JP2007526268A - Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン - Google Patents

Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより仲介される疾病の処置のための化合物および方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、もしくはプロドラックを投与することを含む（式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は本明細書に定義されたとおりである）。

Description

本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾病の処置に有用な化合物、より特定すると、泌尿生殖器疾病および疼痛に関連する疾病、容態、および疾患の処置に使用できるＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
膀胱は、尿を貯留することと尿を空にすることという、２つの重要な生理的機能を司る。この過程は、２つの主な工程を含む：（１）膀胱は、その壁の張力が上昇して閾値レベルを超えるまで徐々に充満する；（２）膀胱を空にする排尿反射と呼ばれる神経反射が起こるか、またはこれが起こらない場合、少なくとも排尿したいという意識的な願望が引き起こされる。排尿反射は自律的な脊髄反射であるが、脳皮質または脳の中枢により阻害または仲介される場合もある。
細胞外プリン受容体を介して作用するプリンは、様々な生理的および病理的役割を果たすことで関与している。ＡＴＰおよびより効果は少ないがアデノシンも、感覚神経終末を刺激でき、これにより、強力な疼痛と、感覚神経の放電の顕著な増大がもたらされる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機序、および薬理学的特徴付けに基づいて、Ｐ２ＹおよびＰ２Ｘプリン受容体という２つの主なファミリーに分類されている。Ｐ２Ｙプリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であるが、Ｐ２Ｘプリン受容体は、ＡＴＰ開口型カチオンチャネルに属する。プリン作動性受容体、特に、Ｐ２Ｘ受容体は、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することが知られている。現在までに、いくつかのＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローニングされており、これには、Ｐ２Ｘ１；Ｐ２Ｘ２；Ｐ２Ｘ３；Ｐ２Ｘ４；Ｐ２Ｘ５；およびＰ２Ｘ７という６個のホモ受容体、並びに、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６、Ｐ２Ｘ１／５という３個のヘテロ受容体が含まれている。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造および染色体地図も記載されている。インビトロにおいては、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットの同時発現が、いくつかの感覚神経で見られる特性を有するＡＴＰ開口型電流を発生させるのに必要とされる。
Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、げっ歯類およびヒトの膀胱尿路上皮の求心性神経に認められる。膨満の結果、膀胱または他の中空器官の上皮／内皮細胞からＡＴＰが放出される可能性があることを示唆するデータが存在する。このように放出されたＡＴＰは、上皮下成分（例えば尿路下固有層）に位置する感覚神経に、情報を伝達する際に役割を果たしている可能性がある。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚神経、交感神経、副交感神経、腸間膜神経、および中枢神経を含む多くのニューロンにおいて研究されている。これらの研究により、プリン作動性受容体は、膀胱からの求心性神経伝達の際に役割を果たしていること、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターは、膀胱疾患および他の泌尿生殖器の疾病もしくは容態の処置に有用である可能性があることが示される。
近年の知見によっても、マウスの侵害受容応答における内因性ＡＴＰおよびプリン作動性受容体の役割が示唆されている。ＡＴＰにより誘導される脊髄の後根神経節神経終末上のＰ２Ｘ受容体の活性化により、侵害受容シグナル伝達に関与している重要な神経伝達物質であるグルタメートの放出が刺激されることが示されている。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄の侵害受容神経上において同定されている。したがって、傷害を受けた細胞から放出されたＡＴＰは、侵害受容感覚神経終末上のＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３を含む受容体を活性化することにより疼痛を引き起こす可能性がある。これは、ヒトの水泡を基礎としたモデルの皮内に適用したＡＴＰにより疼痛が誘導されることと一致する。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛作用を有することが示されている。この知見により、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３は侵害受容に関与し、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターは鎮痛薬として有用である可能性があることが示唆される。
したがって、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体により媒介される疾病、容態、および疾患を処置する方法、並びに、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーター（Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストを含む）として作用する化合物が必要とされる。本発明は、これらの需要並びにその他を充足する。
多くのジアミノピリミジン化合物、例えば「オルメトプリム」（米国特許第２，６５８，８９７号）および「トリメトプリム」（米国特許第２，９０９，５２２号）が以前に抗菌剤として製造され同定されている。しかし、これまでジアミノピリミジンがＰ２Ｘ受容体のモジュレーターとして同定されたことは一度もない。
本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−：または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
Ｙは、水素；または−ＮＲｄＲｅであり、ここで、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｄは、場合により酸素であり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；またはアルコキシであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素；アルキル；ハロ；ハロアルキル；アミノ；またはアルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ただし、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅが水素である場合には、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードである）
で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト、または両方により仲介される疾病を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ＊）

（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−：または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
Ｙは、水素；または−ＮＲｄＲｅであり、ここで、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；またはアルコキシであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、水素；アルキル；アミノ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；スルホンアミド；シアノ；アセチル；ヘテロアリール；カルボン酸；カルボン酸アミド；尿素；カルバメート；アセトアミド；または場合により置換されているフェノキシであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になってアルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員環を形成していてもよく；あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素；アルキル；ハロアルキル；アミノ；またはアルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の使用法、および該化合物の調製法も提供する。
特に断りない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用した以下の語句は、以下に示した定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲で使用した単数形は、内容から明らかに違うものとして示されない限り、複数の意味も含むことが特筆されなければならない。
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物を意味する。
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を消失または妨害する化合物を意味する。
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる、一価直鎖または分岐飽和炭化水素基を意味する。
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるがこれに限定されない。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルコキシ」は、式−ＯＲで示される基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したアルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるがこれに限定されない。
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−で示される基を意味し、ここでのＲａは本明細書で定義したアルキルであり、Ｒｂは本明細書で定義したアルキレンである。例示的なアルコキシアルキル基は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシ−プロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’で示される基を意味し、ここでのＲ’はオキソであり、Ｒ’’は本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’で示される基を意味し、ここでのＲ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ’’は本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’−Ｒ’’’で示される基を意味し、ここでのＲ’は、本明細書で定義したアルキルであり、Ｒ’’は、−ＳＯ２−であり、Ｒ’’’は本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’で示される基を意味し、ここでのＲは、水素または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒ’は本明細書で定義したアルキルである。
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’で示される基を意味し、ここでのＲは、水素または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒ’は本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲで示される基を意味し、ここでのＲは本明細書で定義したアルキルである。
「アミノアルキル」は、−Ｒ−Ｒ’基を意味し、ここでのＲ’はアミノであり、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ基は、アルキルで１回または２回置換されていてもよく、これによりそれぞれ「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」が得られる。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ−Ｒ’基を意味し、ここでのＲ’はアミノであり、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである。「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒで示される基であり、ここでのＲはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである。
「アリール」は、単環、二環、または三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、本明細書に定義したように場合により置換されていてもよい。アリール基の例には、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラヂニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（それらの部分的に水素化されている誘導体も含む）が挙げられるがこれに限定されない。
「アリールアルキル」および「アラルキル」は、同義語として使用できるが、これは−ＲａＲｂ基（ここでのＲａは、本明細書で定義したアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義したアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’で示される基を意味し、ここでのＲ’は本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ’’はシアノまたはニトリルである。
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる一価飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基により場合により置換されていてもよく、ここでの各置換基は、特に断りない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（それらの部分的に不飽和な誘導体も含む）が挙げられるがこれに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’で示される基を意味し、ここでのＲ’は本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書で定義したシクロアルキルである。
「ヘテロアルキル」は、１、２、または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでのｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている本明細書で定義したアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介してであると理解され、ここでのＲａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられるがこれに限定されない。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環または二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上であると理解する。該ヘテロアリール環は、本明細書で定義したように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それらの部分的に水素化されている誘導体も含む）が挙げられるがこれに限定されない。
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」なる語句は、同義語として使用できるが、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を意味する。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同じまたは異なるハロゲンに置き換えられている本明細書で定義したアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲで示される基を意味し、ここでのＲは、本明細書で定義したハロアルキル基である。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択される）を取り込んだ、１〜３個の環からなる、一価飽和基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義したように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例には、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’で示される基を意味し、ここでのＲは本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ’は本明細書で定義したヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲで示される基を意味し、ここでのＲは、本明細書で定義したヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’で示される基を意味し、ここでのＲは本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ’は本明細書で定義したヘテロシクリルである。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲで示される基を意味し、ここでのＲは本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’で示される基を意味し、ここでのＲは水素または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒ’は本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’で示される基を意味し、ここでのＲは本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ’は水素または本明細書で定義したアルキルであり、Ｒ’’は本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている本明細書で定義したアルキル基を意味し、ただし、同一の炭素原子が、２個以上のヒドロキシ基を有していない。代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるがこれに限定されない。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２、または３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基に置き換えられている、本明細書で定義したシクロアルキル基を意味する。代表例には、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが挙げられるがこれに限定されない。
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’で示される基を意味し、ここでのＲ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は各々独立して、水素またはアルキルである。
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’ で示される基を意味し、ここでのＲ’およびＲ’’は各々独立して水素またはアルキルである。
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’ で示される基を意味し、ここでのＲ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は各々独立して水素またはアルキルである。
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロヘキシル」、または「ヘテロシクリル」と合わせて使用されている場合の「場合により置換されている」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここでのＲは、水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（ここでのｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでのｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、またはヘテロシクリルを意味する。
「脱離基」は、合成有機化学で慣用的に伴う意味を有する基を意味し、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるがこれに限定されない。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義した、アゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられるがこれに限定されない。
「任意選択の」または「場合により」は、その後に記載されている事象または環境が起こってもよいが起こる必要はなく、またこの記載には、事象または環境が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。
「疾病」および「疾病状態」は、任意の疾病、容態、症状、障害、または適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、その溶媒と共に記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンすなわちジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。特に断りない限り、本発明の反応に使用する溶媒は不活性溶媒である。
「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で無毒性で生物学的にもその他の点でも望ましく、獣医学的使用及びヒトの医薬的使用にも許容されうるものを含む、医薬組成物の調製において有用であることを意味する。
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義したように薬学的に許容されうる、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合に形成される塩；または、有機もしくは無機塩基と配位している場合に形成される塩が挙げられる。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。
好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
薬学的に許容されうる塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の本明細書で定義した溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれることを理解すべきである。
「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」なる語句は、本明細書において同義語として使用できるが、これは、このようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与するとインビボで式Ｉに記載の活性親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、インビボで修飾が切断されることにより親化合物が放出されるように、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、インビボで切断されて遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生できるような任意の基に結合している、式Ｉの化合物が挙げられる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸誘導体）、カルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるがこれに限定されず、Bundegaard、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」p1-92、Elsevier、ニューヨーク−オックスフォード（1985）などを参照されたい。
「保護基（protective group）」または「保護基（protecting group）」は、多官能基化合物中の１個の反応性部位を選択的に遮断する基を意味し、これにより、合成化学で慣用的に伴う意味において、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に行なうことができる。本発明の一部の工程は、反応体に存在する反応性窒素原子および／または酸素原子を遮断するための保護基の使用に依拠する。例えば、「アミノ保護基」および「窒素保護基」なる語句は、本明細書において同義語として使用され、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とした有機基を意味する。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるがこれに限定されない。当業者は、除去し易さおよび次の反応に耐えられるかの観点から、基を選択する方法を知っているだろう。
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態中に一定モル比の溶媒分子を補足し、これにより溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１個以上の水分子と、１分子の物質との組合せにより形成され、ここでは水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持しており、このような組合せにより１種類以上の水和物を形成できる。
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、および他の類人猿およびサル種；家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；ペット、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；実験動物（げっ歯類、例えばラット、マウス、モルモットを含む）などが含まれるがこれに限定されない、哺乳類綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例には、鳥類などが挙げられるがこれに限定されない。「被験体」なる語句は、特定の年齢または性別を意図しない。
「尿路の症状」と同義語として使用される「尿路の障害」または「尿路疾患」は、尿路の病的変化を意味する。尿路障害の例には、失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排出口閉塞、頻繁な排尿回数、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などが挙げられるがこれに限定されない。
「尿素の症状」と同義語として使用される「尿路に関連した疾病状態」または「尿路疾病状態」または「尿路疾患」は、尿路の病的変化、または、異常な尿貯留もしくは排尿を引き起こす膀胱平滑筋もしくはその神経分布の機能不全を意味する。尿路の症状には、過活動性膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、排出口閉塞、排出口不全、および骨盤過敏症などが挙げられるがこれに限定されない。
「過活動膀胱」または「排尿筋過活動」には、切迫、頻回、膀胱容量の変化、尿失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋反射亢進（神経性膀胱）、排尿筋不安定性などとして症候的に顕現する変化が挙げられるがこれに限定されない。
「排出口閉塞」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾病、腫瘍、遅い流速、排尿を始めるのが困難であること、切迫、恥骨上疼痛などが挙げられるがこれに限定されない。
「排出口不全」には、尿道過度運動性、内因性括約筋不全、混合尿失禁、緊張性尿失禁などが挙げられるがこれに限定されない。
「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、精巣痛、過活動性膀胱などが挙げられるがこれに限定されない。
「治療有効量」は、疾病状態を処置するために被験体に投与する場合に、疾病状態のためのこのような処置を行なうのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、該化合物、処置する疾病状態、処置する疾病の重症度、被験体の年齢および相対的健康状態、投与経路および投与形態、担当医師または獣医の判断、並びに他の因子に応じて変更する。
変化するものを言及する際の「先に定義したもの」および「本明細書で定義したもの」なる語句は、引用例として、広義な変化するものの定義、並びに好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義（ある場合）を取り込む。
疾病状態の「を処置する」または「の処置」には、
（ｉ）疾病状態を予防すること、すなわち、疾病状態にさらされているかまたはその素因がある可能性があるが、まだ疾病状態の症状を経験または呈していない、被験体の疾病状態の臨床症状を発症させないこと、
（ｉｉ）疾病状態を抑止すること、すなわち、疾病状態またはその臨床症状の発症を停止させること、
（ｉｉｉ）疾病状態を寛解すること、すなわち、疾病状態またはその臨床症状の一時的または永久的減退を引き起こすこと
が含まれる。
化学反応に言及する際の「処置する」、「接触させる」、および「反応させる」なる語句は、２種類以上の試薬を適切な条件下で添加または混合して、指定および／または所望の生成物を製造することを意味する。指定および／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加した２種類の試薬の組合せから必ずしも直接得られる必要はなく、すなわち、指定および／または所望の生成物の形成を最終的にもたらす、１種類以上の中間体が混合物中に生成されていてもよい。
一般に、本出願で使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ体統的命名法の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０に基づいている。本明細書で示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書の構造中の炭素原子、酸素原子、または窒素原子上に出現する全てのふさがっていない結合価（open valency）は、水素原子の存在を示す。
本明細書で同定される全ての特許および刊行物の全体を、引用例として本明細書に取り込む。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−である。好ましくは、ＸはＯである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｄは不在である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｉ）の多くの実施形態において、Ｙは−ＮＲｄＲｅである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｙは、−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｙは、−ＮＲｄＲｅであり、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においてはＲ４はヨードであってもよい。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、ＲｄおよびＲｅは水素である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールである。該ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より特定すると、該ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
式（Ｉ）の１つの好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、アルケニル、またはヘテロアリール（テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択される）であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、またはアルケニルであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、またはアルケニルであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシまたはハロであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシまたはハロであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
本発明の化合物は、多くの実施態様において、式（ＩＩ）

（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−；または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；またはシクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
で示されていてもよい。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくはＲ１はイソプロピルである。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは水素である。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。該ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より特定すると、該ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
式（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
式（ＩＩ）の１つの好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、アルケニル、またはヘテロアリール（テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択される）である。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、またはアルケニルである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロアリールである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、またはアルケニルであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシまたはハロである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシまたはハロであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
特定の実施形態における本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ１は、イソプロピル；イソプロペニル；シクロプロピル；またはヨードであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
で示されていてもよい。
他の実施形態において、主題化合物は、式（ＩＶ）

（式中、
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；またはシクロアルケニルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
で示されていてもよい。
式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、水素である。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールである。該ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より特定すると、該ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
特定の実施形態における本発明の化合物は、式（Ｖ）

（式中、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
で示されていてもよい。
他の実施形態において、主題化合物は、式（ＶＩ）

（式中、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
で示されていてもよい。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは水素である。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。該ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より特定すると、該ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
式（Ｖ）または式（Ｖ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＩ）

（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−；または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；またはシクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ２は、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｑは、ＣＲ９であり、ＡおよびＥの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、他方はＣＲ９またはＮであるか；あるいは
Ｑは、Ｎであり、ＡおよびＥの一方はＮＲ１０であり、他方はＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆである）
で示されていてもよい。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＱはＮＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＯであり、ＥはＮであり、ＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＳであり、ＥはＮであり、ＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱはＮであり、ＥはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＱはＮであり、ＡはＣＲ９である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｏ−である。好ましくは、ＸはＯである。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＶＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは水素である。
本発明の他の実施形態において、該化合物は、式（ＶＩＩＩ）

（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−；または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；またはシクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ４は、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｑは、ＣＲ９であり、ＡおよびＥの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、他方はＣＲ９またはＮであるか；あるいは
Ｑは、Ｎであり、ＡおよびＥの一方はＮＲ１０であり、他方はＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆである）
で示されていてもよい。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＱはＮＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＯであり、ＥはＮであり、ＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＳであり、ＥはＮであり、ＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱはＮであり、ＥはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＱはＮであり、ＡはＣＲ９である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｏ−である。好ましくはＸはＯである。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは水素である。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式（ＶＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。該ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より特定すると、該ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、またはＲｅのいずれかがヘテロシクリルであるかまたはヘテロシクリル部分を含む基である本発明の実施形態において、このようなヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、または１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルであってもよい。より好ましくは、このようなヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、または１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルであってもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、またはＲｈのいずれかがアルキルであるかまたはアルキル部分を含む場合、このようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
本発明はまた、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト、またはその両方により仲介される疾病を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）のいずれかの化合物を投与することを含む方法を提供する。該疾病は、泌尿生殖器疾病でもまたは尿路疾病であってもよい。他の場合、該疾病は、疼痛に関連する疾病であってもよい。尿路疾病は、膀胱容量の減少；頻尿；切迫尿失禁；緊張性尿失禁；膀胱過活動；良性前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；頻繁な排尿回数；夜間頻尿；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；または特発性膀胱過敏症であり得る。疼痛に関連する疾病は、炎症性疼痛；手術による疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢の痛み；火傷による疼痛；偏頭痛もしくはクラスター頭痛症；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス性、寄生虫性、もしくは細菌性の感染；外傷後の損傷；または過敏腸管症候群に関連する疼痛であり得る。
本発明の方法による代表的な化合物を、表１に示す。













本発明の化合物は、以下に示し記載した例示的な合成反応スキームに示される様々な方法により製造できる。
これらの化合物の調製に使用する出発材料および試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社などの業者から入手できるか、または、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons:ニューヨーク、1991、Vol 1-15；Rodd's Chemistry of Cabon Compounds、Elsevier Science Publishers、1989、Vol 1-5および補刊；並びにOrganic Reactions、Wiley & Sons:ニューヨーク、1991、Vol 1-40などの文献に示される手順に従って、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる実例であり、これらの合成反応スキームに様々な改変を行なうことができ、これは本出願に含まれる開示を参照すれば当業者には思い付くであろう。
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望であれば、慣用的な技術（ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるがこれに限定されない）を使用して単離精製できる。このような材料は、慣用的な手段（物理定数およびスペクトルデータなどが挙げられる）を使用して特徴づけることができる。
特に断りない限り、本明細書に記載した反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは０℃〜約１２５℃、最も好ましく簡便にはほぼ室温（または周囲）温度（ＲＴ）で、例えば約２０℃で行なう。
下記のスキームＡは、特定の式（Ｉ）の化合物の調製に使用できる１つの合成手順を示し、ここで、Ｘはメチレンであり、Ｙは、−ＮＲｄＲｅであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、本明細書に定義した通りである。
スキームＡの工程１において、ベンズアルデヒドａを、４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンｂまたは同様のヨードピリミジンから導いたグリニャール試薬を用いてアルキル化し、α−ヒドロキシベンジルピリミジンｃを得た。この工程で使用したヨードピリミジンは、Sakamotoら、Chem.Pharm.Bull.34:2719(1986）により記載された手順に従って調製できる。数多くの置換ベンズアルデヒドａが、市販されているか、または、当業者に公知の技術により容易に調製される。多くの場合、ベンズアルデヒドａに所望の官能基を導入できるようにするために、イミンまたはオキサゾリンなどの「遮蔽アルデヒド」を使用してもよく、その後、遮蔽アルデヒドを脱保護して、遊離アルデヒド基を得る。この種のアルデヒド保護に関するスキームは、以下の実験例に示されている。
工程１の反応は、臭化アルキルマグネシウムの存在下で乾燥極性非プロトン性溶媒条件下で行なってもよい。
工程２では、α−ヒドロキシベンジルピリミジンｃを還元し、ベンジルピリミジンｄを得る。工程２の還元は、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用して極性溶媒条件下で達成することができる。
工程３では、アミンｅをベンジルピリミジンｄと反応させて１回目のアミノ化を行なうことにより、ベンジルアミノピリミジンｆが得られる。アミンｅには、本発明に記載の官能基Ｒ７またはＲ８を有する、任意の適切な第一級または第二級アミンを挙げることができる。アミンｅには、例えば、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、アニリン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、シクロプロピルアミン、ジメチルアミン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジンなどを挙げることができる。工程３のアミノ化は、ベンジルピリミジンｄを過剰のアミンｅの存在下で密封条件下で加熱することにより行なうことができる。
工程４では、ベンジルアミノピリミジンｆのメチルスルファニル基の酸化を行ない、アミノメタンスルホニルベンジルピリミジンｇを得る。工程４の酸化は、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）であるＯＸＯＮＥ（登録商標）または同様の酸化剤を使用して、穏やかな極性溶媒条件下で行なうことができる。
第二のアミノ化を工程６で行ない、ここでは、アミノメタンスルホニルベンジルピリミジンｇをアミンｈで処理し、メタンスルホニル基を置き換え、ジアミノベンジルピリミジンｉを得る。ジアミノベンジルピリミジンｉは、式（Ｉ）の化合物であり、本発明の方法において使用できる。工程６のアミノ化は、アミノメタンスルホニルベンジルピリミジンｇを、過剰なアミンｈの存在下、軽度な加圧および極性溶媒条件下で加熱することにより達成することができる。
上記手順の数多くの変法が可能であり、本開示を検討すれば当業者には思い付くであろう。例えば、工程１においてヨードピリミジンｂの代わりに、様々なピリミジン試薬を使用してもよい。下記の実験例で記載したこのような変法では、ベンズアルデヒドａを、５−リチオ−２，６−ジメトキシピリミジンで処理して［Mathsonら、JOC 55(10):3410-3412(1990)］ジメトキシベンジルピリミジンアルコールを形成し、これを続いてＭｎＯ２で酸化する。得られたケトンは、その後、アミノ化してメトキシ基を置き換え、本発明に記載のジアミノベンジルピリミジンを得ることができる。
下記のスキームＢは、先の特定の式（Ｉ）の化合物の調製に使用できる別の合成手順を示し、ここで、ＸはＯであり、Ｙは−ＮＲｄＲｅであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｄ、およびＲｅは、本明細書で定義した通りである。
スキームＢの工程１において、フェノールｊを、ヨードアセトニトリルｋなどのハロアセトニトリルと反応させることによりＯ−アルキル化を行ない、シアノエーテルｌを得る。数多くの置換フェノールｊが、市販されているか、または、工程１に使用するための当該技術分野において公知である技術により調製できる。例えば、先のスキームＡの置換ベンズアルデヒドａは、以下の実験例に示したように、ｍＣＰＢＡなどの過酸を使用して、バイヤービリガー酸化により、対応するフェノールｊに変換することができる。工程１のアルキル化は、軽度の塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒条件下で行なうことができる。
工程２では、シアノエーテルｌを水素化ナトリウムなどの強塩基で処理し、続いて、エステルｍを導入してエノレートを形成させ、これを次いで、ヨードメタンまたは他のハロゲン化アルキルを加えてアルキル化することにより、シアノエノールエーテル化合物ｎを形成する。この工程は、極性非プロトン性溶媒条件下で行なうことができる。
工程３では、シアノエノールエーテルｎを、塩基の存在下、極性非プロトン性条件下でグアニジン化合物ｏと反応させ、ジアミノピリミジン（ＶＩ）を得る。ジアミノピリミジン（ＶＩ）は、本発明の方法において使用できる式（Ｉ）の化合物である。
先に考察したスキームＡの場合と同様に、スキームＢの手順にも数多くの変法が可能であり、当業者には容易に思い付くであろう。例えば、還元的アミノ化または同様の技術を使用するジアミノピリミジンｐの−ＮＨ２基の選択的アミノ化を用いて、式（Ｉ）に記載のＲ７およびＲ８官能基を導入できる。
主題化合物の調製に使用できるさらに別の手順をスキームＣに示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義した通りである。スキームＣは、「オルメトプリム」および「トリメトプリム」抗菌剤の周知の合成を示す。この合成手順は、Manchandら、J.Org.Chem.57.3531-3535(1992）により報告されている。
スキームＣの手順において、工程１でベンズアルデヒドａを、ナトリウムメトキシドの存在下で、アクリロニトリルで処理し、フェニルメトキシメチルシンナモニトリル化合物ｑを得、これを次いで、工程２でグアニジンと反応させて、ジアミノピリミジンｒを得る。ジアミノピリミジンｒは、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨ２であり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
スキームＣの手順は、Ｒ１およびＲ５が小さく、このため、工程１のアルデヒド官能基および工程２のメトキシメチルシンナモニトリル官能基が比較的束縛されていないような、ベンズアルデヒドａを使用する際に効果的である。しかし、例えばイソプロピルまたはより大きなアルキル基などのＲ１を導入すれば、工程１の収率は名目上ゼロに低下する。以下の表２は、様々なベンズアルデヒド出発材料についてのスキームＣにより提供される相対的収率の概要である。
本発明の化合物を製造するための具体的な詳細は、以下の実施例の章に記載されている。
本発明の化合物は、膀胱排出口閉塞に関連する尿路疾病状態および尿失禁容態、例えば膀胱容量の減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱過活動、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻繁な排尿回数、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、および特発性膀胱過敏症、並びに過活動膀胱に関連する他の症状を含む、多種多様な泌尿生殖器の疾病、容態、および疾患の処置に使用できる。
本発明の化合物は、炎症性疼痛、手術による疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢の痛み、火傷による疼痛、偏頭痛もしくはクラスター頭痛症、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性、もしくは細菌性の感染、外傷後の損傷（骨折およびスポーツによる損傷を含む）、および過敏腸管症候群などの機能的腸疾患に関連する疼痛が挙げられるがこれに限定されない、多種多様の原因から来る疼痛に関連する疾病および容態の処置において鎮痛薬として有用性を見出すことが期待されている。
本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物、または個々の異性体、ラセミもしくは非ラセミ異性体混合物、またはその薬学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種類の薬学的に許容されうる担体および場合により他の治療成分および／または予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤における任意の許容される投与形態により投与される。適切な用量範囲は、典型的には、処置する疾病の重症度、被験体の年齢および健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および投与形態、投与が目指す適応症、並びに担当医師の選択と経験などの数多くの因子に応じて、１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。このような疾病を処置する専門家は、過度の実験を行なうことなく、個人の知識および本出願の開示を頼りにして、所与の疾病に関する本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
本発明の化合物は、経口（頬側および舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺内、膣内、または非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を含む）投与に適した医薬製剤などの医薬製剤として、あるいは、吸入または注入による投与に適した形態の医薬製剤として投与してもよい。好ましい投与方法は、一般に、罹患度に応じて調整できる、簡便な１日量計画を使用して経口である。
本発明の化合物は、１種類以上の慣用的な補助剤、担体、または希釈剤と一緒に、医薬組成物または単位用量の形態に入れることができる。医薬組成物および単位用量形態は、追加の活性化合物または活性成分を含むかまたは含まない、慣用的な比率の慣用的な成分から構成されていてもよく、単位用量形態は、採用する目的の１日量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤などの固体として使用しても、または、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口使用のための充填カプセル剤などのように液体として使用してもよく、あるいは、直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態で使用してもよく、あるいは、非経口使用のための無菌注射溶液の形態で使用してもよい。したがって、錠剤１個あたり約１mgの活性成分、より広域には約０．０１〜約１００mgの活性成分を含む製剤が、適切な代表的な単位用量形態である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で製剤化してもよい。医薬組成物および用量形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を活性成分として含むことができる。薬学的に許容されうる担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤などが挙げられる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することのできる１種類以上の物質であってもよい。散剤では、担体は、一般に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合されており、所望の形状およびサイズに圧縮されている。散剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含む。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバターなどが挙げられるがこれに限定されない。「調製物」なる語句は、担体を有するかまたは有さない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であってもよい。
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などのような液体形態調製物、または、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物などがある。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製しても、または、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアなどの乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶かし、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤および粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉砕活性成分を、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁化剤などの粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態の調製物には、液剤、懸濁剤、および乳剤が包含され、活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射または連続注入による投与）用に製剤化することが可能であり、アンプル、予め充填してある注射器もしくは小容積輸液内の単位投与形態で供することができるか、または、保存剤を添加してある複数回分の服用量のための容器で供することができる。該組成物は、懸濁液、溶液、または、油性もしくは水性ビヒクル中のエマルションのような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態を取ることができる。油性もしくは非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）などを挙げることができ、製剤助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは、該活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるかまたは溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適するビヒクル（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤または経皮貼付剤として製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性の基剤を使用し、それに、適切な粘稠化剤および／またはゲル化剤を添加して製剤することができる。ローション剤は、水性または油性の基剤を使用して製剤化することができ、一般に、１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、または着色剤を含む。口内に局所投与するのに適する製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬物を含有するトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；並びに、適切な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄薬などがある。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤することができる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点蝋を最初に融解させ、例えば攪拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分の他に、当該技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、またはスプレー剤。
主題化合物は、鼻腔内投与用に製剤化することができる。上記液剤または懸濁剤を、慣用的な手段により、例えば、点滴器、ピペット、またはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。該製剤は、単一用量形態または複数の用量を含む形態で供し得る。点滴器またはピペットの後者の場合、これは、適切な所定容積の上記液剤または懸濁剤を、患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
本発明の化合物は、特に気道への、エーロゾル投与（鼻腔内投与を包含する）用に製剤化することができる。該化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、５ミクロン以下の粒径を有する。このような粒径は、当該技術分野において既知の手段により、例えば、微粒化により得ることができる。該活性成分は、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスを用いた加圧パックに入れて供される。該エーロゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有することができる。薬物の用量は、計量バルブで調節することができる。あるいは、該活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内の該化合物の混合粉末の形態で供することができる。該粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。該粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン製カプセルまたはカートリッジ）またはブリスターパックに入れて供することができ、そこから、吸入器を用いて該粉末を投与することができる。
望ましい場合には、製剤は、該活性成分の持続性放出投与または制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達装置または皮下薬物送達装置内で製剤化することができる。これらの送達システムは、該化合物の持続放出が必要な場合、および、患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚−接着固体支持体に付着させる。対象の化合物は、浸透増強剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術または注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、該化合物を、脂質可溶性膜（例えばシリコーンゴム）または生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸）中にカプセル化する。
該医薬調製物は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態では、該調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割する。該単位投与形態は、容器に入れられた調製物であることが可能であり、その際、該容器は、別個の量の調製物を含む。そのような単位投与形態は、例えば、小包にした錠剤、カプセル剤、バイアル瓶またはアンプル内の散剤などである。さらにまた、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であることも可能であり、または、これらのいずれかの適切な数を容器に入れた形態であることもできる。
適切な別の医薬担体およびその製剤については、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995、Martin著、Mack Publishing Company、19版、ペンシルバニア州イーストンに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤については、下記されている。
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように示されている。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
調製１：Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン
工程１：ビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン
ＴＨＦ５０mL中のＲ−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（０．５９ｇ、８．０mmol）の溶液に、ピラゾールカルボキシアミジン（３．０ｇ、８．０mmol、Berbatowicz et al., Tetrahedron 34：3389(1993)による記載と同様に調製）を加えた。１６時間後、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９３：７ 酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、ビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン（３．０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
工程２：Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン
ＥｔＯＨ ７５mL中のビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジンの溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。混合物をＨ2の１気圧下で撹拌した。１６時間後、セライトパッドを通して混合物を濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン（０．４４ｇ、６９％）を得た。
上記の手順に適切なアミンを使用して、以下のグアニジン化合物も同様に調製した:
Ｎ−（３−エタンスルホニル−１−メチル−プロピル）−グアニジン；
４−グアニジノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（１−シクロプロピル−エチル）−グアニジン；
Ｎ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−グアニジン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−グアニジン；
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−グアニジン；
Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−グアニジン；及び
Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル］−グアニジン。
実施例１：５−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンジル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＤに概説する。
工程１．２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
この工程で使用される４，４−ジメチル−２−（２，４，５−トリメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを、Meyers et al., J Org Chem 43:1372-1379 (1978)により報告された手順に従って調製した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３５mL中のマグネシウムの削り屑（１．３２ｇ、５４.５mol）の急速に撹拌した懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（０．１０mL）を一度に加えた。２−ブロモ−１−フェニルプロパン（１０．８６ｇ、５４．５mmol）を内部温度を４０℃に維持する速度で加えた。２．５時間後、濁った懸濁液を、ＴＨＦ ５０mL中の４，４−ジメチル−２−（２，４，５−トリメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（１０．０１３ｇ、３６．４mmol）の溶液にカニューレを介して移した。１８時間後、溶液を０℃に冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌをゆっくりと加えてクエンチした。Ｈ2Ｏ ５００mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを明澄な粘性油状物として得た（７．８３３ｇ、４１％）。
工程２．ヨウ化２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾリウム
ＮＯ2ＣＨ3 ５０mL中の２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（７．５１５ｇ、２１．３mmol）の溶液に、ヨードメタン（２．６５mL、４２．５mmol）を加えた。溶液を１１０℃に温めた。３時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、ヨウ化２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾリウム（１０．１０８ｇ）を橙色の固体として得た。
工程３．４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−安息香酸メチルエステル
メタノール５２mL中のヨウ化２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾリウム（５．１３２ｇ、１０．４mmol）の溶液に、４M ＮａＯＨ（５．２mL、２０．７mmol）を加えた。溶液を還流下で温めた。１６時間後、溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗酸性物を得た（３．２２８ｇ）。この酸性物の一部（２．９１９ｇ、９．７３mmol）をベンゼン７０mL及びＭｅＯＨ ２０mLの混合物に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（６．３mL、ヘキサン中２．０M）を滴下により加えた。３０分後、溶液を真空下で濃縮して、４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−安息香酸メチルエステルを油状物として得た（２．８８６ｇ）。
工程４．［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノール
水素化アルミニウムジイソブチル（２２．９mL、ＴＨＦ中１．０M）を、ＴＨＦ １００mL中の４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−安息香酸メチルエステル（２．８８６ｇ、９．２mmol）の溶液に−７８℃で１０分かけて加えた。混合物を１時間撹拌し、室温に温めた。１．５時間後、飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩５０mLをゆっくりと加えて混合物をクエンチした。３０分間急速に撹拌した後、セライトパッドを通して混合物を濾過し、真空下で濃縮した。Ｈ2Ｏを加え、スラリーを酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノールを明澄な油状物として得た（１．２６９ｇ、４８％）。
工程５．４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2 ４０mL中のクロロクロム酸ピリジニウム（１．２５３ｇ、５．８mmol）の溶液を、０℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2 ５．０mL中の［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノール（１．１１０ｇ、３．８８mmol）を滴下により加え、４５分間撹拌した。混合物をＥｔ2Ｏ ２００mL中で希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、濃褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアルデヒド（０．８４０ｇ、７６％）を明澄な油状物として得た。
工程６．［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノール
新たに蒸留した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．８５mL、５．０mmol）をＴＨＦ ２０mLに溶解し、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．０mL、ヘキサン中２．５M）を５分かけて滴下により加え、混合物を３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。２，４−ジメトキシピリミジン（０．３５３ｇ、２．５２mmol）を５分かけて滴下により加えた。４５分後、溶液をＴＨＦ ２０mL中の４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアルデヒド（０．７１７ｇ、２．５２mmol）の溶液にドライアイスで冷却したカニューレを介して−７８℃で移した。１時間撹拌した後、溶液を室温に温め、１０％ＮＨ4Ｃ ｌ５０mLをゆっくりと加えてクエンチした。Ｈ2Ｏ １００mLを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（０．５５１ｇ、５２％）を明澄な油状物として得た。
工程７．［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン
トルエン２０mL中の［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（０．４１８ｇ、０．９mmol）の溶液に、ＭｎＯ2（０．３３５ｇ、４．７mmol）を加えた。混合物を還流下で温め、Ｈ2ＯをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより除去した。１時間後、混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（０．２５８ｇ、６２％）を明澄な油状物として得た。
工程８．（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノン
ＭｅＯＨ ５．０mL中の［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（０．２１２ｇ、０．５mmol）の溶液を、密閉管中のアンモニア（１５mL、ＭｅＯＨ中７．０M）に加えた。混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、暗色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノン（０．１６２ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
工程９．５−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンジル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ １０mL中の（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノン（０．４１３ｇ、０．４mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（０．７３mL、ＴＨＦ中１．０M）を５分かけて加えた。ガス発生が停止した後、混合物を還流下で温めた。３時間後、混合物を０℃に冷却し、Ｆｉｅｓｅｒ法によりクエンチした。３０分後、セライトパッドを通して混合物を濾過し、真空下で濃縮して、粗白色の固体を得た。ＣＨ2Ｃｌ2 ５mL中のこの固体の溶液に、ＴＦＡ（１．１mL、１４．０mmol）、続いてトリエチルシラン（０．４mL、２．８mmol）を加えた。３０分後、１０％Ｋ2ＣＯ3 ５０mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、５−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンジル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０６６ｇ、５８％）を白色の泡状物として得た；融点（ＨＣｌ塩）２２７．１〜２２７−４℃。
上記実施例１の手順を使用するが、手順１の２−ブロモ−１−フェニルプロパンを２−ブロモプロパン又は他の臭化アルキルに代え、手順８のアンモニアを種々のアルキル又はベンジルアミンに代えて、必ず同じ反応条件下で種々の化合物を得た。実施例１で概説した手順を使用して調製した追加の化合物を、表１に示す。
実施例２：５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＥに概説する。
工程１．２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノール
ＣＣｌ4 ３７mL中の３−イソプロピルフェノール（４．９７５ｇ、３６．５mmol）の溶液を、−２０℃に冷却した。臭素（１．９mL、３８．４mmol）をＣＣｌ4 ５．０mLに溶解し、内部温度を−１０℃未満に維持する速度で滴下により加えた。混合物を室温に温めた。１２時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2 １００mL中に取り、Ｈ2Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノール及び４−ブロモ−５−イソプロピルフェノールの１：１混合物８．６６３ｇを暗色の油状物として得た。これら２つの異性体は不可分であり、以下の工程２で一緒に使用した。
工程２．１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
ＤＭＦ ５０mL中の、工程１の２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノール及び４−ブロモ−５−イソプロピルフェノール（８．６６３ｇ、４０．３mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１６．７１０ｇ、１２０．９mmol）の混合物に、ヨードメタン（３．０mL、４８．３mmol）を機械で撹拌しながら加えた。混合物を５０℃に４時間温めた。室温に冷却した後、Ｈ2Ｏ ３００mLを加え、溶液をジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン及び１−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（６．６２１ｇ、７２％）を１：１の不可分混合物として淡黄色の油状物の形状で得た。このレジオイソマーの混合物を以下の工程３で直接使用した。
工程３．５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
１，２ジクロロエタン１００mL中の、工程２の１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン及び１−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（６．６２１ｇ、２８．９mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ4（６．３mL、５７．８mmol）を０℃で加えた。１０分後、ジクロロメトキシメタン（Ｃｌ2ＣＨＯＭｅ）（２．６mL、２８．９mmol）を加え、混合物を還流下で温めた。３時間後、混合物を氷に注いで冷却し、２M ＨＣｌ ５０mLで酸性化した。得られたスラリーをＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、暗緑色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及び５−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．８７６ｇ、３９％、６．６２１ｇ、７２％）を不可分異性体の１：１混合物として橙色の油状物の形状で得て、それを工程４で直接使用した。
工程４．５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＣＨ2Ｃｌ2 ２５mL中の、工程３の５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及び５−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．８７ｇ、１１．２mmol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．３１ｇ、１３．４mmol）を加えた。１６時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2 １５０ml中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3で、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得て、それをＭｅＯＨ ５０mL及び４M ＮａＯＨ ３０mL中に取った。２時間後、混合物を蒸発し、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、ブライン１００mLで洗浄した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発して、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノールと２−ブロモ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノールとの混合物を橙色の残渣として得た。このレジオイソマーをフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン、７：３、１：１ ヘキサン／−ＣＨ2Ｃｌ2）により分離して、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．９２９、３４％）を黄色の油状物として得て、それを下記の工程に使用し、また２−ブロモ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．４０４ｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
工程５．（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１７mL中の、工程４の５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．８３１ｇ、３．４mmol）及びＫ2ＣＯ3（０．５６２ｇ、４．１mmol）の混合物に、ヨードアセトニトリル（０．５９４ｇ、３．６mmol）を加えた。混合物を６０℃に３０分間温め、次に室温に冷却した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ ５０mL中に取り、１：１ トルエン／酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（０．６１１ｇ、６３％）を白色の固体として得た。
工程６．２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル
水素化ナトリウム（０．１２２ｇ、５．０mmol、６０％w／w）を乾燥ヘキサンで洗浄し、窒素気流下で蒸発した。ＴＨＦ １０mLを加え、混合物を０℃に冷却した。（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（０．５７７ｇ、２．０３mmol）を少量ずつ加えた。３０分後、ギ酸エチル（４．９mL、６０．９mmol）を加え、溶液を８０℃に温めた。４．５時間後、混合物を冷却し、ヨードメタン５．０mLを一度に加えた。１６時間後、溶液をＨ2Ｏでクエンチし、真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．３１９ｇ、４８％）を白色の固体として得た。
工程７．５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０．０mL中の２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．２８２ｇ、０．９mmol）及びグアニジン炭酸塩（０．０７８ｇ、０．４mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０mL、ＭｅＯＨ中１．０M）を加えた。混合物を１２０℃に温めた。メタノール短絡凝縮器を介して回収した。３時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、１７（０．２４６ｇ、７７％）をピンク色の固体として得た；質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３５２。
上記の手順を工程１の種々の異なるフェノール及び／又は工程７の置換グアニジンを使用して、基本的に同様の反応状況下で追加の化合物を製造できる。実施例２の手順に従って生成した追加の化合物を表１に示す。
実施例３：Ｎ*４*−エチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＦに概説する。
工程１．（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジリデン）−アミン
トルエン２００mL中の２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（２０．１０ｇ、１０２．４mmol）の溶液に、２，４−ジメチルペンチル−３−アミン及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加えた。混合物を還流下で温めた。生成したＨ2ＯをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで除去した。３時間後、溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3 ５０mLで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濾過した。溶液を真空下で濃縮して、黄色のシロップを得た。Ｋｕｇｅｌ−Ｒｈｏｒ蒸留（８０℃、２００ｍＴｏｒｒ）により精製して、（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジリデン）−アミン（２８．７０ｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。
工程２．（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジリデン）−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
ＴＨＦ ３５ml中の（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジリデン）−アミン（１．０２４ｇ、３．５mmol）の溶液に、イソプロピルリチウム（６．０mL、ペンタン中０．７M）を−７８℃で５分かけて滴下により加えた。溶液を−７８℃で３０分撹拌した。４５分かけて室温に温めた後、１０％ＮＨ4Ｃｌ ５mLを加えて混合物をクエンチし、真空下で濃縮した。Ｈ2Ｏ １００mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジリデン）−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを黄色の油状物として得た。
工程３．２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド
（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジリデン）−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンをＴＨＦ ３０mlに溶解した。ＨＣｌ（４．１mL、４M）を加え、混合物を還流下で温めた。３時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮した。Ｈ2Ｏ １００mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．３３１ｇ、４３％）を明澄な油状物として得た。
工程４．（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール
この工程で使用される４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンを、Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 34:2719(1986)により記載された手順に従って調製した。ＴＨＦ ２０mL中の４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．１０ｇ、３．９mmol）の溶液に、臭化マグネシウムイソプロピル（２．３mL、ＴＨＦ中２M）を−４０℃で５分かけて加えた。３０分後、工程３の２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１．０４ｇ、４．６mmol）を加え、溶液を室温に温めた。ブラインを加えて混合物をクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（１．１６８ｇ、８２％）を明黄色の固体として得た。
工程５．４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
ＣＨ2Ｃｌ2 ２００mL中の（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（６．５ｇ、１７．６mmol）の溶液に、トリエチルシラン（２８．０mL、１７６mmol）及びＴＦＡ（７０mL、８８１mmol）を加えた。２時間後、溶液を真空下で濃縮し、１０％Ｋ2ＣＯ3を加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（５．６０ｇ、９１％）を明澄な油状物として得た。
工程６．エチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン
４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．２１２ｇ、０．６mmol）を含むガラス製圧力容器に、エチルアミン５．０mLを冷却フィンガー濃縮器を介して加えた。容器に蓋をして、５０℃に温めた。１６時間後、溶液を室温に冷却し、蒸発し、Ｈ2Ｏに取った。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、エチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（０．１３６ｇ、６３％）を白色の固体として得た。
工程７．エチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−アミン
１：１ Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ ２０mL中のエチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（０．１２９ｇ、０．４mmol）の溶液に、Ｈ2Ｏ ４．０mL中のＯＸＯＮＥ（登録商標）（０．４６１ｇ、０．８mmol）を加えた。２時間後、Ｈ2Ｏ ５０mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（０．１３１ｇ、９２％）を白色の泡状物として得た。
工程８．Ｎ*４*−エチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波反応バイアル中のエチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（０．０７８ｇ、０．２mmol）に、ジメトキシエタン２．０mL及び濃ＮＨ4ＯＨ ０．５mLを加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器内に配置した。内部温度を１４５℃に温めた。２時間後、追加の濃ＮＨ4ＯＨ ０．４mLを加え、混合物を更に２時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ*４*−エチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０３１ｇ、４７％）を淡黄色の固体として得た；質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３２９。
上記手順の工程１の異なるアルキルリチウム試薬及び／又は工程６及び８の異なる置換アミンを使用して、同様の又は非常に似通った反応条件下で追加の化合物を得た。実施例３の手順により生成した追加の化合物を表１に示す。
実施例４：２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール
この実施例で使用される合成手順を、スキームＧに概説する。
工程１．２−クロロ−５−イソプロピル−フェノール
９：１ ベンゼン／ＣＨＣｌ3 ３５０mL中の３−イソプロピルフェノール（１０．０ｇ、７３．４mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．７７ｇ、８０．８mmol）を５分かけて滴下により加え、混合物を室温に温めた。１６時間後、混合物を真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−イソプロピル−フェノール及び４−クロロ−３−イソプロピル−フェノール（６．５４０ｇ、５２％）を７：３の不可分異性体混合物として淡黄色の油状物の形状で得た。合わせたレジオイソマーを下記の工程に一緒に使用した。
工程２．１−クロロ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
ＤＭＦ ５０mL中の工程１の２−クロロ−５−イソプロピル−フェノール及び４−クロロ−３−イソプロピル−フェノール（８．６９４ｇ、４７．１mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3を加えた。ヨードメタン（３．５mL、５６．５mmol）を加え、混合物を５０℃に温めた。４時間後、Ｈ2Ｏを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１−クロロ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン及び１−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（９．２８９ｇ）を７：３の不可分混合物として淡黄色の油状物の形状で得て、それを下記の工程に直接使用した。
工程３．５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
実施例２の工程３の手順を使用して、合わせた１−クロロ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン及び１−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（３．７１５ｇ、２０．１mmol）をＴｉＣｌ4で、続いてＣｌ2ＣＨＯＭｅで処理して、５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及び５−クロロ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒドの混合物を黄色の油状物として得た。このレジオイソマーをフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン、７：３、１：１ ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）により分離して、５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．２６９ｇ、３０％）を淡黄色の固体として得た。
工程４．５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
上記実施例２の工程４の手順を使用して、５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．２０３ｇ、１５．１mmol）から５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（１．７６８ｇ、５８％）を明澄な油状物として得た。
工程５．（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
ＤＭＦ ４０mL中の５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（１０．３６ｇ、５１．６mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８．５５ｇ、６２．０mmol）を加え、混合物を６５℃に加熱した。１５分後、ヨードアセトニトリル（９．０５ｇ、５４．２mmol）を加え、混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、氷／Ｈ2Ｏ混合物中に注ぎ、１：１ トルエン／ヘキサンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカの短いプラグに通して精製して、（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（１１．９７ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
工程６．２−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル
１，２−ジメトキシエタン７mL中の（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（１．４４ｇ、６．０mmol）及びギ酸エチル（２．２ｇ、２９．２mmol）の溶液に、９５％ＮａＨ（０．１５ｇ、６．０mmol）を５℃で一度に加えた。混合物を室温に温めた。１時間後、９５％ＮａＨ（０．１５ｇ、６．０mmol）を一度に加えた。１時間後、ヨードメタン１０mLを加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、１N ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（１．４１ｇ、８４％）を白色の固体として得た。
工程７．２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール
ＤＭＳＯ １mL中の２−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．２０ｇ、０．７mmol）の溶液に、調製１のＮ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン（０．１０ｇ、０．８mmol）を加えた。溶液を１２０℃に温めた。４５分後、溶液を冷却し、Ｈ2Ｏ中に取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール（０．１２８ｇ、５０％）を固体として得た；質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３６６。
実施例５：２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール
乾燥ＤＭＳＯ １mL中の調製１のＮ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン（０．１５ｇ、１．１mmol）の溶液に、実施例４の工程６の２−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．２３ｇ、０．９mmol）を加えた。混合物を１２０℃で３．０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水２０mLを加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。次に合わせた有機溶液を水（３×５０mL）で、次にブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用して、化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む有機画分を合わせ、減圧下で蒸発して、粗生成物を得た。この生成物をエーテル２mL中に懸濁し、１M ＨＣｌ／エーテル（１．５当量）０．６mLを加えた。３０分後、固体を濾過し、エーテルで洗浄して、２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール１６０mgをヒドロクロリド塩として得た：質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３６７；融点；１１１．４〜１１６．９℃。
種々の異なるフェノール及びアミノグアニジンを用いて上記の手順を使用し、基本的に同様の反応状況下で追加の化合物を生成した。これを表１に示す。
実施例６：Ｎ*２*−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ*６*−チオピラン−４−イル）−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例５の手順に従い、２−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（実施例４の手順を使用して調製）を調製１のＮ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−グアニジンと一緒に使用して、５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ*２*−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを調製した。
メタノール２５mL及び水２５mL中の５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ*２*−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１９ｇ、０．４６mmol）の混合物に、ＯＸＯＮＥ（１．７３ｇ、１．４mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに遊離する分取ＴＬＣプレート（２０×４０cm）で精製した。回収した生成物を１M ＨＣｌ／エーテル１．５当量で撹拌し、Ｎ*２*−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ*６*−チオピラン−４−イル）−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンＨＣｌ塩）２５mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）；４４１：融点：２５５．１〜２５７．８℃。
実施例７：メチル−カルバミン酸２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピルエステル
１，１−カルボニルジイミダゾール（０．９７ｇ、６mmol）をＴＨＦ ２０mL中の実施例４の２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール（０．２２ｇ、０．６mmol）の溶液に室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、メチルアミン（３mL、２M／ＴＨＦ、０．６mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、水（７５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで遊離する２つのシリカ分取ＴＬＣプレート（２０×４０cm）で精製し、メチル−カルバミン酸２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピルエステル１４３mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）；４２４：融点：６３．５〜６９．４℃。
実施例８：５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＨに概説する。
この実施例はManchand et al., J. Org. Chem. 57:3531-3535(1992) に記載された手順に従う。要約すると、手順１において、４，５−ジメトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド及びナトリウムメトキシドを冷メタノールに溶解し、窒素下で室温にて１８時間撹拌した。混合物を−１５℃に冷却し、粗３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−メチル−アクリロニトリルを濾過により回収した。
工程２において、３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシメチル−アクリロニトリル及びナトリウムメトキシドを乾燥ＤＭＳＯに溶解し、窒素下で８５℃にて３．５時間撹拌した。次にグアニジン炭酸塩を撹拌溶液に加え、その後３時間温度を１２５℃に上げ、その間Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介してメタノールを除去した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、粗濾液をＤＭＦ中で再結晶化して、５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体として得た。融点：２３２℃。質量分析（Ｍ＋Ｈ）：２７５。
実施例８の手順により生成した追加の化合物を表１に示す。
実施例９：５−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＩに概説する。
この実施例の工程１で使用した５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１Ｈ−インドールを、Leonardi et al., Eur. J. Med. Chem. 29:551-559(1994) により報告された手順に従って、１−{２−［（５−ベンジルオキシ）−４−（１−メチルエチル）−２−ニトロフェニル］エテニル}−ピロリジンから調製した。下記工程３のメチル化も同様に、Leonardi et alにより記載された手順に従う。
工程１．５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール
メチル化を、Marino et al., J. Am. Chem. Soc. 114:5566-5572(1992) により報告されたインドールアルキル化の手順に従って、この工程で行った。５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール（０．８５５ｇ、３．２２mmol）を乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。臭化マグネシウムエチル（４．９ml、エーテル中４．９mmol）を溶液に滴下により加え、次に溶液を４時間室温で撹拌した。次にヨウ化メチル（１．４２ｇ、１０mmol）を加え、撹拌を室温で更に１８時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製して、５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール３２５mgを得た。質量分析（Ｍ＋Ｈ）:２８０。
工程２．５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール（０．３２０ｇ、１．１５mmol）、ＫＯＨ（０．２６４ｇ、４．７mmol）塩化トリブチルアンモニウムベンジル（０．０７１ｇ、０．２３０mmol）、及びヨウ化メチル（０．１０７mL、１．７２mmol）をトルエン３mLに加えた。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下で蒸発して、粗油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）により精製した；５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール２７０mgを得た。
工程３．６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−オール
５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（０．２７０ｇ、１．３０mmol）及びＰｄ／Ｃ１０％（０．１５０ｇ）をメタノール１０mLに加え、混合物をＰａｒｒ装置中で５５ｐｓｉにて室温で１．５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−オール２１０mgを得た。
工程４．（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−アセトニトリル
上記実施例２の工程５の手順を使用し、ヨードアセトニトリルを処理して、（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−アセトニトリルを６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−オールから調製した。
工程５．２−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ブタ−２−エンニトリル
２−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ブタ−２−エンニトリルを、上記実施例２の工程６の手順を使用し、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルで処理して、（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−アセトニトリルから調製した。
工程６．５−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、上記実施例２の工程７の手順を使用し、グアニジン炭酸塩及びナトリウムメトキシドを処理して、２−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ブタ−２−エンニトリルから調製した。この物質を無水エタノール２．５mlに溶解し、ジエチルエーテル中の１N ＨＣｌ ８２０mlを撹拌しながら加えた。ジエチルエーテルを小さな結晶を形成するまでゆっくり加え、次に溶液を−１０℃の冷凍庫に１８時間配置した。形成した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４５℃にて乾燥して、ヒドロクロリド塩１７１mgを得た、融点：１８５．１℃。
５−（６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンも同様に、上記手順を使用するが工程１の３−メチル化を省略して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９８。
実施例１０：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−Ｎ*４*−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＪに概説する。
工程１．（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
アセトン（１００ml）中の２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノール（３．９３３ｇ、２１．８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２０ｇ、１４５mmol）及びエチルブロモ酢酸（５ml、４５．１mmol）を加えた。混合物を一晩還流し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜１５％塩化メチレン）で精製して、（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを白色の固体として得た（４．７８ｇ、８２％）。
工程２．２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリル酸エチルエステル
無水１，２−ジメトキシエタン（６０ml）中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（４．４２ｇ、１６．６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．５ｇ、８７．５mmol）を室温で加えた。５分撹拌した後、ギ酸エチル（４０ml、４９５mmol）を加えた。混合物を８５℃で７時間加熱した。室温に冷却した後、ヨードメタンを加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）で精製して、２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリル酸エチルエステルを淡黄色の油状物として得た（１．１９ｇ、２３％）。
工程３．２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ＮａＯＭｅの溶液［無水メタノール（５ml）中のナトリウム（０．０５ｇ、２．１７mmol）から調製］に、グアニジン炭酸塩を加えた。５分後、無水ＤＭＳＯ（１０ml）中の２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリル酸エチルエステル（０．２２ｇ、０．７１３mmol）の溶液を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノール／０．１％濃ＮＨ4ＯＨ）で精製して、２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡黄色の固体として得た（０．０４５ｇ、２２％）。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝２９０。
工程４．４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
オキシ塩化リン（５ml）中の２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの混合物を、１１０℃で４０分間加熱し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷水を加えた。水溶液を炭酸カリウムでｐＨ９に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミンを黄色の固体として得た（０．０４３ｇ、８８％）。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３０８。
工程５．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−Ｎ*４*−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン
アニリン（４ml）中の４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン（０．０４３ｇ、０．１４mmole）の懸濁液を、密閉管中に配置し、１００℃で一晩加熱した。塩化メチレンを加え、不溶性固体をセライトを通して濾過により除去した。合わせた塩化メチレン濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除去した後、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％メタノール）で精製して、黄色の油性残渣を得て、それを更に分取ＴＬＣ及びＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜１００％アセトニトリル）で精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−Ｎ*４*−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た、Ｍ＋Ｈ：３６５。
実施例１１：５−（２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．４−シクロプロピル−１，２−ジメトキシ−ベンゼン
乾燥ＴＨＦ（２５ml）中のジルコノセンジクロリド（１．７６ｇ、６．０２mmoles）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１２ml、ＴＨＦ中１M、１２mmol）を−７８℃でゆっくりと加えた。緑色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に反応色が赤色に変わるまで（１５分）２℃に温めた。乾燥ＴＨＦ（２０ml）中の３、４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．０２mmol）の溶液を加え、反応物を１．５時間かけて室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン（２０ml）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化チタン（IV）（６ml、クロロメタン中１M、６mmol）を加えた。反応物を３０分かけて室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。セライトを通して混合物を濾過し、ジクロロメタンと水に分配した。合わせたジクロロメタン塩化アンモニウムの飽和水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の８％〜３０％酢酸エチル）で精製して、４−シクロプロピル−１，２−ジメトキシ−ベンゼンを黄色の油性残渣として得た（０．２ｇ、１９％）。
工程２．５−（２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
上記実施例２の工程１及び工程３〜７の手順に従って、５−（２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、４−シクロプロピル−１，２−ジメトキシ−ベンゼンから調製した。
実施例１２：５−（５−クロロ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．１−クロロ−４−シクロプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
乾燥ＴＨＦ（１０ml）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．４５ｇ、６．５５mmol）の溶液に、{１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン}塩化ニッケル（II）及びシクロプロピルマグネシウムブロミド（４６ml、ＴＨＦ中０．５M、２３mmoles）を室温で加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に６５℃で４８時間加熱した。塩酸水溶液（１N、２０mL）を加え、次に混合物を室温に冷却し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチル）で精製して、１−クロロ−４−シクロプロピル−２−メトキシ−ベンゼンを黄色の油性残渣として得た（０．８１ｇ、６７％）。
工程２．５−（５−クロロ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
上記実施例２の工程１及び工程３〜７の手順に従って、５−（５−クロロ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを４−シクロプロピル−１，２−ジメトキシ−ベンゼンから調製した。
実施例１３：５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２に従って調製した５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３２ｇ、１．１７mmol）、及びメタンスルホン酸無水物（０．８１ｇ、４．６７mmole）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４５ｇ、３．００mmol）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ジクロロメタンに抽出し、それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＣＨ3ＯＨ）により精製して、５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体として得た（０．２４８ｇ、９０％；０．１０７ｇ）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５３。
実施例１４：５−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
氷酢酸（４ml）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４０ｇ、１．４４mmol）の溶液に、氷酢酸（４ml）中の一塩化ヨウ素（０．２８ｇ、１．７６mmol）の溶液を室温で加えた。同様に水（６ml）を加え、反応物を１６時間撹拌し、その後氷酢酸（４ml）中の一塩化ヨウ素（０．４ｇ、２．４７mmole）の別の部分を加えた。反応混合物を更に１時間室温で撹拌した。酸性混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化し、ジクロロメタンに抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ3ＯＨ）により精製して、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンをベージュ色の固体として得た（０．５３６ｇ、９２％）。Ｍ＋Ｈ ４００。
工程２．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ml）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３７ｇ、０．９２５mmol）及びＣｕＣＮ（０．１２ｇ、１．３９mmole）の混合物を、１２０℃で３時間加熱した。水（１００ml）を加え、沈殿物を回収した。残渣をメタノールのジクロロメタン（０．１％ＮＨ4ＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＣＨ3ＯＨ）で粉砕し、生成物をその銅錯体から放出し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＣＨ3ＯＨ）により精製して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリルを白色の固体として得た（０．１２ｇ、４４％）：Ｍ＋Ｈ ３００。
工程３．５−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
キシレン（１５ml）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．６７mmol）の高温溶液に、アジドトリブチルチン（１．１０ｇ、０．６７mmol）を１２０℃で加え、反応混合物を２時間加熱した。アジドトリブチルチン（１．１０ｇ、３．３４mmol）の別の部分を加え、混合物を更に５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌガスで５分間泡立てた。形成した固体を濾過により回収し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ml）で洗浄した。固体を分取ＨＰＬＣ（水中１５〜９５％ＣＨ3ＣＮ、１０分勾配）により精製して、５−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンＨＣｌ塩を白色の固体として得た（６２mg、２５％）。Ｍ＋Ｈ ３４３。
実施例１５：５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．５−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
乾燥メタノール（１５ml）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．１３８ｇ、０．４６１mmol）の冷却した（０℃）懸濁液を、ＨＣｌで１０分間泡立てて、一晩冷却した。溶媒を減圧下で蒸発して、黄色の固体を得て、それを乾燥メタノール（１０ml）に再度溶解した。エチレンジアミン（０．０３４ml、０．５０９mmol）を加え、反応混合物を２０時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：塩化メチレン／０．１％濃ＮＨ4ＯＨ中７〜５０％メタノール）で精製して、５−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンを得て、それをメタノール／酢酸エチル／エーテルから結晶化し、白色の固体として得た（０．０５３ｇ,３３％）。
工程２．５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
乾燥塩化メチレン（２５ml）中の５−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０３３ｇ、０,０９６mmol）の溶液に、マンガン酸バリウム（０．４ｇ、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流し、その後更なるマンガン酸バリウム（０．１ｇ）を加え、混合物を更に６時間還流した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン／０．１％濃水酸化アンモニウム中の８％メタノール）で精製して、５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンを淡黄色の固体として得た（０．０２６ｇ、４１％）。
実施例１６：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン及び１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノン
無水ジクロロエタン（２０mL）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンをＴＦＡ（０．０６mL、０．７７mmol）、塩化アセチル（０．３１mL、４．３７mmol）、及び三塩化アルミニウム（５８３mg、４．３７mmol）に加えた。２２時間室温で撹拌した後、水（１．２mL）を反応物に０℃で加えた。混合物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（０．２M、１０mL）を残渣に加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却した後、反応物をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いてジクロロメタン層を乾燥し、濃縮し、９６／４／０．１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（７２mg、３１％）をオフホワイトの固体として得た、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７。
１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノン（４３mg、２０％）も同様に、淡黄色の固体として回収した、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３、
実施例１７：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸
エタノール（１mL）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（５０mg、０．１７mmol、実施例１５より）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（１７４mg、４．３４mmol、水１mL中に溶解）を加えた。一晩還流した後、反応物を氷浴中で冷却した。塩酸水溶液（３M）を反応物のｐＨが７になるまで加えた。白色の固体沈殿物を回収し、少量の水及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸を得た：（５１mg、９６％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１９）、それをヒドロクロリド塩に変換した：
実施例１８：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド
エタノール（１mL）中に懸濁した５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４９mg、０．１６mmol、実施例１５より）に、水酸化ナトリウム（６４mg、１．６０mmol、水１mL中に溶解）を加えた。反応物を１１０℃で５時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン（２５mL）で洗浄した。ジクロロメタン層を濃縮し、予備ＴＬＣプレート（９２／８／０．５ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミドを白色の固体として得て（９mg、１７％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１８）、それをヒドロクロリド塩に変換した：
実施例１９：［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−尿素
工程１．５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｐａｒｒ装置（Parr bomb）内のエタノール（１５０mL）中に懸濁した５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．１ｇ、６．５８mmol）に、１０％パラジウム担持炭（２１０mg）を加えた。Ｐａｒｒ水素化装置内で３５ｐｓｉにて一晩水素化した後、セライトを通して反応物を濾過した。セライトパッドをエタノール及び酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９２／８／０．１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを淡橙色の固体として得て（４６８mg、２５％、（Ｍ＋Ｈ）+＝２９０）、それをヒドロクロリド塩に変換した。
工程２．［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−尿素
水（３mL）に懸濁した５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３１４mg、１．０９mmol）に、酢酸（０．２５mL、４．３４mmol）を加えた。一度全ての固体を溶解し、シアン化ナトリウム（７１mg、１．０９mmol、水１．５mLに溶解）を滴下により加えた。３０分後、反応物を濃縮し、９２／８／０．１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムに溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−尿素をオフホワイトの固体として得て（２４４mg、６８％、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３）、それをヒドロクロリド塩に変換した:
実施例２０：Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアミド
無水ジクロロメタン（１０mL）に溶解した５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、０．３５mmol、実施例１７より）に、無水ピリジン（０．０３mL、０．３８mmol）を加えた。この反応混合物に塩化アセチル（０．０３mL、０．３８mmol）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、予備ＴＬＣ（９３／７／０．５ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、オフホワイトの固体を得た（ビス−及びトリ−アセチル化生成物の混合物７４mg）。この固体に水酸化ナトリウム水溶液（０．２M、２mL）を加え、混合物を１時間還流し、冷却し、ジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いてジクロロメタン層を乾燥し、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアミドを白色の固体として得て（５３mg、４６％、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３２）、それをヒドロクロリド塩に変換した：
実施例２１：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＫに概説する。
工程１．２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ ８００ml中の臭化メチルマグネシウム（２２１ml、６６５mmol）の溶液に、１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（２０．２１ｇ、３０２mmol）を少量ずつ０℃で３０分かけて加えた。混合物を室温に温めた。１６時間後、１０％ＮＨ4Ｃｌをゆっくりと加えて混合物をクエンチし、濃ＨＣｌを用いて（ゆっくりと添加して）ｐＨ＝１に注意深く酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（５０．５７ｇ、１００％）を黄褐色の固体として得た。
工程２．２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＡｃＯＨ ５５０ml中の２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（５０．５７ｇ、２７８mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｈ2Ｏ ２０ml中のスラリーとして）を加えた。ギ酸アンモニウム（８７．５２ｇ、１３８８mmol）を少量ずつ加えた。混合物を１００℃に１時間温め、冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。母液をＨ2Ｏと混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（４４．７４，９７％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2 ７５０ml中の２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（５６．９１ｇ、３４２mmol）トリエチルアミン（５７．３．０ml、４１１mmol）の溶液を０℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2 ２５０ml中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６８．５４ｇ、３６０mmol）を、内部温度を＜１０℃に維持する速度で滴下により加えた。混合物を室温に温めた。１６時間後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。ヘキサンから再結晶化して、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（８１．６７ｇ、７４％）を白色の針状物として得た。
工程４．トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル
ＡｃＯＨ １１８mL中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（１９．００ｇ、５９mmol）の溶液に、発煙ＨＮＯ3 ２３６mlを２０分かけて加えた。１６時間後、溶液を急速に撹拌した氷／Ｈ2Ｏ ２Ｌのスラリーに注いだ。１５分後、沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して（５０℃）、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル（２１．２７ｇ、９８％）及びトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色の固体（７：１不可分混合物）として得た。
工程５．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノール
ＥｔＯＨ ３５０mL中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル及び２−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステル（２１．２０ｇ、５８mmol）及び２M ＫＯＨ １７５mLの溶液を、１００℃に温めた。４５分後、混合物を冷却し、蒸発し、水１Ｌに取った。溶液を１２M ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：９５：５〜４：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、３−アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロ−フェノール（１０．０３ｇ、８１％）を黄色の固体として、３−アミノ−２−イソプロピル−３−ニトロ−フェノール（１．３２ｇ、１１％）を黄色の油状物として得た。
工程６．（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル
ＤＭＦ ５００mL中の３−アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロフェノール（９．９４ｇ、４７mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１３．００ｇ、９４mmol）及びベンゼンスルホン酸シアノメチルエステル（１０．９３ｇ、５２mmol）の混合物を、５０℃に温めた。１６時間後、混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ ５００mLに注ぎ、トルエン／酢酸エチル（１：１）で抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をＥｔＯＨから再結晶化して、（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル（８．９５ｇ、７６％）を黄色の結晶質固体として得た。
工程７．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル（８．７８５ｇ、３５．５mmol）及びＢｒｅａｄｅｒｉｃｋ試薬（１４．６mL、７０．９mmol）の混合物を、１００℃に温めた。４５分後、混合物を減圧下で蒸発して（５０℃、５０ｍｔｏｒｒ）、橙色の固体を得た。固体をＥｔＯＨ １５０mL中のアニリンヒドロクロリド塩（９．１９ｇ、７０．９mmol）の溶液に加えた。混合物を還流下で温めた。１６時間後、追加のアニリンヒドロクロリド塩（４．５９６ｇ、３５．５mmol）を加え、混合物の還流を４時間続けた。溶液を真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏに注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、黄緑色の固体を得た。この粗生成物をＮＭＰ ２００mL及びグアニジン炭酸塩（１７．７０ｇ、９８mmol）の混合物に加え、１３０℃に温めた。５時間後、混合物を冷却し、次に氷／Ｈ2Ｏ混合物２Ｌに注いだ。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した（５０℃）。粗固体をＥｔＯＨから再結晶化して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８．１４ｇ、６３％、３工程）を黄色の結晶質固体（ＥｔＯＨで１：１溶媒和化）として得た。
（Ｍ＋Ｈ）+＝３２０。
実施例２２：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−尿素
工程１．５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＥｔＯＨ ２５０mL及びＡｃＯＨ２５中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．９５３ｇ、９．２mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。Ｐａｒｒ水素化装置を介して混合物をＨ2の５０ｐｓｉ下に配置した。２．５時間後、セライトパッドを通して混合物を濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、溶液を部分的に真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ ５００mLに取り、０℃に冷却した。溶液を、酢酸エチルで抽出した５０％ＮａＯＨでｐＨ＝１２にゆっくりと酸性化した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．１５６ｇ、８２％）を暗橙色の固体として得た。
工程２．１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−尿素
トルエン４mL中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１１７ｇ、０．４mmol）及びエチルイソシアナート（０．０３４ｇ、０．５mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃に加熱した。５時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−尿素（０．１２０ｇ、８３％）を白色の固体として得た；（Ｍ＋Ｈ）＝３６１。
実施例２３：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−フェニル−尿素
５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３０９ｇ、１．１mmol）を、上記手順に記載した通り、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−フェニル−尿素（０．１２２ｇ、２８％）に変換し、白色の固体として得た；［ＭＨ］+＝４０８。
実施例２４：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピロール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＡｃＯＨ １５mL中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３０３ｇ、１．０mmol）の溶液に、２，５−ジメトキシピラン（０．１５２ｇ、１．２mmol）を加えた。溶液を還流下で温めた。２時間後、溶液を冷却し、氷／Ｈ2Ｏに注いだ。溶液を５０％ＮａＯＨでｐＨ＝８に変換し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７：３）により精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピロール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２４４ｇ、７２％）を淡黄色の固体として得た。
（Ｍ＋Ｈ）＝３４０。
５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３１３ｇ、１．１mmol）及び２，５−ヘキサンジオン（０．１４ml、１．２mmol）から５−［５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２５９ｇ、６４％）を同様に精製した。（Ｍ＋Ｈ）＝３６８。
実施例２５：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Harada et al., Heterocycles 48: 695-702(1998) の手順に従って、メタノール５ml中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４００ｇ、１．８mmol）の溶液に、トリメチルアミン（０．３０８ｇ、３．０mmol）及びヒドラジンＸ1（０．３８８ｇ、１．４mmol）を０℃で加えた。溶液を５０℃に温めた。４時間後、混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９４：６ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１４５ｇ、３１％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］+＝３４２。
実施例２６：１−［５−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−２−オン
工程１．４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブチルアミド
ＣＨＣｌ3 １５ml及びＮａ2ＨＰＯ4（０．３９２ｇ、２．８mmol）中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４００ｇ、１．４mmol）の溶液に、４−クロロブチリルクロリド（０．１９４ｇ、１．４mmol）を滴下により加えた。４．５時間後、Ｈ2Ｏ及びＣＨ2Ｃｌ2を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を２N Ｎａ2ＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブチルアミド（０．４９５ｇ、９１％）を褐色の泡状物として得た；［ＭＨ］+＝３９４。
工程２．１−［５−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−２−オン
ＭｅＯＨ中の１．９M ＮａＯＭｅ ５mlの溶液に、４−クロロアミドＸ（０．４９５ｇ、１．３mmol）を加えた。６時間後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、Ｈ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１−［５−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−２−オン（０．２３０ｇ、４７％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］+＝３５８；融点（ＨＣｌ塩）＞３００℃。
実施例２７：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
工程１．５−（２−イソプロピル−５−イソチオシアナート−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｈ2Ｏ １ml及びＴＦＡ（０．０４０ｇ、０．４mmol）中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１００ｇ、０．４mmol）の溶液に、チオホスゲン（０．０４０ｇ、０．４mmol）を加えた。１時間後、混合物を２M ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−（２−イソプロピル−５−イソチオシアナート−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４２ｇ、３６％）を褐色の泡状物として得た［ＭＨ］+＝３３４。
工程２．１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
ＥｔＯＨ １０ml中のアミノアセタール（０．１７３ｇ、１．３mmol）の溶液に、ＥｔＯＨ ２ml中のチオ−イソシアナート（０．４３０ｇ、１．３mmol）の溶液を加えた。混合物を還流下で温めた。３０分後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、１M ＨＣｌ中で懸濁し、再度更に３０分間還流し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（０．２９８ｇ、５０％）を白色の固体として得た［ＭＨ］+＝３７３。
実施例２８：５−（５−イミダゾール−１−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＦ ４ml中の５−ヨード−ジアミノピリミジン（０．２９４ｇ、０．７４mmol）、イミダゾール（０．１２０ｇ、１．８mmol）、ＣｕＩ（０．０７０ｇ、０．４mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．６１６ｇ、１．９mmol）の懸濁液を、１００℃に加熱した。７２時間後、混合物を冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（９４：６ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、５−（５−イミダゾール−１−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０２０ｇ、８％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］+＝３４１。
実施例２９：２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール
ＴＨＦ ８３mL中の臭化メチルマグネシウム（８３．４mmol、２７．８ml、Ｅｔ2Ｏ中３．０M）の溶液に、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（２．５２３ｇ、８．３mmol、実施例１６より）を少量ずつ０℃で加えた。１６時間後、混合物を０℃に冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌを加えてクエンチした。Ｈ2Ｏを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ3で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（９４：６ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、アセトフェノンＸ（１．００ｇ、回収率４０％）を白色の固体として、またアルコールＸ（１．００ｇ、メチル化／ジメチル化 １：１混合物として）を得た。アルコールの混合物をＤＭＦ ３１mlに取った。Ｋ2ＣＯ3（０．６５ｇ、４．７mmol）及びヨードメタン（０．０９８ml、１．６mmol）を加え、混合物を５０℃に温めた。追加のヨードメタン（０．０１９mL、０．６mmol）を１、２及び３時間で加えた。１６時間後、混合物を冷却し、１０％ＮＨ4Ｃｌを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（０．７１１ｇ、収率）を白色の固体として得た。［ＭＨ］+＝３３３。
実施例３０：５−（２，５−ジイソプロピル−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中の２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（０．３５０ｇ、１．１mmol）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ml、５２．６mmol）及びトリエチルシラン（１．７ml、１０．５mmol）を加えた。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、５−（２，５−ジイソプロピル−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２２５ｇ、６８％）を白色の固体として得た。［ＭＨ］+＝３１７。
実施例３１：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール
ＭｅＯＨ １００ml中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（２．５００ｇ、８．３mmol）の溶液に、ＮａＢＨ4（１．５６６ｇ、４１．４mmol）を０℃でゆっくりと加えた。溶液を室温に温めた。２０時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール（１．６１３ｇ、６０％）を白色の泡状物として得た；［ＭＨ］+＝３０１。
実施例３２：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＣＨ2Ｃｌ2 ３０ml中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール（１．６１３ｇ、５．３mmol）の溶液に、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）（０．９３５ｇ、５．８mmol）を−７８℃で加えた。１．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４４ｇ、３％）を泡状物として（［ＭＨ］+＝３０１）、５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０７５ｇ、４％）を泡状物として得た。
［ＭＨ］+＝３０３。
実施例３３：５−（２−エチル−３−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＭに概説する。
工程１．シクロヘキシル−（３−メトキシ−ベンジリデン）−アミン
３−メトキシベンズアルデヒド（１０．１０５ｇ、７４．２mmol）を、実施例３の工程１に記載したように、シクロヘキシル−（３−メトキシ−ベンジリデン）−アミン（１５．０８ｇ、９４％）に変換し、明澄な油状物として得た。
工程２．２−エチル−３−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ ７５ml中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．６７ｇ、３３mmol）の溶液に、内部温度を−１０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１２．６ml、３２mmol、ヘキサン中の２．５）を−１５℃で滴下により加えた。１５分後、ＴＨＦ ５．０ml中のシクロヘキシル−（３−メトキシ−ベンジリデン）−アミン（３．２５９ｇ、１５．０mmol）の溶液を加え、溶液を−１５℃で撹拌した。１時間後、溶液を−７８℃に冷却した。ヨードエタン（１１．９ml、１５０mmol）を一度に加え、溶液を４５分かけて室温に温め、１０％ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗イミンを油状物として得た。油状物をＴＨＦ ９０ml及びＨＣｌ（２２ml、８９mmol、４．０M）に取り、還流下で温めた。２後、溶液を冷却した。Ｈ2Ｏを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−エチル−３−メトキシベンズアルデヒド（１．５４３ｇ、６３％、２工程）を明澄な油状物として得た。
工程３．５−（２−エチル−３−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３の工程４〜８の手順に従って、２−エチル−３−メトキシベンズアルデヒド（１．０２５ｇ、６．２４mmol）から、５−（２−エチル−３−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５４ｇ、１０％、２工程）を淡黄色の固体として得た。［ＭＨ+］＝２５９。
実施例３４：５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ2−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＭに概説する。
工程１．５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン
ＥｔＯＨ中の飽和ＮＨ3 ２５mlに、４−クロロ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．５８０ｇ、１．６mmol）を加えた。溶液を密閉反応容器中で８５℃に温めた。３日後、溶液を冷却し、真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で懸濁した。沈殿物を濾過し、母液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル−アミン（０．５０４ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
工程２．５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミン
ＴＨＦ １５ml及びＨ2Ｏ １５ml中の４−クロロ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．３２０ｇ、０．９mmol）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（１．２２７ｇ、２mmol）を少量ずつ加えた。１６時間後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミン（０．３３３、９６％）を白色の固体として得た。
工程３．５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ2−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）３ml中の５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミン（０．０５０ｇ、０．１mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオエチルアミン０．５mlを加えた。混合物をマイクロ波内（１３０℃、１０ｂａｒｒ）で加熱した。２２時間後、混合物を真空下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ2−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０１０ｇ、１９％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；［ＭＨ］+＝３８９。
５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１００ｇ、０．３mmol）から、２−メトキシエチルアミンを使用する以外は同様に調製して、５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ2−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０６８ｇ、６３％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］+＝３６５。
実施例３５：５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＮに概説する。
工程１．１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン
ＣＨ2Ｃｌ2中のＡｌＣｌ3（８．８９ｇ、５９mmol）の混合物に、内部温度を０℃未満に維持しながら塩化アセチル（４．１ml、５８mmol）を−１０℃で滴下により加えた。２０分後、２−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン（１０．０ｇ、８．３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 ８mlに溶解し、上記の溶液に内部温度を０℃未満に維持しながら滴下により加えた。２０分後、混合物を室温に１時間温め、次に還流下で温めた。２１時間後、溶液を冷却し、氷及び濃ＨＣｌの混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨから再結晶化して、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（８．７８ｇ、８５％）を固体として得た。
工程２．５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ ９０mL中の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（９．８０ｇ、４９mmol）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（３７mL、１１２mmol、Ｅｔ2Ｏ中３．０M）を０℃で加えた。２時間後、１０％ＮＨ4Ｃｌを加えて反応物をクエンチした。混合物を２M ＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アルコール５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（１１．８５ｇ、１００％以上）を黄色の固体として得た。
工程３．［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＦ ５０mL中の５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（２．００ｇ、９mmol）及びＫ2ＣＯ3（２．５５ｇ、１９mmol）の混合物に、トシラート試薬（２．３４ｇ、１１mmol）を加えた。混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を水２００mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．６２ｇ、６９％）を白色の固体として得た。
工程４．５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル
ＣＨ2Ｃｌ2 ５０ml中の［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．４３２ｇ、５．６mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．７７ml、５．９mmol）を−７８℃で滴下により加えた。１．５後、溶液を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えてクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル（１．５４３ｇ）及び（５−クロロ−２−イソプロペニル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの不可分混合物（９：１）を淡褐色の油状物として得た。
工程５．５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル（１．４４７ｇ、４．２mmol）を、実施例２の工程６及び７に記載のように、５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２６３ｇ、３工程で１０％）に黄色の固体として変換した；融点＝２２０．１〜２２０．６℃（ＨＣｌ塩）；［ＭＨ］+＝３２８。
３−フルオロ−１，４−ジメトキシベンゼンで始め、ＤＡＳＴの代わりに工程４のＰｄ／Ｃを用いる水素化を使用して、５−（５−フルオロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．７７８ｇ、４２％）を同様に調整した；融点（ＨＣｌ塩）＝２３９〜２４１℃；［ＭＨ］+＝２９３。
実施例３６：５−（８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＯに概説する。
工程１．３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
ＡｃＯＨ ５００ml中の３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５．４８ｇ、１１２mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ ５０ml中の臭素（６．１ml、１１８mmol）を１０分かけて滴下により加えた。４時間後、混合物を冷Ｈ2Ｏに注いだ。沈殿物を濾過し、冷Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１１．６４ｇ、４８％）を灰色の固体として得た。
工程２．８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド
ＤＭＦ ４８０ml中の３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２０．７８ｇ、９５mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５２．９５ｇ、３８３mmol）を、続いて１，２−ジブロモエタン（８．７ml、１０１mmol）を加えた。混合物を１００℃に温めた。１８後、追加の１，２ジブロモエタン（１．０mL）を加えた。２時間後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（１５．８２ｇ、９９％）を白色の固体として得た。
工程３．（８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチレン）−シクロヘキシル−アミン
実施例３（工程１）の手順に従って、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（１５．６３ｇ、６４mmol））及びシクロヘキシルアミン（７．０２ｇ、７１mmol）から、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチレン）−シクロヘキシル−アミン（２４．２ｇ）を粘性の油状物として得て、それを精製しないで下記の工程に使用した。
工程４．８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド
実施例３３の工程２の手順に従って、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチレン）−シクロヘキシル−アミン（２３．０９ｇ、７１mmol）から、８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（３．６７ｇ、２４％）を得た。
工程５．８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール
８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（３．６７４ｇ、１３．５mmol）を、実施例２（工程４）に記載の手順を使用して、８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール（３．１８２ｇ、９１％）に白色の固体として変換した。
工程６．（８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−アセトニトリル
８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール（３．１８２ｇ、１２．３mmol）を、実施例２１の工程６の手順に記載したように、シアノメチルエーテル８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−アセトニトリル（２．３０ｇ、６３％）に変換した。
工程７．５−（８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１．４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−アセトニトリル（２．３０ｇ、８．７mmol）を、実施例２の工程６及び７の手順を使用して、５−（８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１．４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．９５１ｇ、３２％）に黄色の固体として変換した。；融点＝２９１〜２９３℃；［ＭＨ］+＝３６８。
実施例３７：５−（７−ヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＰに概説する。
工程１．２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール
ＣＨ2Ｃｌ2 ５００ml中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（３０．０ｇ、１８３mmol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３７．８５ｇ、２１９mmol）を加えた。懸濁液を５０℃に加熱した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ3を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに取り、４M ＮａＯＨ ２００mlを加えた。２時間後、混合物を４M ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に取った。溶液を濾過して沈殿物を除去した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で１時間撹拌し、分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−オール（２６．９２ｇ、９４％）を得た。
工程２．６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＤＭＦ中のＫ2ＣＯ3（４７．５４ｇ、３４４mmol）及びＢｕ4ＮＩ（１．２５６ｇ、３．４mmol）の混合物に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール（２６．２ｇ、１７２mmol）を、続いてヨードメタン（１６．１ml、２５８mmol）を加えた。１６時間後、混合物を濾過した。溶液をＨ2Ｏと混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［１，４］ジオキシンメチル（２４．２３ｇ、８５％）を明澄な油状物として得た。
工程３．６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−ボロン酸
ＴＨＦ ５０ml中のメチルエーテルＸ（１０．０ｇ、６０mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３６ml、９０mmol、ヘキサン中２．５M）を−７８℃で滴下により加えた。１時間後、溶液を室温に温めた。１時間後、溶液を−７８℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（１３．６ml、１２０mmol）を加えた。溶液を室温に温めた。１６時間後、水を加えて混合物をクエンチし、得られた混合物をＡｃＯＨで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をトルエンで共沸し、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−ボロン酸（１３．７２ｇ、９８％）を油状物として得た。
工程４．５−イソプロペニル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＤＭＥ ２００mL中の２−ブロモプロパン（５．４ml、５９mmol）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３．１１６，２．８mmol）を加えた。３０分後、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−ボロン酸（１３．３２０ｇ、５８．６mmol）及びＫ2ＣＯ3（８．０９９ｇ、５８．６mmol）を加えた。混合物を還流下で温めた。１６時間後、混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、イソプレン５−イソプロペニル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（５．５４２ｇ、生成物／ｓｍ １：１の不可分混合物として）を油状物として得た。
工程５．５−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＭｅＯＨ ８０ml中の５−イソプロペニル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（５．００ｇ、xmmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）を加えた。混合物をＨ2 ５０ｐｓｉ下に配置した。１６時間後、セライトパッドを通して混合物を濾過した。溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、イソプロピル５−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（２．４５８ｇ、ボロン酸から２１％）を明澄な油状物として得た。
工程６．５−イソプロピル−６ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＣＨ2Ｃｌ2 １５ml中の５−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１．０１１ｇ、４．９mmol）の溶液に、ＢＢｒ3（７．３ml、７．３mmol）を−７８℃で加えた。溶液を室温に温めた。１６時間後、溶液を−７８℃に冷却し、Ｈ2Ｏでクエンチし、室温に温め、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、５−イソプロピル−６ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［１，４］ジオキシン（０．６２２ｇ、６３％）を淡黄色の油状物として得た。
工程７．５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）アセトニトリル
５−イソプロピル−６ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．６２２ｇ、３．２mmol）を、実施例２（工程５）に記載したように、５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−アセトニトリル（０．５４４ｇ、７２％）に明澄な油状物として変換した。
工程８．５−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）アセトニトリル（０．５４４ｇ、２．３mmol）を、実施例２１の工程６に記載したように、５−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．５６０ｇ、８６％）に黄色の泡状物として変換した。
工程９．５−（７−ヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−（７、８−ジヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
酢酸（２ml）中の５−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２５０mg、０．８３mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ ３ml及びＨ2Ｏ ２ml中のＩＣｌ（０．６７０ｇ、４．１３mmol）を加えた。２０時間後、反応物をＮａ2ＣＯ3で中性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物を１０％ＮａＨＳＯ3で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、５−（７、８−ジヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４９ｇ、１０％）を黄色の固体として（［ＭＨ］+＝５５５）、５−（７−ヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０５０ｇ、１４％）を泡状物として得た。［ＭＨ］+＝４２９。
実施例３８：２−［２−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オール
この実施例で使用される合成手順を、スキームＱに概説する。
工程１．１−（２−ヒドロキシ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−エタノン
ＤＭＦ ０．５ml中の水素化ナトリウム（０．０４４ｇ、１．１mmol、鉱油中６０％）の懸濁液に、５−ヨード−２−アセチル、４−メトキシフェノールナトリウム塩（０．２９２ｇ、１mmol、実施例３５に記載したように調製）をＤＭＦ １．５ml中の溶液として加えた。１０分後、クロロメトキシメタン（０．０７９ｇ、１．０mmol）を加えた。３０分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８８：１２＝ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−（２−ヒドロキシ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．３１４ｇ、８５％）を黄色の固体として得た；［ＭＨ］+＝３３７。
工程２．１−ヨード−４−イソプレニル−２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン
ＴＨＦ ８ml中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．４５７ｇ、１．３mmol）の懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．３ml、１．２９mmol、ＴＨＦ中１．０M）を加えた。１．５時間後、１−（２−ヒドロキシ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．２８８ｇ、０．９mmol）をＴＨＦ ８ml中の溶液として滴下により加えた。２０時間後、セライトパッドを通して混合物を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−ヨード−４−イソプレニル−２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン（０．２２４ｇ、７８％）を無色の液体として得た；［ＭＨ］+＝３３５。
工程３．２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノール
ＤＭＥ ４ml中のＮａＢＨ4（０．０５１ｇ、１．３mmol）の混合物に、ＴｉＣｌ4（０．６７ml、０．６７mmol、ＣＨ2Ｃｌ2中１．０M）を加えた。１時間後、ＤＭＥ ４ml中の２−メチル−１−ヨード−４−イソプレニル−２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン（０．２２４ｇ、０．７mmol）を加えた。２０時間後、混合物をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。イソプロパノール３ml中のこの油状物の溶液に、６M ＨＣｌ ３mlを加えた。３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で中性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。分取ＴＬＣ（７０：３０ ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノール（０．０８０ｇ、３０％）を明澄な油状物として得た；［ＭＨ］+＝３０９。
工程４．［２−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル
２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノール（０．０８０ｇ、０．３mmol）を、実施例２１の工程６に記載したように、［２−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル（０．０７６ｇ、８４％）に白色の固体として変換した；［ＭＨ］+＝３４８。
工程５．２−［２−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オール
［２−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル（０．４８８ｇ、１．４mmol）を、実施例２１の工程７の手順を使用して、２−［２−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オール（０．４５９ｇ、７９％）に白色の固体として変換した；融点（ＨＣｌ塩）＝２９０．１〜２９２．２℃；［ＭＨ］+＝４１７。
実施例３９：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド
工程１．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸２ml中のピリミジン（０．４００ｇ、１．５mmol）の混合物を、２０分撹拌した。混合物を氷に注いだ。沈殿物を濾過し、冷Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．５１５ｇ、９５％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］+＝３７３。
工程２．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド
ネジキャップ試験管内のメチルアミン１０mlに、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３００ｇ、０．８mmol）を−７８℃で加えた。混合物を室温に温めた。２０時間後、混合物を蒸発し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド（０．１７０ｇ、５７％）を白色の固体として得た；融点（ＨＣｌ塩）＝２５２．３〜２５２．９℃；［ＭＨ］+＝３６７。
メチルアミンをエチルアミンに代え、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−エチル−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．１８６ｇ、６１％）を白色の固体として同様に調製した；融点（ＨＣｌ塩）＝２６０〜２６５℃；［ＭＨ］+＝３８２。
実施例４０：５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
アセトン（５ml）中の５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４４ｇ、０．１２９mmoles）及びヨードメタン（９ul、０．１４５mmoles）の溶液に、ＫＯＨ（０．０５５ｇ、０．９８mmoles）を加え、混合物を３０℃で２０分加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、合わせた有機溶液を真空下で濃縮した。残渣を２つのシリカ分取ＴＬＣプレート上で精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨで４回溶離して、５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０２４ｇ、５２％）を得た。質量分析：Ｍ＋Ｈ：３５５。
実施例４１：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
無水ジクロロメタン（５．６mL）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸（１８０mg、０．５７mmol、実施例１７より）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．０８mL、１．１４mmol）を、次に塩化チオニル（０．３６mL、５．６５mmol）を加えた。１時間後、反応物を濃縮した。残渣に無水ジクロロメタン（４．５mL）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液の２．８４mL、５．６５mmol）を加えた。２時間後、室温で撹拌し、反応物を濾過し、濃縮した。９５／５／０．１〜９３／７／０．１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４０mg、２０％）を淡黄色の固体として得た、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４６。
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを使用して同様に調製して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２３mg、１５％）を淡黄色の固体として調製した、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３２。
実施例４２：４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール
ジクロロメタン（１５ml）中の１（０．２１ｇ、０．５２mmole）の冷却懸濁液に、ＢＢｒ3（０．２６ｇ、１．０５mmole）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化した。不溶性固体を濾過により回収した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。合わせた残渣及び固体をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含むジクロロメタン中の３〜５％メタノール）に付して、所望の生成物（０．１７４ｇ、８６％）を得た Ｍ＋１ ３８７。
実施例４３：５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に溶解した４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（２００mg、０．４３mmol）に、無水炭酸カリウム（４１４mg、３．００mmol）及びプロパルギルクロリド（０．０３mL、０．４３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物をジクロロメタン、水及びブラインで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮し、９５／５／０．１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムに溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体として得た（１３１mg、７１％）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２５。
実施例４４：Ｎ−［２−アセチルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
無水ピリジン（１mL）に溶解する５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３０mg、０．１０mmol）に、塩化アセチル（０．０４mL、０．４４mmol）を加えた。室温で３０分撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。予備ＴＬＣプレート（９５／５ ジクロロメタン／メタノール）を用いて濃ジクロロメタン層を精製して、Ｎ−［２−アセチルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド（７mg、１８％）を得た、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７１。
実施例４５：５−（２−イソプロピル−５−イソオキサゾール−５−イル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＱに概説する。
工程１．Ｎ’−［５−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−４−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６mL）に溶解した１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（１００mg、０．３２mmol、実施例１６より）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１７mL、１．２６mmol）を加え、反応物を１１４℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、Ｎ’−［５−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−４−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得た。
工程２．１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン
工程１のＮ’−［５−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−４−（ジメチル−アミノ−メチレンアミノ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを、メタノール（１mL）及び水酸化アンモニウム（１mL）に溶解した。室温で５日撹拌した後、反応物を濃縮し、予備ＴＬＣプレート（９２／８／０．５ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３４mg、２９％）を白色の固体として得た。
工程３．５−（２−イソプロピル−５−イソオキサゾール−５−イル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
メタノール（１．５mL）及び水（０．４mL）の混合物に溶解した１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−ジメチル−アミノ−プロペノン（３０mg、０．０８mmol）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４mg、０．２０mmol）を加え、反応物を１時間還流した。予備ＴＬＣプレート（９２／８／０．５ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、５−（２−イソプロピル−５−イソオキサゾール−５−イル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８mg、２９％）を白色の固体として得た、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２。
実施例４６：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−５−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．８mL）に溶解した５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（６００mg、１．５mmol、実施例１４、工程１より）に、酢酸カリウム（２２１mg、２．２４mmol）、チアゾール（０．５３mL、７．５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスホリン）パラジウム（０）（７０mg、０．０６mmol）を加えた。１１５℃で一晩加熱した後、冷却反応物をジクロロメタン（１００mL）及び水（２×１００mL）で抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、９５／５／０．１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−５−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４９mg、９％）を淡黄色の固体として得た、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８。
実施例４７：５−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＲに概説する。
工程１．２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３M溶液の２４mL、７２．２mmol）の溶液に、無水ＴＨＦ（４０mL）中の２'−ヒドロキシ−６'−メトキシ−アセトフェノン（４ｇ、２４．１mmol）の溶液を０℃で加え、添加の間温度を１１℃未満に維持した。室温で１．５時間撹拌した後、氷冷浴を使用して温度を２２℃未満に維持しながら１０％塩化アンモニウム（３０mL）の溶液をゆっくりと加えた。水（３００mL）をゆっくりと加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェノール（４．５２ｇ）を淡黄色の固体として得た。
工程２．２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノール
酢酸（５０mL）に溶解した１（上記工程１からの物質）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（５００mg）、水（６mL）、及びギ酸アンモニウム（７．８２ｇ、１２４mmol）を加えた。１時間還流した後、反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。水（３００mL）を濾液に加え、固体重炭素ナトリウムを用いて混合物を塩基性化した（ｐＨ＝８）。酢酸エチル層を回収し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して、２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノール（３．６８ｇ、９２％）を淡黄色の固体として得た。
工程３．
上記工程３の２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノールを使用し、続いて実施例２の工程５〜７の手順を使用して、５−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５。
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５。
実施例４８：５−（５−エタンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
水（２０mL）中の亜硫酸ナトリウム（５４１mg、４．２９mmol）の溶液に、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（４００mg、１．０７mmol）を加え、反応物を８０℃で１時間加熱した。重炭素ナトリウム（３６１mg、４．２９mmol 水５mLに溶解）、ジオキサン（２０mL）、及びヨウ化エチル（０．１０mL、１．２９mmol）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）及び水（２０mL）で抽出した。無水硫酸ナトリウムを用いてジクロロメタン層を乾燥し、濃縮し、９５／５／０．１ ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（５−エタンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（７７mg、２０％）を白色の固体として得た、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７。
実施例４９：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＳに概説する。
工程１．１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン
ＨＯＡｃ（１０ml）中の２−イソプロピル−４−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（１０ｇ、３１．２５mmole）の溶液に、ＨＯＡｃ（１０ml）及びＨ2Ｏ（５ml）中のＩＣｌ（９．６ｇ、５９．２６mmole）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化した。水溶液をＥｔＯＡｃに抽出し、それを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（１２．３５ｇ、８９％）を得た。
工程２．１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
無水ＤＭＦ（１０ml）中の１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（０．５ｇ、１．１２mmole）、ＣｕＩ、ＫＦの高温混合物に、ヨウ化トリフルオロメチル（０．６４ｇ、４．４８mmole）を油浴温度１２０℃で少量ずつ３０分かけて加えた。反応混合物を４時間加熱し、Ｈ2Ｏ（１００ml）に注いだ。濾過により回収した不溶性固体を、塩化メチレンで粉砕し、濾過し、濃縮して、１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４５ｇ、１００％）を固体として得た。
工程３．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール
ＭｅＯＨ（５ml）及びＨ2Ｏ（５ml）中の１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４０ｇ、１．０３mmole）及びＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．５mmole）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を３N ＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール（０．１９４ｇ、８１％）を油状物として得た。
工程４．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２の工程５〜７の手順に従って、２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノールを、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。Ｍ＋Ｈ ３４３。
実施例５０：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＴに概説する。
工程１．１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン
ＤＣＥ（５０ml）中の２−イソプロピル−４−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（５．３ｇ、１６．５６mmole）の明澄な溶液に、塩化アセチル（２．０ｇ、２４．８４mmole）及びＡｌＣｌ3（３．３ｇ、２４．８４mmole）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（１０ml）によりクエンチした。クエンチして１０分後、水溶液をＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。合わせた抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）に付し、１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（４．７ｇ、７９％）を白色の固体として得た。
工程２．２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン
ＥｔＯＡｃ（１ml）中のＣｕＢｒ2（０．２５ｇ、１．１０mmole）の高温混合物に、ＣＨ3Ｃｌ（１ml）中の１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（０．２ｇ、０．５５mmole）の溶液を加えた。反応混合物を１６時間還流し、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（０．２３ｇ、９５％）を油状物として得た。
工程３．４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−チアゾール
無水ジオキサン（５ml）中の２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（０．２３ｇ、０．５１mmole）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（１．１ｇ、１０．１２mmole）及びチオアミド（５ml、０．３１ｇ、５．０６mmole）を加えた。反応混合物を３時間還流し、Ｈ2Ｏと塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中３０％ＥｔＯＡｃ）に付して、４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−チアゾール（０．１９ｇ、９５％）を油状物として得た。
工程４．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノール
無水ＭｅＯＨ（１０ml）中の４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−チアゾール（１．０ｇ、２．２７mmole）及びＫ2ＣＯ3（１．６ｇ、１１．３４mmole）の混合物を８時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレン及び水に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノールを得た。
工程５．（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−アセトニトリル
工程４の粗２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノール及び無水アセトニトリル（３０ml）中のＫ2ＣＯ3（０．９４ｇ、６．８１mmole）と一緒になったブロモアセトニトリル（０．３３ｇ、２．７２mmole）を、６０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）に付して、（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−アセトニトリル（０．４７ｇ、７２％）を油状物として得た。
工程６．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−アセトニトリル（０．２７ｇ、０．９４mmole）及びＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（０．３５ｇ、２．０１mmole）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。過剰Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬を減圧下で除去した。残渣を無水ＥｔＯＨ（１０ml）に溶解し、アニリンＨＣｌ（０．３８ｇ、２．９３mmole）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。グアニジン炭酸塩（０．２７ｇ、１．４９mmole）及びＮＭＰ（１０ml）を加え、１２０℃に１０時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中３％ＭｅＯＨ）に付して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５ｇ、６８％）を固体として得た。Ｍ＋Ｈ ３５８。
実施例５１：５−［５−（Ｎ’−アリリデン−ヒドラジノメチル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＥｔＯＨ（６ml）中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン（０．２５ｇ、０．６７mmole）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７６ｇ、１．２mmole）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の粗残渣を再結晶化して、５−［５−（Ｎ’−アリリデン−ヒドラジノメチル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２２８ｇ、１００％）を得た。Ｍ＋Ｈ ３４１。
実施例５２：２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−エタノール
工程１．５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＤＭＦ（５ml）中の４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（０．３ｇ、０．７８mmole）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（０．２８ｇ、１．１７mmole）、及びＫ2ＣＯ3（０．２２ｇ、１．５６mmole）の混合物を、５０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンと水に分配した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中の３％ＭｅＯＨ）に付して、５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３８ｇ、９０％）を固体として得た。
工程２．２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−エタノール
３：１：１．９５mlの割合のＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏの溶液中の５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３８ｇ、０．６９mmole）を、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物のｐＨをｐＨ＝９に調整し、塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中５％ＭｅＯＨ）に付して、２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−エタノール（０．２５ｇ、８６％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ ４３１。
実施例５３：５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド
工程１．５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル
無水ＤＭＦ（１０ml）中のＮ*２*−エチル−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．６５ｇ、４．１２mmole）の溶液に、ＣｕＣＮを加え、反応混合物を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を水（２００ml）に注ぎ、不溶性部分を濾過により回収した。固体を１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン／０．１％ＮＨ4ＯＨ溶液（１００ml）で粉砕し、再び濾過した。濾液を濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中の３％ＭｅＯＨ）に付して、５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．８７ｇ、７１％）を白色の固体として得た。
工程２．５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１、１０ml）中の５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．３ｇ、０．９２mmole）の溶液に、Ｈ2Ｏ（１ml）中のＮａＯＨ（０．３７ｇ、９．１７mmole）の溶液を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、３N ＨＣｌで中性化した。エタノールを真空下で除去し、残留水溶液を塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３〜８％ＥｔＯＡｃ）に付して、５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド（０．０８６ｇ、２７％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ ３４６。
実施例５４：Ｎ*２*−エチル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ*２*−エチル−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３０ｇ、０．９９mmole）、メタンスルホン酸無水物（１．０ｇ、５．９６mmole）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．３７ｇ、２．４８mmole）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。高温反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化した。次に水溶液を塩化メチレンに抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中１％ＭｅＯＨ）に付して、Ｎ*２*−エチル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８７mg、２３％）を固体として得た。
Ｍ＋Ｈ ３８１。
実施例５５：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン
無水ＤＭＦ（３ml）中の２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（０．２ｇ、０．４５mmole）及びギ酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．６０mmole）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノンを得た。
工程２．４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−オキサゾール
ＨＯＡｃ（５ml）中の上記の粗２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン及び酢酸アンモニウム（０．１７ｇ、２．２５mmole）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ3溶液に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−オキサゾール（２５mg、１４％）を白色の固体として得た。
工程３．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−オキサゾールを、実施例４９の工程４〜６の手順を使用して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。Ｍ＋Ｈ＝３４２。
実施例５６：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チオベンズアミド
無水ＴＨＦ（２０ml）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド（０．２５ｇ、０．７９mmole、実施例５２の手順に従って調製）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．９６ｇ、２．３７mmole）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中の５％ＣＨ3ＯＨ）に付して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チオベンズアミド（０．２０１ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。
工程２．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＨＯＡｃ（５ml）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チオベンズアミド（０．２３ｇ、０．６９mmole）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．１８ｇ、０．９mmole）及びＴｓＯＨ（５mg）を触媒として加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性化した。水溶液を塩化メチレンに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨ）に付して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０７０ｇ、２８％）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３５８。
実施例５７：５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＤＭＦ（２ml）中の４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（０．２ｇ、０．５２mmole）の溶液に、ＥｔＢｒ（５７mg、０．５２mmole）を少量ずつ加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ4ＯＨを含む塩化メチレン中の３％ＭｅＯＨ）に付して、５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１７ｇ、２８％）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝４１５。
実施例５８：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＵに概説する。
スキームＵ
この実施例の工程１で使用した５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリルを、スキーム１に記載したように調製した。
工程１：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミジン
この工程で実施されたベンズアミジン化は、Meyer et al., Synthesis 6:899-905(2003) により報告された手順に従う。エタノール（１．４ml）及び水（０．３ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９９ｇ、１．４３mmol）及び炭酸水素ナトリウム（０．１１９ｇ、１．４２mmol）の撹拌混合物に、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．３８５ｇ、１．２９mmol）を加え、混合物を５時間加熱還流した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．７１mmol）及び炭酸水素ナトリウム（０．０６０ｇ、０．７１mmol）の第２の部分を加えた。更に２時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次に水（１０ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミジン（３５５mg）を黄色の泡状物として得た。この物質を更に精製しないで直接使用した。
工程２：Ｎ−［２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ホルムアミド、Ｎ−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］ホルムアミド及びＮ−［４−ホルミルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ホルムアミド
この工程で実施されたホルミル化反応は、Kitamura et al., Chem. Pharm. Bull. 49:268-277(2001)により報告された手順に従う。こうして、トリメチルオルトギ酸（１．１２ｇ、１０．５mmol）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミジン（０．３５０ｇ、１．０５mmol）の懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１滴）を窒素下で室温にて加え、次に混合物を１．５時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、ジクロロメタン（６０ml）で希釈し、次に水（２０ml）、ブライン（２０ml）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−［２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ホルムアミド、Ｎ−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］ホルムアミド及びＮ−［４−ホルミルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ホルムアミドの混合物を黄色の固体として得た（２６０mg）。この物質を更に精製しないで直接使用した。
工程３：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＦＡ（１０mL）中のＮ−［２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ホルムアミド、Ｎ−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］ホルムアミド及びＮ−［４−ホルミルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ホルムアミド（０．１６４ｇ）の混合物を２４時間、加熱還流した。次に混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）で精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾル−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン７６mgをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例５９：５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＶに概説する。
工程１．２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
塩化メチレン６００mL中の２，４−ジメトキシアニリン（３０．６ｇ、０．２mol）、トリエチルアミン（２７．９mL、０．２mol）の混合物を、窒素下で０℃にて撹拌した。クロロアセチルクロリド（１６mL、０．２mol）を滴下により加え、反応混合物を０℃で１５分撹拌し、次に更に２時間撹拌し、その間に反応混合物を室温に温めた。反応物を１N ＨＣｌ、続いて飽和重炭素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで分配し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発して、粗２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド４５．５８ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３０。
工程２．２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（４５．８ｇ、０．２mol）を塩化メチレン１０００mLに溶解し、反応混合物を窒素下で０℃にて撹拌した。三塩化アルミニウム（７８．９ｇ、０．６mol）を少量ずつ３０分かけて加え、反応混合物を１７時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で２００mL容量に濃縮して、次に氷に注いだ。固体を濾過により除去し、液体をＥｔＯＡｃに取り、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発して、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド３９．６７ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１６。
工程３．７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（３９０．０ｇ、０．１８mol）及び粉末炭酸カリウム（２７．６ｇ、０．２mol）をアセトン１０００mLに加え、反応混合物を窒素下で８時間還流した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、液体を減圧下で濃縮して、粗７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン３２．５６ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝１８０。
工程４．７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
乾燥ＤＭＦ １００mL中の７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１１．６１ｇ、０．０６５mol）を窒素下で０℃にて撹拌した。水素化ナトリウム（６０％、２．８５ｇ、０．０７１３mol）を少量ずつ３０分かけて加え、その後ヨウ化メチル（４．４４mL、０．０７１mol）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に水１４００mLに注いだ。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ ４００mLで４回抽出し、合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発して、７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１３．０７ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝１９４。
工程５．７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１３．０７ｇ、０．６８mol）を乾燥ＴＨＦ １００mLに加え、反応混合物を窒素下で還流した。ボラン−ジメチルスルフィド（１３．６mL、０．１３６mol）を１時間かけて滴下により加え、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、次に１０％ＨＣｌ水溶液５０mLを加えてクエンチした。沈殿物を濾過により除去し、液体を減圧下で濃縮して、７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１１．１７ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝１８０。
工程６．１−（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エタノン
１，２−ジクロロエタン４００mL中の７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１１．１７ｇ、０．６２５mol）を窒素下で０℃にて撹拌した。三塩化アルミニウム（８．３ｇ、０．６２５mol）を少量ずつ加え、続いて塩化アセチル（４．９mL、０．６７８mol）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。三塩化アルミニウム（３ｇ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３N ＨＣｌ ５５０mLを加えた。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発して、１−（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エタノン１０．４８ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
工程７．６−イソプロピル−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
１−（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エタノン（１０．４８ｇ、０．４７３mol）を乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、反応混合物を窒素下で０℃にて撹拌した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中３M溶液の２２mL、０．１５mol）を滴下により加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を１０％塩化アンモニウム水溶液５０mL、続いて水を滴下により加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣を酢酸９５mLに取り、反応混合物を窒素下で室温にて撹拌した。ギ酸アンモニウム（１４．９２ｇ）及び１０％パラジウム担持活性炭（１．０ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、濾液を水で希釈し、固体重炭素ナトリウムを加えて中性化した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発して、６−イソプロピル−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン９．９７ｇを得た。
工程８．５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−イソプロピル−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２．２１ｇ、０．０１mol）を塩化メチレン２０mLに溶解し、反応混合物を−６５℃に冷却した。三臭化ホウ素（塩化メチレン中の１M溶液の１２mL、０．０１２mol）を１５分かけて滴下により加え、反応混合物を５．５時間撹拌し、その間に反応混合物を０℃に温めた。次に反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールを発熱が停止するまでゆっくりと加えた。反応混合物を水と塩化メチレンに分配し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発して、５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン１．３８ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝２０８。
工程９．５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、実施例４９の工程４〜６の手順を使用して、５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＝３１６。融点＝１６７．３〜１７０．１℃。
実施例６０：５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４００mg、１mmol）、フラン２−ボロン酸（２８５mg、１．５mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３）2Ｃｌ2（５０mg）をネジキャップ耐圧フラスコ中の脱気ジオキサン１３mLに取った。重炭素ナトリウム（２M水溶液２mL）を加え、反応混合物を１０５℃に４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の３％〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン５３mgを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３３９。融点＝２５３．７〜２５４．６℃。
実施例６１：５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４００mg、１．０mmol）、酢酸カリウム（１４７mg）、Ｐｄ（Ｐｈ3）2Ｃｌ2（ジメチルアセトアミド２mL中４０mg）及びチアゾールをネジキャップ耐圧容器に加え、１５５℃に４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の３％〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン６１mgを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３５６。融点＝１９９．１〜２０３．３℃。
実施例６２：５−［２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−エタノン
ＤＭＦ ３mL中の１−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（４．２５ｇ、１５．５mmol）の溶液に、１−ベンジル−ピペラジン（５．４mo、３０．９mmol）及び炭酸カリウム（４．２８ｇ、３０．９mmol）を加えた。反応混合物を窒素下で１３０〜１４０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８．５：１．５）で精製して、１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−エタノン４．５ｇ（７３％）を固体として得た。融点＝９０〜９２℃。
工程２．２−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール
１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−エタノン（４．２５ｇ、１１．３mmol）を乾燥ＴＨＦ １００mLに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却し、窒素下で撹拌した。臭化メチルマグネシウム（５．６mL、１６．９mmol）を滴下により加え、反応混合物を０℃で３０分撹拌した。反応混合物を室温で更に１２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８：２）で精製して、２−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール４．７３ｇ（９４％）を固体として得た。融点＝９４〜９６℃。
工程３．２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール
ＥｔＯＨ（６０mL）中の２−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（２．０１ｇ、４．５mmol）１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで室温にて１２時間水素化した。反応混合物を濾過して溶媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール１．１ｇ（９２％）を得た。
工程４．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール
ジクロロメタン中の２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール（０．５ｇ、１．９mmol）の撹拌した懸濁液に、ＴＦＡ（７．２mL、９３．８６mmol）を、続いてトリエチルシラン（３．０mL、１８．８mmol）を窒素下で室温にて加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発して、２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール０．４７ｇ（９９％）を油状物として得た。
工程５．２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノール
ジクロロメタン中の２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール（０．４７ｇ、１．８８mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．２６mL、１．８９mmol）を、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１５mL、１．８９mmol）を窒素下で０℃にて加えた。反応混合物を０℃で５分撹拌し、次に室温に温めた。反応混合物をジクロロメタン及び水に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノール０．１ｇ（１６％）を油状物として得た。
工程６．５−［２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノールを、実施例４９の工程４〜６の手順を使用して、５−［２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＝４３７。融点＝１１５〜１１７℃。
実施例６３：５−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＸに概説する。
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド
ピリジン（１００mL）を０℃に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．１４ｇ、２０６mmol）を撹拌しながら加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次に塩化メチレン５０mlに溶解したブチリルクロリド（１９．５ml、２０ｇ、１８８mmol）の溶液を追加漏斗を介して３０分かけて加えた。５分後、沈殿物を形成した。この懸濁液を撹拌し、室温に温めた。撹拌を２．０時間続け、反応物を水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、１N ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。ジエチルエーテル（１００mL）を加えてエマルジョン分離を促進し、有機層を分離し、飽和重炭酸溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミドを油状物として得た（２２．１ｇ、８９％）。
工程２．１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン
ヘキサン（１１０ml）に溶解した３−ブロモチオフェン（１１ｇ、６７mmol）をアセトン／水浴中で−２０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２８ml、７１mmol、ヘキサン中２．５n溶液）を１０分かけてゆっくりと加え、次に−２０℃で１０分撹拌した。ＴＨＦを急速に撹拌しながら５分かけて加えた（１０ml）。約２／３量を追加した後に沈殿物を形成した。ＴＨＦを全て追加した後、反応混合物を−２０℃で２０分撹拌し、次にヘキサン２０mlを加え、反応混合物を０℃に温めた。ヘキサン２０mlに溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド（９．２９ｇ、７１mmol）を、カニューレを介して５分かけて加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水、次に１N ＨＣｌ（７５ml）でクエンチし、エーテルで２回抽出し、１N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン６．７ｇ、６４％を油状物として得た。
工程３．２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン
ジエチルエーテル２１０mL中の１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン（６．７ｇ、４３mmol）を０℃に冷却し、氷酢酸０．６mlを、続いて臭素（２．２６ml、４６mmol）を滴下により加えた。反応混合物を数時間かけて室温に温めた。反応混合物を水、１Nチオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それをクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン６．１ｇ、７９％を油状物として得た。
工程４．５−チオフェン−３−イル−ヘプタン−２，４−ジオン
ベンゼン（１０ml）中ＥｔＭｇＢｒ（６．６９ml、１３mmol、エチルエーテル中２M）を０℃に冷却し、ｔＢｕＯＨ（１．２８ml、１３mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で５分撹拌し、次にアセトン（５３０ul、７mmol）を、続いてベンゼン３ml中の２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン（１．３ｇ、６mmol）の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を１時間に加熱還流し、アセトン（２５０ul）を加えた。反応混合物を２時間以上加熱還流した。反応物を冷却し、１N ＨＣｌ（１０ml）でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン出発物質２４７mg及び５−チオフェン−３−イル−ヘプタン−２，４−ジオン５２０mg、４４％を得た。
工程５．４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール
５−チオフェン−３−イル−ヘプタン−２，４−ジオン（４１０mg、２mmol）をベンゼン１５mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０８mg、２mmol）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ロートベープにより、４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール３７０mg、９８％を白色の固体として得た。
工程６．（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−アセトニトリル
４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（４３８mg、２mmol）をＤＭＦ １０mlに溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６６mg、３mmol）を加え、反応混合物を０℃で３０分撹拌した。ブロモアセトニトリル（１７０μl、３mmol）を加え、反応混合物を０℃で１０分撹拌し、次に室温に温めた。１時間後反応物を室温にて水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸ヘキサン中の）に付して、（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−アセトニトリル４２２mg、８０％を油状物として得た。
工程７．３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−プロピオニトリル
３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−プロピオニトリル（４２２mg、２mmol）をｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン２．５mlに溶解し、反応混合物を１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、容量を１mm真空下で６０℃にて加熱しながら減量した。次に残渣を高真空ポンプに１時間入れ、３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−プロピオニトリル、５９５mg、９８％を油状物として得た。
工程８．２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル
無水エタノール５mL中の３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−プロピオニトリル（５９０mg、２mmol）及びアニリンＨＣｌ（１．１ｇ、９mmol）を２．０時間加熱還流した。別のフラスコで、グアニジンＨＣｌ（０．８５０mg、９mmol）及びナトリウムメトキシド溶液（１．８３ml、９mmol、メタノール中４．９molar溶液）をエタノール１mlに混合した。グアニジン溶液を反応混合物にピペットを介して加え、反応混合物を５時間加熱還流し、次に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン／１％ＮＨ4ＯＨ）に付して、２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル３６８mg、６１％を得た。５−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン５０mg、９％も同様に得た。
工程９
無水エタノール５mL中２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（３６０mg、１mmol）、グアニジンＨＣｌ（４１１mg、４mmol）及びナトリウムメトキシド（８８０ul、４mmol、メタノール中４．９M溶液）を無水エタノール５ml中で２時間加熱還流した。ピペットを介してＥｔＯＨ １ml中の予備混合したグアニジンＨＣｌ（４１１mg、４mmol）及びナトリウムメトキシド（８８０ul、４mmol、メタノール中４．９M溶液）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、５−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ−［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン２４１mgを白色の固体として得た（７４％）。質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３０１、融点＝１８１℃。この生成物１７５mgをＭｅＯＨ及びＨＣｌ／ジエチルエーテルから再結晶化して、対応するＨＣｌ塩９８mg、４９％を得た。質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３０１、融点＞３００℃。
実施例６４：５−（１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＹに概説する。
工程１．４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
１−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、４５mmol）を、Ｐａｒｒ装置内で振とうしながら５０ｐｓｉで４時間、１０wt％Ｐｄ／Ｃ １ｇを用いて水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発して、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン８．６ｇ、９９％を固体として得た。
工程２．５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
水１２mL中の４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５ｇ、２６mmol）を−５℃に冷却した（氷／メタノール浴）。濃ＨＣｌを滴下により加え（７ml）、反応混合物を５分間撹拌した。水３mlに溶解したＮａＮＯ2（２．０ｇ、２９mmol）の溶液を、１０分かけて滴下により加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次に酢酸ナトリウム（１．８ｇ、２２mmol）を加え、−５℃で撹拌を続けた。別のフラスコで、無水エタノール２０ml中のα−アセト酢酸エチル（４．５５ｇ、２９mmol）を撹拌し、水３mlに溶解したＫＯＨ（１．６ｇ、２９mmol）を、続いて氷（３０ｇ）を加えた。得られたジアゾニウム塩を反応混合物に急速に加え、ＥｔＯＨ ５mlですすぎ、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌し、次に−１０℃で１６時間保存した。反応混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、液体残渣が残った。別のフラスコで、ＥｔＯＨ １００ml及びアセチルクロリド２１mlを氷浴中で冷却しながら混合し、次に７０℃に加熱した。液体残渣をアセチルクロリド溶液にピペットを介して１５分かけて加えた。この反応混合物を２．５時間加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル３．０ｇ、３８％を白色の固体として得た。また、ジエチルエーテルで粉砕して、５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）を白色の固体として、５−メトキシ−３−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１３．９％）を白色の固体として得た。
工程３．５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１０mmol）を無水エタノール１０mlに溶解し、水７ml中のＫＯＨ（１．７ｇ、３０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流し、次に冷却し、６N ＨＣｌでｐＨ＝２にゆっくりと酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２．０ｇ、（７３％）を得た。
工程４．５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
キノリン５ml中の５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ、７mmol）の溶液に、銅粉末（５０mg）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。銅粉末（５０mg）を加え、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、６N ＨＣｌ ５０mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（８５０mg、５１％）を固体として得た。
工程５．５−メトキシ−１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ ７ml中の５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（９００mg、４mmol）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１０４mg、４mmol、９５％粉末）を加えた。反応混合物を０℃で１５分撹拌し、次にヨードメタン（２７０μl、４mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、室温に温めた。次に反応混合物を０℃に冷却し、１N ＮＨ4Ｃｌを加えてクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−メトキシ−１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（７２５mg、７５％）を固体として得た。
工程６
塩化メチレン（１５ml）中の５−メトキシ−１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（７２５mg、３mmol）を０℃に冷却し、シリンジを介してＢＢｒ3（塩化メチレン中の１N溶液１４．９ml）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１５分撹拌し、次に１時間撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を１N ＮａＯＨ ７５mLでゆっくりとクエンチした。混合物を１N ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−オール２３５mg（７５％）を得た。
工程７
実施例６２の工程６〜９の手順を使用して、１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−オールを、５−（１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した（７０mg）。対応するヒドロクロリド塩をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化した。質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３３８、融点２５６℃。
実施例６５：６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
この実施例で使用される合成手順を、スキームＺに概説する。
工程１．Ｎ−（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
塩化メチレン中のＮ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１７．７ｇ、１０７mmol）を０℃に冷却し、塩化アセチル（１９．０ml、２６８mmol）を、続いて塩化アルミニウム（３５．７ｇ、２６８mmol）を少量ずつ１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１５分撹拌し、次に撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を氷に注ぎ、３５分撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。合わせた固体から、Ｎ−（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１６．５ｇ、７４％）を固体として得た。
工程２．Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド
ＴＨＦ １００ml中の塩化マグネシウムメチル（４９．９ml、１５０mmol、ＴＨＦ中３M溶液）を０℃に冷却し、カニューレを介してＴＨＦ ２００ml中のＮ−（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１４．１ｇ、６８mmol）を２５分かけて加えた。反応混合物を撹拌し、２．５時間かけて室温に温めた。１N ＮＨ4Ｃｌを加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１N塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（１６．４ｇ、１００％）を得た。
工程３．Ｎ−（４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
氷酢酸１００ml中のＮ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（１６．４ｇ）をＮ2下で室温にて撹拌し、パラジウム担持活性炭（３ｇ、１０重量％）を、続いてギ酸アンモニウム５ｇを加えた。反応混合物を加熱還流した。３０分後、ギ酸アンモニウム５ｇを加え、４５分後、更にギ酸アンモニウム８．５ｇを加えた。更に１時間還流を続け、次に反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で蒸発して、Ｎ−（４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１５．１ｇ、９９％）を得た。
工程４．４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニルアミン
６N ＨＣｌ ２００ml中のＮ−（４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１４．５ｇ、６９．９mmol）を、９５℃に３．０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、室温で７２時間撹拌し、その間に結晶を形成した。反応混合物を濾過し、結晶を１N ＨＣｌで洗浄し、真空下で乾燥して、４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニルアミンをＨＣｌ塩（７．６ｇ、６０％）として得た。
工程５．５−イソプロピル−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニルアミンＨＣｌ塩（３．１ｇ、１９mmol）を−５℃に冷却し（氷／−メタノール浴）、水８ml及び濃ＨＣｌ ５mlの混合物を滴下により加えた。反応混合物を５分間撹拌し、水３mlに溶解した亜硝煙ナトリウム（１．４２ｇ、２１mmol）を１０分かけて滴下により加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次に酢酸ナトリウム（１．３ｇ、１６mmol）を加えた。別のフラスコで、無水エタノール１５ml中のα−アセト酢酸エチル（３．２６ｇ、２１mmol）の撹拌混合物に、水３ml中に溶解したＫＯＨ（１．２ｇ、２１mmol）、次に氷（１０ｇ）を加えた。この混合物をジアゾニウム塩に加え、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を−１０℃で１６時間保存し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、液体残渣とした。別のフラスコで、混合ＥｔＯＨ １００mlを塩化アセチル２２mlと氷浴で冷却しながらゆっくりと混合した。ＥｔＯＨ／塩化アセチル溶液を７０℃に加熱し、残渣を１０分かけてピペットを介して加えた。反応混合物を２．５時間に加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発して、スラリーを得た；水（１００ml）で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄した。固体をヘキサンで粉砕し、５−イソプロピル−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ、３４％）を固体として得た。
工程６．６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例６２の工程５〜９の手順を使用して、５−イソプロピル−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに変換した。質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３７０、融点１８８．２℃。
６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、エタノール性水酸化カリウムで処理して、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸に変換した。（９１mg、７６％）。
質量分析 Ｍ＋Ｈ＝３４２ 融点＞３００℃。
実施例６６：５−（７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−オール
４−アミノ−２−イソプロピル−５−メチル−ベンゼン−１，３−ジオール（４５０mg、２．５mmol）（Treibs and Albrecht、Journal fuer Praktische Chemie(1961), 13,291-305）を装填したフラスコに、アルゴンを掃気し、０℃に冷却し、続いてオルトギ酸トリエチル（０．７mL、４．２mmol）、ＥｔＯＨ（４mL）、及びＥｔＯＨ（４０μL）中のＨ2ＳＯ4の１０％v／v溶液を加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、濃縮した。残渣を水と塩化メチレンに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−オール５１０mgを得た。
工程２．５−（７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２の工程５〜７の手順を使用して、７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−オールを、５−（７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。ヒドロクロリド塩をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３００。
実施例６７：５−（７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−オール
４−アミノ−２−イソプロピル−５−メチル−ベンゼン−１，３−ジオール（２５０mg、１．４mmol）［Treibs and Albrecht, Journal fuer Praktische Chemie 13:291-305(1961)］を装填したフラスコに、アルゴンを掃気し、０℃に冷却し、続いてオルトギ酸トリエチル（０．５３mL、４．２mmol）、ＭｅＯＨ（２．５mL）、ＭｅＯＨ（２５μL）中のＨ2ＳＯ4の１０％v／v溶液を加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、濃縮した。残渣を水と塩化メチレンに分配した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−オール１７５mgを得た。
工程２．５−（７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２の工程５〜７の手順を使用して、７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−オールを、５−（７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。ヒドロクロリド塩をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１４、融点＞３００℃。
実施例６８：５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３０ml／１０ml）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４ジアミン（１．６ｇ、４．０mmoles）化合物の溶液に、ＨＦ（４８％水溶液、０．３ml、８．３mmoles）を加えた。３分後、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８０％、２．１６ｇ、１０．０mmoles）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。冷１N ＮａＯＨ水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ4ＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2中の２％、５％、６％、８％ＭｅＯＨ）で精製して、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２ｇ、１２％）を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ：４１７。
実施例６９：処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
経口投与組成物
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
経口投与組成物
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成させる。
経口投与組成物
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
非経口配合物
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液を増量して、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
坐剤配合物
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
局所用配合物
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全量を約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
鼻腔用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔用スプレー製剤として調製した。該製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、典型的には１回の作動で約５０〜１００μlの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプにより送達してもよい。典型的な投与スケジュールでは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧する。
実施例７０：Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ＦＬＩＰＲ（蛍光定量画像化プレート解読器）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、クローン化ラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３受容体サブユニットでトランスフェクトさせ、フラスコ中で継代培養した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をそのフラスコから取り出し、遠心分離にかけ、２．５×１０５細胞／mlで栄養培地中に再懸濁した。細胞を、壁の黒い９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの密度で分注し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。実験日に、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンク平衡塩溶液、１０mMのＨＥＰＥＳ、２mMのＣａＣｌ２、２．５mMのプロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。各ウェルに、１００μlのＦＢおよび１００μlの蛍光ダイＦｌｕｏ−３ＡＭ［最終濃度２μM］を加えた。３７℃での１時間のダイを負荷させたインキュベート後、細胞を４回ＦＢで洗浄し、最後の７５μl／ウェルのＦＢを各ウェルに残した。
試験化合物（ＤＭＳＯに１０mMで溶かし、ＦＢで連続希釈した）またはビヒクルを各ウェルに加え（２５μlの４×溶液）、２０分間室温で平衡化させた。その後、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、１００μl／ウェルのアゴニストまたはビヒクルを添加する前の蛍光測定ベースライン値（４８８nmで励起し、５１０〜５７０nmで発光）を１０秒間で取得した。該アゴニストは、１μM（Ｐ２Ｘ３）または５μM（Ｐ２Ｘ２／３）の最終濃度を生じるα，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液であった。蛍光は、該アゴニスト添加後さらに２分間、１秒間隔で測定した。ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルへのイオノマイシン（５μM、最終濃度）の最終添加を行ない、細胞生存度およびダイに結合したサイトゾルカルシウムの最大蛍光を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応答する蛍光極大値を測定し（試験化合物の非存在下および存在下）、非線形回帰を使用して阻害曲線を作成した。標準的なＰ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを陽性対照として使用した。
先の手順を使用して、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３受容体に対する活性を示した。化合物Ｎ＊２＊−イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、例えば、先のアッセイを使用して、約７．５４のｐＩＣ５０を示した。
驚くべきでありまた意外なことに、Ｒ１がイソプロピルである式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物は、Ｒ１が任意の他のアルキルまたは他の置換基である化合物よりも、Ｐ２Ｘ３に対するより良好な親和性を示した。以下の表３は、異なるＲ１置換基を有する様々な化合物に関するｐＩＣ５０比較データを提供する。
表３から見てとれるように、Ｒ１がイソプロピルである本発明の化合物は、Ｒ１として他のアルキル置換基を有する類似化合物よりも、Ｐ２Ｘ３受容体に対してより良好な親和性を示した。
本発明はその特定の実施形態を参照して記載したが、様々な変更を加えてもよく、本発明の真の本質および範囲を逸することなく均等物で代用することができることを当業者は理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、対象の組成、工程、工程工程を本発明の対象の本質および範囲に適合させるために、多くの改変を行なってもよい。全てのこのような改変は、添付の特許請求の範囲内であるものとする。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）

    （式中、
    Ｘは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−：または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
    Ｙは、水素；または−ＮＲｄＲｅであり、ここで、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｄは、場合により酸素であり；
    Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；またはアルコキシであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；アミノ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；
    Ｒ６は、水素；アルキル；ハロ；ハロアルキル；アミノ；またはアルコキシであり；
    Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
    ただし、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅが水素である場合には、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードである）
    で示される化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
  2. 前記化合物が、（ａ）式（ＩＩ）

    （式中、
    Ｘは、−ＣＨ２−；または−Ｏ−であり；
    Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；またはシクロアルケニル；またはハロであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよく；
    Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
    ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
    で示される化合物であるか、あるいは
    （ｂ）式（ＩＩＩ）

    （式中、
    Ｒ１は、イソプロピル；イソプロペニル；シクロプロピル；またはヨードであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、（ａ）で定義した通りである）
    で示される化合物であるか；あるいは
    （ｃ）式（ＩＶ）

    （式中、
    Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；またはシクロアルケニルであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、（ａ）で定義した通りである）
    で示される化合物であるか；あるいは
    （ｄ）式（Ｖ）

    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、（ａ）で定義した通りである）
    で示される化合物であるか；あるいは
    （ｅ）式（ＶＩ）

    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、（ａ）で定義した通りである）
    で示される化合物であるか；あるいは
    （ｆ）式（ＶＩＩ）

    （式中、
    Ｘは、−ＣＨ２−；または−Ｏ−であり；
    Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；またはシクロアルケニル；またはハロであり；
    Ｒ２は、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、（ａ）に定義した通りであり；
    Ｑは、ＣＲ９であり、ＡおよびＥの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、他方はＣＲ９またはＮであるか；あるいは
    Ｑは、Ｎであり、ＡおよびＥの一方はＮＲ１０であり、他方はＣＲ９であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；
    Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆである）
    で示される化合物であるか；あるいは
    （ｇ）式（ＶＩＩＩ）

    （式中、
    Ｘは、−ＣＨ２−；または−Ｏ−であり；
    Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；またはシクロアルケニル；またはハロであり；
    Ｒ４は、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、（ａ）で定義した通りであり；
    Ｑは、ＣＲ９であり、ＡおよびＥの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、他方はＣＲ９またはＮであるか；あるいは
    Ｑは、Ｎであり、ＡおよびＥの一方はＮＲ１０であり、他方はＣＲ９であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；
    Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆである）
    で示される化合物である、請求項１の化合物。
  3. 薬学的に許容されうる賦形剤と請求項１に記載の請求項１の化合物とを含む医薬組成物。
  4. Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより仲介される疾病を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法。
  5. 前記疾病は、泌尿生殖器疾病または疼痛に関連する疾病である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記泌尿生殖器疾病が、膀胱容量の減少；頻尿；切迫尿失禁；緊張性尿失禁；膀胱過活動；良性前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；頻繁な排尿回数；夜間頻尿；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；前立腺炎；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；または特発性膀胱過敏症であり、疼痛に関連する疾病が、炎症性疼痛；手術による疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢の痛み；火傷による疼痛；偏頭痛もしくはクラスター頭痛症；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス性、寄生虫性、もしくは細菌性の感染；外傷後の損傷；または過敏腸管症候群に関連する疼痛である、請求項５記載の方法。
  7. Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストにより仲介される疾病の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  8. 本明細書に記載されている本発明。
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