) FR14C0017I2 (no)
HU (1) HU229403B1 (no)
IL (2) IL155805A0 (no)
LU (1) LU92381I2 (no)
MX (1) MXPA03004780A (no)
MY (1) MY129150A (no)
NL (1) NL300672I2 (no)
NO (2) NO324952B1 (no)
NZ (1) NZ525614A (no)
PT (1) PT1345920E (no)
WO (1) WO2002053557A1 (no)
ZA (1) ZA200303695B (no)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1345920B1 (en) * 2000-12-18 2006-04-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
EP1474147B1 (en) * 2001-12-07 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
ES2320649T3 (es) * 2002-12-02 2009-05-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pirimidin-sulfamidas y su uso como antagonistas de receptores de endotelina.
CN1930135B (zh) 2004-03-05 2011-12-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3拮抗剂的二氨基嘧啶
UA90269C2 (ru) 2004-04-02 2010-04-26 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения
TW200628467A (en) * 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
WO2007014924A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
DK1912997T3 (da) 2005-07-29 2012-01-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocycliske inhibitorer af hepatitis C virus
JP4850913B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
JP4850911B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
BRPI0615613A2 (pt) 2005-09-01 2009-05-19 Hoffmann La Roche diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 e p3x2/3
US20080233188A1 (en) * 2005-09-12 2008-09-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Stable Pharmaceutical Compositions Comprising a Pyrimidine - Sulfamide
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
MX2010001837A (es) * 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
WO2009041072A1 (ja) 2007-09-27 2009-04-02 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
ES2446303T3 (es) 2008-02-20 2014-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Combinación que comprende paclitaxel para el tratamiento del cáncer de ovarios
PL3300729T3 (pl) 2008-08-13 2020-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Kompozycje terapeutyczne zawierające macitentan
JP5572154B2 (ja) 2009-03-31 2014-08-13 興和株式会社 テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
NZ598078A (en) 2009-08-10 2013-07-26 Univ Texas Treatment of brain metastases with macitentan in combination with paclitacel and/or temozolomide and/or radiotherapy
AU2010284255B2 (en) 2009-08-17 2016-11-17 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
MA34952B1 (fr) 2011-02-04 2014-03-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaisons comprenant du macitentan pour le traitement d'un glioblastome multiforme
KR20150128863A (ko) * 2013-03-15 2015-11-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 RORc 조절제로서 아릴 설파미드 및 설파메이트 유도체
AR095727A1 (es) 2013-03-27 2015-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Preparación de intermediarios de pirimidina
DE14721256T1 (de) 2013-04-22 2017-03-16 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzungen mit kristallinem macitentan
WO2014198178A1 (zh) * 2013-06-14 2014-12-18 杭州普晒医药科技有限公司 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途
AR096865A1 (es) * 2013-07-12 2016-02-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparación de un intermediario de pirimidina
CN103724281A (zh) * 2013-12-03 2014-04-16 镇江圣安医药有限公司 N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-n′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
CN103819411A (zh) * 2014-03-14 2014-05-28 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种马西替坦中间体新的制备方法
EA201692155A1 (ru) 2014-05-13 2017-04-28 Мемориал Слоун-Кеттеринг Кэнсэ Сентр МОДУЛЯТОРЫ Hsp70 И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US20170158645A1 (en) * 2014-07-15 2017-06-08 Olon S.P.A. Amorphous form and new crystalline forms of macitentan
CN104447572A (zh) * 2014-12-15 2015-03-25 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种马西替坦的制备方法
WO2016203489A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Megafine Pharma (P) Ltd. Process for the preparation of macitentan and intermediates thereof
ZA201605808B (en) 2015-08-26 2017-08-30 Cipla Ltd Process for preparing an endothelin receptor antagonist
CN105461639B (zh) * 2015-12-10 2018-03-09 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度马西替坦的精制方法
CN105388244B (zh) * 2015-12-10 2017-03-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦有关物质的高效液相色谱分析方法
WO2017191565A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of macitentan
CN107868055B (zh) * 2016-09-28 2020-02-07 普济生物科技（台州）有限公司 一种马西替坦的制备方法
CN106478520B (zh) * 2016-10-11 2018-09-11 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦杂质标准品的合成方法
CN106478522A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种马西替坦杂质标准品的制备方法
CN110325186A (zh) 2017-02-27 2019-10-11 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与活性成分的组合
WO2018185013A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN107141238A (zh) * 2017-06-16 2017-09-08 吴宁怡 一种马西替坦中间体的制备方法
HRP20230318T1 (hr) 2017-11-21 2023-05-12 Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. Derivat pirimidin sulfamida, postupak pripreme i njegova medicinska primjena
US20210169881A1 (en) 2017-11-30 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
CN108653292B (zh) * 2018-07-03 2019-05-24 中国人民解放军总医院 一种化合物在治疗或预防高原病中的用途
CN108997223B (zh) * 2018-08-09 2020-06-30 浙江先锋科技股份有限公司 5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法
CN109232546B (zh) 2018-09-25 2020-09-04 中国人民解放军总医院 一种嘧啶磺酰胺类衍生物的医药用途
MA54522A (fr) 2018-12-21 2022-03-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composition pharmaceutique pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
TW202042818A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物
TW202103703A (zh) 2019-04-05 2021-02-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療門脈肺高血壓之方法
EP3974421A4 (en) * 2019-05-22 2023-05-31 Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. CRYSTAL FORM OF A PYRIMIDINESULFONAMIDE COMPOUND AND PREPARATION METHOD THEREOF
MX2022000267A (es) 2019-07-05 2022-02-03 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa Composiciones comprimidas de macitentan, metodos y usos de las mismas.
TW202133851A (zh) 2019-11-29 2021-09-16 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 治療肺動脈高血壓之方法
TW202317119A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於口服投予之分散錠
EP4154873A1 (en) 2021-09-22 2023-03-29 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. The tablet comprising macitentan
WO2023227490A1 (en) 2022-05-22 2023-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aprocitentan for the treatment of hypertension
WO2023227721A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of sodium (5-(4-bromophenyl)-6-(2-((5-bromopyrimidin-2-yl)oxy)ethoxy)pyrimidin-4-yl)(sulfamoyl)amide
WO2024099953A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combination of macitentan and tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801584A1 (de) 1978-01-14 1979-07-19 Bayer Ag Halogensubstituierte pyrimidin (2)yl-thiono-thiol-phosphor(phosphon)- saeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide
US5132373A (en) * 1990-08-13 1992-07-21 General Electric Company Ortho ester-capped polyphenylene ethers and copolymers prepared therefrom
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
US5324796A (en) * 1992-12-02 1994-06-28 General Electric Company Polyarylene sulfide and epoxy-functionalized siloxane blends
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
US5523204A (en) 1993-12-10 1996-06-04 Becton Dickinson And Company Detection of nucleic acids in cells by strand displacement amplification
WO1996016963A1 (de) 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
TW313568B (no) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
RU2172735C2 (ru) 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция
TWI284642B (en) 1999-01-18 2007-08-01 Hoffmann La Roche Novel heterocyclic sulfonamides
ATE380180T1 (de) 1999-09-03 2007-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamiden
HUP0204168A2 (hu) 1999-12-22 2003-04-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Butin-diol-származékok, ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmény és előállítása
AU2001263850A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
WO2001081338A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
EP1345920B1 (en) * 2000-12-18 2006-04-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002227984B2 (en) 2006-12-07
MXPA03004780A (es) 2004-05-21
FR14C0017I1 (no) 2021-08-27
BR0116237A (pt) 2003-09-30
CY1105060T1 (el) 2010-03-03
PT1345920E (pt) 2006-08-31
CY2014017I1 (el) 2015-12-09
AR035610A1 (es) 2004-06-16
NZ525614A (en) 2005-03-24
ES2260318T3 (es) 2006-11-01
ZA200303695B (en) 2004-08-13
DE60118782D1 (de) 2006-05-24
HUP0301654A2 (en) 2007-03-28
IL155805A (en) 2009-02-11
CA2431675C (en) 2011-11-08
EP1693372A1 (en) 2006-08-23
JP2004517855A (ja) 2004-06-17
MY129150A (en) 2007-03-30
WO2002053557A1 (en) 2002-07-11
US20040077670A1 (en) 2004-04-22
NL300672I2 (no) 2016-10-11
FR14C0017I2 (fr) 2014-11-14
US20060178365A1 (en) 2006-08-10
HU229403B1 (en) 2013-12-30
NO20032699D0 (no) 2003-06-13
IL155805A0 (en) 2003-12-23
AU2002227984A1 (en) 2002-07-16
HUP0301654A3 (en) 2007-08-28
KR20030066713A (ko) 2003-08-09
DE60118782T2 (de) 2007-01-25
EP1345920A1 (en) 2003-09-24
NO2014014I2 (no) 2015-08-31
CY2014017I2 (el) 2015-12-09
JP4245130B2 (ja) 2009-03-25
AU2002227984B8 (en) 2007-01-04
ATE323079T1 (de) 2006-04-15
CA2431675A1 (en) 2002-07-11
CN1524079A (zh) 2004-08-25
BRPI0116237B8 (pt) 2021-05-25
KR100819668B1 (ko) 2008-04-04
US7094781B2 (en) 2006-08-22
US7285549B2 (en) 2007-10-23
NO20032699L (no) 2003-06-13
DK1345920T3 (da) 2006-08-14
CN100432070C (zh) 2008-11-12
BE2014C019I2 (no) 2021-01-29
LU92381I2 (fr) 2014-04-28
BRPI0116237B1 (pt) 2016-08-09
EP1345920B1 (en) 2006-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324952B1 (no) Nye sulfonamider, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike,anvendelse av disse forbindelsene som medikament samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av lidelser.
US6596719B1 (en) 6 alkoxy-4-pyrimidinyl bis-sulfonamides
US7091201B2 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
US7452896B2 (en) Pyrimidine-sulfamides and their use as endothelian receptor antagonist
AU2002212171A1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
US6951856B2 (en) Arylethene-sulfonamides
WO2001081335A1 (en) Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
NO327220B1 (no) Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser
CA2389479A1 (en) Butyne diol derivatives
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
US6720322B2 (en) Butyne diol derivatives
EP1244637A1 (en) Butyne diol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: OPSUMIT; REG.NO/DATE: EU/1/13/893-001-003 2014.01.17; FIRST REG.NO/DATE: EU/1/13/893-001-003 2013.12.20

Spc suppl protection certif: 2014014

Filing date: 20140605

Extension date: 20261204

MK1K Patent expired