JP7820522B2 - クラゾセンタン二ナトリウム塩、その製造及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、クラゾセンタン二ナトリウム塩（ｃｌａｚｏｓｅｎｔａｎ ｄｉｓｏｄｉｕ
ｍ ｓａｌｔ）の新規な製造方法、製造中間体及び最終生成物に関する。さらに、本発明
は、クラゾセンタンを有する医薬組成物、及び、エンドセリンレセプターが関与する疾患
又は障害の予防及び／又は治療における、特に動脈瘤性くも膜下出血（ａｎｅｕｒｙｓｍ
ａｌ ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）（ａＳＡＨ）後の脳血管れん
縮（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｓｐａｓｍ）（ＶＳＰ）及び／又はそれに続く虚血効果
／症状の予防及び／又は治療における使用のためのエンドセリンレセプターアンタゴニス
トとしてのそれらの使用に関する。

ａＳＡＨは、脳と頭蓋骨の間のクモ膜下腔において突然生じる生命を脅かす出血であり
、動脈瘤の破裂により引き起こされる。出血を止めるためには、血管内コイル塞栓術（ｅ
ｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｉｌｉｎｇ）又は動脈瘤の微小外科クリッピング術（ｍｉ
ｃｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ ｃｌｉｐｐｉｎｇ）による救急手術治療が必要とされることが
多い。ａＳＡＨによる死亡率は高く（約２５％）、生存者のかなりの割合が神経障害を経
験する。ＶＳＰは、近傍脳領域への血流及び酸素を減少させる出血部位周囲の動脈の強い
収縮であり、動脈瘤処置（ａｎｅｕｒｙｓｍ ｓｅｃｕｒｉｎｇ）後４～１４日後に起こ
ることがある。不十分な血液供給により脳組織が死ぬ遅延性脳虚血（ｄｅｌａｙｅｄ ｃ
ｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ）及び／又は脳梗塞等の合併症は、ＶＳＰ後に進行す
る。

クラゾセンタンは強力なエンドセリン（ＥＴ_Ａ選択的）レセプターアンタゴニストであ
り、幾つかの臨床試験（例えば、ＮＣＴ００１１１０８５、ＮＣＴ００５５８３１１、Ｎ
ＣＴ００９４００９５、ＮＣＴ０２５６０５３２、ＮＣＴ０３５８５２７０、Ｊａｐｉｃ
ＣＴＩ－１６３３６９及びＪａｐｉｃＣＴＩ－１６３３６８）において、ａＳＡＨ後のＶ
ＳＰ及び／又はそれに続く虚血効果／症状に関して評価されている。日本においてクラゾ
センタン（商品名Ｐｉｖｌａｚ）は２０２２年に承認された（Ｌｅｅ Ａ．クラゾセンタ
ン：Ｆｉｒｓｔ Ａｐｐｒｏｖａｌ．Ｄｒｕｇｓ．２０２２ Ａｐｒ；８２（６）：６９
７－７０２．Ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０２６５－０２２－０１７０８－０．ＰＭＩ
Ｄ：３５３６２８５４）。

クラゾセンタン二ナトリウム塩（以下、式６の化合物とも記載する。）は、５－メチル
－ピリジン－２－スルホン酸 Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メ
トキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－
イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド 二ナトリウム塩又は５－メチル－ピリジン－
２－スルホン酸 Ｎ－｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェ
ノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリ
ミジン－４－イル｝－アミド ナトリウム塩（１：２）等の数種の系統名で知られている
。クラゾセンタンは、当該技術分野において、その実験室コード（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｃｏｄｅｓ）、例えば、ＡＣＴ－１０８４７５（遊離酸）、ＡＸＶ－０３４３４３（遊
離酸）、ＡＸＶ－０３４３４３Ａ（二ナトリウム塩）、ＡＣＴ－１０８４７５Ａ（二ナト
リウム塩）、ＶＭＬ５８８及びＲｏ６１－１７９０でも知られており；下記の構造により
表してもよい。

ＥＰ０９７９８２２はクラゾセンタン二ナトリウム塩及びその製造（実施例９）を開示
する。ＷＯ９６１９４５９は、クラゾセンタン遊離酸の実験室スケールの製造を開示する
（実施例２９）。クラゾセンタン二ナトリウム塩がＷＯ９６１９４５９の実施例Ｃｂ）中
に言及されているようだが、製造方法についての記載はない。ＥＰ０８９７９１４は、ク
ラゾセンタン遊離酸の製造において使用してよい２，５－二置換ピリジンの製造方法に関
する（例えば、［００１８］、［００２４］及び［００３２］）。ＥＰ０８９７９１４は
、主として、クラゾセンタンの製造法の最初の工程を対象とする。Ｗ０２００００４２０
３５及びＷ０２００００５２００７は、エンドセリンレセプターの阻害剤としての複素環
式スルホンアミドに関する。Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎら：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３
（４）：３１６－３１９、ＤＯＩ：１０．１０５５／ｓ－１９８３－３０３２１；Ｔ．Ｓ
ａｋａｍｏｔｏら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３、５６５－５７１（１９８５
）；及びＡ．Ｋｕｂｏら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６、４３５５－４３６３
（１９８８）は、複素環式－Ｎ－オキシドのシアノ化を論じている。

本発明により、クラゾセンタン及びその二ナトリウム塩の大規模製造に適した新規な方
法が見出された。この方法は、特に、適切な試薬/溶媒;高収率;高い変換率;短い反応時間
;低温及び低圧;高い安全性及び信頼性;及び/又は中間体/最終生成物の良好なろ過性等の
有利な製法特性／条件をもたらすであろう。さらに、この方法は、有利な純度、不純物プ
ロファイル及び/又は適正なナトリウム含量を有するクラゾセンタン二ナトリウム塩を提
供するであろう。また、この方法は、製造中間体及び／又はクラゾセンタン二ナトリウム
塩の有益な結晶形を提供するであろう。当該有益な結晶形の使用は、製造中の原料処理／
輸送／貯蔵／試験を簡略化して、そのコストを低減し；質量変動を低減することにより、
製剤製造における調薬（ｄｏｓｉｎｇ）を簡略化し;貯蔵条件下における凝集形成を低減
し;及び/又はバルク原料の均一性を改善するであろう。本発明の方法は、脱色された（ｄ
ｉｓｃｏｌｏｒｅｄ）クラゾセンタン二ナトリウム塩を提供することが見出された。

図１は、結晶形Ａの５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド 二ナトリウム塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図１のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：９．４°（１００％）、１２．０°（１９％）、１３．２°（１５％）、１７．７°（１６％）、１８．４°（２０％）、１９．８°（１８％）、２１．２°（２３％）、２１．９°（３５％）及び２４．９°（１５％）。 図２は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－クロロ－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イルアミド（遊離酸）の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図２のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、７％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：８．３°（１００％）、９．１°（３４％）、１２．３°（１０％）、１６．７°（１１％）、１８．１°（１０％）、２０．２°（２６％）、２０．５°（１１％）、２５．０°（２７％）、２５．６°（７％）及び２７．１°（１８％）。 図３は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イルアミド ナトリウム塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図３のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、４％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：９．８°（１００％）、１０．４°（１１％）、１８．２°（２１％）、１８．８°（７％）、１９．２°（４％）、２０．９°（１０％）、２３．１°（１７％）、２６．２°（１１％）、２７．１°（１０％）及び２９．０°（１２％）。 図４は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ２－（２－シアノ－ピリジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－ピリミジン－４－イルアミドの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図４のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：７．０°（１００％）、８．６°（３８％）、１１．６°（１７％）、１２．６°（２５％）、１３．８°（５４％）、１８．２°（３４％）、２１．４°（６３％）、２３．１°（３０％）、２５．３°（２６％）及び２６．７°（４２％）。 図５は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４-イル｝－アミドの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図５のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、２０％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：６．０°（１００％）、９．０°（３４％）、１２．７°（２９％）、１７．７°（３５％）、１８．０°（４８％）、２０．７°（３６％）、２３．０°（３１％）、２４．６°（６６％）、２５．８°（５４％）及び２７．２（３１％）。 図６は、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド テトラヒドロフラン溶媒和物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示し、この粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫα照射の屈折角２θの関数として表される。図６のＸ線ディフラクトグラムは、示した屈折角２シータにおける、ディフラクトグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、５％又はそれより大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：９．０°（１００％）、１５．４°（１１％）、１７．２°（６％）、１９．０°（１４％）、２１．７°（１０％）、２３．６°（９％）、２４．２°（１９％）、２４．４°（１２％）、２５．８°（１０％）及び２７．９°（１５％）。

いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１～６に示す粉末Ｘ線ディフラク
トグラムの実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の結晶形の
対応する化合物を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみ
が必要であることが理解されるべきである。

本発明の詳細な記述
１） 本発明の一側面は、
（ａ） 式１の化合物

を、塩基性条件下で、５－メチル－ピリジン－２－スルホンアミド又はその塩（特にア
ルカリ金属塩；とりわけカリウム塩）と反応させて、式２の化合物又はその塩（特にアル
カリ金属塩；とりわけカリウム塩）

を得る工程；
を有する方法に関する。

本明細書で使用される「塩基性条件」という用語は、５－メチル－ピリジン－２－スル
ホンアミド中のスルホンアミド基を脱プロトン化することができる化合物の存在を意味し
、そのような化合物は、例えば、塩基性アルカリ金属塩、アルカリ金属水酸化物、トリ－
Ｃ_１－４－アルキルアミン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）又は１，５
－ジアザビシクロ（４．３．０）ノン－５－エン（ＤＢＮ）等のアミジン塩基、未置換で
あるか、１、２又は３個のＣ_１－４－アルキル（特にメチル）により置換されたピリジン
である。好ましくは、塩基性アルカリ金属塩、アルカリ金属水酸化物及びトリ－Ｃ_１－４
－アルキルアミンである。特に好ましくは、塩基性アルカリ金属塩又はアルカリ金属水酸
化物である。

本明細書で使用される「トリ－Ｃ_１－４－アルキルアミン」という用語は、式ＮＲ^１Ｒ
^２Ｒ^３（Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、Ｃ_１－４－アルキルを表す。）の化合物を意味
する。Ｃ_１－４－アルキルという用語は、１～４個の炭素原子を有する分岐した又は直鎖
の１価の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_１－４－アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ
－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びイソブ
チル；とりわけエチルである。

塩基性アルカリ金属塩は、水中で加水分化して、７を超えるｐＨ値を有する溶液を形成
するアルカリ金属の塩である。かかる塩の例は、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩、硫化
物、シアン化物又は酢酸塩である。特に、リチウム、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又
は重炭酸塩である。適切なアルカリ金属水酸化物は、ナトリウム、カリウム、リチウム又
はセシウムの水酸化物；とりわけ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウ
ムである。

２） 別の態様は、工程（ａ）が塩基性アルカリ金属塩（特に炭酸カリウム）の存在下
で行われる、態様１）に従う方法に関する。

３） 別の態様は、前記塩基性アルカリ金属塩（特に炭酸カリウム）が、［式１の化合
物の量に対して］約１当量～約３当量（特に約２当量）である、態様２）に従う方法に関
する。

４） 別の態様は、工程（ａ）が、極性非プロトン性有機溶媒又はかかる溶媒の混合物
（特にアセトニトリル、１，４－ジオキサン又はこれらの混合物；とりわけアセトニトリ
ル）中で行われる、態様１）～３）のいずれか１つに従う方法に関する。

「極性非プロトン性有機溶媒」という用語は、本発明の文脈において、（２５℃にて測
定される）１５より大きい、特に２０より大きい誘電率（ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｏｎ
ｓｔａｎｔ）「ε」を有し、酸性水素原子を欠く有機溶媒であるものとする。例えば、か
かる溶媒は、アセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、アセ
トニトリル、Ｎ－メチル－ピロリドン又はジメチル－ホルムアミドであってよい。

５） 別の態様は、５－メチル－ピリジン－２－スルホンアミドの量が、［式１の化合
物の量に対して］約１当量～約１．５当量（特に約１当量）である、態様１）～４）のい
ずれか１つに従う方法に関する。

６） 別の態様は、式２の化合物が、
－ カリウム塩、すなわち式２ａの化合物（特にその水和物）の形態で、

－ 又は、特に遊離酸の形態で、
単離される、態様１）～５）のいずれか１つに従う方法に関する。

態様１）～６）のいずれか１つに従う方法は、式６の化合物の製造に使用してよい。

７） 本発明の別の側面は、
（ｂ） 式２の化合物又はその塩（特にアルカリ金属塩；とりわけカリウム塩）

を、アルカリ金属水酸化物（特に水酸化ナトリウム）の存在下で、エチレングリコール
と反応させて、式３の化合物又はその塩（特にナトリウム塩；とりわけナトリウム塩水和
物）

を得る工程；
を有する方法に関する。

８） 別の態様は、式２の化合物（すなわち遊離酸形態の式２の化合物）を反応させる
、態様７）に従う方法に関する。

９） 別の態様は、前記アルカリ金属水酸化物（特に水酸化ナトリウム）の量が、［式
２の化合物の量に対して］少なくとも約４当量（特に少なくとも約５当量；とりわけ約５
．７当量）である、態様７）又は８）のいずれか１つに従う方法に関する。

１０） 別の態様は、工程（ｂ）が、少なくとも１種のフリーラジカルスカベンジャー
（ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）（特に２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチ
ル－４－メチルフェノール）の存在下で行われる、態様７）～９）のいずれか１つに従う
方法に関する。特に、上記フリーラジカルスカベンジャーは、［遊離酸形態の式２の化合
物に対して］約０．１～約１当量（特に約０．５当量）の量で存在する。

「フリーラジカルスカベンジャー」という用語は、本発明の文脈において、前記方法の
間に形成されるフリーラジカル種と反応することにより、副生成物の形成を防ぐ化合物を
意味する。かかる化合物の例は、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール
（ＢＨＴ）、２－（１，１－ジメチルエチル）－１，４－ベンゼンジオール、１，２－ジ
ヒドロ－６－エトキシ－２，２，４－トリメチルキノリン、第３ブチルヒドロキノン（ｔ
ｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピ
ル、没食子酸ドデシル、没食子酸、又は、２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニソ
ールと３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニソールの異性体混合物等のブチルヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）；とりわけ２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェ
ノール（ＢＨＴ）である。６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール等のフリー
ラジカルスカベンジャーを使用する場合、トルエンを反応混合物に加えてよい。

１１） 別の態様は、式３の化合物が、ナトリウム塩（特にその水和物）、すなわち式
３ａの化合物（特にその水和物）

の形態で単離される、態様７）～１０）のいずれか１つに従う方法に関する。

態様７）～１１）のいずれか１つに従う方法は、式６の化合物の製造に使用してよい。

１２） 本発明の別の側面は、
（ｃ） 式３の化合物又はその塩（特にナトリウム塩；とりわけナトリウム塩水和物）

を、モノ－、ジ－又はトリ－Ｃ_１－４－アルキルアミン（特にトリエチルアミン）の存
在下で、シアン化トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ ｃｙａｎｉｄｅ）
と反応させて、式４の化合物

を得る工程；
を有する方法に関する。

１３） 別の態様は、式３の化合物を、塩の形態で、特にそのナトリウム塩（式３ａ）
の形態で反応させる、態様１２）に従う方法に関する。

１４） 別の態様は、工程（ｃ）がクロロトリメチルシラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉ
ｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の存在下で行われる、態様１２）又は１３）のいずれか１つ
に従う方法に関する。特に、クロロトリメチルシランの量は、［式３／３ａの化合物に対
して］約１～約２当量（とりわけ約１．３当量）である。

残存エチレングリコール等のさらなるアルコール基が出発物質中に存在する場合には、
クロロトリメチルシランの量をさらに増やしてよいものとする。

１５） 別の態様は、シアン化トリメチルシリルの量が、［式３／３ａの化合物に対し
て］約３～約６（特に約４．５）当量である、態様１２）～１４）のいずれか１つに従う
方法に関する。

１６） 別の態様は、モノ－、ジ－又はトリ－Ｃ_１－４－アルキルアミンの量が、［式
３／３ａの化合物に対して］約２～約４（特に３．１）当量である、態様１２）～１５）
のいずれか１つに従う方法に関する。

１７） 別の態様は、工程（ｃ）が、大気圧（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕ
ｒｅ）よりも高い（すなわち約１ｂａｒよりも高い；とりわけ約２～約１０ｂａｒの；殊
に約６ｂａｒの）圧力下で行われる、態様１２）～１６）のいずれか１つに従う方法に関
する。

１８） 別の態様は、工程（ｃ）が、約７０℃～約１１０℃（特に約８０℃～約１００
℃、とりわけ約９３℃）の温度にて行われる、態様１２）～１７）のいずれか１つに従う
方法に関する。

態様１２）～１８）のいずれか１つに従う方法は、式６の化合物の製造に使用してよい
。

１９） 本発明の別の側面は、
（ｄ） 式４の化合物

を、塩化アンモニウムの存在下で、アルカリ金属アジド（特にアジ化ナトリウム）と反
応させて、式５の化合物又はその溶媒和物（特にテトラヒドロフラン溶媒和物）

を得る工程；
を有する方法に関する。

２０） 別の態様は、式５の化合物を、ろ過助剤（ｆｉｌｔｅｒ ａｉｄ）に吸着させ
て（固液分離により）単離し、当該ろ過助剤が、けいそう土（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）、
活性炭又はパーライト（ｐｅｒｌｉｔｅ）；特にけいそう土を有する、態様１９）に従う
方法に関する。

式５の化合物の固体残渣の単離とは、懸濁液の固相をその液相から分離することを意味
するものとする。当該単離は、ろ過（例えば重力ろ過、特に減圧ろ過（ｖａｃｕｕｍ ｆ
ｉｌｔｒａｔｉｏｎ））等の固液分離のための任意の方法により行ってよいものとする。

本明細書で使用される「ろ過助剤」という用語は、例えば、ケークの圧縮性を減少させ
及び／又はケークの透過性／多孔性を改善することにより、流速及び／又はろ液清澄度（
ｆｉｌｔｒａｔｅ ｃｌａｒｉｔｙ）を改善する固体粒子からなる担体を意味する。ろ過
助剤は多孔性粒子を有し、ろ過される懸濁液に加えられるか、又は、ろ過される懸濁液が
通過するフィルター上に層として置かれる。ろ過助剤の例は、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）Ｓ
ｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）ＮＦ等のけいそう土（ｋｉｅｓｅｌｇｕｒ、ｄｉａｔｏｍ
ａｃｅｏｕｓ ｅａｒｔｈ又はｄｉａｔｏｍｉｔｅとしても知られる）、活性炭、パーラ
イト、（木材）セルローズ、農業繊維（ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ｆｉｂｅｒｓ）、お
がくず（ｓａｗ ｄｕｓｔ）、（焼成した）籾殻灰（ｒｉｃｅ ｈｕｌｌ ａｓｈ）又は
紙繊維（ｐａｐｅｒ ｆｉｂｅｒｓ）（例えば古新聞からの繊維）であり；特に、適切な
ろ過助剤は、けいそう土、活性炭又はパーライト；とりわけけいそう土である。

２１） 別の態様は、使用されるろ過助剤の量が、式４の化合物の量の少なくとも約１
０％ｗ／ｗ（特に、少なくとも約５０％ｗ／ｗ；とりわけ、少なくとも７５％ｗ／ｗ；殊
に、少なくとも１００％）である、態様２０）に従う方法に関する。

２２） 別の態様は、工程（ｄ）が、約１１０℃未満の（特に約８０℃～約１１０℃の
；とりわけ約９５℃の）温度にて行われる、態様１９）～２１）のいずれか１つに従う方
法に関する。

２３） 別の態様は、工程（ｄ）がジメチルホルムアミド中で行われる、態様１９）～
２２）のいずれか１つに従う方法に関する。

２４） 別の態様は、吸着された式５の化合物を、適切な溶媒中に［例えば、（特に、
約５０℃を超える温度にて、とりわけ約６６℃にて）テトラヒドロフラン中に］溶解させ
ることにより脱着し、式５の化合物を溶媒和物、例えばテトラヒドロフラン溶媒和物とし
て単離する（特に、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランからの沈殿及び／又は結晶化
により；例えば約２０℃未満の温度にて、特に約１０℃にて；当該化合物は、特に固液分
離により単離され、任意で、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で（特に還流し
ながら）さらにスラリー化される。）、態様１９）～２３）のいずれか１つに従う方法に
関する。

態様１９）～２４）のいずれか１つに従う方法は、式６の化合物の製造に使用してよい
。

２５） 別の側面は下記の工程を有する方法に関する：
（ｅ） 式５の化合物又はその溶媒和物（特にテトラヒドロフラン溶媒和物；とりわけテ
トラヒドロフラン一溶媒和物）

を、ナトリウム含有塩基（特に、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウム又は水酸
化ナトリウム；とりわけ、１～４個の炭素原子を有するナトリウムアルコキシド；殊にナ
トリウムメトキシド）と反応させて、式６の化合物

を得る工程；
（ｆ） 任意で、
（ｆ１） ［工程（ｅ）の］式６の化合物を７以上のｐＨ（特に１０以上のｐＨ；とりわ
け約１４のｐＨ）にて水中で再結晶化させること；及び／又は、
（ｆ２） ［工程（ｅ）又は工程（ｆ１）の］式６の化合物を、低級アルコール又は低級
アルコールの混合物から選択される溶媒中で粉砕すること；
により式６の化合物を精製する工程；及び
（ｇ） 任意で、式６の化合物を乾燥する工程。

態様２５）の好ましい副態様において、工程（ｆ）及び工程（ｇ）は態様２５）に従う
方法に含まれる（すなわち、工程（ｆ）及び工程（ｇ）は任意ではない。）。態様２５）
のさらなる好ましい副態様において、工程（ｆ）及び工程（ｇ）は態様２５）に従う方法
に含まれ（すなわち、工程（ｆ）及び工程（ｇ）は任意ではなく）、工程（ｆ）は工程（
ｆ１）を有し、工程（ｆ２）は存在しない。なおさらなる好ましい副態様において、工程
（ｆ）及び工程（ｇ）は態様２５）に従う方法に含まれ（すなわち、工程（ｆ）及び工程
（ｇ）は任意ではなく）、工程（ｆ）は工程（ｆ１）及び工程（ｆ２）を有する。態様２
５）のなお別の好ましい副態様において、工程（ｆ）及び工程（ｇ）は態様２５）に従う
方法に含まれ（すなわち、工程（ｆ）及び工程（ｇ）は任意ではなく）、工程（ｆ）は工
程（ｆ２）を有し、工程（ｆ１）は存在しない。

本明細書で使用される「ナトリウム含有塩基」という用語は、ナトリウムを有する有機
及び／又は無機のブレンステッド塩基を意味し；特に、当該塩基は式５の化合物からプロ
トン（Ｈ^＋イオン）を受け取って、式６の化合物を生成させることに適している。適切な
ブレンステッド塩基は、ナトリウムアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムｎ－プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド及び／又
はナトリウムブトキシド）、水素化ナトリウム、酸化ナトリウム及び／又は水酸化ナトリ
ウム；特に、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウム；とりわ
け１～４個の炭素原子を有するナトリウムアルコキシド；殊にナトリウムメトキシドであ
ってよい。

本明細書で使用される「再結晶化させること」という用語は、工程（ｅ）で得られる式
６の化合物（の固体残渣）を、高温で（例えば約６０～８０℃で）、７以上のｐＨにて、
（特に、約１～３の式６の化合物／水の重量比にて）水中に溶解させ、この溶液を冷却し
、式６の化合物（の固体残渣）を（特に固液分離により）単離することを意味する。態様
２５）の再結晶化工程において言及した７以上のｐＨ値（特に１０以上のｐＨ値；とりわ
け約１４のｐＨ値）は、アルカリ金属塩基等の塩基の添加により；特に水酸化ナトリウム
の添加により行ってよい。

本明細書で使用される「粉砕すること（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｎｇ）」という用語は、可
溶性不純物を有する粗製有機化合物を精製するために使用する方法を意味する。所望の生
成物について不溶であり、望ましくない副生成物について可溶である又はそれとは逆の溶
媒が選択される。例えば、不純物が可溶であり、所望の生成物が可溶でない場合には、粗
製物質をその溶媒で洗浄し、ろ過することにより、精製された生成物を固体形態で、不純
物を溶液中に残す。特に、本明細書で使用される「粉砕すること」（スラリー化すること
（ｓｌｕｒｒｉｎｇ）とも記載する）という用語は、
－ ［工程（ｆ１）又は工程（ｅ）で得られた］式６の化合物（の固体残渣）を、低級ア
ルコール又は低級アルコールの混合物から選択される溶媒中に懸濁し；
－ 任意で、この懸濁液を、特に加熱下で、所定の時間の間撹拌し（ａｇｉｔａｔｉｎｇ
）（例えばかき混ぜ（ｓｔｉｒｒｉｎｇ））；そして
－ 式６の化合物（の固体残渣）を単離すること；
を意味する。

上記懸濁工程は、特に室温より高い温度で、とりわけ約７０℃で行われるものとする。
上記撹拌工程は、特に室温より高い温度で、とりわけ還流しながら行われる。特に冷却工
程が上記単離工程の前に置かれ、室温未満の温度に、特に０℃未満の温度に冷却する。さ
らに、式６の化合物（の固体残渣）を単離することとは、懸濁液の固相をその液相から分
離することを意味するものとする。これは、ろ過（例えば、遠心ろ過、重力ろ過又は減圧
ろ過）、沈降、デカンテーション及び／又は遠心等の固液分離のための任意の方法により
行ってよく；とりわけ重力又は減圧ろ過により行ってよい。

工程（ｇ）の乾燥は、室温より高い温度（特に約２５℃～約７５℃）で行ってよいもの
とし、任意で真空下で行われる。

上記部分及び下記部分で使用される「低級アルコール」という用語は、１～５個（特に
１～３個；とりわけ１又は２個）の炭素原子を有する直鎖の又は分岐した１価の飽和アル
カノールを意味する。低級アルコールの例は、メタノール、エタノール、１－プロパノー
ル、２－プロパノール、１－ブタノール、イソブタノール、２－メチル－プロパン－２－
オール、２－メチル－プロパン－１－オール、１－ペンタノール、２－ペンタノール又は
３－ペンタノールである。

２６） 別の態様は、前記ナトリウム含有塩基（特にナトリウムアルコキシド；とりわ
けナトリウムメトキシド）が、式５の化合物に対して、２～３（特に約２．５）当量であ
る、態様２５）に従う方法に関する。

２７） 別の態様は、工程（ｅ）が、低級アルコール又は低級アルコールの混合物（特
に、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール又はこれらの混合物
；とりわけ、メタノール、エタノール又はこれらの混合物；殊に、１ｗｔ．のメタノール
と３ｗｔ．のエタノールの混合物）中で行われる、態様２５）又は２６）のいずれか１つ
に従う方法に関する。

２８） 別の態様は、工程（ｆ２）の粉砕に使用される溶媒が、メタノール、エタノー
ル、１－プロパノール、２－プロパノール又はこれらの混合物から選択される［特に、メ
タノール、エタノール又はこれらの混合物；とりわけメタノールとエタノールの混合物（
特に、１ｗｔ．のメタノールと３ｗｔ．のエタノールの比率の混合物）、態様２５）～２
７）のいずれか１つに従う方法に関する。

態様２５）～２８）のいずれか１つに従う方法は、式６の化合物の製造に使用してよい
。

２９） 本発明の別の側面は式６の化合物の製造方法に関し、当該方法は、態様２５）
～２８）のいずれか１つに従って、工程（ｅ）を有し、任意で工程（ｆ）及び（ｇ）を有
し；
当該方法は下記の工程をさらに有する；
－ 態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；
又は、
－ 態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；及び
態様１２）～１８）のいずれか１つに従う工程（ｃ）［特に態様１４）～１８）のいずれ
か１つに従う工程（ｃ）］；
又は、
－ 態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；
態様１２）～１８）のいずれか１つに従う工程（ｃ）［特に態様１４）～１８）のいずれ
か１つに従う工程（ｃ）］；及び
態様７）～１１）のいずれか１つに従う工程（ｂ）［特に態様９）～１１）のいずれか１
つに従う工程（ｂ）］；
又は、
－ 態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；
態様１２）～１８）のいずれか１つに従う工程（ｃ）［特に態様１４）～１８）のいずれ
か１つに従う工程（ｃ）］；
態様７）～１１）のいずれか１つに従う工程（ｂ）［特に態様９）～１１）のいずれか１
つに従う工程（ｂ）］；
及び態様１）～６）のいずれか１つに従う工程（ａ）。

３０） 本発明の別の側面は、態様２５）～２８）のいずれか１つに従って、工程（ｅ
）、（ｆ）及び（ｇ）を有する式６の化合物の製造方法に関し；当該方法は下記の工程を
さらに有する；
－ 態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；
又は、
－ 態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；及び
態様１２）～１８）のいずれか１つに従う工程（ｃ）［特に態様１４）～１８）のいずれ
か１つに従う工程（ｃ）］；
又は、
－ 態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；
態様１２）～１８）のいずれか１つに従う工程（ｃ）［特に態様１４）～１８）のいずれ
か１つに従う工程（ｃ）］；及び
態様７）～１１）のいずれか１つに従う工程（ｂ）［特に態様９）～１１）のいずれか１
つに従う工程（ｂ）］；
又は、
－ 態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；
態様１２）～１８）のいずれか１つに従う工程（ｃ）［特に態様１４）～１８）のいずれ
か１つに従う工程（ｃ）］；
態様７）～１１）のいずれか１つに従う工程（ｂ）［特に態様９）～１１）のいずれか１
つに従う工程（ｂ）］；及び
態様１）～６）のいずれか１つに従う工程（ａ）。

３１） 本発明の別の側面は、
－ 態様１）～６）のいずれか１つに従う工程（ａ）；
態様７）～１１）のいずれか１つに従う工程（ｂ）；
態様１２）～１８）のいずれか１つに従う工程（ｃ）［特に、態様１４）～１８）のいず
れか１つに従う工程（ｃ）］；
態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；
態様２５）～２８）のいずれか１つに従う工程（ｅ）；
態様２５）～２８）のいずれか１つに従う工程（ｆ）；及び
態様２５）～２８）のいずれか１つに従う工程（ｇ）；
を有する、式６の化合物の製造方法に関する。

態様３１）の副態様は、態様１）～６）のいずれか１つに従う工程（ａ）；態様７）に
従う工程（ｂ）；態様１２）に従う工程（ｃ）；態様１９）に従う工程（ｄ）；態様２５
）に従う工程（ｅ）；を有する、式６の化合物の製造方法に関する。

態様３１）の副態様は、態様１）に従う工程（ａ）；態様７）～１１）のいずれか１つ
に従う工程（ｂ）；態様１２）に従う工程（ｃ）；態様１９）に従う工程（ｄ）；態様２
５）に従う工程（ｅ）；を有する、式６の化合物の製造方法に関する。

態様３１）の副態様は、態様１）に従う工程（ａ）；態様７）に従う工程（ｂ）；態様
１２）～１８）のいずれか１つに従う工程（ｃ）；態様１９）に従う工程（ｄ）；態様２
５）に従う工程（ｅ）；を有する、式６の化合物の製造方法に関する。

態様３１）の副態様は、態様１）に従う工程（ａ）；態様７）に従う工程（ｂ）；態様
１２）に従う工程（ｃ）；態様１９）～２４）のいずれか１つに従う工程（ｄ）；態様２
５）に従う工程（ｅ）；を有する、式６の化合物の製造方法に関する。

３２） 本発明の別の側面は、工程（ｆ）が任意である、態様３１）に従う式６の化合
物の製造方法に関する。

３３） 本発明の別の側面は、工程（ｇ）が任意である、態様３１）に従う式６の化合
物の製造方法に関する。

３４） 本発明の別の側面は、工程（ｆ）及び工程（ｇ）が任意である、態様３１）に
従う式６の化合物の製造方法に関する。

本明細書に開示する個別の製造工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）等はアルファベット順に行
ってよいものとし、すなわち、製造工程（ａ）が製造工程（ｂ）より前に行われ；製造工
程（ｂ）が製造工程（ｃ）より前に行われる等である。しかしながら、単に明確さを期す
という理由により、本出願の請求項／態様において、個別の製造工程はアルファベット順
とは異なる順序で記載されるかもしれない。例えば、当該工程の下記の順序での記載が可
能であり、意図される：製造工程（ｂ）、製造工程（ａ）、製造工程（ｃ）等；又は、製
造工程（ｃ）、製造工程（ａ）、製造工程（ｂ）等。工程（ｆ）は、任意で、工程（ｆ１
）及び工程（ｆ２）を有する。工程（ｆ１）が存在しない場合には、工程（ｆ）は工程（
ｆ２）のみを有する。工程（ｆ１）が存在する場合には、工程（ｆ２）より前に行われる
。

本出願に開示される方法、特に態様１）～３４）のいずれか１つに従う方法は、大規模
製造に、特に１ｋｇより多くの生成物（中間体又は最終生成物）、とりわけ５ｋｇより多
くの生成物、殊に１０ｋｇより多くの生成物の製造に適していることが理解されるべきで
ある。特に製造工程（ｅ）及び（ｆ）は、１ｋｇより多くの（特に３ｋｇより多くの；と
りわけ５ｋｇより多くの；殊に１０ｋｇより多くの）式６の化合物の製造に適しているで
あろう。

３５） 別の側面は、式２ａの化合物又はその水和物に関する。副態様は、態様１）～
６）のいずれか１つに従う方法の工程（ａ）により得ることができる、式２ａの化合物又
はその水和物に関する。

３５ａ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
８．３°、９．１°及び２５．０°におけるピークの存在により特徴づけられる；式２の
化合物の結晶形；又は、態様１）～６）のいずれか１つに従う方法の工程（ａ）により得
ることができる式２の化合物の結晶形；に関する。

３５ｂ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
８．３°、９．１°、２０．２°、２５．０°及び２７．１°におけるピークの存在によ
り特徴づけられる；式２の化合物の結晶形；又は、態様１）～６）のいずれか１つに従う
方法の工程（ａ）により得ることができる式２の化合物の結晶形；に関する。

３５ｃ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
８．３°、９．１°、１２．３°、１６．７°、１８．１°、２０．２°、２０．５°、
２５．０°、２５．６°及び２７．１°におけるピークの存在により特徴づけられる；式
２の化合物の結晶形；又は、態様１）～６）のいずれか１つに従う方法の工程（ａ）によ
り得ることができる式２の化合物の結晶形；に関する。

３５ｄ） さらなる態様は、
－ ８．３°、９．１°、１２．３°、１６．７°、１８．１°、２０．２°、２０．５
°、２５．０°、２５．６°及び２７．１°から選択される屈折角２θを有する少なくと
も４つのピーク、又は、特に少なくとも６つのピーク、又は、とりわけ少なくとも８つの
ピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムにより；又は、
－ 粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図２に示すパターンを本質的に示すことにより；
特徴づけられる；式２の化合物の結晶形；又は、態様１）～６）のいずれか１つに従う方
法の工程（ａ）により得ることができる式２の化合物の結晶形に関する。

３６） 別の側面は、式３ａの化合物又はその水和物に関する。副態様は、態様７）～
１１）のいずれかに従う方法の工程（ｂ）により得ることができる式３ａの化合物又はそ
の水和物に関する。

３６ａ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
９．８°、１８．２°及び２３．１°におけるピークの存在により特徴づけられる；態様
３６）に従う式３ａの化合物（又はその水和物）の結晶形；又は、態様７）～１１）のい
ずれかに従う方法の工程（ｂ）により得ることができる、態様３６）に従う式３ａの化合
物（又はその水和物）の結晶形に関する。

３６ｂ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
９．８°、１８．２°、２３．１°、２６．２°及び２９．０°におけるピークの存在に
より特徴づけられる；態様３６）に従う式３ａの化合物（又はその水和物）の結晶形；又
は、態様７）～１１）のいずれかに従う方法の工程（ｂ）により得ることができる態様３
６）に従う式３ａの化合物（又はその水和物）の結晶形に関する。

３６ｃ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
９．８°、１０．４°、１８．２°、１８．８°、１９．２°、２０．９°、２３．１°
、２６．２°、２７．１°及び２９．０°におけるピークの存在により特徴づけられる；
態様３６）に従う式３ａの化合物（又はその水和物）の結晶形；又は、態様７）～１１）
のいずれかに従う方法の工程（ｂ）により得ることができる態様３６）に従う式３ａの化
合物（又はその水和物）の結晶形に関する。

３６ｄ） さらなる態様は、
－ ９．８°、１０．４°、１８．２°、１８．８°、１９．２°、２０．９°、２３．
１°、２６．２°、２７．１°及び２９．０°から選択される屈折角２θを有する少なく
とも４つのピーク、又は、特に少なくとも６つのピーク、又は、とりわけ少なくとも８つ
のピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムにより；又は、
－ 粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図３に示すパターンを本質的に示すことにより；
特徴づけられる；態様３６）に従う式３ａの化合物又はその水和物の結晶形；又は、態様
７）～１１）のいずれかに従う方法の工程（ｂ）により得ることができる態様３６）に従
う式３ａの化合物（又はその水和物）の結晶形に関する。

３６ｅ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
７．０°、１３．８°及び２１．４°におけるピークの存在により特徴づけられる；式４
の化合物の結晶形；又は、態様１２）～１８）のいずれかに従う方法の工程（ｃ）により
得ることができる式４の化合物の結晶形に関する。

３６ｆ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
７．０°、８．６°、１３．８°、２１．４°及び２６．７°におけるピークの存在によ
り特徴づけられる；式４の化合物の結晶形；又は、態様１２）～１８）のいずれかに従う
方法の工程（ｃ）により得ることができる式４の化合物の結晶形に関する。

３６ｇ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
７．０°、８．６°、１１．６°、１２．６°、１３．８°、１８．２°、２１．４°、
２３．１°、２５．３°及び２６．７°におけるピークの存在により特徴づけられる；式
４の化合物の結晶形；又は、態様１２）～１８）のいずれかに従う方法の工程（ｃ）によ
り得ることができる式４の化合物の結晶形に関する。

３６ｈ） さらなる態様は、
－ ７．０°、８．６°、１１．６°、１２．６°、１３．８°、１８．２°、２１．４
°、２３．１°、２５．３°及び２６．７°から選択される屈折角２θを有する少なくと
も４つのピーク、又は、特に少なくとも６つのピーク、又は、とりわけ少なくとも８つの
ピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムにより；又は、
－ 粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図４に示すパターンを本質的に示すことにより；
特徴づけられる；式４の化合物の結晶形；又は、態様１２）～１８）のいずれかに従う方
法の工程（ｃ）により得ることができる式４の化合物の結晶形に関する。

３６ｉ） さらなる態様は、示差走査熱量測定サーモグラム（ＤＳＣ２）における約２
１０℃（特に２１０±５℃；とりわけ２１０±２℃）における吸熱ピークにより特徴づけ
られる［すなわち、約２１０℃；特に２１０±５℃；とりわけ２１０±２℃における融点
により特徴づけられる］；式４の化合物の結晶形、特に態様３６ｅ）～３６ｈ）のいずれ
か１つに従う式４の化合物の結晶形；又は、態様１２）～１８）のいずれかに従う方法の
工程（ｃ）により得ることができる式４の化合物の結晶形、特に態様３６ｅ）～３６ｈ）
のいずれか１つに従う式４の化合物の結晶形に関する。

疑義を避けるために、態様３６ｉ）の結晶形は、示差走査熱量測定サーモグラムにおけ
るそのピークのみにより（すなわち、その融点のみにより）、又は、当該ピーク及び態様
３６ｅ）～３６ｈ）のいずれか１つにおいて特定した粉末Ｘ線ディフラクトグラムの屈折
角の組み合わせにより特徴づけてよいものとする。

３７） 別の側面は、式５の化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物（特にテトラヒドロ
フラン一溶媒和物）に関する。副態様は、態様１９）又は２４）に従う方法の工程（ｄ）
により得ることができる式５の化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物（特にテトラヒドロ
フラン一溶媒和物）に関する。

３７ａ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
９．０°、２４．２°及び２７．９°におけるピークの存在により特徴づけられる；態様
３７）に従う式５の化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物（特にテトラヒドロフラン一溶
媒和物）の結晶形；又は、態様１９）～２４）のいずれかに従う方法の工程（ｄ）により
得ることができる、態様３７）に従う式５の化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物（特に
テトラヒドロフラン一溶媒和物）の結晶形に関する。

３７ｂ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
９．０°、１５．４°、１９．０°、２４．２°及び２７．９°におけるピークの存在に
より特徴づけられる；態様３７）に従う式５の化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物（特
にテトラヒドロフラン一溶媒和物）の結晶形；又は、態様１９）～２４）のいずれかに従
う方法の工程（ｄ）により得ることができる、態様３７）に従う式５の化合物のテトラヒ
ドロフラン溶媒和物（特にテトラヒドロフラン一溶媒和物）の結晶形に関する。

３７ｃ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
９．０°、１５．４°、１７．２°、１９．０°、２１．７°、２３．６°、２４．２°
、２４．４°、２５．８°及び２７．９°におけるピークの存在により特徴づけられる；
態様３７）に従う式５の化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物（特にテトラヒドロフラン
一溶媒和物）の結晶形；又は、態様１９）～２４）のいずれかに従う方法の工程（ｄ）に
より得ることができる、態様３７）に従う式５の化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物（
特にテトラヒドロフラン一溶媒和物）の結晶形に関する。

３７ｄ） さらなる態様は、
－ ９．０°、１５．４°、１７．２°、１９．０°、２１．７°、２３．６°、２４．
２°、２４．４°、２５．８°及び２７．９°から選択される屈折角２θを有する少なく
とも４つのピーク、又は、特に少なくとも６つのピーク、又は、とりわけ少なくとも８つ
のピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムにより；又は、
－ 粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図６に示すパターンを本質的に示すことにより；
特徴づけられる；態様３７）に従う式５の化合物のテトラヒドロフラン溶媒和物（特にテ
トラヒドロフラン一溶媒和物）の結晶形；又は、態様１９）～２４）のいずれかに従う方
法の工程（ｄ）により得ることができる、態様３７）に従う式５の化合物のテトラヒドロ
フラン溶媒和物（特にテトラヒドロフラン一溶媒和物）の結晶形に関する。

３７ｅ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
６．０°、２４．６°及び２５．８°におけるピークの存在により特徴づけられる；式５
の化合物の結晶形；又は、態様１９）～２４）のいずれかに従う方法の工程（ｄ）により
得ることができる式５の化合物の結晶形に関する。

３７ｆ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
６．０°、９．０°、１８．０°、２４．６°及び２５．８°におけるピークの存在によ
り特徴づけられる；式５の化合物の結晶形；又は、態様１９）～２４）のいずれかに従う
方法の工程（ｄ）により得ることができる式５の化合物の結晶形に関する。

３７ｇ） さらなる態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：
６．０°、９．０°、１２．７°、１７．７°、１８．０°、２０．７°、２３．０°、
２４．６°、２５．８°及び２７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる；式
５の化合物の結晶形；又は、態様１９）～２４）のいずれかに従う方法の工程（ｄ）によ
り得ることができる式５の化合物の結晶形に関する。

３７ｈ） さらなる態様は、
－ ６．０°、９．０°、１２．７°、１７．７°、１８．０°、２０．７°、２３．０
°、２４．６°、２５．８°及び２７．２°から選択される屈折角２θを有する少なくと
も４つのピーク、又は、特に少なくとも６つのピーク、又は、とりわけ少なくとも８つの
ピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラムにより；又は、
－ 粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図５に示すパターンを本質的に示すことにより；
特徴づけられる；式５の化合物の結晶形；又は、態様１９）～２４）のいずれかに従う方
法の工程（ｄ）により得ることができる式５の化合物の結晶形に関する。

３８） 別の側面は、ろ過助剤に吸着させた式５の化合物に関し、当該ろ過助剤は、け
いそう土、活性炭又はパーライト；とりわけけいそう土を有する。副態様は、態様１９）
～２３）のいずれか１つに従う方法の工程（ｄ）により得ることができ、ろ過助剤に吸着
させた式５の化合物に関し、当該ろ過助剤は、けいそう土、活性炭又はパーライト；とり
わけけいそう土を有する。

３９） 本発明の別の側面は、態様２５）～３４）のいずれか１つに従う方法により得
ることができる式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）に関する。

４０） 別の態様は、式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は、態様３
９）に従う化合物であって、ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐ
ｏｅｉａ）６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、当該化合物の
水中の２．５％ｗ／ｖ試験溶液が、標準溶液（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ
）Ｙ_３、ＢＹ_３、ＧＹ_３又は（任意で）Ｂ_３のいずれか１つと比べて同等の着色を有する
か又は着色が少ない（ｌｅｓｓ ｃｏｌｏｒｅｄ）ことにより特徴づけられる；式６の化
合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は、態様３９）に従う化合物に関する。態様
４０）の副態様において、ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従
って測定した場合、上記試験溶液は、標準溶液ＧＹ_３と比べて同等の着色を有するか又は
着色が少ない。

薬学的有効成分の溶液の色度（Ｔｈｅ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ
ｏｆ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ ｉｎ
ｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）は、広く使用されている一般的手法であり、ヨーロッパ薬局方６．
０（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、Ｃｈａｐｔｅｒ ２．２．２（０１／２００８：２０２０２）、
Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ又はＩＩ（特にＭｅｔｈｏｄ ＩＩ）に記載されているように、目視に
よる色合わせ（ｖｉｓｕａｌ ｃｏｌｏｒ ｍａｔｃｈｉｎｇ）により行ってよい。一般
に、塩化コバルト（ＩＩ）（赤）、塩化鉄（ＩＩＩ）（黄色）及び硫酸銅（ＩＩ）（青）
の３種の親溶液並びに１％塩酸から、黄色（Ｙ_１～Ｙ_７）、緑黄色（ＧＹ_１～ＧＹ_７）、
茶色がかった黄色（ＢＹ_１～ＢＹ_７）、茶色（Ｂ_１～Ｂ_９）及び赤（Ｒ_１～Ｒ_７）に対し
て合計３７の色度標準溶液（ｃｏｌｏｒ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を
調製する。溶液の色度の測定の下記の工程がＰｈ．Ｅｕｒに記載されている：ｉ） 研究
対象である物質（本出願ではクラゾセンタン）の試験溶液を、無色のガラスバイアル中で
その所定量を水等の適切な溶媒に溶解させることにより調製する、ｉｉ） 黄色（Ｙ_１～
Ｙ_７）、緑黄色（ＧＹ_１～ＧＹ_７）、茶色がかった黄色（ＢＹ_１～ＢＹ_７）、茶色（Ｂ_１
～Ｂ_９）及び赤（Ｒ_１～Ｒ_７）に対する色度標準溶液を、Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、Ｃｈａ
ｐｔｅｒ ２．２．２に従って調製するか、又は、既製の標準溶液として（例えばＳｉｇ
ｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ又はＭｅｒｃｋから）購入する。ｉｉｉ） 試験溶液と標準溶液の
色を、Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ又はＭｅｔｈｏｄ ＩＩに従って目視により比較し、試験物質の
溶液の色度を確定する。各標準溶液は、国際照明委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）により、例えば、明度（ｌｉ
ｇｈｔｎｅｓｓ）、彩度（ｈｕｅ）及び色相（ｃｈｒｏｍａ）により規定される色空間（
ｃｏｌｏｒ ｓｐａｃｅ）（ＣＩＥＬＡＢ色空間）内で定義される。本発明において使用
される正確な方法は、ヨーロッパ薬局方６．０．のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２（０１／
２００８：２０２０２）、Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ又はＩＩ（好ましくはＭｅｔｈｏｄ ＩＩ）
に適切に記述されている。当該方法は本明細書に参照により取り込まれる。少なくともヨ
ーロッパ薬局方６．０及び７．０等の数種の異なる版のヨーロッパ薬局方が、色調の測定
について本質的に同じ方法を記述しているものと理解される。本明細書において使用され
る「Ｙ_ｐ、ＢＹ_Ｑ、ＧＹ_Ｒ又はＢ_ｓ」の表現（例えば、Ｙ_３、ＢＹ_３、ＧＹ_３又はＢ_３）
において、下付き文字、Ｐ、Ｑ及びＲは、独立に１～７の整数を表す。下付き文字Ｓは整
数の１～９を表す。疑義を避けるために、試験溶液の色調が、標準溶液Ｙ_ｐ、ＢＹ_Ｑ、Ｇ
Ｙ_Ｒ又はＢ_ｓのいずれか１つと比べて同等の着色を有するか又は着色が少ないと記載され
る場合、これは、試験溶液が、標準溶液Ｙ_ｐ、又は標準溶液ＢＹ_Ｑ、又は標準溶液ＧＹ_Ｒ
、又は標準溶液Ｂ_ｓと比べて同等の着色を有するか又は着色が少ないことを意味する。こ
れは、試験溶液を、標準溶液Ｙ_１～Ｙ_７と、又は標準溶液ＧＹ_１～ＧＹ_７と、又は標準溶
液ＢＹ_１～ＢＹ_７と、又は標準溶液Ｂ_１～Ｂ_９と適宜比較することにより確定される。さ
らに、試験溶液は、上記の一連の標準溶液の１つのみと（特に標準溶液ＧＹ_１～ＧＹ_７と
）比較してよいものとされ、当該一連の標準溶液は、試験溶液の色調と最も適合する色調
を有するものであり、例えば、緑黄色の試験溶液は標準溶液ＧＹ_１～ＧＹ_７と比較され；
茶色がかった黄色の試験溶液は標準溶液ＢＹ_１～ＢＹ_７と比較される等である。上記一連
の標準溶液の２又は３種以上と色合わせが可能な場合には、一連の標準溶液の２又は３種
以上と比較を行ってよい。

４１） 別の態様は、式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は態様３９
）に従う化合物であって、ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従
って測定した場合、当該化合物の水中の２．５％ｗ／ｖ試験溶液が、標準溶液Ｙ_４、ＢＹ
_４、ＧＹ_４又は（任意で）Ｂ_４のいずれか１つと比べて同等の着色を有するか又は着色が
少ないことにより特徴づけられる；式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又
は態様３９）に従う化合物に関する。態様４１）の副態様において、ヨーロッパ薬局方６
．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、上記試験溶液は、標準溶液
ＧＹ_４と比べて同等の着色を有するか又は着色が少ない。

４２） 別の態様は、式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は態様３９
）に従う化合物であって、ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従
って測定した場合、当該化合物の水中の２．５％ｗ／ｖ試験溶液が、標準溶液Ｙ_５、ＢＹ
_５、ＧＹ_５又は（任意で）Ｂ_５のいずれか１つと比べて同等の着色を有するか又は着色が
少ないことにより特徴づけられる；式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又
は態様３９）に従う化合物に関する。態様４２）の副態様において、ヨーロッパ薬局方６
．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、上記試験溶液は、標準溶液
ＧＹ_５と比べて同等の着色を有するか又は着色が少ない。

４３） 別の態様は、式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は態様３９
）に従う化合物であって、ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従
って測定した場合、当該化合物の水中の２．５％ｗ／ｖ試験溶液が、標準溶液Ｙ_６、ＢＹ
_６、ＧＹ_６又は（任意で）Ｂ_６のいずれか１つと比べて同等の着色を有するか又は着色が
少ないことにより特徴づけられる；式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又
は態様３９）に従う化合物に関する。態様４３）の副態様において、ヨーロッパ薬局方６
．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、上記試験溶液は、標準溶液
ＧＹ_６と比べて同等の着色を有するか又は着色が少ない。

４４） 別の態様は、式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は態様３９
）に従う化合物であって、ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従
って測定した場合、当該化合物の水中の２．５％ｗ／ｖ試験溶液が、標準溶液Ｙ_７、ＢＹ
_７、ＧＹ_７又は（任意で）Ｂ_７のいずれか１つと比べて同等の着色を有するか又は着色が
少ないことにより特徴づけられる；式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又
は態様３９）に従う化合物に関する。態様４４）の副態様において、ヨーロッパ薬局方６
．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、上記試験溶液は、標準溶液
ＧＹ_７と比べて同等の着色を有するか又は着色が少ない。

４５） 別の態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：９．４
°、１２．０°及び２１．９°におけるピークの存在により特徴づけられる；式６の化合
物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）の結晶形；又は、態様３９）～４４）のいずれか１
つに従う化合物の結晶形に関する。

４６） 別の態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：９．４
°、１２．０°、１８．４°、２１．２°及び２１．９°におけるピークの存在により特
徴づけられる；式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）の結晶形；又は、態様３
９）～４４）のいずれか１つに従う化合物の結晶形に関する。

４７） 別の態様は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおける以下の屈折角２θ：９．４
°、１２．０°、１３．２°、１７．７°、１８．４°、１９．８°、２１．２°、２１
．９°及び２４．９°におけるピークの存在により特徴づけられる；式６の化合物（クラ
ゾセンタン二ナトリウム塩）の結晶形；又は、態様３９）～４４）のいずれか１つに従う
化合物の結晶形に関する。

４８） 別の態様は、
－ ９．４°、１２．０°、１３．２°、１７．７°、１８．４°、１９．８°、２１．
２°、２１．９°及び２４．９°から選択される屈折角２θを有する少なくとも４つのピ
ーク、又は、特に少なくとも６つのピーク、又は、とりわけ少なくとも８つのピークを有
する粉末Ｘ線ディフラクトグラムにより；又は、
－ 粉末Ｘ線ディフラクトグラムが図１に示すパターンを本質的に示すことにより；
特徴づけられる、式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）の結晶形；又は、態様
３９）～４４）のいずれか１つに従う化合物の結晶形に関する。

いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線ディフラクトグラムに
おける、以下の屈折角２θにおけるピーク」又は「屈折角２θを有する少なくとも．．．
のピークを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム 」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線
ディフラクトグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射（
ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｃｕ Ｋα１ ａｎｄ Ｋα２ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得ら
れ；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／－０．１～０．２°の範囲内である
ことが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角
２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値－０．２°から当該
値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして特に当該値－０．１°から当該値＋０
．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。

例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方
法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）についてこれを行うことである。この定義
に従えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合
、粉末Ｘ線ディフラクトグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大
きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を
持つことにより定義されるものと理解される。

結晶性化合物が、例えば図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示すという文脈に
おいて、「本質的に」という用語は、当該図に表されるディフラクトグラムの少なくとも
主要なピーク、すなわち、ディフラクトグラムにおいて最も強いピークと比べ、２０％を
超える、特に１０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意
味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折技術の当業者は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムの相
対強度が、ピークの消失又は単一ピークの強度変動を引き起こすことがある好ましい配向
効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。

４９） 別の側面は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により［本明細書に記
載のＨＰＬＣ法Ｂにより又は同様のＨＰＬＣ法により］測定される、少なくとも９０％ｗ
／ｗ、少なくとも９１％ｗ／ｗ、少なくとも９２％ｗ／ｗ；少なくとも９３％ｗ／ｗ、少
なくとも９４％ｗ／ｗ、少なくとも９５％ｗ／ｗ、少なくとも９６％ｗ／ｗ、少なくとも
９７％ｗ／ｗ、少なくとも９８％ｗ／ｗ又は少なくとも９９％ｗ／ｗのアッセイ（ａｓｓ
ａｙ）（特に９９．１％のアッセイ）により特徴づけられる；態様４０）～４８）のいず
れか１つに従う式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は、態様３９）に従
う化合物に関する。

「アッセイ」という用語は、試料中の分析物の量の製薬業界において一般的な定量的測
定を意味する。特に、本明細書において、この用語は、試料の総重量の百分率（％ｗ／ｗ
）として表される、試料中の式６の化合物の量を指す。アッセイ（「ａｓ ｉｓ（そのま
ま）基準の」アッセイ（ａｓｓａｙ “ａｓ ｉｓ”））は、特に、ＨＰＬＣにより、特
に本明細書に開示されるＨＰＬＣ法Ｂにより測定される。

５０） 別の側面は、式６の化合物が、５％ｗ／ｗ以下、４％ｗ／ｗ以下、特に３％ｗ
／ｗ以下、とりわけ２％ｗ／ｗ以下の総量の不純物を有し、上記不純物が高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）により［本明細書に記載のＨＰＬＣ法Ｂにより又は同様のＨＰ
ＬＣ法により］測定される、態様４０）～４９）のいずれか１つに従う式６の化合物（ク
ラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は、態様３９）に従う化合物に関する。

本明細書で使用される「不純物」という用語は、ＨＰＬＣにより、特に本明細書で開示
されるＨＰＬＣ法Ｂにより検出可能な、特定された及び未特定の不純物（特定された及び
未特定の関連物質とも記載される）の量を意味する。本明細書において言及する不純物の
総量は、ＨＰＬＣにより、特に本明細書で開示されるＨＰＬＣ法Ｂにより検出可能な、特
定された及び未特定の本質的にすべての不純物の合計を意味する。

５１） 別の側面は、式６の化合物が、５％ｗ／ｗ以下、４％ｗ／ｗ以下、特に３％ｗ
／ｗ以下、とりわけ２％ｗ／ｗ以下、殊に１％ｗ／ｗ以下の総量の残存溶媒を有し、上記
溶媒が、エチレングリコール、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン及びジメチ
ルホルムアミドからなる群より選択される（残存溶媒の総量は、ガスクロマトグラフィー
により；特に、本明細書に記載のヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＨＳ）
により測定される）、態様４０）～５０）のいずれか１つに従う式６の化合物（クラゾセ
ンタン二ナトリウム塩）；又は、態様３９）に従う化合物に関する。

疑義を避けるために、残存溶媒の総量は、試料中で測定されたエチレングリコール、エ
タノール、メタノール、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの個々の量の合計
を意味する。

５２） 別の側面は、式６の化合物が、（ガスクロマトグラフィーにより；特に、本明
細書に記載のヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＨＳ）により測定される）
エタノールから選択される０．５％ｗ／ｗ以下の残存溶媒を有する、態様４０）～５１）
のいずれか１つに従う式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は、態様３９
）に従う化合物に関する。

５３） 別の側面は、式６の化合物が、（ガスクロマトグラフィーにより；特に、本明
細書に記載のヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＨＳ）により測定される）
メタノールから選択される０．３％ｗ／ｗ以下の残存溶媒を有する、態様４０）～５２）
のいずれか１つに従う式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は、態様３９
）に従う化合物に関する。

５４） 別の側面は、式６の化合物が、（ガスクロマトグラフィーにより；特に、本明
細書に記載のヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＨＳ）により測定される）
テトラヒドロフランから選択される０．０５％ｗ／ｗ以下の残存溶媒を有する、態様４０
）～５３）のいずれか１つに従う式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又は
、態様３９）に従う化合物に関する。

５５） 別の側面は、式６の化合物が、（ガスクロマトグラフィーにより；特に、本明
細書に記載のヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＨＳ）により測定される）
ジメチルホルムアミドから選択される０．０５％ｗ／ｗ以下の残存溶媒を有する、態様４
０）～５４）のいずれか１つに従う式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又
は、態様３９）に従う化合物に関する。

５６） 別の側面は、式６の化合物が、（ガスクロマトグラフィーにより；特に、本明
細書に記載のヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＨＳ）により測定される）
エチレングリコールから選択される０．０６２％ｗ／ｗ以下の残存溶媒を有する、態様４
０）～５５）のいずれか１つに従う式６の化合物（クラゾセンタン二ナトリウム塩）；又
は、態様３９）に従う化合物に関する。

態様４０）～５６）のいずれの１つも、２つの選択肢、すなわち、式６の化合物（クラ
ゾセンタン二ナトリウム塩）自体、及び、態様３９）に従う［又は、態様３９）～４４）
及び４９）～５６）に従う］化合物、すなわち対応する方法により得ることができる式６
の化合物に関し；当該選択肢のそれぞれが、独立に、屈折角、色調、アッセイ、不純物の
総量、残存溶媒の量等の各技術的特徴によりさらに特徴づけられるものとする。

５７） 別の側面は、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う化合物を有する医薬組
成物（特に静脈内注入用の；とりわけ静脈内注入用の溶液）に関し、当該組成物は、少な
くとも１種の薬学的に許容される担体（特に水）及び任意で少なくとも１種の薬学的に許
容される賦形剤をさらに有する。特に、かかる医薬組成物は、態様３９）～５６）のいず
れか１つに従う化合物、任意でバッファー（例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン）（ＴＲＩＳ）、任意でキレート剤（例えばエデト酸二ナトリウム）、任意で等張化
剤（例えば塩化ナトリウム）及び水を有する。

５８） 別の態様は、態様５７）に従う医薬組成物（特に静脈内注入用の；とりわけか
かる組成物は静脈内注入用の溶液である）であって、
－ 約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの態様３９）～５６）のいずれか１つに従う化
合物；
－ 水；
－ 任意で、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン；
－ 任意で、約０．０５～約０．１５ｍｇ／ｍＬのエデト酸二ナトリウム；及び
－ 任意で、約２．０～約３．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
を有する医薬組成物；に関する。

５９） 別の態様は、態様５７）に従う医薬組成物（特に静脈内注入用の；とりわけか
かる組成物は静脈内注入用の溶液である）であって、
－ 約２５．０ｍｇ／ｍＬ～約２９．０ｍｇ／ｍＬ（特に約２７．０ｍｇ／ｍＬ）の態様
３９）～５６）のいずれか１つに従う化合物；
－ 水；
－ 任意で、約８．０ｍｇ／ｍＬ～約１２．０ｍｇ／ｍＬ（特に約１０．０ｍｇ／ｍＬ）
のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；
－ 任意で、約０．０８ｍｇ／ｍＬ～約０．１２ｍｇ／ｍＬ（特に約０．１ｍｇ／ｍＬ）
のエデト酸二ナトリウム；及び
－ 任意で、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ（特に約２．５ｍｇ／ｍＬ）の塩
化ナトリウム；
を有する医薬組成物；に関する。

本発明に従う医薬組成物中の式６の化合物二ナトリウム塩の量は、当該組成物中に存在
する式６の化合物の遊離酸の量に基づいて算出することができるものとし、式６の化合物
の遊離酸の量は、ＨＰＬＣ等の当該技術分野において一般的な分析方法により直接測定す
ることができる。例えば、約２５．０ｍｇ／ｍＬ～約２９．０ｍｇ／ｍＬ（又は約２７．
０ｍｇ／ｍＬ）の式６の化合物二ナトリウム塩は、約２３．２～約２６．９（又は約２５
．０ｍｇ／ｍＬ）の式６の化合物の遊離酸に対応するものと理解され、式６の化合物の遊
離酸の量は、ＨＰＬＣにより直接測定してよい。本明細書で使用される「式６の化合物の
遊離酸」という用語は、式５の化合物を意味する。

６０） 別の態様は、態様５７）に従う医薬組成物（特に静脈内注入用の；とりわけか
かる組成物は静脈内注入用の溶液である）であって、
－ 約２３．５ｍｇ／ｍＬ～約２６．５ｍｇ／ｍＬ（特に約２５ｍｇ／ｍＬ）の態様３９
）～５６）のいずれか１つに従う化合物（当該化合物の（ｍｇ／ｍＬで記載された）当該
濃度は、遊離酸形態の態様３９）～５６）のいずれか１つに従う化合物に関する。）；
－ 約８．０ｍｇ／ｍＬ～約１２．０ｍｇ／ｍＬ（特に約１０．０ｍｇ／ｍＬ）のトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン；
－ 約０．０８ｍｇ／ｍＬ～約０．１２ｍｇ／ｍＬ（特に約０．１ｍｇ／ｍＬ）のエデト
酸二ナトリウム；及び
－ 約２．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ（特に約２．５ｍｇ／ｍＬ）の塩化ナトリ
ウム；
を有する医薬組成物；に関する。

６１） 別の態様は、態様５９）又は６０）のいずれか１つに従う医薬組成物であって
、ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、当該
組成物が、標準溶液Ｙ_３、ＢＹ_３、ＧＹ_３又は（任意で）Ｂ_３のいずれか１つと比べて同
等の着色を有するか又は着色が少ない；医薬組成物に関する。

６２） 別の態様は、態様５９）又は６０）のいずれか１つに従う医薬組成物であって
、ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、当該
組成物が、標準溶液ＧＹ_３と比べて同等の着色を有するか又は着色が少ない；医薬組成物
に関する。

本発明に従う医薬組成物は、当該組成物のｐＨ値が、約７．０～約９．０；特に約７．
５～約８．５；とりわけ８．０±０．１となるように、塩酸をさらに有してよいものとす
る。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ
、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を参照されたい。）、本発明の結晶形を、任意でその他の治
療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液
体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とする
ことにより遂行することができる。薬学的に許容される賦形剤の例は、特に、補助溶媒（
ｃｏ－ｓｏｌｖｅｎｔｓ）、バッファー、金属イオンキレート剤、界面活性剤、浸透圧調
節剤（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）、保存剤、粘度調節剤及び可溶化
剤である。

本発明に従う結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有してよいものとする。配位溶媒は
、本明細書において、結晶性溶媒和物（例えば水和物）についての用語として使用される
。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語
として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａ
ｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｏ
ｌｖａｔｅｓによる定義）。態様４５）～４９）のいずれか１つに従う結晶形は、非溶媒
和、非水和結晶形に対応するが、非配位水又は別の非配位溶媒を有してよい。

本発明に従う結晶形は、ＤＳＣによる測定によれば、約２５０℃にて分解する。

本明細書に開示される式６の化合物中のナトリウム含量は、約２当量であると理解され
る。当該化合物のナトリウム含量は、製薬業界において許容される通常の技術的限界内で
変動してよい。特に、本明細書に開示される式６の化合物のナトリウム含量は、ＵＳＰ＜
５４１＞／Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２０に準拠する電位差滴定法（ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅ
ｔｒｉｃ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）等の当該技術分野で一般的な方法により測定した場合、
総重量の約６．４％ｗ／ｗ～約８．４％ｗ／ｗ；特に約７．２％ｗ／ｗ～約７．７％ｗ／
ｗ；とりわけ約７．４％ｗ／ｗ；であってよい。Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２０はヨーロッ
パ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２０を意味する。電位差滴定法は本明細書に
記載の方法により行ってよい。

６３） 別の側面は、医薬組成物；特に態様５７）～６２）のいずれか１つに従う医薬
組成物の製造のための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の化合物の使用に
関する。

６４） 別の側面は、医薬として使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つ
に従う式６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

６５） 別の態様は、エンドセリンレセプター（特にＥＴ_Ａレセプター）が関与する疾
患又は障害の予防又は治療において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つ
に従う式６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

６６） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血手術（ａｎｅｕｒｙｓｍａｌ ｓｕｂａｒ
ａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｓｕｒｇｅｒｙ）後の脳血管れん縮及び／又は
血管れん縮関連脳梗塞（ｖａｓｏｓｐａｓｍ－ｒｅｌａｔｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｎ
ｆａｒｃｔｉｏｎ）及び脳虚血症状（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｓｙｍｐｔ
ｏｍｓ）の予防又は治療（特に予防）において使用するための、態様３９）～５６）のい
ずれか１つに従う式６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関
する。

６７） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血手術後の患者における（血管れん縮関連及
びあらゆる原因による（ａｌｌ－ｃａｕｓｅ））罹患及び（あらゆる原因による）死亡（
特に、血管れん縮関連罹患及びあらゆる原因による死亡）の予防又は治療（特に予防）に
おいて使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の化合物又は態様
５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

本明細書に記載の動脈瘤性くも膜下出血手術（又は動脈瘤修復（ａｎｅｕｒｙｓｍ ｒ
ｅｐａｉｒ））は、特に、外科クリッピング術（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｃｌｉｐｐｉｎｇ）
又は血管内コイル塞栓術により行ってよい。本明細書において使用される「動脈瘤性くも
膜下出血手術」という用語は、動脈瘤性くも膜下出血処置（ａｎｅｕｒｙｓｍａｌ ｓｕ
ｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ｓｅｃｕｒｉｎｇ）をも意味する。

６８） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血手術後の脳血管れん縮及び／又は血管れん
縮関連脳梗塞及び脳虚血症状の予防又は治療（特に予防）において使用するための、態様
３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１
つに従う組成物であって、上記化合物を有する医薬組成物を、約５ｍｇ／ｈ、約１０ｍｇ
／ｈ又は約１５ｍｇ／ｈ（特に、約１０ｍｇ／ｈ又は約１５ｍｇ／ｈ；とりわけ約１０ｍ
ｇ／ｈ）の用量で持続静脈内注入として患者に投与し、当該用量が遊離酸形態の上記化合
物の量である［当該投与は動脈瘤性くも膜下出血の手術後に始まり、動脈瘤破裂（ａｎｅ
ｕｒｙｓｍａｌ ｒｕｐｔｕｒｅ）後最大限１５日間継続する］、組成物に関する。

６９） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血後の患者における（特に、ｔｈｉｃｋ ａ
ｎｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者における）、脳血管れん縮に関連する合
併症及び／又は永久的脳障害（ｐｅｒｍａｎｅｎｔ ｂｒａｉｎ ｄａｍａｇｅ）の予防
又は治療（特に予防）において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従
う式６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

７０） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血後の患者における（特にｔｈｉｃｋ ａｎ
ｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者における）、脳血管れん縮の発生率及び／
又は重症度の低減において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式
６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

７１） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血後の患者における（特にｔｈｉｃｋ ａｎ
ｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者における）、脳梗塞の発生率及び／又は重
症度の低減において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の化
合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

７２） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血後の患者における（特にｔｈｉｃｋ ａｎ
ｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者における）、血管れん縮関連遅延性脳虚血
に起因する脳梗塞の予防又は治療（特に予防）において使用するための、態様３９）～５
６）のいずれか１つに従う式６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組
成物に関する。

７３） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血後の患者における（特にｔｈｉｃｋ ａｎ
ｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者における）、血管れん縮関連遅延性脳虚血
に起因する臨床的増悪（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）の予防又は治
療（特に予防）において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６
の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

７４） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血後の患者における（特にｔｈｉｃｋ ａｎ
ｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者における）、脳血管れん縮の予防又は治療
（特に予防）において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の
化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

７５） 別の態様は、動脈瘤性くも膜下出血後の患者における（特にｔｈｉｃｋ ａｎ
ｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者における）、（特に血管れん縮関連又はあ
らゆる原因による；とりわけ血管れん縮関連）罹患及び／又は（特に血管れん縮関連又は
あらゆる原因による；とりわけ血管れん縮関連）死亡の予防又は治療（特に予防）におい
て使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の化合物又は態様５７
）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

７６） 別の態様は、下記のいずれかにおける使用のための、態様３９）～５６）のい
ずれか１つに従う式６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関
する：患者（特にｔｈｉｃｋ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者）の入
院期間／集中治療室内の期間の減縮；動脈瘤性くも膜下出血後の患者（特にｔｈｉｃｋ
ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者）が仕事に復帰する時間の減縮；動脈
瘤性くも膜下出血後の患者（特にｔｈｉｃｋ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有
する患者）のリハビリテーションの必要性／量の低減；動脈瘤性くも膜下出血後の患者（
特にｔｈｉｃｋ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者）の（長期）臨床成
績の改善；及び／又は動脈瘤性くも膜下出血後の患者（特にｔｈｉｃｋ ａｎｄ ｄｉｆ
ｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈを有する患者）の認知／認知機能／クオリティ・オブ・ライフの改
善。

７７） 別の態様は、上記化合物を有する医薬組成物を、約５ｍｇ／ｈ、約１０ｍｇ／
ｈ又は約１５ｍｇ／ｈ（特に、約１０ｍｇ／ｈ又は約１５ｍｇ／ｈ；とりわけ約１５ｍｇ
／ｈ）の用量で持続静脈内注入として患者（特にｔｈｉｃｋ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｅ
ｃｌｏｔｈを有する患者）に投与し、当該用量が遊離酸形態の上記化合物の量である［当
該投与は動脈瘤破裂時に続いて始まり、その後最大限１４日間継続する］、態様６５）～
７６）のいずれか１つに従う使用のための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式
６の化合物又は態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に関する。

疑義を避けるために、態様６５）～７６）に従ういずれかの疾患又は障害の予防又は治
療において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の化合物又は
態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に言及する場合は、当該疾患又は障害の
予防又は治療（特に予防）の方法であって、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式
６の化合物（の有効量）をそれを必要とする対象に投与することを有する当該方法をも開
示しているものとする。

疑義を避けるために、態様６５）～７６）に従ういずれかの疾患又は障害の予防又は治
療において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の化合物又は
態様５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に言及する場合は、当該疾患又は障害の
予防又は治療のための医薬の製造における、態様３９）～４９）のいずれか１つに従う式
６の化合物の使用をも開示しているものとする。

疑義を避けるために、態様６５）～７６）に従ういずれかの疾患又は障害の予防又は治
療において使用するための、態様３９）～４９）のいずれか１つに従う式６の化合物又は
態様４９）～５５）のいずれか１つに従う組成物に言及する場合は、当該疾患又は障害の
予防又は治療の方法において使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う
式６の化合物をも開示しているものとする。

疑義を避けるために、態様６５）～７６）に従う任意の疾患又は障害の予防又は治療に
おいて使用するための、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う式６の化合物又は態様
５７）～６２）のいずれか１つに従う組成物に言及する場合は、当該疾患又は障害の予防
又は治療（特に予防）のための医薬であって、態様３９）～５６）のいずれか１つに従う
式６の化合物を有する医薬をも開示しているものとする。

本明細書において使用される「有効量」という用語は、対象に最大限１５日間（特に最
大限１４日間）投与される約５ｍｇ／日～約２０ｍｇ／日（特に約５ｍｇ／日、約１０ｍ
ｇ／日又は約１５ｍｇ／日）の用量を意味する。有効量は、好ましくは静脈内に投与され
、好ましくは持続注入として静脈内に投与される。

本明細書で使用される「ｔｈｉｃｋ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈ」という用
語は、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）により測定した場合、３又は４以上の大脳基底槽
（ｂａｓａｌ ｃｉｓｔｅｒｎｓ）に関与し、厚さが４ｍｍより大きい、肥厚で集密的な
クロット（ｔｈｉｃｋ ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ ｃｌｏｔ）を意味する。ｔｈｉｃｋ ａｎ
ｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｃｌｏｔｈと診断された患者は、本発明の化合物の使用が特に必要
とされるハイリスク患者に分類してよい。

本明細書で使用される「脳梗塞」という用語は、あらゆる原因による新規の又は悪化し
た脳梗塞（特に約５ｃｍ^３を超える総体積を有する当該梗塞）を意味する。新規の又は悪
化した脳梗塞は、薬剤による治療開始から１６日後に行ったＣＴスキャンを当該治療開始
前に行ったＣＴスキャンと比較する中枢放射線医療診断（ｃｅｎｔｒａｌ ｒａｄｉｏｌ
ｏｇｙ ｒｅｖｉｅｗ）により確定してよい。

本明細書で使用される「臨床的増悪」という用語は、ｍＧＣＳ又はａＮＩＨＳＳスケー
ルにおいて、基準スコア（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｃｏｒｅ）よりも少なくとも２ポイン
ト悪化し、それが少なくとも２時間持続し、脳血管れん縮以外の原因に完全に帰属するこ
とができないことを意味する。遅延性脳虚血に起因する臨床的増悪は、臨床データのチェ
ック、事例の詳細（ｃａｓｅ ｎａｒｒａｔｉｖｅｓ）、血管造影図及び／又はＣＴスキ
ャンに基づいて判断してよい。「ｍＧＣＳ」という用語は、Ｇｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ
Ｓｃａｌｅを意味し、これはヒトの意識状態を記録する信頼性のある客観的な手段を提供
することを目的とした神経学的スケールである。「ａＮＩＨＳＳ」という用語は、簡易（
ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔ
ｈ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｃａｌｅを意味し：これは、脳卒中により引き起こされる障害を客
観的に定量化するために医療提供者により使用される手段である。

「対象」、同様に「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを意味する。好ましくは
、「対象」という用語は「患者」という用語を意味する。

従って、先に開示した異なる態様１）～６）の従属関係に基づき、下記の態様が可能で
あり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：２＋１、３
＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋２＋１
、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、５＋４＋３＋２＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋２
＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋４＋３＋２＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１
、６＋５＋３＋２＋１、６＋５＋４＋１、６＋５＋４＋２＋１又は６＋５＋４＋３＋２＋
１。

従って、先に開示した異なる態様７）～１１）の従属関係に基づき、下記の態様が可能
であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：８＋７、
９＋７、９＋８＋７、１０＋７、１０＋８＋７、１０＋９＋７、１０＋９＋８＋７、１１
＋７、１１＋８＋７、１１＋９＋７、１１＋９＋８＋７、１１＋１０＋７、１１＋１０＋
８＋７、１１＋１０＋９＋７又は１１＋１０＋９＋８＋７。

従って、先に開示した異なる態様１２）～１８）の従属関係に基づき、下記の態様が可
能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：１３＋
１２、１４＋１２、１４＋１３＋１２、１５＋１２、１５＋１３＋１２、１５＋１４＋１
２、１５＋１４＋１３＋１２、１６＋１２、１６＋１３＋１２、１６＋１４＋１２、１６
＋１４＋１３＋１２、１６＋１５＋１２、１６＋１５＋１３＋１２、１６＋１５＋１４＋
１２、１６＋１５＋１４＋１３＋１２、１７＋１２、１７＋１３＋１２、１７＋１４＋１
２、１７＋１４＋１３＋１２、１７＋１５＋１２、１７＋１５＋１３＋１２、１７＋１５
＋１４＋１２、１７＋１５＋１４＋１３＋１２、１７＋１６＋１２、１７＋１６＋１３＋
１２、１７＋１６＋１４＋１２、１７＋１６＋１４＋１３＋１２、１７＋１６＋１５＋１
２、１７＋１６＋１５＋１３＋１２、１７＋１６＋１５＋１４＋１２、１７＋１６＋１５
＋１４＋１３＋１２、１８＋１２、１８＋１３＋１２、１８＋１４＋１２、１８＋１４＋
１３＋１２、１８＋１５＋１２、１８＋１５＋１３＋１２、１８＋１５＋１４＋１２、１
８＋１５＋１４＋１３＋１２、１８＋１６＋１２、１８＋１６＋１３＋１２、１８＋１６
＋１４＋１２、１８＋１６＋１４＋１３＋１２、１８＋１６＋１５＋１２、１８＋１６＋
１５＋１３＋１２、１８＋１６＋１５＋１４＋１２、１８＋１６＋１５＋１４＋１３＋１
２、１８＋１７＋１２、１８＋１７＋１３＋１２、１８＋１７＋１４＋１２、１８＋１７
＋１４＋１３＋１２、１８＋１７＋１５＋１２、１８＋１７＋１５＋１３＋１２、１８＋
１７＋１５＋１４＋１２、１８＋１７＋１５＋１４＋１３＋１２、１８＋１７＋１６＋１
２、１８＋１７＋１６＋１３＋１２、１８＋１７＋１６＋１４＋１２、１８＋１７＋１６
＋１４＋１３＋１２、１８＋１７＋１６＋１５＋１２、１８＋１７＋１６＋１５＋１３＋
１２又は１８＋１７＋１６＋１５＋１４＋１２、１８＋１７＋１６＋１５＋１４＋１３＋
１２。

従って、先に開示した異なる態様１９）～２４）の従属関係に基づき、下記の態様が可
能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：２０＋
１９、２１＋２０＋１９、２２＋１９、２２＋２０＋１９、２２＋２１＋２０＋１９、２
３＋１９、２３＋２０＋１９、２３＋２１＋２０＋１９、２３＋２２＋１９、２３＋２２
＋２０＋１９、２３＋２２＋２１＋２０＋１９、２４＋１９、２４＋２０＋１９、２４＋
２１＋２０＋１９、２４＋２２＋１９、２４＋２２＋２０＋１９、２４＋２２＋２１＋２
０＋１９、２４＋２３＋１９、２４＋２３＋２０＋１９、２４＋２３＋２１＋２０＋１９
、２４＋２３＋２２＋１９、２４＋２３＋２２＋２０＋１９又は２４＋２３＋２２＋２１
＋２０＋１９。

従って、先に開示した異なる態様２５）～２８）の従属関係に基づき、下記の態様が可
能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：２６＋
２５、２７＋２５、２７＋２６＋２５、２８＋２５、２８＋２６＋２５、２８＋２７＋２
５又は２８＋２７＋２６＋２５。

従って、先に開示した異なる態様３９）～６０）の従属関係に基づき、下記の態様が可
能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：４５＋
３９、４５＋４０、４５＋４１、４５＋４２、４５＋４３、４５＋４４、４６＋３９、４
６＋４０、４６＋４１、４６＋４２、４６＋４３、４６＋４４、４７＋３９、４７＋４０
、４７＋４１、４７＋４２、４７＋４３、４７＋４４、４８＋３９、４８＋４０、４８＋
４１、４８＋４２、４８＋４３、４８＋４４、４９＋３９、４９＋４０、４９＋４１、４
９＋４２、４９＋４３、４９＋４４、４９＋４５＋３９、４９＋４５＋４０、４９＋４５
＋４１、４９＋４５＋４２、４９＋４５＋４３、４９＋４５＋４４、４９＋４６＋３９、
４９＋４６＋４０、４９＋４６＋４１、４９＋４６＋４２、４９＋４６＋４３、４９＋４
６＋４４、４９＋４７＋３９、４９＋４７＋４０、４９＋４７＋４１、４９＋４７＋４２
、４９＋４７＋４３、４９＋４７＋４４、４９＋４８＋３９、４９＋４８＋４０、４９＋
４８＋４１、４９＋４８＋４２、４９＋４８＋４３、４９＋４８＋４４、５０＋３９、５
０＋４０、５０＋４１、５０＋４２、５０＋４３、５０＋４４、５０＋４５＋３９、５０
＋４５＋４０、５０＋４５＋４１、５０＋４５＋４２、５０＋４５＋４３、５０＋４５＋
４４、５０＋４６＋３９、５０＋４６＋４０、５０＋４６＋４１、５０＋４６＋４２、５
０＋４６＋４３、５０＋４６＋４４、５０＋４７＋３９、５０＋４７＋４０、５０＋４７
＋４１、５０＋４７＋４２、５０＋４７＋４３、５０＋４７＋４４、５０＋４８＋３９、
５０＋４８＋４０、５０＋４８＋４１、５０＋４８＋４２、５０＋４８＋４３、５０＋４
８＋４４、５１＋３９、５１＋４０、５１＋４１、５１＋４２、５１＋４３、５１＋４４
、５１＋４５＋３９、５１＋４５＋４０、５１＋４５＋４１、５１＋４５＋４２、５１＋
４５＋４３、５１＋４５＋４４、５１＋４６＋３９、５１＋４６＋４０、５１＋４６＋４
１、５１＋４６＋４２、５１＋４６＋４３、５１＋４６＋４４、５１＋４７＋３９、５１
＋４７＋４０、５１＋４７＋４１、５１＋４７＋４２、５１＋４７＋４３、５１＋４７＋
４４、５１＋４８＋３９、５１＋４８＋４０、５１＋４８＋４１、５１＋４８＋４２、５
１＋４８＋４３、５１＋４８＋４４、５２＋３９、５２＋４０、５２＋４１、５２＋４２
、５２＋４３、５２＋４４、５２＋４５＋３９、５２＋４５＋４０、５２＋４５＋４１、
５２＋４５＋４２、５２＋４５＋４３、５２＋４５＋４４、５２＋４６＋３９、５２＋４
６＋４０、５２＋４６＋４１、５２＋４６＋４２、５２＋４６＋４３、５２＋４６＋４４
、５２＋４７＋３９、５２＋４７＋４０、５２＋４７＋４１、５２＋４７＋４２、５２＋
４７＋４３、５２＋４７＋４４、５２＋４８＋３９、５２＋４８＋４０、５２＋４８＋４
１、５２＋４８＋４２、５２＋４８＋４３、５２＋４８＋４４、５３＋３９、５３＋４０
、５３＋４１、５３＋４２、５３＋４３、５３＋４４、５３＋４５＋３９、５３＋４５＋
４０、５３＋４５＋４１、５３＋４５＋４２、５３＋４５＋４３、５３＋４５＋４４、５
３＋４６＋３９、５３＋４６＋４０、５３＋４６＋４１、５３＋４６＋４２、５３＋４６
＋４３、５３＋４６＋４４、５３＋４７＋３９、５３＋４７＋４０、５３＋４７＋４１、
５３＋４７＋４２、５３＋４７＋４３、５３＋４７＋４４、５３＋４８＋３９、５３＋４
８＋４０、５３＋４８＋４１、５３＋４８＋４２、５３＋４８＋４３、５３＋４８＋４４
、５４＋３９、５４＋４０、５４＋４１、５４＋４２、５４＋４３、５４＋４４、５４＋
４５＋３９、５４＋４５＋４０、５４＋４５＋４１、５４＋４５＋４２、５４＋４５＋４
３、５４＋４５＋４４、５４＋４６＋３９、５４＋４６＋４０、５４＋４６＋４１、５４
＋４６＋４２、５４＋４６＋４３、５４＋４６＋４４、５４＋４７＋３９、５４＋４７＋
４０、５４＋４７＋４１、５４＋４７＋４２、５４＋４７＋４３、５４＋４７＋４４、５
４＋４８＋３９、５４＋４８＋４０、５４＋４８＋４１、５４＋４８＋４２、５４＋４８
＋４３、５４＋４８＋４４、
５５＋３９、５５＋４０、５５＋４１、５５＋４２、５５＋４３、５５＋４４、５５＋４
５＋３９、５５＋４５＋４０、５５＋４５＋４１、５５＋４５＋４２、５５＋４５＋４３
、５５＋４５＋４４、５５＋４６＋３９、５５＋４６＋４０、５５＋４６＋４１、５５＋
４６＋４２、５５＋４６＋４３、５５＋４６＋４４、５５＋４７＋３９、５５＋４７＋４
０、５５＋４７＋４１、５５＋４７＋４２、５５＋４７＋４３、５５＋４７＋４４、５５
＋４８＋３９、５５＋４８＋４０、５５＋４８＋４１、５５＋４８＋４２、５５＋４８＋
４３、５５＋４８＋４４、５６＋３９、５６＋４０、５６＋４１、５６＋４２、５６＋４
３、５６＋４４、５６＋４５＋３９、５６＋４５＋４０、５６＋４５＋４１、５６＋４５
＋４２、５６＋４５＋４３、５６＋４５＋４４、５６＋４６＋３９、５６＋４６＋４０、
５６＋４６＋４１、５６＋４６＋４２、５６＋４６＋４３、５６＋４６＋４４、５６＋４
７＋３９、５６＋４７＋４０、５６＋４７＋４１、５６＋４７＋４２、５６＋４７＋４３
、５６＋４７＋４４、５６＋４８＋３９、５６＋４８＋４０、５６＋４８＋４１、５６＋
４８＋４２、５６＋４８＋４３、５６＋４８＋４４、５９＋３９、５９＋４０、５９＋４
１、５９＋４２、５９＋４３、５９＋４４、５９＋４５＋３９、５９＋４５＋４０、５９
＋４５＋４１、５９＋４５＋４２、５９＋４５＋４３、５９＋４５＋４４、５９＋４６＋
３９、５９＋４６＋４０、５９＋４６＋４１、５９＋４６＋４２、５９＋４６＋４３、５
９＋４６＋４４、５９＋４７＋３９、５９＋４７＋４０、５９＋４７＋４１、５９＋４７
＋４２、５９＋４７＋４３、５９＋４７＋４４、５９＋４８＋３９、５９＋４８＋４０、
５９＋４８＋４１、５９＋４８＋４２、５９＋４８＋４３、５９＋４８＋４４、６０＋３
９、６０＋４０、６０＋４１、６０＋４２、６０＋４３、６０＋４４、６０＋４５＋３９
、６０＋４５＋４０、６０＋４５＋４１、６０＋４５＋４２、６０＋４５＋４３、６０＋
４５＋４４、６０＋４６＋３９、６０＋４６＋４０、６０＋４６＋４１、６０＋４６＋４
２、６０＋４６＋４３、６０＋４６＋４４、６０＋４７＋３９、６０＋４７＋４０、６０
＋４７＋４１、６０＋４７＋４２、６０＋４７＋４３、６０＋４７＋４４、６０＋４８＋
３９、６０＋４８＋４０、６０＋４８＋４１、６０＋４８＋４２、６０＋４８＋４３又は
６０＋４８＋４４。

上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従
属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５
＋２＋１」は、態様１）に従属する態様２）に従属する態様５）を意味し、すなわち、態
様「５＋２＋１」は、態様２）及び１）の特徴によりさらに特徴づけられる態様５）に相
当する。

ここに記載される定義は、本明細書に開示する態様のいずれか１つに定義される主題に
対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与
えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら
、ある用語又は表現の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべ
ての用語又は表現のいずれか又は好ましい定義を、独立して（及びそれらと共に）定義し
置き換えるものであってよい。

化合物、固体、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物
、固体、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語
は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％にわたる間、好ましくはＸ－Ｘ
の５％からＸ＋Ｘの５％にわたる間、最も好ましくはＸを意味する。温度の特定の場合に
は、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、温度Ｙ－１０℃
からＹ＋１０℃にわたる間を；好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間を意味する。
室温は約２５℃の温度を意味する。

「間」又は「から（～）」の語が数値範囲を記述するために用いられる場合は常に、示
される範囲の末端の点が、明示的にその範囲に含まれるものとする。例えば：温度の範囲
が４０oＣと８０oＣの間（又は４０oＣから（～）８０oＣ）であると記載されている場合
には、末端の点である４０oＣ及び８０oＣがその範囲に含まれることを意味し；又は、可
変値が例えば１と７の間（又は１から（～）７）の整数と定義されている場合には、その
可変値が整数の１、２、３、４、５、６又は７であることを意味する。

「溶媒和物」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も
、本発明においては、本明細書に定義した化合物又はその塩及び１又は２種以上の溶媒の
分子を有する集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）を意味するものとする。水和物は特別な形態
の溶媒和物であり、当該集合体に含まれる１又は２種以上の溶媒分子が水分子である。

本明細書に開示する式６の化合物は、その形態において、以下に表すように、テトラゾ
ール環及び／又はスルホンアミド基中のナトリウム原子の位置に関し、異なる異性体／互
変異性型で存在することがある：

従って、たとえ式６の化合物の異性体／互変異性体の１種のみが本明細書に表されてい
たとしても、固体形態の式６の化合物のすべての可能な異性体／互変異性体が本発明の範
囲に包含されるものとする。溶液中では、かかる化合物は、通常、異なる異性体／互変異
性型の混合物として存在し；固体状態では、典型的には１種の形態が優勢である。先の式
中におけるアステリスク、「^＊」及び「^＊＊」は、式６の化合物の分子の残りの部分への
対応する基の結合点を示す。同様に、スルホンアミド基に関する式２ａ及び３ａの化合物
のすべての可能な異性体／互変異性型が、本発明の範囲に包含される。

「ｗ／ｗ」（重量当たりの重量）、「ｗ／ｖ」（体積当たりの重量）、「ｖ／ｖ」（体
積当たりの体積）という用語は、重量／体積当たりの重量／体積で測定した濃度、すなわ
ち混合物中の特定の物質の割合を意味する。「％ｗ／ｗ」、「％ｗ／ｖ」又は「％ｖ／ｖ
」等の百分率で表す場合、この用語は対応する百分率による濃度を意味する。

「ｖｏｌ．」という用語は、（例えば反応物のｋｇで表した）単位重量当たりの（例え
ば溶媒のＬで表した）体積を意味する。例えば、１ｖｏｌ．は、（例えば反応物の）ｋｇ
当たりの（例えば溶媒の）１リットルを意味する。

「ｗｔ．」という用語は、化合物Ｂ（例えば反応物）の（例えばｇで表した）重量当た
りの化合物（例えば反応物）Ａの（例えばｇで表した）重量を意味する。例えば、５ｇの
化合物Ｂ当たりの１ｗｔ．の化合物Ａは、５ｇの化合物Ａを意味し；また、１ｗｔ．のメ
タノールと３ｗｔ．のエタノールの混合物は、この混合物中のメタノール：エタノールの
重量比が１：３であることを意味する。

「当量」、又はその略の「ｅｑ．」という用語は、記載された化学反応において、別の
化合物の任意のモル数と反応する（又は、と等価の）化合物のモル数を意味する。

（上記又は下記部分において使用される）略語：
ａ／ａ 面積／面積
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水性
ｄ 日
ＤＡＢＣＯ １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＢＨＴ ２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール
ｅｑ． 当量
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ． 当量
ｈ 時間
^１Ｈ－ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＣ インプロセス制御
ｉＰｒ_２ＮＥｔ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＫＯｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル酸カリウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｌ又はｍＬ ミリリットル
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ＮＥｔ_３ トリエチルアミン
２－ＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ｒ．ｔ． 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ－Ｃｌ クロロトリメチルシラン
ＴＭＳ－ＣＮ シアン化トリメチルシリル
ＵＶ 紫外線

実験の項
温度はすべて℃で記載する。

ＨＰＬＣ
方法Ａ
装置：オンラインデガッサ（例えばＧ１３２２Ａ）、低圧クォータナリポンプ（ｑｕａｔ
ｅｒｎａｒｙ ｐｕｍｐ）（例えばＧ１３１１Ａ）、オートサンプラー（例えばＧ１３２
９Ａ）、温度制御カラムコンパートメント（例えばＧ１３１６Ａ）及びＵＶ検出器（例え
ばＤＡＤＧ１３１５Ｂ）又は同等物を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズシステム
。溶媒：ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝３／１又はＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１／１（試料によっては、ＤＭＳ
Ｏの添加が必要な場合がある。）。カラム：Ｈａｌｏ Ｃ１８ ４．６ｍｍｘ１００ｍｍ
、２．７μｍ。移動相：Ａ：０．０５％（ｖ／ｖ）ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ中の０
．０５％（ｖ／ｖ）ＨＣＯＯＨ。カラム温度：４０．０±１．０℃。データ収集時間：１
２ｍｉｎ。流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。勾配：

方法Ｂ
装置：オンラインデガッサ（例えばＧ１３２２Ａ）、低圧クォータナリポンプ（例えばＧ
１３１１Ａ）、オートサンプラー（例えばＧ１３２９Ａ）、温度制御カラムコンパートメ
ント（例えばＧ１３１６Ａ）及びＵＶ検出器（例えばＤＡＤＧ１３１５Ｂ）又は同等物を
備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００／１２６０シリーズシステム。溶媒：移動相
Ａ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０ｍｍｘ３．０ｍｍ、３．
５μｍ。移動相：Ａ：バッファー（３．７ｍＭ 四ホウ酸ナトリウム十水和物 ｐＨ９．
０）／ＡＣＮ／テトラブチルアンモニウムヒドロキシド ７０／３０／０．３５（ｖ／ｖ
／ｖ）及び、Ｂ：バッファー／ＡＣＮ／テトラブチルアンモニウムヒドロキシド ４０／
６０／０．３５（ｖ／ｖ／ｖ）。カラム温度：５０℃。データ収集時間：１５ｍｉｎ。流
速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。勾配：

アッセイ値（「ａｓ ｉｓ基準の」アッセイ）は下式に従って算出してよい：

式中、ＰＡ_ＳＰＬは、ＨＰＬＣにおける試料溶液中の式６の化合物の［ｍＡＵ^＊ｍｉｎ
］で表したピーク面積であり；ＰＡ_ＳＴＤは、シークエンス中のすべての作業標準（ｗｏ
ｒｋｉｎｇ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）における式６の化合物のピーク面積［ｍＡＵ^＊ｍｉｎ
］であり；Ｗ_ＳＴＤは作業標準の重量［ｍｇ］であり；Ｗ_ＳＰＬは試料の重量［ｍｇ］で
あり；Ｐ_ＳＴＤは標準品（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｔａｎｄａｒｄ）のポテンシー（ｐｏ
ｔｅｎｃｙ）［％］である。Ｐ_ＳＴＤは下式に従って算出してよい：

式中、「溶媒」は、標準物質（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）のすべての残
存溶媒の合計［％ｗ／ｗ］であり；「水」は標準物質について測定した（例えばカールフ
ィッシャー滴定（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）（本明細書に記載の
方法）による）水含量［％ｗ／ｗ］であり；純度は標準物質の純度［％ａ／ａ］である。

本出願中に記載するアッセイ値は、分析用試料中に存在することがある残存溶媒及び水
に対して補正した値を表す。残存溶媒は、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、メ
タノール、エタノール及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。補正は、試料中の残存
溶媒の量（ガスクロマトグラフィー（本明細書に記載の方法）により）及び水の量（カー
ルフィッシャー滴定（本明細書に記載の方法）により）をまず測定し、次いでアッセイ値
（すなわち、無水及び無溶媒アッセイ）を下式に従って算出することにより行われる：

式中、ＰＡ_ＳＰＬは、ＨＰＬＣにおける式６の化合物の［ｍＡＵ^＊ｍｉｎ］で表したピ
ーク面積であり；ＰＡ_ＳＴＤは、シークエンス中のすべての作業標準における式６の化合
物のピーク面積［ｍＡＵ^＊ｍｉｎ］であり；Ｗ_ＳＴＤは作業標準の重量［ｍｇ］であり；
Ｗ_ＳＰＬは試料の重量［ｍｇ］であり；Ｐ_ＳＴＤは標準品のポテンシー［％］であり、先
に記載した式に従って算出され；「溶媒」は、試料の残存溶媒の合計［％ｗ／ｗ］である
。残存溶媒は、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及び
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。「水」は、試料の水含量［％ｗ／ｗ］である。

個々の不純物（以下、関連物質とも記載する。）のそれぞれの量は、下式に従って算出
してよい：

式中、ＰＡ_ＳＰＬ以外の用語の意味は、上記又は下記に記載されており、ＰＡ_ＳＰＬは
、ＨＰＬＣにおける個々の関連物質のピーク面積である。ＣＦは、作業標準中の特定され
た及び未特定の関連物質に対する、下記の表に従う個別の補正係数（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏ
ｎ ｆａｃｔｏｒ）である。

光度滴定（Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）
装置：Ｔｉｔｒｉｎｏ（例えばＭｅｔｒｏｈｍのｍｏｄｅｌ７１６）。電極：複合ｐＨ電
極（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐＨ－ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）（例えばＭｅｔｒｏｈｍ６．０２３
２．１００）。滴定速度（Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）：測定ドリフト（ｍｅａｓｕ
ｒｅｍｅｎｔ ｄｒｉｆｔ）：１０ｍＶ／ｍｉｎ、最大待機時間（ｍａｘ．ｗａｉｔｉｎ
ｇ ｐｅｒｉｏｄ）６０ｓ、測定点密度（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｐｏｉｎｔ ｄｅｎｓｉ
ｔｙ）：４、ｍｉｎ。増加量（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）：１０．０μＬ、投入速度（ｄｏｓ
ｉｎｇ ｒａｔｅ）：最大ｍＬ／ｍｉｎ。溶媒：水。試薬：塩酸０．１ｍｏｌ／Ｌ。標準
（Ｓｔａｎｄａｒｄ）：トリズマ塩基（Ｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ）。試料濃度：約１．９
ｍｇ／ｍＬ。温度：周囲温度（Ａｍｂｉｅｎｔ）。

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線ディフラクトグラムは、ＦｌｉｐＳｔｉｃｋ（登録商標）試料ステージ、Ｃｕ Ｋα
照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）及び１Ｄ－ｌｉｎｅａｒ ＬｙｎｘＥｙｅ（登録商標）検出
器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計で測定した。試料は、直径２５ｍ
ｍのキャビティ及び０．５ｍｍの深さを有するシリコン単結晶サンプルホルダー上で調製
した。粉末をスライドグラスで広げて平面とし、図１に示すＸ線ディフラクトグラムの場
合には、カプトンホイル（Ｋａｐｔｏｎ ｆｏｉｌ）で覆って、周囲湿度から保護した。
ディフラクトグラムは、３～５０°２θの範囲にわたって、結合シータ／２シータ角の反
射モード、０．０２°の増分及びステップ当たり０．４ｓの蓄積時間（ａｃｃｕｍｕｌａ
ｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）で収集した。発散スリットは可変スリットサイズ（ｖａｒｉａｂｌ
ｅ ｓｌｉｔ ｓｉｚｅ）に設定し、散乱防止スリットは最大開度（ｍａｘｉｍｕｍ ｏ
ｐｅｎｉｎｇ）に設定した。図１に示すＸ線ディフラクトグラムの場合、発散及び散乱防
止スリットは０．３°に設定してよい。測定の間、試料を連続的に３０ｒｐｍで回転させ
た。ピーク位置の２θ値は＋／－０．２°の精度で提供される。

示差走査熱量測定１（ＤＳＣ１）
ＤＳＣデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣユニット（例えば、ＤＳＣ８２
３Ｅ又はＤＳＣ３＋）で収集した。典型的には、数ｍｇの各試料をＤＳＣるつぼ（ｃｒｕ
ｃｉｂｌｅ）中に秤量し、３～４Ｋ／ｍｉｎの加熱傾斜（ｈｅａｔｉｎｇ ｒａｍｐ）で
２０℃から４００℃へ加熱した。融点についてピーク温度を報告する。

示差走査熱量測定２（ＤＳＣ２）
ＤＳＣ測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３＋ＳＴＡＲｅシステムを用い
て行った。１～５ｍｇの化合物を、周囲条件下でアルミニウムパン（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔ
ｏｌｅｄｏ、品番、ＭＥ－５１１１９８７０及びＭＥ－５１１１９８７３）内に秤量した
。パンをアルミニウムカバーで閉じ、装置内に挿入する前に、装置のオートサンプラーで
自動的に削孔した。ＤＳＣオーブンを一定流量の窒素でパージしながら、１０℃／ｍｉｎ
の速度で－２０℃から２５０℃まで走査した。

^１ Ｈ－ＮＭＲ
試料：１０ｍｇの物質を０．８ｍＬのＤＭＳＯ－ｄ６に溶解させた。装置：４００ＭＨｚ
機器；スキャン数１６；サンプリング間隔（Ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ） ６０．２００μｓ
； ＦＩＤＲＥＳ 約０．２５Ｈｚ；温度 ２９３Ｋ；回転（Ｒｏｔａｔｉｏｎ） ２０
Ｈｚ；取得時間（Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｉｍｅ） 約３．９５ｓ。

カールフィッシャー滴定
試料：１００ｍｇ；装置：ダイアフラム（ｄｉａｐｈｒａｇｍ）の無いＫＦ－クーロメー
ター（Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ）セル（例えばＭｅｔｒｏｈｍのｍｏｄｅｌ７５６）；電極
：二重Ｐｔ電極（例えばＭｅｔｒｏｈｍ ６．０３４１．１００）；ダイアフラムの無い
発生電極（例えばＭｅｔｒｏｈｍ ６．０３４５．１００）。パラメータ：ｌ（ｐｏｌ）
：１０μＡ；温度：周囲温度；発電機電流（Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ｃｕｒｒｅｎｔ）：（
ダイアフラムなしで）４００ｍＡ；滴定スピード：Ｏｐｔｉｍａｌ（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｒ
ａｎｇｅ：７０．０ｍＶ、最大速度：最大μｇ／ｍｉｎ、分速：１５．０μｇ／ｍｉｎ）
。ＫＦ試薬：Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＤ。ＫＦ－Ｓｔａｎｄａｒｄ：Ｈ
ｙｄｒａｎａｌ－Ｗａｔｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＫＦ－Ｏｖｅｎ １４０～１６０℃。

ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（ＧＳ－ＨＳ）
試料：１．０ｍＬのＤＭＳＯ中１００ｍｇ（メタノール、エタノール、ＤＭＦ及びＴＨＦ
に対して）又は１．０ｍＬのＤＭＦ中５００ｍｇ（エチレングリコールに対して）。装置
：カラムＤＢ－６２４、３０ｍｘ０．３２ｍｍ、１．８μｍ（メタノール、エタノール及
びＴＨＦに対して）、ＤＢ－６２４、３０ｍｘ０．５３ｍｍ、３μｍ（ＤＭＦに対して）
及びＤＢ－ＷＡＸ、３０ｍｘ０．３２ｍｍ、０．５μｍ（エチレングリコールに対して）
を装着した、ヘッドスペースサンプラー及びＦＩＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ ＧＣ
システム 流速：２～２．５ｍＬ／ｍｉｎヘリウム。

実施例１ ５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－クロロ－５－（２－メトキシ
－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イル ア
ミドの合成
４－（４，６－ジクロロ－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－ピリミジン－２－イル）
－ピリジン－１－オキシド（ＣＡＳ ＲＮ １８０３８５－１６－４）及び５－メチル－
ピリジン－２－スルホンアミド（ＣＡＳ ＲＮ ６５９３８－７７－４）は市販の物質で
ある。

４－（４，６－ジクロロ－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－ピリミジン－２－イル
）－ピリジン－１－オキシド（１ｅｑ．）及びＫ_２ＣＯ_３（２ｅｑ．）をＡＣＮ（２．７
７ｋｇ／ｋｇピリジン－１－オキシド）中に懸濁し、加熱還流した。ＡＣＮ（６．３６ｋ
ｇ／ｋｇスルホンアミド）中の５－メチル－ピリジン－２－スルホンアミド（１．０５ｅ
ｑ．）を１５～６０ｍｉｎにわたって加え、反応混合物を、変換が９８．０％を超えるま
で、少なくとも６ｈさらに撹拌した。得られた懸濁液を７０℃に冷却した。Ａｑ．ＨＣｌ
（１Ｍ）をｐＨ２～４になるまで加えた。水（８ｋｇ／ｋｇピリジン－１－オキシド）を
、約２０ｍｉｎにわたって滴下により加えた。この懸濁液を、少なくとも９０ｍｉｎにわ
たって０℃に冷却し、少なくとも６０ｍｉｎ撹拌し、ろ過した。ろ過後、残った固体を水
（８ｋｇ／ｋｇピリジン－１－オキシド）で５℃にて、次いでＡＣＮ（２．３７ｋｇ／ｋ
ｇピリジン－１－オキシド）で同じ温度にて洗浄した。乾燥後、５－メチル－ピリジン－
２－スルホン酸 ６－クロロ－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－
ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イル アミド遊離酸（収率９０％）を、１６６
℃の融点（ＤＳＣ１）及び９９％の純度（ｗ／ｗ、ＨＰＬＣ法Ａ（方法Ａ））を有するベ
ージュ色の固体物質として得た。本明細書に開示の方法によるＸＲＰＤ分析により、生成
物が結晶性であることが確認された（図２を参照されたい。）。ＤＳＣ測定（ＤＳＣ２）
は、おぞらく分解に起因する約２６０℃における発熱イベントを示した。幾つかの大規模
バッチ（５５～７５ｋｇ）が、上記の方法を用いて成功裏に製造された。最終生成物はカ
リウム塩として単離してもよいが、この場合、反応混合物を、上記したｐＨ２～４ではな
く、（例えば酢酸を用いて）約ｐＨ７に酸性化する。

参照実施例１ ５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－クロロ－５－（２－メト
キシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イル
アミドの合成
２．４ｅｑ．の塩基Ｂ（表１）及び４－（４，６－ジクロロ－５－（２－メトキシ－フェ
ノキシ）－ピリミジン－２－イル）－ピリジン－１－オキシド（１ｅｑ．）を、４ｖｏｌ
．の溶媒Ｓ（表１）中に懸濁し、９５℃に加熱した（又は、ＡＣＮの場合には還流した）
。溶媒（４ｖｏｌ．）中の５－メチル－ピリジン－２－スルホンアミド（１ｅｑ．）を、
撹拌下にて滴下により加え、４－（４，６－ジクロロ－５－（２－メトキシ－フェノキシ
）－ピリミジン－２－イル）－ピリジン－１－オキシドの変換をＨＰＬＣ（方法Ａ）で測
定した。変換が満足のいくレベルに達した後速やかに、反応混合物を８５℃に冷却し、（
７ｖｏｌ．）水、その後酢酸（０．６ｖｏｌ．）を加えて、ｐＨ６～６．５とした。さら
に水（７ｖｏｌ．）を滴下により加えた。この懸濁液を４℃に冷却し、９０ｍｉｎ撹拌し
た。ろ過後、固体をジオキサン／水（比率＝１／１０、２４ｖｏｌ．）で洗浄した。乾燥
後、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－クロロ－５－（２－メトキシ－フェノ
キシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イル アミドの茶
色の固体を得た。

実施例２ ５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒドロキシ－エトキシ
）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピ
リミジン－４－イル アミドの合成
５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－クロロ－５－（２－メトキシ－フェノキシ
）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イル アミド（１ｅｑ
．）及びＢＨＴ（０．５ｅｑ．）を、エチレングリコール（６．６６ｋｇ／ｋｇピリジン
－Ｎ－オキシド）及びトルエン（３．４８ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）中に懸濁
し、１０３～１０７℃に加熱した。約３．０ｖｏｌ．の溶媒を常圧で初期蒸留した後（残
存水の除去）、ＮａＯＨ（５．７ｅｑ．）のエチレングリコール（５．５５ｋｇ／ｋｇピ
リジン－Ｎ－オキシド）中の熱（８０～８５℃）溶液を少なくとも２０ｍｉｎにわたって
滴下により加え、反応混合物を、変換が９８．０％以上になるまで９０～１２０ｍｉｎ撹
拌した。この懸濁液を７０～７５℃に冷却し、減圧下でトルエンを蒸留により除いた。反
応混合物の温度を５０～６０℃に設定し、メタノール（３．１６ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ
－オキシド）を少なくとも１０ｍｉｎにわたって加え、次いで、混合物を少なくとも６０
ｍｉｎにわたって０～５℃に冷却し、さらに少なくとも６０ｍｉｎ撹拌した。得られた懸
濁液をろ過し、固体残渣を、ＴＨＦ（２回、１．７８ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド
）及びＭｅＯＨ（２．３７ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）で、０～５℃にて洗浄し
た。母液を排出した。固体を、ＭｅＯＨ（３．５６ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）
と水（０．５ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）の混合物中に懸濁し、８０～９０℃に
少なくとも６０ｍｉｎ加熱した。少なくとも６０ｍｉｎにわたって２０℃に冷却した後、
懸濁液を少なくとも３０ｍｉｎさらに撹拌した。さらなるろ過及びＭｅＯＨ（２．３７ｋ
ｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）による洗浄により、乾燥後に、９９％を超える純度（
ｗ／ｗ、ＨＰＬＣ法Ａ）を有する５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒ
ドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジ
ン－４－イル）－ピリミジン－４－イル アミド ナトリウム塩水和物（８０～８５％）
が灰白色の固体物質として得られた。本明細書に開示の方法によるＸＲＰＤ分析により、
生成物が結晶性であることが確認された（図３を参照されたい。）。ＤＳＣ測定（ＤＳＣ
２）は２２０℃付近で吸熱を示したが、これは、おそらく溶融、次いで２３０℃を超える
領域での発熱性分解に帰属することができる。幾つかの大規模バッチ（４４～９０ｋｇ）
が、上記の方法を用いて成功裏に製造された。

参照実施例２ ５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒドロキシ－エト
キシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）
－ピリミジン－４－イル アミドの合成
３ｇの５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－クロロ－５－（２－メトキシ－フェ
ノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イル）を、エチ
レングリコール（５～１０ｖｏｌ．）中に懸濁し、約１０５℃に加熱した。塩基（下表を
参照されたい。）を、温溶液の形態で（５ｖｏｌ．のエチレングリコール中に４～６ｅｑ
．の塩基）又固体形態で加えた。所定の時間（表２ａを参照されたい。）撹拌した後、変
換した出発物質の量を本明細書に記載のＨＰＬＣ法Ａにより測定した。反応液を廃棄しな
かった場合には、この溶液を９０℃に冷却し、ａｑ．ＨＣｌを加えてｐＨ＝３とした。さ
らに、水を滴下により加え、懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過した。水及びＭｅＯＨで洗浄
して、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５
－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジ
ン－４－イル アミドを灰白色の固体として得た。酢酸を用いて反応混合物を中和して、
約５．５のｐＨとした場合には、６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキ
シ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４－イル
アミドのナトリウム塩水和物が単離された。

上記の方法における「塩基」の語の意味を表２ａ／ｂ／ｃに記載する。

表２ｃ中の負の値は対応する不純物の減少を意味し、正の値はその富化を意味する。

表２ａ／ｂ／ｃに記載の不純物は下記の構造を有する：

ＥＰ０８９７９１４に開示される、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－クロ
ロ－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピ
リミジン－４－イル）、エチレングリコール及び金属ナトリウムの反応は、大規模製造に
おける潜在的な安全上の問題（例えば爆発）のため望ましくない。加えて、金属ナトリウ
ムの使用は副生成物の増大を招くことがある（例えば、Ｎｉｐｈａｄｅら：Ｏｒｇ．Ｐｒ
ｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１１、１５、１３８２～１３８７参照。）。塩基及び
アルコールの存在下におけるピリジン－Ｎ－オキシドの還元が、Ｂｊｏｒｓｖｉｋら：Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５ ７０（８）、３２１８～３２２４、ＤＯＩ：１０．１０
２１／ｊｏ０４７９１９ｂにより論じられている。

実施例３ ５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ２－（２－シアノ－ピリジン－４
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－ピ
リミジン－４－イル アミドの合成
５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２
－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４－イル）－ピリミジン－４
－イル アミド ナトリウム塩（１ｅｑ．）を、ＡＣＮ（４．７１ｋｇ／ｋｇピリジン－
Ｎ－オキシド）中に懸濁させた。次いで、２．４ｖｏｌ．のＡＣＮを常圧で溜去し（水の
除去のための共沸蒸留）、ＡＣＮ（１．９０ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）をさら
に加えた。次いで、反応混合物を２０～２５℃に冷却した。ＮＥｔ_３（「酸性」Ｈ当たり
１．４ｅｑ．）を加え、混合物を０～５℃に冷却した。ＴＭＳ－Ｃｌ（アルコール部分当
たり１．１５ｅｑ．）を少なくとも２０ｍｉｎにわたって加えた。直後にＴＭＳ－ＣＮ（
ピリジン－Ｎ－オキシド当たり４．８５ｅｑ．）を、少なくとも２０ｍｉｎにわたって０
～１０℃にて加えた。反応器を閉じ、混合物を９０～９５℃に加熱し、窒素で加圧し（６
～７ｂａｒ）、この温度で少なくとも１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を５５～６
０℃にし、酢酸（１．９６ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）を少なくとも３０ｍｉｎ
にわたって加えた。水（２ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）を少なくとも１５ｍｉｎ
にわたって加えた。６０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した後、５．４ｖｏｌ．の溶媒を溜去した
。水（８ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）を少なくとも３０ｍｉｎにわたって加えた
。得られた懸濁液を、少なくとも６０ｍｉｎの間に２０℃に冷却し、この温度でさらに少
なくとも６０ｍｉｎ撹拌し、ろ過した。固体を下記の通りに洗浄した：最初にＡＣＮ（１
．１ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）／水（０．８６ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキ
シド）で、次いで水（２ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）で、そして最後にＡＣＮ（
２ｋｇ／ｋｇピリジン－Ｎ－オキシド）で２回。乾燥により、９８．５％ｗ／ｗを超える
純度を有する５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ２－（２－シアノ－ピリジン－４
－イル）－６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－ピ
リミジン－４－イル アミド（８６～９６％）をベージュ色の固体物質として得た。本明
細書に開示の方法によるＸＲＰＤ分析により、生成物が結晶性であることが確認された（
図４を参照されたい。）。ＤＳＣ測定（ＤＳＣ２）は、２１０±２℃における吸熱イベン
トを示した。幾つかの大規模バッチ（例えば２７ｋｇ）が上記の方法を用いて成功裏に製
造された。

参照実施例３ ５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ２－（２－シアノ－ピリジン
－４－イル）－６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）
－ピリミジン－４－イル アミドの合成
ａ） ＴＭＳ－Ｃｌの非存在下
実施例３と同様に、５ｇの５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒドロキ
シ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４
－イル）－ピリミジン－４－イル アミド ナトリウム塩を、ＡＣＮ中で、トリエチルア
ミン（２．０ｅｑ．）の存在下、還流しながら、ＴＭＳ－ＣＮ（３．０ｅｑ．）と反応さ
せた。１６時間後に生成物は形成されなかった。トリエチルアミン（１．０ｅｑ．）及び
ＴＭＳ－ＣＮ（１．０ｅｑ．）をさらに加え、反応を３９時間続けた。反応混合物のＨＰ
ＬＣ分析は、約１４％の５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ２－（２－シアノ－ピ
リジン－４－イル）－６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノ
キシ）－ピリミジン－４－イル アミドが形成され、８５％の出発物質が反応混合物中に
なお存在することを示した。

ｂ） ＴＭＳ－Ｃｌ非存在下及びジメチルカルバモイルクロリドの存在下
実施例３と同様に、５ｇの５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ６－（２－ヒドロキ
シ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－（１－オキシ－ピリジン－４
－イル）－ピリミジン－４－イル アミド ナトリウム塩を、ｒ．ｔ．にて、ＡＣＮ（６
ｖｏｌ．）中で、ＴＭＳ－ＣＮ（２．０ｅｑ．）及びジメチルカルバモイルクロリド（１
．５ｅｑ．）と反応させた。４８時間後、出発物質の変換は観察されなかった。

ｃ） 反応圧力の上昇
実施例３の方法において、圧力を上昇させると（例えば６～７ｂａｒ）、反応時間が顕著
に短縮され、不純物２（構造を参照実施例２に示す。）等の不純物の形成が防止されるこ
とが観察された。

実施例４ けいそう土に吸着された５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（
２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－
テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミドの
合成
５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ２－（２－シアノ－ピリジン－４－イル）－６
－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－ピリミジン－４
－イル アミド（１ｅｑ．）及びＮＨ_４Ｃｌ（２．４８ｅｑ．）を、ＤＭＦ（４．０６ｋ
ｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）中に懸濁した。ＮａＮ_３（２．４８ｅｑ．）の水（０．９ｋ
ｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）中の溶液を、２０～２５℃にて１５ｍｉｎ以内に加えた。混
合物を、少なくとも６０ｍｉｎにわたって９５℃に加熱し、この温度にて１２～１５ｈ撹
拌し、冷却した。２０～２５℃にて、ＮａＮＯ_２（５．０４ｅｑ．）のＨ_２Ｏ（１．８ｋ
ｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）中の溶液を、少なくとも４０ｍｉｎにわたって加えた。得ら
れた反応混合物を、少なくとも２０ｍｉｎにわたって４０～４５℃まで加熱し、ａｑ．Ｈ
Ｃｌ（２Ｍ、約３．９ｋｇ／ｋｇシアノピリジン）を少なくとも６０ｍｉｎにわたって投
入して、約３．３のｐＨとした。この懸濁液を３０℃に加熱し、ろ過助剤Ｈｙｆｌｏ Ｓ
ｕｐｅｒ－Ｃｅｌ ＮＦ（登録商標）（１．００ｋｇ／ｋｇシアノ－ピリジン；水性ＨＣ
ｌ及び水で予め洗浄した）を用いてろ過した。４５℃にてろ過した後、固体を、同じ温度
にて、Ｈ_２Ｏ（３．３０ｋｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）でスラリー－洗浄し、次いでろ過
した。固体残渣を、ＭｅＯＨ（３．８６ｋｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）でさらにスラリー
－洗浄し、ろ過し、次いでＥｔＯＨ（３．８６ｋｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）でさらにス
ラリー－洗浄し、最終ろ過を行った。固体を乾燥して、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅ
ｒ Ｃｅｌ（登録商標）ＮＦに吸着した５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－
（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ
－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド
（９１～１００％）を灰白色の固体として得た。幾つかの大規模バッチ（吸着材に結合し
た最終生成物に関し３８～４８ｋｇ）が、上記の方法を用いて成功裏に製造された。

５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－
（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジ
ン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミドを、実施例４において得たが、非常に
細かい粒子として得られたため、大規模製造におけるその直接的なろ過はほぼ不可能であ
った。Ｈｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）ＮＦ等のろ過助剤の添加
が、ろ過速度の著しい改善を可能にした。２０℃にて、１００％ｗ／ｗ Ｈｙｆｌｏ（登
録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）ＮＦのパッドで反応混合物をろ過した場合、５
ｇスケールにおいて、ろ過に約１３ｍｉｎかかることが観察された。ろ過助剤の量を５０
％減らすと、ろ過時間は２倍になった。従って、ろ過助剤なしでのろ過又はろ過助剤の量
を減らしたろ過は、大規模製造にとって実際的であるとは考えられなかった。

実施例５ ５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキ
シ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル
）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド又はそのテトラヒドロフラ
ン溶媒和物の合成
実施例４で得られた、Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ－Ｃｅｌ ＮＦ（登録商標）に吸着させた
５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（
２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン
－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミドを、ＴＨＦ（４７．６ｋｇ／ｋｇシアノ
－ピリジン）中に、還流しながら懸濁させ、この温度にて少なくとも９０ｍｉｎにわたっ
て撹拌し、ろ過した。固体残渣を、再びＴＨＦ（約６ｋｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）中に
、還流しながら懸濁させ、この温度にて少なくとも２０ｍｉｎ撹拌し、ろ過した。ろ液を
合わせて、常圧にて、ＴＨＦ（５３．５ｖｏｌ．）の蒸留により濃縮した。生成物の溶液
を、少なくとも６０ｍｉｎにわたって１０～１５℃に冷却し、少なくとも６０ｍｉｎ撹拌
し、ろ過した。固体残渣を、ＥｔＯＨ（３ｋｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）、次いでＭｅＯ
Ｈ（３ｋｇ／ｋｇシアノ－ピリジン）でスラリー洗浄し；真空下で８０℃以下にて少なく
とも２時間乾燥して、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ
－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－
５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミドを固体物質として
得た。本明細書に開示の方法によるＸＲＰＤ分析により、生成物が結晶性であることが確
認された（図５を参照されたい。）。ＤＳＣ測定（ＤＳＣ２）は、約２４５～２５０℃に
おける吸熱、次いで発熱性分解を示した。任意で、温（６１～６３℃）ＴＨＦ（約５ｋｇ
／ｋｇシアノ－ピリジン）を固体物質に加え、得られた懸濁液を、還流しながら少なくと
も６０ｍｉｎ撹拌した。生成物の懸濁液を、少なくとも６０ｍｉｎにわたって２０℃に冷
却し、さらに少なくとも３０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、フィルターケークを、２０～２５℃
にてＴＨＦでスラリー洗浄した。母液及び洗浄溶液を処分した後、フィルターケークを８
０℃以下にて予備乾燥し、真空下で同じ温度にてさらに乾燥して、５－メチル－ピリジン
－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノ
キシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミ
ジン－４－イル｝－アミド テトラヒドロフラン溶媒和物（７５～９０％）を白色の固体
物質として得た。本明細書に開示の方法によるＸＲＰＤ分析により、生成物が結晶性であ
ることが確認された（図６を参照されたい。）。ＤＳＣ測定（ＤＳＣ２）は、ＴＨＦの喪
失に帰属できる約１６０℃における広域の吸熱、及び、約２４５℃における吸熱、次いで
発熱性分解を示した。幾つかの大規模バッチ（ＴＨＦ溶媒和物に関し１４～１９ｋｇ）が
、上記の方法を用いて成功裏に製造された。

先に開示した実施例４及び５は、有利に組み合わせて、単一の工程（圧縮工程（ｔｅｌ
ｅｓｃｏｐｅｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ））とすることができる。すなわち、Ｈｙｆｌｏ（
登録商標）Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌ（登録商標）ＮＦに吸着した生成物は、単離されずに、実
施例５に開示した条件下でＴＨＦにより直接処理され、５－メチル－ピリジン－２－スル
ホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２
－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－
イル｝－アミド又はそのテトラヒドロフラン溶媒和物を与える。

実施例６ ５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキ
シ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル
）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド 二ナトリウム塩（クラゾ
センタン二ナトリウム塩）の合成
Ａ） 塩の形成：５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エ
トキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－
イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル］－アミド又はそのテトラヒドロ
フラン溶媒和物（粗製物質；１ｅｑ．、ＨＰＬＣ－アッセイにより補正）を、ＭｅＯＨ（
４．３４ｋｇ／ｋｇ粗製物）中に懸濁させ、２５～３０℃にて少なくとも１ｈ撹拌した。
ＭｅＯＨ中の３０％ＮａＯＭｅ溶液（２．５５ｅｑ．）を２５～４２℃にてこの懸濁液に
加えた。反応混合物を３５～４２℃に加熱し、この温度にて６０～１２０ｍｉｎ撹拌した
。この懸濁液を、６０～１８０ｍｉｎ以内に２０～２５℃に冷却し、この温度にて２４０
～３６０ｍｉｎ撹拌した。この懸濁液を、１２０～２４０ｍｉｎ以内に約－１３℃にさら
に冷却し、さらに少なくとも１８０ｍｉｎ撹拌した。生成物をろ過し、フィルターケーク
を、冷（－１５℃）ＭｅＯＨ（１ｋｇ／ｋｇ粗製物）、次いで冷（－１５℃）ＥｔＯＨ（
１ｋｇ／ｋｇ粗製物）で洗浄した。未処理の生成物を、真空下、Ｔ≦７０℃で乾燥して、
固体５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５
－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリ
ジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド 二ナトリウム塩を得た。

Ｂ） 再結晶化：工程Ａ）から得られた５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６
－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１
Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミ
ド 二ナトリウム塩を、水（２．８ｋｇ／ｋｇ粗製物）中に懸濁し、得られた懸濁液を、
少なくとも３０ｍｉｎにわたって７５～８０℃に加熱し、少なくとも１０ｍｉｎこの温度
に維持し、次いで、ＮａＯＨの熱水溶液（２０％、０．３ｅｑ．）を、明澄な溶液が得ら
れるまで（８～１２ｍｉｎ）、撹拌下で同じ温度にて加えた。予備加熱したフィルターを
通してろ過した後速やかに、溶液を、６０～１２０ｍｉｎにわたって約４０℃に冷却し、
結晶化が始まるまで９０～１８０ｍｉｎさらに撹拌した。次いで、生成した懸濁液を、２
～２４ｈにわたって０～５℃に冷却し、１～２４ｈ撹拌した。母液を排出した。残った固
体を、ＭｅＯＨ（１ｋｇ／ｋｇ粗製物）中で、２℃にて、少なくとも１０ｍｉｎ撹拌し、
次いで溶媒を排出し、ＥｔＯＨ（１ｋｇ／ｋｇ粗製物）中で、２℃にて、少なくとも１０
ｍｉｎさらに洗浄した。最後に、母液を排出し、固体生成物を得た。

Ｃ） 粉砕（リスラリー）：工程Ｂ）からの固体物質を、熱（７０℃）ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＨ混合物（２ｋｇ／ｋｇ粗製物／６ｋｇ／ｋｇ粗製物）中に懸濁させ、少なくとも２０
ｍｉｎにわたって加熱還流し（９０～９５℃）、少なくとも６０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を
大気圧にて部分的に蒸留した（１．５ｖｏｌ．）。残った懸濁液を、少なくとも１８０ｍ
ｉｎにわたって－１５℃に冷却し、少なくとも１２０ｍｉｎ撹拌し、固体物質を母液から
分離した。固体生成物を、－１５℃にて、少なくとも２０ｍｉｎ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ混
合物（０．３ｋｇ／ｋｇ粗製物／０．８ｋｇ／ｋｇ粗製物）中でさらに洗浄し、次いで、
－１５℃にて、少なくとも２０ｍｉｎ、ＥｔＯＨ（１ｋｇ／ｋｇ粗製物）中で再び洗浄し
た。最後に、母液を排出し、固体物質を得た。

Ｄ） 乾燥：工程Ｃ）からの固体物質を、凝縮物（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）が観察され
なくなるまで、減圧下、７０℃以下で予備乾燥し、真空下、７５℃以下でさらに乾燥して
、５－メチル－ピリジン－２－スルホン酸 ｛６－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－５－
（２－メトキシ－フェノキシ）－２－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ピリジ
ン－４－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミド 二ナトリウム塩（クラゾセンタン二
ナトリウム塩）を、白色～薄黄色の結晶性粉末として得た。幾つかの大規模バッチ（１３
～２０ｋｇの生産量）が、上記の方法を用いて成功裏に製造された。分析データを表３に
要約する。

参照実施例４ 脱色実験（Ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）
精製工程（ｆ）を有さない製造プロセスでは、水に溶解させた場合に顕著な着色を有する
クラゾセンタン二ナトリウム塩が得られた。生成物を脱色する幾つかの試みが行われた：
例えば、１） 工程（ｃ）の反応温度を大規模製造に適する範囲で低下させた；２） 合
成の工程（ａ）における５－メチル－２－ピリジン－スルホンアミドの純度を９５％ｗ／
ｗから９９％ｗ／ｗに増大させた；３） 塩形成工程（ｅ）において使用するナトリウム
メトキシドを、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウムで置き換え、並びに、異なる量の
ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム及び水素化ナトリウムを試験した；４） 木炭
、シリカゲル及び酸化アルミニウム等の吸着物質を、工程（ｄ）の完了後に反応混合物に
加えた。しかしながら、いずれの手段も薬剤物質の望ましくない着色を十分に改善しなか
った。この問題は、精製工程（ｆ）を導入することによってのみ解決することができた。
脱色実験の結果を下記の表４に示す。

Claims (17)

1. 式６の化合物の製造方法であって、以下の工程：
   （ｅ） 式５の化合物またはその溶媒和物をナトリウム含有塩基と反応させて式６の化合物を得る工程：
   （ｆ） 式６の化合物を、以下の工程：
   （ｆ１） 式６の化合物をｐＨ≧１０の水中で再結晶化する工程；
   および
   （ｆ２） 式６の化合物をメタノールとエタノールの混合物から選択される溶媒中でスラリー化する工程
   により精製する工程；
   （ｇ） 式６の化合物を乾燥する工程；
   を含み、ここで工程（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）を順次行い、ここで工程（ｆ）において（ｆ１）及び（ｆ２）を順次行い；そして
   ここで、式６の化合物は、以下の特徴ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ） および ｖｉ）：
   ｉ） 当該化合物は、ナトリウム含有量が７．２％ ｗ／ｗ～７．７％ ｗ／ｗであること；
   ｉｉ） ヨーロッパ薬局方６．０のＣｈａｐｔｅｒ ２．２．２．に従って測定した場合、当該化合物の水中の２．５％ｗ／ｖ試験溶液が、標準溶液Ｙ₅、ＢＹ₅、ＧＹ₅又はＢ₅のいずれか１つと比べて同等の着色を有するか又は着色が少ないこと
   ｉｉｉ） 当該化合物は結晶であること；および
   ｖｉ） 当該化合物は、高速液体クロマトグラフィーにより測定すると、純度９８％ ｗ／ｗ以上のアッセイを有すること、
   のうちの１つ又は複数を有することにより特徴づけられる、前記製造方法。
2. 式６の化合物が、以下の特徴iv)、v)、vii)及びviii)：
   ｉｖ） 当該化合物は非水和形態であること；
   ｖ） 当該該化合物は非溶媒和形態であること；
   ｖｉｉ） 当該化合物は、高性能液体クロマトグラフィーにより測定すると、２％ ｗ／ｗ以下の総量の不純物を含むこと；および
   ｖｉｉｉ） 当該化合物は、ガスクロマトグラフィーにより測定すると、１％ｗ／ｗ未満の総量の残存溶媒を含み、上記溶媒が、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びエチレングリコールからなる群より選択されること
   のうちの１つまたは複数を有することによりさらに特徴づけられる、請求項１に記載の方法。
3. 式６の化合物が結晶であり、９．４°、１２．０°、１３．２°、１７．７°、１８．４°、１９．８°、２１．２°、２１．９°及び２４．９°から選択される屈折角２θを有する少なくとも４つのピークを有するＸ線粉末回折図により特徴づけられる、請求項１に記載の方法。
4. 式６の化合物が結晶であり、Ｘ線粉末回折図において以下の屈折角２θ：９．４°、１２．０°及び２１．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の方法。
5. 式６の化合物が結晶であり、Ｘ線粉末回折図において以下の屈折角２θ：９．４°、１２．０°、１８．４°、２１．２°及び２１．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の製造方法。
6. 式６の化合物が結晶であり、Ｘ線粉末回折図において以下の屈折角２θ：９．４°、１２．０°、１３．２°、１７．７°、１８．４°、１９．８°、２１．２°、２１．９°及び２４．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項５に記載の方法。
7. 以下の特徴（ａ）から（ｃ）：
   （ａ） ステップ（ｅ）において、ナトリウム含有塩基はナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、または水酸化ナトリウムから選択されること；
   （ｂ） ステップ（ｆ１）におけるｐＨ≧１０は、水酸化ナトリウムの添加により達成されること；および
   （ｃ） ステップ（ｆ２）における溶媒は、メタノールとエタノールの混合物であること
   のうちの１つ又は複数を有する、請求項１に記載の方法。
8. 式５の化合物は、以下の：
   （ｄ） 式４の化合物とアルカリ金属アジドを、アンモニウム塩化物の存在下で反応させて、式５の化合物またはその溶媒和物を生成させる工程：
   により形成される、請求項１に記載の方法。
9. 工程（ｄ）におけるアルカリ金属アジドは、アジ化ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
10. 式４の化合物は、以下の：
    （ｃ） 式３の化合物またはその塩を、モノ－， ジ－， またはトリ－Ｃ_1-4－アルキルアミン存在下でトリメチルシランシアナイドと反応させて式４の化合物を生成する工程：
    により形成される、請求項８に記載の方法。
11. 式３の化合物またはその塩が、以下の式３ａの化合物：
    である、請求項１０に記載の方法。
12. 工程（ｃ）におけるトリ－Ｃ_1-4－アルキルアミンがトリエチルアミンである、請求項１０に記載の方法。
13. 式３の化合物またはその塩が、以下の：、
    （ｂ） 式２の化合物またはその塩を、アルカリ金属水酸化物の存在下でエチレングリコールと反応させる工程
    により形成される、請求項１０に記載の方法。
14. 式２の化合物またはその塩が、式２ａの化合物：
    である、 請求項１３に記載の方法。
15. 工程（ｂ）におけるアルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
16. 式２の化合物またはその塩が 以下の：
    （ａ） 式１の化合物と、５－メチルピリジン－２－スルホンアミドまたはその塩を、塩基性条件下で反応させて、式２の化合物またはその塩を生成する工程
    により形成される、請求項１３に記載の方法。
17. 工程（ａ）における５－メチルピリジン－２－スルホンアミドの塩は、カリウム塩である、請求項１６に記載の方法。