JPH08208625A - 新規スルホンアミド類 - Google Patents
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- JPH08208625A JPH08208625A JP7300933A JP30093395A JPH08208625A JP H08208625 A JPH08208625 A JP H08208625A JP 7300933 A JP7300933 A JP 7300933A JP 30093395 A JP30093395 A JP 30093395A JP H08208625 A JPH08208625 A JP H08208625A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 エンドテリン活性と関連した疾患、特に高血
圧、虚血、血管痙攣及び狭心症などの循環器系障害の治
療に用いることができる新規スルホンアミド類を提供す
ること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｒ1 は、複素環；Ｒ2 は、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、複素環又は複
素環−低級アルキルなど；Ｒ3 は、低級アルキル、低級
アルコキシ、ホルミル、ハロ−低級アルキルなど；Ｒ4
〜Ｒ8 は、水素、低級アルコキシ又はハロを表す）で示
される化合物。
圧、虚血、血管痙攣及び狭心症などの循環器系障害の治
療に用いることができる新規スルホンアミド類を提供す
ること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｒ1 は、複素環；Ｒ2 は、水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、複素環又は複
素環−低級アルキルなど；Ｒ3 は、低級アルキル、低級
アルコキシ、ホルミル、ハロ−低級アルキルなど；Ｒ4
〜Ｒ8 は、水素、低級アルコキシ又はハロを表す）で示
される化合物。
Description
【０００１】本発明は、新規スルホンアミド類、及び医
薬品としてのその用途に関する。
薬品としてのその用途に関する。
【０００２】詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ｒ1 は、複素環を表し；Ｒ2 は、
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルスル
ホニル−低級アルコキシ、フェニル、低級アルキルフェ
ニル、低級アルコキシ−フェニル、低級アルキレンジオ
キシフェニル、フェニル−低級アルキル、低級アルキル
−フェニル−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル
−低級アルキル、低級アルキレンジオキシフェニル−低
級アルキル、複素環又は複素環−低級アルキルを表し；
Ｒ3 は、低級アルキル、低級アルコキシ、ホルミル、ハ
ロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
−低級アルキル又は基：−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低級アルキ
ル、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＯＨ、−
（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＯＲ9 、−（ＣＨ
2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＮＨ2 若しくは−（ＣＨ
2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n −Ｂ−Ｒ9 を表し；Ｒ4
〜Ｒ8 は、水素、低級アルコキシ又はハロを表し；Ｒ9
は、複素環、フェニル若しくはフェニル（ここで、これ
は、低級アルキル、低級アルコキシ及び／又はハロによ
り置換されている）、又は低級アルキルを表し；Ｒa 及
びＲb は、水素又は低級アルキルを表し；Ａは、ケター
ル化された１，２−ジヒドロキシ−エチレン基を表し；
Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−を表し；ｎは、
２、３又は４を表し；そしてｍは、０又は１を表す）で
示される化合物に関する。
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルスル
ホニル−低級アルコキシ、フェニル、低級アルキルフェ
ニル、低級アルコキシ−フェニル、低級アルキレンジオ
キシフェニル、フェニル−低級アルキル、低級アルキル
−フェニル−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル
−低級アルキル、低級アルキレンジオキシフェニル−低
級アルキル、複素環又は複素環−低級アルキルを表し；
Ｒ3 は、低級アルキル、低級アルコキシ、ホルミル、ハ
ロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
−低級アルキル又は基：−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低級アルキ
ル、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＯＨ、−
（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＯＲ9 、−（ＣＨ
2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＮＨ2 若しくは−（ＣＨ
2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n −Ｂ−Ｒ9 を表し；Ｒ4
〜Ｒ8 は、水素、低級アルコキシ又はハロを表し；Ｒ9
は、複素環、フェニル若しくはフェニル（ここで、これ
は、低級アルキル、低級アルコキシ及び／又はハロによ
り置換されている）、又は低級アルキルを表し；Ｒa 及
びＲb は、水素又は低級アルキルを表し；Ａは、ケター
ル化された１，２−ジヒドロキシ−エチレン基を表し；
Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−を表し；ｎは、
２、３又は４を表し；そしてｍは、０又は１を表す）で
示される化合物に関する。
【０００５】ここで用いる「低級」の語は、炭素数１〜
７、好ましくは炭素数１〜４の基を示す。アルキル、ア
ルコキシ及びアルキルチオ基、並びにアルカノイル基の
一部としてのアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であること
ができる。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec −及びtert−ブチルは、このようなアルキ
ル基の例である。ハロは、フロオロ、クロロ、ブロモ及
びヨードを示し、クロロが好ましい。低級アルキレンジ
オキシフェニル基は、例えば、エチレンジオキシフェニ
ル基である。ケタール化された１，２−ジヒドロキシエ
チレン基は、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４，５−ジイル基である。複素環基の例は、
特に、単環式又は二環式である（ここで、これらは、例
えば、低級アルキル、低級アルカノイル若しくはハロに
より、又は更に別の複素環基により、一か所又は二か所
が置換されているか、或いは非置換であり、そして２−
及び３−フリル、ピリミジニル、２−、３−及び４−ピ
リジル、１，２−及び１，４−ジアジニル、モルホリ
ノ、２−及び３−チエニル、イソオキサゾリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キ
ノリル、イソキノリル並びにキナゾリルなどのように、
ヘテロ原子として、酸素、窒素又は硫黄を含有する）。
複素環基Ｒ1 の例は、特に、ピリジル、ピリミジニル、
チエニル及びイソオキサゾリル（ここで、これらは、置
換されているか、又は非置換である）である。複素環基
Ｒ2 の例は、特に、ピリミジニル及びモルホリノであ
る。複素環基Ｒ9 の例は、特に、ピリジル、ピリミジニ
ル及びフリルである。
７、好ましくは炭素数１〜４の基を示す。アルキル、ア
ルコキシ及びアルキルチオ基、並びにアルカノイル基の
一部としてのアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であること
ができる。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec −及びtert−ブチルは、このようなアルキ
ル基の例である。ハロは、フロオロ、クロロ、ブロモ及
びヨードを示し、クロロが好ましい。低級アルキレンジ
オキシフェニル基は、例えば、エチレンジオキシフェニ
ル基である。ケタール化された１，２−ジヒドロキシエ
チレン基は、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４，５−ジイル基である。複素環基の例は、
特に、単環式又は二環式である（ここで、これらは、例
えば、低級アルキル、低級アルカノイル若しくはハロに
より、又は更に別の複素環基により、一か所又は二か所
が置換されているか、或いは非置換であり、そして２−
及び３−フリル、ピリミジニル、２−、３−及び４−ピ
リジル、１，２−及び１，４−ジアジニル、モルホリ
ノ、２−及び３−チエニル、イソオキサゾリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル、キ
ノリル、イソキノリル並びにキナゾリルなどのように、
ヘテロ原子として、酸素、窒素又は硫黄を含有する）。
複素環基Ｒ1 の例は、特に、ピリジル、ピリミジニル、
チエニル及びイソオキサゾリル（ここで、これらは、置
換されているか、又は非置換である）である。複素環基
Ｒ2 の例は、特に、ピリミジニル及びモルホリノであ
る。複素環基Ｒ9 の例は、特に、ピリジル、ピリミジニ
ル及びフリルである。
【０００６】本発明の好ましい化合物は、Ｒ3 が、ハロ
であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 −Ｒ8が上述の意味を有す
る式（Ｉ）のそれらである。
であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 −Ｒ8が上述の意味を有す
る式（Ｉ）のそれらである。
【０００７】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ2 が、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルスル
ホニル−低級アルコキシ、フェニル、低級アルコキシ−
フェニル、低級アルキレンジオキシフェニル又は複素環
であり、Ｒ3 が、低級アルキル、低級アルコキシ、ホル
ミル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、アミノ−低級アルキル又は基：−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低
級アルキル、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n Ｏ
Ｈ、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＮＨ2 若し
くは−（ＣＨ2 ）m−Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n −Ｂ−Ｒ9
であり、そしてＲ1 、Ｒ4 −Ｒ9 、Ｒa 、Ｒb 、Ａ、
Ｂ、ｎ及びｍが上述の意味を有するそれらである。
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルスル
ホニル−低級アルコキシ、フェニル、低級アルコキシ−
フェニル、低級アルキレンジオキシフェニル又は複素環
であり、Ｒ3 が、低級アルキル、低級アルコキシ、ホル
ミル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、アミノ−低級アルキル又は基：−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低
級アルキル、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n Ｏ
Ｈ、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＮＨ2 若し
くは−（ＣＨ2 ）m−Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n −Ｂ−Ｒ9
であり、そしてＲ1 、Ｒ4 −Ｒ9 、Ｒa 、Ｒb 、Ａ、
Ｂ、ｎ及びｍが上述の意味を有するそれらである。
【０００８】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1 が、単
環式の、Ｓ−、Ｎ−及び／又はＯ−複素環基、特にピリ
ジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、フリル又はチ
エニル（ここで、これらは、非置換であるか、或いは低
級アルキル、ハロ、アミノ、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ、又は低級アルカノイルにより置換されて
いる）であるそれらである。更に、Ｒ2 が、水素、ピリ
ミジニル、ピリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペリジノ、ピロリジノ、ベンゾジオキソリル、低級アル
コキシフェニル又は低級アルキルチオである式（Ｉ）の
化合物、並びにＲ3 が、基：−Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＮＨ2 又は−Ｏ（ＣＨ2 ）
2 −Ｂ−Ｒ9 であり、そしてＲ9 が、単環式Ｎ−及び／
又はＯ−複素環基、特にピリジル、ピラジニル又はフリ
ルであるそれらが好ましい。
環式の、Ｓ−、Ｎ−及び／又はＯ−複素環基、特にピリ
ジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、フリル又はチ
エニル（ここで、これらは、非置換であるか、或いは低
級アルキル、ハロ、アミノ、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ、又は低級アルカノイルにより置換されて
いる）であるそれらである。更に、Ｒ2 が、水素、ピリ
ミジニル、ピリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピ
ペリジノ、ピロリジノ、ベンゾジオキソリル、低級アル
コキシフェニル又は低級アルキルチオである式（Ｉ）の
化合物、並びにＲ3 が、基：−Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＮＨ2 又は−Ｏ（ＣＨ2 ）
2 −Ｂ−Ｒ9 であり、そしてＲ9 が、単環式Ｎ−及び／
又はＯ−複素環基、特にピリジル、ピラジニル又はフリ
ルであるそれらが好ましい。
【０００９】特に興味深いのは、Ｒ1 が、ピリジル基
（ここで、これは、低級アルキルにより置換されてい
る）であり、Ｒ2 が、モルホリノであり、Ｒ3 が、基：
−Ｏ（ＣＨ2 ）2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ9 であり、Ｒ4 が、
低級アルコキシであり、そしてＲ5 〜Ｒ8 が、水素であ
る式（Ｉ）の化合物である。好ましい基Ｒ9 は、複素環
基、特に２−ピリジルなどのピリジル基である。
（ここで、これは、低級アルキルにより置換されてい
る）であり、Ｒ2 が、モルホリノであり、Ｒ3 が、基：
−Ｏ（ＣＨ2 ）2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ9 であり、Ｒ4 が、
低級アルコキシであり、そしてＲ5 〜Ｒ8 が、水素であ
る式（Ｉ）の化合物である。好ましい基Ｒ9 は、複素環
基、特に２−ピリジルなどのピリジル基である。
【００１０】特に興味深いのは、Ｒ3 が、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ホルミル、ハロ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルキル又は−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低級ア
ルキルであり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 −Ｒ8 が上述の意味
を有する式（Ｉ）の化合物である。Ｒ3 が、ヒドロキシ
エトキシ又はアミノエトキシである化合物も興味深い。
ル、低級アルコキシ、ホルミル、ハロ−低級アルキル、
ヒドロキシ−低級アルキル又は−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低級ア
ルキルであり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 −Ｒ8 が上述の意味
を有する式（Ｉ）の化合物である。Ｒ3 が、ヒドロキシ
エトキシ又はアミノエトキシである化合物も興味深い。
【００１１】上述した式（Ｉ）の化合物は、エンドテリ
ン受容体阻害剤である。したがって、これらは、エンド
テリン活性と関連した疾患、特に高血圧、虚血、血管痙
攣及び狭心症などの循環器系障害の治療に用いることが
できる。
ン受容体阻害剤である。したがって、これらは、エンド
テリン活性と関連した疾患、特に高血圧、虚血、血管痙
攣及び狭心症などの循環器系障害の治療に用いることが
できる。
【００１２】式（Ｉ）の化合物は、 ａ）式（II）：
【００１３】
【化３】
【００１４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 〜Ｒ8 は、上
述した意味を有し、そしてＨａｌは、ハロである）で示
される化合物を、下記式：
述した意味を有し、そしてＨａｌは、ハロである）で示
される化合物を、下記式：
【００１５】
【化４】
【００１６】（式中、ｎ、Ｒa 及びＲb は、上述した意
味を有し、そしてＸは、Ｏ又はＮＨを示す）の化合物と
反応させるか、或いは ｂ）式（III ）：
味を有し、そしてＸは、Ｏ又はＮＨを示す）の化合物と
反応させるか、或いは ｂ）式（III ）：
【００１７】
【化５】
【００１８】（式中、Ｒ2 〜Ｒ8 は、上述の意味を有す
る）で示される化合物を、下記式：
る）で示される化合物を、下記式：
【００１９】
【化６】
【００２０】（式中、Ｒ1 は、上述した意味を有し、Ｙ
が、ハロを示す場合、Ｚは、アミノを示し、Ｙが、アミ
ノを示す場合、Ｚは、ハロを示す）の化合物と反応させ
るか、或いは ｃ）式（IV）：
が、ハロを示す場合、Ｚは、アミノを示し、Ｙが、アミ
ノを示す場合、Ｚは、ハロを示す）の化合物と反応させ
るか、或いは ｃ）式（IV）：
【００２１】
【化７】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 〜Ｒ8 、Ｒa 、
Ｒb 、Ｘ、ｍ及びｎは、上述の意味を有する）で示され
る化合物を、
Ｒb 、Ｘ、ｍ及びｎは、上述の意味を有する）で示され
る化合物を、
【００２３】ｃ１）式：Ｒ9 ＮＣＯのイソシアナート又
は式：Ｒ9 ＮＣＯＣｌ（式中、Ｒ9 は、上述した意味を
有する）のカルバモイルクロリドと反応させるか、又は
は式：Ｒ9 ＮＣＯＣｌ（式中、Ｒ9 は、上述した意味を
有する）のカルバモイルクロリドと反応させるか、又は
【００２４】ｃ２）ホスゲンと反応させ、次に式：Ｒ9
ＯＨのアルコール；若しくは式：Ｒ9ＯＣ（Ｏ）Ｃｌの
クロロホルマートと反応させるか、或いは
ＯＨのアルコール；若しくは式：Ｒ9ＯＣ（Ｏ）Ｃｌの
クロロホルマートと反応させるか、或いは
【００２５】ｄ）式（Ｉ）（ここで、Ｒ3 は、ハロ−低
級アルキルを示す）の化合物を、下記式：
級アルキルを示す）の化合物を、下記式：
【００２６】
【化８】
【００２７】（式中、Ａは、ケタール化された１，２−
ジヒドロキシ−エチレン基を示す）の化合物と反応さ
せ、そして
ジヒドロキシ−エチレン基を示す）の化合物と反応さ
せ、そして
【００２８】所望であれば、得られる式（Ｉ）の化合物
中に存在する置換基を修飾、及び／又は得られる式
（Ｉ）の化合物を塩に変換することによって、調製する
ことができる。
中に存在する置換基を修飾、及び／又は得られる式
（Ｉ）の化合物を塩に変換することによって、調製する
ことができる。
【００２９】式（II）の化合物の、式：ＨＯ（ＣＲa Ｒ
b ）n ＸＨの化合物との反応においては、アルカリ金属
アルコラートの形で使用するのが好都合である。対応す
るグリコール又は対応するアミノアルコール、例えば、
ｎ＝２の場合のエチレングリコール又はアミノエタノー
ルを、溶媒として使用するのが好ましい。アルカリ金属
アルコラートは、好ましくは、ナトリウムアルコラート
である。反応は、好都合には、例えば４０〜１２０℃で
加熱しながら行う。好ましい実施態様においては、化合
物：ＨＯ（ＣＲa Ｒb ）n ＸＨを、エチレン、プロピレ
ン若しくはブチレングリコール、又はアミノ−エタノー
ル、−プロパノール若しくは−ブタノールの一ナトリウ
ム塩として使用する。
b ）n ＸＨの化合物との反応においては、アルカリ金属
アルコラートの形で使用するのが好都合である。対応す
るグリコール又は対応するアミノアルコール、例えば、
ｎ＝２の場合のエチレングリコール又はアミノエタノー
ルを、溶媒として使用するのが好ましい。アルカリ金属
アルコラートは、好ましくは、ナトリウムアルコラート
である。反応は、好都合には、例えば４０〜１２０℃で
加熱しながら行う。好ましい実施態様においては、化合
物：ＨＯ（ＣＲa Ｒb ）n ＸＨを、エチレン、プロピレ
ン若しくはブチレングリコール、又はアミノ−エタノー
ル、−プロパノール若しくは−ブタノールの一ナトリウ
ム塩として使用する。
【００３０】式（III ）の化合物と式：Ｒ1 ＳＯ2 Ｚの
化合物との反応は、スルホンアミド類の製造のためのそ
れ自体公知の方法で行い、例えばジメチルスルホキシド
などの不活性有機溶媒中、好都合には、加熱しながら、
保護ガス雰囲気下、例えばアルゴン下で行う。
化合物との反応は、スルホンアミド類の製造のためのそ
れ自体公知の方法で行い、例えばジメチルスルホキシド
などの不活性有機溶媒中、好都合には、加熱しながら、
保護ガス雰囲気下、例えばアルゴン下で行う。
【００３１】変法ｃ１）による反応は、カルバマート及
び尿素を、それぞれアルコール及びアミンから製造する
ためのそれ自体公知の方法で行うことができる。したが
って、式（IV）の化合物は、式：Ｒ9 ＮＣＯのイソシア
ナートにより、適当な無水有機溶媒、例えばトルエンな
どの炭化水素中、好都合には加熱しながら、Ｂが、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物に変換すること
ができる。イソシアナートは、例えば、式：Ｒ9 ＣＯＮ
3 のアジドから、熱分解によりその場で生成させること
ができる。同様に、Ｂが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である
式（Ｉ）の化合物は、Ｂが、ＮＨである式（IV）の化合
物を用いて得ることができる。
び尿素を、それぞれアルコール及びアミンから製造する
ためのそれ自体公知の方法で行うことができる。したが
って、式（IV）の化合物は、式：Ｒ9 ＮＣＯのイソシア
ナートにより、適当な無水有機溶媒、例えばトルエンな
どの炭化水素中、好都合には加熱しながら、Ｂが、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物に変換すること
ができる。イソシアナートは、例えば、式：Ｒ9 ＣＯＮ
3 のアジドから、熱分解によりその場で生成させること
ができる。同様に、Ｂが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である
式（Ｉ）の化合物は、Ｂが、ＮＨである式（IV）の化合
物を用いて得ることができる。
【００３２】変法ｃ２）により、Ｂが、酸素である式
（IV）の化合物を、ホスゲンと反応させ、次に式：Ｒ9
ＯＨのアルコールと反応させて、Ａが、基：−ＯＣ
（Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。ジホスゲン（Ｃｌ−ＣＯＯＣＣｌ3 ）又はトリホス
ゲン（ＣＯ（ＯＣＣｌ3 ）2 ）などのホスゲン塩を、ホ
スゲンの替わりに使用することができる。Ｂが、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、Ｂが、ＮＨで
ある式（IV）の化合物から出発して、同様に得ることが
できる。ホスゲンは、好都合には、無水不活性有機溶
媒、例えばトルエンなどの炭化水素中、溶液として使用
する。ホスゲンとの反応は、室温で行うことができる。
中間体として得られる酸クロリドを、好都合には、加熱
しながら、アルコール：Ｒ9 ＯＨと直接反応させる。
（IV）の化合物を、ホスゲンと反応させ、次に式：Ｒ9
ＯＨのアルコールと反応させて、Ａが、基：−ＯＣ
（Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。ジホスゲン（Ｃｌ−ＣＯＯＣＣｌ3 ）又はトリホス
ゲン（ＣＯ（ＯＣＣｌ3 ）2 ）などのホスゲン塩を、ホ
スゲンの替わりに使用することができる。Ｂが、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、Ｂが、ＮＨで
ある式（IV）の化合物から出発して、同様に得ることが
できる。ホスゲンは、好都合には、無水不活性有機溶
媒、例えばトルエンなどの炭化水素中、溶液として使用
する。ホスゲンとの反応は、室温で行うことができる。
中間体として得られる酸クロリドを、好都合には、加熱
しながら、アルコール：Ｒ9 ＯＨと直接反応させる。
【００３３】変法ｄ）による反応は、変法ａ）について
記載した反応条件下で、行うことができ、Ｒ3 が、基：
−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低級アルキルである式（Ｉ）の化合物
が、得られる。
記載した反応条件下で、行うことができ、Ｒ3 が、基：
−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低級アルキルである式（Ｉ）の化合物
が、得られる。
【００３４】このようにして得られた式（Ｉ）の化合物
に存在する置換基を、改質することができる。例えば、
メチル基：Ｒ3 は、酸化によりホルミル基に変換するこ
とができる。酸化は、それ自体公知の方法、例えば二酸
化セレンにより行うことができる。このようにして得ら
れた化合物におけるホルミル基は、ヒドロキシメチルに
還元することができる。還元は、それ自体公知の方法、
例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により行う
ことができる。ヒドロキシメチル基は、三塩化ホスホリ
ル／五塩化リンなどのハロゲン化剤との反応により、ハ
ロメチル基に変換することができる。更に、ピリジルな
どのＮ−複素環基は、Ｎ−オキシドに酸化することがで
きる。これらの反応の全ては、それ自体公知の方法によ
り行うことができる。式（Ｉ）の化合物は、それ自体公
知の方法により、塩、例えばナトリウム及びカリウム塩
などのアルカリ金属塩、又はカルシウム若しくはマグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩に変換することがで
きる。
に存在する置換基を、改質することができる。例えば、
メチル基：Ｒ3 は、酸化によりホルミル基に変換するこ
とができる。酸化は、それ自体公知の方法、例えば二酸
化セレンにより行うことができる。このようにして得ら
れた化合物におけるホルミル基は、ヒドロキシメチルに
還元することができる。還元は、それ自体公知の方法、
例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により行う
ことができる。ヒドロキシメチル基は、三塩化ホスホリ
ル／五塩化リンなどのハロゲン化剤との反応により、ハ
ロメチル基に変換することができる。更に、ピリジルな
どのＮ−複素環基は、Ｎ−オキシドに酸化することがで
きる。これらの反応の全ては、それ自体公知の方法によ
り行うことができる。式（Ｉ）の化合物は、それ自体公
知の方法により、塩、例えばナトリウム及びカリウム塩
などのアルカリ金属塩、又はカルシウム若しくはマグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩に変換することがで
きる。
【００３５】出発物質として使用する化合物は、それら
が公知である限り、又はその製造方法が、以降に記載さ
れている限りにおいて、公知の方法、又は以降に詳細に
記載する方法と同様に、調製することができる。
が公知である限り、又はその製造方法が、以降に記載さ
れている限りにおいて、公知の方法、又は以降に詳細に
記載する方法と同様に、調製することができる。
【００３６】エンドテリン受容体に対する式（Ｉ）の化
合物の阻害活性は、以降に記載する試験法を用いて証明
することができる。
合物の阻害活性は、以降に記載する試験法を用いて証明
することができる。
【００３７】Ｉ：組換えＥＴA 受容体へのエンドテリン
の結合の阻害 ヒト胎盤のヒトＥＴA 受容体をコードするｃＤＮＡをク
ローン化(M. Adachi,Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C.
Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) し、バクロウイルス
−昆虫細胞系において発現させた。２３Ｉファーメンタ
ーより得たバクロウイルス感染昆虫の細胞を、感染６０
時間後に遠心分離（３０００×ｇ、１５分間、４℃）
し、トリス緩衝液（５mM、pH７．４、１mM ＭｇＣｌ
2 ）中に再懸濁し、再び遠心分離した。更に再懸濁及び
遠心分離を行った後、細胞を、同一緩衝液８００ml中に
懸濁し、−１２０℃で凍結乾燥した。この等張緩衝液混
合物中で、懸濁液を解凍すると、細胞は分解した。凍結
乾燥／解凍のサイクルを繰り返した後、懸濁液をホモジ
ナイズし、遠心分離（２５０００×ｇ、１５分間、４
℃）した。トリス緩衝液（７５mM、pH７．４、２５mM
ＭｇＣｌ2 、２５０mM スクロース）中に懸濁後、１ml
づつ（タンパク質含有量：約３．５mg/ml ）、−８５℃
で保存した。
の結合の阻害 ヒト胎盤のヒトＥＴA 受容体をコードするｃＤＮＡをク
ローン化(M. Adachi,Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C.
Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) し、バクロウイルス
−昆虫細胞系において発現させた。２３Ｉファーメンタ
ーより得たバクロウイルス感染昆虫の細胞を、感染６０
時間後に遠心分離（３０００×ｇ、１５分間、４℃）
し、トリス緩衝液（５mM、pH７．４、１mM ＭｇＣｌ
2 ）中に再懸濁し、再び遠心分離した。更に再懸濁及び
遠心分離を行った後、細胞を、同一緩衝液８００ml中に
懸濁し、−１２０℃で凍結乾燥した。この等張緩衝液混
合物中で、懸濁液を解凍すると、細胞は分解した。凍結
乾燥／解凍のサイクルを繰り返した後、懸濁液をホモジ
ナイズし、遠心分離（２５０００×ｇ、１５分間、４
℃）した。トリス緩衝液（７５mM、pH７．４、２５mM
ＭｇＣｌ2 、２５０mM スクロース）中に懸濁後、１ml
づつ（タンパク質含有量：約３．５mg/ml ）、−８５℃
で保存した。
【００３８】結合試験に際しては、凍結乾燥膜標本を解
凍し、２０℃、２５０００ｇで１０分間遠心分離した
後、測定用緩衝液（５０mMトリス緩衝液、pH７．４、２
５mMＭｎＣｌ2 、１mM ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清
アルブミンを含有する）中に再懸濁した。タンパク質７
０μg を含有するこの膜懸濁液１００μl を、測定用緩
衝液に溶解した125 Ｉ−エンドテリン（比活性２２００
Ci/mMol ）５０μl （２５０００cpm 、最終濃度２０p
M）、及び各種濃度の被検化合物を含有する測定用緩衝
液１００μl と共にインキュベートした。インキュベー
トは、２０℃で２時間、又は４℃で２４時間行った。遊
離及び膜結合放射性リガンドの分離は、グラスファイバ
ーフィルターによりろ過することによって行った。
凍し、２０℃、２５０００ｇで１０分間遠心分離した
後、測定用緩衝液（５０mMトリス緩衝液、pH７．４、２
５mMＭｎＣｌ2 、１mM ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清
アルブミンを含有する）中に再懸濁した。タンパク質７
０μg を含有するこの膜懸濁液１００μl を、測定用緩
衝液に溶解した125 Ｉ−エンドテリン（比活性２２００
Ci/mMol ）５０μl （２５０００cpm 、最終濃度２０p
M）、及び各種濃度の被検化合物を含有する測定用緩衝
液１００μl と共にインキュベートした。インキュベー
トは、２０℃で２時間、又は４℃で２４時間行った。遊
離及び膜結合放射性リガンドの分離は、グラスファイバ
ーフィルターによりろ過することによって行った。
【００３９】この試験工程において求めた式（Ｉ）の化
合物の阻害活性を、ＩＣ50、つまり 125 Ｉ−エンドテリ
ンの特定的結合の５０％を阻害するのに必要とされる濃
度〔nM〕として、下記に示した。
合物の阻害活性を、ＩＣ50、つまり 125 Ｉ−エンドテリ
ンの特定的結合の５０％を阻害するのに必要とされる濃
度〔nM〕として、下記に示した。
【００４０】 実施例化合物 ＩＣ50〔nM〕 ３４ ０．３ ５１ ０．４
【００４１】II：単離ラット大動脈リングにおけるエン
ドテリン誘発収縮の阻害 成熟Wistar-Kyoto系ラットの胸大動脈から、長さ５mmの
リングを切り出した。内部表面を軽くこすることによっ
て、内皮細胞を除去した。それぞれのリングを、それぞ
れ別の浴中、９５％Ｏ2 と５％ＣＯ2 を通気しながら、
クレブス・ヘンゼライト溶液１０mlに、３７℃で浸し
た。リングの等尺性伸張を測定した。リングは、張力３
ｇに予め伸張した。被検化合物又は賦形剤と１０分間イ
ンキュベートした後、エンドテリン−１を、その用量を
蓄積的に増大させながら加えた。被検化合物の活性は、
異なる濃度のアンタゴニストの存在下、エンドテリン−
１の用量−活性曲線が、右に移動するのを観察すること
によって、確認した。右への移動（又は「用量比」、Ｄ
Ｒ）は、アンタゴニストの存在下又は非存在下における
エンドテリン−１のＥＣ50値より得た商と対応するが、
ＥＣ50値は、最大収縮の半分を得るのに必要であったエ
ンドテリン濃度を示す。
ドテリン誘発収縮の阻害 成熟Wistar-Kyoto系ラットの胸大動脈から、長さ５mmの
リングを切り出した。内部表面を軽くこすることによっ
て、内皮細胞を除去した。それぞれのリングを、それぞ
れ別の浴中、９５％Ｏ2 と５％ＣＯ2 を通気しながら、
クレブス・ヘンゼライト溶液１０mlに、３７℃で浸し
た。リングの等尺性伸張を測定した。リングは、張力３
ｇに予め伸張した。被検化合物又は賦形剤と１０分間イ
ンキュベートした後、エンドテリン−１を、その用量を
蓄積的に増大させながら加えた。被検化合物の活性は、
異なる濃度のアンタゴニストの存在下、エンドテリン−
１の用量−活性曲線が、右に移動するのを観察すること
によって、確認した。右への移動（又は「用量比」、Ｄ
Ｒ）は、アンタゴニストの存在下又は非存在下における
エンドテリン−１のＥＣ50値より得た商と対応するが、
ＥＣ50値は、最大収縮の半分を得るのに必要であったエ
ンドテリン濃度を示す。
【００４２】対応するＰＡ2 値は、被検化合物の活性の
測定値であり、それぞれの用量−活性曲線に関する「用
量比」ＤＲから、以下の等式により、コンピュータープ
ログラムを用いて、算出した。
測定値であり、それぞれの用量−活性曲線に関する「用
量比」ＤＲから、以下の等式により、コンピュータープ
ログラムを用いて、算出した。
【００４３】ｐＡ2 ＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ（ア
ンタゴニスト濃度）
ンタゴニスト濃度）
【００４４】被検化合物の非存在下におけるエンドテリ
ンのＥＣ50は、０．３nMであった。
ンのＥＣ50は、０．３nMであった。
【００４５】式（Ｉ）の化合物について得られたｐＡ2
値を、下記に示した。
値を、下記に示した。
【００４６】 実施例化合物 用量比 （右へ切換え（switch)) ３４ ９．７ ５１ ９．２
【００４７】エンドテリン結合に対する阻害能に基づ
き、式（Ｉ）の化合物は、頻度が増しつつある血管収縮
と関連した疾患の治療のための医薬品として使用するこ
とができる。このような疾患の例としては、高血圧、冠
血管疾患、心不全、腎及び心筋虚血、腎不全、透析、脳
虚血、脳梗塞、片頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群
及び肺高血圧が挙げられる。これらの化合物は、また、
アテロスクレローシス、バルーン誘導血管拡張後の再狭
窄の予防、炎症、胃及び十二指腸潰瘍、下腿潰瘍、グラ
ム陰性菌性敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎仙痛、緑
内障、喘息、糖尿病合併症及びシクロスポリン投与にお
ける合併症の治療及び予防、並びにエンドテリン活性と
関連するその他の疾患において使用することができる。
き、式（Ｉ）の化合物は、頻度が増しつつある血管収縮
と関連した疾患の治療のための医薬品として使用するこ
とができる。このような疾患の例としては、高血圧、冠
血管疾患、心不全、腎及び心筋虚血、腎不全、透析、脳
虚血、脳梗塞、片頭痛、クモ膜下出血、レイノー症候群
及び肺高血圧が挙げられる。これらの化合物は、また、
アテロスクレローシス、バルーン誘導血管拡張後の再狭
窄の予防、炎症、胃及び十二指腸潰瘍、下腿潰瘍、グラ
ム陰性菌性敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎仙痛、緑
内障、喘息、糖尿病合併症及びシクロスポリン投与にお
ける合併症の治療及び予防、並びにエンドテリン活性と
関連するその他の疾患において使用することができる。
【００４８】式（Ｉ）の化合物は、経口的、直腸内、非
経口的、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、硬膜下腔内若
しくは経皮的；又は舌下投与することができ、或いは眼
科用製剤又はアエロゾルとして投与することができる。
経口投与用カプセル、錠剤、懸濁液若しくは溶液、座
剤、注射用溶液、点眼剤、軟膏又はスプレー溶液が、投
与剤型としての例である。
経口的、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、硬膜下腔内若
しくは経皮的；又は舌下投与することができ、或いは眼
科用製剤又はアエロゾルとして投与することができる。
経口投与用カプセル、錠剤、懸濁液若しくは溶液、座
剤、注射用溶液、点眼剤、軟膏又はスプレー溶液が、投
与剤型としての例である。
【００４９】静脈内、筋肉内又は経口投与が、好ましい
投与形態である。式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する
投与量は、特異的活性成分、患者の年齢及び要件、並び
に投与形態の特性に応じてまちまちである。一般的に
は、１日当たり約０．１〜１００mg/kg ・体重の投与量
が、考慮される。式（Ｉ）の化合物を含有する製剤は、
不活性又は薬動力学的に活性な添加剤を含有することが
できる。例えば、錠剤又は顆粒は、一連の結合剤、充填
剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液体製剤
は、例えば、無菌の水混和性溶液の形で存在することが
できる。カプセルは、活性成分のほか、充填剤又は増粘
剤を含有することができる。更に、風味を改善するため
の添加剤、並びに保存剤、安定剤、保湿剤及び乳化剤と
して通常使用されている物質、並びに浸透圧を変化させ
るための塩、緩衝液、及びその他の添加剤が存在してい
てもよい。
投与形態である。式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する
投与量は、特異的活性成分、患者の年齢及び要件、並び
に投与形態の特性に応じてまちまちである。一般的に
は、１日当たり約０．１〜１００mg/kg ・体重の投与量
が、考慮される。式（Ｉ）の化合物を含有する製剤は、
不活性又は薬動力学的に活性な添加剤を含有することが
できる。例えば、錠剤又は顆粒は、一連の結合剤、充填
剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液体製剤
は、例えば、無菌の水混和性溶液の形で存在することが
できる。カプセルは、活性成分のほか、充填剤又は増粘
剤を含有することができる。更に、風味を改善するため
の添加剤、並びに保存剤、安定剤、保湿剤及び乳化剤と
して通常使用されている物質、並びに浸透圧を変化させ
るための塩、緩衝液、及びその他の添加剤が存在してい
てもよい。
【００５０】既述した担体物質及び希釈剤は、有機又は
無機物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム、ポリアル
キレングリコールなどからなることができる。本製剤の
製造に使用する全ての補助剤が、無毒であることは、必
須である。
無機物質、例えば、水、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム、ポリアル
キレングリコールなどからなることができる。本製剤の
製造に使用する全ての補助剤が、無毒であることは、必
須である。
【００５１】
【実施例】以下に述べる実施例は、本発明を詳細に説明
するものである。
するものである。
【００５２】実施例１ ナトリウム１．２９ｇを、エチレングリコール５０ml
に、５０℃で溶解した。次に、５−tert−ブチル−チオ
フェン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル
アミド３．０ｇを、同じ温度で少量づつ加え、混合物
を、１００℃で４1/2 時間加熱した。澄明な反応溶液
を、氷／希塩酸溶液に注ぎ、混合物を、各回酢酸エチル
０．２リットルにより３回抽出した。有機相を、水で３
回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、最後にロータ
リーエバポレーターにより濃縮した。このようにして、
５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドを、淡黄色の泡状物として得た。 MS:493 (M-SO2)
に、５０℃で溶解した。次に、５−tert−ブチル−チオ
フェン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル
アミド３．０ｇを、同じ温度で少量づつ加え、混合物
を、１００℃で４1/2 時間加熱した。澄明な反応溶液
を、氷／希塩酸溶液に注ぎ、混合物を、各回酢酸エチル
０．２リットルにより３回抽出した。有機相を、水で３
回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、最後にロータ
リーエバポレーターにより濃縮した。このようにして、
５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドを、淡黄色の泡状物として得た。 MS:493 (M-SO2)
【００５３】出発化合物の調製： ａ）５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホニルク
ロリド２．０ｇを、エタノール３０mlに、室温で溶解
し、２５％アンモニア溶液５０mlにより処理し、還流し
ながら４1/2 時間加熱した。混合物を、ロータリーエバ
ポレーターにより濃縮し、残渣を、水で処理し、酢酸エ
チル（１５０ml）により抽出し、硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、ロータリーエバポレーターにより再び濃縮し
た。このようにして、５−tert−ブチル−２−チオフェ
ン−２−スルホンアミドを、白色結晶として得た。MS:2
19 (M) これより、カリウム塩を、メタノール中のカリ
ウムtert−ブチラートを用いて得た。
ロリド２．０ｇを、エタノール３０mlに、室温で溶解
し、２５％アンモニア溶液５０mlにより処理し、還流し
ながら４1/2 時間加熱した。混合物を、ロータリーエバ
ポレーターにより濃縮し、残渣を、水で処理し、酢酸エ
チル（１５０ml）により抽出し、硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、ロータリーエバポレーターにより再び濃縮し
た。このようにして、５−tert−ブチル−２−チオフェ
ン−２−スルホンアミドを、白色結晶として得た。MS:2
19 (M) これより、カリウム塩を、メタノール中のカリ
ウムtert−ブチラートを用いて得た。
【００５４】ｂ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン３．４９ｇ
を、ジメチルスルホキシド１２５mlに溶解し、（５−te
rt−ブチル−チオフェン−２−スルホンアミド）カリウ
ム塩３．８５５ｇを、室温で加え、溶液を室温で２０時
間攪拌した。次に、溶液を、更に、（５−tert−ブチル
−チオフェン−２−スルホンアミド）カリウム塩１．２
８５ｇにより処理し、室温で更に２時間、反応させた。
水２００ml、及び次にエーテル２００mlを、激しく攪拌
しながら、反応混合物に加え、それにより、細かい、白
色の結晶性沈殿物を形成させ、それを吸引ろ過した。結
晶を、希塩酸水溶液に懸濁し、室温で1/2 時間攪拌し、
吸引ろ過し、高真空下で乾燥した。このようにして、５
−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸６−クロ
ロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビ
ピリミジン−４−イルアミドを、白色結晶性固体として
得た。MS:523.4 (M+H)
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン３．４９ｇ
を、ジメチルスルホキシド１２５mlに溶解し、（５−te
rt−ブチル−チオフェン−２−スルホンアミド）カリウ
ム塩３．８５５ｇを、室温で加え、溶液を室温で２０時
間攪拌した。次に、溶液を、更に、（５−tert−ブチル
−チオフェン−２−スルホンアミド）カリウム塩１．２
８５ｇにより処理し、室温で更に２時間、反応させた。
水２００ml、及び次にエーテル２００mlを、激しく攪拌
しながら、反応混合物に加え、それにより、細かい、白
色の結晶性沈殿物を形成させ、それを吸引ろ過した。結
晶を、希塩酸水溶液に懸濁し、室温で1/2 時間攪拌し、
吸引ろ過し、高真空下で乾燥した。このようにして、５
−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸６−クロ
ロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビ
ピリミジン−４−イルアミドを、白色結晶性固体として
得た。MS:523.4 (M+H)
【００５５】実施例２ ５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ド３．２３ｇ、２−ピリジルカルボン酸アジド１．７１
ｇ及びｐ−ジメチルアミノピリジン７０mgのトルエン
（５０ml）溶液を、８０℃で、２時間加熱した。ロータ
リーエバポレーターにより、トルエンを除去し、残渣
を、メチレンクロリド（０．５ｌ）及び１N 塩酸溶液
（０．３５ｌ）に分配した。有機相を、硫酸マグネシウ
ムにより乾燥し、最後に溶媒を、ロータリーエバポレー
ターにより除去した。粗生成物を、メチレンクロリド／
メタノール（５／１）を溶離剤として用いたシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。このようにして、ピリジ
ン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−tert−ブチ
ル−チオフェン−２−イルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを、淡黄色の固
体として得、これをメチレンクロリド／メタノールから
再結晶した。MS:678.3 (M+H)
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ド３．２３ｇ、２−ピリジルカルボン酸アジド１．７１
ｇ及びｐ−ジメチルアミノピリジン７０mgのトルエン
（５０ml）溶液を、８０℃で、２時間加熱した。ロータ
リーエバポレーターにより、トルエンを除去し、残渣
を、メチレンクロリド（０．５ｌ）及び１N 塩酸溶液
（０．３５ｌ）に分配した。有機相を、硫酸マグネシウ
ムにより乾燥し、最後に溶媒を、ロータリーエバポレー
ターにより除去した。粗生成物を、メチレンクロリド／
メタノール（５／１）を溶離剤として用いたシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。このようにして、ピリジ
ン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−tert−ブチ
ル−チオフェン−２−イルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジ
ン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを、淡黄色の固
体として得、これをメチレンクロリド／メタノールから
再結晶した。MS:678.3 (M+H)
【００５６】実施例３ ナトリウム２６mgを、エタノールアミン２mlに、５０℃
で溶解し、同じ温度で、実施例１、パラグラフｂ）で得
た化合物１５０mgにより、少量づつ処理し、溶液を、１
００℃で４時間加熱した。次に、混合物を、氷／水に注
ぎ、３N 塩酸により、pH６に調節し、それによって、淡
黄色結晶性固体を分離し、これを、吸引ろ過し、水で洗
浄し、高真空下に乾燥した。このようにして、５−tert
−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸６−（２−アミ
ノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、黄色結晶
として得た。MS:557.4 (M+H)
で溶解し、同じ温度で、実施例１、パラグラフｂ）で得
た化合物１５０mgにより、少量づつ処理し、溶液を、１
００℃で４時間加熱した。次に、混合物を、氷／水に注
ぎ、３N 塩酸により、pH６に調節し、それによって、淡
黄色結晶性固体を分離し、これを、吸引ろ過し、水で洗
浄し、高真空下に乾燥した。このようにして、５−tert
−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸６−（２−アミ
ノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、黄色結晶
として得た。MS:557.4 (M+H)
【００５７】実施例４ ５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸６−
（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミド１
００mgを、トルエン１０mlに溶解し、２−ピリジルカル
ボン酸アジド５３mgにより処理し、溶液を、１２０℃で
４時間加熱した。トルエンを、ロータリーエバポレータ
ーにより除去し、残渣を、酢酸エチル及び水に分配し
た。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、最後に
ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣を、メ
チレンクロリド／メタノール（３０／１）を溶離剤とし
て用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付した。この
ようにして、５−tert−ブチル−チオフェン−２−スル
ホン酸５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−
（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−エトキシ〕−
２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、結晶性固
体として得た。MS:677.4 (M+H)
（２−アミノ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミド１
００mgを、トルエン１０mlに溶解し、２−ピリジルカル
ボン酸アジド５３mgにより処理し、溶液を、１２０℃で
４時間加熱した。トルエンを、ロータリーエバポレータ
ーにより除去し、残渣を、酢酸エチル及び水に分配し
た。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、最後に
ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣を、メ
チレンクロリド／メタノール（３０／１）を溶離剤とし
て用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付した。この
ようにして、５−tert−ブチル−チオフェン−２−スル
ホン酸５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−
（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−エトキシ〕−
２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、結晶性固
体として得た。MS:677.4 (M+H)
【００５８】実施例５ ４−アミノ−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２’−ビピリミジン１６２．５mgをテト
ラヒドロフラン１０mlに溶解した溶液に、水素化ナトリ
ウム（６５％）９２mgを、室温で加え、溶液を、室温
で、１1/2 時間攪拌し、次に５−tert−ブチル−チオフ
ェン−２−スルホニルクロリド１６２．５mgを、同一温
度で加えた。混合物を、室温で、更に２時間攪拌し、氷
／水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し、水相を、酸性と
し、メチレンクロリドにより抽出した。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムにより乾燥し、ロータリーエバポ
レーターにより濃縮した。残渣を、メチレンクロリド／
メタノール（２０／１）を溶離剤として用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した。５−tert−ブチル−Ｎ
−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２’−ビピリミジン−４−イル〕−チオフェン−
２−スルホンアミドを、黄色粉末として得た。MS:463
(M-SO2)
ノキシ）−２，２’−ビピリミジン１６２．５mgをテト
ラヒドロフラン１０mlに溶解した溶液に、水素化ナトリ
ウム（６５％）９２mgを、室温で加え、溶液を、室温
で、１1/2 時間攪拌し、次に５−tert−ブチル−チオフ
ェン−２−スルホニルクロリド１６２．５mgを、同一温
度で加えた。混合物を、室温で、更に２時間攪拌し、氷
／水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し、水相を、酸性と
し、メチレンクロリドにより抽出した。有機相を合わ
せ、硫酸マグネシウムにより乾燥し、ロータリーエバポ
レーターにより濃縮した。残渣を、メチレンクロリド／
メタノール（２０／１）を溶離剤として用いたシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した。５−tert−ブチル−Ｎ
−〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２’−ビピリミジン−４−イル〕−チオフェン−
２−スルホンアミドを、黄色粉末として得た。MS:463
(M-SO2)
【００５９】出発化合物の調製 ａ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジン(EP-A-0 526 708)２．０
９ｇを、メタノール７５mlに懸濁し、アンモニア１５０
mlを、フィードパイプを用いて、−７５℃で導入した。
反応混合物を、一夜かけて室温に戻し、水流ポンプで濃
縮し、残渣を、水少量及びメチレンクロリド（５００m
l）に分配した。有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥
し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣
を、エーテルと共にこね、得られた固体を分離し、高真
空下で乾燥した。このようにして、４−アミノ−６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−
ビピリミジンを、細かい、ほぼ白色の粉末として得た。
MS:329 (M)
シ）−２，２’−ビピリミジン(EP-A-0 526 708)２．０
９ｇを、メタノール７５mlに懸濁し、アンモニア１５０
mlを、フィードパイプを用いて、−７５℃で導入した。
反応混合物を、一夜かけて室温に戻し、水流ポンプで濃
縮し、残渣を、水少量及びメチレンクロリド（５００m
l）に分配した。有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥
し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣
を、エーテルと共にこね、得られた固体を分離し、高真
空下で乾燥した。このようにして、４−アミノ−６−ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−
ビピリミジンを、細かい、ほぼ白色の粉末として得た。
MS:329 (M)
【００６０】ｂ）４−アミノ−６−クロロ−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを、
メタノール２００mlに溶解した溶液に、ナトリウムメチ
ラート６．５５ｇを、室温で加え、その後、溶液を、還
流しながら３２時間加熱した。メタノールを、ロータリ
ーエバポレーターにより除去し、残渣を、メチレンクロ
リドに取り、１N 塩酸により洗浄した。有機相を、硫酸
マグネシウムにより乾燥し、最後に溶媒を、水流ポンプ
により、除去した。粗生成物を、メチレンクロリド／メ
タノール（１０／１）を溶離剤として用いたシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。このようにして、４−ア
ミノ−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジンを、レモン色〜黄色結晶
として得た。MS:325 (M)
メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを、
メタノール２００mlに溶解した溶液に、ナトリウムメチ
ラート６．５５ｇを、室温で加え、その後、溶液を、還
流しながら３２時間加熱した。メタノールを、ロータリ
ーエバポレーターにより除去し、残渣を、メチレンクロ
リドに取り、１N 塩酸により洗浄した。有機相を、硫酸
マグネシウムにより乾燥し、最後に溶媒を、水流ポンプ
により、除去した。粗生成物を、メチレンクロリド／メ
タノール（１０／１）を溶離剤として用いたシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。このようにして、４−ア
ミノ−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジンを、レモン色〜黄色結晶
として得た。MS:325 (M)
【００６１】実施例６ 実施例１と同様にして、ナトリウムグリコラート及び５
−ペンチル−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリ
ミジン−４−イルアミドから、５−ペンチル−チオフェ
ン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピ
リミジン−４−イルアミドを、白色固体として得た。M
S:570.3 (M+H)
−ペンチル−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリ
ミジン−４−イルアミドから、５−ペンチル−チオフェ
ン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピ
リミジン−４−イルアミドを、白色固体として得た。M
S:570.3 (M+H)
【００６２】出発化合物の調製 ａ）２−ペンチル−５−（ｔ−ブチルスルホンアミド）
チオフェン(EP-A-0 512 675)を、エタノール／濃塩酸と
反応させ、カリウムtert−ブチラートのメタノールとの
混合物により塩を形成させることによって、（５−ｎ−
ペンチル−チオフェン−２−スルホンアミド）カリウム
塩を得た。
チオフェン(EP-A-0 512 675)を、エタノール／濃塩酸と
反応させ、カリウムtert−ブチラートのメタノールとの
混合物により塩を形成させることによって、（５−ｎ−
ペンチル−チオフェン−２−スルホンアミド）カリウム
塩を得た。
【００６３】ｂ）実施例１、パラグラフｂ）と同様にし
て、（５−ｎ−ペンチル−チオフェン−２−スルホンア
ミド）カリウム塩及び４，６−ジクロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを反応
させることによって、５−ペンチル−チオフェン−２−
スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、白
色固体として得た。ＭＳ：５４５ （Ｍ）
て、（５−ｎ−ペンチル−チオフェン−２−スルホンア
ミド）カリウム塩及び４，６−ジクロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを反応
させることによって、５−ペンチル−チオフェン−２−
スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、白
色固体として得た。ＭＳ：５４５ （Ｍ）
【００６４】実施例７ 実施例２と同様にして、２−ピリジルカルボン酸アジド
及び５−ペンチル−チオフェン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−）２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−ペンチル−
チオフェン−２−イルスルホニルアミノ）−２，２’−
ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを、
白色固体として得た。ＭＳ：６９２．４ （Ｍ＋Ｈ）
及び５−ペンチル−チオフェン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−）２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−ペンチル−
チオフェン−２−イルスルホニルアミノ）−２，２’−
ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステルを、
白色固体として得た。ＭＳ：６９２．４ （Ｍ＋Ｈ）
【００６５】実施例８ 実施例２と同様にして、ナトリウムグリコラート及び５
−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チオフェン−
２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドか
ら、５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チオフ
ェン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−
ビピリミジン−４−イルアミドを、桃色粉末として得
た。MS:586.3 (M+H)
−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チオフェン−
２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドか
ら、５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チオフ
ェン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−
ビピリミジン−４−イルアミドを、桃色粉末として得
た。MS:586.3 (M+H)
【００６６】出発化合物の調製 ａ）実施例１、パラグラフｂ）と同様にして、５−
（２，２−ジメチルプロパノイル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドのカリウム塩（製法：J Org. Chem.,Vol 5
6, 4260）及び４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを反応させる
ことによって、５−（２，２−ジメチル−プロピオニ
ル）−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジ
ン−４−イルアミドを、結晶性固体として得た。MS:56
0.1 (M+H). これより、カリウム塩を、メタノール中の
カリウムtert−ブチラートを用いて得た。
（２，２−ジメチルプロパノイル）チオフェン−２−ス
ルホンアミドのカリウム塩（製法：J Org. Chem.,Vol 5
6, 4260）及び４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジンを反応させる
ことによって、５−（２，２−ジメチル−プロピオニ
ル）−チオフェン−２−スルホン酸６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジ
ン−４−イルアミドを、結晶性固体として得た。MS:56
0.1 (M+H). これより、カリウム塩を、メタノール中の
カリウムtert−ブチラートを用いて得た。
【００６７】実施例９ 実施例２と同様にして、２−ピリジルカルボン酸アジド
及び５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チオフ
ェン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−
ビピリミジン−４−イルアミドから、所望のピリジン−
２−イルカルバミン酸２−〔６−〔５−（２，２−ジメ
チルプロピオニル）−チオフェン−２−イルスルホニル
アミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステ
ルを、ベージュ色粉末として得た。MS:704.3(M+H)
及び５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チオフ
ェン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−
ビピリミジン−４−イルアミドから、所望のピリジン−
２−イルカルバミン酸２−〔６−〔５−（２，２−ジメ
チルプロピオニル）−チオフェン−２−イルスルホニル
アミノ〕−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステ
ルを、ベージュ色粉末として得た。MS:704.3(M+H)
【００６８】実施例１０ ナトリウム１．７５ｇを、エチレングリコール７０ml
に、５０℃で溶解した。その後、５−イソプロピル−ピ
リジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル
アミド４．９ｇを、同一温度で少量づつ加え、混合物
を、１００℃で４時間加熱した。澄明な反応溶液を、水
２００mlに注ぎ、３N 塩酸により、pH１に調節し、分離
した黄色結晶を、吸引ろ過し、水、次にエーテルにより
洗浄し、最後に、高真空下で乾燥した。このようにし
て、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドを、黄色の結晶性固体として得た。MS:537.3 (M+H)
に、５０℃で溶解した。その後、５−イソプロピル−ピ
リジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル
アミド４．９ｇを、同一温度で少量づつ加え、混合物
を、１００℃で４時間加熱した。澄明な反応溶液を、水
２００mlに注ぎ、３N 塩酸により、pH１に調節し、分離
した黄色結晶を、吸引ろ過し、水、次にエーテルにより
洗浄し、最後に、高真空下で乾燥した。このようにし
て、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドを、黄色の結晶性固体として得た。MS:537.3 (M+H)
【００６９】出発化合物の調製 ａ）５−イソプロピルピリジン−２−スルホンアミド
４．０ｇを、メタノール４０mlに溶解し、カリウムtert
−ブチラート２．３０８ｇを、室温で加え、溶液を、更
に２０分間攪拌した。その後、ロータリーエバポレータ
ーにより、溶液を完全に濃縮し、このようにして得られ
たカリウム塩を、高真空下で乾燥した。
４．０ｇを、メタノール４０mlに溶解し、カリウムtert
−ブチラート２．３０８ｇを、室温で加え、溶液を、更
に２０分間攪拌した。その後、ロータリーエバポレータ
ーにより、溶液を完全に濃縮し、このようにして得られ
たカリウム塩を、高真空下で乾燥した。
【００７０】ｂ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン３．４９ｇ
を、ジメチルスルホキシド１２５mlに溶解し、（５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミド）カリウム
塩４．７ｇを、室温で加え、その後、溶液を、室温で２
０時間攪拌した。溶液を、水３５０ml及びエ−テル９０
mlに、激しく攪拌しながら注ぎ、３N 塩酸を加えること
によって、溶液を、ｐＨ１に調節した。白色の結晶性沈
殿物を、吸引ろ過し、水、次にエーテルにより洗浄し
た。結晶を、希塩酸水溶液（水１００ｍｌ及び１N 塩酸
５０ml）に懸濁し、５分間攪拌し、吸引ろ過し、再び水
で洗浄し、高真空下で乾燥した。このようにして５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミ
ジン−４−イルアミドを、白色の結晶性固体として得
た。MS:511.3 (M-H)
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン３．４９ｇ
を、ジメチルスルホキシド１２５mlに溶解し、（５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミド）カリウム
塩４．７ｇを、室温で加え、その後、溶液を、室温で２
０時間攪拌した。溶液を、水３５０ml及びエ−テル９０
mlに、激しく攪拌しながら注ぎ、３N 塩酸を加えること
によって、溶液を、ｐＨ１に調節した。白色の結晶性沈
殿物を、吸引ろ過し、水、次にエーテルにより洗浄し
た。結晶を、希塩酸水溶液（水１００ｍｌ及び１N 塩酸
５０ml）に懸濁し、５分間攪拌し、吸引ろ過し、再び水
で洗浄し、高真空下で乾燥した。このようにして５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミ
ジン−４−イルアミドを、白色の結晶性固体として得
た。MS:511.3 (M-H)
【００７１】実施例１１ ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミド
２．０ｇを、トルエン８０mlに溶解し、２−ピリジルカ
ルボン酸アジド１．１ｇにより処理し、その後、溶液
を、９０℃で４時間加熱した。ロータリーエバポレータ
ーにより、溶液を濃縮し、残渣を、１N 塩酸及び酢酸エ
チルに分配した。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾
燥し、溶媒を、水流ポンプで、除去し、残渣を、メチレ
ンクロリド／メタノール（３０／１）を溶離剤として用
いたシリカゲルクロマトグラフィーに付した。このよう
にして、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−
（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’
−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を、黄色結晶として得た。MS:657.3 (M+H)
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミド
２．０ｇを、トルエン８０mlに溶解し、２−ピリジルカ
ルボン酸アジド１．１ｇにより処理し、その後、溶液
を、９０℃で４時間加熱した。ロータリーエバポレータ
ーにより、溶液を濃縮し、残渣を、１N 塩酸及び酢酸エ
チルに分配した。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾
燥し、溶媒を、水流ポンプで、除去し、残渣を、メチレ
ンクロリド／メタノール（３０／１）を溶離剤として用
いたシリカゲルクロマトグラフィーに付した。このよう
にして、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−
（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’
−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を、黄色結晶として得た。MS:657.3 (M+H)
【００７２】二塩酸塩の調製には、本化合物を、メチレ
ンクロリドに溶解し、対応する量のエタノール中の４．
４N 塩酸により、室温で処理した。ロータリーエバポレ
ーターにより、溶液を濃縮し、分離した結晶性固体を、
単離し、高真空下、６０℃で４時間乾燥した。
ンクロリドに溶解し、対応する量のエタノール中の４．
４N 塩酸により、室温で処理した。ロータリーエバポレ
ーターにより、溶液を濃縮し、分離した結晶性固体を、
単離し、高真空下、６０℃で４時間乾燥した。
【００７３】実施例１２ 実施例４と同様にして、５−イソプロピル−ピリジン−
２−スルホン酸６−（２−アミノ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジ
ン−４−イルアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジド
から、所望の５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホ
ン酸５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−
（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−エトキシ〕−
２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、黄色結晶
として得た。MS:656:3 (M-H)
２−スルホン酸６−（２−アミノ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジ
ン−４−イルアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジド
から、所望の５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホ
ン酸５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−〔２−
（３−ピリジン−２−イル−ウレイド）−エトキシ〕−
２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、黄色結晶
として得た。MS:656:3 (M-H)
【００７４】実施例３と同様にして、エタノールアミン
及び実施例１０、パラグラフｂ）において得た化合物か
ら、出発化合物を、黄色の泡状物として得た。MS:538.3
(M+H)
及び実施例１０、パラグラフｂ）において得た化合物か
ら、出発化合物を、黄色の泡状物として得た。MS:538.3
(M+H)
【００７５】実施例１３ 実施例１０と同様にして、ピリジン−２−スルホン酸６
−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イルアミド及びエチレングリ
コールから、ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、白
色結晶として得た。MS:615.4 (M-H)
−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イルアミド及びエチレングリ
コールから、ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、白
色結晶として得た。MS:615.4 (M-H)
【００７６】出発化合物の調製： ａ）２−ピリジルスルホニルクロリド(J Org. Chem., V
ol. 54, 389)１．７ｇを、エタノール３０mlに溶解し、
氷冷しながら、２５％アンモニア溶液３０mlを、加え、
その後、混合物を、還流しながら４時間加熱した。ロー
タリーエバポレーターにより、反応溶液を濃縮し、残渣
を、酢酸エチル及び水に分配し、有機相を、硫酸マグネ
シウムにより乾燥し、最後に、ロータリーエバポレータ
ーにより、濃縮し、２−ピリジルスルホンアミドを、ベ
ージュ色の結晶性固体として、分離した。MS:469.2 (M-
H). これより、カリウム塩を、メタノール中のカリウム
tert−ブチラートを用いて得た。
ol. 54, 389)１．７ｇを、エタノール３０mlに溶解し、
氷冷しながら、２５％アンモニア溶液３０mlを、加え、
その後、混合物を、還流しながら４時間加熱した。ロー
タリーエバポレーターにより、反応溶液を濃縮し、残渣
を、酢酸エチル及び水に分配し、有機相を、硫酸マグネ
シウムにより乾燥し、最後に、ロータリーエバポレータ
ーにより、濃縮し、２−ピリジルスルホンアミドを、ベ
ージュ色の結晶性固体として、分離した。MS:469.2 (M-
H). これより、カリウム塩を、メタノール中のカリウム
tert−ブチラートを用いて得た。
【００７７】ｂ）実施例１０、パラグラフｂ）と同様
に、（２−ピリジルスルホンアミド）カリウム塩及び
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２’−ビピリミジンを反応させることによって、
ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イ
ルアミドを、白色結晶として得た。MS:495.3 (M-H)
に、（２−ピリジルスルホンアミド）カリウム塩及び
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２’−ビピリミジンを反応させることによって、
ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イ
ルアミドを、白色結晶として得た。MS:495.3 (M-H)
【００７８】実施例１４ 実施例１１と同様にして、ピリジン−２−スルホン酸６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルア
ミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン
−２−イルカルバミン酸２−〔５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−ピリジン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを、白色結晶として得た。MS:615.4 (M-H)
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルア
ミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン
−２−イルカルバミン酸２−〔５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−ピリジン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを、白色結晶として得た。MS:615.4 (M-H)
【００７９】実施例１５ 実施例１０と同様にして、ピリジン−３−スルホン酸６
−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イルアミド及びエチレングリ
コールから、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、白
色結晶として得た。MS:496 (M)
−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イルアミド及びエチレングリ
コールから、ピリジン−３−スルホン酸６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミドを、白
色結晶として得た。MS:496 (M)
【００８０】出発化合物の調製 ａ）実施例１３、パラグラフａ）と同様にして、３−ピ
リジルスルホニルクロリド(J Org. Chem., Vol. 54, 38
9)及びアンモニアから、２−ピリジルスルホンアミド
を、白色の結晶性固体として得、これより、カリウム塩
を、メタノール中のカリウムtert−ブチラートを用いて
得た。
リジルスルホニルクロリド(J Org. Chem., Vol. 54, 38
9)及びアンモニアから、２−ピリジルスルホンアミド
を、白色の結晶性固体として得、これより、カリウム塩
を、メタノール中のカリウムtert−ブチラートを用いて
得た。
【００８１】ｂ）実施例１０、パラグラフｂ）と同様に
して、（３−ピリジルスルホンアミド）カリウム塩及び
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２’−ビピリミジンを反応させることによって、
所望のピリジン−３−スルホン酸６−クロロ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−
４−イルアミドを、白色結晶として得た。ＭＳ：４７０
（Ｍ）
して、（３−ピリジルスルホンアミド）カリウム塩及び
４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２’−ビピリミジンを反応させることによって、
所望のピリジン−３−スルホン酸６−クロロ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−
４−イルアミドを、白色結晶として得た。ＭＳ：４７０
（Ｍ）
【００８２】実施例１６ 実施例１１と同様にして、ピリジン−３−スルホン酸６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルア
ミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン
−２−イルカルバミン酸２−〔５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−ピリジン−３−イルスルホニルアミ
ノ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを、白色結晶として得た。ＭＳ：６１５．
４ （Ｍ−Ｈ）
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルア
ミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン
−２−イルカルバミン酸２−〔５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−ピリジン−３−イルスルホニルアミ
ノ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕−エ
チルエステルを、白色結晶として得た。ＭＳ：６１５．
４ （Ｍ−Ｈ）
【００８３】実施例１７ ６−〔２−（tert−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−
エトキシ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イルアミン２１３mgを、テト
ラヒドロフラン１５mlに溶解し、室温で、水素化ナトリ
ウム（６５％）９２mgにより処理し、室温で２時間攪拌
し、次に５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホニ
ルクロリド１５５mgを、少量づつ加えた。溶液を、室温
で更に２時間攪拌し、氷水に注ぎ、合計２００mlの酢酸
エチルにより、２回抽出した。有機相を通常通り処理し
た後、シリルにより保護された粗生成物を、メチレンク
ロリド／酢酸エチル（８／１）を溶離剤として用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーに付した。
エトキシ〕−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−ピリミジン−４−イルアミン２１３mgを、テト
ラヒドロフラン１５mlに溶解し、室温で、水素化ナトリ
ウム（６５％）９２mgにより処理し、室温で２時間攪拌
し、次に５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホニ
ルクロリド１５５mgを、少量づつ加えた。溶液を、室温
で更に２時間攪拌し、氷水に注ぎ、合計２００mlの酢酸
エチルにより、２回抽出した。有機相を通常通り処理し
た後、シリルにより保護された粗生成物を、メチレンク
ロリド／酢酸エチル（８／１）を溶離剤として用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーに付した。
【００８４】得られた褐色がかった泡状物（２１９mg）
を、アセトニトリル１５mlに溶解し、室温で、フッ化水
素溶液（４０％）１．５mlにより処理し、２時間攪拌し
た。反応混合物を、酢酸エチル及び半飽和塩化ナトリウ
ム溶液に分配し、有機相を、通常通り処理した。粗生成
物を、メチレンクロリド／酢酸エチル（４／１）を溶離
剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
エーテル／ヘキサンから再結晶した。このようにして、
５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミ
ドを、白色結晶として得た。ＭＳ：４４９ （Ｍ−ＳＯ
２）
を、アセトニトリル１５mlに溶解し、室温で、フッ化水
素溶液（４０％）１．５mlにより処理し、２時間攪拌し
た。反応混合物を、酢酸エチル及び半飽和塩化ナトリウ
ム溶液に分配し、有機相を、通常通り処理した。粗生成
物を、メチレンクロリド／酢酸エチル（４／１）を溶離
剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
エーテル／ヘキサンから再結晶した。このようにして、
５−tert−ブチル−チオフェン−２−スルホン酸５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミ
ドを、白色結晶として得た。ＭＳ：４４９ （Ｍ−ＳＯ
２）
【００８５】出発化合物の調製 ａ）Ｍ． Ｊｕｌｉａ ａｎｄ Ｉ． ｄｅ Ｒｏｓｎ
ａｙ， Ｃｈｉｍｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ
５ （１９６９）， ３３４ の方法により、スルホニ
ルクロリドを用い、３−メトキシフェノールを、２−ク
ロロ−５−メトキシフェノールに変換した。
ａｙ， Ｃｈｉｍｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ
５ （１９６９）， ３３４ の方法により、スルホニ
ルクロリドを用い、３−メトキシフェノールを、２−ク
ロロ−５−メトキシフェノールに変換した。
【００８６】ｂ）２−クロロ−５−メトキシフェノール
１８．２ｇを、乾燥メタノール１５０mlに溶解した。ナ
トリウムメチラート９．３ｇを加え、更にジメチルクロ
ロマロナート２５ｇを加えた。反応混合物を、５０℃で
２時間攪拌した。溶媒の蒸留後、分液ロート中で、残渣
を、トルエン及び水に分配し、中性にまで洗浄した。エ
タノールから結晶化した後、（２−クロロ−５−メトキ
シ）フェノキシ−ジメチルマロナートを、白色結晶とし
て得た。融点６８〜６９℃。
１８．２ｇを、乾燥メタノール１５０mlに溶解した。ナ
トリウムメチラート９．３ｇを加え、更にジメチルクロ
ロマロナート２５ｇを加えた。反応混合物を、５０℃で
２時間攪拌した。溶媒の蒸留後、分液ロート中で、残渣
を、トルエン及び水に分配し、中性にまで洗浄した。エ
タノールから結晶化した後、（２−クロロ−５−メトキ
シ）フェノキシ−ジメチルマロナートを、白色結晶とし
て得た。融点６８〜６９℃。
【００８７】ｃ）ナトリウム１．４３ｇを、メタノール
７０mlに溶解した。次に、（２−クロロ−５−メトキ
シ）フェノキシ−ジメチルマロナート５．８ｇ及びホル
ムアミジンアセタート２．２９ｇを加え、反応混合物
を、還流しながら、１．５時間攪拌した。次に、溶媒を
留去し、残渣を、水に取り、水相を、酢酸エチルにより
抽出し、有機相を廃棄し、水相を、酢酸によりpH４の酸
性として、５−（２−クロロ−５−メトキシ）フェノキ
シ−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオンを、白色
粉末として分離した。MS:m/e=268 (M)
７０mlに溶解した。次に、（２−クロロ−５−メトキ
シ）フェノキシ−ジメチルマロナート５．８ｇ及びホル
ムアミジンアセタート２．２９ｇを加え、反応混合物
を、還流しながら、１．５時間攪拌した。次に、溶媒を
留去し、残渣を、水に取り、水相を、酢酸エチルにより
抽出し、有機相を廃棄し、水相を、酢酸によりpH４の酸
性として、５−（２−クロロ−５−メトキシ）フェノキ
シ−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオンを、白色
粉末として分離した。MS:m/e=268 (M)
【００８８】ｄ）５−（２−クロロ−５−メトキシ）フ
ェノキシ−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン
３．７５ｇ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５．４ｇ
及び三塩化ホスホリル１２．５mlのジオキサン２０mlと
の混合物を、還流しながら１８時間攪拌した。揮発性成
分の蒸留後、残渣を、酢酸エチル及び水に分配し、中性
にまで洗浄した。溶媒の蒸留後、化合物を、メチレンク
ロリドを溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した。４，６−ジクロロ−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを、白
色結晶として得、エタノールから再結晶した後の融点
は、８８〜８９℃であった。
ェノキシ−４，６（１Ｈ，５Ｈ）−ピリミジンジオン
３．７５ｇ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５．４ｇ
及び三塩化ホスホリル１２．５mlのジオキサン２０mlと
の混合物を、還流しながら１８時間攪拌した。揮発性成
分の蒸留後、残渣を、酢酸エチル及び水に分配し、中性
にまで洗浄した。溶媒の蒸留後、化合物を、メチレンク
ロリドを溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した。４，６−ジクロロ−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを、白
色結晶として得、エタノールから再結晶した後の融点
は、８８〜８９℃であった。
【００８９】ｅ）実施例１ｅ）において得た４，６−ジ
クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン９．９ｇをエタノール４００mlに溶解
した溶液に、アンモニア約５００mlを、−７８℃で導入
した。その後、反応混合物を、−７８℃で１５時間、そ
して室温で５０時間攪拌し、最後に溶媒を蒸発させた。
残渣を、酢酸エチル及び水に分配し、有機相を、処理し
た。このようにして、６−クロロ−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルア
ミン８．５３ｇを、黄色結晶として得た。MS:285 (M)
クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン９．９ｇをエタノール４００mlに溶解
した溶液に、アンモニア約５００mlを、−７８℃で導入
した。その後、反応混合物を、−７８℃で１５時間、そ
して室温で５０時間攪拌し、最後に溶媒を蒸発させた。
残渣を、酢酸エチル及び水に分配し、有機相を、処理し
た。このようにして、６−クロロ−５−（２−クロロ−
５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルア
ミン８．５３ｇを、黄色結晶として得た。MS:285 (M)
【００９０】ｆ）ナトリウム０．８２ｇをエチレングリ
コール１００mlに溶解した溶液に、上記において得た化
合物８．５３ｇを、５０℃で加えた。溶液を、１００℃
で２０時間加熱し、その後、半飽和塩化アンモニウム溶
液及びメチレンクロリドに分配し、処理した。２−〔６
−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−４−ピリミジン−４−イルオキシ〕−１−エタノ
ール８．３ｇを、白色固体として得、これを更には精製
せずに、シリル化した。この目的のために、上述の物質
（８．３ｇ）を、メチレンクロリド３００mlに溶解し、
ジメチルアミノピリジン８．１５ｇにより処理し、最後
にｔ−ブチルジメチルクロロシラン１０．０５ｇによ
り、室温で処理した。反応溶液を、室温で５時間攪拌し
た。次に、溶液をろ過し、濃縮し、残渣を、半飽和塩化
アンモニウム溶液及び酢酸エチルに分配し、有機相を、
処理した。次にメチレンクロリド／ヘキサンから結晶化
することによって、６−〔２−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
アミン７ｇを得た。MS:410 (M-CH3)
コール１００mlに溶解した溶液に、上記において得た化
合物８．５３ｇを、５０℃で加えた。溶液を、１００℃
で２０時間加熱し、その後、半飽和塩化アンモニウム溶
液及びメチレンクロリドに分配し、処理した。２−〔６
−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−４−ピリミジン−４−イルオキシ〕−１−エタノ
ール８．３ｇを、白色固体として得、これを更には精製
せずに、シリル化した。この目的のために、上述の物質
（８．３ｇ）を、メチレンクロリド３００mlに溶解し、
ジメチルアミノピリジン８．１５ｇにより処理し、最後
にｔ−ブチルジメチルクロロシラン１０．０５ｇによ
り、室温で処理した。反応溶液を、室温で５時間攪拌し
た。次に、溶液をろ過し、濃縮し、残渣を、半飽和塩化
アンモニウム溶液及び酢酸エチルに分配し、有機相を、
処理した。次にメチレンクロリド／ヘキサンから結晶化
することによって、６−〔２−（tert−ブチル−ジメチ
ル−シラニルオキシ）−エトキシ〕−５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル
アミン７ｇを得た。MS:410 (M-CH3)
【００９１】実施例１８ 実施例２と同様にして、５−tert−ブチル−チオフェン
−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリ
ミジン−４−イルアミド及び２−ピリジルカルボン酸ア
ジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−
（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を、白色結晶として得た。MS:634.3 (M+H)
−２−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリ
ミジン−４−イルアミド及び２−ピリジルカルボン酸ア
ジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−
（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル
を、白色結晶として得た。MS:634.3 (M+H)
【００９２】実施例１９ 実施例２と同様にして、実施例１７の化合物及び４−ピ
リジルカルボン酸アジドから、ピリジン−４−イルカル
バミン酸２−〔６−（５−tert−ブチル−チオフェン−
２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを、白色結晶として得た。MS:63
4.3 (M+H)
リジルカルボン酸アジドから、ピリジン−４−イルカル
バミン酸２−〔６−（５−tert−ブチル−チオフェン−
２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−クロロ−５−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステルを、白色結晶として得た。MS:63
4.3 (M+H)
【００９３】実施例２０ 実施例１７と同様にして、反応成分として、６−〔２−
（tert−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−エトキシ〕
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イルアミンを用いて、５−tert−ブチル−チオフェン
−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルアミドを、白色固体として得た。MS:479 (M)
（tert−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−エトキシ〕
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４
−イルアミンを用いて、５−tert−ブチル−チオフェン
−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−
イルアミドを、白色固体として得た。MS:479 (M)
【００９４】実施例２１ エチレングリコール１．５ml及びナトリウム４６mgから
得たナトリウムグリコラート溶液に、前述の工程で得た
化合物１８０mgを加えた。溶解を完了させるために、Ｄ
ＭＳＯ１mlを加えた。混合物を放置して、９０℃で３時
間反応させた。室温まで冷却した後、クエン酸水溶液に
より、反応媒質を、pH４までの酸性とし、その後、生成
した化合物を、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル
の蒸留後、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリ
ミジン−４−イル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホンアミドを、エタノールから結晶化した。白色
結晶１７５mgを得、これは、１８０℃で分解した。
得たナトリウムグリコラート溶液に、前述の工程で得た
化合物１８０mgを加えた。溶解を完了させるために、Ｄ
ＭＳＯ１mlを加えた。混合物を放置して、９０℃で３時
間反応させた。室温まで冷却した後、クエン酸水溶液に
より、反応媒質を、pH４までの酸性とし、その後、生成
した化合物を、酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル
の蒸留後、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フ
ェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリ
ミジン−４−イル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホンアミドを、エタノールから結晶化した。白色
結晶１７５mgを得、これは、１８０℃で分解した。
【００９５】出発化合物の調製 ４，６−ジクロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ）−ピリミジン３０６mg、５−イソプロピル
−２−ピリジン−スルホンアミド３２０mg及びカリウム
tert−ブチラート１８０mgをＤＭＳＯ２mlに溶解した溶
液を、９０℃で３時間反応させた。室温に冷却後、反応
媒質を、クエン酸水溶液により酸性とし、化合物を、酢
酸エチルにより抽出し、溶媒の蒸留後、エタノールから
結晶化した。Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
５−イソプロピル−ピリジン−スルホンアミド２５０mg
を、白色結晶として得た。融点１７４〜１７５℃。
フェノキシ）−ピリミジン３０６mg、５−イソプロピル
−２−ピリジン−スルホンアミド３２０mg及びカリウム
tert−ブチラート１８０mgをＤＭＳＯ２mlに溶解した溶
液を、９０℃で３時間反応させた。室温に冷却後、反応
媒質を、クエン酸水溶液により酸性とし、化合物を、酢
酸エチルにより抽出し、溶媒の蒸留後、エタノールから
結晶化した。Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−
５−イソプロピル−ピリジン−スルホンアミド２５０mg
を、白色結晶として得た。融点１７４〜１７５℃。
【００９６】実施例２２ Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）
−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジミン−４
−イル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン
アミド１００mg及び２−ピリジル−カルボン酸アジド３
８．５mgを、乾燥ジオキサン１mlに溶解した。溶液を、
９５℃で２時間攪拌し、それにより窒素ガスを遊離させ
た。溶媒の蒸留後、化合物を、エタノールから結晶化し
た。ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル１１５
mgを、白色結晶として得た。融点１９０〜１９１℃。
−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジミン−４
−イル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン
アミド１００mg及び２−ピリジル−カルボン酸アジド３
８．５mgを、乾燥ジオキサン１mlに溶解した。溶液を、
９５℃で２時間攪拌し、それにより窒素ガスを遊離させ
た。溶媒の蒸留後、化合物を、エタノールから結晶化し
た。ピリジン−２−イル−カルバミン酸２−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル１１５
mgを、白色結晶として得た。融点１９０〜１９１℃。
【００９７】実施例２３ 実施例２１と同様にして、５−イソプロピル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピ
リミジン−４−イル〕−ピリジン−２−スルホンアミド
を得た。融点１３９〜１４０℃（エタノールから）。
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピ
リミジン−４−イル〕−ピリジン−２−スルホンアミド
を得た。融点１３９〜１４０℃（エタノールから）。
【００９８】出発化合物の調製 実施例２１、第２パラグラフと同様にして、４，６−ジ
クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン３３０mg及び（５
−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミド）カリ
ウム塩４２０mgから、Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−５−イソプロピル−ピ
リジン−２−スルホンアミド４００mgを得た。
クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン３３０mg及び（５
−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミド）カリ
ウム塩４２０mgから、Ｎ−〔６−クロロ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−５−イソプロピル−ピ
リジン−２−スルホンアミド４００mgを得た。
【００９９】実施例２４ 実施例２２と同様にして、５−イソプロピル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピ
リミジン−４−イル〕−ピリジン−２−スルホンアミド
１１５mg及び２−ピリジル−カルボン酸アジド３８．５
mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−
（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３
−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステル１２０mgを得た。融点１５８〜１
６０℃（エタノールから）。
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ピ
リミジン−４−イル〕−ピリジン−２−スルホンアミド
１１５mg及び２−ピリジル−カルボン酸アジド３８．５
mgから、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−
（５−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルア
ミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（３
−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステル１２０mgを得た。融点１５８〜１
６０℃（エタノールから）。
【０１００】実施例２５ ａ）実施例２１と同様にして、４，６−ジクロロ−２−
メチルスルファニル−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン及び（５−イソプロピル−ピリジン−
２−スルホンアミド）カリウム塩から、Ｎ−〔６−（ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル
スルファニル−ピリミジン−４−イル〕−５−イソプロ
ピル−ピリジン−２−スルホンアミドを得た。融点１９
２℃（エタノールから）。
メチルスルファニル−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−ピリミジン及び（５−イソプロピル−ピリジン−
２−スルホンアミド）カリウム塩から、Ｎ−〔６−（ク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル
スルファニル−ピリミジン−４−イル〕−５−イソプロ
ピル−ピリジン−２−スルホンアミドを得た。融点１９
２℃（エタノールから）。
【０１０１】ｂ）本化合物を、ナトリウムグリコラート
を用いて、５−イソプロピル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル〕−
ピリジン−２−スルホンアミドに変換した。融点７６〜
７８℃（エタノールから）。
を用いて、５−イソプロピル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロ
キシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル〕−
ピリジン−２−スルホンアミドに変換した。融点７６〜
７８℃（エタノールから）。
【０１０２】実施例２６ 実施例２２と同様にして、５−イソプロピル−Ｎ−〔６
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
−４−イル〕−ピリジン−２−スルホンアミド１００mg
及び２−ピリジル−カルボン酸アジドから、ピリジン−
２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプロピル−
ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシ−フェノオキシ）−２−メチル−スルファニル−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル１０６
mgを得た。融点２１３〜２１４℃（エタノールから）。
−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
−４−イル〕−ピリジン−２−スルホンアミド１００mg
及び２−ピリジル−カルボン酸アジドから、ピリジン−
２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプロピル−
ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシ−フェノオキシ）−２−メチル−スルファニル−
ピリミジン−４−イルオキシ〕−エチルエステル１０６
mgを得た。融点２１３〜２１４℃（エタノールから）。
【０１０３】実施例２７ ａ）４，６−ジクロロ−２−（１，３−ベンゾジオキソ
ール−５−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン及び（５−イソプロピル−ピリジン−２−
スルホンアミド）カリウム塩から、Ｎ−〔６−クロロ−
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミ
ドを得た。
ール−５−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン及び（５−イソプロピル−ピリジン−２−
スルホンアミド）カリウム塩から、Ｎ−〔６−クロロ−
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミ
ドを得た。
【０１０４】ｂ）本化合物を、ナトリウムグリコラート
を用いて、Ｎ−〔２−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミ
ドに変換した。融点１８４℃（エタノールから）。
を用いて、Ｎ−〔２−（１，３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イ
ル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミ
ドに変換した。融点１８４℃（エタノールから）。
【０１０５】実施例２８ 実施例２２と同様にして、Ｎ−〔２−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−
スルホンアミド１１６mg及び２−ピリジル−カルボン酸
から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔２−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（５
−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル１１０mgを得た。融
点１８４℃（エタノールから）。
ジオキソール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミ
ジン−４−イル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−
スルホンアミド１１６mg及び２−ピリジル−カルボン酸
から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔２−
（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（５
−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−
４−イルオキシ〕−エチルエステル１１０mgを得た。融
点１８４℃（エタノールから）。
【０１０６】実施例２９ ａ）４，６−ジクロロ−２−モルホリン−４−イル−ピ
リミジン及び（５−イソプロピル−ピリジン−２−スル
ホンアミド）カリウム塩から、Ｎ−〔６−クロロ−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−モル
ホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−５−イソ
プロピル−ピリジン−２−スルホンアミドを得た。
リミジン及び（５−イソプロピル−ピリジン−２−スル
ホンアミド）カリウム塩から、Ｎ−〔６−クロロ−５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−モル
ホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−５−イソ
プロピル−ピリジン−２−スルホンアミドを得た。
【０１０７】ｂ）本化合物とナトリウムグリコラートと
の反応により、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミドを得
た。融点１８９〜１９０℃（エタノールより）。
の反応により、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５−メトキシ
−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミドを得
た。融点１８９〜１９０℃（エタノールより）。
【０１０８】実施例３０ 実施例２２と同様にして、Ｎ−〔５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４
−イル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン
アミド１１６mgを、２−ピリジル−カルボン酸アジドを
用いて、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５
−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルに変換した。エタノールよ
り、白色結晶１０６mgを得、これは２４０℃で分解し
た。
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４
−イル〕−５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン
アミド１１６mgを、２−ピリジル−カルボン酸アジドを
用いて、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔５−
（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５
−イソプロピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミ
ノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル
オキシ〕−エチルエステルに変換した。エタノールよ
り、白色結晶１０６mgを得、これは２４０℃で分解し
た。
【０１０９】実施例３１ 実施例２１と同様にして、５−メチル−ピリジン−２−
スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル〕−アミド
及びナトリウムグリコラートから、５−メチル−ピリジ
ン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピ
リミジン−４−イルアミドを得た。融点１９０℃（エタ
ノールから）。
スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イル〕−アミド
及びナトリウムグリコラートから、５−メチル−ピリジ
ン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピ
リミジン−４−イルアミドを得た。融点１９０℃（エタ
ノールから）。
【０１１０】出発化合物の調製 ａ）F.H. Case の方法(JACS 68 (1946), 2574)により、
２−アミノ−５−メチルピリジンを、ジアゾ化し、２−
ブロモ−５−メチルピリジンに変換した。
２−アミノ−５−メチルピリジンを、ジアゾ化し、２−
ブロモ−５−メチルピリジンに変換した。
【０１１１】ｂ）本化合物４．８ｇのプロピレングリコ
ール４０mlとの混合物を、重亜硫酸ナトリウム７．４ｇ
と、１５０℃で反応させた。室温に冷却後、反応混合物
に、酢酸５mlを滴下して加え、精製した２−メルカプト
−５−メチルピリジンを、黄色粉末として分離した。
ール４０mlとの混合物を、重亜硫酸ナトリウム７．４ｇ
と、１５０℃で反応させた。室温に冷却後、反応混合物
に、酢酸５mlを滴下して加え、精製した２−メルカプト
−５−メチルピリジンを、黄色粉末として分離した。
【０１１２】ｃ）−１０℃に冷却したメチレンクロリド
４０ml、３７％塩酸水溶液２０ml及び２−メルカプト−
５−メチルピリジン３ｇの二相性混合物に、１．２M 次
亜塩素酸ナトリウム溶液５０mlを、滴下により３０分以
内で加えた。その後、有機相を、水により３回抽出し
た。溶媒の濃縮後、５−メチルピリジンスルホクロリド
を、黄色の液体として得た。
４０ml、３７％塩酸水溶液２０ml及び２−メルカプト−
５−メチルピリジン３ｇの二相性混合物に、１．２M 次
亜塩素酸ナトリウム溶液５０mlを、滴下により３０分以
内で加えた。その後、有機相を、水により３回抽出し
た。溶媒の濃縮後、５−メチルピリジンスルホクロリド
を、黄色の液体として得た。
【０１１３】ｄ）スルホクロリドを、２５％水酸化アン
モニウム溶液と反応させて、５−メチルピリジン−２−
スルホンアミドを得た。
モニウム溶液と反応させて、５−メチルピリジン−２−
スルホンアミドを得た。
【０１１４】ｅ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキ
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン０．７ｇ、
５−メチルピリジン−２−スルホンアミド５２０mg及び
カリウムtert−ブチラート３２０mgをＤＭＳＯ２mlに溶
解した溶液を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物の
通常の処理後、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２’−ビピリミジン−４−イル〕−アミド４１０mg
を得た。
シ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン０．７ｇ、
５−メチルピリジン−２−スルホンアミド５２０mg及び
カリウムtert−ブチラート３２０mgをＤＭＳＯ２mlに溶
解した溶液を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物の
通常の処理後、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
２，２’−ビピリミジン−４−イル〕−アミド４１０mg
を得た。
【０１１５】実施例３２ 実施例２２と同様にして、５−メチル−ピリジン−２−
スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジ
ン−４−イルアミド１０５mg及び２−ピリジル−カルボ
ン酸アジド３０mgから、ピリジン−２−イルカルバミン
酸２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５
−メチル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−
２，２’−ビピリジミン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステル１００mgを、ベージュ色結晶として得た。融点：
１９８℃で分解。
スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−ビピリミジ
ン−４−イルアミド１０５mg及び２−ピリジル−カルボ
ン酸アジド３０mgから、ピリジン−２−イルカルバミン
酸２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５
−メチル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−
２，２’−ビピリジミン−４−イルオキシ〕−エチルエ
ステル１００mgを、ベージュ色結晶として得た。融点：
１９８℃で分解。
【０１１６】実施例３３ ａ）実施例２２と同様にして、４，６−ジクロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン７１２mg及び（５−メチル−ピリジン
−２−スルホンアミド）カリウム塩から、５−メチル−
ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリ
ミジン−４−イルアミド５８０mgを得た。
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン７１２mg及び（５−メチル−ピリジン
−２−スルホンアミド）カリウム塩から、５−メチル−
ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリ
ミジン−４−イルアミド５８０mgを得た。
【０１１７】ｂ）本化合物を、ナトリウムグリコラート
と反応させることによって、５−メチル−ピリジン−２
−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イルアミドを得た。融点１９５
〜１９６℃（エタノールから）。
と反応させることによって、５−メチル−ピリジン−２
−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イルアミドを得た。融点１９５
〜１９６℃（エタノールから）。
【０１１８】実施例３４ 実施例２２と同様にして、５−メチル−ピリジン−２−
スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イルアミド１０５mg及び２−ピ
リジル−カルボン酸アジドから、ピリジン−２−イル−
カルバミン酸２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−６−（５−メチル−ピリジン−２−イルスルホニルア
ミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル１１７mgを得た。融点：
１７５℃で分解。
スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イルアミド１０５mg及び２−ピ
リジル−カルボン酸アジドから、ピリジン−２−イル−
カルバミン酸２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−６−（５−メチル−ピリジン−２−イルスルホニルア
ミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルオキシ〕−エチルエステル１１７mgを得た。融点：
１７５℃で分解。
【０１１９】実施例３５ ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ルアミド１０５mgのメチレンクロリド２mlとの混合物
を、１．９M ホスゲンのトルエン溶液３mlにより処理し
た。室温で１時間後には、クロロホルマートが完全に生
成していた。次に、過剰量の試薬を留去し、残渣を、ク
ロロホルム及びピリジンの混合物中に取り、３−（ヒド
ロキシメチル）−フラン０．５ｇを加え、混合物を、６
０℃で３時間反応させた。通常の処理後、化合物を、シ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した（メチレン
クロリド−ジエチルエーテル４：１（容積）を、溶離剤
として使用）。カルボン酸フラン−３−イルメチルエス
テル２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−
（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−２
−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステル６５mgを得た。MS:640.5〔(M-
H)-〕．
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ルアミド１０５mgのメチレンクロリド２mlとの混合物
を、１．９M ホスゲンのトルエン溶液３mlにより処理し
た。室温で１時間後には、クロロホルマートが完全に生
成していた。次に、過剰量の試薬を留去し、残渣を、ク
ロロホルム及びピリジンの混合物中に取り、３−（ヒド
ロキシメチル）−フラン０．５ｇを加え、混合物を、６
０℃で３時間反応させた。通常の処理後、化合物を、シ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した（メチレン
クロリド−ジエチルエーテル４：１（容積）を、溶離剤
として使用）。カルボン酸フラン−３−イルメチルエス
テル２−〔５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−
（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−２
−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキ
シ〕−エチルエステル６５mgを得た。MS:640.5〔(M-
H)-〕．
【０１２０】実施例３６ ４−〔４−クロロ−５−（２−クロロ−５−メトキシ−
フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル〕−
モルホリン９．２ｇ及び（５−イソプロピル−ピリジン
−２−スルホンアミド）カリウム塩１７．８ｇの乾燥ジ
メチルスルホキシド１３０mlとの混合物を、１２０℃
で、アルゴン下、１６時間加熱した。その後、ジメチル
スルホキシドを留去し、残渣を、酢酸エチル及び１N 塩
酸に分配し、有機相を、中性にまで洗浄した。有機相を
乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣を、エタノールから再結
晶した。５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルアミド１０．３ｇを得た。MS:M=534
フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２−イル〕−
モルホリン９．２ｇ及び（５−イソプロピル−ピリジン
−２−スルホンアミド）カリウム塩１７．８ｇの乾燥ジ
メチルスルホキシド１３０mlとの混合物を、１２０℃
で、アルゴン下、１６時間加熱した。その後、ジメチル
スルホキシドを留去し、残渣を、酢酸エチル及び１N 塩
酸に分配し、有機相を、中性にまで洗浄した。有機相を
乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣を、エタノールから再結
晶した。５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−
メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルアミド１０．３ｇを得た。MS:M=534
【０１２１】実施例３７ 実施例３６において得た化合物１ｇ及び二酸化セレン
２．１ｇのジオキサン４０mlとの混合物を、オートクレ
ーブ中、１７０℃で７時間攪拌した。反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び水に分配
した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／
ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、残渣を精製した。５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−ホルミル−２−モルホリン−４−イル−ピ
リミジン−４−イルアミド０．５３ｇを得た。融点１９
４℃。
２．１ｇのジオキサン４０mlとの混合物を、オートクレ
ーブ中、１７０℃で７時間攪拌した。反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び水に分配
した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／
ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、残渣を精製した。５−イソプロピル−ピリジン−２
−スルホン酸５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノ
キシ）−６−ホルミル−２−モルホリン−４−イル−ピ
リミジン−４−イルアミド０．５３ｇを得た。融点１９
４℃。
【０１２２】実施例３８ 実施例３７において得た化合物０．１ｇのエタノール３
mlとの混合物を、水素化ホウ素ナトリウム０．０１４ｇ
により処理した。反応混合物を、８０℃で１時間攪拌し
た。その後、エタノールを留去し、残渣を、クロロホル
ム及び１N 塩酸に分配した。有機相を、水で洗浄、乾燥
し、溶媒を蒸発させて、残渣を、クロロホルム−メタノ
ールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
メチレンクロリド−エタノールから再結晶した後、５−
イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−ヒドロキシメ
チル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ルアミド０．０７２ｇを得た。融点１０５℃。
mlとの混合物を、水素化ホウ素ナトリウム０．０１４ｇ
により処理した。反応混合物を、８０℃で１時間攪拌し
た。その後、エタノールを留去し、残渣を、クロロホル
ム及び１N 塩酸に分配した。有機相を、水で洗浄、乾燥
し、溶媒を蒸発させて、残渣を、クロロホルム−メタノ
ールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
メチレンクロリド−エタノールから再結晶した後、５−
イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−ヒドロキシメ
チル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ルアミド０．０７２ｇを得た。融点１０５℃。
【０１２３】実施例３９ 実施例３８において得た化合物０．２ｇの三塩化ホスホ
リル３．５mlとの混合物を、五塩化リン０．０８３ｇと
共に、２０℃で２時間攪拌した。その後、三塩化ホスホ
リルを留去し、残渣を、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウ
ム水溶液に分配した。有機相を、水で洗浄、乾燥し、溶
媒を蒸発させた。残渣を、クロロホルム−メタノールを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、その後、
ジクロロメタン−エタノールから再結晶させた。５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−クロロメチル−
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミ
ド０．１５０ｇを得た。融点２０５℃。
リル３．５mlとの混合物を、五塩化リン０．０８３ｇと
共に、２０℃で２時間攪拌した。その後、三塩化ホスホ
リルを留去し、残渣を、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウ
ム水溶液に分配した。有機相を、水で洗浄、乾燥し、溶
媒を蒸発させた。残渣を、クロロホルム−メタノールを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、その後、
ジクロロメタン−エタノールから再結晶させた。５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−クロロメチル−
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミ
ド０．１５０ｇを得た。融点２０５℃。
【０１２４】実施例４０ エチレングリコール０．３５ｇ及びナトリウム０．０２
１ｇから得たナトリウムグリコラート溶液に、実施例３
９において得た化合物０．１３０ｇを加えた。反応混合
物を、８０℃で、アルゴン下、２時間攪拌した。その
後、エチルグリコールを留去し、残渣を、酢酸エチル及
び１N 塩酸に分配した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムにより乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、エー
テル−石油エーテルから再結晶した。５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−ピリ
ミジン−４−イルアミド０．１０４ｇを得た。融点１６
６℃。
１ｇから得たナトリウムグリコラート溶液に、実施例３
９において得た化合物０．１３０ｇを加えた。反応混合
物を、８０℃で、アルゴン下、２時間攪拌した。その
後、エチルグリコールを留去し、残渣を、酢酸エチル及
び１N 塩酸に分配した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムにより乾燥し、溶媒を留去した。残渣を、エー
テル−石油エーテルから再結晶した。５−（２−クロロ
−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２−ヒドロキシ
−エトキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−ピリ
ミジン−４−イルアミド０．１０４ｇを得た。融点１６
６℃。
【０１２５】実施例４１ 実施例２と同様にして、実施例４０において得た化合物
から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−２−
モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル−メトキ
シ〕−エチルエステルを得た。MS:(M-H)-=713
から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔５−（２
−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−２−
モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル−メトキ
シ〕−エチルエステルを得た。MS:(M-H)-=713
【０１２６】実施例４２ 実施例２と同様にして、実施例３８において得た化合物
から、ピリジン−２−イルカルバミン酸５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イソプロ
ピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−２−モ
ルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチルエス
テルを得た。MS:(M-H)-=669
から、ピリジン−２−イルカルバミン酸５−（２−クロ
ロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−イソプロ
ピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−２−モ
ルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチルエス
テルを得た。MS:(M-H)-=669
【０１２７】実施例４３ 実施例４０と同様にして、実施例３９において得た化合
物及び（ＲＳ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−メタノールナトリウムから、５−イソプロピ
ル−ピリジン−２−スルホン酸（ＲＳ）−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−３−イルメトキシ−メ
チル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルアミドを得た。MS:(M-H)-=663
物及び（ＲＳ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−メタノールナトリウムから、５−イソプロピ
ル−ピリジン−２−スルホン酸（ＲＳ）−５−（２−ク
ロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−３−イルメトキシ−メ
チル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルアミドを得た。MS:(M-H)-=663
【０１２８】実施例４４ 実施例４３において調製した化合物０．０５ｇをジオキ
サン２mlに溶解した溶液を、１N 塩酸２mlにより処理
し、８０℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、
残渣を、クロロホルム−メタノールを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーに付して、５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸（ＲＳ）−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，３−ジヒドロキ
シ−プロポキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−
ピリミジン−４−イルアミドを得た。融点１１６℃。M
S:(M-H)-=623
サン２mlに溶解した溶液を、１N 塩酸２mlにより処理
し、８０℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、
残渣を、クロロホルム−メタノールを用いたシリカゲル
クロマトグラフィーに付して、５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸（ＲＳ）−５−（２−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−６−（２，３−ジヒドロキ
シ−プロポキシメチル）−２−モルホリン−４−イル−
ピリミジン−４−イルアミドを得た。融点１１６℃。M
S:(M-H)-=623
【０１２９】実施例４５ ナトリウム３４５mgを、無水エチレングリコール５０ml
に、８０℃で溶解した。溶液を、やや低温で放置し、５
−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン
−４−イル−ピリミジン−４−イルアミド１．５６ｇを
加えた。得られた溶液を、１４０℃で２４時間攪拌し、
溶媒を、高真空下で留去し、残渣を、水４０mlに溶解し
た。５℃で４時間放置した後、混合物を、吸引ろ過し、
結晶を、水４０mlに懸濁し、酢酸エチルにより覆い、ｐ
Ｈが３．５に低下するまで、攪拌しながら、１N 塩酸水
溶液を滴下することによって処理した。水相を、酢酸エ
チルにより、３回抽出し、有機相を、水で２回、飽和塩
化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を合わせ、乾
燥し、結晶化が起きるまで濃縮した（約５ml）。結晶
を、吸引ろ過し、エーテルにより洗浄し、乾燥した。５
−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルアミドの白色結晶１．１４４ｇ（７０％）を得た。
融点１５７〜１６０℃。MS:(M-H)-=544.4
に、８０℃で溶解した。溶液を、やや低温で放置し、５
−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン
−４−イル−ピリミジン−４−イルアミド１．５６ｇを
加えた。得られた溶液を、１４０℃で２４時間攪拌し、
溶媒を、高真空下で留去し、残渣を、水４０mlに溶解し
た。５℃で４時間放置した後、混合物を、吸引ろ過し、
結晶を、水４０mlに懸濁し、酢酸エチルにより覆い、ｐ
Ｈが３．５に低下するまで、攪拌しながら、１N 塩酸水
溶液を滴下することによって処理した。水相を、酢酸エ
チルにより、３回抽出し、有機相を、水で２回、飽和塩
化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を合わせ、乾
燥し、結晶化が起きるまで濃縮した（約５ml）。結晶
を、吸引ろ過し、エーテルにより洗浄し、乾燥した。５
−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−
イルアミドの白色結晶１．１４４ｇ（７０％）を得た。
融点１５７〜１６０℃。MS:(M-H)-=544.4
【０１３０】出発化合物の調製 ４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン１．１８ｇ及
び（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミ
ド）カリウム塩２．１２ｇ（８．８８mmol）を乾燥ＤＭ
ＳＯ２５mlに溶解した溶液を、ジクロリドが完全に消失
するまで、８０℃で３時間加熱した。ＤＭＳＯを、高真
空中で除去し、残渣を、水６０mlに取り、水溶液を、ジ
エチルエーテルにより３回洗浄した。次に溶液を、１N
塩酸により、pH３．５の酸性とし、生成物を、酢酸エチ
ルにより３回抽出した。有機相を、水により２回、最後
に飽和塩化ナトリウム溶液により１回洗浄し、有機相を
合わせ、その有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥し、
溶媒を蒸発させた。痕跡程度の量の５−イソプロピル−
ピリジン−２−スルホンアミドを完全に除去するため
に、結晶性残渣を、無水ジエチルエーテルにより２回処
理した。残った結晶を、ろ過し、乾燥した。５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イルアミド１．６６ｇ（９６
％）を、白色結晶として得た。融点１６８〜１７６℃。
MS:(M-H)-=518.3
−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン１．１８ｇ及
び（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミ
ド）カリウム塩２．１２ｇ（８．８８mmol）を乾燥ＤＭ
ＳＯ２５mlに溶解した溶液を、ジクロリドが完全に消失
するまで、８０℃で３時間加熱した。ＤＭＳＯを、高真
空中で除去し、残渣を、水６０mlに取り、水溶液を、ジ
エチルエーテルにより３回洗浄した。次に溶液を、１N
塩酸により、pH３．５の酸性とし、生成物を、酢酸エチ
ルにより３回抽出した。有機相を、水により２回、最後
に飽和塩化ナトリウム溶液により１回洗浄し、有機相を
合わせ、その有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥し、
溶媒を蒸発させた。痕跡程度の量の５−イソプロピル−
ピリジン−２−スルホンアミドを完全に除去するため
に、結晶性残渣を、無水ジエチルエーテルにより２回処
理した。残った結晶を、ろ過し、乾燥した。５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イルアミド１．６６ｇ（９６
％）を、白色結晶として得た。融点１６８〜１７６℃。
MS:(M-H)-=518.3
【０１３１】実施例４６ 実施例４５と同様にして、可溶化剤としてＤＭＳＯ（エ
チレングリコール：ＤＭＳＯ＝５：２）の添加後、１２
０℃で１０時間反応させた後、５−tert−ブチルチオフ
ェン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ−２−モルホリ
ン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミドを、白色固
体状の泡状物として、収率５４％で得た。MS:565.5 (M+
H)+
チレングリコール：ＤＭＳＯ＝５：２）の添加後、１２
０℃で１０時間反応させた後、５−tert−ブチルチオフ
ェン−２−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ−２−モルホリ
ン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミドを、白色固
体状の泡状物として、収率５４％で得た。MS:565.5 (M+
H)+
【０１３２】実施例４７ 実施例４５と同様にして、１４０℃で３時間反応させた
後、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン
−４イルアミドを、白色結晶として、４３％の収率で得
た。ＭＳ：５７５．３ （Ｍ−Ｈ）−
後、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン
−４イルアミドを、白色結晶として、４３％の収率で得
た。ＭＳ：５７５．３ （Ｍ−Ｈ）−
【０１３３】実施例４８ 実施例４５と同様にして、１４０℃で３．５時間反応さ
せた後、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホ
ン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピ
リミジン−４−イルアミドを、白色結晶として得た。融
点１４４〜１４７℃。ＭＳ：５２０．４ （Ｍ−Ｈ）−
せた後、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホ
ン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピ
リミジン−４−イルアミドを、白色結晶として得た。融
点１４４〜１４７℃。ＭＳ：５２０．４ （Ｍ−Ｈ）−
【０１３４】実施例４９ ナトリウム１１０mgを、エチレングリコール２．５ml
に、５０℃で溶解した。溶液を放置して、室温まで冷却
し、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸６−
クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’
−ビピリミジン−４−イルアミド２６０mgを加えた。５
０℃で２時間加熱後、グリコールを、高真空下で除去
し、固体状残渣を、水２０mlに溶解した。酢酸０．３ml
を加えることによって、生成物を沈殿させた。ろ過後、
水で洗浄し、高真空下で、５０℃で乾燥することによっ
て、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドの淡ベージュ色の結晶１８２mg（６７％）を得た。融
点１５７〜１６０℃。MS:M+(569), 470 (M+-(SO2+Cl))
に、５０℃で溶解した。溶液を放置して、室温まで冷却
し、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸６−
クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’
−ビピリミジン−４−イルアミド２６０mgを加えた。５
０℃で２時間加熱後、グリコールを、高真空下で除去
し、固体状残渣を、水２０mlに溶解した。酢酸０．３ml
を加えることによって、生成物を沈殿させた。ろ過後、
水で洗浄し、高真空下で、５０℃で乾燥することによっ
て、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドの淡ベージュ色の結晶１８２mg（６７％）を得た。融
点１５７〜１６０℃。MS:M+(569), 470 (M+-(SO2+Cl))
【０１３５】出発化合物の調製 ４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２，２’−ビピリミジン０．３４９ｇ及び（２，５−
ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）カリウム塩
０．４０５ｇを乾燥ＤＭＳＯ５mlに溶解した溶液を、室
温で１６時間保持した。その後、カリウムtert−ブチラ
ート０．１１２ｇを加え、それにより反応は５時間以内
に終了した。反応混合物を、氷水４０mlに注ぎ、過剰の
試薬を除去するために、ジエチルエーテル４０mlにより
抽出した。飽和塩化ナトリウム溶液（２０ml）で塩析す
ることによって、水相から、２，５−ジクロロチオフェ
ン−３−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドを得、これを、ろ過及びエーテルによる洗浄により単
離した（ベージュ色の粉末０．５４ｇ）。
−２，２’−ビピリミジン０．３４９ｇ及び（２，５−
ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド）カリウム塩
０．４０５ｇを乾燥ＤＭＳＯ５mlに溶解した溶液を、室
温で１６時間保持した。その後、カリウムtert−ブチラ
ート０．１１２ｇを加え、それにより反応は５時間以内
に終了した。反応混合物を、氷水４０mlに注ぎ、過剰の
試薬を除去するために、ジエチルエーテル４０mlにより
抽出した。飽和塩化ナトリウム溶液（２０ml）で塩析す
ることによって、水相から、２，５−ジクロロチオフェ
ン−３−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２，２’−ビピリミジン−４−イルアミ
ドを得、これを、ろ過及びエーテルによる洗浄により単
離した（ベージュ色の粉末０．５４ｇ）。
【０１３６】遊離スルホンアミドを得るために、ナトリ
ウム塩を、水に懸濁し、懸濁液を、酢酸により酸性化
し、少量のメチレンクロリドを加えておいた酢酸エチル
により抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液に
より、２回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減
圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル及
びヘキサンにより、短時間洗浄し、乾燥した。ベージュ
色の粉末０．３０ｇ（５４％）を得た。融点１４０℃
（分解）。MS: 444 (M-(SO2+Cl))
ウム塩を、水に懸濁し、懸濁液を、酢酸により酸性化
し、少量のメチレンクロリドを加えておいた酢酸エチル
により抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液に
より、２回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減
圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル及
びヘキサンにより、短時間洗浄し、乾燥した。ベージュ
色の粉末０．３０ｇ（５４％）を得た。融点１４０℃
（分解）。MS: 444 (M-(SO2+Cl))
【０１３７】同様にして、（３，５−ジメチルイソキサ
ゾリル−４−スルホンアミド）カリウム塩を用いて、
３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホン酸６−
クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’
−ビピリミジン−４−イルアミドを、ベージュ〜薄赤色
の粉末として、７１％の収率で得た。融点１８４〜１８
７℃。MS: M+=488, 393 (M-(SO2+OCH3))
ゾリル−４−スルホンアミド）カリウム塩を用いて、
３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホン酸６−
クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’
−ビピリミジン−４−イルアミドを、ベージュ〜薄赤色
の粉末として、７１％の収率で得た。融点１８４〜１８
７℃。MS: M+=488, 393 (M-(SO2+OCH3))
【０１３８】実施例５０ 実施例４９と同様にして、３，５−ジメチル−イソキサ
ゾール−４−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−
ビピリミジン−４−イルアミドを、ベージュ色の粉末と
して得た。融点２００〜２０４℃。MS: 514(M+), 450
(M+-SO2), 419 (450-CH3O)
ゾール−４−スルホン酸６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２’−
ビピリミジン−４−イルアミドを、ベージュ色の粉末と
して得た。融点２００〜２０４℃。MS: 514(M+), 450
(M+-SO2), 419 (450-CH3O)
【０１３９】実施例５１ ピリジン−２−カルボニルアジド８８８mgを、無水ジオ
キサン１５mlに溶解した溶液を、８０℃で１５分間加熱
した。溶液を放置して、やや冷却し、実施例４５におい
て調製した化合物１．０９ｇを加え、溶液を、９０℃で
４時間保持した。その後、溶液を蒸発乾固して、残渣
を、酢酸エチルに取り、水で２回、そして飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄し、有機相を合わせ、乾燥し、濃
縮して、生成物の結晶を分離した。最終的な精製のため
に、結晶を、酢酸エチル／メチレンクロリド（１：１）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ピリ
ジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプロ
ピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエステル９
３１mg（７０％）を、白色結晶として得た。融点２００
〜２０２℃。MS: 664.4 (M-H)-, IR (KBr) 1730cm-1
（カルバマート）
キサン１５mlに溶解した溶液を、８０℃で１５分間加熱
した。溶液を放置して、やや冷却し、実施例４５におい
て調製した化合物１．０９ｇを加え、溶液を、９０℃で
４時間保持した。その後、溶液を蒸発乾固して、残渣
を、酢酸エチルに取り、水で２回、そして飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄し、有機相を合わせ、乾燥し、濃
縮して、生成物の結晶を分離した。最終的な精製のため
に、結晶を、酢酸エチル／メチレンクロリド（１：１）
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ピリ
ジン−２−イルカルバミン酸２−〔６−（５−イソプロ
ピル−ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホリン−４−
イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエステル９
３１mg（７０％）を、白色結晶として得た。融点２００
〜２０２℃。MS: 664.4 (M-H)-, IR (KBr) 1730cm-1
（カルバマート）
【０１４０】実施例５２ 実施例５１と同様にして、実施例４９において調製した
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６
−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエステル
を、白色結晶として、６１％の収率で得た。融点１９４
〜１９７℃。MS: 690.1 (M+H)+, IR(KBr) 1732 cm-1
（カルバマート）
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６
−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエステル
を、白色結晶として、６１％の収率で得た。融点１９４
〜１９７℃。MS: 690.1 (M+H)+, IR(KBr) 1732 cm-1
（カルバマート）
【０１４１】実施例５３ 実施例５１と同様にして、実施例５０において調製した
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（３，５−ジメ
チル−イソオキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）
−２，２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエ
ステルを、淡黄色結晶として、６８％の収率で得た。融
点２１７〜２１８℃。MS: 635.3 (M+H)+, IR (KBr) 173
6cm-1 （カルバマート）
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（３，５−ジメ
チル−イソオキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）
−２，２’−ビピリミジン−４−イルオキシ〕エチルエ
ステルを、淡黄色結晶として、６８％の収率で得た。融
点２１７〜２１８℃。MS: 635.3 (M+H)+, IR (KBr) 173
6cm-1 （カルバマート）
【０１４２】実施例５４ 実施例５１と同様にして、実施例４６において調製した
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６
−（５−tert−ブチルチオフェン−２−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モ
ルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを、白色の泡状物として、９０％の収率
で得た。ＭＳ： ６８３．５ （Ｍ−Ｈ）−
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６
−（５−tert−ブチルチオフェン−２−イルスルホニル
アミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モ
ルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕−
エチルエステルを、白色の泡状物として、９０％の収率
で得た。ＭＳ： ６８３．５ （Ｍ−Ｈ）−
【０１４３】実施例５５ 実施例５１と同様にして、実施例４７において調製した
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６
−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルエステルを、白色結晶として、５５％の収率で
得た。融点１９４〜１９６℃。ＭＳ： ６９５．３
（Ｍ−Ｈ）−
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６
−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イルスルホニ
ルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ〕
−エチルエステルを、白色結晶として、５５％の収率で
得た。融点１９４〜１９６℃。ＭＳ： ６９５．３
（Ｍ−Ｈ）−
【０１４４】実施例５６ 実施例５１と同様にして、実施例４８において調製した
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６
−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステルを、白色結晶として、７０％の
収率で得た。融点１０６〜１０９℃。MS: 640.4 (M-H)-
化合物から、ピリジン−２−イルカルバミン酸２−〔６
−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオ
キシ〕−エチルエステルを、白色結晶として、７０％の
収率で得た。融点１０６〜１０９℃。MS: 640.4 (M-H)-
【０１４５】実施例５７ ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４
−イルアミド（５４．５mg）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（５ml）に溶解した。６０％水素化ナトリウム
懸濁液１４．４mgを、室温で加え、混合物を、２０分間
攪拌した。最後に、２−クロロピリミジン（１１．７m
g）を加えた。反応混合液を、室温で１８時間攪拌し、
氷水に注いだ。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合
物を、酢酸エチルにより抽出した。有機相を、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。残渣を、メチレンクロリド／メタノール（１００／
１）を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホ
ン酸｛５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホ
リン−４−イル−６−〔２−（ピリミジン−２−イルオ
キシ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イル｝−アミド
を、白色結晶として得た。ＭＳ：６２４ （Ｍ＋Ｈ）
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４
−イルアミド（５４．５mg）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（５ml）に溶解した。６０％水素化ナトリウム
懸濁液１４．４mgを、室温で加え、混合物を、２０分間
攪拌した。最後に、２−クロロピリミジン（１１．７m
g）を加えた。反応混合液を、室温で１８時間攪拌し、
氷水に注いだ。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合
物を、酢酸エチルにより抽出した。有機相を、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。残渣を、メチレンクロリド／メタノール（１００／
１）を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホ
ン酸｛５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−モルホ
リン−４−イル−６−〔２−（ピリミジン−２−イルオ
キシ）−エトキシ〕−ピリミジン−４−イル｝−アミド
を、白色結晶として得た。ＭＳ：６２４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】実施例５８ ａ）実施例４５と同様にして、５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（３−メトキ
シ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イル〕−アミドを、ナトリウムのエチ
レングリコール溶液と反応させることによって、５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−２−（３−メトキシ−ベンジ
ル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−アミドを、白色の泡状物として得た。Ｍ
Ｓ： ５７９．３ （Ｍ−Ｈ）
ジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（３−メトキ
シ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−
ピリミジン−４−イル〕−アミドを、ナトリウムのエチ
レングリコール溶液と反応させることによって、５−イ
ソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−２−（３−メトキシ−ベンジ
ル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン
−４−イル〕−アミドを、白色の泡状物として得た。Ｍ
Ｓ： ５７９．３ （Ｍ−Ｈ）
【０１４７】出発物質の調製： ｂ）３−メトキシフェニルアセトニトリル１０．８ｇ
を、エタノール（１００ml）に溶解し、溶液を、室温
で、塩化水素により飽和させた。次に混合物を、室温で
１２時間攪拌し、溶液を、０℃に冷却し、沈殿した結晶
を、吸引した。粗生成物を、アセトン／ジエチルエーテ
ルから再結晶した。このようにして、２−（３−メトキ
シ−フェニル）−アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩
を、白色結晶性固体として得た。MS: 193 (M)
を、エタノール（１００ml）に溶解し、溶液を、室温
で、塩化水素により飽和させた。次に混合物を、室温で
１２時間攪拌し、溶液を、０℃に冷却し、沈殿した結晶
を、吸引した。粗生成物を、アセトン／ジエチルエーテ
ルから再結晶した。このようにして、２−（３−メトキ
シ−フェニル）−アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩
を、白色結晶性固体として得た。MS: 193 (M)
【０１４８】ｃ）２−（３−メトキシ−フェニル）−ア
セトイミド酸エチルエステル塩酸塩（１２ｇ）を、エタ
ノール（１００ml）に溶解し、液体アンモニア１４mlに
より、−７５℃で処理した。混合物を放置して、５時間
以内に室温まで戻し、次にロータリーエバポレーターに
より溶媒を蒸発させた。残渣を、アセトンに懸濁し、沈
殿した結晶を、吸引し、高真空下で乾燥した。このよう
にして、２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミ
ジン塩酸塩を、白色結晶性固体として得た。MS: 164
(M)
セトイミド酸エチルエステル塩酸塩（１２ｇ）を、エタ
ノール（１００ml）に溶解し、液体アンモニア１４mlに
より、−７５℃で処理した。混合物を放置して、５時間
以内に室温まで戻し、次にロータリーエバポレーターに
より溶媒を蒸発させた。残渣を、アセトンに懸濁し、沈
殿した結晶を、吸引し、高真空下で乾燥した。このよう
にして、２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミ
ジン塩酸塩を、白色結晶性固体として得た。MS: 164
(M)
【０１４９】ｄ）ナトリウム（２．３ｇ）を、メタノー
ル（４０ml）に溶解し、２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−アセトアミジン塩酸塩（１０ｇ）及び（２−メト
キシフェノキシ）−マロン酸ジメチルエステル（１２．
６７ｇ）を、室温で、連続して加えた。混合物を、室温
で、５時間攪拌し、ロータリーエバポレーターにより濃
縮し、粗生成物を、水に加えた。水相を、酢酸エチルに
より洗浄し、pH１に調節し、沈殿した結晶を、吸引し、
高真空下で乾燥した。このようにして、２−（３−メト
キシ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４，６−ジオールを、ベージュ色の結晶
として得た。MS: 354 (M)
ル（４０ml）に溶解し、２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−アセトアミジン塩酸塩（１０ｇ）及び（２−メト
キシフェノキシ）−マロン酸ジメチルエステル（１２．
６７ｇ）を、室温で、連続して加えた。混合物を、室温
で、５時間攪拌し、ロータリーエバポレーターにより濃
縮し、粗生成物を、水に加えた。水相を、酢酸エチルに
より洗浄し、pH１に調節し、沈殿した結晶を、吸引し、
高真空下で乾燥した。このようにして、２−（３−メト
キシ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−４，６−ジオールを、ベージュ色の結晶
として得た。MS: 354 (M)
【０１５０】ｅ）２−（３−メトキシ−ベンジル）−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４，６
−ジオール（１４ｇ）を、アセトニトリル（１５０ml）
に溶解した。コリジン（５．２４ml）及びオキシ塩化リ
ン（２１．７ml）を、室温で加え、混合物を、室温で９
時間攪拌した。混合物を、氷水に注ぎ、酢酸エチルによ
り抽出した。有機相を、半飽和炭酸水素カリウム溶液に
より洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を蒸
発させた。残渣を、ヘキサン／ジエチルエーテルに取
り、ろ過し、ロータリーエバポレーターによりろ液を蒸
発させた。このようにして、４，６−ジクロロ−２−
（３−メトキシ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジンを、明褐色結晶として得た。M
S: 390 (M)
−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４，６
−ジオール（１４ｇ）を、アセトニトリル（１５０ml）
に溶解した。コリジン（５．２４ml）及びオキシ塩化リ
ン（２１．７ml）を、室温で加え、混合物を、室温で９
時間攪拌した。混合物を、氷水に注ぎ、酢酸エチルによ
り抽出した。有機相を、半飽和炭酸水素カリウム溶液に
より洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を蒸
発させた。残渣を、ヘキサン／ジエチルエーテルに取
り、ろ過し、ロータリーエバポレーターによりろ液を蒸
発させた。このようにして、４，６−ジクロロ−２−
（３−メトキシ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−フ
ェノキシ）−ピリミジンを、明褐色結晶として得た。M
S: 390 (M)
【０１５１】ｆ）実施例４５と同様にして、４，６−ジ
クロロ−２−（３−メトキシ−ベンジル）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを、（５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−スルホンアミド）カリウム塩と
反応させることによって、５−イソプロピル−ピリジン
−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（３−メトキシ−
ベンジル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イル〕−アミドを、黄色の泡状物として得
た。MS: 553.1 (M-H)
クロロ−２−（３−メトキシ−ベンジル）−５−（２−
メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを、（５−イソプ
ロピル−ピリジン−２−スルホンアミド）カリウム塩と
反応させることによって、５−イソプロピル−ピリジン
−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（３−メトキシ−
ベンジル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリ
ミジン−４−イル〕−アミドを、黄色の泡状物として得
た。MS: 553.1 (M-H)
【０１５２】実施例５９ ａ）実施例４５と同様にして、５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（３−メトキ
シ−ベンジル）−５−フェノキシ−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを、ナトリウムのエチレングリコール溶液
と反応させることによって、５−イソプロピル−ピリジ
ン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−５−フェノキ
シ−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、明黄色の結晶
として得た。MS: 549.2 (M-H)
ジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（３−メトキ
シ−ベンジル）−５−フェノキシ−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを、ナトリウムのエチレングリコール溶液
と反応させることによって、５−イソプロピル−ピリジ
ン−２−スルホン酸〔６−（２−ヒドロキシ−エトキ
シ）−２−（３−メトキシ−ベンジル）−５−フェノキ
シ−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、明黄色の結晶
として得た。MS: 549.2 (M-H)
【０１５３】出発物質の調製： ｂ）実施例５８ｄと同様にして、２−（３−メトキシ−
フェニル）−アセトアミジン塩酸塩を、フェノキシマロ
ン酸ジメチルエステルと縮合させることによって、２−
（３−メトキシ−ベンジル）−５−フェノキシピリミジ
ン−４，６−ジオールを、黄色の泡状物として得た。M
S: 324 (M)
フェニル）−アセトアミジン塩酸塩を、フェノキシマロ
ン酸ジメチルエステルと縮合させることによって、２−
（３−メトキシ−ベンジル）−５−フェノキシピリミジ
ン−４，６−ジオールを、黄色の泡状物として得た。M
S: 324 (M)
【０１５４】ｃ）実施例５８ｅと同様にして、２−（３
−メトキシ−ベンジル）−５−フェノキシピリミジン−
４，６−ジオールを、オキシ塩化リンにより塩素化する
ことによって、４，６−ジクロロ−２−（３−メトキシ
−ベンジル）−５−フェノキシ−ピリミジンを、黄色結
晶として得た。MS: 360 (M)
−メトキシ−ベンジル）−５−フェノキシピリミジン−
４，６−ジオールを、オキシ塩化リンにより塩素化する
ことによって、４，６−ジクロロ−２−（３−メトキシ
−ベンジル）−５−フェノキシ−ピリミジンを、黄色結
晶として得た。MS: 360 (M)
【０１５５】ｄ）実施例４５と同様にして、４，６−ジ
クロロ−２−（３−メトキシ−ベンジル）−５−フェノ
キシ−ピリミジンを、（５−イソプロピル−ピリジン−
２−スルホンアミド）カリウム塩と反応させることによ
って、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−２−（３−メトキシ−ベンジル）−５−
フェノキシ−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、黄色
の泡状物として得た。MS: 523 (M-H)
クロロ−２−（３−メトキシ−ベンジル）−５−フェノ
キシ−ピリミジンを、（５−イソプロピル−ピリジン−
２−スルホンアミド）カリウム塩と反応させることによ
って、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−２−（３−メトキシ−ベンジル）−５−
フェノキシ−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、黄色
の泡状物として得た。MS: 523 (M-H)
【０１５６】実施例６０ ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（３−メトキシ−
ベンジル）−５−フェノキシ−ピリミジン−４−イル〕
−アミド（５５mg）を、乾燥メチレンクロリド（３ml）
に溶解した。三臭化ホウ素（５０mg）のメチレンクロリ
ド（２ml）との混合物を、０℃で加えた。混合物を、０
℃で２時間、室温で更に４時間攪拌し、ロータリーエバ
ポレータ−により溶媒を蒸発させ、残渣を、メチレンク
ロリド／酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−ベンジ
ル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−フェノ
キシ−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、白色結晶と
して得た。MS: 525.1 (M-H)
（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（３−メトキシ−
ベンジル）−５−フェノキシ−ピリミジン−４−イル〕
−アミド（５５mg）を、乾燥メチレンクロリド（３ml）
に溶解した。三臭化ホウ素（５０mg）のメチレンクロリ
ド（２ml）との混合物を、０℃で加えた。混合物を、０
℃で２時間、室温で更に４時間攪拌し、ロータリーエバ
ポレータ−により溶媒を蒸発させ、残渣を、メチレンク
ロリド／酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。５−イソプロピル−ピリ
ジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−ベンジ
ル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−フェノ
キシ−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、白色結晶と
して得た。MS: 525.1 (M-H)
【０１５７】実施例Ａ 以下の成分を含有する錠剤を、通常の方法で製造するこ
とができた。 成 分 １錠当り 式（Ｉ）の化合物 １０．０−１００．０mg 乳糖 １２５．０mg コーンスターチ ７５．０mg タルク ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg
とができた。 成 分 １錠当り 式（Ｉ）の化合物 １０．０−１００．０mg 乳糖 １２５．０mg コーンスターチ ７５．０mg タルク ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg
【０１５８】実施例Ｂ 以下の成分を含有するカプセルを、通常の方法で製造す
ることができた。成 分 １カブセル当り 式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg 乳糖 １５０．０mg コーンスターチ ２０．０mg タルク ５．０mg
ることができた。成 分 １カブセル当り 式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg 乳糖 １５０．０mg コーンスターチ ２０．０mg タルク ５．０mg
【０１５９】実施例Ｃ 注射用溶液は、以下の組成とした。 式（Ｉ）の化合物 ３．０mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 注射用水 加えて１．０mlとする
【０１６０】実施例Ｄ 式（Ｉ）の化合物５００mgを、ミグリオール８１２の
３．５ml及びベンジルアルコール０．０８ｇに懸濁し
た。この懸濁液を、投与弁を有する容器に充填した。フ
レオン１２ ５．０ｇを、加圧下、バルブを介して、容
器に充填した。振とうすることによって、フレオンを、
ミグリオール−ベンジルアルコール混合物に溶解した。
このスプレー容器には、別々に投与することのできる、
約１００回分の投与量を含有させた。
３．５ml及びベンジルアルコール０．０８ｇに懸濁し
た。この懸濁液を、投与弁を有する容器に充填した。フ
レオン１２ ５．０ｇを、加圧下、バルブを介して、容
器に充填した。振とうすることによって、フレオンを、
ミグリオール−ベンジルアルコール混合物に溶解した。
このスプレー容器には、別々に投与することのできる、
約１００回分の投与量を含有させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カスパール・ブリ スイス国、ツェーハー−4102 ビニンゲ ン、ヘーエンヴェーク 47 (72)発明者 ジーン−マリー・カッサル フランス国、エフ−68100 ミュールーズ、 リュ・デュ・マルクスタン ４ (72)発明者 マルチン・クローゼ フランス国、エフ−68300 サンルウィ、 リュ・オベリン 11 (72)発明者 ジョルジュ・ヒルト フランス国、エフ−68330 ユニング、リ ュ・ドゥ・ランクル ７ (72)発明者 ベルンド−ミカエル・レフラー ドイツ連邦共和国、デー−79206 オーベ ルリムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー−4402 フレンケン ドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者 ヴェルナー・ナイドハルト フランス国、エフ−68870 バルテンハイ ム、リュ・デュ・ジュラ ５ (72)発明者 アンリ・ラミュ スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、ラインパルクシュトラーセ ３
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、複素環を表し；Ｒ2 は、水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
コキシ−低級アルキル、低級アルキルスルホニル−低級
アルコキシ、フェニル、低級アルキルフェニル、低級ア
ルコキシ−フェニル、低級アルキレンジオキシフェニ
ル、フェニル−低級アルキル、低級アルキル−フェニル
−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル−低級アル
キル、低級アルキレンジオキシフェニル−低級アルキ
ル、複素環又は複素環−低級アルキルを表し；Ｒ3 は、
低級アルキル、低級アルコキシ、ホルミル、ハロ−低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級ア
ルキル又は基：−ＣＨ2 Ｏ−Ａ−低級アルキル、−（Ｃ
Ｈ2 ）m −Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＯＨ、−（ＣＨ2 ）m
−Ｏ−（ＣＲa Ｒb ）n ＯＲ9 、−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−
（ＣＲa Ｒb ）n ＮＨ2 若しくは−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−
（ＣＲa Ｒb ）n −Ｂ−Ｒ9 を表し；Ｒ4 〜Ｒ8 は、水
素、低級アルコキシ又はハロを表し；Ｒ9 は、複素環、
フェニル若しくはフェニル（ここで、これは、低級アル
キル、低級アルコキシ及び／又はハロにより置換されて
いる）、又は低級アルキルを表し；Ｒa 及びＲb は、水
素又は低級アルキルを表し；Ａは、ケタール化された
１，２−ジヒドロキシ−エチレン基を表し；Ｂは、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−を表し；ｎは、２、３又は
４を表し；そしてｍは、０又は１を表す）で示される化
合物。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物、並びに通常の担
体及び補助剤を含有する医薬製剤。
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| CH03559/94-4 | 1995-10-09 | ||
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| CH02842/95 | 1995-10-09 |
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| JP2755565B2 JP2755565B2 (ja) | 1998-05-20 |
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|---|---|---|---|
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| KR (1) | KR100415030B1 (ja) |
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| AU (1) | AU691353B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2006519817A (ja) * | 2003-03-06 | 2006-08-31 | シュペーデル・ファルマ・アーゲー | 新しい医薬 |
| JP2007526268A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン |
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1995
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-
1998
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