TWI313604B - Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists - Google Patents

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TWI313604B TW094106612A TW94106612A TWI313604B TW I313604 B TWI313604 B TW I313604B TW 094106612 A TW094106612 A TW 094106612A TW 94106612 A TW94106612 A TW 94106612A TW I313604 B TWI313604 B TW I313604B
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Michael Patrick Dillon
Ronald Charles Hawley
Clara Jeou Jen Lin
Daniel Warren Parish
Chris Allen Broka
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Description

1313604 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於治療與Ρ2χ嘌呤型受體相關之疾病 的化合物，且更特定言之係關於可用於治療與泌尿生殖器 及疼痛相關之疾病、病症及失調症的Ρ2χ3及/或ρ2χ2/3持抗 劑。 【先前技術】 膀胱負責兩個重要的生理功能：尿儲存及尿排空。此過 耘涉及兩個主要步驟：（1)膀胱逐漸填充直至其壁中之張力 升南至臨限值位準之上；及出現稱作排尿反射之神經反 射以排空膀胱或（若此失敗）至少引起對排尿的意識需要。儘 管該排尿反射係一自主性脊髓反射，但其亦可藉由大腦皮 層或腦中之中樞來抑制或介導。 經由細胞外嘌呤受體起作用之嘌呤已暗示具有許多生理 及病理作用。ATP及較小程度上之腺芽可刺激感覺神經末 φ 鞘，導致劇烈疼痛及感覺神經放電的顯著增加。基於分子 結構、轉導機制及藥理學特徵，ATp受體分成兩個主要家 族·· P2Y-及P2X-嘌呤受體β ρ2γ_嘌呤受體為G•蛋白質偶合 受體’而P2X-嗓吟受體為_ATp_閘陽離子通道之家族。吾 人已知嗓呤型受體（詳言之，Ρ2χ受體）形成同型多體或異^ 體。迄今為止，已選殖用於若干種ρ2χ受體亞型之cDNA， 其包括：六種同次受體，P2Xi、p2X2、Ρ2Χ3、ρ2\、 及P2X7 ;及三種異次受體，P2X2/3、P2X4/6、P2Xi/5。亦描5 述了小鼠染色體組P2X3受體亞單元之結構及染色體映射。 99981.doc 1313604 在活體外，P2X2與P2X3受體亞單元之共同表現對於產生具 有一些感覺神經元上所發現之特性的ATP-閘電流而言係必 要的。 吾人發現P2X受體亞單元在齧齒類動物及人類膀胱上皮 中之傳入神經上。有資料提出ATp由於膨脹可自膀胱或其它 中空姦官之上皮/内皮細胞釋放。以此方式釋放之ATp在將 資吼輸送至位於上皮下組份（例如，上皮下鼓膜中層）中之感 φ 覺神經元起作用。吾人已在許多神經元，包括感官、交感 神經、副交感神經、腸系膜及中樞神經元中研究Ρ2χ受體。 此等研究指出嘌呤型受體在自膀胱傳入神經傳導中起作 用’且Ρ2Χ受體之調節劑潛在地適用於治療膀胱失調症及其 它泌尿生殖器疾病或病症。 近來證據亦提出内因性ΑΤΡ及嘌呤型受體在小鼠感受疼 痛響應中的一種作用。已顯示脊髓中之後根神經節神經終 端上之Ρ2Χ受體的由ΑΤΡ誘發的活化作用促進麩胺酸（發感 φ 受疼痛訊號中所涉及之一種關鍵神經傳遞素）的釋放。已在 牙髓中之感受疼痛神經元上識別Ρ2Χ3受體。因此，藉由在 感受疼痛感覺神經末鞘上活化含有受體之Ρ2Χ3及/或 Ρ2Χ2/3，自經損壞之細胞釋放之ΑΤΡ可引起疼痛。此與藉由 在人類發泡基劑模型上經皮内應用ΑΤΡ來誘導疼痛是相一 致的。已顯示Ρ2Χ拮抗劑在動物模型中可做止痛劑。此證據 提出感受疼痛中涉及Ρ2Χ2及Ρ2Χ3，且Ρ2Χ受體之調節劑潛 在地適用作止痛劑。 因此，存在一種對治療由Ρ2Χ3及/或Ρ2Χ2/3受體介導之疾 999Sl.doc 1313604 病、病症及失調症的方法的需要，以及一種對充當包括P2X3 及P2X2/3受體之拮抗劑之P2X受體調節劑的化合物的需 要。本發明滿足該等需要以及其它需要。 先前許多諸如π奥美普林n(〇rmetoprim)(US 2,658,897) 及”三甲氧苄胺0密咬（trimet opr im)”（US 2,909,522)之二胺基 嘧啶化合物業經製造並經鑑定可作為抗菌劑。然而，迄今 為止，尚無二胺基嘧啶類經鑑定可作為P2X受體之調節劑。 【發明内容】 本發明提供一種式（I)之化合物
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為-CH2-、-0-、-CHOH-、-S(0)n-或-NRe-，其中 η為自 0 至2且11°為氫或烷基； Υ為氫或-NRdRe，其中Rd與Re2—為氫，且另一個為氫、 烷基、環烷基、環烷基烷基、齒代烷基、i代烷氧基、羥 基烧基、烧氧基烧基、乙酸基、烧基續酿基、烧基績酿基 烷基、胺基羰氧基烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧羰基烷 基、芳基、芳烧基、芳基績酿基、雜芳基、雜芳基烧基、 雜芳基磺醯基、雜環基或雜環基烷基； D為一可選之氧； 99981.doc 1313604 R1為炫基、稀基、環烧基、環稀基、_基、鹵代炫基、 羥基烷基或烷氧基； R2、R3、R4及R5係各自獨立地為氫、烷基、烯基、胺基、 鹵基、醢胺基、齒代烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷氧基、 硝基、胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、炔基 烷氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、氰基、芳基、雜芳基、 雜環基、雜環基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、 雜芳烷氧基、視情況經取代之苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 或-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m及η係各自獨立地為〇 或1，Ζ為Ο或NRg，Rf為氫、烷基、羥基、烷氧基、胺基、 羥基烷基或烷氧基烷基，且各Rg係獨立地為氫或烷基；或 R3與R4可一起形成伸烷二氧基；或R3與R4連同其所附著之 原子形成一視情況包括一個或兩個選自Ο、S及N之雜原子 的五或六員環；或R2與R3可一起形成伸烧二氧基；或R2與 R3連同其所附著之原子可形成一視情況包括一個或兩個選 自0、S及N之雜原子的五或六員環； R6為氩、烧基、鹵基、鹵代烧基、胺基或烧氧基；且 R7與R8之一為氫，且另一個為氫、烧基、環烧基、環燒 基烧基、齒代烧基、i代烧氧基、羥基烧基、烧氧基烧基、 乙醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、胺基羰氧基烷基、 羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基、芳 基績醢基、雜芳基、雜芳基烧基、雜芳基續醯基、雜環基 或雜壤基烧基； 其限制條件為當X為-CH2-且R7、R8、為氫時，R1 99981.doc 1313604 為異丙基、異丙烯基、環丙基或碘基。 在本發明之另一實施例中，係提供一種用於治療一由 P2X3受體拮抗劑、P2X2/3受體拮抗劑或兩者介導之疾病的 方法’該方法包含對一需要其之患者施以有效量之式（I*) 之化合物：
(I*) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥， 其中： X為-CH2-、-0-、-c(〇)_、-CHOH-、-S(0)n-或-NRC-，其 中η為自0至2且Rc為氫或烷基； Y為氫或-NRdRe ’其中Rd與Re之一為氫，且另一個為氫、 烧基、環烧基、環烷基烷基、齒代烷基、函代烷氧基、羥 基烷基、烷氧基烷基、乙醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基 烧基、芳基、芳烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜芳基磺醯基、雜環基或雜環基烷基； R1為烧基、烯基、環烷基、環烯基、鹵基、鹵代烷基或 烷氧基； R、R、R及R係各自獨立地為氫、院基、胺基、醯胺 基、鹵代烧基、烧氧基、炫(基續醯基、芳基續酿基、績醯 胺基、氰基、乙醯基、雜芳基、羧酸、羧酸醯胺、尿素、 胺基曱酸醋、乙醯胺基、或視情況經取代之苯氧基；或R3 99981.doc •10- 1313604 與R4—起形成伸烷二氧基；或R3與R4連同其所附著之原子 可形成一個視情況包括選自〇、S及N之一個或兩個雜原子 的五或六員環；或R2與R3—起形成伸烷基二氧基；或汉2與 R連同其所附著之原子可形成一視情況包括一個或兩個選 自〇、S及N之雜原子的五或六員環； R6為氫、烷基、鹵代烷基、胺基或烷氧基；且 R7與R8之一為氫，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烷基烷基、A代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、乙醯基、 烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、芳基、芳烷基、芳基磺醯 基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜環基或雜環基 烧基。 本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等 化合物之方法及製備該等化合物之方法。 除非另有陳述，否則此申請案（包括說明書及申請專利範 圍)中所使用之下列術語具有以下所給出之定義。必須注 忍.除非本文另有明確規定，否則如說明書及附屬申請專 利乾圍中所用之單一形式” _ "(、"、"抓")或"該"包括複數個 指示物。 "激動劑”係指-增強另-化合物或受體部位之活性的化 合物。 括抗劑”係指—減小或抑制另-化合物或受體部位之作 用的化合物。 、元:^日僅由&與氫原子組成的單價直鏈或分枝飽和 、P刀其具有一至十二個碳原子。”低碳數烷基"係指_ 99981.doc -11. 1313604 至六個碳原子之烷基’意即κ6烷基。烷基之實例包括（但 不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類似物。 "伸烷基"意指一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基或三 至六個碳原子之分枝飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、 2,2-二曱基伸乙基、伸丙基、2-曱基伸丙基、伸丁基、伸戊 基及其類似物。 "烧氧基"意指式-OR之部分’其中r為如本文中所定義之 烷基部分。烷氧基部分之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧 基、異丙氧基及其類似物。 "烧氧基烧基”意指式Ra-0-Rb-之部分，其中Ra為院基且Rb 為如本文中所定義之伸烷基。舉例而言，例示性烷氧基院 基包括2-甲氧基乙基、3 -甲氧基丙基、曱基_2_甲氧基乙 基、1-(2-曱氧基乙基）-3-曱氧基丙基及ι_(2_曱氧基乙基）_3_ 曱氧基丙基。 ”烷基羰基π意指式-R'-R”之部分，其中R’為氧基且R"為如 本文中所定義之烷基。 ”烷基磺醯基"意指式-R’-R”之部分，其中R，為-8〇2_且尺，， 為如本文中所定義之烷基。 ”院基石黃醯基炫基”意指式-R'-RM-RM'之部分，其中R'為現 基、R”為-S02-且R"’為如本文中所定義之烷基。 "烷基胺基"意指該式-NR-R'之部分，其中R為氫或烷基且 R'為如本文中所定義之炫基。 ••烷氧基胺基"意指該式-NR-OR/之部分，其中R為氫或烷 99981.doc -12- 1313604 基且R'為如本文中所定義之烧基。 ，，烷基硫基"意指式-SR之部分’其中R為如本文中所定義 之燒基。 "胺基烧基意指一基團n’’其中R'為胺基且R為如本文 中所定義之伸烷基。"胺基烷基”包括胺基曱基、胺基乙基、 1 -胺基丙基、2-胺基丙基及其類似物。"胺基烷基”之胺基部 分可經烷基一次或兩次取代以分別提供”烷基胺基烷基”及 ”二烷基胺基烷基”。"烷基胺基烷基"包括曱基胺基甲基、曱 基胺基乙基、甲基胺基丙基、乙基胺基乙基及其類似物。'， 二烷基胺基烷基”包括二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、 二曱基胺基丙基、N-曱基-N-乙基胺基乙基及其類似物。 ”胺基烷氧基”意指一基團-OR-W，其中R|為胺基且尺為如 本文中所定義之伸烷基。"烷基磺醯基醯胺基”意指式 NR'S02-R之部分，其中R為烷基且R’為氫或烧基。 ”芳基”意指一由一單-、雙-或三環芳族環組成之單價環芳 族烴部分。該芳基可視情況如本文中所定義般經取代。芳 基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之苯基、蔡基、 菲基、第基、茚基、戊烯基、奠基、氧基二苯基、聯苯基、 亞甲基聯苯基、胺基聯苯基、聯苯基硫醚基、二苯基磺醯 基、二苯基亞異丙基、苯幷二噁貌基、苯幷呋喃基、苯并 二氧基、苯幷哌喃基、苯幷噁嗪基、苯幷噁嗪酮基、苯幷 六氫咬啶基、苯幷六氫π比嗪基、苯幷α比咯啶基、苯幷嗎啉 基、亞甲基二氧苯基、伸乙基二氧笨基及其類似物，包括 其經部分氫化之衍生物。 99981.doc •13- 1313604 可互換使用之"芳基烷基，，及"芳烷基"意指一 _RaRb基，其 中Ra為伸烷基且Rb為如本文中所定義之芳基；例如，諸如 卡基、苯乙基、3-(3-氣苯基甲基戊基之苯基烷基及其類 似物為芳基烷基之實例。 "氰基烷基"意指式-R'-R"之部分，其中尺’為如本文中所定 義之伸烷基且R"為氰基或腈。 環烧基”意指一由單-或雙環組成之單價飽和碳環部 分。除非另外明確指出，否則環烷基可視情況經一或多個 取代基取代’其中各取代基係獨立地為羥基、烷基、烷氧 基、_基、函代烷基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。 環烷基部分之實例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基及其類似物，包括其部分不飽和之衍 生物。 ”環烷基烷基"意指式-R’-R”之部分’其中R，為伸烷基且R" 為如本文中所定義之環烧基。 ”雜烷基”意指如本文中所定義之烷基，其中一個、兩個 或三個曼原子已經一獨立選自由_〇Ra、^以^及-S(〇)nRd (其中η為0至2之整數）組成之群之取代基置換，其條件是該 雜烷基之附著點係藉由一碳原子，其中Ra為氫、醯基、烧 基、環烷基或環烷基烷基；“及Re係各自獨立地為氫、醯 基、炫基、環烧基或環烧基烧基；且當η為〇時，Rd為氫、 烧基、環烧基或環院基烧基，且當η為1或2時，Rd為烧基、 環烧基、環烧基烧基、胺基、醯基胺基、單院基胺基或二 烷基胺基。代表性實例包括（但不限於）2-羥基乙基、3_經基 99981.doc -14- 1313604 丙基、2-羥基-丨_羥基甲基乙基、2,3-二羥基丙基、1·羥基甲 基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基， 2 -月女基乙基、3 -胺基丙基、2 -甲績醢基乙基、胺基確醢基曱 基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、曱基胺基-磺醯基 甲基、曱基胺基磺醯基己基、甲基胺基磺醯基丙基及其類 似物。 "雜芳基"意指5至12個環原子之單環或雙環基，其具有至 少一含有一個、兩個或三個選自Ν、〇或s之環雜原子、剩 餘ϊ哀原子為C的芳族環’其條件為該雜芳基之附著點在一芳 族ί哀上。該雜芳基環可視情況如本文中所定義般經取代。 雜芳基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之咪唑基、 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二 唑基、吡嗪基、噻吩基、苯幷噻吩基、噻唑基、呋喃基、 底南基比。疋基、0比洛基、"比唾基、癌π定基、啥琳基、異 喹啉基、苯幷呋喃基、笨幷噻吩基、苯幷噻喃基、苯幷咪 唑基、苯幷噁唑基、笨幷噁二唑基、苯幷噻唑基、苯幷噻 H苯幷旅喃基、^朵基、異㈣基、三絲、三嗓 基、t °惡琳基、m、嗤唾琳基、啥嗪基、哈咬基、蝶 。疋基、吁嗤基、氮雜卓基、二氣雜卓基"丫啶基及其類似 物，包括其經部分氫化之衍生物。 可互換使用之術語，，齒基，，、，,齒素，，及"函化物”係指__取代 基氟、氣、溴或碟。 ”鹵代烷基”意指如太^r & & w &丄 ί文中所定義之烷基’其中一或多個 氫已經相同或不同之占* _ t , <鹵素置換。例示性鹵代烷基包括 99981.doc • 15 - 1313604
，'CF _CH2C1、-CH2CF3、-CH2CCU、全氟烷基（例如 類似物。 ”函代烧氧基”意指式_0R之部分，其中R為如本 *> 所定 義之ii代烧基部分。一例示性鹵代烧氧基為二氣甲氣式
'’雜環胺基”意指一飽和環，其中至少一環原子為N 或N-燒基且剩餘環原子形成一伸烷基。 ’、衣丞忍指一由一至三個併入一個、兩個或二 一^ 或四
固雜原子（選自氬、氧或硫）之環組成的早價飽和部八 ^ s 刀。3亥雜 衣I%可視情況如本文中所定義般經取代。雜環基部八之 實例包括（但不限於）視情況經取代之六氫吡啶基、‘* 其-丄— 土 虱吡嗪 土、尚六氫°比嗪基、氮雜卓基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪 坐琳基、咪唾啶基、π比啶基、璉唤基、嘧°定基、噁吨咬芙'、、 異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、醌啶基、 土啉基、異喹啉基、苯幷咪唑基、噻二唑啶基、苯幷噻唑 啶基、笨幷唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃 基、四氫哌喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碾、噻嗎啉基颯、 一氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基 及其類似物。 ”雜環基烷基，，意指式_R_R,之部分，其中R為伸烷基且r 為如本文中所定義之環雜基。 雜％氧基”意指式_0R之部分，其中R為如本文中所定義 之雜壤基。 雜％基烷氧基”意指式_〇R_R,之部分，其中R為伸烷基且 R'為如本文中所定義之雜環基。 99981.doc -16- 1313604 ”羥基烷氧基’’意指式-OR之部分，其中尺為如本文中所定 義之經基炫基。 ”羥基烷基胺基”意指式-NR-R，之部分，其中R為氫或烷基 且R’為如本文中所定義之經基烧基。 1½基烧基胺基烧基意指該式_r_Nr'_r”之部分，其中r 為伸烷基、R，為氫或烷基且R"為如本文中所定義之羥基烷 基。 "羥基烷基意指經一或多個、較佳經一個、兩個或三個 羥基取代之如本文中所定義的烷基部分，其限制條件為同 一碳原子攜帶不多於一個羥基。代表性實例包括（但不限於） 羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3·羥基丙基、丨_(羥 基曱基）-2-曱基丙基、2-羥基丁基、3_羥基丁基、4_羥基丁 基、2,3-二羥基_丙基、2-羥基·ι_羥基曱基乙基、2,3_二羥 基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥基甲基）_3_羥基丙基。 羥基環烷基”意指如本文中所定義之環烷基部分，其中 φ °亥環烷基中之一個、兩個或三個氫原子已經一個羥基取代 基置換。代表性實例包括（但不限於）2…3_或4-羥基環己基 及其類似物。 尿素或腺基"意指式-NR'-C(0)-NRnRm之基團，其中 R’、R"及R"|係各自獨立地為氫或烷基。 "胺基甲酸酯”意指式_〇_C(〇)_NR，R，，之基團，其中R，及RM 係各自獨立地為氫或烷基。 ”羧基”意指式-0-C(0)-0H之基團。 ”磺醯胺基"意指式-S02-NR，R”之基團，其中R，、RmARI，， 99981.doc 1313604 係各自獨立地為氫或烷基。 當與"芳基"、”苯基”、”雜芳基"、"環己基，，或，，雜環基，，聯 合使用時，”視情況經取代，，意指視情況經一至四個、較佳 一或兩個選自以下各基團之取代基獨立取代的芳基、苯 基、雜芳基、環己基或雜環基：烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜烷基、羥基烷基、幽基、硝基、氰基、羥基、烷氧 基、胺基、醯基胺基、單-烷基胺基、二_烷基胺基、齒代烷 基、鹵代烷氧基、雜烷基、_COR (其中R為氫、烷基、苯基 藝或苯基烧基）、-(CR|R，，)n-C〇〇R (其中n為自〇至5之整數，R, 及R"係獨立地為氫或烷基，且R為氫、烷基、環烷基、環烷 基烷基、苯基或苯基烷基）或_(CR，R")n_c〇NRaRb (其中η為 自0至5之整數，R’及R·’係獨立地為氫或烧基且Ri Rb係各 自獨立地為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基 烧基）。 ”離去基團"意指在合成有機化學中具有與其習知相關之 Φ 意義的基團，意即可在取代反應條件下置換的原子或基 團。離去基團之實例包括（但不限於素、烷_或亞芳基磺 醯氧基，諸如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫基甲基、 苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基及噻吩氧基、二Λ基膦醯氧基、 視情況經取代之苄氧基、異丙氧基、醯氧基及其類似物。 ”調節劑”意指與目標交互作用之分子。如本文令所定 義，交互作用劑包括（但不限於）激動劑、拮抗劑及其類似物。 ”視情況，，或"視情況地”意指隨後所述之事件或情況可發 生但不一定發生，且該描述包括其中該事件或情況發生之 9998l.doc -18- 1313604 狀況及其中其不發生之狀況。 失調 π疾病"及"疾病病況”意指任何疾病、病症、症候群 症或適應症。
，，惰性有機溶劑，，或”惰性溶劑”意指溶劑在與其關聯所述 之反應的條件下為惰性，其包括（例如）苯、甲笨、乙腈、四 氣咬喃、Ν，Ν·二甲基甲醯胺、氣仿、二氣甲院（methH chloride)或二氯甲烷（dichl〇r〇methane)、二氯乙烷、二乙美 鍵、乙酸乙醋、丙綱、甲基乙基嗣、甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及其類似物。除非列出 相反情況，否則本發明之反應中所用的溶劑為惰性溶劑。 ”醫藥學上可接受之"意指其適用於製備通常安全、無毒 且既非生物學不當亦非其它方面不當之醫藥組合物且包括 其可為獸醫以及人類醫藥學用途所接受。 化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意指如本文中所定義之 為醫藥學上可接受之鹽且其擁有該母體化合物之所要的醫 藥學活性。該等鹽包括：與諸如以下無機酸之無機酸形成 的酸加成鹽·氫氯酸、氫溴酸、硫酸、頌酸、鱗酸及其類 似物；或與諸如以下有機酸之有機酸形成的酸加成鹽：乙 酸 '苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁 烯二酸、葡糖庚酸、葡糖酸、楚胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、 2-羥基乙績酸、乳酸、順丁婦二酸、蘋果酸、丙二酸、扁 桃酸、甲磺酸、黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、丁二 酸、酒石酸、對甲笨磺酸、乙酸三甲酯及其類似物；或當 母體化合物中存在酸性質子時藉由例如鹼金屬離子、鹼土 9998I.doc -19- 1313604 ，屬離子或！呂離子之金屬離子置換所形成之鹽；或與有機 t無機驗配位所形成之鹽。可接受之有機驗包括二乙醇 、乙醇胺、N-曱基葡萄胺、三乙醇胺、緩也酸胺及其類 〇物。可接文之無機驗包括氫氧化叙、氫氧化弼、氯氧化 鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。 ,佳之醫藥學上可接受之鹽係自乙酸、氫氯酸、硫酸、
甲石兴、順丁稀二酸.、璃g复、酒石酸、摔樣酸、納、钟、 舞、鋅及鎂形成之鹽。 一應瞭解醫藥學上可接受之鹽之所有參考包括如本文中所 定義之相同酸加成鹽之溶劑加成形式〇容劑合物）或晶體形 式（多晶型物）。 在本文中可互換使用之術語"前藥（pr〇_drug)"及"前藥 (prodrug)”係指當對一哺乳動物患者施以該前藥時在活體 内釋放根據式I之活性母體藥物的任何化合物。式丨之化合物 的别藥係藉由將式I之化合物中所存在之一或多個官能基 以一使得改質可在活體内分解以釋放該母體化合物的方式 進行改質來製備。前藥包括式〗之化合物，其中式〗之化合物 中之經基、胺基或氫硫基鍵結至可在活體内分解以分別再 生自由羥基、胺基或氫硫基之任何基團。前藥之實例包括 (但不限於）酯類（例如’乙酸酯、甲酸酯及苯曱酸酯衍生 物）、式I之化合物中之羥基官能基的胺基甲酸酯類（例如， N，N-二曱基胺基羰基）、N-醯基衍生物（例如N-乙醯基）、胺 基官能基之N-曼尼希（Mannich)鹼、希夫（Schiff)鹼及烯胺酮 類、式I之化合物中之酮及醛官能基之肟類、縮醛類、縮酮 99981.doc • 20- 1313604 類及烯醇酯類、及其類似物，參見Bundegaard,”Design of Prodrugs”第 1-92 頁，Elsevier，New York-Oxford (1985)及 其類似物。 "保護性基團"或”保護基團"意指選擇性地阻斷多官能化 合物中之一反應性部位以使得一化學反應可在含義在合成 化學中與其習知相關之另一未經保護之反應性部位處選擇
性地進行的基團。本發明之某些製程依賴於該等保護性基 團來阻斷反應物中存在之反應性氮及/或氧原子。舉例而 言，術語”胺基保護基團”及"氮保護基團”在本文中可互換使 用且係指意欲保護該氮原子在合成程序期間免受不當反應 之彼等有機基團。例示性之氮保護基團包括（但不限於）三氟 乙醯基、乙醯胺基、苄基（Bn)、苄氧基羰基（碳苄氧基， CBZ)、對曱氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、第三丁 氧基羰基（BOC)及其類似物。熟習此項技術者已知如何選擇 一易移除且能經受下列反應之基團。
'_ ^ ”玉王〜/谷评J 的溶劑加成形式。一些化合物具有俘獲固定莫耳比之結晶 固體狀態之溶劑分子的傾向，因此形成—溶劑合物。若該 溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物，當該溶劑為： 時，所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由將 個水分子與其中該水保持其分子狀態為Η叙物質之一电 合來形成，該組合可形成-或多種水合物。 、 意指哺乳動物或非哺乳動物。哺乳動物 -她何組員，其包括(但不限於)人類;諸如黑㈣及其 99981.doc 1313604 它猿類及狼類之非人靈長類；諸如牛、馬、綿羊 '山羊及 豬之農場動物；諸如兔、狗及描之家畜；實驗室動物，其 包括諸如大鼠、小鼠及豚鼠之齒類動物；及其類似動物。 非錢動物之實例包括（但不限於）鳥類及其類似動物。術語 "患者”並不指明特定年齡或性別。 與”泌尿道症候群"互換使用之"泌尿道失調症，，或”尿道疾 病”意指泌尿道中之病理學變化。泌尿道失調症之實例包括 (但*限於）失禁、良性前列腺肥大（BpH)、前列腺炎、逼尿 肌反射充進、出口阻塞、尿頻、夜尿、尿急、膀胱過動症、 月盆過敏感症、急迫性失禁、尿道炎、前列腺疼痛症、膀 胱炎、先天性膀胱過敏感症及其類似失調症。 與”泌尿道症候群"互換使用之，，與泌尿道相關之疾病病 況’’或"泌尿道疾病病況，，或，，尿道疾病”意指泌尿道中之病理 學變化或膀胱平滑肌功能障礙或其引起失調尿儲存或排泄 之神經支配。泌尿道症候群包括（但不限於）膀胱過動症（亦 Φ 稱作逼尿肌過動症）、出口阻塞、出口不足及骨盆過敏感症。 "膀胱過動症"或"逼尿肌過動症”包括（但不限於）症候群 顯示為為急迫、頻繁、經改變之膀胱容量、失禁、排尿閾' 不穩定的膀胱收縮、括約肌僵直、逼尿肌反射亢進（神經性 膀胱功能異常）、逼尿肌不穩定及其類似症狀的改變。 "出口阻塞”包括（但不限於）良性前列腺肥大（BPH)、尿道 狹窄疾病、腫瘤、低流動速率、開始排尿困難、急迫、恥 骨上方痛及其類似症狀。 ’出口不足”包括（但不限於）尿道過度移動、内因性括約肌 99981.doc •22- 1313604 缺損、混合型失禁'壓力性失禁及其類似症狀。 ••骨盆過敏感症"包括（但不限於）骨盆疼痛、間質性（細胞） 膀胞炎、前列腺疼痛症、前列腺炎、外陰疼痛、尿道炎、 睾丸痛、膀胱過動症及其類似症狀。 ”治療有效劑量"意指當投與一患者用於治療一疾病病況 時足以對S亥疾病病況之該治療有效的化合物的量。"治療有 效劑里"依據該化合物、正治療之疾病病況、經治療之疾病 的嚴重度' 患者年齡及相對健康、投藥路徑及形式、主治 醫生或獸醫從業者的判斷及其它因素而變化。 當術語”上文所定義之彼等，，與，，本文中所定義之彼等"係 才曰一變數時’其藉由參考該變數之廣泛定義以及較佳、更 佳及最佳定義（若有的話）來合併。 疾病病況的"治療（Treating)”或治療（"treatment„)包括： (1)預防該疾病病況，意即引起該疾病病況之臨床症候群 不在可曝露於或先傾向於该疾病病況但仍未經歷或顯示該 疾病病況之症候群的患者中進展， (ii)抑制該疾病病況’意即阻止該疾病病況及其臨床症候 群的進展，或 (111)減輕該疾病病況’意即引起該疾病病況或其臨床症候 群之臨時或永久消退。 當術語”處理"、”接觸”及”反應，，係指—化學反應時，其意 指在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生所 指示及/或所要之產物。應瞭解產生所指示及/或所要之產物 的反應可未必直接自最初添加之兩種試劑之組合產生，音 99981.doc -23· 1313604 即，可存在在最終導致所指示及/或所要之產物形成的混合 物中產生的一或多種中間體。 通常’此申請案中所用之命名法係基於AUTONOM™ v.4.0，用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute電腦 化系統。本文中所示之化學結構係使用ISIS® 2·2版來製 備。本文中之結構中之碳、氡或氮原子上所呈現的任何開 放原子價指示一氫原子的存在。 本文中所識別之所有專利及公開案之全文係以引用的方 式倂入本文中。 在式（I)之某些實施例中，rW為氫。 在式（I)之某些實施例中，R2為氫。 在式（I)之某些實施例中，乂為_Ch2_4_0_。X較佳為〇。 在式⑴之某些實施例中，D不存在。 在式⑴之某些實施例中，R1為烷基、稀基或環烷基。Rl 較佳為乙基、環丙基、異丙烯基或異丙基aR1更佳為異丙 基。 在式（I)之某些實施例中，R7與R8之一為氫，且另一個為： 烷基、環烷基、環烷基烷基、齒代烷基、羥基烷基、烷氧 基烷基、烷基磺醯基烷基、乙醯基、烷基磺醯基、芳基、 芳烷基'芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺醯 基、雜環基或雜環基烷基。 在式⑴之某些實施例中，R7與R8之一為氫且另一個為院 基、經基烧基或處代燒基。 在式⑴之許多實施例中，Y為_NRdRe。 99981.doc •24- 1313604 在式⑴之某些實施例中，γ為_NRdRe且Rd與Re之一為 氫，且另一個為：烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、 羥基烷基、烷氧基烷基、烷基磺醯基烷基、乙醯基、烷基 嶒醯基、芳基、芳烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜芳基磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式⑴之某些實施例中，γ為_NRdRe且以與…之一為氫 且另一個為烷基、羥基烷基或鹵代烷基。
在式⑴之某些實施例中，R3及R4係各自獨立地為鹵基、 烷氧基'函代烷氧基或烷基磺醯基。 在式⑴之某些實施例中，R3為鹵基、烷氧基、鹵代烷氧 基或輕基。R3較佳為甲氧基、氟基或氯基。尺3更佳為甲氧 基。在某些實施例中R3為羥基。 在式⑴之某些實施例中，尺4為_基、烷氧基、烷基磺醯 基或雜芳基較佳為曱氧基、碘基、曱磺醯基或雜芳基。 更佳為甲氧基、漠基、氣基或蛾基。在特定實施例中， R可為甲氧基，而在其它實施例中，r4可為蛾基。 在式（I)之某些實施例中，R7、rS、“及Re為氫。 在式（I)之某些實施例中，R4為雜芳基。在某些實施例中， 該雜芳基可為四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、 噻力基二唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯幷噻 吩基' Μ基n各基。更具體言之，該雜芳基可為四嗤 _5_基、吡唑基、3-甲基吡唑-1-基、噁唑-2-基、噁唑_5_ 基米唾-2-基、喧唾_2_基、噻唑_4_基、噻吩_3_基、5_氯_ 噻吩基、卜曱基-咪唾-2-基、味唾-l-基、咬唾_3_基、2_ 99981.doc •25- 1313604 甲基-嘆。坐_4_基、吱喃基、3,5-二甲基、嗅小基、4 5 二氮㈣·2_基、異M'5·基、Π，Μ]υυ_基、笨幷 [b]嘆吩小基、^坐_4_基H3·基、4_甲基吩_2•基、 噻唑-5-基、四唑-1-基、η ? w — U，2,4]二唑-1-基' 2-甲基-噻唑·5_ 基、1-曱基-0比唾-4-基、2-访辟欲,,, 2硫醇基-咪唑-1-基、吡啶-2-基或 2,5-二甲基-吡咯-1-基。 在式⑴之某些實施例中，·^ # ^ R與尺連同其所附著之原子形 成一視情況包括一個或兩個 ^個選自0、S及N之雜原子的五或 六員環。在許多該等實施例中，r3 一 ϋ · Β ^ , 與Κ連同其所附著之原 子可形成·一具有一個氮的 貝方麵環，意即吡U各淨.— 具有兩個氮的五員芳族環，立 一個氮及一個氧的五員芳：^唑或咪唑環；-具有 -具有-個氮及-個硫的五二：即，噪嗤或異㈣環； 唑垓，一具有一個氧的 坐次異塞 I女伽访认 方族環’意即，呋喃環.心 具有一個硫的五員芳族琿，立 天甬環，或一 在某些實施例：，:二:=。 形成一視情況包括—偏 遷同其所附著之原子可 U ^兩個選白η 或六員環。在許多該等實施例中/及Ν之雜原子的五 原子可形成：一具有一個氮的:11與R4連同其所附著之 一具有兩個氮的芳族環，今B 員务族環，意即°比π各環； 個氮及一個氧的五員芳族環，卩二吡唑或咪唑環；一具有一 具有一個氮及一個硫的五員#’各即，噁唑或異噁唑環；一 %，一具有一個氣的五#、&，意即，噻唑或異噻唑 一個硫的五員芳族環，土 、长，意即呋喃環；或一呈有 忍即，嚷吩環。 99981.doc -26. 1313604 在式（i)之一較佳實施例中，x為_〇_，Rl為烷基、烯基、 環烷基或鹵基，R2為氫，R3為烷氧基、羥基或鹵基，“為 烧氧基、基、烯基或選自四嗤基、η比唾基、嗯嗤基、味 唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁 二唑基、苯幷噻吩基、吡啶基及吡咯基之雜芳基，且R5及 R6為氫。 在式⑴之另一較佳實施例中，Χ為_〇_，Rl為烷基、烯基、 環烷基或鹵基，R2為氫，R3為烷氧基、羥基或鹵基，R4為
烧氧基、鹵基或烯基，且R5及R6為氫。 在式（I)之另一較佳實施例中’ 乂為_〇_，R1為烷基、烯基、 環烷基或鹵基，R2為氫，R3為烷氧基、羥基或鹵基，R4為 選自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唾基、嗓唑基、噻吩基、 三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯幷噻吩基、吡 啶基及°比咯基之雜芳基，且尺5及R6為氫。 在式（I)之另一較佳實施例中，又為_〇_，Rl為烷基、稀基、 環烷基或鹵基，R2為氫，R3為烷氧基、羥基或鹵基，R4為 烧氧基、_基或烯基’ R5及R6為氫，R7&R8為氫，且^與 0之一為氫且另一個為氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。 在式（I)之另一較佳實施例中，乂為_〇_，R1為烷基、烯基、 環烷基或鹵基，R2為氫，R3為烷氧基、羥基或鹵基，R4為 選自四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、 二唾基、吱喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯幷噻吩基、吡 啶基及D比咯基之雜芳基，R5&R6為氫，“及厌8為氫，且Ra 與之一為氫且另—個為氫、烷基、乙醯基、羥基烷基或 99981.doc -27- 1313604 鹵代烷基。 在式⑴之另—較佳實施例中，X為-〇-或-CH2-，R|為異丙 基、、異丙烯基、環丙基或峨基，RH，R3為烧氧基、經 基或鹵基’尺為烷氧基或鹵基，且R5及R6為氫。 在式⑴,另一較佳實施例令，X為-0-或-CH2-，R1為異丙 基、異丙稀基、環丙基或蛾基，R2為A，R3為烧氧基、經 基或鹵基’尺為烷氧基或鹵基’ R5及R6為氫，R7及R8為氫， 且R%Rb之-為氫且另_個為氫、烧基、減院基或画代 烷基。 在式⑴之另-較佳實施例中，乂為_〇_或儀_，^為異丙 基或蛾基，R2為氮，·β3氣田 4 風尺為曱氧基、羥基、氯基、溴基或碘 基R為甲氧基、氣基、填基或磁基，且為氣。 在式⑴之另一較佳實施例中，X為-〇-或-ch2-，R1為異丙 基或，基，f為氫，R3為甲氧基、經基、氯基、漠基或碘 基’ R4為甲氧基、氯基、漠基或埃基，R5及R6為氫，汉7及 R8為氮，且1^3與Rb之一么今 ^ 為虱且另一為虱、烷基、羥基烷基 或鹵代烧基。 在式⑴之另一較佳實施例中，X為-〇·或-ch2-，R1為異丙 基，R2為A ’ R3為甲氧基、經基、氯基、演基或蛾基，r4 為甲氧基、氯基 '澳基或峨基，且r5&r6為氫。 在式（I)之另一較佳實施例令，又為_〇_或_CH2_，Rl為異丙 基，R2為氳」R3為甲氧基、經基、氯基、漠基或蛾基，r4 為甲氧基、氯基基或磺基，R5Ar6為氫，RW為氮， 且Ra與錢且另—個為氫、減、經隸基或齒代 99981.doc •28· 1313604 烷基。 在許多實施例中，本發明之化合物可具有式（Η)
(II) 其中： X為：-CH2-或0-; R1為烷基、稀基、環烷基、或環烯基或鹵基； R及R係各自獨立地為：氫、烧基、烯基、胺基、鹵基、 醯胺基、代烷基、烷氧基、羥基、函代烷氧基、硝基、 羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基 磺醯基、芳基磺醯基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、雜 環基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、 視情況經取代之苯氧基、_(CH2)m_(z)n_(c〇)_Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中爪及η係各自獨立地為〇或 1 ’ Ζ為Ο或NRg ’R為氲、烧基、經基、烧氧基、胺基、經 基烷基或烷氧基烷基，且各Rg係獨立地為氫或烷基；或汉3 與R4可一起形成伸烷二氧基；或R3與R4連同其所附著之原 子可形成一視情況包括一個或兩個選自〇、S及N之雜原子 的五或六員環； R7與R8之一為氫’且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 炫!基烧基、鹵代烧基、代烧氧基、故基烧基、烧氧基燒 基、乙醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、胺基幾氧基 99981.doc -29- 1313604 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜 環基或雜環基烷基；且
Rd與Re之一為氫，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烧基烧基、ί代炫*基、ώ代烧氧基、輕基烧基、烧氧基烧 基、乙酿基、烧基績酸基、烧基續龜基烧基、胺基獄氧基 烧基、經基截基烧基、輕基炫氧基幾基烧基、芳基、芳烧 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺醯基、 雜環基或雜環基烷基。 在式（II)之某些實施例中，R1為烷基、烯基或環烷基。R1 較佳為乙基、環丙基、異丙烯基或異丙基。R1更佳為異丙 基。 在式（II)之某些實施例中，R7與R8之一為氫，且另一個 為：烧基、環烧基、環烧基烧基、ifi代烧基、輕基烧基、 烧氧基烧基、烧基續酿基烧基、乙酿基、烧基石黃酿基、芳 基、芳烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基 磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（II)之某些實施例中，R7與R8之一為氫且另一個為烷 基、經基烧基或齒代烧基。 在式（II)之某些實施例中，Rd與Re2 —為氫，且另一個 為：烧基、環烧基、极烧基烧基、1¾代烧基、輕基烧基、 烧氧基烧基、烧基績酿基烧基、乙酿基、烧基續酿基、芳 基、芳烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基 石黃基、雜環基或雜環基燒基。 99981.doc -30- 1313604 在式（II)之某些實施例中，Rd與Re之一為氫且另一個為燒 基、羥基烷基或鹵代烷基。 在式（II)之某些實施例中，R3及R4係各自獨立地為幽基、 烧氧基、i代烷氧基或烷基磺醯基。 在式（II)之某些實施例中，R3為鹵基、烧氧基、鹵代境氧 基或經基。R3較佳為曱氧基、氟基或氣基。R3更佳為甲氧 基。在某些實施例中，R3為羥基。 在式（II)之某些實施例中，R4為函基、烷氧基、烷基磺醯 基或雜芳基。R4較佳為曱氧基、碘基、甲磺醯基或雜芳基。 R更佳為甲氧基、溴基、氯基或碘基。在特定實施例中， R4可為曱氧基，而在其它實施例中，R4可為碘基。 在式（Π)之某些實施例中，R7、R8、R^Re為氫。 在式（II)之某些實施例中，R4為雜芳基。在某些實施例 中，該雜芳基可為四唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻 唑基、噻吩基、三唑基' 呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、 苯幷噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具體言之，該雜芳基可 為四唑-5-基、吡唑基、3_曱基吡唑_丨_基、噁唑_2_基、 λ«坐-5-基、咪。坐_2_基、隹唑-2-基、嗟唑_4_基、η塞吩_3_基、 5-氯-噻吩-2-基、丨_甲基-咪唑_2_基、咪唑_丨_基、吡唑_3_基、 2-曱基-噻唑基、呋喃_2_基、3,5_二曱基-吡唑―^基、4,5_ 二氫噁唑-2-基、異噁唑_5_基、—噁二唑_3_基、苯幷 [b]噻吩-3-基、噁唑_4_基、呋喃-3-基、4-甲基-噻吩_2_基、 噻唑-5-基、四唑基、[H4]三唑基、2_甲基-噻唑·5_ 基、1-甲基-吡唑_4_基、2-硫醇基-咪唑_丨_基、吡啶_2_基或 99981.doc -31 - 1313604 2,5-二甲基-吡咯-1-基。 在式συ之某些實施例中， 形成-視情況包括-個或^糾連同其所附著之原子可 ^ 個選自〇、S及ν之雜；f子的五 或六員環。在許多該等及之雜原子的五 原子可形成：一具有—個| 塔工m 一“ 也例令，R3與R4連同其所附著之
As· 乳的五員芳族環，意即吡咯環； 一具有兩個氮的五員芳族立 思即’吼唾或咪唾環；一呈 有一個氮及一個氧的五員 汽不躁環，意即，噁唑或異噁唑環； 一具有一個氮及一個硝的 0 員^'族環，意即，β塞嗤或異n塞 °坐環，一具有一個氧的五員 几貝方私％，意即，呋喃環；或一 具有-個硫的五員芳族環，意即嗔吩環。 在式⑼之-較佳實施例中，H，r1為烧基、稀基、 環炫基或鹵基，R3為烧量其 氧基、羥基或鹵基，且R4為烷氧基、 論基、稀基或選自四唾基"比唾基、㈣基、〇米嗤基、嗟 坐基塞力二唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、 笨幷嗟吩基"tba定基及料基之雜芳基。 在式（II)之另一較佳實施例中，乂為_〇_，r1為烷基、烯基、 環院基或i基’R3為烧氧基、經基或函基，且r4為烧氧基、 鹵基或稀基。 在式（II)之另一較佳實施例中，又為_〇_，Ri為烷基、烯基、 壤烧基或齒基’ R3為烷氧基、羥基或鹵基，且R4為選自四 σ坐基、吼唾基、噁唑基、咪唑基、喧嗤基、噻吩基、三。坐 基、吱喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯幷噻吩基、吡啶基 及°比咯基之雜芳基。 在式（II)之另一較佳實施例中，X為_〇_，R1為烷基、烯基、 99981.doc •32· 1313604 環烧基或鹵基，R3為烧氧基、經基或鹵基，R4為烧氧基、 鹵基或烯基，R7及R8為氫，且^^與Rb之一為氫且另一個為 氳、烷基、羥基烷基或iS代烷基。 在式（II)之另一較佳實施例中，X為-〇-，R1為烷基、稀基、 環烧基或鹵基’ R3為烧氧基、羥基或鹵基，R4為選自四唾 基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三吃基、 呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、苯幷噻吩基、吡啶基及。比 咯基之雜芳基，R7及R8為氫，且V與Rb之一為氫且另—個 為氫、烷基、乙醯基、羥基烷基或鹵代烷基。 在式（II)之另一較佳實施例中，X為_〇_或_CH2_，R1為異 丙基、異丙烯基、環丙基或碘基，R3為烷氧基、羥基或鹵 基’且R為烧氧基或齒基。 在式（II)之另一較佳實施例中，乂為_〇•或_CiI2_，Ri為異 丙基、異丙烯基、環丙基或碘基，R3為烷氧基、羥基或齒 基，R4為烷氧基或鹵基，R7及R8為氫，且113與1^之—為氫 且另一個為氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。 在式（Π)之另一較佳實施例中，χ為或_CH2_，r1為異 丙基或碘基，R為甲氧基、羥基'氯基、溴基或碘基，且 R4為甲氧基、氯基、演基或峨基。 在式（11)之另—較佳實施例中，X為-Ο-或-CH2-，R1為異 丙基或桃基’ R為甲氧基、經基、氣基、澳基或硪基，R4 為甲氧基、氯基、溴基或碘基，R7及R8為氫，且Ra與…之 一為氫且另一個為氫、烷基、羥基烷基或函代烷基。 在式（11)之另—較佳實施例中，X為-0-或-CH2·，R1為異 99981.doc -33- 1313604 丙基’ R3為甲氧基、羥基、氯基、漠基或埃基，且R4為甲 氧基'氯基、溴基或碘基。 在式（II)之另一較佳實施例中，又為-⑴或/%-，Rl為異 丙基，R3為甲氧基、羥基、氣基、溴基或碘基，R4為甲氧 基、氣基、溴基或碘基，R7及R8為氫，且Ra與Rb之一為氫 且另一個為氫、烷基、羥基烷基或鹵代烷基。 在某些實施例中，本發明之化合物可具有式（ΙΠ)
(III) 其中： R1為異丙基、異丙烯基、環丙基或蛾基； R3及R4係各自獨立地為：氫、烧基、烯基、胺基、顧基、 醯胺基、函代烷基、烷氧基、羥基、函代烷氧基、硝基、 經基烧基、烧氧基烧基、經基烧氧基、快基烧氧基、烧基 ® 項醯基、芳基續醢基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、雜 環基烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烧氧基、雜芳烧氧基、 視情況經取代之苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中m及η係各自獨立地為〇或 1，Ζ為Ο或NRg，Rf為氫、烷基、羥基、烷氧基、胺基、經 基烷基或烷氧基烷基，且各1^係獨立地為氫或烷基；或R3 與R4可一起形成伸烷二氧基；或R3與R4連同其所附著之原 子可形成一視情況包括一個或兩個選自〇、S及N之雜原子 99981.doc •34- 1313604 的五或六員環； R7與R8之一為氫，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烷基烷基、齒代烷基、i代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷 基、乙醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、胺基羰氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基確醯基、雜芳基、雜芳烧基、雜芳基確酿基、雜 環基或雜環基烷基；且
Ra與Rb之一為氫，且另一個為：氳、烷基、環烷基、環 烧基烧基、函代烧基、齒代烧氧基、無基烧基、炫氧基烧 基、乙酿基、烧基績酿基、烧基續酿基烧基、胺基叛氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜 環基或雜環基烧基。 在其它實施例中，本化合物可具有式（IV)
(IV) 其中： R1為：烷基、烯基、環烷基或環烯基； R3及R4係各自獨立地為：氫、烷基、烯基、胺基、鹵基、 酿胺基、ιδ代烧基、烧氧基、經基、ώ代烧氧基、确基、 羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基 續S盘基、芳基續S藍基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、雜 99981.doc -35- 1313604 環基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、 視情況經取代之苯氧基、_(CH2)m_(z)n_(c〇)_Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf’其中m及η係各自獨立地為0或 1，Ζ為Ο或NR，R為氫、烧基、經基、烧氧基、胺基、經 基烷基或烷氧基烷基，且各Rg係獨立地為氫或烷基；或尺3 與R4可一起形成伸烷二氧基；或尺3與R4連同其所附著之原 子可形成一視情況包括一個或兩個選自〇、S及N之雜原子 的五或六員環； R與R之一為風，且另一個為：氫、烧基、環烧基、環 烷基烷基、齒代烷基、齒代烷氧基、羥基烷基、院氧基烧 基、乙醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、胺基羰氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烧 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺醯基、 雜環基或雜環基烷基；且 R與R之一為虱，且另一個為：氫、烧基、環烧基、環 烷基烷基、齒代烷基、函代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烧 基、乙醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、胺基幾氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烧 基、务基績醯基、雜芳基、雜芳基烧基、雜芳基續酿基、 雜環基或雜環基烷基。 在式（IV)之某些實施例中’ R1為烷基、烯基或環烧基。 R1較佳為乙基、環丙基、異丙烯基或異丙基。Ri更佳為異 丙基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，R7與R8之—為氣，且 99981.doc •36- 1313604 另一個為：烷基、環烷基、環烷基烷基、ii代烷基、羥基 烧•基炫氧基烧基、烧基續酿基烧基、乙酿基、烧基確酿 基、芳基、芳烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜芳基磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，R7與R8之一為氫且另 一個為烷基、羥基烷基或鹵代烷基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，Rd與Re2 —為氫，且 另一個為：烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、羥基 烧基、烧乳基烧基、烧基續酿基烧基、乙醯基、烧基續醯 基'芳基、芳烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、 雜芳基磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，“與！^之一為氫且另 一個為烷基、羥基烷基或_代烷基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，尺3與R4係各自獨立地 為_基、烧氧基、鹵代烷氧基或烷基磺醯基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，“為齒基、烷氧基、 _代烷氧基或羥基。R3較佳為曱氧基、氟基或氯基。R3更 佳為甲氧基。在某些實施例中，R3為羥基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，R4為顧基、烷氧基、 烷基磺醯基或雜芳基。R4較佳為甲氧基、碘基、甲磺醯基 或雜芳基。R4更佳Μ氧基、漠基、氯基或破基。在特二 實施例中，R4可為甲氧基，而在其它實施例中，峨基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，R7、R8、RC^Re為氫。 在式（III)或式（IV)之某些實施财，雜芳基。在某双些 99981.doc 37· 1313604 實把例中，該雜芳基可為四唑基、σ比唉基、噁唑基、咪唑 基、噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二 唑基、苯幷噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具體言之，該雜 芳基可為四唑-5-基、吡唑_丨_基、3·甲基吡唑_丨_基、噁唑-2_ 基、噁唑-5-基、咪唑_2_基、噻唑_2-基、噻唑_4_基、噻吩 基、5-氣-噻吩-2-基、丨_曱基-咪唑_2_基、咪唑_丨_基、吡 唑-3-基、2_甲基-噻唑_4_基、呋喃_2_基、3,5_二甲基-吡唑 -1-基、4,5-二氫噁唑_2·基、異噁唑_5_基、π，2,4]_噁二唑_3_ 基苯幷[b]°塞吩-3-基、噁唑-4-基、夫喃-3-基、4-曱基-嗟 吩-2-基、噻唑_5_基、四唑4 —基、[H4]三唑4-基、2_甲基 -噻唑-5-基、1-曱基-吡唑_心基、2_硫醇基_咪唑-丨―基、吡啶 -2-基或2,5-二甲基-吡咯_；^基。 在式（III)或式（IV)之某些實施例中，…與R4連同其所附著 之原子可形成一視情況包括一個或兩個選自〇、s&n之雜
原子的五或六請。在衫該等實施心，r^r4連同其 所附著之原子可形成：一具有一個f 丹有個虱的五員芳族環，意即 吡咯環；一具有兩個氮的芳族環，咅 万矢衣思即，吡唑或咪唑環； 一具有一個氮及一個氧的五昌关故芦 旳貝方族％，意即，噁唑或異噁 唑％; —具有一具氮及一個硫的五 、 只方知壤，意即，嗟唆 或異噻唑環；一具有一個氧的五員 方族環，意即，呋喃環； 或一具有一個硫的五員芳族環，意即，噻吩環。 在某些實施例中，本發明之化合物可具:式⑺ 99981.doc -38- 1313604
NRdRe (V) 其中： R3及R4係各自獨立地為.鸟 犯马·虱、烷基、烯基、胺基、！i基、 醯胺基、鹵代炫基、烧氧基'經基、鹵代烧氧基、頌基、 經基炫基、烧氧基烧基、經基烧氧基、块基烧氧基、烧基 石黃醯基、芳基磺醯基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、雜 Φ 環基烧氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烧氧基、雜芳烧氧基、 視情況經取代之苯氧基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRW，其中喊n係各自獨立地為〇或 1，Ζ為Ο或NRg，Rf為氫、烷基、羥基、烷氧基、胺基、羥 基烷基或烷氧基烷基，且各Rg獨立地為氫或烷基；或&3與 R可一起形成伸烧一氧基；或R3與R4連同其所附著之原子 可形成一視情況包括一個或兩個選自〇、S及N之雜原子的 五或六員環； 籲 “與118之一為氫，且另一個為：氳、烷基、環烷基、環 烷基烷基、齒代烷基、函代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷 基' 乙醯基、烧基續醯基、烧基續醯基烧基、胺基羰氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳燒 基、芳基續醢基、雜芳基、雜芳基炫基、雜芳基績醯基、 雜環基或雜環基烧基；且 1^與Rei —為氫，且另一個為··氫、烷基、環烷基、環 烧基炫•基、鹵代烧基、鹵代烧氧基、經基烧基、烧氧基烧 99981.doc -39- 1313604 基、乙酿基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、胺基数氧基 烧基、經基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烧 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺醯基、 雜環基或雜環基烷基。 在其它實施例中，本化合物可具有該式（v【）
(VI) 其中： R及R係各自獨立地為：氫、烧基、烯基、胺基、齒基、 醢胺基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、鹵代烷氧基、硝基、 羥基烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基 磺醯基、芳基磺醯基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、雜 環基烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、 視情況經取代之苯氧基、_(CH2)m_(z)n_(c〇) Rf或 -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中 j^n係各自獨立地為 〇或 1，Z為Ο或NRg，Rf為氫、烷基、羥基、烷氧基、胺基、羥 基烷基或烷氧基烷基，且各Rg係獨立地為氫或烷基；或尺3 與R4可一起形成伸烷二氧基；或尺3與R4連同其所附著之原 子可形成一視h況包括一個或兩個選自〇、S及N之雜原子 的五或六員， R7與R8之一為氳，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烷基烷基、齒代烷基、_代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷 99981.doc -40- 1313604 基、乙酿基、烧基績龜基、烧基項酸基烧基、胺基域氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基磺醯基、雜 環基或雜環基烷基；且
Rd與Re2 —為氫，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烷基烷基、i代烷基、i代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷 基、乙癒基、烧基績酿基、烧基續酿基烧基、胺基幾氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基確醯基、雜芳基、雜芳烧基、雜芳基續酿基、雜 環基或雜環基烷基。 在式（V)之某些實施例或式（V)中，R7與R8之一為氫，且 另·一個為·’烧基、環烧基、環烧基烧基、齒代烧基、輕基 烧基、烧氧基烧基、烧基績酿基烧基、乙酿基、烧基績酿 基、芳基、芳烧基、芳基績醢基、雜芳基、雜芳基烧基、 雜芳基磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（V)之某些實施例或式（V)中，R7與R8之一為氫且另 一個為烧基、經基院基或幽代院基。 在式（V)之某些實施例或式（V)中，Rd與Re之一為氫，且 另一個為：烧基、環院基、環烧基烧基、_代院基、經基 烧基、烧氧基烧基、烧基續酿基烧基、乙酿基、烧基續酿 基、芳基、芳烧基、芳基項酿基、雜芳基、雜芳基烧基、 雜芳基磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（V)之某些實施例或式（V)中，以與Re之一為氫且另 一個為烧基、起基烧基或齒代烧基。 99981.doc -41 - 1313604 在式（V)之某些實施例或式（V)中，R3及R4係各自獨立地 為A基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷基磺醯基。 在式（V)之某些實施例或式（V)中，R3為函基、烷氧基、 鹵代烷氧基或羥基。R3較佳為甲氧基、氟基或氯基。R3更 佳為甲氧基。在某些實施例中，R3為羥基。 在式（V)之某些實施例或式_，R4為鹵基、烷氧基、 烷基磺醯基或雜芳基。r4較佳為甲氧基、碘基、甲磺二基 或雜芳基。R4更佳為甲氧基、漢基 '氯基或減。在特定 實施例中，R4可為甲氧基，而在其它實施例中，r4可為破 基。 在式（V)之某些實施例或式（v)中，R7、r8、R(^Re為氫。
在式（V)之某些實施例或式（v)中，R4為雜芳基。在某些 實施例中，該雜芳基可為四録、対基、Μ基、味咏 基'噻唑基、噻吩基、三唑基、呋喃I、異噁唑基、噁二 坐基、苯幷噻吩基、吡啶基或吡咯基。更具體言之，該雜 芳基可為四唾_5_基…坐小基、3_甲基终卜基m 基、噁唑-5-基、咪唑_2_基、噻唑_2_基、噻唑_4·基、噻吩 -3-基' 5-氯-嗟吩_2_基、丨·甲基·味唑_2基、味唑_丨_基、吡 嗤-3-基、2-甲基_嗔0圭_4_基、吱喃_2_基、3,5_二曱基·吼嗤 -1-基、4,5-一氫嚼峻_2_基、異噁唑_5_基、惡二唑 基、苯幷[b]嘆吩_3_基…惡冬心基、呋喃小基、心甲基_嚷 吩_2_基、噻唑·5·基、四唑小基、[1，2,4]三嗤小基、2_曱基 -嗔唾-5-基、1_甲基比唾+基、2_硫醇基_味唑小基、吡啶 -2_基或2,5-二甲基-吡咯-1-基。 99981.doc -42· 1313604 在式（v)之某些實施例或式 之原子可形成-視情況包括m料4連同其所附著 原子的五或六員環。在許多該等；自之雜 所附著之原子可形成：一且古^ 興連同其 ㈣環；-具有兩個氮的芳族環…1方Μ，意即 „ . 忍即，D比。坐或咪唑環. 一具有一個氮及一個氧的五員芳 ， .. 貝方族裱，意即，噁唑或異亞 唑裱，一具有一個氮及一個硫的 呉α 貝方族％，意即’噻唑 或異噻唑環；一具有一個氧的 貝方私％，意即，呋喃環. 或一具有一個硫的五員芳族環，意即"塞吩環。 ， 在某些實施例中，本發明之化合物可具有式㈣
(VII) 其中： X為-CH2-或-0-; R1為烷基、烯基、環烷基或環烯基或_基； R為氫、烧基、烯基、胺基、鹵基、醯胺基、_代烧基、 烧氧基、羥基、鹵代烷氧基、硝基、羥基烷基、烷氧基烷 基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、 氰基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、視情況經取代之苯氧 基、或-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf， 其中111及11係各自獨立地為〇或1，Z為Ο或NRg，Rf為氫、烷 99981.doc -43· 1313604 基、輕基、烧氧基、胺基、輕基烧基或烧氧基炫>基’且各 1^係獨立地為氫或烷基； R7與R8之一為氫，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烷基烷基、函代烷基、li代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷 基、乙酿基、烧基續酿基、烧基績酿基烧基、胺基幾氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺醯基、 雜環基或雜環基烷基； “與Re之一為氫，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烧基烧基、鹵代烧基、齒代烧氧基、經基烧基、烧氧基烧 基、乙酿基、烧基績酿基、烧基績酿基烧基、胺基叛氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺醯基、 雜環基或雜環基烷基； Q為CR9，A與E之一為Ο、S或NR10且另一個為CR9或N ; 或 Q為N，A與E之一為NR1G且另一個為CR9 ; 各R9係獨立地為氫、烷基、鹵基或烷氧基；且 R1Q為氫、烧基、經基烧基、炫氧基炫基、 -(CH2)m-(Z)n-(CO)-R% -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf。 在式（VII)之某些實施例中，A為NR1G，且Q及E為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，E為NR1G，且A及Q為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，Q為NR1G，且A及E為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，A為Ο，E為N，且Q為CR9。 99981.doc -44 - 1313604 在式（VII)之某些實施例中，A為N，E為Ο，且Q為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，A為S，E為N，且Q為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，A為N，E為S，且Q為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，E為S，且A及Q為CR9。 ，在式（VII)之某些實施例中，E為Ο，且A及Q為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，A為S，且E及Q為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，A為Ο，且E及Q為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，A為NR10，Q為N，且E為CR9。 • 在式（VII)之某些實施例中，E為NR10，Q為N，且A為CR9。 在式（VII)之某些實施例中，R2為氫。 在式（VII)之某些實施例中，X為-CH2-或-0-。X較佳為Ο。 在式（VII)之某些實施例中，R1為烷基、烯基或環烷基。 R1較佳為乙基、環丙基、異丙烯基或異丙基。R1更佳為異 丙基。 在式（VII)之某些實施例中，R7與R8之一為氫，且另一個 為：炫!基、環烧基、環烧基炫基、代烧基、起基烧基、 ^ 烧氧基烧基、烧基確醢基烧基、乙醯基、烧基績醯基、芳 基、芳烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基 磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（VII)之某些實施例中，R7與R8之一為氫且另一個為 烧基、輕基烧基或鹵代烧基。 在式（VII)之某些實施例中，Rd與Rei —為氫，且另一個 為：烧基、環烧基、環烧基競*基、ίι代烧基、輕基炫基、 烧氧基烧基、烧基磺酸基烧基、乙醯基、貌基續St基、芳 99981.doc -45- 1313604 基、芳烷基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基 磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（VII)之某些實施例中，Rd與Re之一為氫且另一個為 烷基、羥基烷基或蟲代烷基。 在式（VII)之某些實施例中，R7、R8、“及Re為氫。 在本發明之其它實施例中，該等化合物可具有式（VIII)
(VIII) 其中： X為.-CH2-或;
R1為：院基、烯基、環烷基或環烯基或_基； r4為··氫、烷基、烯基、胺基、鹵基、醯胺基、鹵代烷 基、烷氧基、羥基、鹵代烷氧基、硝基、羥基烷基、烷氧 基烷基、羥基烷氧基、炔基烷氧基、烷基磺醯基、芳基磺 醯基、氰基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷氧基、芳 氧基雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、視情況經取代 之苯氧基或-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 或-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-R ’其中瓜及11係各自獨立地為0或1，Z為0或NRg， R為氫、烷基、羥基、烷氧基、胺基、羥基烷基或烷氧基 烷基，且各以係獨立地為氫或烷基； R7ik R8 一 ^ ’、 —為虱，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烷基烷基、齒代烷基、齒代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷 99981.doc -46- 1313604 基、乙醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、胺基羰氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺醯基、 雜環基或雜環基烷基； 以與Re之一為氫，且另一個為：氫、烷基、環烷基、環 烷基烷基、代烷基、i代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷 基、乙酸基、烧基績酿基、烧基續酿基烧基、胺基幾氧基 烷基、羥基羰基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷 基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基磺醯基、 雜環基或雜環基烷基； Q為CR9，A與E之一為0、S或NR10且另一個為CR9或N ; 或 Q為N，A與E之一為NR1G且另一個為CR9 ; 各R9係獨立地為氫、烷基、鹵基或烷氧基；且 R1G為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf或-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf。 在式（VIII)之某些實施例中，A為NR1G，且Q及E為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，E為NR1G，且A及Q為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，Q為NR1Q，且A及E為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，A為Ο，E為N，且Q為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，A為N，E為0，且Q為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，A為S，E為N，且Q為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，A為N，E為S，且Q為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，E為S，且A及Q為CR9。 99981.doc -47- 1313604 在式（VII)之某些實施例中，£為〇，且八及卩為匚反9。 在式（VIII)之某些實施例中，人為s，且£及卩為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，A為〇，且E及Q為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，a為^^10，（^為>^，且£為（^9。 在式（VIII)之某些實施例中，e為nr10,（）為1^，且a為CR9。 在式（VIII)之某些實施例中，乂為^%-或_〇“x較佳為〇。 在式（VIII)之某些實施例中，R1為烧基、烯基或環烧基。 R較佳為乙基、環丙基、異丙浠基或異丙基。Ri更佳為異 丙基。 在式（VIII)之某些實施例中，R7與R8之一為氳，且另一個 為.院基、環烧基、環烧基烧基、齒代燒基、經基烧基、 烷氧基烷基、烷基磺醯基烷基、乙醯基、烷基磺醯基、芳 基、芳烧基、芳基確醯基、雜芳基、雜芳基烧基、雜芳基 磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（VIII)之某些實施例中，R7與R8之一為氫且另一個為 烷基、羥基烷基或函代烷基。 在式（VIII)之某些實施例中，Rd與Re之一為氫，且另一個 為：烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、 烷氧基烷基 '烷基磺醯基烷基、乙醯基、烷基磺醯基、芳 基、芳炫基、芳基續醯基、雜芳基、雜芳基烧基、雜芳基 磺醯基、雜環基或雜環基烷基。 在式（VIII)之某些實施例中’ Rd與Re之一為氫且另一個為 烷基、羥基烷基或i代烷基。 在式（viii)之某些實施例中’ R7、R8、Rd&Re為氫。 99981.doc -48 - 1313604 在式（VIII)之某些實施例中4 τ汉為_基、烷氧基、_代烷 氧基或烷基磺醯基。 在式（VIH)之某些貫施例中，114¾ Α Λ ρ. ^ r κ為豳基、烷氧基、烷基磺 醯基或雜芳基。R4較佳為甲氳美、 ’、 虱丞碘基、甲石頁醯基或雜芳 基。R4更佳為甲氧基、溴基、氯基或破基。在特定實施例 中，R4可為f氧基，而在其它實施例中，R4可為碟基。 在式（VUD之某些實施例中，^為雜芳基。在某些實施例 中’該雜芳基可為四唾基、対基…惡唾基、味嗤基、噻 唑基、噻吩基、三唑基、呋喃基、異噁唑基、噁二唑基、 苯幷嘆吩基"比咬基或η比洛基。更具體言之，該雜芳二可 為四嗤-5-基、…-基' 3_甲基终i•基…惡唾士基、 噁:坐-5-基、味嗤_2_基、嗟唾_2-基"塞唾_4·基、嘆吩:基、 5-氣-嘆吩-2-基、1-甲基-咪唑_2_基、咪唑基、吨唑、 2-甲*基-噻唑_4_基、呋喃·2_基、3,5_二甲基_吡唑基、 二Μϋ基、異^_5•基、[^’+惡二心-基、笨幷 [b]噻吩_3_基…惡唑_4_基、呋喃_3_基、 …基、一、Π，2,4]一 基、1-甲基-吡唑_4_基、2-硫醇基·咪唑基、 二甲基-m.基。 定·2_基或 在本發明之實施例中，在R7、rS、Rd*Re之任—者為雜 2基或包括—雜S基部分之基團4，該雜環基或雜環基部 分可為六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四气塞 基或M-二氧代四氫噻喃基。該雜環基或雜環基部分更件。 為六氣…-基、卜甲基-六氮终4_基、二;酸：： 99981.doc • 49- 1313604 氫吡啶_4-基、四氫吡喃_4-基、四氫噻喃-4-基或ι，ι_二氧代 四氫噻喃-4-基。 在 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rl0、RC、Rd
Re、Rf、Rg4Rh之任一者為烧基或含有一烷基部分處，該 烷基較佳為低碳數烷基’意即（^-(：6烷基，且更佳為 烷基。 本發明亦提供用於治療由P2X3受 拮抗劑或兩者介導之疾病的方法’該方法包含對一需要其 之患者施以有效量之式⑴至式（vm)之任一者之化合物。該 疾病可為泌尿生殖器疾病或泌尿道疾病。在其它狀況下， 該疾病可為與疼痛相關之疾病。該泌尿道疾病可為：經減 小之膀胱谷里、頻繁排尿、急迫性失禁、壓力性失禁、膀 胱過動症、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射宄進、 尿頻、仪尿、尿急、膀胱過動症、骨盆過敏感症、尿道炎、 i歹j腺人月盆疼痛症候群、前列腺,疼痛症、膀胱炎或先 天性膀胱過敏感症。與疼痛相關之疾病可為：m疼痛； 外科手料痛、内臟疼痛、牙齒疼痛、經期前疼痛、中搞 疼痛、歸因於灼傷之疼痛、 、 偏員痛或叢集性頭痛、神經損 傷、神經炎、神經痼、+ A , 、 毒、缺灰性損傷、間質性膀胱炎' 癌症疼痛、病毒、寄 ^ ^^, 焱次、，、田因感染、創傷後損傷或與大 腸心餘症相關之疼痛。 在表1中顯示了根據本發明
999Sl.doc β之方去的代表性化合物。 -50- 1313604
1 N ^ -異丙基-5-(2-異丙基_4,5-二甲氧基-苄基甲基_嘵啶·2 4· 二胺 ， 2 5-(2-異丙基-4,5-—曱氧基-苯氧基)·痛喷4_二脸 ~ 5:(2:異丙基-4,5-二曱氧基 噁唑 二月安 ， 4 N 2 -異丙基-5-(2-異丙基-4,5_二甲氧基_苄基)_嘧啶_24__脸 5 異丙基-4,5-—甲氧基-苄基)_N*4*-(2-曱氧基-苄基)_嘧啶·2 4_ _ 胺 ’ 一 6 5:(2-異丙基~4,5-一甲氧基-卡基)_N*2*_(2,2,2_三 -—， 7 3一[2#胺基5(2異内基4>一曱氧基_苄基)_嘧啶_4_基胺基]_丙-1,2_ ――· θ^· 8 Ν-[4-胺基-5-(2:異丙基-4,5-二甲氧基-苄知嘧啶- 9 g(2-異丙基_4,5_—曱氧基-苄基)-Ν*4*·(4·曱氧基_苄基)_嘧。定_2,4_二 10 5-(2-異内基-4,5-— f氧基-苄基)_ν*4*-苯某-條喷_：> 4--胺 11 5-(5-氣-2-異丙基-4-甲氧基-苄基)_ν*2*-苯乙基-鳴啶_2 4--脸 12 5-(5-亂-2-異丙基-4-甲氧基基)_喊。定_2 4-二胺 13 ΝΛ4*Λ丁基,2*_ 異丙基 -2,4-一胺 14 5 (2異丙基·4，ί>·一*甲氧基基)-Ν本2*·策某_嘴11 定-9 4--此 15 N 2，N 4 -一異丙基-5-0異丙基-4,5-二曱氧基-节基)_嘧啶_2,4_二-胺 16 5-(5-氣-2-異丙基·4- T氣基-节基)_n*2*-異丙某-哺4--月亡 17 2-【2-fec基-5-(2_異丙基_4,5· 一曱氧基-节基)_嘴啶_4_基胺某1_7醢- 18 5-(2-異内基-4,5- —甲氧基-〒基)-°密。定-2,4-二脸 19 )-(2-異内基_4,5-—甲氧基-苄基)-Ν*4*-[2-(4-甲氧基-苯基乙基]_嘧 咬-2,4-二胺 20 Ν*2*-苄基-5-(2-異丙基-4,5·3^ 基-苄 - 21 5-(2-異丙基_4,5·一甲氧基基)_ν*4*-(4-甲磺醯基_環己基)_鳴啶 -2,4·二胺 22 Ν*2*-環丙基-5-(2-異丙基-4,^3甲氧基· - 23 N*4*-異丙基-5-(2-異丙基-4G曱氧基彳- 24 1^*2*-乙基-5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-节基)_〇密咬_2 4_二胺 25 5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-节基)-Ν*4*-[2-(3-甲氧基-苯基)_乙基]-喂 啶-2,4-二胺 26 2-[4-胺基-5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苄基)_嘴啶_2_基胺某)_乙醇 27 5-(2-第一丁基-^-二甲氧基-节基卜密唆-之^二胺 99981.doc -51 - 1313604 28 N*2*-第三丁基-5-(2-異丙基-4,5-二曱氧基-节基)定-2,4-二胺 29 N*2*-異丁丞-Μ2·呉丙基·4,5-二甲氧基-节基)-喷〇定_2,4_二胺 30 5-(5-政-2-異丙基-4-甲氧基-苄墓)_ν*2*-環丙基_痛〇定-2,4·二胺 31 5-(2-吳丙基-4-甲氧基-5-笨氧基-苄基)_鳴咬_2,4·二胺 32 NM*-異丁基-5-(2-異丙基·4,5-二甲氧基-苄基)_嘴啶-2,4-二胺 33 Ν*4*-乙基-5-(2-異丙基-4,5-二曱氧基-节基)·♦定_2,4_二胺 34 Ν*4*-苄基-3-(2-異内基-4,5-二甲氧基-苄基)_嘧啶_2,4_二胺 35 5_(2_異丙基-4,5_二甲氧基-苄基)_N*4*_(2,2,2-三氟-乙基)-嘧啶-2,4-二胺 36 5_(2_異丙基-4,5_二甲氧基-节基)-N*2*-(4_曱氧基-苯基)_ ♦定_2,4-二 胺 37 呉丙基-5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苄基)_n*4*-苯基-鳴啶-2,4- 二胺 38 N*4*-乙基-N*2*-異丙丙基·4,5^γ氧基-苄基嘧啶 二胺 39 5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苄基)_n*4*-(1 -甲基-六氫吡啶_4_基)-嘧啶 -2,4-二胺 40 M2-異丙基_4,5-—甲氧基-苄基)-N*2*-(2-曱氧基-苯基)_♦定-2,4-二 胺 41 5-(4,5-一氯-2-異丙基-专基)-嘴淀·2,4-二脸 42 5-(5-氯-2_異丙基-4-曱氧基-苄基)_ν*2*-乙某-嘧哈4--呤 43 5-(2-異丙基-4-曱氧基-5-甲基定_2 4- -胺 44 異丙基-4,5-二甲氧基-苄基)_n*2*-鳴啶-2-基-♦定-2 4--胺 45 )-(2-呉丙基-4,5-一甲氧基-苄基)-N*2*-(2-曱氧基乙基)_σ密啶_2,4_二 胺 46 異丙基彳基)_嘧啶石7 二胺 47 ^(4-{2-j4_胺基·5:(2_異丙基妙工甲氧基哼基)_嘧咬_2_基胺基]_丙 基卜六鐵^〇比嘻-1-基)-乙網 48 5 異丙基_4,5-一甲氧基-节基)_Ν*4*-(四氫_0>^喃_4_基)_0密啶_2,4_ -月安 49 l^-ί裒丙基-5-(2-異丙基-4了- 50 5_(5-乙氧基-2-異丙基-4-甲 -— 51 H(^4 一甲氧基-苯基)-5-(2_異丙基_4,5_二曱氧基-节基)哺啶 52 ^^命丁基^普異丙基-斗二-工曱氧基-节基^寺^一胺 一· 53 M4,5-一甲氧基-2-甲基-节基)-喷咬_2,4- -脸 ~- 54 区〇?·氟-笨基)-5-(2:.# 丙 苄基)_ 嘧啶-2,4_ -胺 9998I.doc •52- 1313604
75 76ΊΤ 78 79 W "8Γ 82 83 "84* 85 86 - -- —*"* / I ，-y>| λτ^ ^ s «·4»· rrjn 甲氧基-¾ 氧基)·Ν*2*-ϋ1^ϊϊ^7Γ^· g(2_I^l-4,5-二甲氧基-〒基)例、(2_ 甲 基-5-(2-^¾^二甲氧基-苯 5-(2-乙其-4 L二审ϋ茸_忿苴、J -必 -二-一—— -- "—_\ ， ， · ▼ ·—— I -ifVjv+、叶、 -v_乙基-4,5-二甲氧基基)-喷咬_2,4-二胺 5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯氧基)-N*2*-苯基·⑧I - aa N*2*-^ = T^-S-r^-Λ-9.H A /1 ® «, « -yr ~~二— . ， . .▼一 , - - 一，Τ、<A> 1I4 — tVif 丁基-5_(5-氣-2-&基-4-甲氧基 "Μ * K _ ϋ 甘 C 田 甘 >1 广—rv9 Aar. *Λ· J-Ju, ^ -t-fc· s. - _ -:_v _ ^ > v <«> -» I 必-卜巫、口足·2 4-二 Ν*2*-苄基-5-(2-異丙基-4,5-Ζ甲氧基-苯氧基 5-(2-環|^基-4,5-二曱氧基-节基)-哺啶-2,4-二胺_~ 、一>、，<<*> ι，“《— | 卜迅夕_-饵 乂·厶，η_·—乃女 _[-5-(2-異丙基-4,5-二—甲氧基-笨氧基V j*2*-^ ^.s-rs.« -?-s «, «·\ ^ζ^~~-— ——=-7-------二~-_L 士-，Τ-ΤΜ，工V 叫 厶•故卜 G Ν*2*-卞基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-节基)-續。定-14-二科 5-(2-異呙基-4,5-二甲氧基了呆氧基密啶 -2,4-二胺_ 5^-異為—基-4,5-二甲氧基:笨氧基)-N*2*-(2-曱癌;定_2,4_ 二胺 5:(2_異高基-4,5_二甲氧基-辛基)_〇密啶冰基胺 99981.doc -53- 1313604 87 88 89 1^胺基-5-(5·^：異丙基•苯氧基)_嘧啶冬基 二j^5-二醇___ ~^[5^基-5-(5-氣:2-異丙基苯氧基)_嘧啶_2_基胺 醇 基-4-甲氧基-苄基)界2*-環己基-嘧啶-2,4-二5~ 2-Γ4-0* s it a w aj. ^ «- n ^Γ'^: ^ «. 袠丁基-4,5-：Tf 氧基-苄
二胺基-°密唆-5·氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲醯胺 二甲氧基-2-乙烯基苯氧基)-嘴咬—2.4-二胗 hg，4-二胺基-唆啶-5-氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲酸 109 110ΤΓΓ 上-(2-環丙基-4,5-二甲氧基-苯氧基)_喊。定_2,4_二胺 jjg：異丙基_4-甲氧基-5-(1Η-四唑-5-基)苯氧基1-.定_2,4_二胺 112
胺基-°密啶·5_氧基Η-異丙基-2-曱氧基-节腈_ 4-[4-胺基-5-(5-氣-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)_喊咬_2-基胺基]-六氫 %咬-1-羧酸乙酯 胺基-嘧啶-5_氧基)-4-異丙基_2-曱瓦^:苯基]雀 5~(5-氣-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-Ν*2*-(1-環丙基-乙基)-嘧啶 ，2,4,二胺 上(5-氣-4-二氟|甲氧基-2-異丙基-苯氧基)-p密咬_2,4-二胺 、炎胺基-2-異丙基斗甲氧基-苯氧基)-嘴咬-2,4-二胺 ~~~·-------'___ 干^ 土 4 千、贝心"Ά 外 泪c____ NM*-異丙基_5_(2_異丙基_4,5_二甲氧基-苄基)_Ν*2*_甲基密啶_2,4_ 二胺 ^^-(2,4-二胺基-♦定-;5-氧基)_4_異丙基_2_甲氧基_苯基^乙醯胺 99981.d〇c -54 - 1313604 119 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-四唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺 120 5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯乳基)-嘴淀-2,4-二胺 121 5-(2-異丙基-5·甲石黃酿基-4-曱氧基-苯氧基定-2,4-二月安 122 5-(5-氯-4-乙氣基-2-異丙基卞基定-2,4-二胺 123 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-N*4*-苯基-嘧啶-2,4-二胺 124 5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-Ν*2*-(1,1-二氧代-六氫-1λ*6*-u塞喃-4-基)-嘴。定_2,4-二胺 125 甲基-胺基甲酸2-[4-胺基-5_(5_氯-2-異丙基-4-甲氣基-苯氧基定 -2-基胺基]-丙酯 126 5-(4-氯-2-異丙基-5-甲基-苯氧基密淀-2,4-二胺 127 5-(2-異丙基_4,5~二曱氧基-苯氧基)-6-甲基-。密°定-2,4-二胺 128 5-[4,5-二曱氧基_2-(1-曱基-2·苯基-乙基)-卡基]密贫-2,4-二胺 129 1-(4-{2-[4-胺基-5-(5-氣-2-異丙基-4-曱氧基-苯乳基)-喷°定-2-基胺 基]-丙基}-六氮11比唤-1-基)-乙鋼 130 5·(5-亂-2-異丙基-4-甲氧基-苯乳基)-Ν*2*-(1-曱績酸基-六鼠17比。定_4-基嘧啶-2,4-二胺 131 2-[4-胺基-5·(5-氣-2-異丙基-4-甲氧基-笨氧基定-2-基胺基]-(R)-丙 132 5-(2•乙基-4,5-二曱氧基-苯氧基)-嘲°定-2,4-二胺 133 5-(2-異丙基_5_甲續酿基-4-曱氧基_苯氧基)-N2-(四鼠-°¾11南-4-基)-口密 。定-2,4-二胺 134 5-(5-氯-2-異丙基·4-曱氧基-苯氧基)-Ν2-(1，1-二氧代-六氮-Ιλ6-^^1南 4-基)-ff密受-2,4-二胺 135 5-[5-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2,4-二胺 136 1 -[5-(2,4-二胺基-嘴。定-5-氧基)-2-經基-4-異丙基-苯基]-乙銅 137 5-(5-蛾-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)_嘴。定-2,4-二胺 138 5-(2-蛾-4,5-二甲氧基-苯乳基)-嘯11定-2,4-二胺 139 5-(2,4-二胺基-嘲咬-5-氧基)-4-異丙基-2-曱氧基-苯石黃酿胺 140 4-(2,4-二胺基-^^-5·氧基)-2-鐵-5-異丙基-苯紛 141 5-(2,5-二碘-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺 142 3-[4-胺基臭-2-異丙基-4-甲氧基·苯氧基定-2-基胺基]-戍 -1，5-二醇 143 5-(2-乙基-5-碘-4-曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺 144 5-(5-峨-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基)-1-氧基-鳴11 定-2,4-二胺 145 5-(2-異丙基-4曱氧基-5-乙烯基-苯氧基)-嘧啶-2+二胺 146 5-(5-蛾-2-異丙細基-4-甲氧基-苯氧基)-嘴。定-2,4-二月安 147 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-吡唑-1-基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺 99981.doc -55- 1313604
148 5-(5•破-2·異丙基·本乳基)·哺嗅·2 4--腔 149 5-[2-異丙基-4-曱氧基甲基比唑小基^苯氧基]_喷咬_2,4_ 一胺 150 4-(2,4-—胺基-¾啶-5-基甲左)_2-琪-5-異丙某-笼驗 151 5-(2-異丙基-4-曱氧基·5_噁嗤_2-基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺 — 152 (S)-2-|_4-胺基滠-2-異丙基·4_曱氧基_苯氧基)_嘧啶_2·基胺基]_ 丁-1-酵 153 5-(4-蛾-2-異丙基-5-甲氧基·苯氧基)_嘴咬_2,4_二胺 154 5-(4-’/臭-2-異丙基-:>-ψ乳基-苯氧基)_♦定_2,4_二胺 155 5-(2-乙基-5-碟-豕氧基)-瘦咬-2,4-二胺 156 5-(2-異丙基-4-曱氧基-5-三氟曱基-苯氧基)_癌啶·2,4_二胺 157 5_〇吳内基斗甲氧基-5-嘆》坐-4-基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺 158 [4-(2,4-一胺基-♦定-5-氧基V2-峨-5-異丙基-苯氧基]-乙腈 159 5-(2-異内基-4- f氧基-5-噻吩-3-基-苯氧基)-嘧咬-2,4-二胺 160 (R)-2-[4-胺基-5-(2-異丙基·5-甲磺醯基-4-甲氧基-苯氧基)-哺啶-2-基 胺基]丁小醇 161 5-(7_異丙基·4-甲苯幷"惡。坐-6-氧基)-。密务2,4-二胺 162 (S)-2_[4_胺基-5-(5-氣-2-異丙基_4_甲氧基-苯氧基)-»密咬_2_基胺基]_ 丙酸 163 5-[5-(4,5-二氫-喔4-2_基)_2_異丙基斗曱氧基_苯氧基]，啶_2,4·二 胺 164 5-(8-溴-5-乙基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二号辛-6_氧基)-«密咬-2,4-二胺 165 5-(2-碘-4,5-二曱氧基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺 166 5-(2-異丙基-5-甲磺醯基-4-甲氧基-苯氧基)-N2-(2,2,2-三氟-乙基密 啶-2,4-二胺 167 5-(5-鐵-2-異丙基-4-甲氧基基)-♦定-2,4-二胺 — 168 5_(5_溴·2_環丙基-4-甲氧基-苯氧基)-鳴咬-2,4-二胺 169 (S)-2-[4-胺基-5-(5-氯_2-異丙基-4-甲氧基苯氧基)-♦定-2-基 酸3-羥基-2-羥甲基_2-甲基-丙酯 170 5-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基p密啶-2,4-三幕 ' 171 5_(2·乙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-笨氧基)-嘴咬-2,4_二胺 172 5-[2-異丙基-4-甲氧基-5-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-嘧長^27 胺 5 ~ 173 5-[2-異丙基-4-曱氧基·5-(2Η-«比唑-3-基)-苯氧基]-。密啶-2,4-三g 174 5-(5-。米唑-1-基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-喷。定-2,4-二胺~~~-- 175 N2-異丙基-5-(2-異丙基-5-曱磺醯基-4-甲氧基-苯氧基 胺 5 176 2-[4_(2,4_二胺基，啶_5_氧基)-2-填-5-異丙基-苯氧基]-乙醇—~~ 177 5-(2-異丙基-5-甲磺醯基斗甲氧基-苯氧基)-N2-苯基，啶 - -----S 99981.doc -56- 1313604 178 5-(4-胺基-2-乙胺基-嘧啶-5-氧基)_4_異丙基-2-曱氧基-苯曱醯胺 179 5-(7-異丙基-2,4-二曱基-苯幷H6-氧基)-嘴咬-2,4-二胺 180 2-[4-胺基-5-(2-異丙基-5-甲磺醯基-4-甲氧基-苯氧基)-喷啶-2-基胺]-乙醇 181 5-[2-異丙基-4-甲氧基-5-(2-甲基-嘆唑-4-基)-苯氧基1，咬-2,4-二胺 182 5-[5-碘-2-異丙基-4-("比嗪-2-基甲氧基)-苯氧基]-嘴啶·2,4-二胺 - 183 5-(2-異丙基-5-曱確醯基-4-曱氧基-苯氧基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-嘧 啶-2,4-二胺 184 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1,2,3]三嗤-1-基-苯氧基)-响咬-2,4-二胺 185 5-(5-呋喃-2-基-2-異丙基斗甲氧基-苯氧基)-.定-2,4-二胺 186 1-[5-(2,4_二胺基-咳啶-5-氧‘)-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-3-乙基-脲— 187 N2-環丙基-5-(2-異丙基-5-甲磺醯基-4-曱氧基-苯氧基)，啶-2,4-二 胺 188 2-[4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基)-2-埃-5-異丙基-苯氧基]-乙醯胺 189 5-[5-(3,5-二甲基比唑-1-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]，啶_2,4二 二胺 190 N2-节基-5-(2-異丙基-5-曱績酿基-4-甲氧基-苯氧基V夺定-2.4-二脸 191 N2-乙基-5-(2-異丙基-5-甲續酿基-4-甲氧基-苯氧基V。密0定-2,4-二胺〜 192 5-(2-異丙基-5-甲磺醯基-4-甲氧基-苯氧基)-Ν2·(1-曱磺醯基-六氫吡 唆-4-基)-11密唆_2,4-二胺 193 1-[4-胺基-5-(2-異丙基-4,5-二f氧基-节基)-嘧啶-2-基胺]-2-甲基-丙 -2-醇 194 N2-異丁基-5-(2-異丙基-5-甲確醯基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶_2,4-二 胺 195 5-(2,4-一胺基-♦定-5-氧基)-4-異丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺 196 5-(2,4-二胺基-♦定-5-氧基)-6-異丙基-Ι-f基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯 197 5-(2-異丙基-5-異噁唑-5-基-4-曱氧基-苯氧基)_嘴咬-2.4-二胺 198 5-(4-乙基_7-甲基-苯幷[b]嗟吩-5-氧基)-°密唆-2,4-二胺 199 N2-(4-氟-苯基)-5_(2-異丙基-5-曱磺醯基-4-曱氧基-苯氧基)-嘴。定 -2,4-二胺 200 5_(5_氯_2·異内暴冰甲氧基-〒基)-犯-(2,2,2_三氣-乙基)-嘲啶_2,4- _ 胺 ， 201 5-(2-異丙基-4-γ氧基-5-[1，2,4]噁二唑-3-基-笨氡基V令定-2 4- -將 202 5-(2-異丙基-5-甲石買醯基-4-甲氧基-苯氧基)_N2-(四氫-派《1南_4_基)_嘴 203 1-[5-(2,4-一胺基-喷啶-5-氧基H-異丙基-2-曱氧基-苯基]-乙醇 204 5普異丙基-4-曱基-3,4-一氫-；2H-苯幷[I,4]噁嗪_7_氧基 胺 ’— 99981.doc •57- ~2061313604 205 5-(2,5-二異丙基-4-甲氧基-苯氧基)-鳴咬-2,4-二胺 207 208 5-(5-苯幷[b]嘆吩-3-基-2-異丙基-4-曱氧基-笨氧某夂」 5_[2_異丙基-4-甲氧基-5·(1-甲氧基-乙基)-苯氣 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-°惡°坐-4-基-苯氧基胺 5-(4·乙基·7_甲基苯幷[b]嗟吩-5-氧基)-喷咬~~ ^ 212 ~2Ϊ3 5-(2-異丙基-4-曱氧基-5K2-基-苯氧基)-嘴n定_2,4-二胺 5-(2-異丙基-4-曱氧基-5-°塞吩-3-基-节基)-。密^ 5-(5-吱喃-3-基-2-異丙基-4-f氧基-苯氧基)-喷咬_2·4·二 胺 215 ~2Ϊ6 5-(2-異丙基-5-甲氧基-苯氧基)-嘴η定-2,4-二胺____ 5_[5·破·2_異丙基冬(嘧啶·2_基曱氧基)_苯氧 5-(2-異丙基-4,5-一曱乳基基)-N2-gt：ba定-2-基-喷。定_2 4- 218 5_(1，3_二甲基-ό-三氟甲基-1Η-吲《朵-；5-氧基二脸 5-(2-異丙基-4-曱氧基-5-嗟吩-2-基-苯氧基二胺' •胺 221 ~222 223 _1,[5-(2,4-一胺基氧基)-4-異丙基-2- 基 異丙 氧基-苄基)_N2_(2_ 甲滅 ΚΙ，.4-二胺圣基Μ-異丙基甲氧 224 J_-(2-異丙基-5-甲;基斗甲氧基-苯氧基^^^：^^：：·^ £-[5-碘-2-異丙比啶·2·基甲氧基；)_苯氧基~~~- 乙酿胺基丙基斗甲氧基_5_曱基_ 胺
唾1，4]二咢辛-6-氧基胺 多[2.2.2]辛-1-基)-义基]_P密咬_2,4·二胺 236 237~ ~238~ "239· 上立^-2-異丙基-土巧_2-炔氧基-苯氧基)-痛啶-2,4-二胺 上^：丙基十甲兔基·5_硝基-苯氧基)-嘧啶-2,4-二胺 竺:乙氧基-5-破：j：是丙基_苯氧基咬-2,4-二胺 曱氧基)-笨氧基]-嘧啶二脬 99981.doc -58- 1313604 240 241 上換-2-異丙基-笨氧基)_嘴啶_2,4_ -胺 基冬甲氧基-二笨基-3-氧基)-嘧啶-2,4-二胺 242 5-(6-異丙基-；2-曱基-此-d引氧華)_哺啤_7 & -咹 243 5-(5-呋喃-2-基-2-異丙基-4-甲氧基-苄基)_嘧啶_2,4- -胺 244 上甲氧基-5-嗔唑笨氧暮噔_2·4-二聆 245 y5-(2,4-一胺基密啶_5_氧基)·4_異丙基_2_曱氧基_笨基]_d比咯咬_2_ 246 M2-異丙基-5-甲績醞基-4-曱氧基·苄基)_嘧啶-2,4- -胺 247 5-[5·氯-2·(1-氟-1·甲基-乙基)斗甲氧基苯氧基]，啶_2,4_ 一胺 248 Η5-埃-2:異丙基-4-(2-甲氧基_乙氧基)_苯氧基]_嘲啶_2,4_ 一胺 249 5_(2_異丙基·4·甲氧基-5-°惡唑_5_基-笨氧基)_.定_2,4- -胺 250 1-[4-氯-2-(2,4-一胺基-嘴啶-5_氧基)_5_甲氧基苯基乙醇 251 5-(2-異丙基-3-甲氧基-笨氧基)_喷咬_2,4_ 一胺 252 2-[2-(2,4-一胺基-嘧啶-5·氧基)_4_蛾-5-曱氧基苯基]-丙-1-醇 253 6-(2,4-一胺基-鳴啶-5-氧基)_5-異丙基_3_曱基-1H-吲哚叛酸 254 5-[5-埃-2-異丙基-4-(2-甲氧基_苄氧基)笨氧基]-嘴啶_2,4_ 一胺 255 5-[5-峡-2-異丙基-4-(2,2,2-三敗-乙氧基)_笨氧基·μ密啶_2 4_ -胺 256 5-[5_今_2-異丙基-4-(3,4,5_三曱氧基·苄氧基)_苯氧基]_嘧咬_2 4_ 一胺 257 2-[2_(2,4-一胺基-嘴啶_5·氧基)冬碟·5_甲氧基_苯基 258 Η2:異丙基-_4-Τ氧基-Η4-甲基-噻吩各基)_苯氧基]-♦定·2,4_ -胺 259 5-〇異内基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基密咬_2,4-二胺 260 5-[5-碘-2-異丙基-4-(1-甲基·六氫吡啶_2_基甲氧基)_苯氧基]_嘧啶 -2,4-二胺 261 5-|_5-碘-2-異内拳-4-(四氫-哌喃·2·基曱氧基)_苯氧基^咬·2 4_ 一脖 262 ί>-(2-異内基-4-<f氧基-5-[1，2,4]三嗤-1-基-苯氧基)·嘧啶·2 4- -胺 263 5-(2-異丙基-4,5·一甲氧基-苯氧基)_Ν2_(2_甲氧基_乙基)_嘧啶_2 4_ 一 胺 ， 264 5-(4 -氟-4-異内基-6-曱氧基-二苯基_3_氧基)-嘧。定_2,4_二胺 265 5_(5_氣冬異丙基-4-甲氧基-苯氧基)政-(2,2,2-三氟·乙基 二胺 ’ 266 5_(2,4·一胺基-t疋_5_基曱基)_4_異丙基_2_曱氧基_苄腈 --- 267 268 5-[2-異丙基-4- T氧基-5-(2-甲基-噻唑-5-基)-茉氣某 5-(2-異丙基-4-甲氣5^6-曱基-苯氧基)-嘲啶_2,4-二胺 ~--- 269 270 5-(5_乙石尹、酿拳_2-異丙基-4-曱氡基-茉氣暮V。密晾4-二栌 ~ 5-(2-異丙基-4-甲噻唑-5-基-苄基)-嘧啶-2 4- -胺—'一〜' 271 1-[5_(2,4· 一版基-嘴。疋_5_氧基;)_4·異丙基冬甲氧基_苯基 硫醉 99981.doc -59- 1313604 272 5-[2-異丙基-4-甲氧基-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-苯氧基]-嘧啶-2,4-二 胺 273 5-[5-磁-2-異丙基-4-(°比°定-4-基曱氧基)-苯氧基]-σ密0定-2,4_二月安 274 5-(4-蛾-2·異丙基-苯氣基)-♦淀_2,4_二胺 275 5-(5-蛾-4-異丙基甲氧基-卞基)-痛°定_2,4-二胺 276 5-(5-氣-2·異丙基-4-甲氧基-苯乳基)-嘴°定-2,4-二胺 277 5-(4’-亂-5-異丙基-2-曱乳基-二苯基-4-氧基)-喊。定-2,4-« —胺 278 5-[4-(3-氣·卡乳基)-5-埃-2-異丙基-苯乳基]-°密。定-2,4-二胺 279 5-(4->臭-2-異丙基-苯氣基)-。密淀-2,4-二胺 280 5-(4-σ夫喃-2-基-2-異丙基-5-曱氧基-苯氧基)-喊咬-2,4-二胺 281 2-[5-(2,4-二胺基-17密淀-5-乳基)-4-異丙基-2-曱氧基-本基]-丙-2-醇 282 5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基)-6-異丙基-1-曱基-1H-吲哚-3-羧酸 283 5-[4-(2,6-二氟-苄氧基)-5-碘-2-異丙基-苯氧基]-嘧啶-2,4-二胺 284 5-(5-峨-2-異丙基-4_苯乙氧基·苯氧基定-2,4-二胺 285 5-(2-異丙基-4-曱乳基-5-σΛσ定-4-基-苯氧基)-¾咬·2,4-二月安 286 5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苄基)-N2-(l-甲基-六氫吡啶-4-基)-嘧咬 2,4_ 二胺 287 5-(2,4-二胺基-嘴σ定·5-氧基)-Ν-乙基·4-異丙基-2-甲氧基·苯石黃驢胺 288 5-[2-異丙基-5-(4•甲確酸基-六氮秦-1-基)·4-甲氧基-苯氧基]-♦咬 -2,4-二胺 289 5-(2-異丙基-4-甲氣基-5-°比。定-3-基-苯氣基)-啦^定-2,4-二胺 290 5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基)-4-異丙基-2-曱氧基-N，N-二甲基-苯曱醯 胺 291 5-[5-(2,5-二曱基比咯-1-基)-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2,4-二胺 292 5-(2-乙基_3_曱氧基-卞基)-1〇密°定-2,4_二月安 293 5-(2->臭-4,5-二甲乳基-苯氧基)-喂17定-2,4_二胺 294 6-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基)-5-異丙基-3-曱基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 【實施方式】 本發明之化合物可藉由下文所示及描述之說明性合成反 應流程中所述的許多方法來製得。 製備此等化合物中所用之起始物質及試劑通常自諸如 Aldrich Chemical Co.之供應商購得，或藉由熟習此項技術 者所已知之方法按照以下文獻中所陳述之程序來製備··諸 99981.doc •60- 1313604 如 Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Wiley & Sons : New York，1991，第 1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第 1-5卷及增刊；及Organic Reactions，Wiley & Sons : New York，1991，第1-40卷。下列合成反應流程對可合成本發 明之化合物的某些方法僅具說明性，且可對此等合成反應 流程作出各種修改且對熟習此項技術者暗示已參考此申請 案中所含之揭示内容。 若需要，使用包括（但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析 法及其類似技術之習知技術可分離及純化合成反應流程之 起始物質及中間體。該等物質可使用包括物理常數及光譜 資料之習知方法來表徵。 除非列出相反情況，否則本文中所述之反應係在惰性氣 氛、大氣壓力、約-78°C至約150°C、更佳約〇°C至約125°C之 範圍内且最佳及便利地在約室溫（或環境溫度）(RT)(例如約 20°C)之反應溫度下進行。 以下流程A說明一可用於製備式（I)之特定化合物的合成 程序，其中X為亞甲基，Y為-NRdRe，且R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、Rd及Re如本文中所定義。 99981.doc -61 - 1313604
R' OH Cl
步驟 遺原作用 SMe
在流耘A之步驟1中，以衍生自4_氯_5_碘·2_甲基硫基·嘧 鲁咬k或類似礙權唆之格任亞（Grignard)試劑將苯甲醛生炫基
流程A 化以提供羥基苄基嘧啶£。此步驟中所用之碘嘧啶可根據 由 Sakamoto等人，Chem.Pharm Bull 34: 2719 (1986)所述 之程序來製肖。許多經取代之苯甲醛汰係市售的或可藉由熟 習此項技術者所熟知之技術來容易地製備。在許多狀況 下，諸如亞胺或噁唑啉之”經掩蔽之醛"可用於使所要官能 基引至苯f·，此後將該經掩蔽之路去保護以提供游離搭 基。在以下實驗實例中顯示了此類醛保護流程。 步驟1之反應可在烷基溴化鎂存在下於乾式極性非質子 性溶劑條件甲進行。 在步驟2中’將α•經基节基嘴❹還原以提供节基鳴唆红。 步驟2之還原作用可使用三乙基石夕烧及三氟乙酸（TFA)在極 • 性溶劑條件下來達成。 在步驟3令，藉由胺交與节基哺。定红之反應的第-胺基化作 用生7成二基胺基嘧啶£。根據本發明，胺π包含具有官能 基R或R之任何合適的第—或第二胺。胺&可包含（例如） 99981.doc -62- 1313604 氨、甲胺、乙胺、異丙胺、苯胺、苄胺、笨乙胺、環丙胺、 二甲胺、伸乙亞胺、吡咯啶、六氩吡啶或其類似物。步驟3 之胺基化作用可藉由在過量胺t存在下於密封條件下加熱 苄基0^ °定4來進行。 在步驟4中，進行节基胺基嘧啶£之甲基硫基的氧化作用 以產生胺基甲磺醯基苄基嘧啶&。步驟4之氧化作用可使用 間氯過苯甲酸（mCPBA)、OXONE®或類似氧化劑在溫和的 極性溶劑條件下進行。 在步驟ό中發生第二胺基化作用，其中以胺k處理胺基甲 確醯基节基鳴啶良以置換甲磺醯基及提供二胺基节基鳴咬 i。該二胺基苄基嘧啶j_為式（I)之化合物且可用於本發明之方 法中。步驟6之胺基化作用可藉由在過量胺匕存在下於溫和 壓力及極性溶劑條件下加熱胺基曱磺醯基苄基嘧啶良來達 成。 可針對以上程序進行各種的變化，而熟習此項技術者審 視本揭示内容後可聯想到該等各種變化。舉例而言，在步 驟1中可使用各種嘧啶試劑來替代碘嘧啶在以下實驗實 例中所述之該變化中，可以5·鋰_2,6_二曱氧基嘧啶處理苯 曱醛生[Mathson 等人 JOC 55 (10) : 3410-3412 (1990)]，以形 成二甲氧基苄基嘧啶醇，其隨後經Mn〇2氧化，接著將所得 酮進行胺基化作用置換甲氧基，以生成根據本發明之二胺 基苄基嘴。定。 以下流程B說明另一種可用於製備以上式⑴之特定化合 物的合成程序’其中X為〇 ’ 丫為_NRdRe，尺7及RS為氫，且 99981.doc 1313604 R R、尺、R4、r5、Rd及Re如本文中所定義。
步驟1 ich2cn k
步驟2 ----^ ο NaH，#、〇人尺6 CH3I m
流程B 在"、L寿王B之步驟1中，藉由苯酚i與鹵代乙腈（諸如碘乙腈 k)反應來進行〇_烧基化作用，以產生氰基醚許多經取代 之苯酚丄係市售的或可藉由此項技術中所熟知之共步驟1使 用的技術來製備。舉例而言，如以下實驗實例中所說明， 以上流程A之經取代笨曱醛生可使用過酸（諸wmCpBA)經由 拜爾-維利格（Baeyer-Villiger)氧化作用而轉換為對應之苯 紛i步驟1之院基化作用可在弱驗存在下於極性非質子性 溶劑條件下完成。 在步驟2中’氰基烯醇鱗化合物辽係藉由以諸如氫化納之 強鹼處理氰基醚1來形成，接著引入酯狙以形成烯醇化物， 接著藉由添加碘甲烷或其它鹵代烷來烷基化。此步驟可在 極性非質子溶劑條件下進行。 在步驟3中，氰基烯醇醚a與胍化合物&在鹼存在下於極性 非質子條件下進行反應以生成二胺基嘧啶（VI)。該二胺基 9998l.doc -64- 1313604 °密咬（νι)為可用於本發明之方法中的式⑴之化合物。 如在上文所討論之流程A狀況下，流程B之程序可有許多 變化且其對於熟習此項技術者而言容易顯而易見。舉例而 5 ’使用還原性胺基化作用或類似技術之二胺基嘧。定&之 -NH2基團的選擇性胺基化可用於引入根據式⑴之…及汉8官 能基。 可用於本化合物之製備的又一程序在流程C中顯示，其中 R、R、R3、R4及R5如本文中所定義。流程C表示”奥美普 林（ormetoprim)”及”三甲氧苄胺啦咬（trimeth〇prim)"抗菌藥 的熟知合成。此合成程序由Manchand等人在J. Org· Chem. 57 : 35M-3535 (1992)中報導。
在流程c之程序中’在步驟1中於曱氧化鈉存在下以丙烯 腈處理苯甲&以提供苯基甲氧基甲基桂皮醯腈化合物江， 接著在步驟2中其又與胍進行反應以生成該二胺基嘧啶[。 二胺基嘧啶【為式⑴之化合物，其中X為-CH2-、Υ為-NH2i R6、R7及Rs為氫。 矛之各序供其中基團R丨及R5較小之苯甲駿生有效使用 乂使知步’驟1中之醛官能基及步驟2中t甲氧基甲基桂皮醯 腈s月t*基相對不党阻。然而，例如作為異丙基或較大烷基 99981.doc -65- 1313604 之R的引入名義上將步驟1的產率減小至零。下表2概述各 種笨甲醛起始物質藉由流程c提供的相對產率。 表2
即〇 本發明之化合物可用於治療寬範圍之泌尿生殖器疾病、 病症及失調症，其包括與膀胱出口阻塞及尿失禁病症相關 之泌尿道疾病病況，諸如經減小之膀胱容量、頻繁排尿、 急迫性失禁、麼力性失禁、膀耽過度反應、良性前列腺肥 大（顧）、冑列腺炎、逼尿肌反射宄進、尿頻、夜尿、尿急、 膀胱過動症、骨盆過敏感症、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼
痛症候群、前列腺疼痛症、膀胱炎及先天性膀胱過敏感症 及與膀胱過動症相關之其它症候群。 σ人』望發現本發明之化合物作為治療與以下多種原因 引起之疼痛相關之疾病及病症的止痛藥的用途，包括（但不 限於)發炎性疼痛、外科手術疼痛、内臟疼痛、牙齒疼痛、 經期前疼痛、中樞疼痛、歸因於灼傷之疼痛、偏頭痛或叢 集性頭痛、神經損#、神經炎、神經痛、中毒、缺血性損 傷、間質性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生蟲或細菌感染、 創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)’及與諸如大腸急躁症之 9998l.doc -66 - 1313604 腸功能失調症相關的疼痛。 本發明包括包含本發明之至少一化合物、或其個別異構 體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物的醫藥組合物，連同至少一醫藥學上可接 又之載劑及視情況之其它治療及/或預防疾病的成份。
通 <，本發明之化合物藉由用於類似用途之藥劑的任何 可接受的投藥模式以一治療有效量來投與。合適之劑量範 圍通常為每日1-500 mg、較佳為每日1-100 mg且最佳為每 日1-30 mg’其依騎許多„，諸如待治療之疾病的嚴重 度、患者之年齡及相對健康、所用化合物的效力、投藥路 徑及形式、投藥針對的適應症及涉及開業醫生之優先選擇 及經驗。在無過度實驗及依賴個人知識及此中請案之揭示 内容下，治療該等疾病之普通熟習此項技術者能對給定疾 病確疋本發明之化合物的治療有效量。 本發明之化合物可作為醫藥調配物來投與，該等調配物 包括適用於經口（包括經頻及經下舌）、經直腸、經鼻、經局 部、經肺、經陰道或非經腸（包括經肌肉、經動脈、經鞘内、 經皮：及經靜脈)投藥之彼等或為適用於藉由吸入或吹入 ，投藥的形式。較佳的投藥方式通常為使用便利之每曰給 藥方案的經口投藥’該每曰給藥方案可根據痛苦程度來調 本發明之-或多種化合物連同一或多種習知佐劑、載劑 或稀釋劑可置放於醫藥組合物及單位劑量之形式中。該等 醫藥組合物及單位劑量形式可包含習知比例之習知成份， 99981.doc -67- 1313604 2 =額外活性化合物或要素，且該等單位劑量形式可 U採用之所欲每日劑量範圍相稱之任何合適有效量 =成份。該等醫藥組合物可作為諸如健劑或填充勝囊 :口體、半固體、散劑、持續釋放之調配物、或諸如溶液、 =予液、乳液、_之液體、或用於經口使用之填充膠囊 來心用；或以用於經直腸或經陰道投藥之栓劑形式來採 用；或以用於非經腸使用之無菌可注射溶液形式來採用。 因此’每錠劑含有約一⑴公克，或更寬泛地，約〇〇1公克 至約-百（_公克純成份之調配物為合狀代表性單位 劑量形式。 本發明之化合物可以多種經口投藥劑量形式來調配。該 等醫藥組合物及劑量形式可包含作為活性組份之本發明之 一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該等醫藥學上 可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、 錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載 劑可為亦可充當稀釋劑、芳香劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮 劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或封入膠囊材料的一或 多種物質。在散劑中，該載劑通常為經精細分開之固體， 其為與經精細分開之活性組份的混合物。在錠劑中，該活 性組份通常以合適比例與具有必要黏合能力之載劑混合且 以所要之形狀及尺寸壓縮。該等散劑及旋劑較佳含有約百 分之一（1)至約百分之七十（70)的活性化合物。合適之载劑 包括（但不限於）碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果 膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠'曱基纖維素、羧基甲基 9998l.doc -68 - 1313604 纖維素鈉、低崎、可可油及其類似物。術語”製劑”意 欲包括活性化合物與作為載劑之包裹材料的調配物’直限 制條件是勝囊，其中有或無載劑之活性矣且份由一與其相關 之载劑環繞。類似地，包括爲囊劑及口含劑。錠劑、散劑、 踢囊、丸劑、扁囊劑及口含劑可作為適用於經口投藥之固 體形式。 適用於經口投藥之其它形式包括包括乳液、糖聚、_、 水洛液、含水懸浮液之液體形式製劑，或意欲在使用之前 不^轉換成液體形式製劑的固體形式製劑。乳液可在例如 丙二醇水溶液之溶液中製備或可含有例如（諸如）㈣脂、山 梨糖醇酐單油酸醋或阿拉伯膠之乳化劑。水溶液可藉由在 水中溶解活性組份及添加合適的著色劑、香料、穩定劑及 增稠劑來製備。含水懸浮液可藉由在具有諸如天然或合成 =、樹脂、τ基纖維素、緩甲基纖維素納之黏性物質及其 匕熟知懸净劑之水中分散經精細分開之活性組份來製備。 固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，且除活性組份外 可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造或天然甜味 劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 本發明之化合物可調配用於非經腸投藥（例如藉由注 2例如快速注射或連續灌輸)且可以單位剤量形式存在於 女瓶、經預填充之針筒、小體積灌輸器或具有附加防腐气 的多劑量容器十。該等組合物可採用如懸浮液、溶液或、： 性礼液或含水媒劑之形式，例如含水聚乙二醇中之溶液。 或非水/·生載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二 9998I.doc -69· 1313604 醇、聚乙二醇、植物油（例如，撖欖油）及可注射之有機酿（例 如，油酸乙醋），且可含有諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或 懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，該活性成份 可為散劑形<，其藉由&菌固體的無菌分離或藉由冷束乾 燥法自用於在使时與例^菌無熱原質水之合適媒劑_ 起構造之溶液獲得。 本發明之化合物可調配用於作為油f、乳霜或洗劑或作 為經皮貼片經局部投至表皮。例如，油膏及乳霜可以含水 或油性基劑及添加合適的增稠劑及/或膠㈣來調配。洗劑 可以含水或油性基劑來調配且㉟常亦含有一或多種乳化 劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、増稍劑或著色劑。適用於 經局部投與口中之調配物包括：在通常為蔑糖及阿拉伯膠 或黃耆膠之香料基劑中包含活性劑之口含劑；在諸如明膠 及甘油或薦糖及阿拉伯膠之惰性基劑中包含該活性成份之 月劑；及在合適液體載财包含該活性成份之漱口水。 本發明之化合物可調配詩检劑投藥。首先將諸如脂肪 酸甘油酯與可可油之混合物的低熔融蠟熔融且例如藉由攪 拌將該活性組份均句地分散。接著將該經炫融之均勾混合 物傾倒於經便利定尺寸的财，允許其冷卻且凝固。 人=發明之化合物可調㈣於經陰道投藥。除活性成份外 =(諸如）载劑之陰道栓劑、衛生棉條、乳霜、凝膠、糊狀 、泡沫或喷霧在此項技術中已知為適當的。 :化合：可調配用於經鼻投藥。溶液或懸浮液藉由例如 ’ s 1官或贺霧器之習知構件直接應用至鼻腔。該等調 99981.doc -70- 1313604 配物可以單劑量或多劑量形式來提供。在滴管或吸管之後 者狀況下’此可藉由施以適當、預定體積之溶液或懸浮液 的患者來達成。在噴霧器狀況下，此可例如借助計量霧化 喷霧泵來達成。 本發明之化合物可調配用於氣溶膠投藥，特定言之用於 呼吸道且包括經鼻内投藥。該化合物通常具有（例如）約五（5) 微米或更小之小顆粒尺寸。該顆粒尺寸可藉由此項技術已 知之方法來獲得，例如藉由微粒化。該活性成份提供於具 > 有諸如氣氤碳化物（CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氣氟曱烧 或二氣四氟乙烷）、或二氧化碳或其它合適氣體之合適推進 劑的加壓包裝中。該氣溶膠亦可便利地含有一諸如卵磷脂 之界面活性劑。該藥物之劑量可藉由計量閥來控制。或者， 該等活性成份可以乾燥散劑形式來提供，例如該化合物在 諸如乳糖、澱粉、諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶 (PVP)之澱粉衍生物的合適散劑基劑中的散劑混合物。該散 Φ d載诏在鼻腔中形成凝膠。該散劑組合物可以單位劑量形 式存在，例如以例如其中該散劑可借助吸入器投與之明膠 或發泡包裴之膠囊或濾筒形式存在。 、當需要時，調配物可製備有適用於持續或控制釋放投舆 - 成如之腸/合性包衣。舉例而言，本發明之化合物可在 A皮或、、！皮下藥物傳遞裝置巾調配。當必需持續釋放該化 α物時且#患者符合治療方案侧鍵時，此等傳輸系統係 α的經皮傳遞系統中之化合物通常附著至皮膚黏著固 體載體。有關化合物亦可與例如氮酮（1_十二院基氮雜環庚 99981.doc 71 1313604 合物中 -2-酮）之滲透增強敎合。持續釋放傳遞“藉由外科手嘗 或注射經皮下插入皮下屬中。皮下植入將該化合物包裹： 例如聚石夕氧橡膝之脂溶性膜或例如聚乳酸之可生物降^ ，該等醫藥製劑較佳為單位劑量形式。在該等形式下，將 製劑再分成含有適當量活性組份的單位劑量。該單位劑量 形式可為封裝製劑，含有離散量製劑之封裝，諸如封裝錠 劑、膠囊及在小瓶或安瓶中之散劑。同樣，該單位劑量形 _ <可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含劑本身，或其可適當數 量之封裝形式中之此等的任一種。 其它合適之醫藥載劑及其調配物描述於Remingt〇n : The
Science and practice 〇f Pharmacy 1995，Martin編輯，Mack Publishing Company，第 19版，Easton，pennsylvania 中。 以下描述含有本發明之化合物的代表性醫藥調配物。 實例 給出下列製備及實例以使熟習此項技術者能更清楚地理 解及實踐本發明。不應將其視為限制本發明之範疇，而僅 作為其說明性及代表性的製備及實例。 製備1 : N-(2-(R)-羥基-1-曱基-乙基）-胍 步驟1 :雙-苄氧基羰基-N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基）_胍 HO-V-NH ch3
向 R〇2-月安基-1 -丙醇（0.59 g，8·0 mmol)於 50 mL THF 中 99981.doc -72- 1313604 之溶液添加吡唑羧脒（3.0 g，8.0 mm〇1，如以化“〇评丨(：2等 人，Tetrahedron 34: 3389 (1993)所述般製備）。16小時後將 该混合物在真空中濃縮。經由急驟層析法（93 : 7乙酸乙酯 /CH2C12)純化提供呈白色固體狀之雙-节氧基幾基 -N-(2-(R)-妓基-1-曱基-乙基）-脈（3.〇g，97%)。 步驟2 · N-(2-(R) -經基-1-甲基-乙基），脈
CH, NH 'N NH, Η 2 向雙-苄氧基羰基-N-(2-(R)-經基小甲基-乙基）_胍於75 mL EtOH中之溶液添加1〇% Pd/C (O.io g)。將該混合物在1 個大氣壓之％下攪拌。16小時後將該混合物穿過矽藻土墊 過濾且在真空中濃縮以產生N-(2-(R)-羥基-1-甲基-乙基）_ 胍（0.44 g，69%)。 以以上程序使用適當胺亦可製備下列胍化合物： N-(3-乙磺醯基-1-甲基-丙基）_胍；
4-胍基-六氫。比咬-1-敌酸乙酯； N-(l-環丙基-乙基）_胍； N-(四氫-噻喃-4-基）-胍； N-[2-(4-乙醯基-六氫吡嗪-i_基）_ι_曱基-乙基]-胍； N-(l-羥曱基-丙基）_胍； N-(l-甲績醯基-六氫D比咬-4-基）-胍；及 N-[3-羥基-1-(2-羥基-乙基）-丙基]-胍。 實例1 : 5-[4,5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基）-苯甲 99981.doc -73 - 1313604 基]-嘧啶-2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概括於流程D中。
OMe
NH2
步驟1 · 2 [ 4，5 -二曱乳基 2 (1 _曱基 2 苯基-乙基）-本基]-4，4 -二曱基_4,5_二氫-噁峻 此步驟中所用之4,4-二甲基-2-(2,4,5-三曱氧基-苯 基）-4,5-二氫-σ惡吐係根據由Meyers等人在J Org Chem 43 : 13 72-1379 (1978)中所報導之程序來製備。向快速攪拌且在 99981.doc -74- 1313604 35 mL四氫呋喃（THF)中之鎂切屑懸浮液（1 32 g，54 5 m〇1) 逐份添加1，2-·一漠乙炫（0.10 mL)。以一維持内部溫度在4〇 下之速率添加2-溴-1-苯丙烷（l〇.86 g，54·5 mm〇i)。2 5小時 後將混濁懸浮液經由套管轉移至50 mL THF中之4,4-二甲 基-2-(2，4,5-二甲氣基-本基）-4,5-二氫惡唾（1〇.〇13 g，36.4 mmol)溶液中。18小時後將該溶液冷卻至〇。〇且藉由緩慢添 加10% NH4C1來中止。添加500 mL H20且使混合物經乙酸 乙酯萃取、經H2〇洗滌及經鹽水洗滌。使組合有機物經 NasSCU乾燥、過濾及在真空中濃縮以產生一粗固體。經由 急驟層析法（4 ·· 1己烷/乙酸乙酯）純化提供呈澄清黏性油狀 之2-[4,5-二甲氧基-2-(1-甲基_2_苯基-乙基）_苯基]_4,4_二甲 基-4,5-二氫惡吐（7.833 g，41%)。 步驟2·碘化2-[4,5-二甲氧基_2-(ΐ·甲基_2_苯基-乙基）-苯 基]-3,4,4-三甲基-4,5-二氫-α惡唾 向2-[4,5-二甲氧基-2-(1-甲基_2_苯基-乙基）_苯基]_4,4_二 甲基-4,5-二氫-嚼唾（7.515§，21.3 111111〇1)於5〇1111^1^〇2〇：113 中之浴液添加峨代曱烷（2.65 mL，42.5 mmol)。將溶液溫至 110 C。3小時後將溶液冷卻且在真空中濃縮以產生呈燈色 固體狀之2-[4,5-二曱氧基曱基-2-苯基-乙基）-笨 基]-3,4,4-三甲基_4,5-二氫-噁唑碘化物（1〇1〇8 g)。 步驟3. 4,5-二甲氧基_2-(1_甲基_2_笨基-乙基）_苯曱酸甲酯 向2-[4,5-二甲氧基_2_(1_甲基_2_苯基-乙基苯基]_3,4,4_ 二甲基-4,5-二氫-噁唑碘化物（5132 g，1〇.4 mmol)於 52 mL 甲醇中之溶液添加4 M NaOH (5.2 mL，20.7 mmol)。將該溶 99981.doc -75- 1313604 液溫至回流。16小時後將該溶液冷卻至〇〇c且以濃HC1酸化 至pH值=1。使混合物經乙酸乙酯萃取 '經h2〇洗滌及經鹽 水洗滌。使組合有機物經NazSCU乾燥、過濾且在真空中濃 縮以產生一粗酸（3.228 g)。使此酸之一部分（2.919 g，9.73 mmol)溶解於70 mL苯與20 mL MeOH之混合物中。逐滴添 加三曱基矽烷基重氮曱烷（6.3 mL，在己烷中為2.0 M)。30 分鐘後將該溶液在真空中濃縮以產生呈油狀之4,5-二曱氧 基-2-0甲基-2-苯基-乙基）_苯曱酸曱酯（2.886 g)。 步驟4. [4,5-二甲氧基-2-(1-曱基-2-苯基-乙基）-苯基甲醇 在-78 C下經10分鐘將二異丁基氫化銘（22.9 mL，在THF 中為1_0 M)添加至4,5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基）_苯 曱酸甲酯（2.886 g ’ 9.2 mmol)於100 mL THF中之溶液。允 許該混合物攪拌1小時且溫至室溫。1.5小時後藉由緩慢添 加50 mL飽和的羅謝爾氏鹽（Rochelle’s salt)來中止。在快速 攪拌30分鐘後’將該混合物穿過矽藻土墊過濾且在真空中 濃縮。添加HzO且使漿料經乙酸乙酯萃取、經h2〇洗條及經 鹽水洗滌。使組合有機物經Na2S〇4乾燥、過濾且在真空中 濃縮以產生一粗油。經由急驟層析法（3 : 1己烷/乙酸乙酿） 純化提供呈清油狀之[4,5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙 基）-苯基]-甲醇（1.269 g，48%)。 步驟5. 4,5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基）-苯甲醛 將〇比錠氣鉻酸鹽（1.253 层，5.8 111111〇1)於40]11[(1；112€12中之 溶液冷卻至0°0逐滴添加5.〇1111^(：112〇：12中之[4,5-二甲氧基 -2-(1-甲基-2-苯基-乙基）-苯基]-甲醇（1.110 g，3.88 mmol) 99981.doc -76- 1313604 且允許其攪拌45分鐘。將該混合物在200 mL Et20稀釋、穿 過矽藻土過濾且在真空中濃縮以提供一暗棕色油。經由急 驟層析法（9: 1己烷/乙酸乙酯）純化產生呈清油狀之4,5-二曱 氧基-2-(1-曱基-2-苯基-乙基）-笨甲醛（0.840 g，76%)。 步驟6_ [4,5-二甲氧基-2-(1-曱基-2-苯基-乙基）-苯基]-(2,4-一曱氧基-喷°定-5 -基）-甲醇 使新近蒸德之2,2,6,6-四曱基六氫0比咬（0.85 mL，5.0 mmol)溶解於20 mL THF中且冷卻至0°C。經5分鐘逐滴添加 正丁基鋰（2.0 mL，在己烷中為2.5 M)且允許該混合物攪拌 30分鐘及接著冷卻至_78°C。經5分鐘逐滴添加2,4-二甲氧基 嘧啶（0.353 g ’ 2.52 mmol)。45分鐘後於-78〇C下經由經乾冰 冷卻套管將溶液轉移至4,5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙 基）-苯甲搭（0.717 g，2.52 mmol)於20 mL THF中之溶液。授 拌1小時後將該溶液溫至室溫且藉由緩慢添加50 mL 1 〇% ΝΗβΙ來中止。在添加1〇〇 mL H20後，使該混合物經乙酸 乙酯萃取、經Ηβ洗務及經鹽水洗務。使組合有機物經 Na2S〇4乾燥、過渡且在真空中濃縮以產生一梭色油。經由 急驟層析法（3 : 2己烷/乙酸乙酯）純化提供呈清油狀之[4,5 _ 二曱氧基-2-(1-曱基-2-苯基-乙基）_苯基]_(2,4_二曱氧基-哺 啶-5-基）-甲醇（0,551 g，52%)。 步驟7. [4,5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基）-苯基]-(2,4- 二甲氧基-°¾唆-5-基）-曱_ 向[4,5-二曱氧基-2-(1·甲基苯基-乙基）·苯基]-(2,4-二 甲氧基-嘧啶-5-基）-甲醇於20 mL甲苯中之溶液添加Μη02 99981.doc -77- 1313604 (0.335 g ’ 4.7 mmol)。將該混合物溫至回流且經由迪恩·斯 達克（Dean-Stark)疏水器移除H20。1小時後將該混合物冷 卻’穿過矽藻土墊過濾且在真空中濃縮以產生一粗油。經 由急驟層析法（7 : 3己烷/乙酸乙酯）純化提供呈清油狀之 [4,5-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙基）-苯基]-(2,4-二曱氧 基·嘧啶-5-基）-甲酮（0.258 g，62%)。 步驟8. (2,4-二胺基-嘧啶_5_基）-[4,5-二甲氧基基-2-笨基-乙基）-苯基]-甲酮 向密封管中之氨（15 mL，在MeOH中為7.0 M)添加[4,5-二甲氧基-2-(1•甲基-2-苯基-乙基）-苯基]-(2,4-二甲氧基-嘧 咬-5-基）-甲酮（0,212 g，0.5 mmol)於 5.0 mL MeOH 中之溶 液。將該混合物加熱至8(TC。16小時後將該溶液冷卻及在 真空中濃縮以產生一暗色固體。經由急輝層析法（95 : 5 CHzCh/MeOH)純化提供呈白色固體狀之（2,4_二胺基·哺啶 -5-基）-[4,5-二曱氧基-2-(1_曱基_2•苯基-乙基）_苯基]_甲酮 (0.162 g，86%)。 步驟9. 5-[4,5-二曱氧基-2-(1_曱基_2_笨基-乙基）_笨曱基]_ 鳴°定-2,4-二胺 經5分鐘向（2,4-二胺基-嘧啶-5_基）_[4,5_二甲氧基 曱基_2·苯基-乙基苯基;甲綱g，〇 *麵〇1)於1〇紅 THF中之溶液添加LiA1H4 (〇·73 mL，在THF中為1〇 M)。在 氣體排放停止後將該混合物溫至回流。3小時後將該混合物 冷卻至〇°C且藉由菲塞（FieSer)方法來中止。3〇分鐘後將該混 合物穿過矽藻土墊過濾且在真空中濃縮以產生一粗白色固 99981.doc -78- 1313604 體。向此固體於5 mL CH2C12中之溶液添加TFA (1.1 mL， 14·0 mmol) ’ 接著添加三乙基矽烷（0.4 mL，2.8 mm〇1) β 3〇 分鐘後添加50 mL 10% KAO3且使該混合物經乙酸乙醋萃 取及經鹽水洗滌。使組合有機物經NajO4乾燥、過減且在 • 真空中濃縮。經由急驟層析法（95 _· 5 CHaCl2)純化提供呈白 色泡沫狀之5-[4,5-二曱氧基·2-(ΐ-甲基_2_苯基_乙基）_苯曱 基]-嘧啶-2,4-二胺；熔點（11(：1鹽）227.1-227-4。(：。 使用以上所述之實例1的程序，但以2_溴丙烷或其它烷基 • 溴化物替代步驟1中之2-溴-笨丙烷，及以各種烷基或笨甲基 胺替代步驟8中之氨，在基本相同的反應條件下提供許多化 合物。在表1中顯示了使用實例丨中所概述之程序來製備的 額外化合物。 實例2 : 5-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基_苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺 此實例令所用之合成程序概述於流程E中。
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流程E 步驟1. 2-溴-5-異丙基-苯酚 將3-異丙基苯酚（4.975 g，36.5 mmol)於37 mL CC14中之 溶液冷卻至-20°C。使溴（1.9 mL，38.4 mmol)溶解於5.0 mL CC14中且以一使得内部溫度維持在-1 〇°c以下的速率逐滴添 | 加。允許該混合物溫至室溫。12小時後使該混合物溶解於 100 mL CH2C12，以H20洗滌且接著以鹽水洗滌。使組合有 機物經Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃縮以產生8.663 g呈 暗色油狀之2-溴-5-異丙基-笨酚與4-溴-5-異丙基苯酚的1 : 1 混合物。此等兩種異構體不能分離且一起用於以下步驟2 中。 步驟2. 1-溴-4-異丙基-2-曱氧基-苯 向來自步驟1之2-溴-5-異丙基-苯酚與4-溴-5-異丙基笨酚 φ (8-663 g，40.3 mmol)、K2C03 (16.710 g，120.9 mmol)於 50 mL DMF中之混合物添加碘代甲烷（3_〇 mL，48·3 mmol)，同 時機械攪拌。將該混合物溫至50°C歷時4小時。冷卻至室溫 後添加300 mL HzO且使該溶液經二乙基醚（Ε〖2〇)萃取、經 ' H2〇洗滌及經鹽水洗滌。使組合有機物經MgS〇4乾燥、過淚 ' 且在真空中濃縮以產生淺黃色油形式之作為不能分離之 1 : 1混合物的1-溴-4-異丙基-2-曱氧基-苯與i-溴_2_異丙基 -4-甲氧基-苯（6.62 1 g，72%)。此混合物之幾何異構體直接 99981.doc -80 - 1313604 用於以下步驟3中。 步驟3. 5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛 在〇C下向來自步驟2之1->臭-4-異丙基-2-甲氧基_苯盘1 >臭-2-異丙基-4-甲氧基-本（6.621 g’ 28.9 mmol)於 1 〇〇 1，2-二氣乙烷中之溶液添加 TiCl4 (6.3 mL，57·8 mmol)。1〇 分鐘後’添加一氣甲氧基甲烧（Cl2CHOMe)(2.6 mL· , 28 9 mmol)且將該混合物溫至回流。3小時後將該混合物冷卻、 傾倒於冰上且以50 mL 2 M HCI酸化。使所得漿料經ch2c12 萃取及經鹽水洗滌。使組合有機物經MgS04乾燥、過濾且 在真空中濃縮以產生一暗綠色油。經由急驟層析法（96 : 4 己烧/乙酸乙酯）純化提供為燈色油形式之作為不能分離異 構體之1 . 1混合物的5-漠-2-異丙基-4-甲氧基·苯甲醒與5_ 溴-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲醛（2.876 g，39%，6.621 g， 72%)，其直接用於步驟4中。 步驟4. 5-溴-2-異丙基-4-曱氧基-苯酴 向來自步驟3之5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲醛與5_溴 -4-異丙基-2-甲氧基-苯甲醛於25 mL CH2Cl2中之溶液添加 mCPBA (2·3 1 g，13.4 mmol)。16小時後，使該混合物溶解 於150 mL CHsCb中且以飽和的NaHC〇3洗滌，及接著以鹽 水洗滌。使組合有機層經NkSO4乾燥、過濾且在真空中濃 縮以產生一溶解於50 mL MeOIi及30 mL 4M NaOH中之 油。2小時後將該混合物蒸發、以水稀釋且以濃HC1酸化至 pH =卜使該混合物經乙酸乙酯（3 X丨〇〇 mL)萃取及經丨〇〇 鹽水洗滌。使組合有機物經Na2S〇4乾燥、過濾及蒸發以產 99981.doc -81- 1313604 生為橙色殘餘物之5-溴-2-異丙基-4- f氧基-苯紛與2_溴_5· 異丙基-4 -甲氧基-苯盼的混合物。此等幾何異構體可藉由急 驟層析法（梯度··己烷，7 : 3，1 : 1己烷/Ch2C12)分離以提 供呈黃色油狀之用於下列步驟中的5-溴-2-異丙基-4-甲氧 基-苯酚（0.929，34%)及呈黃色固體狀之2-溴-5-異丙基_4-曱氧基-笨酚（0.404 g，15%)。 步驟5. (5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_乙腈 向來自步驟4之5-溴-2-異丙基-4-曱氧基-苯酚（〇.831 g， 3.4 mmol)與 K2CO3 (0.562 g，4· 1 mmol)於 17 mL二甲基甲醯 胺（DMF)中之混合物添加碘乙腈（〇. 594 g，3.6 mmol)。將該 混合物溫至6(TC歷時30分鐘且接著允許冷卻至室溫。冷卻 至室溫後使該混合物溶解於50 mL HA中且以1 : 1甲苯/乙 酸乙醋萃取、以EbO洗滌及接著以鹽水洗滌。使组合有機層 經Na2S〇4乾燥、過濾且在真空中濃縮以產生一粗固體。經 由急驟層析法（1 : 1己烷/CH2C12)純化提供呈白色固體狀之 (5-溴-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-乙腈（0.611 g，63%)。 步驟6. 2-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）-3-曱氧基-丙烯 腈 使氫化納（0.122 g，5.0 mmol，60% w/w)經乾燥己院洗蘇 及在氮氣流下蒸發。添加10 mL THF及將該混合物冷卻至 〇°C。逐份添加（5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_乙腈 (0.577 g，2·03 mmol)。30分鐘後添加甲酸乙酯（4.9 mL，60.9 mmol)且將該溶液溫至80°C。4.5小時後將該混合物冷卻且 逐份添加5.0 mL碘代甲烷。16小時後使該溶液經H2〇中止、 99981.doc -82- 1313604 在真空中濃縮、經乙酸乙酯萃取、經h2o洗滌及接著經鹽水 洗蘇。使組合有機層經Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃縮。 經由急驟層析法（9 : 1己烷/乙酸乙酯）純化提供呈白色固體 狀之2-(5-溴-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-3-曱氧基·丙烯腈 (0.319 g，48%)。
步驟7_ 5-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）-嘧啶_2,4-二胺 向2-(5-溴-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）-3-甲氧基-丙烯腈 (0·282 g，〇.9 mmol)與碳酸胍（0.078 g，0.4 mmol)於 1〇.〇 mL 二甲亞砜（DMSO)中之溶液添加甲氧化鈉（1.〇 mL，在!^〇^ 中為1 ·0 M)。將該混合物溫至120°c。經由短路徑冷凝器收 集曱醇。3小時後將該混合物冷卻及在真空中濃縮以產生一 粗油。經由急驟層析法（95 : 5 CI^ClVMeOH)純化提供呈粉 紅固體狀之 17 (0.246 g，77%);質譜M+H = 352。 以上程序可與步驟1中之各種不同苯酚及/或步驟7中之 經取代之胍在基本相同的反應條件下一起使用以產生額外 的化合物。表i中顯示了根據實例2之程序所製成的額外化 合物。 實例3.N*4*-乙基-5-(2-異丙基_4,5_二甲氧基苯甲基鳴咬 -2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程F中。 99981.doc -83^ 1313604
流程F 步驟1. (1-異丙基-2-甲基-丙基）-(2,4,5-三甲氧基-亞苯甲 基）-胺 向 2,4,5-三甲氧基苯甲醛（20.10 g，102_4 mmol)於 200 mL 甲苯中之溶液添加2,4-二甲基戊基-3-胺及對甲苯磺酸（0.1 g)。將該混合物溫至回流。以迪恩-斯達克疏水器移除所生 成之水。3小時後，將該溶液冷卻，以50 mL飽和NaHC〇3 洗滌，經Na2S04乾燥且過濾。將該溶液在真空中濃縮以產 生一黃色糖漿。經由Ktigel-Rhor蒸餾（80°C，200毫托）純化 產生呈淺黃色固體狀之（1-異丙基-2-曱基-丙基）-(2,4,5-三 甲氧基-亞苯曱基）-胺（28.70 g，96%)。 步驟2. (2-異丙基-4,5-二曱氧基-亞苯甲基）-(1-異丙基-2-曱 基-丙基）-胺 在-78°C下經5分鐘向（1-異丙基-2-甲基-丙基）-(2,4,5-三甲 氧基-亞苯曱基）-胺（1.024 g，3.5 mmol)於35 ml THF中之溶 液逐滴添加異丙基鋰（6.0 mL，在戍烧中為0.7 Μ)。允許該 溶液在-78°C下攪拌30分鐘。經45分鐘溫至室溫後藉由添加 99981.doc -84- 1313604 5 xnL 10% NHUCl來中止該混合物且將其在真空中濃縮。添 加100 mL H2〇及使該混合物經乙酸乙酯萃取、經水洗蘇及 接著經鹽水洗滌。使組合有機層經Na2S04乾燥、過濾及在 真空中濃縮以產生呈黃色油狀之（2-異丙基·4,5-二曱氧基-亞笨曱基）-(1-異丙基-2-甲基-丙基）-胺。 步驟3. 2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯甲醛 使（2-異丙基·4,5-二甲氧基-亞苯甲基）_(1_異丙基_2_甲基-丙基）-胺溶解於30 ml THF中。添加HC1 (4.1 mL，4 Μ)且將 該混合物溫至回流。3小時後將該混合物冷卻、在真空中濃 縮。添加100 mL H2〇且使該混合物經乙酸乙g旨萃取、經h2〇 洗滌及接著經鹽水洗滌。使組合有機層經]Sfa2S04乾燥、過 濾且在真空中濃縮以產生一橙色油。經由急驟層析法（85 : 15己烷/乙酸乙酯）純化產生呈清油狀之2_異丙基_4,5_二甲 氧基-苯甲醛（0.33 lg，43%)。 步驟4. (4-氣-2-甲基硫基- °¾°¾- 5-基）-(2-異丙基-4,5-二甲氣 基-苯基）-曱醇 此步驟中所用之4-氯-5-峨-2-甲基硫基-嘴咬係根據由
Sakamoto等人在 Chem. Pharm. Bull. 34 : 2719 (1986)中所述 之程序來製備。在-40°C下經5分鐘向4-氯-5-碘-2-曱基硫基· 嘧啶（1.10 g，3.9 mmol)於20 mL THF中之溶液添加異丙基 溴化鎂（2.3 mL，在THF中為2 M)。30分鐘後，添加來自歩 驟3之2-異丙基-4,5-二曱氧基-苯曱酸·（；!.〇4 g，4.6 mm〇l)立 將該溶液溫至室溫。藉由添加鹽水來♦止該混合物，J_以 CH^Cl2萃取。使組合有機層經Na2S04乾燥、過濾且在真空 99981.doc -85- 1313604 中濃縮。經由急驟層析法（乙酸乙酯）純化提供呈亮黃色固體 狀之（4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-基）-(2-異丙基-4,5-二甲氧基 -苯基）-甲醇（1.168 g，82%)。 步驟5. 4 -氣-5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯甲基）-2-甲基硫 基-嘧啶 向（4-氯-2-甲基硫基-嘧啶-5-基）-(2-異丙基-4,5-二甲氧基 -苯基）-甲醇（6.5 g，17.6 mmol)於200 mL CH2C12中之溶液添 加三乙基石夕烧（28.0 mL，176 mmol)及 TFA (70 mL，881 mmol)。2小時後將該溶液在真空中濃縮，添加1 〇% k2C03 且以chaI2萃取。使組合有機層經鹽水洗滌、經如2；5〇4乾 燥、過遽且在真空中濃縮。經由急驟層析法（4 : 1己烧/乙 酸乙酯）純化提供呈清油狀之4-氣-5-(2-異丙基-4,5-二甲氧 基-苯甲基）-2 -曱基硫基-嘴咬（5.60 g，91%)。 步驟6.乙基-[5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯甲基）_2_曱基硫 基-嘧啶-4-基]-胺 經由指形冷凝器（cold finger condenser)向含有4-氣-5-(2-異丙基-4，5 - —甲氧基_本曱基）-2-甲基硫基-鳴咬（〇.212 g， 0.6 mmol)之玻璃壓力容器添加5.0 mL乙胺。將該容器蓋上 蓋子且溫至50°C。16小時後將該溶液冷卻至室溫、蒸發及 溶解於H20中。使該混合物經乙酸乙酯萃取、經h2〇洗務及 接著經鹽水洗滌。使組合有機層經Na2S04乾燥、過濾且在 真空中蒸發。經由急驟層析法（4 : 1己烷/乙酸乙酯）純化提 供里白色固體狀之乙基-[5-(2-異丙基-4,5 -二甲氧基-苯曱 基）-2-甲基硫基-鳴咬-4-基]-胺（0.136 g，63%)。 99981.doc •86- 1313604 步驟7.乙基-[5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯甲基）-2-甲磺醯 基-嘴淀-4-基]-胺 向乙基-[5-(2-異丙基-4,5-二曱氧基-苯曱基）-2-甲基硫基_ 嘧啶-4-基]-胺（0.129 g，0.4 mmol)於 20 mL 1 ·· 1 H2〇/THF 中之溶液添加 4.0 mL H20 中之 ΟΧΟΝΕ® (0.461 g，0.8 mmol)。2小時後，添加50 mL H2〇且使該混合物經乙酸乙酉旨 萃取、經H20洗滌及經鹽水洗滌。使組合有機層經Na2S04 乾燥、過濾且在真空中濃縮以產生呈白色泡沫狀之乙基 -[5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯曱基）-2-曱磺醯基-嘧啶_4-基]-胺（0.131 g，92%)。 步驟8. N*4*-乙基-5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯曱基）-嘧。定 -2,4-二胺 向微波反應瓶中之乙基-[5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯 甲基）-2-甲磺醯基-嘧啶_4-基]-胺（0.078 g，0.2 mmol)添加 2.0 mL二甲氧基乙烷及0.5 mL濃NH4OH。將該瓶蓋上蓋子 及置放於微波反應器中。將内部溫度溫至1451：。2小時後 添加額外部分的0.4 mL濃NH4〇H且將該混合物加熱額外的 2小時。將該混合物冷卻且在真空中濃縮。經由急驟層析法 (96 : 4 CHAlVMeOH)純化提供呈淺黃色固體狀之乙 基-5-(2-異丙基_4,5_二曱氧基-苯曱基）_嘧啶_2,4_二胺 (0·031 g，47%);質譜]^+^1 = 329。 在相同或十分類似的反應條件下’在步驟1中使用不同的 烷基鋰試劑及/或在以上程序之步驟6及8中使用不同的經 取代之胺，提供額外的化合物。表丨中顯示藉由實例3之程 99981.doc -87· 1313604 序所製成的額外化合物。 實例4· 2-[4 -胺基- 5- (5 -氣-2-異丙基-4 -甲氧基-苯氧基）-π密α定 -2-基胺基]-(R) -丙-1-醇 此實例中所用之合成程序概述於流程G中。
步驟1. 2-氣-5-異丙基-苯酚 將 3-異丙基苯酚（10.0 g，73.4 mmol)於 350 mL 9 : 1苯 /CHC13中之溶液冷卻至0°C。經5分鐘逐滴添加次氯酸第三 丁酯（8.77 g，80.8 mmol)且允許該混合物溫至室溫。16小時 後將該混合物在真空中濃縮以產生一粗油。經由急驟層析 法純化提供為淺黃色油形式之作為異構體之7 : 3之不能分 離混合物的2-氣-5-異丙基-苯酚及4-氣-3-異丙基-苯酚 99981.doc -88- 1313604 (6·540 g，52%)。組合幾何異構體一起用於下列步驟中。 步驟2. 1-氣-4-異丙基-2-甲氧基-苯 向來自步驟1之2-氣-5-異丙基-苯酚及4-氣-3-異丙基-苯 紛（8.694 g’ 47.1 mmol)於 50mLDMF 中之溶液添加 k2C03。 添加硖代曱烷（3.5 mL，56·5 mmol)及將該混合物溫至 50 C。4小時後添加Ηβ。使該混合物經乙酸乙酯萃取、經 Hw洗滌及經鹽水洗滌。使組合有機層經Na2S〇4乾燥、過 遽且在真空中濃縮以產生為淺黃色油形式之作為7 : 3之不 月b分離混合物的1-氣-4 -異丙基-2-甲氧基-苯及1_氣_2_異丙 基-4-甲氧基-苯（9.289 g)，其直接用於下列步驟。 步驟3. 5-氣-2-異丙基-4-甲氧基·苯曱醛 使用實例2之步驟3的程序，以T i C14處理經組合之1 -氯-4_ 異丙基-2-曱氧基-笨與1_氣_2_異丙基-4-曱氧基-苯（3.715 g，20.1 mmol)，接著以Cl2CHOMe處理以產生呈黃色油狀 之5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲搭與5-氯_4-異丙基_2-甲氧 基-苯甲醛的混合物。此等幾何異構體可藉由急驟層析法（梯 度·己烧，7.3，1: 1己烧/CH/l2)分離以提供呈淺黃色固 體狀之5-氯-2-異丙基·4_甲氧基-苯甲醛〇.269 g，3〇%)。 步驟4. 5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚 使用來自以上所述之實例2之步驟4的程序，5_氯_2•異丙 基-4-甲氧基-苯甲醛（3.203 g，15.1 mm〇i)提供呈清油狀之 5-氯-2-異丙基-4-甲氧基·苯齡（1.768 g，58%)。 步驟5. (5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_乙腈 向5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯酚（10.36 g，516 mm〇1)於 99981.doc -89 - 1313604 40 mL DMF 中之溶液添加k2C03 (8.55 g，62.0 mmol)且將該 混合物加熱至65°C。15分鐘後添加碘乙腈（9.05 g，54.2 mmol) 且將該混合物加熱至80°C歷時1小時。將該混合物冷卻、傾 倒於冰/ Ηβ混合物中且以1: 1曱苯/己烷萃取。使組合有機 物經鹽水洗滌、經NaeCU乾燥、過濾且在真空中濃縮。藉 由經過短的二氧化矽插塞來純化該粗產物以提供呈白色固 體狀之（5-氣-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_乙腈（11.97 g， 97%)。 步驟6. 2-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）-3-曱氧基-丙稀 腈 在5°C下向（5-氯-2-異丙基-4-甲氧基·苯氧基）-乙腈（1 44 g，6.0 mmol)及甲酸乙醋（2.2 g，29.2 mmol)於 7 mL 1,2-二 曱氧基乙烷中之溶液逐份添加95% NaH (0.15 g，6.0 mmol)。將該混合物溫至室溫。1小時後逐份添加95% NaH (0.15 g，6·0 mmol)。1小時後添加10 mL破代甲烷且允許該 混合物攪拌16小時。將該混合物在真空中濃縮，添加1 n HC1且以乙酸乙酯萃取該混合物。使組合有機層經鹽水洗 蘇、經Na2S〇4乾燥、過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析 法（85 : 15己烧/乙酸乙S旨）純化提供呈白色固體狀之2-(5-氯-2-異丙基-4 -曱氧基-苯氧基）-3 -曱氧基-丙稀腈（1.41 g， 84%)。 步驟7. 2-[4-胺基-5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_嘧咬 -2-基胺基]-(R)·丙-1·醇 向2-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）-3-甲氧基-丙烯腈 99981.doc -90- 1313604 (0.20 g，0.7 mmol)於1 mL DMSO中之溶液添加來自製備1 之N-(2_(R)-羥基-1-甲基-乙基）-胍（0.10 g，0.8 mm〇l)。將該 洛液溫至120 C。45分鐘後使該溶液冷卻、溶解於h20中、 且以乙酸乙酯萃取。使組合有機層經H20洗滌、經Na2S04 乾燥、過濾且在真空中濃縮。經由急驟層析法（95 : 5 CHWh/MeOH)純化提供呈固體狀之2-[4-胺基-5-(5-氣-2-異 丙基-4-曱氧基-苯氧基）-嘧啶-2-基胺基]-(R)-丙-i_醇（〇.128 g，50%);質譜M+H = 366。 實例5 : 2-[4-胺基-5-(5-氣-2-乙基-4-甲氧基-苯氧基）-嘧啶 -2-基胺基]-丁 -1-醇
向來自製備1之N-(2-(R)-羥基-1-曱基-乙基）-胍（0.15 g， 1.1 mmol)於1 mL無水DMSO中之溶液添加來自實例4之步 驟6的2-(5-氣-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-3-曱氧基-丙烯 腈（0_23 g，0.9 mmol)。將該混合物在1201：下加熱3.0小時。 將該反應混合物冷卻及添加20 mL水且以EtOAc (2x50 mL) 萃取。接著，使組合有機溶液經水（3x50 mL)洗蘇，接著經 鹽水洗滌。使該溶液經MgS04乾燥、過濾及濃縮。該化合 物藉由矽膠上使用2% MeOH/二氯曱烷之管柱層析法來純 化。將含有該產物之溶離份組合並在減壓下蒸發以產生粗 產物。使此產物懸浮於2 mL醚中，且添加0.6 mL 1 M HC1/ 99981.doc -91 - 1313604 醚（1.5當f )。30分鐘後，將固體過濾且以醚洗滌以產生16〇 mg為鹽酸鹽之2_[4_胺基·5_(5_氯_2_異丙基_4_曱氧基_苯氧 基）-嘧°疋-2-基胺基]_(R)_丙_ι·醇：質譜M+H = 367 ; Mp : 111.4-116.9°C。 將上述程序與各種不同的苯酚及胺基胍在基本相同的反 應條件下一起使用以產生表丨中所示之額外化合物。 貫例6. N*2*-(l，l-二氧-六氫噻喃_4_基）_5_(2_異丙基 - 一甲氧基-苯氧基）-鳴α定-2,4 -二胺
根據實例5之程序，使用2-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-笨氧 基）-3-甲氧基-丙烯腈（使用實例4之程序來製備）連同來自製 備1之N-(四氫-噻喃-4-基）-胍來製備5-(2-異丙基-4,5-二甲 乳基-本氧基）-N*2*-(四氣-嗔喃-4·-基）-嗜咬_2,4-二胺。 向5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯氧基）-N*2*-(四氫-噻喃 -4-基）-嘧啶-2,4-二胺（0.19 g，0.46 mmol)於 25 mL 甲醇及 25 mL水中之混合物添加過硫酸氫鉀（ι·73 g，1.4 mmol)。將此 混合物在室溫下攪拌隔夜。以水（50 mL)稀釋該反應混合物 且以EtOAc (3 X 50 mL)萃取。使該有機溶液經鹽水洗滌、經 MgS04乾燥。將溶液過濾及濃縮。將該殘餘物在一製備性 TLC板（20x40 cm)上純化，以EtOAc溶離。將回收產物與1.5 當量的1 M HC1/醚一起攪拌以提供25 mg >1*2*-(1,1-二氧代 99981.doc -92- 1313604 -六氫-1λ* 6* -π塞喃-4 -基）-5-(2-異丙基_4,5 -二甲氧基-苯氧 基）-嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽·· MS(M+H) : 441 ; MP : 255.1-257.8°C。 實例7 :曱基-胺基甲酸-2-[4-胺基_5·(5-氯-2-異丙基-4-甲氧 基-笨氧基）-嘧啶-2-基胺基]-丙酯
在室溫下，將1,1基二味°坐（0.97 g，6 mmol)添加至來 自實例4之2-[4-胺基-5-(5-氣-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）-嘧咬-2-基胺基]-(R)-丙-1-醇（0.22 g，0.6 mmol)於 20 mL THF 中之溶液。將該混合物攪拌2小時且添加甲胺（3 mL，2 M/THF ’ 0.6 mmol)。該反應混合物攪拌隔夜及在減壓下濃 縮，以水（75 mL)稀釋’且以EtOAc (2x75 mL)萃取。使有 機相經鹽水洗滌且以MgS〇4乾燥。將該溶液過濾及濃縮。 • 將該殘餘物在兩塊二氧化矽製備性TLC板（20x40 cm)上純 化，以5%MeOH/二氣曱烷溶離，提供143mg曱基·胺基甲
此實例中所用之合成程序概述於流程Η中。 99981.doc -93- 1313604
流程Η 此實例遵循由Manchand等人在J. Org_ Chem. 57 : 3531-35 35 (1992)中所述之程序。簡言之，在步驟1中，4,5-二甲氧基-2-甲基-苯f醛及f氧化鈉溶解於冷的f醇中且 在室溫、氮下攪拌18小時。將該混合物冷卻至-151，且作 為濾液收集粗3-(4,5-二甲氧基-2-甲基-苯基）_2-曱氧基·曱 基-丙烯腈。 在步驟2中，3-(4,5-二甲氧基_2_曱基-笨基）_2_曱氧基甲基 -丙稀腈及曱氧化鈉溶解於無水DMSO中且在85。0、氮下搜 拌3.5小時。接著將碳酸胍添加至該攪拌溶液中，之後將溫 度升至1251歷時3小時，在此期間經由迪恩·斯達克疏水器 移除甲醇。將賴冷卻至室溫，以水稀釋，且將粗濾液在 DMF再結晶以生成呈白色固研灿+ e ^。
㈡巴固體狀之5-(4,5-二甲氧基-2-曱基 -苯甲基）-嘧啶-2,4-二胺。M , MP ’ 232 C。質譜（M+H) : 275。 表1中顯示藉由實例8之制丄 U之程序製成的額外化合物。 實例9: 5-(6-異丙基-1>3_二 胺 —甲基-1H-吲哚-5-氧基嘧啶_2,4_ 此實例中所用之合成 程序概述於流程I中 99981.doc -94- 1313604
步驟2 > NaH/Mel
步驟5 1. NaH 2. 甲酸乙酯 3. CH3!
流程I 此實例之步驟1中所用的5_苄氧基_6_異丙基_1H_吲哚係 根據Leonardi等人在 Eur. j· Med. Chem· 29 : 551-559 (1994) 中所報導之程序自l-{2-[(5-苄氧基）-4-(1-甲基乙基）-2-硝基 苯基]乙烯基卜°比咯啶製備。以下步驟3之甲基化作用亦遵循 Leonardi等人所述之程序。 步驟1. 5-苄氧基異丙基_3·甲基-1H_吲哚 此步驟中所進行之曱基化作用遵循Marin〇等人在j. Am.
Chem· Soc· 114: 5566_5572 (1992)中所報導之用於吲哚烷 基化的程序。將5-节氧基-6_異丙基·1H_吲哚855 g 3 mm〇1)溶解於20 mL之無水THF中，且將所得溶液在冰浴中 冷卻。將乙基漠化鎮（4.9 m卜在醚中為4.9賴〇1)逐滴添加 至該溶液，且接著將該溶液在室溫下攪拌4小時。接著添加 埃代曱烧（1.42 g，1() mmol)，且在室溫下繼續授拌額外的 Μ小時。將該反應混合物傾倒於冰水中且以乙酸乙酯萃 取。使組合有機層經飽和氯化銨洗滌、乾燥（MgS〇^且在真 9998I.doc -95- 1313604 空中濃縮。使所得殘餘物經急驟層析法（乙酸乙酯/己烷=1/9) 純化以生成325 mg 5-苄氧基_6_異丙基_3_甲基_ih_吲哚。質 譜（M+H) : 280。 步驟2. 5-苄氧基-6-異丙基-丨，^二甲基_1H_吲哚 將5-苄氧基-6-異丙基·3-甲基g，ι.15 mmol)、KOH (0.264 g，4.7 mmol)、苯甲基三丁基氯化铵 (0.071 g，0_230 mmol)及碘代曱烷（0·107 mL，72 mm〇1) 添加至3 mL甲苯中。將所得混合物在9〇。〇下攪拌4小時，冷 卻至室溫，傾倒於水中，且以乙酸乙酯萃取2次。使組合有 機層經水洗滌、乾燥（MgS〇4)且在真空中蒸發以提供一粗 油，其經急驟層析法（乙酸乙酯/己烷=1/9)純化·，生成27〇 5_苄氧基-6-異丙基-i，3_二甲基_1H_,哚。 步驟3. 6-異丙基-1，3-二甲基_1H_吲哚·5_醇 將5-苄氧基-6-異丙基_ι，3-二甲基_1H_吲哚（〇 27〇 g，I .% mm〇1)及Pd/C 10〇/〇 (〇.15〇 g)添加至 1〇 mLf 醇且在 55 psi、 室溫下將該混合物於帕爾（Parr)裝置中氫化丨5小時。藉由 過據來移除催化劑且在真空中移除溶齊】。以急驟層析法（在 己烷中之5%乙酸乙酯）純化該殘餘物以生成2i〇 mg 6-異丙 基-1，3 - 一甲基-1H- ^弓丨σ朵-5 -醇。 步驟4. (6-異丙基+3.二甲基_1Η“引哮_5_氧基）_乙腈 使用以上實例2之步驟5的程序，藉由以碘乙腈來處理， 自6-異丙基二甲基.„弓卜朵_5_醇製備&異丙基a 二曱基-1Η-吲哚-5-氧基）_乙腈。 V & 5. 2-(6-異丙基_；1，3_二曱基_1Hn5_氧基）_4·曱氧基 99981.doc -96- 1313604 -丁-2-烯腈 使用以上實例2之步驟6的程序，藉由以氫化鈉及碘代甲 烷來處理，自（6-異丙基―1，3-二甲基-1H-吲哚-5-氧基）-乙腈 製備2-(6-異丙基_丨，3_二曱基_1H•吲哚_5_氧基）_4_甲氧基-丁 -2-烯腈。 步驟6. 5-(6-異丙基二甲基_1H_吲哚_5_氧基）_嘧啶_2,4_ 二胺 ’ 使用以上實例2之步驟7的程序，藉由以碳酸胍及甲氧化 納，處理，自2_(6_異丙基十^二曱基·m_十朵_5_氧基）·4_ 甲氧基_ 丁 烯腈製備5-(6_異丙基-1，3-二甲基-1Η-吲哚_5_ 氧基）-嘧啶-2,4-二胺。使此物質溶解在2 5 ml純乙醇中，且 攪拌添加在二乙基醚中之82〇…的i N HC1。緩慢添加二乙 基趟直至形成小晶體，且接著將該溶液置放於.⑽冷康箱 中18小時。形成之固體藉由過濾來收集，以二乙基醚洗滌， 且在45C、真空下乾燥以產生171 ^^鹽酸鹽，: 185.丨它。 使用以上程序但省略步驟k3_甲基化作用，亦製備 '、丙基1_甲基_1H- °引哚_5·氧基）-喊啶-2,4·二胺。Ms (M+H) : 298。 貫例1〇:5·(2-異丙基甲氧基_5_甲基-苯氧基)_n*4h °密α定-2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程】中。 99981.doc -97- 1313604
> 流程j 步驟1· (2-異丙基-4-甲氧基-5-曱基-苯氧基）-乙酸乙酯 向2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯酚（3.933 g，21.8 mmol) 於丙酮（100 ml)中之溶液添加碳酸鉀（20 g ’ 145 mmol)及漠 乙酸乙酯（5 m卜45.1 τητηοΐ)。將該混合物回流隔夜及穿過 石夕藻土過濾。將該濾液在減壓下濃縮且使殘餘物在乙酸乙 酯與水之間分溶。使有機相經鹽水洗滌及經無水硫酸鈉乾 燥。在移除乾燥劑之後’將該有機溶液在減壓下濃縮。以 φ石夕膠層析法（己炫中之10%至15%二氯甲炫）純化該殘餘物 乂生成呈白色固體狀之（2·異丙基_4_甲氧基曱基-苯氧 基乙峻乙酯（4.78 g，82%)。 • 步驟2. 1(2-異丙基-4-甲氧基_5_甲基·苯氧基）_3_甲氧基_丙 烯酸乙酉旨 至溫下，向（2-異丙基-4-甲氧基_5_甲基_苯氧基）_乙酸 乙S旨（4 41 g，16.6 mmol)於無水1>2_二甲氧基乙烷（6〇 mi) 中之波、、念、 夜添加氫化鈉（在礦物油中為6〇0/〇，3.5 g，87 5 99981.doc •98 · 1313604 瓜11101)。在攪拌5分鐘後，添加甲酸乙酯（40 ml，495 mmol)。 將該扣α物在85 c加熱歷時7小時。冷卻至室溫後，添加蛾 代甲烷且繼續攪拌隔夜。將溶劑在減壓下濃縮且使殘餘物 . 在乙酸乙酯與水之間分溶。使有機相經鹽水洗滌及經無水 . 硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑之後，將有機溶液在減壓下濃 縮。以矽膠層析法（己烷中之1〇%至3〇%乙酸乙酯）純化該殘 餘物以生成呈淺黃色油狀之2-(2-異丙基甲氧基-5-甲基_ 苯氧基）-3-甲氧基-丙烯酸乙酯（119 g，23%)。 • 步驟3. 2-胺基巧-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基）_3H_ 鳴。定-4-酉同 向NaOMe (在無水曱醇（5 ml)中自鈉（〇 〇5 g，2 n mm〇1) 製備）溶液添加碳酸胍。5分鐘後，添加2-(2-異丙基-4-甲氧 基-5 -甲基-苯氧基）-3 -甲氧基-丙嫦酸乙酯（0.22 g，0.713 mmol)於無水DMSO (10 ml)中之溶液。將該混合物在12〇。〇 加熱歷時3小時及冷卻且使其在乙酸乙酯與水之間分溶。使 有機相經鹽水洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑之 籲 後，將有機溶液在減壓下濃縮。以矽膠層析法（二氯甲烧中 之5°/。曱醇/〇.1%濃>^4〇11)純化該殘餘物以生成呈淺黃色固 體狀之2-胺基-5-(2 -異丙基-4-曱氧基-5 -甲基-苯氧基）_3H_ , 嘧啶-4-酮（0.045 g，22%)。MS M+H=290。 步驟4. 4-氣-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-甲基-苯氧基）_嘧啶_2_ 基胺 將2-胺基乃-(2-異丙基-4-甲氧基-5-曱基-苯氧基）_311_嘧 啶-4-酮於磷醯氯（5 ml)中之混合物在11 〇°C加熱歷時40分鐘 99981.doc -99- 1313604 且將其在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且添加冰 水。以碳酸鉀鹼化該水溶液至pH 9，且以二氯甲烷萃取。 使有機相經鹽水洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在移除乾燥劑 之後，將有機溶液在減壓下濃縮以生成呈黃色固體狀之 氯-5-(2-異丙基_4_甲氧基_5_甲基_笨氧基）_嘧啶·2_基胺 (0.043 g，88%)。MS Μ+Η = 308。 步驟5. 5-(2-異丙基-4-曱氧基-5_甲基_苯氧基）_NM、苯基_ 嘧啶-2,4-二胺 ί 將4-氣-5_(2_異丙基_4_甲氧基_5_甲基_笨氧基嘴咬基 胺（0.043 g，〇.i4mmol)於苯胺（斗如）中之懸浮液置放於一密 封管中且在1〇〇。〇加熱隔夜。添加二氯甲烷且藉由穿過矽藻 土過渡來移除不可溶之固ϋ。使組合之二氯曱烧遽液經水 洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在移除該乾燥劑後，將有機相 在減壓下濃縮。以矽膠層析法（二氯甲烷中之2%甲醇）純化 该殘餘物以生成一黃色油狀殘餘物，以製備性TLC及HPLC φ (水中之5%至100%乙腈及01% TFA)將其進一步純化以生 成5-(2-異丙基-4-甲氧基-5_甲基-苯氧基）_N*4*_苯基_嘧啶 -2,4-二胺，M+H : 365。 實例11 : 5-(2-環丙基-4,5-二甲氧基-苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺 步驟丨.4-環丙基-1,2-二甲氧基-苯
〇丫 Η ||S Cp2ZrCI/THF TiCI4/CH2CI2 CH3CH2MgBr/THF " 0\ 99981.doc -100- 1313604 在 78C 下’向—氣二茂化錯（zirc〇n〇cene dichi〇ride)(l .76 g，6·02毫莫耳）於無水THF (25 ml)中之溶液添加乙基溴化
鎂（12 ml’在THF中為1 μ’ 12 mmol)。將該綠色溶液在_78°C 下授拌15分鐘且接著溫至2t：直至反應物顏色變紅（15分 鐘）添加3,4- 一曱氧基-笨甲酸(l.oo g，6.02 mmol)於無水 THF (20 ml)中之溶液且允許該反應物經丨5小時溫至室 溫。在減壓下移除溶劑，及添加二氯曱烷（2〇 ml)。將該反 應混合物冷卻至〇。(：且添加氣化鈦（IV)(6 ml，在二氣曱烷中 為1 Μ，6 mmol)。允許該反應物經3〇分鐘溫至室溫，且以 飽和氯化銨溶液來中止。將該混合物穿過矽藻土過濾及在 二氯曱烧與水之間分溶。使組合之二氣甲烷經飽和的氣化 敍水溶液、飽和的含水碳酸氫鈉及鹽水洗滌。使有機相經 無水硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（梯度： 己烷中之8%至30%乙酸乙酯）純化該殘餘物以生成4_環丙 基-1,2-二甲氧基-苯（0.2 g，19%)，其為黃色油狀殘餘物。 參考：Vincent Gandon等人，Eur· J. Org. Chem. 2000, 3713。 NMR (CDCl3)d ： 0.60-0.66 (m, 2H), 0.87-0.92 (m, 2H) 1.81-1.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.62-6.79^^ 3H)。 步驟2. 5-(2-環丙基-4,5-二甲氧基-苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺
〇\ 99981.doc -101 - 1313604 遵循以上實例2之步驟1及步驟3-7的程序自4-環丙基 -1，2-二曱氧基-苯製備5-(2-環丙基-4,5-二曱氧基-苯氧基 嘧唆-2,4-二胺。
實例12:5-(5-氣-2-環丙基_4_〒氧基_苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺
步驟1. 1-氣-4-環丙基_2_曱氧基-苯
在室溫下向4·溴-1-氣-2-曱氧基-苯（1.45 g，6·55 mmol)於 無水THF (10 ml)中之溶液添加{1，3_雙（二笨基膦基）_丙烷} —氯鎳（II)及環丙基溴化鎂（46 ml，在THF中為〇 5 M，23毫 莫耳）。將該溶液在室溫下攪拌2小時，及接著在65χ：加熱 歷時48小時。添加鹽酸水溶液（1 N，2〇 mL)，且接著將該 T合物冷卻至室溫及攪拌3〇分鐘。使反應混合物在乙酸乙 Ss與水之間分洛。使組合有機相經鹽水洗滌、經無水硫酸 鈉乾燥、及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(己烷中之 ^^辦钱錄物以生成1-氣-4-環丙基_2-曱氧基_苯 (§ 67/°)其為只色油狀殘餘物。NMR (CDCl3)d : 99981.doc -102. 1313604 0.65-0.70 (m, 2H)，0.94-1.00 (m, 2H)，1.85-1.89 (m，1H)， 3-89 (s, 3H), 6.57(dd, 1H, J=8.1 Hz, 2.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.1 Hz)。 步驟2. 5-(5-氯-2-環丙基-4-甲氧基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺
遵循以上實例2之步驟1及步驟3-7的程序自4-環丙基 二甲氧基-苯製備5-(5-氣-2-環丙基-4-甲氧基-苯氧基）_ 嘧啶-2,4-二胺。 實例13 : 5-(2-異丙基-5-甲磺醯基-4-甲氧基-苯氧基）_嘧咬 -2,4-二胺
向根據實例2製備之5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_嘧。定 -2,4-二胺（0.32 g，1.17 mmol)與曱磺酸酐（0.81 g，4.67毫莫 耳）之混合物添加三氟甲磺酸（0.45 g，3.00 mmol)，且將該 合物在8 0 C加熱歷時16小時。將該反應混合物傾倒於冰 水中，以飽和的NaHC〇3溶液來鹼化且萃取於二氯甲烧中， 其經NasSCU乾燥、過濾及在真空中濃縮。經由矽膠上之急 99981.doc -103 - 1313604 驟層析法（CH2C12中之3% CH3OH及0.1% nh4oh)純化該殘 餘物，產生呈白色固體狀之5·(2-異丙基-5-甲磺醯基-4-曱氧 基-笨氧基）-嘧啶-2,4-二胺（0.248 g，90% ; 0.107 g)， MS(M+H) : 353。 實例14. 5-[5-(2,3-二氫-1 Η-四唾-5-基）-2-異丙基-4-甲氧基_ 苯氧基]-嘧啶-2,4-二胺 步驟1 : 5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基·苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺
在室溫下，向5-(2-異丙基-4-甲氧基_苯氧基嘧啶_2,4_ 二胺（0.40 g，1·44 mmol)於冰醋酸（4 ml)中之溶液添加單氣 化碘（0.28 g，1.76 mmol)於冰醋酸（4 ml)中之溶液。亦添加 水（6 ml)，及將該反應物攪拌16小時，之後添加另一部分之 冰醋酸（4 ml)中之單氣化碘（〇.4 g，2.47毫莫耳）。將該反應 混合物在室溫下攪拌額外的1小時。以飽和的NaHC03溶液 驗化該酸性混合物及使其萃取於二氣曱烧中。使有機層經 NazSCU乾燥、過濾及在真空中濃縮。經由急驟層析法 (CH2C12中之5% CH3OH及0.1% NH4OH)純化該殘餘物以產 生呈米色固體狀之5-(5-碘-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）·嘴 啶-2,4-二胺（0.536 g ’ 92%)。M+H 400。 步驟2· 5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基_苯 曱腈 99981.doc -104· 1313604
N 將5-(5-块-2-異丙基-4_甲氧基-苯氧基）_»密1(定_2,4_二胺 (0.37g ’ 0.925 mmol)與 CuCN (0.12 g ’ 1.3 9毫莫耳）於 DMF (5 ml)中之混合物在120°C加熱歷時3小時。添加水（1 〇〇 ， 且收集沉澱物。以甲醇二氯甲烷（CH2C12中之10〇/〇CH3OH及 0.1 % NH4〇H)濕磨該殘餘物以使該產物自其銅錯合物釋放 且將其過濾。將濾液濃縮且經由急驟層析法（CH2C12中之3% CH3OH及0.1% NH4OH)來純化以產生呈白色固體狀之 5-(2,4-二胺基-¾ 17定-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲腈 (0·12 g，44%) : M+H 300。 步驟3. 5-[5-(2,3-二氫-1H-四唑-5-基）-2-異丙基-4-曱氧基-笨氧基]-嘧啶-2,4-二胺
在120°C下，向5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲腈（〇_2 g，0.67 mmol)於二曱苯（15 ml)中之熱溶 液添加疊氮基三丁基錫（1·10 g，0.67 mmol)，且將該反應混 合物加熱2小時。添加另一部分疊氮基三丁基錫（1.10 g，3.34 99981.doc -105- 1313604 mmol) ’且將該混合物加熱另一 5小時。將該反應混合物冷 卻至0°C且以HC1氣體起泡5分鐘。藉由過濾來收集所形成之 固體且以CH2C12 (3x5 ml)來洗滌。藉由製備性HPLC (水中 之15-95% CHsCN，10分鐘梯度）純化該固體，產生呈白色 固體狀之5-[5-(2,3-二氫-1H-四峻-5-基）-2-異丙基-4-曱氧基 -苯氧基]-嘴咬-2,4-二胺鹽酸鹽（62 mg，25%)。M+H 343。 實例15 : 5-[5-(1Η-咪唑-2-基）-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基]-嘴咬-2,4-二胺 步驟1. 5-[5-(4,5-二氫-1H-咪嗤-2-基）-2-異丙基-4-曱氧基_ 苯氧基]-嘧°定-2,4-二胺
以HC1氣體將5-(2,4-二胺基_嘧啶_5_氧基）·4_異丙基_2_甲 氧基-苯甲腈（0.138 g ’ 0.461 mmol)於無水甲醇（15 ml)中之 經冷卻（0 C )的懸浮液起泡1 〇分鐘且將其冷凍隔夜。在減壓 下蒸發/谷劑以產生再溶解於無水甲醇（1 〇 ml)中之黃色固 體。添加伸乙基二胺（0.034 ml，〇_509 mmol)且將該反應混 合物回流20小時及在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（梯度： 二氣曱烧中之7-50%曱醇/〇·1〇/(^νη4ΟΗ)純化該殘餘物以 生成5-[5-(4,5-二氫-1Η-咪唑基）-2-異丙基-4-曱氧基-苯 氧基]-嘧啶-2,4-二胺（〇.〇53g，33〇/〇)，其作為白色固體自甲 99981.doc •106- 1313604 醇/乙酸乙酯 /醚結晶。1H NMR (DMSO)S : 1.26 (d, 6H，J=6.9 Hz), 3.33-3.48 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 5.83 (b, 2H), 6.30 (b, 2H), 6.56(b，1H), 6.97 (s，1H)，7.19 (s，1H), 7.33 (s，1H)。 M+H : 343 ° 步驟2. 5-[5-(lH-p米°坐_2 -基）-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基] 啶-2,4-二胺
向5-[5-(4,5-二氫-1H-咪嗤-2-基）-2-異丙基-4-甲氧基_苯 氧基]-嘧唆-2,4-二胺（0.033 g ’ 0.096 mmol)於無水二氣曱烧 (25 ml)中之溶液添加猛酸鎖（〇.4 g，1 · 5 6 mmol)。將該反應 混合物回流隔夜，之後添加更多的錳酸鋇（〇· 1 g)，且將該 混合物回流另一 6小時。將該反應混合物穿過石夕藻土過演且 將濾液在減壓下濃縮。以製備性TLC (二氣曱烷中之8%甲 醇/0.1%濃氫氧化銨）純化該殘餘物以生成呈淺黃色固體狀 之5-[5-(1Η-咪唑-2-基）-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]_嘧啶 -2,4-二胺（0.026 g，41%)。NMR (DMSO) δ : 1.29 (d，6H J=6.9 Hz)，3.3-3.39 (m, 1H)，3.94 (s, 3H)，5.53 (b, 2H)，6·00 (b，2H)，7·01 (b，3H)，7_36 (b，1H)，7_45 (s，1H)。M+H: 341， M-H : 339。 實例16: l-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基 99981.doc •107- 1313604 -苯基]-乙酮及l-[5-(2,4-二胺基-喷咬_5_氧基）_2_經基-4-異 丙基·苯基]-乙酮
將無水二氣乙烷（20 mL)中之5-(2-異丙基-4-甲氧基-苯氧 基）-哺咬-2,4-一 胺添加至 TFA (〇.〇6 mL, 0·77 mmol)、乙酸 氯（0.3 1 mL ’ 4.37 mmol)及二鼠化銘（583 mg，4.37 mmol)。 在室溫下攪拌22小時後，於〇°C下將水（1.2 mL)添加至該反 應物中。使用無水硫酸鈉乾燥該混合物且將其在真空中濃 縮。將含水氫氧化鈉（0.2 Μ，10 mL)添加至殘餘物中且將 該混合物在100°C加熱歷時1小時。冷卻之後，以二氯曱烧 萃取該反應物。使用無水硫酸鎂乾燥該二氯甲烷層、將其 濃縮且以矽膠柱層析法純化，以96/4/0.1二氯甲烧/甲醇/氫 氧化銨溶離，以生成呈灰白色固體狀之1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮（72 mg， 31%) ’ MS (M+H)= 317，NMR (鹽酸鹽）-(DMSO-d6)5 : 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.51 (s, 3H), 3.19 (m, 1H, J = 6.9 Hz), 3.93 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.62 (s, 2H)，8.30 (s，1H)，8.60 (s，1H), 12.01 (s，1H)。亦回 收呈淺黃色固體狀之l-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-2-羥 基-4-異丙基-苯基]-乙酮（43 mg，20%)，MS(M+H)= 303，4 9998I.doc -108- 1313604 NMR(鹽酸鹽）_(DMSO-d6)5 : 1.18 (d，6H，J = 6.9 Hz), 2.59 (s， 3H), 3.10 (m, 1H, J= 6.9 H), 7.00 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 12-〇5 (s, 1H) 〇 實例17 : 5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-苯曱酸
向5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-苯曱 腈（50 mg，〇. 17 mmol，來自實例15)於乙醇（1 mL)中之懸浮 液添加氫氧化納（174 mg，4.34 mmol，溶解於1 mL水中）。 回流隔夜之後，將該反應物於冰浴中冷卻。添加含水鹽酸 (3 M)直至反應物之pH為7。收集該白色固體沉澱物，以少 ® 量水及二氯曱烧洗蘇，且將其乾燥以生成5-(2,4-二胺基-°¾ 啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-笨甲酸：（51 mg，96%，MS (M+H)= 319)，其轉換成鹽酸鹽：lHNMR_(DMSo_d6)δ: 1.23 (d，6H, J = 6.9 Hz)，3.17 (m，iH, j = 6 9 hz)，3.85 (s， 3H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.60 (s，1H)，11.65 (s，1H) 〇 實例18 : 5-(2,4-二胺基-嘧啶氧基）_4_異丙基_2_曱氧基_ 苯甲醯胺 99981.doc -109- 1313604
向懸浮於乙醇（1 mL)中之5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯曱腈（49 mg，0.16 mmol，來自實例15) 添加氫氧化納（64 mg，1.60 mmol，溶解於1 mL水中）。將該 反應物在110°C加熱歷時5小時、冷卻、且以二氯甲烷（25 mL) 洗滌。將該二氣曱烷層濃縮且藉由製備性TLC板（92/8/0,5 二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨）來純化以生成呈白色固體狀之 5-(2,4 -二胺基-喷咬-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-苯甲酿胺 (9 mg，17%，MS(M+H)= 318) ’ 其轉換成鹽酸鹽：4 NMR-(DMSO-d6) δ ： 1.05 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.00 (m, 1H, J =6.9 Hz), 3.75 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.21 (s, 1H)，7.37 (s，2H)，7.44 (s，1H)，7.47 (s，1H)，8.15 (s，1H)， 8.43 (s，1H)，11.52 (s，1H)。 實例19 : [5-(2,4-二胺基密e定-5-氧基）-4-異丙基-2 -甲氧基_ 苯基]-脲 步驟1. 5-(5-胺基-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-嘧啶_2,4-二 胺 99981.doc 110· 1313604
向帕爾彈（Parr bomb)中之懸浮於乙醇（150 mL)中之5-(2-異丙基_4-甲氧基-5-硝基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺（2.1 g， 6.58 mmol)添加10%彼纪木炭（210 mg)。在帕爾氫化器中於 35 psi下氫化隔夜後，將該反應物穿過矽藻土過渡。以乙醇 及乙酸乙_洗務該石夕？桌土塾且將渡液濃縮。藉由砍膠管柱 層析法（92/8/0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨）來純化，產生呈 淡燈色固體狀之5-(5-胺基-2-異丙基-4-甲氧基-笨氧基）_σ密 啶-2,4-二胺（468 mg，25%，（Μ+Η)+ = 290)，其轉換成鹽酸 鹽。1H NMR-(DMSO-d6) δ : 0.99 (d，6Η，J = 6·9 Ηζ)，2.92 (m 1Η，J = 6.9 Ηζ)，3.66 (s，3Η)，6.64 (s，1Η)，6.82 (s, 1Η)，7.05 (s，1H), 7.40 (s，2H)，8·10 (s，1H)，8.42 (s，1H)。 步驟2· [5-(2,4-二胺基密D定-5-氧基）-4-異丙基-2 -甲氧基·苯 基]-脲
向懸浮於水（3 mL)中之5-(5-胺基-2-異丙基-4-甲氧基-苯 氧基）-哺°定-2,4-二胺基（314 11^，1_〇9 111111〇1)添加乙酸（〇.25 mL，4.3 4 mmol)。一旦所有固體溶解，就逐滴添加氮酸鈉 99981.doc -111 - 1313604 (71 mg，1.09 mmo卜溶解於15 mL水中）。3〇分鐘後，將該 反應物濃縮且以;ε夕膠管柱層析法來純化，以似_ i二氣甲 烧/甲醇/氫氧化銨溶離’以生成呈灰白色固體狀之[5_(2,4_ 一胺基_嘧啶_5_氧基）_4_異丙基-2-甲氧基_苯基]-脲（244 mg ’ Μ/。’（m+h)+ = 333) ’ 其轉換成鹽酸鹽：ιΗ NMR-(DMSO-d6)5： 1.18 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.02 (m, 1H, J = 6.9 Hz)，3.89 (s，3H)，6.94 (s，1H)，7.00 (s, ih)，7.54 (s，2H)， 7.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 11.61 (s, 1H)。 實例20:N-[5-(2,4-二胺基-嘧啶_5_氧基）_4_異丙基_2_曱氧基 -苯基]-乙醯胺
向溶解於無水二氣甲烷（1〇 mL)中之5_(5_胺基-2-異丙基 4-甲乳基-本氧基）-痛咬_2,4-二胺（1〇〇 mg，0·35 mmol，來 自實例17)添加無水吡啶（0.03 mL，〇_38 mmol)。在0。(3下向 此反應k合物添加乙酿氯（〇 ·〇3 mL，0.3 8 mmo 1)。在室溫下 攪拌1小時後，將反應物濃縮且以製備性TLC (93/7/0.5二氣 曱烷/甲醇/氫氧化銨）純化以生成一灰白色固體（雙乙醯化 產物與參乙酸化產物的74 mg混合物）。向此固體添加含水 氫氧化納（0.2 Μ，2 mL)，且將該混合物回流1小時、冷卻、 99981.doc -112- 1313604 且以二氯甲烧（1 〇 mL)洗滌。使用無水疏酸鎂乾燥該二氯甲 烧層且將其在真空中濃縮以生成呈白色固體狀之 N-[5-(2,4-一胺基-喊°定-5-氧基）-4-異丙基_2 -甲氧基_苯基]· 乙醯胺（53 mg，46%，（M+H)+ =332)，其轉換成鹽酸鹽：ιΗ NMR-(DMSO-d6)5 ： 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.08 (s, 3H), 3.09 (m, 1H, J = 6.9 Hz), 3.88 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)，11.75 (s, 1H)。 實例21 : 5-(2-異丙基-4-甲氡基_5-硝基-苯氧基嘧啶_2,4_ 二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程K中》
流程K 步驟1_ 2-(1-羥基-1-〒基-乙基）_4_甲氧基-苯酚 在〇 C下’經30分鐘向甲基溴化鎂（221 ml，665 mmol)於 800 ml THF中之溶液逐份添加ι_(2_羥基-5_甲氧基-苯基）_ 99981.doc • 113 - 1313604 乙銅（20.21 g，302 mmol)。允許該混合物溫至室溢。16小 時後，藉由缓慢添加l〇%NH4Cl來中之該混合物，以濃HC1 將其小心地酸化至pH = 1 (緩慢添加）且以Et20萃取。使組合 有機物經H20洗滌、經鹽水洗滌、經MgS04乾燥、過濾及在 真空中濃縮以產生呈棕褐色固體狀之2-(1-羥基-1-甲基-乙 基）-4-甲氧基-苯酚（50.57 g，100%)。 步驟2. 2-異丙基-4-甲氧基-苯酚 向2-(1-羥基-1-甲基-乙基）-4-曱氧基-苯酚（50.57 g，278 mmol)於550 ml AcOH中之溶液添加10% Pd/C (作為20 ml水 中之漿料）。逐份添加甲酸銨（87.52 g，1388 mmol)。將該 混合物溫至1 〇〇°C歷時1小時、冷卻及穿過矽藻土墊過濾。 以乙酸乙酯洗滌該矽藻土墊。將母液與H2〇混合且以乙酸乙 醋萃取。使組合有機物經H2〇洗滌、經鹽水洗蘇、經Na2S04 乾燥、過濾及在真空中濃縮以產生呈淡黃色油狀之2·異丙 基-4-甲氧基-苯酚（44.74，97%)。 步驟3.曱苯_4_磺酸2-異丙基-4-曱氧基-苯酯 將2-異丙基-4-甲氧基-苯酚（56.91 g，342 mmol)三乙胺 (57.30 mi，411 mm〇i)於 750 ml ch2C12 中之溶液冷卻至 〇°c。以一將内部溫度維持在< 1〇。〇之速率逐滴添加25〇 ml 2〇12中之對甲苯續醯氯（68.54 g，360 mmol)。允許該混 合物溫至室溫。16小時後，添加水且以萃取該混合 物。使組合有機物經鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾及在 真二中濃縮以提供一粗固體。自己烷再結晶，提供呈白色 針狀之甲苯-4-磺酸2_異丙基_4_甲氧基_苯酯（81·67 g，74%)。 99981.doc -114- 1313604 步驟4·甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酯 經20分鐘向甲笨-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-苯酯（19.00 g，59 mmol)於118 mL AcOH中之溶液添加236 ml發煙 HN〇3 〇 16小時後將該溶液傾倒於2 1冰/H20之快速攪拌漿料 中。15分鐘後，過濾沉澱物，以H20洗滌及在真空（5〇。〇下 乾燥以產生呈淡黃色固體狀之甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲 氧基-5-硝基-苯酯（21.27 g，98 %)及曱苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-3_硝基-苯酯（7: 1之不可分離的混合物 步驟5. 2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酚 將甲苯-4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯酯及f苯_4-磺酸2-異丙基-4-甲氧基-3-硝基-苯g旨（21.20 g，58 mmol)及 175 mL 2M KOH於 350 mL EtOH中之溶液溫至 i〇〇°c。45分 鐘後將該混合物冷卻、蒸發且溶解於1 1水中。以12 M HC1 將該溶液酸化至pH = 1。使組合有機物經η20、鹽水洗滌、 經NazSO4乾燥、過濾及在真空中濃縮。經由急驟層析法（梯 度：95 : 5至4 : 1己烧/乙酸乙酯）純化該粗油以提供呈黃色 固體狀之3-胺基-2-異丙基-5-硝基-苯盼（10.03 g，81%)及呈 黃色油狀之3-胺基-2-異丙基-3-硝基-苯酚（1.32 g，11·%)。 步驟6. (2-異丙基-4-曱氧基-5-硝基-苯氧基）_乙腈 將3-胺基-2-異丙基-5-硝基苯酚（9.94 g，47 mmol)、K2C03 (13.00 g，94 mmol)及苯磺酸氰基甲酯（10,93 g，52 mmol) 於500 mL DMF中之混合物溫至5〇°C。16小時後將該混合物 冷卻、傾倒於500 mL HA中且以曱苯/乙酸乙酯（i : j)萃取。 使组合有機物經Ηβ洗滌、經鹽水洗滌、過濾及在真空中濃 99981.doc •115- 1313604 縮，自EtOH再結晶該粗固體以提供呈黃色結晶固體狀之（2_ 異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基）-乙腈（8.95 g，76%)。 步驟7. 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-苯氧基）_嘧啶_2,4-二 胺 將（2-異丙基-4-甲氧基-5-硝基-笨氧基）-乙腈（8.785 g， 35.5 mmol)與 Brederick's試劑（14.6 mL，70.9 mmol)之混合 物溫至100°C。45分鐘後將該混合物在減壓（50〇c，50毫托） 下蒸發以產生一橙色固體。將該固體添加至苯胺鹽酸鹽 (9.19 g，70.9 mmol)於150 mL EtOH中之溶液。將該混合物 溫至回流。16小時後添加額外的苯胺鹽酸鹽（4.596 g，35.5 mmol)。將該混合物繼續回流4小時。將該溶液在真空中濃 縮及傾倒於HaO中。使該混合物經乙酸乙酯萃取、經h2〇洗 滌、經鹽水洗滌、經NazSCU乾燥及在真空中濃縮以提供一 黃綠色固體。將此粗產物添加至200 mL NMP與碳酸胍 (17.70 g ’ 98 mmol)之混合物且溫至13〇。〇。5小時後，將該 混合物冷卻’接者傾倒於2 1冰/H2〇混合物中。將所得沉殿 物過濾，以HzO洗滌及在真空（5(TC)下乾燥。自Et0H中再結 晶該粗固體以提供呈黃色結晶固體狀之5_(2_異丙基_4_曱 氧基-5-硝基-苯氧基）-嘧咬-2,4-二胺（8.14 g，63%，3個步 驟）（與 EtOH 1 : 1溶合）。（M+H)+ = 320。 貫例22 : 1-[5-(2,4-二胺基密。定-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基 -苯基]-3-乙基-脲 步驟1. 5-(5-胺基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_嘧啶_2,4_二 胺 99981.doc •116- 1313604
向5-(2-異丙基-4-甲氧基_5_硝基-苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺 (2.953 g，9.2 mmol)於 250 mL EtOH 及 25 mL AcOH 中之溶液 添加ίο% pd/c。經由帕爾氫化器將該混合物置放於5〇 psi 之Kb下。2.5小時後將該混合物穿過石夕藻土墊過瀘、，以乙酸 | 乙醋洗滌該墊且將該溶液在真空中部分濃縮。使殘餘物溶 解於500 mL Η2〇中及冷卻至〇。〇。以5〇% NaOH將該溶液驗 化至pH = 12，以乙酸乙酯萃取。使組合有機物經H2〇洗滌、 經鹽水洗蘇、經Na2S〇4乾燥、過澹及在真空中漢縮以提供 呈暗橙色固體狀之5-(5-胺基_2·異丙基_4_甲氧基-苯氧基> 嘧啶-2,4-二胺（2.156 g，82%)。 步驟2. 1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶·5_氧基）_4_異丙基-2-曱氧基-苯基]-3-乙基-脲
ΗΝ 將5-(5-胺基-2 -異丙基-4-甲氧基-笨氧基）_η密咬_2,4-二胺 (0.117 g，0_4 mmol)及異氰酸乙酯（0.034 g，0.5 mmol)於4 mL 曱苯中之溶液在一密封管中加熱至1 〇〇。〇。5小時後，將該 99981.doc -117- 1313604 溶液冷卻及在真空中濃縮，產生一褐色固體。經由急驟層 析法（CH2Cl2/MeOH 97 : 3)純化提供呈白色固體狀之 1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基·苯 基]-3-乙基-脲（0.120 g，83%) ; (M+H) = 361。 實例23: 1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基 -苯基]-3-苯基-脲
如以上程序中所述，將5-(5-胺基-2-異丙基-4-曱氧基-苯 氧基）-鳴°定-2,4-二胺（0.309 g，1.1 mmol)轉換成呈白色固體 狀之1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯 基]-3-苯基-脲（0.122 g，28%) ; [MH]+ = 408。 實例24 : 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-°比洛-1-基-苯氧基）定 # -2,4-二胺
向5-(5-胺基-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_„密咬_2,4_二胺 (〇_3〇3 g，1_〇 mmol)於 15 mL AcOH中之溶液添加2,5_二甲氧 基哌喃（0.152 g，1.2 mmol)。將該溶液溫至回流。2小時後 99981.doc •118- 1313604 將該溶液冷卻且傾倒於冰/HA上。以50% NaOH將該溶液轉 換為pH = 8且以乙酸乙酯萃取（3x75 mL)。使組合有機物經 H2〇洗滌、經鹽水洗滌、經NazSO4乾燥、過濾及在真空中 濃縮以產生一褐色固體。經由急驟層析法（CH2Cl2/MeOH 97 : 3)純化提供呈淡黃色固體狀之5-(2-異丙基-4-甲氧基_5_ 吡咯-1-基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺（0.244 g，72%)。（M+H)= 340。 類似地，自5-(5-胺基-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）_嘧啶 -2,4-二胺（0.313 g，1.1 mmol)及 2,5-己烧二酮（0.14 ml，1.2 mmol)製備5-[5-(2,5-二曱基-吡咯-1-基）-2-異丙基-4-甲氧基 -苯氧基]密咬-2,4-二胺（0.259 g，64 %)。（M+H) = 368。 實例25:5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2,3]三唑-1-基-苯氧基）_ 喷°定-2,4 -二胺
遵循Harada等人，Heterocycles 48: 695-702 (1998)之程 序’在〇°C下向5-(5-胺基-2-異丙基-4-f氧基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺（0.400 g，1.8 mmol)於5 ml曱醇中之溶液添加三甲 胺（0.308 g，3_0 mmol)及肼 X1 (0.3 88 g，1.4 mmol)。將該溶 液溫至50°C。4小時後，將該混合物在真空中濃縮且以 CI^Cl2萃取。使組合有機物經h2〇洗滌、經鹽水洗滌、經 99981.doc •119- 1313604
NajO4乾燥、過濾及在真空中濃縮。經由急驟層析法（94 : 6 CKbCh/MeOH)純化提供呈白色固體狀之5_(2_異丙基_4_ 曱氧基-5-[1，2,3]二唑-1-基-笨氧基）_嘧啶_2,4·二胺（〇 145 g 5 31%) ; [MH]+ = 342 〇 實例26 : 1-[5-(4-胺基-2-甲基氧基）_4-異丙基_2-曱 氧基-苯基]-»比η各咬-2-酮 步驟1. 4-氣-Ν-[5-(2,4-二胺基-嘧啶_5_氧基）_4·異丙基_2_曱 氧基-苯基]-丁醯胺
向5-(5-胺基-2-異丙基-4-甲氧基_苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺 (0.400 g，1.4 mmol)於 15 ml CHC13及Na2HP04 (0.392 g，2.8 mmol)中之溶液逐滴添加4-氣丁醯氣（0.194 g，1.4 mmol)。 4.5小時後，添加Hz〇及CHzCl2且允許該混合物擾拌！ 5分 鐘。以2NNa2C〇3中和該混合物且以CK^Cl2萃取。使組合有 機物經鹽水洗滌、經NajO4乾燥、過濾及在真空中滚縮以 提供呈褐色泡沫狀之4-氣-N-[5-(2,4-二胺基-鳴咬_5_氧 基）-4-異丙基-2-甲氣基-苯基]_丁酿胺（0.495 g，91%); [MH]+ =394 〇 步驟2· 1-[5-(4-胺基-2-甲基-嘲π定_5-氧基）-4-異丙基·2 -甲氧 基-笨基]-吡咯啶-2-酮 99981.doc -120- 1313604
向5 ml 1.9 M NaOMe於MeOH中之溶液添加4·氯醯胺χ (〇·495 g ’ 1 ·3 mm〇l)。6小時後該溶液在真空中濃縮。使該 殘餘物溶解於乙酸乙酯中、經HA洗滌、經鹽水洗務、經 NaJO4乾燥、過滤及在真空中濃縮以產生呈白色固體狀之 1-[5-(4-胺基_2_甲基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯 基]-吡咯啶-2-酮（0.230 g，47%) ; [MH]+= 358 ; mp (HC1鹽） > 300。。。 實例27 : 1-[5-(2,4-二胺基密啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基 _本基]米。坐-2-硫酵
步驟1. 5-(2-異丙基-5-異硫氰基-4-甲氧基-苯氧基嘧咬 -2,4-二胺
向5-(5-胺基-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-σ密α定_2,4-二胺 (0· 100 g，0.4 mmol)於 1 ml Η20及 TFA (0.040 g ’ 0.4 mmol) 中之溶液添加硫代碳醯氯g ’ o.4 mm〇i)。i小時後以2 M NaOH中和將該混合物且以CH2C12萃取。使組合有機物經 99981.doc -121 - 1313604 鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾及在真空中濃縮以提供呈 褐色泡沫狀之5-(2-異丙基-5-異硫氰基-4-甲氧基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺（0.042 g，36%)[MH]+ = 334。 步驟2. l-[5-(2,4-二胺基-σ密β定-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧!基_ 苯基]-1H-咪唑-2-硫醇
向胺基縮酸'(0.173 g，1.3 mmol)於10 ml EtOH中之溶液添 加硫代異氰酸酯（0.430 g，1.3 mmol)於2 ml EtOH中之溶 液。將該混合物溫至回流。30分鐘後將該混合物冷卻，在 真空中濃縮且懸浮於1 M HC1中及再次回流另一 30分鐘。以 飽和的NaHC03中和該反應物且以CH2C12萃取。使組合有機 物經鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾及在真空中濃縮以提 # 供呈白色固體狀之1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙 基-2-曱氧基-苯基]-1H-咪唑-2-硫醇（0.298 g，50%)[MH]+ = 373 ° 實例28 : 5-(5-咪唑-1-基-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺 999Sl.doc -122- 1313604
將 5-硬-二胺基哺 σ定（0.294 g，0.74 mmol)、σ米唾（〇 _ 12〇 , Ο 1.8 mmol)、Cul (0.070 g，0.4 mmol)、Cs2C03 (0.616 g，1 9
mmol)於4 ml DMF中之懸浮液加熱至10(rc。72小時後，將 該混合物冷卻，以H2〇稀釋且以乙酸乙酯萃取。使組合有機 物經鹽水洗滌、經NajO4乾燥、過濾及在真空中濃縮。經 由製備性TLC(94: GCHAh/MeOH)純化提供呈白色固體狀 之5-(5-咪唑-1-基_2-異丙基-4-曱氧基·苯氧基嘧啶_2,4_二 胺（0.020 g，8%) ; [MH]+ = 341。 實例29:2-[5-(2,4-二胺基喷咬_5-氧基）_4-異丙基_2〒氧基. 苯基]-丙-2-醇
在0°C下’向曱基溴化鎂（83.4 mmol，27.8 ml，在Et20中 為3_0 Μ)於83 mL THF中之溶液逐份添加卜[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-笨基]_乙酮（2.523 g，8.3 mmol，來自實例16)。16小時後，將該混合物冷卻至〇。〇及 藉由添加10% NI^Cl來中止。添加h2〇且以乙酸乙酯萃取該 混合物。使組合有機物經H2〇洗滌、經鹽水洗滌、經NaHC03 99981.doc -123 - 1313604 乾燥、過渡及在真空中濃縮。經由急驟層析法（94 : 6 CHsCh/MeOH)純化該粗固體以提供呈白色固體狀之笨乙 _X (1.00 g ’回收40 %)及醇X (1.00 g，作為曱基化/脫甲基 化的1 : 1混合物）。使醇類之混合物溶解於31 mi DMF中。 添加 K2C03 (〇_65 g，4.7 mmol)及碘代曱烷（0.098 nd，1.6 mmol)且將該混合物溫至5(rc。在！、2及3小時時，添加額 外部分的破代甲烧（0.019 mL ’ 0.6 mmol)。16小時後，將該 混合物冷卻及1 〇〇/0 ΝΗβΙ且以乙酸乙酯萃取。使組合有機物 經仏〇洗滌、經鹽水洗滌、經NazSO4乾燥、過濾及在真空 中濃縮以產生呈白色固體狀之2_[5_(2,4_二胺基嘧啶氧 基）4-異丙基-2曱氧基-苯基]-丙-2-醇（0.711 g’產量）<5[μη] + =333。 實例30 · 5-(2,5- 一異丙基-曱氧基-苯氧基）-嘲咬_2,4_二胺
向2-[5-(2,4-二胺基嘧啶_5_氧基）_4_異丙基甲氧基-苯 基]-丙-2-醇（0.350 g，mmol)於10 ml CH2C12中之溶液添 加 TFA (4.0 m卜 52.6 mmol)及三乙基矽烷（1.7 ml，1〇 5 mmol)。30分鐘後添加飽和的NaHC〇3且以乙酸乙酯萃取噹 混合物。使組合有機物經鹽水洗滌、經NajO4乾燥、過濟 及在真空中濃縮以產生一粗油。經由急驟層析法（96 . 4 CHzClJMeOH)純化產生呈白色固體狀之5_(2,5_二異丙灵 99981.doc -124- 1313604 甲氧基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺（0.225 g，68%)。[MH]+ = 317。 實例31 : 1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶_5_氧基）_4_異丙基-2-曱氧基 -苯基]-乙醇
在〇°C下’向1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮（2.500 g，8.3 mmol)於1〇〇 ml MeOH中之 洛液緩慢添加NaBtU (1.566 g，41.4 mmol)。允許該溶液溫 至室溫。20小時後’添加飽和的nh4C1，將該混合物在真空 中濃縮且以乙酸乙酯萃取。使組合有機物經鹽水洗滌、經
NazSCU乾燥、過濾及在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析法 (9: 1 CHzCh/MeOH)純化提供呈白色泡沫狀之 胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基_2_甲氧基-苯基]_乙醇（1613 g，60%) ; [MH]+ = 301。 實例32: 5-(2-異丙基-4-曱氧基_5_乙烯基-苯氧基）_嘧啶_2,4-二胺及5-[2-異丙基-4-甲氧基曱氧基-乙基）_苯氧基]_ 權贫-2,4-二胺
DAST
99981.doc 125- 1313604 在-78°C下，向l-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基 -2-甲氧基-苯基]-乙醇（1.613 g，5.3 mmol)於 30 ml CH2C12 中之溶液添加（二乙胺基）三氟化硫（DAST)(0.935 g，5.8 mmol)。攪拌1.5小時後，添加飽和的NaHC03且藉由CH2C12 萃取該混合物。使組合有機物經鹽水洗滌及經Na2S04乾 燥、過濾及在真空中濃縮。經由矽膠層析法（95 : 5 CH2Cl2/MeOH)純化產生呈泡沫狀之5-(2-異丙基-4-曱氧基 -5-乙烯基-笨氡基）-嘧啶-2,4·二胺（0,044 g，3%)([MH]+ = 301)及呈泡沫狀之5-[2-異丙基_4_甲氧基-5-(1-甲氧基-乙 基）-笨氧基]-嘧啶-2,4-二胺（0.075 g，4%)。[MH]+ = 303。 實例33 : 5-(2-乙基-3-甲氧基-苯曱基）·嘧啶_2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程Μ中。
流程Μ 步驟1.環己基-(3-甲氧基-亞笨曱基）_胺 如實例3之步驟丨中所述，將3_甲氡基苯曱醛（i〇 i〇5 g， 74.2 mmol)轉換為呈清油狀之環己基_(3_甲氧基_亞笨曱 基）-胺（15.08 g，94%)。 步驟2. 2-乙基甲氡基笨曱醛 99981.doc •126- 1313604 在-15°C下，向2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（4.67 g，33 mmol) 於75 ml THF中之溶液逐滴添加正丁基鋰（12 6 m卜32 mmol，在己烷中為2.5)，將該内部溫度維持在_丨〇〇c以下。 15分鐘後添加壤己基-(3 -甲氧基-亞苯曱基）_胺（3 259 g , 15_0 mmol)於5.0 ml THF中之溶液且允許該溶液在_15。〇下 攪拌。1小時後將該溶液冷卻至-78°C。逐份添加块代乙烷 (11.9 ml ’ 150 mmol)且允許該溶液經45分鐘溫至室溫，傾 倒於10% ΝΗβΙ中’且以EhO萃取。使組合有機物經h2〇洗 滌、經鹽水洗滌、經MgSCU乾燥、過濾及在真空中濃縮以 產生呈油狀之粗亞胺。使該油溶解於90 ml THF及HC1 (22 ml，89 mmol ’ 4.0 M)中且溫至回流。2後將該溶液冷卻。 添加H2〇且以乙酸乙醋萃取該混合物。使組合有機物經h2〇 洗滌、經鹽水洗滌、經NazSO4乾燥、過濾及在真空中濃縮 以產生一粗油。經由急驟層析法（98 : 2己烷/乙酸乙醋）純 化產生呈清油狀之2-乙基-3-甲氧基苯甲醛（1.543 g，63%， 2個步驟）。 步驟3. 5-(2-乙基-3-甲氧基-苯曱基）_痛D定_2,4_二胺 遵循實例3之步驟4-8的程序，2_乙基_3-甲氧基笨甲搭 (1.025 g，6.24 mmol)提供呈淡黃色固體狀之5·(2_乙基_3_ 甲氧基-苯甲基）-嘧啶-2,4-二胺（〇.154笆，1〇%，2個步驟）。 [ΜΗ+] = 259。 貫例34:5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基_苯甲基）_;^2-(2,2,2_三 氟-乙基）-嘧啶-2,4-二胺 此貫例中所用之合成程序概述於流程]y[中。 99981.doc •127· 1313604
流程Μ 步驟1. 5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-笨曱基）_2_甲基硫基-嘧 | 唆-4-基胺 在溶於EtOH之25 ml飽和NH3溶液中添加4-氣-5-(5-氣-2- 異丙基-4-甲氧基-苯甲基）-2-曱基硫基-嘧啶（0.580 g，1.6 mmol)。在一密封反應容器中將該溶液溫至85。匸。3天後， 將該溶液冷卻、在真空中濃縮，且懸浮於CH2C12中。過濾 >儿澱:物且將母液在真空中濃縮。經由急驟層析法（7 : 3己 烷/乙酸乙酯）純化可產生呈白色固體狀之5_(5_氯_2_異丙基 -4-甲氧基·苯甲基）-2-甲基硫基-嘧咬_4_基胺（〇_5〇4 g， • 92%)= 步驟2. 5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯曱基）_2_甲磺醯基_嘧 啶-4-基胺 , 在溶於15如THF及15 ml HW之4-氯-5-(5-氣-2-異丙基 -4-曱氧基-苯甲基）_2_甲基硫基_嘧啶（〇.32〇 g，〇 9 之 溶液中逐份添加過硫酸氫鉀（1 227 g，2mm〇1h 16小時後， 將°亥’谷液在真空中濃縮且以乙酸乙醒萃取。經合併有機層 經鹽水洗滌、經NhSO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。經由 9998 Ldoc -128- 1313604 急驟層析法純化可產生呈白色固體狀之5_(5_氯-2-異丙基 4甲乳基-本甲基）_2-甲石黃酸基-17密11定-4-基胺（〇.333’96%)。 步驟3. 5-(5-氣-2-異丙基-4-甲氧基-笨曱基）-N2-(2,2,2-三氟 -乙基）_嘴°定-2,4-二胺 向5-(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基_苯甲基）_2_甲磺醯基-嘧啶 -4-基胺（0.050 g，〇.i mm〇i)於 3 二醇二曱基醚（Dme) 中之溶液添加0.5 ml 2,2,2-三氟乙胺。將該混合物在微波 (130°C ’ 10 barr)中加熱。22小時後，將該混合物在真空中 濃縮。經由逆相製備性HPLC純化提供呈白色固體狀之5-(5-氯-2-異丙基-4-曱氧基-苯曱基）_n2-(2,2,2-三氟-乙基）-嘧啶 -2,4-二胺的 TFA鹽（〇.〇l〇g，19%); [MH]+= 389。 除使用2-甲氧基乙胺外，自5_(5-氯-2-異丙基-4-甲氧基-苯曱基）-2-曱磺醯基-嘧啶·‘基胺（0.100 g，〇.3 min〇l)類似 地製備呈白色固體狀之5·(5-氣-2-異丙基-4-甲氧基-苯甲 基卜^^-^-甲乳基-乙基卜咳咬-之〆-·—胺（0.068 g，63%); [MH]+ = 365。 實例35 : 5-[5-氯-2-(1-氟-i_甲基-乙基）-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶-2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程N中。 99981.doc -129- 1313604
流程N 步驟1. 1-(4-氣-2-羥基-5-曱氧基-苯基）-乙酮 在-10°C 下，向 AlCl3(8.89g，59 mmol)於 CH2CI2 中之混合 物逐滴添加乙醯氣（4· 1 ml ’ 58 mmol) ’同時將内部溫度維 持在0°C以下。20分鐘後，使2-氯-1，4-二曱氧基苯（1〇.〇 g， 8.3 mmol)溶解於8 ml CHzCl2中及逐滴添加至以上溶液中， 同時將内部溫度維持在0°C以下。20分鐘後，將該混合物溫 至室溫歷時1小時，接著溫至回流。2 1小時後，將該溶液冷 卻，傾倒於冰與濃HC1之混合物上且以二氣甲烷萃取。使組 合有機物在真空中濃縮且自H20/Et0H再結晶以提供呈固 體狀之1-(4-氯-2-羥基-5-甲氧基-苯基）_乙酮（8.78 g，85%)。 步驟2. 5-氯-2-(1-經基-1-曱基-乙基）_4_甲氧基-苯紛 在〇°C下，向1-(4·氯-2-羥基-5-甲氧基-苯基）_乙酮（98〇 g，49 mmol)於90 mL THF中之溶液添加甲基溴化鎂（37 mL，112 mmo卜在Et20申為3.0 M)。2小時後，藉由添加1〇% ΝΗβΙ來中止該反應物。以2 M HC1將該混合物調節至pH = 1且以乙酸乙酯萃取。使組合有機物經Η"洗滌、經鹽水洗 滌、經MgS〇4乾燥、過濾及在真空中濃縮以產生—粗固體。 經由急驟層析法純化提供呈黃色固體狀之醇5_氯_2兴卜羥 9998l.doc -130- 1313604 基-1-曱基-乙基）-4-曱氧基-苯酚（11.85 g，超過100%)。 步驟3· [5-氣-2-(1-羥基-1-甲基-乙基）-4-甲氧基-苯氧基]-嘧 啶-2,4-二胺 向5-氣-2-(1-羥基-1-曱基-乙基）-4-甲氧基-笨酚（2.00 g，9 mmo1)與 K2C03 (2.55 g，19 mmol)於 50 mL DMF 中之混合物 添加甲苯績酸化試劑（2.34 g，11 mmol)。允許該混合物在 室溫下攪拌^ 16小時後，將該混合物傾倒於2〇〇 mi水中且 以乙酸乙酯萃取。使組合有機物經水洗滌、經鹽水洗滌、 經NasSO4乾燥、過濾及在真空中濃縮以產生一粗固體。經 由急驟層析法（7 : 3己烷/乙酸乙酯）純化以提供呈白色固體 狀之[5-氣-2-(1-羥基-1-甲基-乙基）_4-曱氧基-苯氧基]-嘧啶 -2,4-二胺（1.62 g，69%)。 步驟4. 5-[5-氣-2-(1-氟-1-曱基-乙基）-曱氧基_苯氧基]_乙腈 在-78°C下，向[5-氣-2-(1-羥基-1-甲基-乙基）-4-曱氧基- 本氧基]-嘴咬-2,4-二胺（1.432 g，5.6 mmol)於 50 ml CH2Cl2 中之溶液逐滴添加DAST (0.77 ml，5 ·9 mmol)。1.5之後， 將該溶液溫至室溫且藉由添加飽和的NaHC03溶液來中止 及以CHfl2萃取。使組合有機物經鹽水洗滌、經Na2S〇4乾 燥、過濾及在真空中濃縮以產生呈淡褐色油狀之5_[5_氣 -2-(1-氟-1-甲基-乙基）_甲氧基_苯氧基乙腈（1 543 g)與（5_ 氯-2-異丙烯基-4-曱氧基-苯氧基）_乙腈之不可分離的混合 物（9 : 1)。 步驟5·5-[5-氯-2-(1-氟-l_甲基-乙基）_甲氧基_苯氧基]_嘧啶 -2,4-二胺 99981.doc -131 - 1313604 如實例2之步驟6及7中所述，將5-[5-氣-2-(1-氟-i_甲基_ 乙基）-曱氧基-苯氧基]-乙腈（1.447 g，4.2 mmol)轉換為呈黃 色固體狀之5-[5 -氯-2-(1-氟-1-曱基-乙基）-曱氡基-苯氧基]-嘧啶-2,4-二胺（0.263 g，10%，三個步驟）；mp=； 220.1_220.6°C(HCl，）；[MH]+ = 328。 除以3 - -1，4-二曱氧基苯起始及在步驟4中使用Pd/c代 替DAST進行氫化外，類似地製備5-(5-氟-2-異丙基_4-曱氣 基-苯氧基）-嘴咬-2,4-二胺（0.778 g，42%) ; mp (HC1 鹽）= 239-241〇C ； [MH]+ =293。 實例36: 5-(8-溴-5-乙基-2,3-二氫-苯幷[ι，4]二！》号辛·6_氧基） 嘧啶-2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程〇中。
流程Ο 步驟1. 3-溴-4,5-二羥基-苯甲醛 經10分鐘向3,4-二羥基苯甲醛（15·48 g，112 mm〇1)於5〇〇 ml AcOH中之溶液逐滴添加溴（6」加，U8 mm〇l)。4小時 99981.doc -132- 1313604 後’將該混合物傾倒於冷H2〇中。過慮沉澱物、以冷jj2〇洗 務且在真空中乾燥以產生呈灰色固體狀之3_溴_4,5_二經基 -苯甲醛（11.64 g，48%)。 步驟2· 8-溴-2,3-二氫-苯幷[1，4]二嘮辛-6-羧醛 向3->臭-4,5-二經基-苯甲搭（2〇.78呂，95〇1111〇1)於48〇1111 DMF中之溶液添加K2C〇3 (52 95 g，383 mm〇1)，接著添加 1，2-二溴乙烷（8.7 ml，101 mmol)。將該混合物溫至1〇(rc。 18後添加額外的丨，2_二溴乙烷（1 〇 mL)。2小時後，將該混 合物傾倒於水中且以乙酸乙酯萃取。使組合有機物經鹽水 洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾及在真空中濃縮。經由急驟層 析法（9 . 1己烷/乙酸乙酯）純化該粗固體以產生呈白色固體 狀之8-溴-2,3-二氫·苯幷[L4]二崎辛_6-羧醛（15 82 g，99%)。 步驟3· (8-溴-2,3-二氫-苯幷[i，4]二噚辛_6_基亞甲基）_環己 基-胺 根據實例3 (步驟1}中之程序，8_填_2,3_二氯-苯幷二 5辛-6-羧醛（15.63 g，64 咖〇1)及環己胺〇2 笆，_〇ι) 產生呈，性油狀之（8_演_2,3_二氫_苯幷[M]二$辛基亞 甲土）裒己胺(24.2 g)，其無需純化即可用於下列步驟中。 步骤4· 8-/臭乙基_2,3·二氫-苯幷[1，4]二吟辛-6-¾醛 时根據實例33之步驟2的程序，㈣分二氫-苯幷叫二 ^辛-6-基亞甲基）_環己胺（23 〇9g，71麵叫產生8_填巧_乙 土，氫苯幷[Μ]二 11 号辛-6-缓醛（3.67 g，24%)。 步驟5. 8-溴-5-乙其2 4 土 ，3-—氧-本幷[ι，4]二π号辛β -醇 使用實例2(步驟4、* π -+、 ^ )中所述之程序，將8-溴-5-乙基_2,3-二 99981.doc -133- 1313604 氫-苯幷U，41_ ^ a 色固體狀夕辛·6-_·674 g’ 13·5賴〇1)轉換成呈白 π 8·〉臭，5_乙基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噚辛-6-醇 (3.182g’ 91%)。 步驟6· (8_填 猜 、_ -乙基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二哼辛-6-氧基）-乙 如實例21之+跑 ,,ri ^驟6中所述之程序，將8-溴-5-乙基-2,3-二氫 -本幷[1，4]二„号 m ^ _6'醇（3·182 g，2.3 mmol)轉換成氰基甲基 峡8_>臭-5-乙其ο， 0 土 ，％二氫-苯幷[1，4]二哼辛-6-氧基）-乙腈 U.30 g ’ 63%)。 步驟7· 5-(8·、、參 '、_ _乙基_2,3-二氫-苯幷[1.4]二哼辛-6-氧基）-选0疋-2,4-二胺
使用實例I M ,, n ^驟6及7的程序，將8-溴-5-乙基-2,3-二氫- 本幷[1，4]二气辛 _ + A 乳土）-乙腈（2.30g，8.7 mmol)轉換成呈 更色固體狀之5 气装、/ ( _，臭_5_乙基-2,3-二氫-苯幷[1.4]二噚辛-6- 軋基）-嘧啶_2,4_二 _ w。 -^(0.951 g, 32%); mp = 291-293〇C ； [MH] + 一 3 6 8 〇 實例37 : 5彳7 c « 基f 異^2,3'二氫-苯幷[1,4]二扑6-氧 此實例中所用之合成程序概述於流程p中。 99981.doc -134- 1313604
流程p 步驟1. 2,3-二氫-苯幷[1，4]二哼辛-6-醇 向 2,3- — 虱-本幷[1，4] 一 11 号辛 _6_ 叛越（30.0 g，183 mmol) 於 500 ml CH2C12 中之溶液添加 mCPBA (37.85 g，219 mmol)。將該懸浮液加熱至5(TC ^ 16小時後，添加飽和的 NaHC〇3且以CI^Cl2萃取該混合物。使組合有機物在真空中
濃縮且溶解於MeOH中及添加200 ml 4 M NaOH。2小時後， 以4M HC1酸化該混合物且以乙酸乙酯萃取。使組合有機物 經飽和NaHC〇3洗滌、經鹽水洗滌、在真空中濃縮、及、六解 於CHei2中。將該溶液過濾以移除沉澱物。將所得溶液與 飽和的NaHC〇3 —起攪拌1小時、分離、經MgS〇4乾燥、過 濾及在真空中濃縮以產生2,3-二氫-苯幷[丨/彳二^号辛_6_醇 (26.92 g，94%)。 步驟2. 6-曱氧基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二崎辛 向 K2C03 (47.54 g，344 mmol)與 Bu4NI (1.256 g，3.4 mm〇1) 99981.doc -135- 1313604 於DMF中之混合物中添加2,3-二氫_笨幷[〖,4]二哼辛·6_醇 (26.2 g，172 mmol)，接著添加碘代甲烷〇61 ml，258 mmol)。16小時後，過濾該混合物。將該溶液與h2〇混合且 以乙酸乙酯萃取。使組合有機物經鹽水洗滌、經MgS〇4乾 燥、過濾及在真空中濃縮。經由急驟層析法（95 : 5己烷/乙 酸乙酯）純化提供呈清油狀之甲基6_甲氧基_2,3_二氫-苯幷 [1，4]二哼辛（24.23 g，85%)。 步驟3. 6-甲氧基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二„号辛_5_基__酸 在-78C下，向甲基醚X (1〇.〇 g，6〇 mm〇1)s5〇 ml THF 中之溶液逐滴添加正丁基鋰（36 ml，90 mmol，在己烷中為 2.5 M)。1小時後，將該溶液溫至室溫。i小時後，將該溶 液冷卻至-78X：及添加硼酸三甲酯（136 12〇 mm〇1)。將 該溶液溫至室溫。16小時後，藉由添加水來中止該混合物 且以AcOH酸化該所得混合物且以乙酸乙酯萃取。使組合有 機物經飽和NaHC〇3洗蘇、經MgS〇4乾燥、過渡及在真空中 濃縮。將所得油與曱苯共沸以提供呈油狀之6_曱氧基_2,3_ 二氫-苯幷[1，4]二噚辛 _5·基-蝴酸（13.72 g，98%)。 步驟4_ 5-異丙烯基_6_甲氧基_2,3_二氫·苯幷[ι，4]二，号辛 向臭丙烯（5.4 ml，59 mmol)於200 mL DME中之溶液添 加 Pd (Ph3P)4(3.116 g，2.8 mmol)。30 分鐘後，添加 6-甲氧 基-:一-二氫-苯幷以…二呤辛-^基-自朋酸丨^。^^，“^ mmol)及 K2C03 (8_〇99 g，58.6 mmol)。將該混合物溫至回 流。16小時後，將該混合物冷卻、穿過矽藻土墊過濾及在 真空中濃縮。使殘餘物溶解在H2〇中且以乙酸乙酯萃取。使 99981.doc -136- 1313604 組合有機物經飽和NaHC〇3洗滁、經MgS〇4乾燥、過濾及在 真空中濃縮。經由急驟層析法純化提供呈油狀之異戊二烯 5-異丙烯基-6-曱氧基-2,3-二氫-笨幷[i，4]二呤辛（5 542 g， 作為產物/sm 1 : 1之不可分離的混合物）。 步驟5. 5-異丙基-6-甲氧基-2,3-二氫-苯幷[ι，4]二ντ号辛 向5-異丙烯基-6-曱氧基-2,3-二氫-苯幷以，4]二哼辛（5_〇〇 g，X mmol)於 80 ml MeOH 中之溶液添加！ 〇% pd/c (〇」8 g)。 將該混合物置放於50 psi之H2下。16小時後’將該混合物穿 過石夕澡土墊過濾。將該溶液在真空中濃縮。經由急驟層析 法（97 : 3己烷/乙酸乙酯）純化提供呈清油狀之異丙基5_異丙 基-6-甲氧基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二噚辛（2.458 g，21%來自 酉朋酸）。 步驟6· 5-異丙基-6-羥基-2，3-二氫-苯幷[ι，4]二吟辛 在-78°C下，向5-異丙基-6-曱氧基_2,3_二氫-笨幷[1，4]二啰 辛（1.011 g，4.9 mmol)於 15 ml CH2C12 中之溶液添加BBr3 (7.3 m卜7.3 mmol)。允許該溶液溫至室溫。16小時後，將 該溶液冷卻至-78°C、以ΗζΟ中止、溫至室溫且以CH2Ci2萃 取。使組合有機物經鹽水洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾及在 真空中濃縮。經由急驟層析法（7 : 3己烷/乙酸乙酯）純化提 供呈淡黃色油狀之5-異丙基·6-羥基_2,3_二氫-苯幷[1,4]二 呤辛（0.622 g，63%)。 步驟7. 5-異丙基-2,3-二氫-苯幷[丨，^二哼辛_6_氧基）乙腈 如在實例2(步驟5)中所述，將5-異丙基_6-羥基-2,3-二氫-苯幷[1，4] 一 p号辛（0.622 g，3.2 mmol)轉換成呈清油狀之5- 99981.doc •137· 1313604 異丙基-2,3-二氫-笨幷[L4]二u号辛-6-氧基）乙腈（〇·544 g， 72%) 〇 步驟8. 5-(5-異丙基-2,3-二氫-苯幷[1，4]二呤辛-6-氧基）_嘧 啶-2,4-二胺 如實例21之步驟6中所述，將5_異丙基_2,3_二氫_笨幷[丨，4] 一 17号辛-6-氧基）乙腈（0,544 g，2.3 mmol)轉換成呈黃色泡沐 狀之5-(5-異丙基-2,3-二氫-苯幷[1,4]二呤辛-6-氧基）-嘧啶 -2,4-二胺（0_560 §，86%)。 步驟9. 5-(7-碘-5-異丙基_2,3_二氫-苯幷[1,4]二噚辛-6-氧 基）-嘧啶-2,4-二胺及5-(7,8-二碘-5-異丙基-2,3-二氫-苯幷 [1，4]二'1号辛-6-氧基）-喷咬_2,4-二胺 向5-(5-異丙基-2,3-二氫·苯幷[1，4]二呤辛-6-氧基）-嘧啶 -2,4-二胺（250 mg，0.83 mmol)於乙酸（2 ml)中之溶液添加3 ml AcOH及 2 ml H2〇 中之 ici (0.670 g，4.13 mmol)。20 小時 後，以Na/O3中和該反應物且以cHzCh萃取。使組合有機 物經10%NaHS〇3洗滌、經鹽水洗滌、經NajO4乾燥、過濾 及在真空中濃縮。經由急驟層析法（97 : 3 CH2Cl2/Me〇H) 純化提供呈黃色固體狀之5_(7,8_二碘_5_異丙基_2,3_二氫_ 苯幷[1，4]二喝辛_6_氧基）·嘧啶_2,4_二胺（〇 〇49 §， 10%)([MH]+ = 55 5)及呈泡沫狀之5-(7-破-5-異丙基-2,3-二 氫-笨幷[1，4]二号辛-6-氧基）-嘴。定_2,4-二胺（0.050 g， 14%)。[MH]+ = 429。 實例38 : 2-[2-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-碘-5-甲氧基-苯 基]-丙-1 -醇 99981.doc -138- 1313604 此實例中所用之合成程序概述於流程Q中
_ 流程Q 步驟1. 1-(2-羥基-4-碘-5-T氧基-笨基）_乙酉同 向氫化鈉（0.044 g，1.1 mm〇1，在礦物油中為6〇%)於〇 5 ml DMF中之懸浮液添加作為1.5 ml DMF中之溶液的5_碘_2_乙 醯基-4-甲氧基笨酚鈉（0.292 g，1 mm〇i，如實例35中所述 來製備）。10分鐘後，添加氣曱氧基甲烷（〇 〇79 g，1〇 mmol)。30分鐘後，以CHAl2萃取該混合物。使組合有機物 經鹽水洗滌、經Na2S〇4乾燥、過濾及在真空中濃縮。經由 0 急驟層析法（88 ·· 12==己烷/乙酸乙酯）純化提供呈黃色固體狀 之1-(2-羥基-4-碘-5-甲氧基-苯基乙酮（〇314 g，85%); [MH]+ = 337。 步驟2· 1-峨-4-異戊二烯基_2_甲氧基_5_甲氧基甲氧基-苯 向曱基二本基、/臭化鱗（0,457 g，1.3 mmol)於8 ml THF中之 懸浮液添加雙（三甲基矽烷）胺基鈉（1·3 ml，1.29 mmol，在 THF中為1 .〇 Μ)。1.5小時後，逐滴添加作為8 mi THF中之 溶液的卜（2-羥基-4-蛾_5_甲氧基·苯基）·乙酮（0.288 g，〇·9 99981.doc -139- 1313604 mmol)。20小時後，將該混合物穿過矽藻土墊過濾且以 CHKh萃取。使組合有機物經鹽水洗滌、經Na2S〇4乾燥及 在真空中濃縮。經由急驟層析法（95 : 5己烷/乙酸乙酯）純化 提供呈無色液體狀之1-碘-4-異戊二烯基_2_曱氧基_5_甲氧 基曱氧基-苯（0.224 g，78%) ; [MH]+ = 335。 步驟3. 2-(2-羥基-1-曱基-乙基）·5_硪_4-甲氧基-苯酚 向 NaBH4 (0.051 g，1.3 mmol)於4 ml DME中之混合物添 加 TiCl4 (0.67 m卜 0.67 mmo卜在 CH2C12 中為 1 ·〇 M)。1 小時 後’添加4 ml DME中之2-甲基1-碘-4-異戊二烯基-2_曱氧基
-5-甲氧基甲氧基·苯（0.224 g ’ 0.7 mmol)。20小時後，以H2O 中止該混合物且以乙酸乙酿萃取。使組合有機物經鹽水洗 滌、經NajO4乾燥、過濾及在真空中濃縮以產生一油。向 此油於3 ml異丙醇中之溶液添加3 ml 6 M HC1。3小時後， 以飽和的NaHC〇3中和該混合物且以乙酸乙酯萃取。使組合 有機物經鹽水洗滌、經NajO4乾燥、過濾及在真空中漢縮 以產生一油。經由製備性TLC (70 : 3 0己烷/乙酸乙酯）純化 提供呈清油狀之2-(2-羥基-1-曱基-乙基）-5-蛾-4-曱氧基-苯 酚（0_080 g，30%) ; [MH]+ = 309。 步驟4. [2-(2-羥基-甲基-乙基）-5-碘-4-甲氧基•苯氧基]-乙腈 如實例21之步驟6中所述，將2-(2·羥基-1-甲基-乙基）-5-鐵-4-甲氧基-苯酌·（0.080 g，〇·3 mmol)轉換成呈白色固體狀 之[2-(2-羥基-甲基-乙基）-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈 (0.076 g，84%) ; [MH]+ = 348。 步驟5. 2-[2-(2,4·二胺基嘧啶-5-氧基）-4-碘-5-曱氧基-苯 9998l.doc -140- 1313604 基]-丙-1-醇 使用實例21之步驟7的程序’將[2-(2-經基-甲基-乙基）-5-碘-4-甲氧基-苯氧基]-乙腈（0.488 g，1.4 mmol)轉換成呈白 色固體狀之2-[2-(2,4·二胺基嘧啶-5-氧基）-4-碘-5-甲氧基-苯基]-丙-1-醇（0.459 g’ 79%); mp (HC1 鹽）=290_1-292.2〇C ; [MH]+ = 417。 實例39: 5-(2,4-二胺基- °¾11 定-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-N-甲基-苯甲基磺醯胺 步驟1. 5-(2,4 -二胺基-痛11 定-5-氧基）-4-異丙基-2-甲乳基-苯 石黃醯氯
II 0 允許°密α定（0.400 g，1.5 mmol)於2 ml氯續酸中之混合物授 拌20分鐘。將該混合物傾倒於冰上。過濾沉澱物，藉由冷 # H20來洗滌及在真空中乾燥以提供呈白色固體狀之5-(2,4- 二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-苯磺醯氯（0.515 g，95%) ; [MH]+ = 373。 步驟2. 5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-N-甲基-苯甲基磺醯胺 99981.doc -141 - 1313604
在-78°C下，向蓋有螺帽之管中之10 ml甲胺添加5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-苯磺醯氣（0.300 g，0.8 mmol)。允許該混合物溫至室溫。20小時後，將該混 合物蒸發、以H20洗滌、及在真空中乾燥以提供呈白色固體 狀之5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-N-曱 基-苯甲基石黃酿胺（0.170 g，57%) ; mp (HC1鹽）= 252.3-252.9t ; [MH]+=367 ° 以乙胺替代曱胺’類似地製備呈白色固體狀之5-(2,4-二 胺基·嘴咬-5 -氧基）-N-乙基-4-異丙基-2-曱氧基-苯續酿胺 (0.186 g ’ 61%) ; mp (HC1 鹽）=260-265°C ; [MH]+=382。 實例40 : 5-[2-異丙基-4-甲氧基-5-0甲基-1Η·咪唑-2-基）-苯氧基]-3，4-二氫-嘧啶-2,4-二胺
向5·[5-(1Η-咪唑_2_基）-2_異丙基_4_曱氧基_苯氧基]_3,4_ 二氫-嘧啶·2,4·二胺（0_044 g , 0.129毫莫耳）及碘代甲烷（9 μΐ ’ 0.145毫莫耳）於丙酮（5 ml)中之溶液添加〖OH (〇 〇55 g， 99981.doc -142- 1313604 〇·98毫莫耳），將該混合物在3〇°C加熱歷時2〇分鐘，將該混 合物穿過矽藻土過濾，以CHaCh洗滌，將組合有機溶液在 真空中濃縮。將殘餘物在兩塊二氧化矽製備性TLC板上純 化，以5% MeOH/CH2Cl2/NH4〇H溶離四次以產生5-[2_異丙 基-4-甲氧基-5-(1-曱基-1H-咪唑-2-基）·苯氧基卜3,4_二氫_ 嘧啶-2,4-二胺（0·024 g，52%) 〇 質譜：M+H : 355。 實例41 : 5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）4_異丙基_2_甲氧基 -Ν,Ν-.一甲基-苯甲醯胺
向5-(2,4-二胺基-嘧啶_5_氧基）_4_異丙基_2_甲氧基-苯甲 酸（180 mg，0.57 mmol，來自實例i乃於無水二氯曱烷（5.6 mL)中之懸浮液添加TFA(0.〇8 mL，i14 mm〇1)及接著添加 亞硫醯氯（0.36 mL，5_65 mmol)。1小時後，將該反應物濃 縮。向該殘餘物添加無水二氣曱烷（4 5 mL)及二曱胺（THF 中之2.84 mL 2M溶液，5.65 mmol)。在室溫下攪拌2小時後， 將該反應物過濾及濃縮。藉由矽膠管柱層析法來純化，以 95/5/0.1至93/7/0.1二氯曱烷/甲醇/氫氧化銨溶離，生成呈淡 貫色固體狀之5-(2,4-二胺基_哺3定_5_氧基）4_異丙基_2_甲氧 基-N，N-二甲基-苯甲醯胺（4〇 mg，2〇%)，ms (Μ + Η) = 346。 使用甲胺代替二曱胺來類似地製備呈淡黃色固體狀之 99981.doc -143 · 1313604 5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基_N-甲基-笨 甲醯胺（23 mg，15%)，MS (M+H) = 332。 貫例42 : 4-(2,4-二胺基密唆-5-氧基）-2-蛾-5-異丙基-苯紛
在0°C下’向1 (0.21 g ’ 0_52毫莫耳）於二氣曱烷（15 ml) 中之冷懸浮液添加BB1·3 (0·26 g，1.05毫莫耳）。將該反應混 合物在室溫下授拌16小時’以水來中止且以飽和的NaHCO3 將其鹼化。藉由過濾來收集不可溶的固體。使濾液經水洗 滌、經NaiSO4乾燥、過濾及在真空中濃縮。使組合殘餘物 及固體在矽膠上（二氯甲烷中之3%至5%甲醇及〇.1% NH4OH)急驟層析產生戶斤要產物（0.174g，86%) M+1 387。 實例43 : 5-(5-碘-2-異丙基-4-丙-2-炔氧基-苯氧基定 -2,4-二胺
向溶解於無水N，N-二甲基甲醯胺（2 mL)中之4-(2,4-二胺 基-嘧啶_5-氧基）-2-碘-5-異丙基-苯酚（200 mg，0.43 mmol) 添加無水碳酸鉀（414 mg，3 _00 mmol)及炔丙基氯（0.03 99981.doc -144- 1313604 mL，0.43 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，以二氯甲烷、水 及鹽水萃取該反應物。使用無水硫酸鎂乾燥來該二氯甲烷 層、將其濃縮及藉由矽膠管柱層析法來純化，以95/5/〇. i二 氣甲烷/甲醇/氫氧化銨溶離，以生成呈白色固體狀之5_(5_ 碘-2-異丙基-4-丙-2-炔氧基_苯氧基卜嘧啶_2,4_二胺（131 mg，71%)，MS (M+H) = 425。 實例44 . N-[2-乙醯胺基- 5-(2-異丙基_4-曱氧基-5 -曱基-苯曱 基）-嘴咬-4-基]-乙酿胺
向溶解於無水吡啶（1 mL)中之5_(2異丙基_4甲氡基_5_
氯（0.04mL，0.44mmol)。在室溫下攪拌3〇分鐘後，將該反 應物濃縮。使殘餘物溶解於二氣甲烷中且以水洗滌。使用 製備性TLC板（95/5二氯甲烷/甲醇）來純化經濃縮之二
此實例中所用之合成程序概述於流程卩中。 99981.doc -145· 1313604
步驟1 o- o—
步驟 NH4OH
流程Q 步驟1. N，-[5-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基）-2-異丙基-4-曱氧基 ''本氧基]-4-(二曱胺基-亞甲基胺基定-2-基]-N，N-二甲 基-甲脒 向溶解於無水二甲基曱醯胺（0.6 mL)中之1-[5-(2,4-二胺 基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯基]-乙酮（100 mg， 0.32 mmol，來自實例16)添加N，N-二甲基曱醯胺二甲基縮 醛（0.17 mL，1.26 mmol)且將該反應物在114。(：下加熱隔 夜。濃縮該反應混合物生成Ν·-[5-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯 基）-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基]-4-(二甲胺基-亞曱基胺 基）-嘧啶-2-基]-N，N-二曱基-甲脒。 步驟2. 1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶_5_氧基）-4-異丙基-2-曱氧基-本基]-3 -二曱胺基-丙稀酮 使來自步驟1之Ν，-[5-[5·(3-二曱胺基-丙烯醯基）-2-異丙 基-4-曱氧基-苯氧基]_4_(二甲胺基-亞曱基胺基）_嘧啶_2_ 基]-N，N-二曱基-曱脒溶解於曱醇（1 mL)及氫氧化銨（1 mL) 99981.doc -146 - 1313604 中。在室溫下授拌5天後’將該反應物漢縮且藉由製備性 TLC板（92/8/0.5二氣曱烷/甲醇/氫氧化銨）來純化以生成呈 白色固體狀之1-[5-(2,4-二胺基咬-5-氧基）-4-異丙基_2_ 甲氧基-苯基]_3_二甲胺基-丙稀酮（34 mg，29%)。 步驟3. 5-(2-異丙基-5-異噁唑-5-基-4-曱氧基-苯氧基）_嘴咬 -2,4-二胺 向溶解於甲醇（1.5 mL)與水（〇.4 mL)之混合物中之 1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯 基]-3-二曱胺基-丙浠酮（30 mg，0.08 mmol)添加肢鹽酸鹽 (14 mg，0.20 mmol)且將該反應物回流i小時。藉由製備性 TLC板（9 2/8/0.5二氣甲烧/曱醇/氫氧化錢）純化生成呈白色 固體狀之5-(2-異丙基-5-異噁唑-5-基-4-曱氧基-苯氧基）_。密 啶-2,4-二胺（8 mg，29%)，MS (M+H) = 342。 實例46 : 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-嘆唾-5-基-苯氧基）-嘧。定 -2,4-二胺
向溶解於N，N-二甲基乙醯胺（4.8 mL)中之5-(5-碘-2-異丙 基·4 -甲乳基_本瑕1基）_喷fl定-2,4 -二胺（600 mg，1.5 mmol，來 自實例14、步驟1)添加乙酸鉀（221 mg，2.24 mmol)、嗟吐 (0,53 mL，7.5 mmol)及肆（三苯基膦;)鈀（0)(7〇 mg，〇 〇6 99981.doc -147· 1313604 mmol)。在115°C下加熱隔夜後’以二氯曱烷（1〇〇 mL)及水 (2X 100 mL)萃取經冷卻之反應物。使用無水硫酸鈉來乾燥 該二氯甲烷層、將其濃縮及藉由矽膠管柱層析法來純化， 以95/5/0· 1 一氯甲烧/甲醇/虱氧化錄溶離，以生成呈淡黃色 固體狀之5-(2-異丙基-4-曱氧基-5-噻唑_5_基-笨氧基）_嘧咬 -2,4-二胺，MS (M+H) = 358。 實例47 : 5-(2-異丙基-3-甲氧基-苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程R中。
流程R φ 步驟h 2-(1-羥基-1_甲基-乙基）-3-甲氧基-苯酚 在0°C下，向甲基溴化鎂（24 mL於二乙基醚中之3 %溶 液，72.2 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液添加2，-羥基-6，_ 甲氧基-苯乙酮（4 g，24.1 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶 •液，在添加期間將溫度維持在丨丨它以下。在室溫下授拌i $ 小時後，緩慢添加10%的氣化銨溶液（30 mL)，使用冰浴將 溫度維持在22°C以下。缓慢添加水（300 mL)且以乙酸乙酉旨 萃取該反應物兩次。使組合之乙酸乙酯層經水、鹽水洗條， 99981.doc -148- 1313604 使用無水硫酸鈉乾燥及濃縮以產生呈淡黃色固體狀之2-( 1 -羥基-1-甲基-乙基）-3-曱氧基-苯酚（4.52 g)。 步驟2· 2-異丙基-3-甲氧基-苯酚 向溶解於乙酸（50 mL)中之1 (來自以上步驟1之物質）的 溶液添加10%彼纪木炭（500 mg)、水（6 mL)及曱酸銨（7.82 g，124 mmol)。回流1小時後，將該反應物冷卻及穿過矽藻 土過濾。以乙酸乙酯（500 mL)洗滌該矽藻土墊。將水（300 mL) 添加至該濾液中，且使用固體碳酸氫鈉將該混合物鹼化（pH =8)。收集乙酸乙酯層且以水、鹽水洗滌，使用無水硫酸鈉 乾燥及濃縮以生成呈淡黃色固體狀之2-異丙基-3-甲氧基-苯酚（3.68 g，92°/〇)。 步驟3. 使用以上步驟3之2·異丙基-3-甲氧基-苯酚且遵循實例2 之步驟5-7的程序來製備2,5-(2-異丙基-3-甲氧基-苯氧基）_ 嘧啶-2,4-二胺。MS (M+H) = 275。 類似地製備5-(2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二 胺。MS (M+H) = 275。 實例48 : 5-(5-乙磺醯基-2-異丙基-4-甲氧基•苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺
向亞硫酸鈉（541 mg，4.29 mmol)於水（20 mL)中之溶液添 999Sl.doc -149- 1313604 加5-(2,4-二胺基-嘧啶_5_氧基）_4_異丙基_2_甲氧基_苯磺醯 氯（400 mg ’ 1·〇7 mmol)且該混合物在80。〇加熱1小時。添加 碳酸氫鈉（361 mg，4.29 mmol-溶解於5 mL水中）、二噁烷（20 mL)及乙基碘化物（〇 1〇 mL，i 29 mm〇1)且將該反應物在 80 C加熱2小時。將該反應物濃縮，以二氯曱烷（丨5〇 mL)及 水（20 mL)萃取。使用無水硫酸鈉乾燥該二氯曱烷層、將其 濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化，以95/5/〇1二氣曱烷/ 甲醇/氫氧化銨溶離，以生成呈白色固體狀之5_(5_乙磺醯基 -2-異丙基_4-甲氧基_苯氧基）_嘧啶_2,4_二胺（77爪旦，2〇%), MS (M+H) = 367。 -5-三氟曱基-苯氧基）_嘧啶 實例49 : 5_(2-異丙基-4-甲氧基三氟曱基 -2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程s中
流程S
β 2-異丙基_4_曱氧基_1_(曱笨_4_磺醯基兴苯〇〇层 毫莫耳）於HOAc (10 ml)中之溶液添加IC ·6 9 g，31.25 (9·6 g，59.26毫莫 99981.doc -150· 1313604 耳）於HOAc (10 ml)及HW (5 ml)中之溶液。將該反應混合 物在室溫下攪拌16小時且藉由飽和的NaHC03溶液來鹼 化。使水溶液萃取於EtOAc中，其經水、鹽水洗滌，經Na2s〇4 乾燥、過滤及在真空中濃縮以產生1 _埃異丙基-2-甲氧基 -5-(曱苯-4-磺醯基）-苯（I2.35g，89%)。 步驟2. 1-異丙基-5-甲氧基-2-(甲苯-4-續醯基）-4-三氟甲基_ 笨 在120 C油浴溫度下，經30分鐘向1-峨-4-異丙基-2-曱氧 基-5-(甲苯-4-續酿基）-苯（〇_5 g，1.12毫莫耳）、Cul、KF於 無水DMF (10 ml)中之熱混合物逐份添加三氟碘代曱烷 (0.64 g，4.48毫莫耳）。將該反應混合物加熱4小時且傾倒於 AO (100 ml)中。以二氯甲烷濕磨藉由過濾來收集之不可溶 固體、將其過濾及濃縮以產生呈固體狀之1-異丙基_5-甲氧 基-2-(甲苯-4-磺醯基）-4-三氟曱基-苯（0.45 g，100%)。 步驟3. 2-異丙基-4-曱氧基_5_三氟甲基-苯酚 將1-異丙基-5-甲氧基_2_(甲苯-4-績醯基）-4-三氟甲基-苯 (0·40 g，1.03毫莫耳）及NaOH (0.5 g，12.5毫莫耳）於MeOH (5 ml)及H2〇 (5 ml)中之溶液在9〇。〇下加熱2小時。以3 N HC1 酸化經冷卻之反應混合物且使其萃取於二氣曱烷中。使組 合萃取物經NazSO4乾燥、過濾及濃縮以產生呈油狀之所要 的2-異丙基-4-曱氧基-5-三氟甲基-苯酚（0.194 g，81%)。 步驟4. 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺 遵循實例2、步驟5-7之程序，將2-異丙基-4-甲氧基-5-三 99981.doc -151 - 1313604 氟甲基-笨酚轉換成5_(2_異丙基_4_甲氡基_5_三氟曱基_苯 氧基）-嘧啶-2,4-二胺。：\1+11 343。 實例50 . 5-(2-異丙基-4-曱氧基_5-噻唑_4_基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程T中。
流程T 步驟1. 1-[4-異丙基·2_甲氧基巧_(甲苯_4_磺醯基）_苯基]_乙 酮 在室溫下，向2-異丙基_4_甲氧基_丨_(甲苯·4·磺醯基苯 (5.3 g，16.56毫莫耳）於DCE (5〇 ml)中之澄清溶液添加乙醯 氯（2.〇§，24.84毫莫耳）及八1(：13(3.3§，24.84毫莫耳）。將 該反應混合物在室溫下攪拌16小時且藉由仏〇 (1〇如）來中 止。中止後ίο分鐘，使水溶液萃取於中。使組合萃 取物經H2〇洗滌、經NkSO4乾燥、過濾及濃縮。矽膠上之 急驟層析（己烷中之〇至30% Et〇Ac)產生呈白色固體狀之 1-[4-異丙基-2-甲氧基_5_(甲苯_4_磺醢基卜苯基]_乙_ (4.7g，79%)。 99981.doc -152· 1313604 步驟2.2-溴-1-[4-異丙基_2-甲氧基-5-(甲苯-4-磺醯基）-苯 基]-乙網 向CuBr2(0.25 g，1.1〇毫莫耳^Et〇Ac (1 ml)中之熱溶液 添加1-[4-異丙基-2-甲氧基_5-(甲苯-4-磺醯基）-苯基]-乙酮 (0.2荩’0.5 5毫莫耳）於(3113(：1(11111)中之溶液。將該反應混 合物回流16小時、過濾及濃縮以產生呈油狀之2_溴_ι_[4_異 丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-石黃醯基）-苯基]-乙酮（0.23 g， 95%) ° 步驟3. 4-[4-異丙基-2-甲氧基-5-( f苯-4-磺醯基）-苯基]-噻 σ坐 向2-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(曱苯-4-磺醯基）-苯基]_ 乙酮（0.23 g ’ 0.51毫莫耳）於無水二噪烧（5 ml)中之溶液添加 Na2C03 (1.1 g’ 10_12 毫莫耳）及硫代醯胺（5 mi，0.31 g，5.06 毫莫耳）。將該反應混合物回流3小時且在H20與二氣曱烧之 間分溶。使組合萃取物經NazSO4乾燥、過濾及濃縮。二氧 化矽上之急驟層析（己烷中之30% EtOAc)產生呈油狀之 4-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-續酸基）-苯基]_D塞嗤（〇1 9 g，95%)。 步驟4· 2-異丙基-4-曱氧基-5-噻唑-4-基-苯酚 將4-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲苯-4-石黃醯基）_苯基]_π塞唾 (1_0 g，2.27毫莫耳）及K2C03 (1.6 g，11.34毫莫耳）於無水 MeOH (10 ml)十之混合物回流8小時。在真空中移除溶劑且 使殘餘物在二氣甲烷與水之間分溶。使組合有機萃取物經 Na2S〇4乾燥、過濾及濃縮以產生2-異丙基_4-甲氧基巧-嗟唾 99981.doc -153- 1313604 -4-基·苯驗。 步驟5. (2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基）-乙腈 將無水乙腈（30 ml)中之來自步驟4之粗2-異丙基-4-曱氧 基-5-噻唑-4-基-苯酚及溴乙腈（0.33 g，2.72毫莫耳）連同 K2C〇3(〇.94 g，6.81毫莫耳）在60°C下加熱3小時。使反應混 合物在EtOAc與水之間分溶。使組合有機萃取物經Na2S04 乾燥、過濾及濃縮。二氧化石夕上之急驟層析（己烧中之1 〇〇/〇 至20% EtOAc)產生呈油狀之（2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基）-乙腈（0.47 g，72%)。 步驟6. 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5 -σ塞。坐-4-基-苯氧基）-υ密。定 -2,4-二胺 將（2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-4-基-苯氧基）-乙腈（0.27 g，0.94毫莫耳）與Brederick’s試劑（0.35 g，2.01毫莫耳）之混 合物在100°C下加熱2小時。在減壓下移除過量Brederick’s 試劑。使殘餘物溶解於無水EtOH (10 ml)及添加苯胺HC1 (0.38 g，2.93毫莫耳）。將該反應混合物在8〇°c下加熱18小 時及在EtOAc與水之間分溶。使組合有機萃取物經Na2S〇4 乾燥、過遽及濃縮。添加碳酸胍（0.27 g，1.49毫莫耳）及NMP (10 ml)且加熱至1201歷時10小時。將該反應混合物傾倒於 水中及萃取於EtOAc中。使組合有機萃取物經Na2S04乾 燥、過濾及濃縮。二氧化矽上之急驟層析（二氣甲烷中之3% MeOH及0.1% NH4OH)產生呈固體狀之5-(2-異丙基-4-甲氧 基-5-噻唑-4-基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺（0.15 g，68%)。M+H 358。 99981.doc -154- 1313604 實例51 . 5-[5-(N’-亞烯丙基-肼基甲基）_2_異丙基_4_甲氧基_ 苯氧基]-°密11定-2,4-二胺
.向1-[5-(2,4-二胺基-嘧啶·5·氧基）_4_異丙基_2_曱氧基_苯 基]-3-—甲胺基-丙烯酮（0.25 g，0.67毫莫耳）於EtOH (6 ml) 中之溶液添加水合肼（0.076 g，1>2毫莫耳）。將該反應混合 物在室溫下授拌16小時且將其濃縮。粗殘餘物在 EtOH/EtOAc中再結晶產生5_[5_(Ν’_亞烯丙基_肼基甲基）_2_ 異丙基_4_甲氧基-苯氧基]-嘧咬_2,4-二胺（0.228 g，100%)。 M+H 341。 實例52 . 2-[4-(2,4-二胺基-嘧啶_5_氧基）_2_破_5_異丙基_苯 φ 氧基]-乙醇
氡基]-嘧咬-2,4-二胺
將4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-2-峨_5_異丙基-苯酚（0.3 99981.doc • 155 · 1313604 g ’ 0.78毫莫耳）、（2-溴乙氧基）-第三丁基-二曱基矽烷（0.28 g’ 1·17毫莫耳）與K2CO3(0.22 g’ 1.56毫莫耳）於無水DMF (5 ml)中之混合物在50°C下加熱16小時。在真空中移除溶劑。 使殘餘物在二氣甲烷與水之間分溶。使組合有機萃取物經 水洗務、經Na2S04乾燥、過遽及濃縮。二氧化石夕上之急驟 層析（二氯曱烧中之3% MeOH及0.1% NH4OH)產生呈固體 狀之5-[5-峨-2-異丙基-4-(2-三曱基石夕烧氧基·乙氧基）_苯氡 基]-嘧啶-2,4-二胺（0.38 g，90%)。 步驟2. 2-[4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-2-碘-5-異丙基-苯氧 基]-乙醇
SiMe30^^-
將3 : 1 : 1.95 ml比率之H0Ac/THF/H20溶液中的5-[5-蛾 -2-異丙基-4-(2-三甲基矽烷氧基-乙氧基苯氧基嘧啶 -2,4-二胺在65°C下加熱16小時。將該反應混合物之pH值調 節至pH=9及萃取於二氣曱烷中。使組合萃取物經Na2S04乾 燥、過濾及濃縮。二氧化矽上之急驟層析（二氯甲烷中之5% MeOH及0· 1% NH4〇H)產生呈白色固體狀之2_[4_(2,4-二胺 基-嘧啶-5-氧基）-2-碘-5-異丙基-笨氧基]_乙醇（0.25 g， 86%)。M+H 431。 實例53 : 5-(4-胺基-2-乙胺基_嘯。定氧基）_4_異丙基_2_甲 氧基-苯甲醯胺 99981.doc -156- 1313604 步驟1· 5-(4-胺基-2-乙胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧 基-苯甲腈
向N*2*-乙基-5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺（1.65 g，4.12毫莫耳）於無水DMF (10 ml)中之溶液 添加CuCN，且將該反應混合物在120°C下加熱3小時。將該 反應混合物傾倒於水（2〇〇 ml)中且藉由過濾來收集不可溶 部分。以10% MeOH/二氯甲烷/0.1% NH4OH溶液（100 ml)濕 磨該固體且再次過濾。將濾液濃縮及在二氧化矽上急驟層 析（二氯曱烷中之3% MeOH及0.1% NHUOH)以產生呈白色 固體狀之5-(4-胺基-2-乙胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-曱 氧基-苯甲腈（〇.87 g，71%)。 步驟2. 5-(4-胺基-2-乙胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧 基-苯甲醯胺
向5-(4-胺基-2-乙胺基-嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲腈（0.3 g，0.92 毫莫耳）於 EtOH/H20 (1 : 1，10 ml)中之 99981.doc -157- 1313604 溶液添加心〇11(0_37旦，9.17毫莫耳）於^2〇(1〇11)中之溶 液。將該反應混合物在1 〇〇°C下加熱24小時且以3 N HC1中 和。在真空中移除乙醇且使剩餘的水溶液萃取於二氣曱烧 中。使組合萃取物經水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾及濃縮。 矽膠上之急驟層析（己烷中之3%至8% EtOAc)產生呈白色固 體狀之5-(4-胺基-2 -乙胺基密咬-5-氧基）-4-異丙基-2-曱氧 基-苯曱醯胺（0.086 g，27%)。M+H 346。 實例54 : N*2*-乙基-5-(2-異丙基-5-曱磺醯基_4_甲氧基-苯 氧基）-嘧啶-2,4-二胺
將N*2*-乙基-5-(2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺（0_30 g，0.99毫莫耳）' 曱磺酸酐（ΐ·〇 g，5·96毫莫耳） 與三氟曱磺酸（〇_37 g，2.48毫莫耳）之混合物在7〇。0：下加熱 兩小時。將熱反應混合物傾倒於冰水中且以飽和的NaHC03 溶液鹼化。接著使水溶液萃取於二氯甲烷中。使組合有機 萃取物經仏0洗滌、經Na2S04乾燥、過濾及濃縮。二氧化 矽上之急驟層析（二氣甲烷中之1〇/0 MeOH及1% NH4OH)產 生呈固體狀之N*2*-乙基-5-(2-異丙基-5 -甲磺醯基-4-甲氧 基-苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺（87 1^，23%)。厘+1^381。 實例55 : 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噁唑-4-基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺 9998l.doc -158- 1313604 步驟1. 2-溴-l-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(甲笨-4-磺醯基）-苯 基]-乙酉同
將2-溴-1-[4-異丙基-2-甲氧基-5-(曱苯-4-磺醯基）·苯基]-乙酮（0.2 g，0.45毫莫耳）與甲酸鈉（0.040 g，0.60毫莫耳）於 無水DMF (3 ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時。將該反 應混合物傾倒於H20中且萃取於EtOAc中。使組合有機萃取 物經Na2 S Ο4乾燥、過濾、及濃縮以生成2 -演-1 - [4-異丙基-2 -曱氧基-5-(甲苯-4-磺醯基）-苯基]-乙酮。 步驟2. 4-[4-異丙基-2-甲氧基_5-(曱笨-4-磺醯基）-苯基]-噁
將來自上文之粗2-溴- l-[4-異丙基-2-曱氧基-5-(曱苯-4-磺醯基）-苯基]-乙酮及醋酸銨（0.17 g，2.25毫莫耳）於110八〇 (5 ml)中之溶液在l〇〇°C下加熱2小時。使反應混合物在二氣 甲烷與飽和的NaHC03溶液之間分溶。使組合有機萃取物經 99981.doc -159- 1313604
NaJO4乾燥、過濾及濃縮。二氧化矽上之急驟層析（己烷中 之30%至50〇/〇 Et0Ac)產生呈白色固體狀之4_[4_異丙基_2_甲 氧基-5-(甲笨磺醯基）_苯基]•噁唑（25 mg，14%)。 步驟3_ 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噁唑_4_基-苯氧基嘧啶 -2,4-二胺
使用只例49之步驟4-6的程序，將4-[4 -異丙基-2-曱氧基 -5-(甲苯-4-磺醯基）-苯基]-噁唑轉換成5_(2異丙基_4_曱氧 基-5-°惡唾-4-基-苯氧基）密唆_2,4-二胺。m+H = 342。 貫例56 : 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基）-嘧啶 •2,4-二胺 步驟1. 5-(2,4-二胺基·嘧啶-5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-硫 _代苯曱醯胺
將5-(2,4-二胺基-嘧啶·5_氧基）_4_異丙基_2-甲氧基-苯甲 i&fe(0_25 g，0.79¾莫耳，根據實例52之程序來製備）與勞 森氏試劑（Lawesson’s reagent)(0_96 g , 2.37毫莫耳）於無水 99981.doc -160- 1313604 THF (20 ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時及在真空中濃 縮。二氧化矽上之急驟層析（二氯甲烷中之5% CH3OH及1 % NH4OH)產生呈黃色固體狀之5-(2,4-二胺基-嘧唆-5-氧 基）-4-異丙基-2-甲氧基-硫代苯甲醯胺（0.201 g，76%)。 步驟2. 5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺
\=1 向5-(2,4-二胺基-嘧啶_5·氧基）_4_異丙基-2-甲氧基-硫代 苯曱醯胺（0.23 g，0.69毫莫耳）於HOAc (5 ml)中之溶液添加 溴乙醛二乙基縮醛（0.18 g，〇.9毫莫耳）及作為催化劑之 TsOH (5 mg)。將該反應混合物在u〇°c下加熱16小時且以飽 和的NaHC〇3溶液來鹼化。使水溶液萃取於二氣甲烷中。使 φ 組合有機萃取物經Na2S04乾燥、過濾及濃縮。二氧化矽上 之急驟層析（二氯甲烷中之5% MeOH及1% NH4OH)產生呈 黃色固體狀之5-(2-異丙基-4-曱氧基-5-噻唑-2-基-苯氧基）-喂咬-2,4-二胺（〇.〇7〇呂，28%)。；\1+11= 358。 J 實例57: 5_(4·乙氧基-5-碘-2-異丙基_苯氧基）-嘧啶-2,4-二胺
99981.doc • 161 - 1313604 向4-(2,4-二胺基-嘧啶_5-氧基）-2-碘-5-異丙基-苯酚（0.2 g ’ 0.52毫莫耳）於無水DMF (2 ml)中之溶液逐份添加EtBr (57 mg，0.52毫莫耳）。使反應混合物在EtOAc與H20之間分 溶。使有機萃取物經Na2S04乾燥、過濾及濃縮。·二氧化矽 上之急驟層析（二氣甲烷中之3% MeOH及1% NH40H)產生 呈黃色固體狀之5-(4-乙氧基-5-碘-2-異丙基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺（0.17 g，28%)。M+H = 415。 實例58 : 5-(2-異丙基-4-甲氧基_5-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯氧 基）-嘧啶-2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程U中。
此實例之步驟1中所利用的5_(2,4_二胺基·嘧啶氧 999Sl.doc -162- 1313604 基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯甲腈係如流程1中所述來製備。 步驟1 : 5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-N-羥基-4-異丙基_2_甲 氧基-笨甲胨 在此步驟中進行之苯甲脒化作用遵循Meyer等人在 Synthesis 6: 899-905 (2003)中所報導之程序。向乙醇（14 ml) 及水（0.3 ml)中之胲鹽酸鹽（0.099 g，1.43 mmol)與碳酸氫納 (0.119 g，1.42 mmol)之攪拌混合物添加5-(2,4-二胺基_。密0定 -5-氧基）-4-異丙基-2-甲氧基-苯曱腈（0.385 g，1.29 mmol) 且將該混合物在回流下加熱5小時。添加第二部分的胲鹽酸 鹽（0.049 g，0.71 mmol)及碳酸氫鈉（0.060 g，0.71 mmol)。 另一 2小時後，將該混合物冷卻、在真空中濃縮、接著以水 (10 ml)稀釋及以乙酸乙酯萃取。使組合有機萃取物經鹽水 洗滌、接著乾燥（MgS〇4)、過濾及在真空中濃縮以生成呈黃 色泡珠狀之5-(2,4-二胺基-嘴唆-5-氧基）-N-經基-4-異丙基 -2-甲氧基-苯甲脒（355 mg)。此物質無需進一步純化即可直 接使用。 步驟2 : N-[2-胺基_5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[ι，2,4] °惡二嗤 -3-基-苯氧基）-嘧啶基]曱醯胺、N-[4-胺基-5-(2-異丙基 -4-甲氧基-5-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯氧基）-嘧啶_2_基]曱醯胺 及Ν·[4-甲醯胺基_5_(2_異丙基_4·甲氧基噁二唑 -3-基-笨氧基）-嘧啶基]甲醯胺 此步驟中所進行之甲醯化作用遵循Kitamura等人在Chem_ Pharm. Bull. 49 : 268-277 (2001)中所報導之程序。因此， 在室溫及氮下向5-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧基）-N-羥基-4-異 99981.doc -163- 1313604 丙基-2-甲氧基-苯甲脒（0.350 g，1.05 mmol)於原甲酸三甲 酯（1.12 g ’ 10.5 mmol)中之懸浮液添加三氟化蝴二乙基醚合 物（1滴），接著將該混合物在回流下加熱1.5小時。將所得現 合物冷卻、以二氣甲烷（60 ml)稀釋，接著以水（2〇 mi)、鹽 水（20 ml)洗滌及接著乾燥（MgSCU)、過濾及在真空中濃縮以 提供呈黃色固體狀之N-[2-胺基-5-(2-異丙基_4_甲氧基 -5-[1，2,4]嗔二唾-3-基-苯氧基）-喷唆-4_基]甲酿胺、n-[4-胺 基-5-(2-異丙基-4-甲氧基-5-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯氧基）密 啶-2-基]甲醯胺及Ν-[4-甲醯胺基-5-(2-異丙基_4_甲氧基 -5-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯氧基）-嘧啶_2-基]-甲醯胺的混合 物（260 mg)。此物質無需進一步純化即可直接使用。 步驟3 : 5-(2-異丙基-4-曱氧基-5-[1，2,4]噁二唑·3·基·苯氧 基）-嘧啶-2,4-二胺 將TFA (10 mL)中之Ν-[2-胺基-5-(2-異丙基_4_甲氧基 -5-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯氧基）-嘧啶_4_基]甲醯胺、N_[4_胺 基-5-(2-異丙基-4-曱氧基-5-[1，2,4]噁二唑_3_基-苯氧基）_鳴 咬-2 -基]甲醯胺與N-[4-甲醯胺基_5_(2-異丙基_心甲氧基 -5-[1，2,4]噁二唑-3-基-苯氧基）_嘧啶_2_基]_曱醯胺的混合 物（0.164 g)在回流下加熱24小時。接著將該混合物冷卻及 在真空中濃縮。藉由急驟層析法（二氣甲院中之〇 _ 5 %甲醇） 純化該殘餘物以生成76 mg作為其三氟乙酸鹽之5_(2_異丙 基-4-曱氧基-5-[1，2,4]噁二唑-3-基-笨氧基）_嘧啶_2,4-二 胺。M+H+ =343 ; MP 135- 138.5t： ; !H NMR - (CDC13) δ : 1 ·27 (app d, 6Η, J-7·0Ηζ)，3_11(五重峰，ih，J = 7,〇Hz)， 99981.doc • 164- 1313604 4.04 (s，3H)，6.02-6.24 (br. D，2H)，6.93 (s，1H)，7.02 (s，1¾) 7·68 (s，1H)，8.74 (s，1H)。 實例59 . 5-(6-異丙基-4-甲基-3,4-二氫-2H-笨幷，4]tr惡嗅、7 氧基）-喷咬- 2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程V中。
φ 流程V 步驟1. 2 -氣-N-(2,4-二甲氧基-苯基）-乙醯胺 將600 mL二氯甲烷中之2,4-二甲氧基苯胺（30.6 g，〇2 mol)、二乙胺（27.9 mL，0.2 mol)的混合物在〇。〇、氮下授拌。 逐滴添加氯乙醯氣（16 mL，〇_2 mol)，及將該反應混合物於 〇°C下攪拌15分鐘’且接著攪拌額外的2小時，在此期間允 許該反應混合物溫至室溫。該反應物係藉由添加1 N H C1、 接著添加飽和的含水碳酸氫鈉來中止。以EtO Ac分溶該含水 99981.doc -165- 1313604 混合物，且將該有機相分離、乾燥（MgS〇4)、過濾及在減壓 下蒸發以產生45.5 8 g之粗2-氯-N-(2,4-二曱氧基-苯基）-乙 醯胺。MS (M+H) = 230。 步驟2. 2-氯-N-(2-羥基-4-甲氧基-苯基）_乙醯胺 將2-氯-N-(2,4-二甲氧基-苯基乙醯胺（45 8 g，〇 2 mol) 溶解在1000 mL二氣曱烷中，且將該反應混合物在〇〇c、氮 下攪拌。經30分鐘逐份添加三氣化鋁（78 9 g，〇.6 m〇1)，且 允許該反應混合物在室溫下攪拌17小時。將該反應混合物 在減壓下濃縮至200 mL體積，且接著傾倒於冰上。藉由過 濾移除固體，且使液體溶解於EtOAc中、經鹽水洗滌、乾燥 (MgS〇4)、過濾及在減壓下蒸發以生成39.67 g 2-氣-N-(2-羥基-4-曱氧基-苯基）-乙醯胺。MS (M+H) = 216。
步驟3. 7 -曱氧基-4H-笨幷[1，4]°惡嗓-3-酿I 將2-氯-N-(2-羥基-4-甲氧基-苯基）-乙醯胺（390.0 g，0.18 mol)及散劑狀碳酸卸（27.6 g，0.2 mol)添加至1000 mL丙 酮’且將該反應混合物在氮下回流8小時。將該反應混合物 冷卻’藉由過濾移除固體，且將液體在減壓下濃縮以產生 32.56 g粗 7-曱氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮。（M+H) = 180。 步驟4. 7-甲氧基-4-曱基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 將100 mL無水DMF中之7-曱氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 (11.61 g，0.065 mol)在0°C、氮下攪拌。經30分鐘逐份添加 氫化鈉（60%，2.85 g，0.0713 mol)，之後逐滴添加碘代甲烷 (4.44 mL，0.071 mol)。將該反應混合物在0°C下攪拌2.5小 時，接著傾倒於1400 mL水中。以400 mL EtOAc將所得汗水 99981.doc -166- 1313604 /見合物萃取四次，且使組合有機層經水洗蘇、接著經鹽水 洗蘇、乾燥（MgS04)、過濾及減壓下蒸發以提供13.07 g 7-曱氧基-4-甲基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮。（M+H) = 194。 步驟5. 7-甲氧基-4-曱基-3,4-二氫-2H-苯幷[1，4]噁嗪 將7-甲氧基-4-甲基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（13.07 g，0.68 m〇l)添加至100 mL無水THF，且將該反應混合物在氮下回 流。經1小時逐滴添加硼烷-二甲基硫（13.6 mL，0.136 mol)， 且允許該反應混合物回流2小時。將該反應混合物冷卻且接 著藉由添加50 mL 10%含水HC1來中止。藉由過據移除沉殿 物，且將液體在減壓下濃縮以產生11.17 g 7-甲氧基-4-甲基 -3,4-二氫-2H-苯幷[1，4]噁嗪。（M+H) = 180。 步驟6. 1-(7-甲氧基-4-曱基-3,4-二氫-2H-苯幷[1，4]噁嗪-6_ 基）-乙_ 將400 mL 1，2-二氯乙烷中之7-曱氧基-4-甲基-3,4-二氫 -2H-笨幷[1，4]噁嗓（11.17 g，0.625 mol)在 〇°C、氮下授拌。 逐份添加三氣化鋁（8.3 g，0.625 mol)，接著逐滴添加乙醯 氣（4.9 mL，0.678 mol)。將該反應混合物在0°C下撲拌2.5小 時。添加三氯化紹（3 g)，且將該反應混合物在室溫下授拌 24小時。將該反應混合物傾倒於冰中且添加550 mL 3 N HC1。以二氯甲烧萃取該含水混合物，且將使組合有機層乾 燥（MgSCU)、過濾及在減壓下蒸發以生成10.48 g 1-(7-甲氧 基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯幷[1，4]噁嗪-6-基）-乙酮。（M+H)= 222。 步驟7. 6-異丙基-7-曱氧基-4-甲基-3,4-二氫_2H苯幷^,4] 99981.doc -167- 1313604 噁嗪 使1-(7-甲氧基-4-甲基-3,4 -二氫-2H-苯幷[1，4]°惡唤-6_ 基）-乙酮（10.48 g，0.473 mol)溶解於25 mL無水THF中且將 該反應混合物在0°C、氮下授拌。逐滴添加甲基溴化鎮（Et20 中之22 mL 3 Μ溶液，0.15 mol)，且將該反應混合物在〇°C 下授拌2小時。該反應物係藉由逐滴添加50 mL 1 〇%無水氯 化錄、接著添加水來中止。以EtOAc萃取該含水混合物，且 將使組合有機層乾燥（MgS〇4)、過濾及在減壓下蒸發◊使殘 餘物溶解於95 mL乙酸中，且將該反應混合物在室溫、氮下 攪拌。添加甲酸銨（14.92 g)及10%的活性碳上之鈀（1.〇 g)， 且將該反應混合物加熱至120°C歷時3小時。將該反應混合 物冷卻，藉由過濾移除固體，且以水稀釋該濾液，及藉由 添加固體碳酸氫納製成中性。以EtOAc萃取該所得水溶液， 且將組合有機層乾燥（MgS04)、過濾及在減壓下蒸發以生成 9.97 g 6-異丙基-7-甲氧基-4_甲基-3,4-二氳-2H-笨幷[1，4]噁 嗪。 步驟8. 5-(6-異丙基-4-曱基-3,4-二氫-2H-苯幷[1,4]噁嗓-7-氧基）-嘧啶-2,4-二胺 使6-異丙基-7-甲氧基-4-曱基-3,4 -二氫- 2H-苯幷[1，4]。惡 嗪（2.21 g，0.01 mol)溶解於20 mL二氣甲烷中，且將該反應 混合物冷卻至-65°C。經15分鐘逐滴添加三溴化蝴（二氣甲院 中之12 mL 1 Μ溶液，0.012 mol)，且將該反應混合物授拌 5.5小時，在此期間允許該反應混合物溫至0°C。接著將該反 應混合物在室溫下授掉24小時。將該反應混合物冷卻至 99981.doc -168- 1313604 〇 c，且緩慢地添加曱醇直至放熱停止。使反應混合物在水 與二氣曱烷之間分溶，且將有機相乾燥（MgS〇4)、過濾及在 減壓下条發以生成1.38 g 5·(6-異丙基-4-甲基-3,4-二氫-2H-笨幷[1,4]°惡嗓-7-氧基）-»密咬 _2,4_二胺。（μ+Η) = 208。 步驟9.5-(6-異丙基_4-甲基_3,4-二氫-211-苯幷[1，4]噁嗪-7-氧基）-°密咬-2,4-二胺 使用實例49之步驟4-6的程序，將5-(6-異丙基-4-甲基 -3,4-二氫-2H-笨幷[1，4]噁嗪-7_氧基）_嘧啶·2,4_二胺轉換成 5-(6-異丙基-4-曱基-3,4-二氫-2Η-苯幷[1，4]噁嗪-7-氧基）-嘧啶-2,4-二胺。（M+H) = 316。Mp = 167.3-170.lt：。 實例60 : 5-(5-呋喃-2-基-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺
在螺旋帽壓力燒瓶中使5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧 基）_嘴咬 _2,4-二胺（400 mg，1 mmol)、D夫喃 2-_ 酸（28 5 mg， 1.5 mmol)及Pd (Ph3)2Cl2(50 mg)溶解於 13 mL脫氣二噁烷 中。添加碳酸氫鈉（2 mL 2 Μ水溶液），且將該反應混合物加 熱至105°C歷時40小時。將該反應混合物冷卻及在水與乙酸 乙酯之間分溶。將該有機相分離、乾燥（MgS04)、過濾及在 減壓下蒸發。藉由急驟層析法（二氯甲烷中之3%至5% 99981.doc •169· 1313604 M e Ο Η及1%氣乳化錢）純化该殘餘物以生成53 mg 5-(5 -α夫喃 -2-基-2_異丙基-4 -甲氧基-笨氧基）-η密咬_2,4_二胺。（Μ+Η)= 339。Mp = 253.7 - 254.6Τ：。 實例61 : 5-(5-呋喃-2-基-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-嘧啶 -2,4-二胺
將5-(5-埃-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_痛咬_2,4_二胺
(400 mg, l.Ommol)、乙酸鉀（147mg)、Pd(Ph3)2Cl2@2mL 二曱基乙醯胺中為40 mg)及噻唑添加至螺旋帽壓力小瓶中 及加熱至155°C歷時40小時。將該反應混合物冷卻及在水與 乙酸乙酯之間分溶。將有機相分離、乾燥（MgS04)、過渡及 在減壓下蒸發。藉由急驟層析法（二氯曱烷中之3 %至5 % 籲 MeOH及1 %風氧化銨）純化該殘餘物以生成61 mg 5-(5-°夫南 -2-基_2·異丙基-4-甲氧基·苯氧基）_嘴0定_2,4_二胺。（M+H)= 356。Mp = 199.1-203.3°C。 .實例62 . 5-[2-異丙基-5-(4-甲磺醯基-六氫祉嗪-1 _基）_4_甲 氧基-苯氧基]-嘴。定-2，4-二胺 99981.doc -170· 1313604
流程w 步驟1· l-[4-(4-苯甲基-六氫"比唤-1-基）-2-羥基-5 -甲氧基-苯 基]-乙酮 向1-(2-苄氧基-4-氟-5-甲氧基-苯基）-乙酮（4.25 g，15.5 mmol)於3 mL DMF中之溶液添加1-苯曱基-六氳吡唤（5.4 mo ’ 30.9 mmol)及碳酸奸（4.28 g ’ 30_9 mmol)。將該反應混 合物在氮下加熱至130-140°C歷時18小時。將該反應混合物 冷卻至室溫、傾倒於冰水中且以EtOAc萃取。使組合有機層 鲁 經鹽水洗滌、乾燥（MgSCU)、過慮及在減壓下蒸發。藉由石夕 膠上之急驟層析（己烷：乙酸乙酯8.5 : 1.5)純化該所得殘 餘物以生成呈固體狀之4.5 g (73%)1-[4-(4-苯甲基-六氫0比 嗪-1-基）-2-羥基-5-曱氧基-苯基]-乙酮。Mp = 90-92。(：。 霞 步驟2_ 2-[2-苄氧基-4-(4-苯曱基-六氫。比嗪-1-基）-5-曱氧基_ 苯基]-丙-2-醇 使1_[4-(4-苯曱基-六氫》比嗪-1-基）-2-羥基-5-甲氧基-笨 基]'乙i同（4.25 g，11.3 mmol)溶解於100 mL無水THF中，且 99981.doc -171 - 1313604 將所得溶液冷卻至(TC及在氮下攪拌。逐滴添加甲基溴化鎂 (5·6 mL，16·9 mmol)，且將該反應混合物在〇°c攪拌3〇分 鐘。將該反應混合物在室溫下攪拌額外的12小時，接著傾 倒於冰水中且WEt〇Ac萃取。使組合有機層經飽和的含水氯 化銨洗滌、乾燥（MgS〇4)、過濾及在減壓下蒸發。藉由矽膠 上之急驟層析（己烷··乙酸乙酯8 ·· 2)純化該所得殘餘物以 生成4_73 g (94%)呈固體狀之2-[2-苄氧基_4_(4_苯甲基_六氯 比秦-1-基）-5 -甲氧基-苯基]-丙_2 -醇。Mp = 94-96°C。 步驟3. 2-(1-羥基-1-甲基-乙基）_4_甲氧基_5_六氫吡嗪_丨_基_ 苯酚 將EtOH (60 mL)中之2-[2-苄氧基-4-(4-苯曱基-六氫π比嗪 -1-基）-5 -甲氧基 _ 苯基]-丙-2-醇（2.01 g，4.5 mmol)、10 %Pd/C (0_28 g)的混合物在50 psi、室溫下氫化12小時。將 該反應混合物過濾以移除催化劑’且將濾液在減壓下濃縮 以生成1.1 g(92%)2-(l-羥基-1-曱基-乙基）·心甲氧基_5_六氫 °比喚-1-基-苯盼。 步驟4. 2-異丙基-4-曱氧基-5-六氫吼嗪-1-基-苯酌_ 在室溫、氮下，向2-(1-羥基-1-曱基-乙基）_4_曱氧基_5_ 六氫吡嗪-1-基-苯酚（〇.5 g，1.9 mmol)於二氯甲烧中之授摔 懸浮液添加TFA (7.2 mL ’ 93.86 mmol)，接著添加三己基石夕 烷（3.0 mL，18.8 mmol)。將該反應混合物在室溫下搜掉18 小日^ ’且接著在減壓下蒸發。使殘餘物在二氯甲烧與飽和 的含水碳酸鉀之間分溶。將該有機層分離、以水洗縣、乾 燥（MgS〇4)、過濾及在減壓下蒸發以提供〇,47 g (99%)呈油 99981.doc • 172- 1313604 狀之2-異丙基-4-甲乳基-5-六風吨嘻- 基-苯盼。 步驟5. 2-異丙基-5-(4-甲磺醯基-六氫吡嗪-1-基）_4_甲氧基-苯酚 在〇°C、氮下，向2 -異丙基-4 -甲氧基-5-六氫π比唤-1-基-笨 酚（0.47 g，1.88 mmol)於二氣曱烷中之攪拌溶液添加三乙胺 (0.26 mL，1.89 mmol)，接著添加曱磺醯氯（〇·ΐ5 mL，1_89 mmol)。將該反應混合物在0°C下搜拌5分鐘，且接著允許其 溫至室溫。使反應混合物在二氯甲烷與水之間分溶，且將 該有機層分離、以水洗滌、乾燥（MgS04)、過濾及在減壓下 蒸發。經由急驟層析法（己烷：EtOAc 3 : 2)純化該殘餘物 以提供0.1 g (16%)呈油狀之2-異丙基-5-(4-曱磺醯基-六氫 0比嗪-1-基）-4-甲氧基-苯酌·。 步驟6.5-[2-異丙基_5-(4-曱項醯基_六氫〇比唤_1_基）_4-甲氡 基-苯氧基]-嘧啶-2,4-二胺 使用實例49之步驟4-6的程序，將2-異丙基-5-(4-曱磺醯基 -六氫°比嗓-1-基）-4-甲氧基-苯盼轉換成5-[2-異丙基-5-(4-甲 磺醯基-六氫吼嗪-1-基）-4-甲氧基-苯氧基]-嘧啶_2,4_二 胺。（M+H) = 437。Mp = U5-117°C。 實例63 : 5-(4-乙基-7-甲基-苯幷[b]噻吩·5-氧基）-嘧啶_2,4- 二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程X中。 99981.doc -173- 1313604
步驟1 : N-甲氧基-N-甲基-丁醯胺 將吡啶（100mL)冷卻至(TC，且攪拌添加N，〇_二甲基胲鹽 酸鹽（20.14 g，206 mmol)。將此溶液攪拌1〇分鐘，且接著 經30分鐘經由加料漏斗添加溶解於5〇加二氯甲烷中之丁 醯氯(19.5 m卜20 g，188 mmol)的溶液。5分鐘後形成沉澱 物。攪拌此懸浮液且允許其溫至室溫。繼續攪拌2〇小時， 且以水稀釋該反應物，以二氯甲料取兩次。將二氯甲炫 層組合且以1ΝΗα洗滌兩次及以鹽水洗滌一次。添加二乙 基醚〇〇〇 mL)以促進乳液分離，及將有機層分離且以飽和 的石厌酸虱鹽溶液、鹽水洗條’及經硫酸鎮乾燥。將溶液過 濾且在真空中移除溶劑以產生呈油狀之沁甲氧基_N_甲基-丁酸胺（22·1 g，89%)。 步驟2· 1-嗟吩-3·基-丁 - ΐ·酉同 99981.doc -174- 1313604 將溶解於己烷（110ml)中之3_溴噻吩（Ug，67mm〇1)在丙 酮/水浴中冷卻至-20T：，且經1〇分鐘緩慢地添加正丁基鋰 (28 m卜71 mmol，己烷中之2.5 n溶液），接著在_2(rc下攪 拌10分鐘。在快速攪拌下經5分鐘添MTHF(1〇ml)。添加約 2/3後形成沉澱物。在添加所有THF後，將該反應混合物在 -20 C下攪拌20分鐘，接著添加2〇 己烷且允許該反應混合 物溫至0°C。經5分鐘經由套管添加溶解於2〇 ml己烷中之 甲氧基-N-甲基-丁醯胺（9.29 g，71 mmol) ’且將該反應混合 物在0 C下授拌1.5小時。以水、接著以} N HC1 (75 ml)中止 該反應混合物，以醚萃取兩次，以1 N HCl、鹽水洗蘇，及 經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑以產生一油，其藉由急 驟層析法（5% EtOAc/己烷）層析以產生6.7 g、64%呈油狀之 1 -嗟吩-3 -基-丁 -1 -嗣。 步驟3. 2-溴-1-嗟吩-3-基-丁 -1-酮 將210 mL一乙基喊中之1 -〇塞吩-3-基-丁 -1-嗣（6.7 g，43 mmol)冷卻至〇°〇，且逐滴添加〇·6 ml冰醋酸，接著逐滴添力σ 溴（2.26 ml，46 mmol)。允許該反應混合物經數小時溫至室 溫。使該反應混合物經水、1 N硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，且 接著經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑以產生一油，將其 層析（5% EtOAc/己烷）以產生6·1 g呈油狀之2-溴-1-噻吩-3-基·丁-1-酮（79%)。 步驟4. 5-噻吩-3-基-庚-2,4-二酮 將苯（10 ml)中之EtMgBr (6.69 m卜13 mmol，在乙基醚中 為2 M)冷卻至〇°c，且缓慢地添加tBuOH (1.28 ml，13 9998l.doc -175 - 1313604 mmol)。將該反應混合物在〇°c下攪拌5分鐘，接著添加丙酮 (530 μΐ，7 mmol)，接著經由套管添加2_溴-1-噻吩-3-基-丁 -卜酮（1，3 g，6 mmol)於3 ml苯中之溶液。將該反應混合物 加熱至回流歷時1小時，旦添加丙酮（25〇 μ1)。將該反應混 合物在回流下多加熱2小時。將該反應物冷卻、以1 ν HC1 (10 ml)來中止、以二乙基趟萃取三次、以鹽水洗滌及經硫 酸鎂乾燥。在真空中移除溶劑且將殘餘物層析（5%乙酸乙酯 /己烷）以產生247 mg 2-溴-1-噻吩-3-基-丁-卜酮起始物質及 # 520 mg 5-噻吩-3-基-庚-2,4-二酮，44%。 步驟5. 4 -乙基-7 -曱基-笨幷[b]嘆吩-5-醇 使 5-嗔吩-3-基-庚-2,4-二酮（410 mg，2 mmol)溶解於 15 ml 本中’且添加對甲笨石黃酸單水合物（408 mg，2 mmol)。將 該反應混合物加熱至回流歷時30分鐘、冷卻、以二乙基醚 稀釋、以飽和的碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌及經硫酸鎂乾燥。 旋轉蒸發以產生370 mg呈白色固體狀之4-乙基_7_甲基-苯 幷[b]噻吩-5-醇，98%。 ® 步驟6. (4-乙基-7-曱基-苯幷[b]噻吩_5-氧基）_乙腈 使4-乙基-7-甲基-苯幷[b]噻吩-5-醇（438 mg，2 mmol)溶 解於10 ml DMF中，且將該反應混合物冷卻至。添加氫 • 化鈉（66 mg，3 mmol)且將該反應混合物在下攪拌3〇分 ' 鐘。添加溴乙腈70 W，3 mmol)，且將該反應混合物在ο。。 下攪拌10分鐘，接著允許溫至室溫^ 1小時後，在室溫下以 水來中止該反應物、以乙酸乙酯稀釋、以水、鹽水洗滌及 經硫酸鎮乾燥。在真空中移除溶劑’且將殘餘物層析（己烷 99981.doc ^ 176- 1313604 中之10%乙酸乙酯）以產生422 mg呈油狀之（4-乙基-7-甲基-苯幷[b]噻吩-5-氧基）-乙腈，80%。 步驟7. 3,3-雙-二甲胺基-2-(4-乙基-7-甲基-苯幷[b]噻吩-5- 氧基）-丙腈 使3，3 -雙-甲胺基-2 - (4-乙基-7-曱基-苯幷[b]α塞吩-5 -氧 基）-丙腈（422 mg，2 mmol)溶解於2.5 ml第三丁氧基雙（二甲 胺基）甲烷中，且將該反應混合物加熱至1 〇〇。〇歷時1小時。 將該反應物冷卻至室溫且在1 mm真空下減少體積，同時在 6〇°C下加熱。接著將殘餘物置放於高真空泵中歷時1小時以 產生E油狀之3，3-雙-二曱胺基-2-(4-乙基-7-曱基-苯幷[b] 嗟吩-5-氧基）-丙腈，595 mg ，98%。 步驟8. 2-(4-乙基-7-曱基-苯幷[b]噻吩-5-氧基）-3-苯基胺基-丙烯腈 將5 mL純乙醇中之3,3_雙_二甲胺基_2_(4_乙基_7_曱基_苯 幷[b]噻吩-5-氧基）-丙腈（590 mg，2 mmol)與苯胺HC1 (1.1 8 9 mm〇l)在回流下加熱2_0小時。在一獨立燒瓶中，將胍 HC1 (0.850 mg ’ 9 mmol)及甲氧化鈉溶液（1.83 ml，9 mmo卜 甲醇中之4.9莫耳溶液）在i ml乙醇中混合。將胍溶液經由吸 e添加至反應混合物，且將反應混合物加熱至回流歷時$ 小時，接著冷卻。在真空中移除溶劑，且將殘餘物層析（5% Me0H/二氯甲烷/1% NH4〇H)以產生 368 mg 2-(4-乙基 甲 基苯幷[b]噻吩_5_氧基）_3·笨基胺基_丙烯腈，61%。亦存在 50 mg 5-(4-乙基·7·曱基_苯幷[b]噻吩_5_氧基）_嘧啶_2,4_二 胺，90/〇 〇 ’ 99981.doc -177- 1313604 步驟9 將5 mL純乙醇中之2-(4-乙基-7-甲基-苯幷[b]。塞吩-5-氧 基）-3-苯基胺基-丙烯腈（360 mg，1 mmol)、胍 HC1 (411 mg， 4 mmol)及甲氧化鈉（880 ul，4 mmol，甲醇中之4_9 Μ溶液） 在5 mL純乙醇中加熱至回流歷時2小時。經由吸管添加經預 混之1 ml EtOH中之胍HC1 (411 mg，4 mmol)及甲氧化納 (880 μΐ，4 mmol，甲醇中之4.9 Μ溶液），且將該反應混合 物加熱至回流歷時2小時。將該反應混合物冷卻、以水稀 釋、以EtOAc萃取兩次、以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。在真 空中移除溶劑以產生241 mg呈白色固體狀之5-(4-乙基-7-甲基-苯幷-[b]噻吩-5-氧基）-嘧啶-2,4-二胺（74%)。質譜 M+H=301，M.P. = 181°C。175 mg此產物自 MeOH及 HC1/二 乙基醚再結晶提供98 mg相應的鹽酸鹽49%，質譜M+H = 301，M.P. > 300。。。 實例64 : 5-(1,3-二曱基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-氧基）-嘧啶 -2,4-二胺 此實例中所用之合成程序概述於流程Y中。 99981.doc 178 - 1313604
步驟1· 4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基胺 將1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基_苯（1〇 g，45 mmol)在帕 爾裝置中氫化，同時與1 g 1〇重量％ Pd/C在50 psi下振盪4 小時。將該反應混合物穿過矽藻土過濾，且將該濾液在真 空中蒸發以產生8.6 g呈固體狀之4_曱氧基·3_三氟甲基_苯 胺，99%。 步驟2. 5-甲氧基-3-甲基-6-三氟曱基-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯 將12 mL水中之4-甲氧基-3_三氟甲基-苯胺（5 g，26 mm〇1) 冷卻至-5 C (冰/甲醇浴）。逐滴添加濃HCi (7 ml)，且將該反 應混合物攪拌5分鐘。經10分鐘逐滴添加溶解於3 ml水中之 仙1^〇2(2.0§，29 111111〇1)溶液，且將該反應混合物攪拌3〇分 釦《接著添加乙酸鈉（1.8 g，22 mmol)，且在_5°c下繼續搜 拌。在一獨立燒瓶中’將2〇ml純乙醇中之乙醯乙酸乙酯 (4·55 g，29 mmol)攪拌，且添加溶解於3⑹水中之κ〇Η (16 g’ 29 mm〇1)，接著添加冰（3〇 g)。將所得重氮鹽快速添加 99981.doc -179· 1313604 至反應混合物，以5 ml EtOH沖洗’且將該反應混合物在〇。〇 下攪拌3.5小時，接著下儲存16小時。將該反應混合 物溫至室溫且以乙酸乙酯萃取、以鹽水洗滌及經硫酸鎂乾 燥。在減壓下移除溶劑以剩下液體殘餘物。在一獨立燒舨 中，將100 ml EtOH與21 ml乙醯氯混合，同時在冰浴中冷 卻，接著加熱至70°C。經由吸管經15分鐘將該液體殘餘物 添加至乙醯氯溶液。將此反應混合物加熱至回流歷時2 5 時、冷卻、在減壓下蒸發。藉由管柱層析法（1〇%乙酸乙酯/ 己烷）純化該殘餘物以產生3 〇 g呈白色固體狀之5·甲氧基 -3-甲基-6-三氟甲基_1H-吲哚_2_羧酸乙酯，38%。且以二乙 基醚濕磨以產生呈白色固體狀之5_甲氧基_3_曱基_6_三氟 甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（1.〇 g)，及呈白色固體狀之5_甲 氧基-3 -甲基-4-二氟甲基_1^吲哚_2_羧酸乙酯（13 9〇/〇)。 步驟3· 5-甲氧基-3-甲基_6_三氟甲*_1H_吲哚_2_羧酸 使5-甲氧基-3-甲基冬三氟甲基·1H_吲哚_2羧酸乙酯(3〇 g ’ 10 mmol)溶解於1〇 mi純乙醇中，且添加〖〇11 〇 7笆，％ mmol)於7 ml水中之溶液。將該反應混合物加熱至回流歷時 2.5小時，接著冷卻，以6ΝΗα緩慢酸化至pH = 2，且以乙 酸乙自曰萃取。使組合有機層經鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、 過濾且在減壓下濃縮以產生2 〇 g (73%”_甲氧基_3_甲基 -6-三氟甲基-1H-吲哚_2_羧酸。 步驟^-甲氧基^甲基^三氟甲基心+朵 向5-甲氧基-3-曱基_6_三敦甲基⑽“引嗓_2_叛酸〇 g，7 mmol)於5 ml喹啉中之溶液添加銅散劑（5〇 mg)，且將該反應 99981.doc -180· 1313604 混合物加熱至回流歷時1 _5小時。添加銅散劑（50 mg)，且使 該反應混合物回流1小時。將該反應混合物冷卻，以Et〇Ac 稀釋，傾倒於50 ml 6 N HC1中，且以EtOAc萃取。使組合 有機層經鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾，且在減壓下濃 縮。將該殘餘物層析（10% EtOAc/己烷）以產生呈固體狀之 5 -甲氧基-3-甲基-6-三I甲基-1H-0引〇朵（850 mg，5 1%)。 步驟5. 5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟曱基-1H-吲哚 將5 -甲氧基-3 -甲基-6-三氟曱基-1H-吲嗓（900 mg，4 mmol) 於7 ml DMF中之溶液冷卻至Ot：，且添加氫化鈉（1〇4 mg，4 mmol，95%散劑）。將該反應混合物在〇它下擾拌丨5分鐘， 且接著添加鐵曱烧（270 μΐ ’ 4 mmol)。將該反應混合物攪拌 1小和·且允峰溫至室溫。接著將該反應混合物冷卻至〇 ， 藉由添加1 N NH4C1來中止，以水稀釋，且以EtOAc萃取。 使組合有機層經水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥、過漶且在 減壓下濃縮以產生呈固體狀之5-曱氧基-1，3-二甲基-6-三氟 甲基-1H-吲哚（725 mg，75%)。 步驟6 將二氣甲烷（15 ml)中之5-甲氧基-1，3-二甲基-6-三氟甲基 -1H-吲哚（725 mg，3 mmol)冷卻至〇°C，且經由針筒緩慢添 加8丑1*3(二氣甲烧中之14.9 11111]^溶液）。將該反應混合物 在零度下攪拌15分鐘’接著允許溫至室溫，同時擾拌1小 時。以75 mL 1 N NaOH緩慢中止該反應混合物。以1 n HC1 將該混合物酸化至約pH 5，以二氯甲烧萃取，且使組合有 機層經水、鹽水洗條，且經硫酸鎮乾燥。在減壓下移除溶 99981.doc -181 · 1313604 劑，且將殘餘物層析（20% EtOAc/己烷）以產生235 mg (75%) 1，3-二曱基-6-三氟甲基-1 Η-0引〇朵_5_醇。 步驟7 使用實例62之步驟6-9的程序，將丨，3_二甲基_6_三氟甲基 -1Η-»弓丨嗓-5·醇轉換成5-(1，3-二甲基_6_三氟曱基·1Η_吲哚 -5-氧基）-嘧啶-2,4-二胺（70 mg)。自MeC)H/:乙基醚再結晶 相應的鹽酸鹽。質譜M+H = 338，MP 256。(3。 實例65 : 6-(2,4-二胺基-嘧啶_5_氧基）_5_異丙基_3曱基_1H_ 吲哚-2-羧酸 此實例中所用之合成程序概述於流程Z中。
流程Z 步驟1· N-(4-乙醯基-3-曱氧基-笨基）_乙醯胺 將二氣甲烷中之N-(3-甲氧基-苯基乙醯胺（177 g，1〇7 mmol)冷卻至〇°c，且緩慢添加乙醯氯（19〇以，268 mm〇1)， 接著經15分鐘以小份形式添加氯化鋁（35 7 g，268 mm〇1)。 將垓反應混合物在零度下攪拌丨5分鐘，接著允許溫至室 溫，同時攪拌。將該反應混合物傾倒於冰中，攪拌35分鐘， 99981.doc -182- 1313604 且過濾、。以水洗滌該固體。以EtO Ac萃取濾液且在減壓下移 除溶劑。組合固體產生呈固體狀之N-(4-乙醯基-3-曱氧基-苯基）-乙醯胺（16.5 g，74%)。 步驟2. N-[4-(l-羥基-1-甲基-乙基）-3-曱氧基-苯基]-乙醯胺 將 100 ml THF 中之曱基氯化鎂（49.9 ml，150 mmol，THF 中之3 Μ溶液）冷卻至0°C，且經由套管經25分鐘添加200 ml THF中之N-(4-乙醯基-3-甲氧基-苯基）-乙醯胺（14.1 g，68 mmol)。將該反應混合物攪拌且允許經2.5小時溫至室溫。 藉由添加1 Ν ΝΗβΙ來中止該反應物且以EtOAc萃取。使組 合有機層經1 N氣化銨、鹽水洗滌，經MgS04乾燥且在減壓 下濃縮以提供N-[4-(l-羥基-1-曱基-乙基）_3_曱氧基-苯基]_ 乙醢胺（16.4 g，100%)。 步驟3. N-(4-異丙基-3-甲氧基-苯基）-乙醯胺 將100 ml冰醋酸中之N-[4-(l-羥基-1-曱基-乙基）_3_甲氧 基-苯基]-乙醯胺（16_4 g)在室溫、&下挽拌，添加活性碳上 之把（3 g 10重量°/〇) ’接著添加5 g曱酸銨。將該反應混合物 加熱至回流。30分鐘後，添加5 g甲酸銨，且45分鐘後添加 另外8,5 g曱酸銨。繼續回流另一小時，接著將該反應混合 物冷卻，且穿過矽藻土過濾。以水稀釋濾液，以Et〇Ac萃取， 且使組合有機層經鹽水洗滌及經硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸 發產生N-(4-異丙基-3-甲氧基-苯基）_乙醯胺（151 g，99%)。 步驟4· 4-異丙基-3-甲氧基-苯胺 將200 ml 6 N HC1中之N-(4-異丙基-3 -甲氧基_苯基）_乙醯 胺（14·5 g，69.9 mmol)加熱至95t：歷時3 〇小時。將該反應 99981.doc •183- 1313604 混合物冷卻至室溫’且允許在室溫下靜置72小時，在此期 間开> 成晶體。將該反應混合物過濾，且以1 N HC1洗條該晶 體及在真空中乾燥以產生為鹽酸鹽之4_異丙基_3-甲氧基_ 苯胺（7.6 g，60%)。 步驟5. 5-異丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-叛酸乙酯 將4-異丙基-3-曱氧基-笨基胺鹽酸鹽j g，19 mmol)冷 卻至-5 °C (冰/-甲醇浴），且逐滴添加8 mi水與5 ml濃HC1的混 合物。將該反應混合物攪拌5分鐘，且經1 〇分鐘逐滴添加溶 解於3 ml水中之亞硝酸鈉（1.42 g，21 mmol)。將該反應混合 物擾择45分鐘’接者添加乙酸納（ι·3 g，16 mmol)。在·~~獨 立燒瓶中’向α-乙酿乙酸乙@旨（3.26 g，21 mmol)於15 ml純 乙醇中之授拌混合物添加溶解於3 mi水中之koh (1.2 g，2 1 mmol)且接著添加冰（1〇 g)。將此混合物添加至重氮鹽，且 將該混合物在Ot：下攪拌3.5小時。將該反應混合物在-1 〇。〇 下健存16小時’接著以EtOAC萃取。使組合有機層經鹽水 洗滌、經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮至液體殘餘物。在一 獨立燒瓶中，將100 ml EtOH與22 ml乙醯氣緩慢地混合， 同時在冰浴中冷卻。將EtOH/乙醢氯溶液加熱至7〇°C，且經 由吸管經10分鐘添加該殘餘物。將該反應混合物加熱至回 流歷時2.5小時、冷卻、在減壓下蒸發以產生漿料；以水（1〇〇 ml)稀釋且過濾。以水洗滌該固體。以己烷濕磨該固體以產 生呈固體狀之5-異丙基-6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 乙酯（1.7 g，34%)。 步驟6. 6-(2,4-二胺基-。密咬-5-氧基）-5-異丙基-3-曱基-111- 99981.doc -184- 1313604 吲哚-2-羧酸乙酯 使用實例62之步驟5-9的程序，將5_異丙基_6_甲氧基_3_ 曱基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯轉換成6-(2,4-二胺基-嘧啶-5-氧 基）-5-異丙基-3-甲基-1H-吲哚_2_羧酸乙酯。質譜m+H = 370 > M.P. 188.2°C ° 藉由以乙醇氫氧化鉀處理，將6_(2,4_二胺基-嘧啶_5_氧 基）-5-異丙基-3-曱基-1H-吲哚_2_羧酸乙酯轉換成6-(2,4-二 胺基-嘧啶5-氧基）-5-異丙基_3_甲基-1H-吲哚-2-羧酸。（91 mg ’ 76%)。質譜M+ H= 342，M.P. >300〇C。 實例66 : 5-(7-異丙基-4-曱基-苯幷噁唑_6_氧基嘧啶_2,4_ 二胺 步驟1. 7-異丙基-4-甲基-笨幷鳴、嗤_6_醇
mg，2.5 mmol)(Treibs及 Albrecht，Journal fuer Praktische 向一饋入有4-胺基-2-異丙基_5_曱基-苯-1,3-二醇（450
Chemie (1961)，13，291-305)、經氬淨化且經冷卻至代的 燒瓶相繼添加原甲酸三乙酯（〇 7 mL，4.2 mmol)、EtOH (4 mL)及HzSO4於EtOH中之10% v/v溶液（40 pL)。允許該反應 物緩慢溫至室溫、攪拌隔夜、以飽和的NaHC〇3來中止且將 其濃縮。使殘餘物在水與二氯甲烷之間分溶。使組合有機 99981.doc -185- 1313604 相經Na2S〇4乾燥及泼縮以產生5i〇 mg 7_異丙基_4_甲基_苯 幷噁唑-6-醇。 步驟2_5-(7-異丙基_4-甲基-笨幷噁唑_6_氧基）_嘧啶_2,4_二 胺
使用實例2之步驟5-7的程序，將7-異丙基-4-甲基-苯幷噁 唑-6-醇轉換成5-(7-異丙基-4-曱基·笨幷噁唑_6_氧基）_嘧咬 -2,4-二胺。自EtOH/二乙基_再結晶鹽酸鹽。MS (M+H): 300。 實例67 : 5-(7-異丙基-2,4-二曱基-苯幷噁唑氧基）-嘧啶 -2,4-二胺 步驟1. 7-異丙基-2,4-二甲基-苯幷β惡嗤-6-醇
向'饋入有4 -胺基-2-異丙基-5-甲基-苯-1,3-二醇（250 mg ’ 1.4 mm〇l)[Treibs及 Albrecht，Journal fuer Praktische Chemie 13 : 291-3 05 (1961)]、經氬淨化且經冷卻至0°C的燒 瓶相繼添加原甲酸三乙酯（0.53 mL，4.2 mmol)、MeOH (2.5 99981.doc -186· 1313604 mL)及H2SO4於MeOH中之1 〇〇/〇 v/v溶液（25 μΐ^)。允許該反應 物緩慢溫至至溫、授拌隔夜、以飽和的NaHC03來中止且將 其濃縮。使殘餘物在水與二氣甲烷之間分溶。使組合有機 相經NajO4乾燥且濃縮。經由急驟層析法純化提供175 mg 7-異丙基-2,4-二甲基_苯幷。惡。坐_6_醇。 步驟2. 5-(7-異丙基-2,4-二甲基-苯幷噁唑_6_氧基嘧啶 -2,4-二胺
使用實例2之步驟5-7的程序，將7_異丙基_2,4·二甲基_苯 幷噁唑-6-醇轉換成5·(7-異丙基-2,4-二甲基-苯幷噁唑_6-氧 基）-嘧啶-2,4-二胺。自EtOH/二乙基醚再結晶鹽酸鹽。Ms (M+H) : 314，MP >3〇〇。〇。 實例68 : 5-(5-碘-2-異丙基_4-曱氧基_苯氧基）_丨_氧基_嘧啶 • -2,4-二胺
向化合物5-(5-碘-2-異丙基-4-甲氧基-苯氧基）_嘧啶_2,4_ 二胺（1.6 g，4.0毫莫耳）於 DMF/MeOH (30 ml/10 ml)中之溶 液添加HF (48%水溶液，〇_3 ml，8.3毫莫耳）。3分鐘後，添 99981.doc -187- 1313604 加間氯過氧苯甲酸（80%，2.16 g，10_0毫莫耳），將該混合 物在室溫下攪拌1小時。添加冷的IN NaOH水溶液，且使該 反應浪合物在乙酸乙醋與水之間分溶。使該有機相經鹽水 洗滌、經無水硫酸納乾燥、過遽、在真空中濃縮。藉由梦 膠層析法（(：1120：12中之20/〇、5%、6%、8%1^011及〇,1%^^4011) 純化該殘餘物以產生呈黃色固體狀之5-(5-硬-2-異丙基-4-曱氧基-苯氧基）-1-氧基-嘧啶-2,4-二胺（0.2 g，12%)。M+H : 417 ° 實例69 :調配物 藉由各種途徑傳遞之醫藥製劑係如下列表中所示來調 配。表中所用之，，活性成份"或"活性化合物"意指式I之化合 物的一或多種。 用於經口投藥之組合物 成份 % (重量/重量） 活性成份 20.0% 乳糖 Η 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分配於各含有約1〇〇 mg之膠囊中；一 膠囊接近一總曰劑量。 用於經口投藥之组合物 成份 ~~~--η % (重量/重量） 活性成份 —一 20.0% 硬脂酸鎮 ---1 $耳雜錄甲A _祕主知-----— 0.5% 人w改τ悉纖雖f納 乳糖 ~一~ 2.0% -------—---------— 76 5% (聚乙烯基吡咯咬Τ'- ~~——-- 1.0% 將該等成份組合且使用— 諸如甲醇之溶劑來造粒。接著 99981.doc 1313604 將調配物乾燥且以一適當製錠機形成錠劑（含有約20 mg活 性化合物）。 用於經口投藥之組合物 成份 * 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化納 2.0 g 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇（70%溶液） 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g 香料 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量至100 ml 將該等成份混合以形成一 用於經口投藥之懸浮液。 非經腸調配物 成份 %重量/重量 活性成份 0.25 g 氣化納 足量至製成等張 用於注射之水 100 ml 將該等活性成份溶解於一部分用於注射之水中。接著攪 拌添加足夠量的氯化納以使溶液等張。以剩餘的用於注射 之水使該溶液接近重量，藉由一 0.2微米膜過濾器過濾且在 無菌條件下封裝。 栓劑調配物 成份 % (重量/重量） 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將該等成份熔融在一起及在蒸汽浴上混合，且傾倒於含 99981.doc -189- 1313604 有2 · 5 g總重量之模中。 經局部之調配物 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 凡士林 10 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA (丁基化羥基曱氧苯） 0.01 水 足量100 除水外，將所有該等成份組合且加熱至約60°C，同時攪 拌。接著在約60°C添加足夠量的水，同時用力攪拌以乳化 該等成份，且接著添加足量約100 g的水。 經鼻喷霧調配物 含有約0.025-0.5%活性化合物之若干種含水懸浮液係作 為經鼻喷霧調配物來製備。該等調配物視情況含有諸如（例 如）微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、右旋糖及其類似物之非 活性成份。可添加氫氯酸來調整pH值。該等經鼻喷霧調配 物可經由通常傳遞約50-100微公升/致動之鼻噴霧計量泵來 傳遞。一典型的給藥計劃為2-4喷霧/4-12小時。 實例70 : P2X3/P2X2/3 FLIPR (螢光成像板讀取器）檢定 以選殖大鼠P2X3或人類P2X2/3受體亞單元傳染CHO-K1 細胞且使其在燒瓶中繼代。在FLIPR實驗前1 8-24小時，自 其燒瓶中釋放細胞、離心且將其以2.5 xlO5細胞/ml再懸浮於 營養介質中。將該等細胞以50,000細胞/孔之密度等分於黑 壁之96-孔板中且在5% C02中於37°C下培育隔夜。在實驗當 99981.doc -190- 1313604 天，將細胞在FLIPR缓衝液（鈣-與鎂-游離漢克氏平衡鹽溶 液、10 mM HEPES、2 mM CaCl2、2.5 mM 丙績舒；FB)中 洗務。各孔接收100 μΐ FB及100 μΐ螢光染料Fluo_3 AM [2 μΜ最終濃度]。在37°C下染料負載培育1小時後，以FB洗蘇 該等細胞4次，且使最終75 μΐ/孔的FB留在各孔中。 將測試化合物（以1 〇 mM溶解在DM S Ο中且以FB連續稀釋） 或媒劑添加至各孔中（25 μΐ之4X溶液）且允許其在室溫下平 衡20分鐘。接著將該等板置放於FLIPR中且在添加100 μ1/ 孔激動劑或媒劑前歷時10秒得到一基線螢光量測（在488 nm下激發且在510-5 70 nm下發射）。該激動劑為產生i μΜ (Ρ2Χ3)或 5 μΜ (Ρ2Χ2/3)最終濃度之 〇£，j3-meATP 的 2Χ溶液。在 添加激動劑後，於1秒間隔時量測螢光歷時額外的2分鐘。 向FLIPR測試板各孔最終添加離子黴素（5 μΜ，最終濃度） 以建立細胞生存能力與染料限制胞質鈣的最大螢光。量測 回應〇；’心meATP (在缺少及存在測試化合物下）添加的螢光 峰值且使用非線性回歸生成抑制曲線。ppADS (標準拮 抗劑）用作正控制。 使用以上程序，本發明之化合物展示對受體之活 性。使用以上檢定，化合*Ν*2*_異丙基·5气2·異丙基·4,5_ 甲氧基-苯甲基）·嘧啶_2,4-二胺（例如）展示約7.54的 PIC50。 令人驚奇且出乎意料的是，其中R1為異丙基之式（IIV) 之化合物對P2X3展示了較其中Rl為任何其它烧基或其它取 U之化σ物更好的親和力。以下表3提供不同^取代基之 99981.doc • 191 · 1313604 各種化合物的對照pIC5〇資料。 表3 化合物 R1 PIC50 5-(2-.第二丁基_4,5-二甲氧基-苯甲基)-嘧啶_2,4--胺 -第三-丁基 <5.00 』-、4，：>-一 f乳基-2-丙基.苯甲基)_嘴咬_2,4_ -胺 -正丙基 <5.00 5-(2-異丙基-4,5-二甲氧基-苯甲基)_♦定_2,4_ _胺 -異丙i 6.94 5-(2-乙基_4,5-—甲氧基_苯甲基)喷啶_2,4_二胺 -乙基 5.85 5-(4,5-二甲氧基-2-甲基-苯甲基)嘴啶-2,4-二胺 -甲基 <5.00 如表3可見’其中r1為異丙基之本發明之化合物對ρ2χ3受 體展示較以其它烷基取代基作為Ri之相似化合物更好的親和 • 力。 雖然本發明參考其特定實施例進行了描述，但熟習此項技 術者應瞭解在不脫離本發明之真實精神及範疇時可作出各種 改變且可取代等效物。另外，可作出許多修改以使特定情形、 材料、物質之組合物、方法、方法的一或多個步驟適應本發 明之客觀精神及範疇。所有該等修改意欲在隨附專利申請範 圍之範疇内。
99981.doc -192.

Claims (1)

1313 號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(97年7月） 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物，
_月修(更)正替換事 R1 nr7r8
⑴ 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中：
X 為-Ο-; Y為氫；或-NRdRe，其中…與!^其中之一為氫，而另一 者為氫；Cw烷基；C37環烷基；c3_7環烷基(^.6烧基；鹵 代<^_6烧基；鹵代Cl 6烷氧基；羥基Ci 6烷基；Cl_6烷氧基 C,-6烷基；乙醯基；Cl6烷基磺醯基；Cl.6烷基磺醯基Cl-6 烷基；胺基羰氧基Cw烷基；羥基羰基Cl_6烷基；羥基 烷氧基羰基cN6烷基；芳基；,Ci·6烷基；芳基磺醯基；
雜芳基；雜芳基C!.6烷基；雜芳基磺醯基；雜環基；或雜 環基CN6烷基； D為不存在或為氧； R1為異丙基； R2、R4及R5係各自獨立地為氫；Cl_6烷基；q 6烯美. 胺基；_基；醯胺基；自代C】_6烷基；Cl 6烷氣基；_^ · ii代Cw烷氧基；硝基；胺基；羥基Cl_6烷基； 1 -6坑氣基 C,·6烷基；羥基c,_6烷氧基；C：2.6炔基C,—6烷氣基；c俨 基磺醯基；芳基磺醯基；氰基；芳基；雜芳基；雜環美· 99981-970717.doc 1313604 雜環基Cl_6烧氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳(^-6烷氧基； 雜芳Cl·6姨*氧基；視情況經取代之苯氧基； -(CH2)m-(Z)n-(CO)-R、_(CH2)m (z)n s〇2 (NRg)n_Rf，其中 m及π係各自獨立地為〇或1，z為〇或NRg，Rf為氫、Ci_6 烷基、羥基、Cw烷氧基、胺基、羥基Ci6烷基或烷氧 基心-6烷基，且各^係獨立地為氫或ci6烷基； R3為甲氧基； R6為氫；C,·6烷基；鹵基；鹵代6烷基；胺基或c】.6 烷氧基；且 R7與R8其中之-為氯，而另一個為氫；C"烧基； i衣烷基，（：3_7&烷基Cw燒基；画代Ci·6烧基；齒代烷 氧基，羥基(：丨_6烷基；C丨6烷氧基c“6烷基；乙醯基；Ch 烷基磺醯基；Cl_6烷基磺醯基Ci·6烷基；胺基羰氧基Cm 烧基；經基絲C〗.成基；經基Ci6貌氧基幾基Ci6烧基； 方基，芳Cw烷基；芳基磺醯基；雜芳基；雜芳基Cl —烷 基，雜芳基磺醯基；雜環基；或雜環基Cl_6烷基； 其中芳基意指-由-單…雙—或三環芳族環組成之單 價環芳族烴部分； 雜芳基意指5至12個環原子之單環或雙環基，立且有至 少一含有一個、兩個或三個選自Ν、〇Μ之環雜原子； 且 雜環基意指-由-至三個併入—個、兩個或三個或四 個選自氮、氧或硫之雜原子之環組成的單價飽和部分。 2.如請求項1之化合物’其中該化合物為 99981-970717.doc -2- 1313604 (a)式（II)化合物
(II) 其中： X為-ο-;
R1為異丙基； R3為曱氧基；
R為氮’ Ck烧基；c2_6烯基；胺基；鹵基；醯胺基； 齒代C〗·6烧基；Cm燒氧基；羥基；鹵代Ci 6烷氧基；硝基； 經基Cw烧基；c,_6燒氧基c16烷基；羥基Cl_6烷氧基；c2_6 快基C!·6烧氧基；C!.6烷基磺醯基；芳基磺醯基；氰基； 芳基；雜芳基；雜環基；雜環基C1_6烷氧基；芳氧基；雜 芳氧基，芳Ci.6烷氧基；雜芳Cl_6烷氧基；視情況經取代 之苯氧基；-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 或-(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf，其中π^η係各自獨立地為〇或卜z為〇或NRg， R為氫、C,·6烷基、羥基、Cl_6烷氧基、胺基、羥基Cl_6 烧基或Cw烷氧基C,-6烷基，且各Rg獨立為氫或Cl_6烷基； R7與R8其中之一為氫，而另一個為氫；烷基；CM 環院基’ Cm環烧基Ci_6烧基；鹵代C】_6烧基；鹵代c】_6烧 乳基’經基Cl·6烧基；Cl—6炫氧基C!_6烧基；乙醯基；C 烧基％酿基；Cw烧基確醯基烧基；胺基幾氧基匸16 烷基；羥基羰基(^-6烷基；羥基Cw烷氧基羰基c]_6烧基； 99981-970717.doc 1313604 芳基；芳心-6烷基；芳基磺醯基；雜芳基；雜芳基烷 基；雜芳基磺醯基；雜環基；或雜環基Cw烷基；且 R<^Re其中之一為氫，而另一個為氫；Ci_6烷基；C3_7 環烷基，C3-7環烷基C】-6烷基；鹵代c〗6烷基；鹵代烷 氧基，羥基Ci_6烷基，Cw烷氧基cK6烷基；乙醯基；Cl 6 烷基磺醯基；C!·6烷基磺酿基Ci_6烷基；胺基羰氧基Ci 6 烷基；羥基羰基（^_6烷基；羥基Cw烷氧基羰基Ci6烷基； 芳基；芳匕·6烧基；芳基續醯基；雜芳基；雜芳基Ci6烷 基，雜方基項醯基，雜環基；或雜環基c16烧美.咬 (b)式（IV)化合物
(IV) 其中：
R1為異丙基； R3、R4、R7、R8、R^Re係如⑷中所定義；或 (c)式（VI)化合物
其中： R3、R4、R7、R8、R^Re 係如（a)中所定義； 99981-970717.doc (VI) 1313604 3.
4. 5. 6. 其中芳基意指一由一單-、雙—或 價環芳族烴部分； 衣、，且成之早 少一含：1 5至12個％原子之單環或雙環基，其具有至 二:：、兩個或三個選自N、〇或S之環雜原子；且 ,、衣基“-由-至三個併入一個 個谨白名 & , 一又一個或四 -種用 雜原子之環組成的單價餘和部分。 樘用於治瘁經p 2 X,或p 9 γ - 3 ^ P2X2,3雙體拮抗劑介導 醫藥組合物，其包含一醫筚風…—導之疾病之 性41§1 醫樂學上可接受之賦形劑及一如 s月未項1之式（I)化合物。 一種如請求項丨之化合物之用途，盆 φτ<Ρ2ν . /、係用於製造用以治療 3或P2XM體拮抗劑介導之疾病的藥物。 項4之用途，其’該疾病為泌尿生殖器疾病或與疼 痛相關之疾病。 、心 如請求項5之用途，其中該泌尿生殖器疾病為：經減小之 膀胱容量；頻繁排尿；急迫性 . 码谇6 ή 、庄天不，壓力性失禁；膀胱 良性前列腺肥大；前列腺炎；逼尿肌反射宄 頻二夜尿；尿急；膀胱過動症；骨盆過敏感症； =二列腺炎；骨盆疼痛症候群；前列腺疼痛症； :胱=先天性膀胱過敏感症；而與疼痛相關之疾病 抒期：灯痛，外科手術疼痛；内臟疼痛；牙齒疼痛； 、.工期則疼痛；中樞疼痛；歸因於 傷之疼痛，偏頭痛或 =頭痛’砷經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血 貝傷’間質性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生蟲或細 菌感染；創傷後㈣；或與大腸急躁症相關之疼痛蟲'、、 99981-970717.doc
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1725540T5 (da) * 2004-03-05 2012-10-22 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidiner som p2x3- og p2x2/3-antagonister
CA2585645C (en) * 2004-10-29 2014-10-21 Musc Foundation For Research Development Ceramides and apoptosis-signaling ligand
SI1924264T1 (sl) * 2005-09-01 2013-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidini kot modulatorji p2x3 in p2x2/3
EP1924566B1 (en) * 2005-09-01 2016-01-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CN101253159B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
CA2619919C (en) * 2005-09-01 2014-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
EP1926716B1 (en) * 2005-09-01 2011-10-19 F. Hoffmann-La Roche AG Process for synthesis of aryloxy diaminopyrimidines
EP1770089A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-04 Institut Pasteur Pyranodibenzofuran derivatives with antifungal and antibacterial activity
AU2007304280B2 (en) 2006-10-04 2013-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for synthesis of phenoxy diaminopyrimidine derivatives
KR101165936B1 (ko) * 2006-11-09 2012-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드
WO2008104474A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof
KR20100016076A (ko) 2007-03-30 2010-02-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 신규 피롤리논 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물
JP2011504505A (ja) * 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
JP5637562B2 (ja) 2008-09-25 2014-12-10 塩野義製薬株式会社 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
CN102368905B (zh) 2008-11-06 2015-04-01 南卡罗来纳医科大学研究发展基金会 酸性神经酰胺酶的向溶酶体抑制剂
CN102224140B (zh) 2008-11-24 2014-04-16 巴斯夫欧洲公司 包含热潜性碱的可固化组合物
US20120035268A1 (en) * 2008-12-30 2012-02-09 Szulc Zdzislaw M Sphingo-guanidines and their use as inhibitors of sphingosine kinase
MX2011008362A (es) 2009-02-13 2011-08-24 Shionogi & Co Derivado novedoso de triazina y composicion farmaceutica que comprende el mismo.
MX353747B (es) 2009-08-17 2018-01-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Star Compuesto de union a proteina de choque termico, composiciones, y metodos para producir y usar los mismos.
JP6075621B2 (ja) * 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CA2807947C (en) 2010-08-10 2018-06-19 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity
US9550763B2 (en) 2012-02-09 2017-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic ring and carbocyclic derivative
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
MY195728A (en) * 2013-08-23 2023-02-07 Afferent Pharmaceuticals Inc Diaminopyrimidine P2x3 and P2x 2/3 Receptor Modulators for Treatment of Acute, Sub-Acute or Chronic Cough
WO2015175707A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Hsp70 modulators and methods for making and using the same
EP3981406A1 (en) 2014-07-03 2022-04-13 Afferent Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating diseases and conditions
PT3192512T (pt) 2014-09-09 2019-10-29 Cytokinetics Inc Nova composição farmacêutica para prevenção e/ou tratamento de incontinência urinária
RU2585727C1 (ru) * 2014-12-12 2016-06-10 Наталья Борисовна Гусева Способ лечения детей с гиперактивным мочевым пузырем
JP6877441B2 (ja) 2015-09-29 2021-05-26 アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 咳の処置における使用のためのジアミノピリミジンｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３受容体修飾因子
EP3430000B1 (en) * 2016-03-14 2022-12-28 Afferent Pharmaceuticals Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
US10662162B2 (en) 2016-03-25 2020-05-26 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
CN106083653A (zh) * 2016-06-06 2016-11-09 江苏天和制药有限公司 奥美普林中间体肉桂腈的合成方法
BR112019012340B1 (pt) * 2016-12-20 2022-01-11 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Forma a de citrato cristalino de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-iloxi)-4-isopropil-2-metoxibenzenossulfonamida, bem como sua composição farmacêutica e usos
CN117186068A (zh) 2017-11-01 2023-12-08 北京泰德制药股份有限公司 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
KR20210005592A (ko) * 2018-04-23 2021-01-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 페녹시 디아미노피리미딘 화합물의 신규 합성 방법
JP7486438B2 (ja) * 2018-06-15 2024-05-17 ファーマシェン エス．エー． タペンタドールの調製のための新規な方法
US20220211703A1 (en) * 2019-04-30 2022-07-07 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating cough by using diaminopyrimidine compound
SG11202111907UA (en) * 2019-04-30 2021-11-29 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Solid form of diaminopyrimidine compound or hydrate thereof, preparation method therefor, and application thereof
EP3976180A1 (en) * 2019-05-31 2022-04-06 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors
JP2022535852A (ja) * 2019-06-06 2022-08-10 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
CN110551147B (zh) * 2019-09-29 2021-11-26 蚌埠产品质量监督检验研究院 一种3-环丙基苯硼酸的合成方法
TW202215157A (zh) 2020-06-01 2022-04-16 日商住友化學股份有限公司 化合物、樹脂、抗蝕劑組成物及抗蝕劑圖案的製造方法
CA3187092A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Wenming Li Benzimidazole derivatives, preparation method therefor and medical use thereof
EP4214195A1 (en) 2020-09-17 2023-07-26 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of gefapixant and process for preparation thereof

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2658897A (en) 1951-06-27 1953-11-10 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US2657206A (en) * 1951-07-30 1953-10-27 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-aryloxy-pyrimidines
US2953567A (en) * 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
US2909522A (en) 1957-02-21 1959-10-20 Burroughs Wellcome Co Trialkoxybenzylpyrimidines and method
US3849470A (en) 1969-03-06 1974-11-19 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3878252A (en) * 1970-09-24 1975-04-15 Burroughs Wellcome Co Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide
US3855265A (en) 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3850927A (en) 1969-03-06 1974-11-26 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3991050A (en) 1969-03-06 1976-11-09 Burroughs Wellcome Co. Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
US4052553A (en) 1969-03-06 1977-10-04 Burroughs Wellcome Co. 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3852276A (en) 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
BR6915082D0 (pt) * 1969-05-16 1973-03-08 Wellcome Found Processo de preparacao de benzil-pirimidinas
CH513181A (de) 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US4255574A (en) 1973-02-26 1981-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines
US4143227A (en) 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US4515948A (en) 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
CH591457A5 (zh) 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
US4033962A (en) 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
GB1582245A (en) 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
US4115650A (en) 1976-11-17 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines
US4075209A (en) 1977-02-07 1978-02-21 Hoffmann-La Roche, Inc. Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate
FR2397407A2 (fr) 1977-07-11 1979-02-09 Dick Pierre Derives de 2,4-diamino pyrimidines et leur mise en solution en association avec des sulfamides
US4258045A (en) 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
DE3045720A1 (de) 1980-12-04 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2502152A1 (fr) 1981-03-20 1982-09-24 Panmedica Laboratoires Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant
IT1138146B (it) 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
GB2116962A (en) * 1982-03-18 1983-10-05 Ciba Geigy Ag Nitriles; pyrimidines
US4590271A (en) 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4515574A (en) * 1983-02-16 1985-05-07 The Zeller Corporation Universal joint seal with multiple lips
DE3603577A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
FR2595697B1 (fr) 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
HU199683B (en) 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
US4996198A (en) 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5240640A (en) 1990-06-04 1993-08-31 Coulter Corporation In situ use of gelatin or an aminodextran in the preparation of uniform ferrite particles
US5258373A (en) 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
WO1996016963A1 (de) 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6211185B1 (en) 1999-05-05 2001-04-03 Veterinary Pharmacy Corporation Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent
CA2361402C (en) 1999-09-03 2009-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamides
IL148801A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
US6515198B2 (en) * 2000-02-15 2003-02-04 Syntex (U.S.A.) Llc Use of purinergic receptor modulators and related reagents
AU2001263850A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001265871A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
IL154364A0 (en) 2000-09-25 2003-09-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
DE60118782T2 (de) 2000-12-18 2007-01-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Neue sulfamiden und deren verwendung als endothelin-antagonisten
US6423720B1 (en) 2001-02-01 2002-07-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine compounds and methods for making and using the same
WO2002083650A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
MXPA03010586A (es) * 2001-05-18 2004-04-02 Abbott Lab N-[(1s)-1,2,3,4-tertrahidro-1-naftalenil benzamidas trisubtituidas, las cuales inhiben receptores que contienen p2x2/3.
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
DK1725540T5 (da) * 2004-03-05 2012-10-22 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidiner som p2x3- og p2x2/3-antagonister
EP1924566B1 (en) * 2005-09-01 2016-01-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CN101253159B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
SI1924264T1 (sl) * 2005-09-01 2013-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidini kot modulatorji p2x3 in p2x2/3
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof

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Publication number Publication date
JP2007526268A (ja) 2007-09-13
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JP2011126899A (ja) 2011-06-30
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DK1725540T5 (da) 2012-10-22
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KR100822530B1 (ko) 2008-04-16
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US20180141919A1 (en) 2018-05-24
AU2005229331B2 (en) 2011-10-13
JP5576314B2 (ja) 2014-08-20
MY145465A (en) 2012-02-15
US20230100975A1 (en) 2023-03-30
EP2343282B1 (en) 2015-07-22
RU2422441C2 (ru) 2011-06-27
US20170096404A1 (en) 2017-04-06
NO20064065L (no) 2006-11-28
EP1725540B1 (en) 2012-09-12

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