CN117186068A - P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途 - Google Patents

P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117186068A
CN117186068A CN202311152074.2A CN202311152074A CN117186068A CN 117186068 A CN117186068 A CN 117186068A CN 202311152074 A CN202311152074 A CN 202311152074A CN 117186068 A CN117186068 A CN 117186068A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
mmol
added
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311152074.2A
Other languages
English (en)
Inventor
赵焰平
王红军
李功
李想
姜媛媛
刘凯
王业明
周丽莹
刘亚男
邵宁
肖峰平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN117186068A publication Critical patent/CN117186068A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65685—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being part of a phosphine oxide or thioxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5325—Aromatic phosphine oxides or thioxides (P-C aromatic linkage)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Description

P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
本申请是2018年10月31日提交的、发明名称为“P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途”的中国专利申请201880060205.5的分案申请。
发明领域
本发明涉及P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用于预防或治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病的用途。
发明背景
嘌呤类化合物通过细胞表面嘌呤能受体发挥作用，其发挥着广泛的生理学和病理学作用。ATP(在更小的程度上腺苷)可以刺激感觉神经末梢产生强烈的疼痛以及显著增加的感觉神经放电。根据分子结构、转导机制和药理学特征，ATP受体被分为两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体为G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体为ATP-门控阳离子通道家族。已知嘌呤能受体(特别是P2X受体)能够形成同源多聚体或异源多聚体。迄今为止，多种P2X受体亚型的cDNA已经被克隆，包括：六种同源性受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7；三种异源性受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5。小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和基因图谱也有报道。
研究表明P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂可用于治疗疼痛等疾病。本发明提供作为P2X受体调节剂(特别是P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂)的化合物。
发明概述
本发明提供用作P2X受体调节剂(特别是P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂)的化合物，其有效拮抗P2X受体(特别是P2X3和/或P2X2/3受体)，具有更好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、改善的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)、改善的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等更优异的性质。
本发明的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
L选自C(＝O)、CRR’、NR、O、S、S＝O和S(＝O)2；
V1选自N、和NR；
V2选自CR6和C(＝O)；
表示单键或双键，条件是当/>为单键时，V1为NR并且V2为C(＝O)；
R和R’各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基，所述环烃基和杂环基中至多2个环成员为C(＝O)；
R1、R2、R3和R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-OH、-SH、-Se-R、-Si(R)3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、卤代C1-6烷基、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)(＝NR)Ra、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-C(＝S)NRaRb、-C(＝NR)NRaRb、-NRa-C(＝O)Rb、-NRa-C(＝O)ORb、-NRa-S(＝O)2-Rb、-NRa-C(＝O)-NRaRb、-C1-6亚烷基-NRaRb、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-C(＝O)R、-C1-6亚烯基-ORa、-O-C1-6亚烷基-NRaRb和-P(＝O)RaRb；
R4和R5各自独立地选自H、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRa-C(＝O)Rb、-NRa-C(＝O)ORb、-C1-6亚烷基-NRaRb、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-ORa、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
或者R1与R4共同构成-NH-(C1-6亚烷基)-L-(C1-6亚烷基)-，优选为-NHCH2CH2-O-CH2CH2-；
上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、硝基、-Si(R)3、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-NRa-C(＝O)Rb、-NRa-C(＝O)ORb、-NRa-S(＝O)2-Rb、-NRa-C(＝O)-NRaRb、-C1-6亚烷基-NRaRb、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-NRaRb，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、硝基、-NRaRb、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且
Ra和Rb在每次出现时各自独立地选自H、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；或者Ra和Rb连同其所连接的原子共同构成3-12元杂环或杂芳环，上述基团进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病。
本发明的另一方面提供预防或治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
发明详细描述
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等))，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“杂环基”、“亚杂环基”和“杂环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10元(亚)杂环(基)”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环(基)。亚杂环基和杂环(基)的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。所述基团也涵盖双环系统，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等)。亚杂环基和杂环(基)可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(亚)芳基”和“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10(亚)芳基”和“C6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。(亚)芳基和芳环任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“(亚)杂芳基”和“杂芳环”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳环”选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚)三唑基、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚)嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“芳烷基”优选表示芳基或杂芳基取代的烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，所述杂芳基可具有5-14个环原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，并且优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形/>或虚楔形/>描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
具体实施方式
化合物
在一些实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
L选自C(＝O)、CRR’、NR、O、S、S＝O和S(＝O)2；
V1选自N、和NR；
V2选自CR6和C(＝O)；
表示单键或双键，条件是当/>为单键时，V1为NR并且V2为C(＝O)；
R和R’各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基，所述环烃基和杂环基中至多2个环成员为C(＝O)；
R1、R2、R3和R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-NH2、-OH、-SH、-Se-R、-Si(R)3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、卤代C1-6烷基、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、-S(＝O)(＝NR)Ra、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-C(＝S)NRaRb、-C(＝NR)NRaRb、-NRa-C(＝O)Rb、-NRa-C(＝O)ORb、-NRa-S(＝O)2-Rb、-NRa-C(＝O)-NRaRb、-C1-6亚烷基-NRaRb、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-C(＝O)R、-C1-6亚烯基-ORa、-O-C1-6亚烷基-NRaRb和-P(＝O)RaRb；
R4和R5各自独立地选自H、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRa-C(＝O)Rb、-NRa-C(＝O)ORb、-C1-6亚烷基-NRaRb、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烷基-O-C1-6亚烷基-ORa、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；
或者R1与R4共同构成-NH-(C1-6亚烷基)-L-(C1-6亚烷基)-，优选为-NHCH2CH2-O-CH2CH2-；
上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、硝基、-Si(R)3、C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRaRb、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、-NRa-C(＝O)Rb、-NRa-C(＝O)ORb、-NRa-S(＝O)2-Rb、-NRa-C(＝O)-NRaRb、-C1-6亚烷基-NRaRb、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-NRaRb，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、硝基、-NRaRb、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；并且
Ra和Rb在每次出现时各自独立地选自H、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、饱和或部分不饱和的C3-10环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基；或者Ra和Rb连同其所连接的原子共同构成3-12元杂环或杂芳环，上述基团进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氧代、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基和C6-12芳烷基。
在优选的实施方案中，L选自CH2、O、S和NH。
在优选的实施方案中，V1选自N、和NCH3。
在优选的实施方案中，V2选自CH、C-NHCH3、C-OCH3、C-F、和C(＝O)。
在优选实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中Ra和Rb在每次出现时各自独立地选自H、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、苄基、甲氧基和乙氧基；或者Ra和Rb连同其所连接的原子共同构成5-8元杂环或杂芳环。
在优选实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R1、R2、R3和R6各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-SH、-Se-CH3、-Si(CH3)3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、乙酰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-C(＝S)NH2、-C(＝NH)NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF3、-N(CH3)2、-N(CH3)(C2H5)、-N(C2H5)2、-NHCH2CH2OH、-NH-C(＝O)CH3、-NH-C(＝O)CH＝CH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SC(CH3)3、-SBn、-S(＝O)CH3、-S(＝O)Bn、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2Bn、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)(＝NH)CH3、-P(＝O)(CH3)2、-P(＝O)(C2H5)2、
在优选实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R4和R5各自独立地选自H、-C(＝O)OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHPh、-NHC(＝O)CH3、-NHBoc、甲基、乙基、-CH2CF3、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、
在优选实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有任意下式的结构：
优选具有任意下式的结构：
本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。
在优选实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有以下结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
药物组合物和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其它治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，所述P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病选自泌尿道疾病，所述泌尿道疾病选自膀胱容量减少、尿频、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱活动过度、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、夜尿、尿急、骨盆过度敏感、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱过敏；疼痛疾病，所述疼痛疾病选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢痛、烧伤痛、偏头痛和丛集性头痛；神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒，寄生虫或细菌感染、创伤后损伤以及与肠易激综合征有关的疼痛；心血管系统疾病，所述心血管系统疾病优选为高血压；呼吸道疾病，所述呼吸道疾病选自慢性阻塞性肺病、哮喘和支气管痉挛；胃肠道疾病，所述胃肠道疾病选自肠易激综合征(优选为腹泻型肠易激综合征)、炎症性肠病、胆绞痛、肾绞痛，以及与胃肠道扩张有关的疼痛。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s PharmaceuticalSciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。
化合物的结构通过核磁共振波谱(1H NMR)或质谱(MS)进行确证。
化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出。1H NMR的测定在Bruker 400或Varian 300核磁仪上进行，测试溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定在Agilent LC-MS-1110液质联用仪、Agilent LC-MS-6110液质联用仪、Agilent LC-MS-6120液质联用仪(生产商：安捷伦)或者Shimadzu LC-MS2020上进行。
制备高效液相色谱法使用MS触发自动纯化系统(Waters)、Gilson GX-281(Gilson)或半制备液相色谱仪(创新通恒LC3000(Ddlsogel，C18，30mm x 250mm 10μm))进行。
薄层色谱法(TLC)使用黄海牌HSGF 254(5×20cm)硅胶板进行，制备薄层色谱法采用规格为烟台产GF 254(0.4～0.5nm)硅胶板进行。
采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS检测反应，使用的展开剂体系包括二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系以及石油醚和乙酸乙酯体系，根据要分离的化合物的极性不同对展开剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
微波反应使用CEM Discovery Sp(400W,RT～300℃)微波反应器进行。
柱色谱法一般使用于成化工200～300目硅胶为固定相。洗脱剂的体系包括二氯甲烷和甲醇体系和正己烷和乙酸乙酯体系，根据要分离的化合物的极性不同对洗脱剂体系进行调节(通过调节溶剂的体积比或者加入三乙胺等进行)。
如在实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
实施例中所使用的试剂购自Aldrich Chemical Company、上海毕得医药科技有限公司、北京格林凯默有限公司、韶远科技(上海)有限公司或艾柏科技有限公司等公司。
本发明中的缩写具有以下含义：
实施例1：5-((2-溴-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C2，化合物2)的制备
第一步：
将化合物C2-1(100g，0.54mol)溶于1,4-二氧六环(700mL)中，将原料SM2(136g,0.81mol)、K2CO3(149g,1.08mol)和Pd(PPh3)4(6.2g,5.4mmol)依次加入，然后加入纯水(35mL)，氮气置换3次。氮气的保护下，反应液在100℃反应18小时。LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液冷却至室温，过滤，将滤饼用1,4-二氧六环(200mL)洗涤，将滤液减压浓缩移除1,4-二氧六环，然后加入纯水(200mL)，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠(100g)干燥30min，过滤，减压浓缩得粗品，将粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～10:1)，得到化合物C2-2(79g，黄色油状物，产率：99.75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝5.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.04(d,J＝5.6Hz,1H),5.18(s,1H),5.09(s,1H),3.85(s,3H),2.05(s,3H)；MS m/z(ESI):150.0[M+H]+.
第二步：
将化合物C2-2(79g，0.53mol)溶于无水甲醇(700mL)中，加入10％的钯/碳(16g)，反应液在氢气(0.4MPa)下室温反应18小时，LC-MS检测，仍有少量原料剩余，补加钯/碳(4g)，继续在氢气(0.4MPa)下室温反应18小时，LC-MS检测，原料反应完全。将反应液过滤，将滤饼用甲醇(100mL)洗涤，滤液减压浓缩得到粗品化合物C2-3(80g，橘黄色油状液体，产率：99.96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(s,1H),6.98(d,J＝5.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.21-3.09(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)；MS m/z(ESI):152.1[M+H]+.
第三步：
将化合物N,N-二甲基乙醇胺(46.3g，0.52mol)溶于正己烷(400mL)中，在氮气保护下，降温至-15℃～-20℃，缓慢滴入2.4M/L的正丁基锂(434mL，1.04mol)，滴加完毕，保温30分钟，然后在-15℃～-20℃缓慢滴入化合物C2-3(40g,0.26mol)的甲苯溶液(200mL)，滴加完毕后，保温30分钟，将反应液降温至-70℃，缓慢滴加四溴化碳(172.4g，0.52mol)的甲苯(500mL)溶液，控制温度在-70℃～-75℃，滴加完毕，保温1小时，LC-MS检测原料反应完毕，加入水(500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(500mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(400g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝200:1～50:1)分离得到化合物C2-4(25g，浅黄色油状液体，产率：41.81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.20(s,1H),3.89(s,3H),3.13-3.05(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):229.9[M+H]+.
第四步：
将化合物C2-4(25g，0.11mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，在氮气保护的条件下，降温至0℃～5℃，缓慢加入三溴化硼溶液(140.3g,0.55mol)，加毕，将反应液升温至回流，反应18小时，LC-MS检测，原料反应完毕。将反应液降至室温，缓慢滴入到500g冰中，滴加完毕，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝7～8，过滤，将滤饼用乙酸乙酯(400mL)泡洗三次，滤液进行分液，水相再次用乙酸乙酯(400mL x 3)萃取，合并所有有机相，加入无水硫酸钠(500g)干燥半小时，过滤，将滤液减压浓缩得到化合物C2-5(20g，浅黄色固体，产率：84.17％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.99(s,1H),6.90(s,1H),3.10-3.02(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):215.9[M+H]+.
第五步：
将化合物C2-5(10g，0.047mol)溶于DMF(50mL)中，在氮气保护的条件下依次加入碳酸钾(12.8g,0.093mol)和溴乙腈(8.4g,0.07mol)，室温条件下搅拌2小时，LC-MS检测原料反应完毕。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠，干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物C2-6(4g，浅黄色固体，产率：33.38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.40(s,1H),5.37(s,2H),3.14-3.06(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):254.8[M+H]+.
第六步：
将化合物C2-6(4g，0.016mol)溶于DMF(50mL)中，在氮气保护的条件下，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(8.2g，0.048mol)，加热至100℃，搅拌2小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相再用饱和食盐水(50mL x3)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)得到化合物C2-7(3.8g，浅黄色固体，产率：66.90％)。MS m/z(ESI):309.7[M-45+H]+.
第七步：
将化合物C2-7(3.54g，0.01mol)溶于DMF(25mL)中，在氮气保护的条件下加入苯胺氢溴酸盐(2.08g，0.012mol)，加热至100℃，搅拌2小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(25mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相再用饱和食盐水(20mLx3)洗涤，加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物C2-8(3.1g，浅黄色固体，产率：86.59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J＝12.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.95(d,J＝12.8Hz,1H),7.32-7.24(m,4H),7.20(s,1H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),3.31-3.26(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):357.7[M+H]+.
第八步：
将盐酸胍(2.4g，25.2mmol)加入到无水乙醇(50mL)中，在氮气保护的条件下加入甲醇钠(2.4g，25.2mmol)，室温条件下搅拌半小时，然后加入化合物C2-8(3g，8.4mmol)，加毕，将反应液加热至回流，反应18小时，LC-MS检测原料反应完毕。将反应液降温至室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱法分离(DCM:MeOH＝50:1～20:1)得到化合物C2(900mg，浅黄色固体，产率：33.17％，化合物2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.62(s,1H),6.56(s,1H),6.47(s,2H),6.06(s,2H),3.32-3.27(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):323.7[M+H]+.
通过与实施例1中所述类似方法，制备下表中的化合物。
*中间体C67-4的制备：
第一步：
将化合物C67-1(10g，0.061mol)溶于醋酸(100mL)中，将溴素(11.7g，0.073mol)溶于氢氧化钾水溶液(10.3g，0.183mol，20mL)，然后冰浴下缓慢滴到反应液中，将反应液在室温搅拌过夜，LC-MS检测原料基本反应完全。旋转蒸发移除醋酸，然后用碳酸氢钠调节pH到7，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后将有机相用无水硫酸钠(50g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，将粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物C67-2(6g，白色固体，产率40.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),6.84(s,1H).MS m/z(ESI)：241.7[M+H]+.
第二步：
将化合物C67-2(6g，0.025mol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入异丙烯基频哪醇硼酸酯(6.27g，0.037mol)、碳酸钾(6.87g，0.050mol)、Pd(PPh3)4(0.6g)和水(10mL)。氮气置换三次，将反应液在100℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。将反应液冷却到室温，加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(100mL)洗涤，向有机相加入无水硫酸钠(50g)，干燥半小时，过滤，将滤液减压浓缩得粗品，将粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得到化合物C67-3(1g，黄色油状液体，产率20％)。MS m/z(ESI)：203.9[M+H]+.
第三步：
将化合物C67-3(1g，0.0049mol)溶于甲醇(10mL)中，加入湿钯/碳(0.3g)，将反应液室温搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全，过滤，减压浓缩得粗品C67-4，将粗品直接用于下一步(1g，浅黄色油状液体，产率100％)。MS m/z(ESI)：205.9[M+H]+.
实施例2：5-((5-异丙基-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(化合物C4，化合物4)的制备
第一步：
向50mL烧瓶中加入化合物C2-5(440mg，2.03mmol)和甲醇(6mL)，加入甲醇钠(220mg,4.06mmol)，然后缓慢向其中滴入溴苄(694mg，4.06mmol)，室温下反应过夜。薄层色谱法(乙酸乙酯)和LC-MS分析显示反应完全。反应液直接用于下一步。MS m/z(ESI):305.8/307.8[M+H]+.
第二步：
向上一步反应所得反应液中加入甲醇钠(220mg,4.06mmol)，微波条件下100℃反应1小时。薄层色谱法(乙酸乙酯)和LC-MS分析显示反应完全。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到粗品，将粗品经制备色谱法(乙酸乙酯～二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到化合物C4-3(470mg，无色油状物，产率：75.66％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),7.38-7.28(m,3H),7.18-7.16(m,2H),5.63(s,1H),5.06(s,2H),3.76(s,3H),2.98-2.87(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):257.9[M+H]+.
第三步：
在50mL烧瓶中将化合物C4-3(470mg，1.83mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入10％Pd/C(200mg)，氢气置换3次，氢气条件下反应过夜。LC-MS分析显示反应完全。将反应液过滤，滤饼用甲醇(15mL)淋洗，滤液减压浓缩得到化合物C4-4(270mg，白色固体，产率：88.35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(bs,1H),7.76(s,1H),6.11(s,1H)，3.74(s,3H),3.04-2.97(m,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)；MS m/z(ESI):168.0[M+H]+.
第四步：
在50mL烧瓶中将化合物C4-4(260mg，1.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(430mg，3.11mmol)，然后缓慢向其中滴入溴乙腈(374mg，3.11mmol)，室温下反应1小时，LC-MS分析显示反应完全。用水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取4次，将有机相合并，并用饱和食盐水(10mL)洗涤1次，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，将粗品经制备色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1～1:1)纯化得到化合物C4-5(220mg，无色油状物，产率：68.45％)。MS m/z(ESI):207.0[M+H]+.
第五步：
在50mL烧瓶中将化合物C4-5(170mg，0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(435mg，2.5mmol)。将反应液加热至100℃反应18小时，LC-MS分析显示反应完全。用水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取4次，将有机相合并，并用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将粗品经制备色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1～1:1)纯化得到化合物C4-6(100mg，无色油状物，产率：39.37％)。MS m/z(ESI):307.0[M+H]+.
第六步：
在50mL烧瓶中将化合物C4-6(80mg，0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入苯胺盐酸盐(40mg，0.29mmol)，加热至100℃，搅拌2小时，LC-MS检测，原料反应完毕，加入25mL水，用乙酸乙酯20mL×3萃取，将有机相再用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤，加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经制备色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到化合物C4-7(40mg，无色油状物，产率：49.79％)。MS m/z(ESI):310.0[M+H]+.
第七步：
在50mL烧瓶中将化合物C4-7(40mg，0.13mmol)溶于无水乙醇(2mL)中，加入碳酸胍(29mg，0.29mmol)，微波条件下100℃反应2小时，LC-MS检测原料反应完毕。降温至室温，减压浓缩，将粗品经制备色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物C4(20mg，白色固体，产率：55.94％，化合物4)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.60(s,1H),6.65(s,2H),6.26(s,2H),5.85(s,1H),3.76(s,3H),3.28-3.22(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):275.9[M+H]+.
实施例3：4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基吡啶-2-醇(化合物C7，化合物7)的制备
/>
第一步：
在50mL烧瓶中将化合物C4-6(25mg，0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入苯胺盐酸盐(12mg，0.09mmol)，加热至100℃，搅拌2小时，LC-MS检测原料反应完毕，加入水(25mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，将有机相再用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经薄层制备色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到化合物C7-2(15mg，无色油状物，产率：63.56％)。MS m/z(ESI):295.9[M+H]+.
第二步：
在50mL烧瓶中将化合物C7-2(40mg，0.13mmol)溶于无水乙醇(2mL)中，加入碳酸胍(29mg，0.29mmol)，微波条件下100℃反应2小时，LC-MS检测，原料反应完毕，降温至室温，减压浓缩，将粗品经制备色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物C7(2mg，白色固体，产率：55.89％，化合物7)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(s,1H),7.25(s,1H),5.67(s,1H),3.23-3.18(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):261.9[M+H]+.
实施例4：5-((3-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C8，化合物8)的制备
第一步：
将化合物C2(20mg，0.06mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，然后加入10％钯/碳(5mg)，用氢气置换三次，在氢气(0.4Mpa)、室温条件下反应18小时。LC-MS检测原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，将粗品用硅胶柱色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物C8(2mg,白色固体，产率：13.61％，化合物8)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.25(s,1H),7.60(s,1H),6.7(s,1H),3.48-3.46(m,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,6H)；MS m/z(ESI):246.0[M+H]+.
实施例5：5-((5-异丙基-2-甲基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C9，化合物9)的制备
将化合物C2(30mg，0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，将甲基硼酸(12mg,0.2mmol)、K2CO3(136mg,0.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.5mg,0.01mmol)依次加入，然后加入纯水(0.1mL)，氮气置换3次，氮气保护下，将反应液加热至110℃，在微波条件下反应1小时。LC-MS检测原料反应完全。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩干，将粗品用硅胶柱色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物C9(3mg,白色固体，产率：11.58％，化合物9)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.62(s,1H),6.84(s,2H),6.50(s,1H),6.41(s,2H),3.30-3.28(m,1H),2.34(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):259.9[M+H]+.
以与实施例5中所述类似方法制备以下化合物。
/>
/>
实施例6：4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(C11，化合物11)的制备
第一步：
将化合物C4-2(2.2g，7mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入甲醇钠(610mg，7.7mmol)，使反应液回流反应16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液减压浓缩得粗品C11-1(1.9g)，将粗品直接用于下一步。MS m/z(ESI)：243.9[M+H]+.
第二步：
在50mL烧瓶中将化合物C11-1(粗品1.2g，5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(1.38g,10mmol)，然后缓慢向其中滴入碘甲烷(840mg，6mmol)，室温下反应4小时，LC-MS分析显示反应完全。用水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取，将有机相合并，并用饱和食盐水(10mL x 2)洗涤，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，将粗品经硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)，得到化合物C11-2(240mg，无色油状物，产率：18.62％).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.34-7.22(m,5H),5.82(s,1H),5.03(s,2H),3.76(s,3H),2.89-2.82(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):257.9[M+H]+.
第三步：
在50mL烧瓶中将化合物C11-2(240mg，0.93mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入10％Pd/C(20mg)，氢气置换3次，氢气条件，室温下反应72小时。LC-MS分析显示反应完全。将反应液过滤，滤饼用甲醇(5mL)淋洗，滤液减压浓缩得到化合物C11-3(150mg，白色固体，产率：95.58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(s,1H),5.68(s,1H),3.74(s,3H),2.87-2.77(m,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):168.0[M+H]+.
第四步：
在50mL烧瓶中将化合物C11-3(150mg，0.93mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(380mg，1.86mmol)，然后缓慢向其中滴入溴乙腈(162mg，1.41mmol)，室温下反应18小时，LC-MS分析显示反应完全。用水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取4次，将有机相合并，并用饱和食盐水(10mL)洗涤1次，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，将粗品经制备色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1～1:1)纯化得到化合物C11-4(110mg，无色油状物，产率：57.42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),5.88(s,1H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),2.89-2.83(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):207.0[M+H]+.
第五步：
在50mL烧瓶中将化合物C11-4(86mg，0.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(208mg，1.26mmol)，将反应液加热至100℃反应2小时，LC-MS分析显示反应完全。用水(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取4次，将有机相合并，并用饱和食盐水(10mL)洗涤2次，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将粗品经制备色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1～1:1)纯化得到化合物C11-5(60mg，无色油状物，产率：46.69％)。MS m/z(ESI):307.0[M+H]+.
第六步：
在50mL烧瓶中将化合物C11-5(60mg，0.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入苯胺盐酸盐(32mg，0.24mmol)，加热至100℃，搅拌2小时，LC-MS检测，原料反应完毕，加入25mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相再用饱和食盐水(20mL)洗涤三次，加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，将粗品经制备色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到化合物C11-6(30mg，无色油状物，产率：48.54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝13.2Hz,1H),8.00(d,J＝13.2Hz,1H),7.37-7.21(m,4H),7.09(s,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),5.91(s,1H),3.82(s,3H),2.89-2.82(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):309.9[M+H]+.
第七步：
在50mL烧瓶中将化合物C11-6(20mg，0.07mmol)溶于无水乙醇(2mL)中，加入碳酸胍(38mg，0.21mmol)，微波条件下，加热至100℃，搅拌2小时，LC-MS检测，原料反应完毕，降温至室温，减压浓缩，将粗品经制备色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物C11(5mg，白色固体，产率：25.97％，化合物11)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),6.98(s,1H),6.12(s,4H),5.85(s,1H),3.80(s,3H),2.83-2.91(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):275.9[M+H]+.
实施例7：4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基-2-甲氧基嘧啶1-氧化物(C14，化合物14)的制备
将化合物C4(10mg，0.036mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(13mg，0.072mmol)，室温条件下反应18小时。LC-MS检测原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，粗品用薄层色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物C14(2mg,白色固体，产率：19.16％，化合物14)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.59(s,1H),6.02(s,1H),3.82(s,3H),3.31-3.28(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):291.9[M+H]+.
以与实施例7中所述类似方法制备以下化合物。
实施例8：5-((2-乙基-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C15，化合物15)的制备
将化合物C43(4mg，0.014mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，然后加入10％钯/碳(4mg)，用氢气置换三次，在氢气(0.4Mpa)、室温条件下反应18小时。LC-MS检测反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，将粗品用薄层色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物C15(2mg,白色固体，产率：52.33％，化合物15)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(s,1H),7.58(s,1H),6.56(s,1H),3.44-3.37(m,1H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,6H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；MS m/z(ESI):274.0[M+H]+.
实施例9：5-((2,5-二异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C16，化合物16)的制备
将化合物C44(4mg，0.014mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，然后加入10％钯/碳(4mg)，用氢气置换三次，在氢气(0.4Mpa)、室温条件下反应18小时。LC-MS检测，原料反应完全。将反应液过滤，滤液减压浓缩，将粗品用薄层色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物C16(2mg,白色固体，产率：49.78％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.58(s,1H),6.57(s,1H),3.46-3.39(m,1H),3.31-3.29(m,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,6H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):288.0[M+H]+.
实施例10：(4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基吡啶-2-基)二乙基膦氧化物(C18，化合物18)的制备
在25℃和氮气保护下，向C2(20mg,0.062mmol)、氧化二乙基膦(65.72mg,0.62mmol)、DIEA(80mg,0.62mmol)和DMF(5mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)2Cl2(10mg)。反应在100℃下搅拌过夜。反应液浓缩得到黑色油状物，将其用高效制备液相色谱法分离纯化得到C18(2.19mg,白色固体,产率：10.12％，化合物18)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(s,1H),7.84(s,1),7.46(d,J＝6Hz,1H),3.55-3.52(m,1H),2.13-2.04(m,4H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.08-1.02(m,6H)；MS m/z(ESI):349.9[M+H]+.
实施例11：5-((5-异丙基-2-(甲硫基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C20，化合物20)，5-((5-异丙基-2-(甲磺酰基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C5，化合物5)和5-((5-异丙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C48，化合物48)的制备
第一步：
在25℃和氮气保护下，向溶于1,4-二氧六环(10mL)的C2(15mg,0.046mmol)、甲硫醇钠(20mg,0.285mmol)、DIEA(20mg,0.188mmol)和Xantphos(15mg,0.026mmol)的混合溶液中加入Pd2(dba)3(5mg)。反应在100℃下搅拌过夜。反应浓缩蒸干得到黑色油状物，该残留物用制备薄层色谱法(DCM:MeOH＝20:1)分离纯化得到化合物C20(13mg，白色固体，产率：97.12％，化合物20)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.60(s,1H),6.47(s,1H),3.40-3.33(m,1H),2.46(s,3H),1.38-1.36(d,J＝7.2Hz,1H)；MS m/z(ESI):291.8[M+H]+.
第二步：
在0℃下，向C20(10mg,0.034mmol)的丙酮(4mL)和水(1mL)的混合溶液中加入Oxone(42.4mg,0.069mmol)。将反应物在0℃下搅拌1h。反应用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸干得到黄色残留物。将该残留物用制备薄层色谱法(DCM:MeOH＝20:1)分离纯化得到化合物C5(4mg，白色固体，产率：36.42％，化合物5)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.69(s,1H),7.05(s,1H),6.66(s,2H),6.20(s,2H),3.48-3.44(m,1H),3.24(s,3H),1.35-1.34(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):323.8[M+H]+.
将化合物C20(20mg，68.6mmol)溶于丙酮(5mL)中，0℃加入oxone(30mg，84.4mmol)的水溶液(1mL)，反应液在0℃搅拌0.5小时，加水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，将有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。将粗品用硅胶制备薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化得到化合物C48(10mg，白色固体，产率47.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),7.67(s,1H),7.25(s,1H),3.56-3.52(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：307.9[M+H]+.
实施例12：5-((5-异丙基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C63，化合物63)的制备
在25℃下，将C2(10mg,0.031mmol)的四氢吡咯(1mL)溶液在120℃微波下搅拌2小时。反应浓缩蒸干得到黄色油状物，将其用制备薄层色谱法(DCM:MeOH＝20:1)分离纯化得到C63(1.62mg,淡黄色固体,产率：16.64％，化合物63)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.65(s,1H),5.85(s,1H),3.42-3.38(m,4H),3.33-3.27(m,1H),2.07-2.04(m,4H),1.35-1.33(d,J＝7.2Hz,6H)；MS m/z(ESI):314.9[M+H]+.
实施例13：5-((2-(二甲氨基)-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C23，化合物23)的制备
在25℃下，向C2(10mg,0.031mmol)的DIEA(1mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(20mg)。反应在120℃微波下搅拌5小时。反应液浓缩蒸干得到黄色油状物，将其用制备薄层色谱法分离纯化得到化合物C23(2mg，淡黄色固体，产率：22.40％，化合物23)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.947(s,1H),7.686(s,1H),6.390(s,1H),3.330-3.233(m,1H),3.218(s,6H),1.340(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z:288.9[M+H]+.
实施例14：5-((2-(苯甲磺酰基)-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C42，化合物42)和5-((2-(苯硫基)-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C41，化合物41)的制备
第一步：
在25℃和氮气保护下，向C2(25mg,0.077mmol)、苄硫醇(19mg,015mmol)、DIEA(24.6mg,0.23mmol)、Xantphos(19mg,0.033mmol)和二氧六环(10mL)的混合体系中加入Pd2(dba)3(10mg)。反应混合液在100℃下搅拌过夜。将反应液浓缩蒸干得到黄色油状物，将其用硅胶制备薄层色谱法(DCM:MeOH＝15:1)分离纯化得到化合物C41(12mg，白色固体，产率：42.27％，化合物41)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.49(s,1H),7.28-7.21(m,5H),6.44(s,1H),4.24(s,2H),2.98-2.94(q,J＝6.8Hz,1H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):367.8[M+H]+.
第二步：
在25℃下，向C41(8mg,0.0217mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入m-CPBA(8.3mg)。反应在25℃下搅拌1h。反应浓缩蒸干得到黄色油状物，将其用制备薄层色谱法(DCM:MeOH＝10:1)分离纯化得到C42(1mg，白色固体，产率：11.55％，化合物42)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),7.40(s,1H),7.33-7.24(m,3H),7.14-7.13(m,2H),6.88(s,1H),4.62(s,2H),3.54-3.51(q,J＝6.8Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):399.8[M+H]+.
实施例15：4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基吡啶-2-磺酰胺(C6，化合物6)的制备
将C41(0.1g，0.27mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和醋酸(5mL)中，加入NCS(3.0g，0.027mol)。室温搅拌1小时，将反应液倒入氨水(10mL)，搅拌半小时后，用乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩旋干得到粗品，将粗品用Prep-HPLC分离纯化得到C6(10mg，白色固体，产率11.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.85(s,1H),7.37(s,1H),3.53-3.50(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,6H).MS m/z(ESI)：324.7[M+H]+.
通过与实施例15中所述类似方法，制备下表中的化合物。
实施例16：(4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基吡啶-2-基)二甲基膦氧化物(C17，化合物17)的制备
在25℃和氮气保护下，向C2(20mg,0.062mmol)、二甲基氧化膦(15mg,0.186mmol)、DIEA(24mg,0.186mmol)和DMF(5mL)的混合溶液中加入Pd(dppf)2Cl2(10mg)。反应在100℃下搅拌过夜。将反应液浓缩得到黑色油状物，将该残留物用高效制备液相分离纯化得到化合物C17(3mg，白色固体，15.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.81(s,2H),7.25(d,J＝6Hz,1H),3.45-3.38(m,1H),1.65(s,3H),1.61(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：321.8[M+H]+.
通过与实施例16中所述类似方法，制备下表中的化合物。
实施例17：5-((2-氨基-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C21，化合物21)的制备
第一步：
将化合物C21-1(28g，0.138mol)溶于1,4-二氧六环(300mL)中，加入异丙烯基频哪醇硼酸酯(46.3g，0.275mol)、碳酸钾(38.6g，0.276mol)、Pd(PPh3)4(3.5g)和水(30mL)。氮气置换三次，反应液在100℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(300mL)淬灭，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(50g)干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)纯化得到化合物C21-2(14g，黄色固体，产率61.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),6.01(s,1H),5.88(s,2H),5.01-4.95(m,2H),3.74-3.70(m,3H),1.99(s,3H).MS m/z(ESI)：165.0[M+H]+.
第二步：
将化合物C21-2(14g，0.085mol)溶于乙醇(200mL)中，加入10％的湿钯/碳(10g)，氢气条件下反应液室温搅拌过夜，LC-MS检测原料基本反应完全，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到化合物C21-3(12g，白色固体，产率84.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),5.99(s,1H),5.61(s,2H),3.73(s,3H),2.94-2.93(m,1H),1.16-1.08(m,6H).MS m/z(ESI)：167.0[M+H]+.
第三步：
将化合物C21-3(5g，0.030mol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三溴化硼(10mL)，反应液在40℃下搅拌16小时。LC-MS检测原料反应完毕，将反应液缓慢滴到冰水中，用碳酸钠调节pH至8，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩得到粗品C21-4，粗品直接用于下一步(4g粗品，黄色油状液体，产率89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.13(s,1H),6.55(s,1H),5.77-5.43(m,2H),2.85(m,1H),1.13-1.05(m,6H).MS m/z(ESI)：153.0[M+H]+.
第四步：
将化合物C21-4(3g，0.020mol)溶于乙腈(30mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(8.6g，0.039mol)，三乙胺(3.9g，0.039mol)和DMAP(2.4g，0.019mol)，反应液在30℃下搅拌3小时，LC-MS检测原料基本反应完全。加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后有机相用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得到化合物C21-5(1.4g，白色固体，产率29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.39(s,1H),7.84(s,1H),7.35(s,1H),3.02(s,1H),1.47(s,9H),1.17(s,6H).MS m/z(ESI)：253.1[M+H]+.
第五步：
将化合物C21-5(1.4g，5.56mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入溴乙腈(1g，8.30mmol)和碳酸钾(1.5g，11.10mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。LC-MS检测，原料反应完毕。加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后有机相用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)纯化得到化合物C21-6(790mg，黄色固体，产率38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.02(s,1H),7.53(s,1H),5.27(s,2H),3.06-3.02(m,1H),1.48(s,9H),1.20-1.19(m,6H).MS m/z(ESI)：291.9[M+H]+.
第六步：
将化合物C21-6(300mg，1.03mmol)溶于DMF(5mL)中，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(718mg，4.12mmol)，反应液在100℃下搅拌1小时。LC-MS检测原料反应完毕。将反应液减压浓缩，得到粗品C21-7，粗品直接用于下一步(0.4g，黄色油状液体，产率99％)。MS m/z(ESI)：318.0[M+H]+.
第七步：
将化合物C21-7(400mg，1.03mmol)溶于DMF(5mL)中，加入苯胺的氢溴酸盐(285mg，3.07mmol)，反应液在100℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)纯化得到化合物C21-8，(230mg，黄色油状液体，产率61％)。MS m/z(ESI)：365.9[M+H]+.
第八步：
将化合物C21-8(120mg，0.33mmol)溶于乙醇(5mL)中，依次加入盐酸胍(150mg，0.99mmol)和甲醇钠(53mg，0.99mmol)，反应液在90℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，将反应液减压浓缩得粗品C21-9，粗品直接用于下一步(180mg，棕色油状液体，产率100％)。MS m/z(ESI)：331.8[M+H]+.
第九步：
将化合物C21-9(90mg，0.27mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(109mg，2.7mmol，1mL H2O)，反应在90℃下搅拌6小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，将反应液减压浓缩，粗品用制备液相法分离得到化合物C21(15mg，白色固体，产率21％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.70(s,1H),6.33(s,1H),3.30-3.28(m,1H),1.34-1.30(d,J＝7.2Hz,6H).MS m/z(ESI)：260.9[M+H]+.
实施例18：5-((5-异丙基-2-(甲基氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C22，化合物22)的制备
第一步：
将化合物C22-1(3g，0.018mol)溶于叔丁醇(200mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(4.73g，0.021mol)，反应液在20℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～50:1)纯化得到化合物C22-2(2.5g，白色固体，产率52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.92(s,1H),7.45(s,1H),3.84(s,3H),3.07-3.05(m,1H),1.48(s,9H),1.18(d,J＝7.2Hz,6H).MS m/z(ESI)：267.0[M+H]+.
第二步：
将化合物C22-2(2.5g，0.094mol)溶于DMF(25mL)中，加入氢化钠(451mg，18.8mmol)，反应液在0℃搅拌15分钟，在加入碘甲烷(2.0g，14.1mmol)，反应液在0℃搅拌1小时，LC-MS检测原料基本反应完全，然后加入纯水(150mL)，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用NaCl水溶液(100mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(20g)，干燥30min，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝30:1～20:1)纯化得到化合物C22-3(2.2g，棕色油状液体，产率84％)。MS m/z(ESI)：280.9[M+H]+.
第三步：
将化合物C22-3(1.2g，0.043mol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三溴化硼(10mL)，反应液在40℃下搅拌16个小时。LC-MS检测原料反应完毕，将反应液缓慢滴到冰水中，用碳酸钠调节pH至8，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩得到粗品C22-4，粗品直接用于下一步(1g粗品，黄色油状液体，产率80％)。MS m/z(ESI)：167.0[M+H]+.
第四步：
将化合物C22-4(1g，6.02mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入溴乙腈(723mg，6.02mmol)和碳酸钠(1.92g，18.06mmol)，反应液在室温下搅拌16小时。LC-MS检测，原料反应完毕。加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后有机相用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)纯化得到化合物C22-5(0.17g，黄色固体，产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),6.11(s,1H),5.22(s,2H),2.93-2.95(m,1H),2.77(s,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：206.0[M+H]+.
第五步：
将化合物C22-5(170mg，0.83mmol)溶于DMF(2mL)中，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(577mg，3.32mmol)，反应液在100℃下搅拌1小时。LC-MS检测原料反应完毕。将反应液减压浓缩，得到粗品C22-6，粗品直接用于下一步(0.2g，黄色油状液体，产率79％)。MS m/z(ESI)：260.9[M-45+H]+.
第六步：
将化合物C22-6(100mg，0.33mmol)溶于DMF(2mL)中，加入苯胺的氢溴酸盐(54mg，0.39mmol)，反应液在100℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩得粗品C22-7，粗品直接用于下一步(70mg，棕色油状液体，产率70％)。MS m/z(ESI)：308.9[M+H]+.
第七步：
将化合物C22-7(70mg，0.23mmol)溶于乙醇(15mL)中，依次加入盐酸胍(65mg，0.68mmol)和甲醇钠(37mg，0.68mmol)，反应在90℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，将反应液减压浓缩，粗品用制备液相法分离得到化合物C22(12mg，浅黄色固体，产率19％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.64(s,1H),6.32(s,1H),3.30-3.28(m,1H),2.99(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：274.9[M+H]+.
通过与实施例18中所述类似方法，制备下表中的化合物。
/>
i中间体实施例C118-1的制备：
将化合物C22-1(10g，0.060mol)溶于乙醇(30mL)中，加入乙醛(2.7g，0.06mol)，然后缓慢加入硼氢化钠(6.9g，0.18mol)，反应液在25℃下搅拌4小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(120mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得到化合物C118-1(8.5g，黄色固体，产率52％)。MS m/z(ESI)：195.0[M+H]+.
ii中间体实施例C65-5和C61-1的制备：
第一步：
向C22-1(10g，0.06mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入甲醛水溶液(10mL，0.12mol)和无水硫酸镁(30g)以及数滴乙酸，在室温下搅拌1h，向反应溶液中加入硼氢化钠(12g，0.31mol)，再室温搅拌18h。反应完毕，过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗涤，滤液依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得C65-2(2.1g，淡黄色油状物，收率19.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),5.83(s,1H),3.83(s,3H),3.11-3.02(m,1H),2.92(d,J＝5.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).MS m/z(ESI)：181.2[M+H]+.
第二步：
将C65-2(1.9g，11mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温下滴加三溴化硼(10g，40mmol)，滴毕，置于50℃油浴中反应18h。反应完毕后，冰浴下向体系中加入甲醇(50mL)淬灭反应，减压浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至6～7，四氢呋喃萃取(50mL×8)，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，然后将滤液减压浓缩，得C65-3(1.2g，淡黄色固体，收率68.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.35(s,1H),6.52(s,1H),5.72(s,1H),2.96-2.89(m,1H),2.70(d,J＝4.7Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,6H).MS m/z(ESI)：167.1[M+H]+.
第三步：
将C65-3(1.14g，6.86mmol)溶于无水DMF(10mL)，向溶液中依次加入氧化二银(3.2g，13.7mmol)和2-溴乙腈(905mg，7.55mmol)，室温下反应4h。过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)，得C65-4(837mg，黄色固体,收率59.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),5.84(s,1H),4.81(s,2H),4.75(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.92(d,J＝4.9Hz,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H).MS m/z(ESI)：206.2[M+H]+.
第四步：
将C65-4(720mg，3.5mmol)、环丙基硼酸(903mg，10.5mmol)、无水醋酸铜(636mg，3.5mmol)和DMAP(640mg，5.25mmol)加入到乙腈(35mL)中，置于50℃油浴中反应18h。过滤反应液，将滤液浓缩，然后将残留物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得C65-5(410mg，无色油状物，收率47.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),6.51(s,1H),4.84(s,2H),3.15(s,3H),3.10-3.02(m,1H),2.54-2.49(m,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H),0.94-0.89(m,2H),0.73-0.69(m,2H).MS m/z(ESI)：246.2[M+H]+.
第五步：
将化合物C65-2(800mg，4.4mmol)溶于DMF(5mL)中，在0℃下加入NaH(320mg，13.2mmol)反应液在0℃下搅拌30min，然后加入碘乙烷(687mg，4.4mmol)，反应在室温下搅拌18小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应加水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(40mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)纯化得到化合物C61-1(360mg，油状物，产率39.0％)。MS m/z(ESI)：208.7[M+H]+.
iii中间体实施例C119-1的制备：
将化合物C22-2(2.2g，0.010mol)溶于乙腈(30mL)中，依次加入环丙基硼酸(1.72g，0.020mol)、DMAP(1.8g，0.015mol)、分子筛(2.7g)和醋酸铜(1.8g，0.010mol)，反应液在50℃下搅拌48小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得到化合物C119-1(1.2g，黄色固体，产率48％)。MS m/z(ESI)：306.8[M+H]+.
iv中间体实施例C152-3的制备：
第一步：
将化合物C152-1(5g，0.030mol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(4.0g，0.040mol)和三氟乙酸酐(7.6g，0.036mol)，反应液在室温下搅拌16小时，反应液用水(20mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥浓缩，粗品用硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物C152-2(2.4g，白色固体，产率30.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.26(s,1H),3.95(s,3H),3.24-3.13(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：262.9[M+H]+.
第二步：
将化合物C152-2(2.4g，9.16mmol)溶于THF(30mL)中，加入硼烷的四氢呋喃溶液(27mL，27mmol)，反应液在50℃下搅拌过夜。加入水(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用水(15mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩得到粗品C152-3(1.3g，棕色固体，产率57.2％)。MS m/z(ESI)：248.9[M+H]+.
实施例19：5-((5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C124，化合物124)的制备
第一步：
将C124-1(1.2g，9.6mmol)溶于醋酸(50mL)中，然后滴加KOH(2.15g，38.4mmol)和溴素(3.07g，19.2mmol)的水溶液(10mL)。0℃下反应0.5小时，然后室温搅拌16小时，大量白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚(10mL)淋洗，收集滤饼干燥得到化合物C124-2(2.34g，白色固体，产率86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),3.88(s,3H).MS m/z(ESI)：283.7[M+H]+.
第二步：
将C124-2(2.34g，8.26mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，然后氮气保护下，-78℃滴加正丁基锂溶液(7.5mL，18.2mmol)，-78℃条件下反应1小时，加水(10mL)淬灭反应，用1N的盐酸溶液调节pH至7，然后用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(5g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得到化合物C124-3(1.2g，白色固体，产率71.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.09(s,1H),3.78(s,3H).MS m/z(ESI)：203.8[M+H]+.
第三步：
将C124-3(204mg，1mmol)溶于DMF(2mL)中，然后加入碳酸钾(276mg，2mmol)和溴乙腈(240mg，2mmol)，室温下搅拌1h，加水(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)分离纯化得到化合物C124-4(100mg，白色固体，产率43.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),6.32(s,1H),4.85(s,3H),3.93(s,3H).MSm/z(ESI)：242.7[M+H]+.
第四步：
将C124-4(100mg，0.433mmol)溶于DMF(2mL)中，将叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(226mg，1.3mmol)加入到反应液中。100℃搅拌2小时，LC-MS监测反应完全后，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠，浓缩，得到粗品化合物C124-5(110mg，crude)。MS m/z(ESI)：297.8[M-45+H]+.
第五步：
将C124-5(242mg，0.705mmol)溶于DMF(2mL)中，将苯胺氢溴酸盐(24mg，0.14mmol)加入到反应液中。100℃搅拌3小时，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，干燥浓缩得到化合物C124-6(110mg，棕色固体，产率42.5％)。MS m/z(ESI)：345.8[M+H]+.
第六步：
将C124-6(110mg，0.3mmol)溶于乙醇(5mL)中，将盐酸胍(56mg，0.6mmol)和甲醇钠(32mg，0.6mmol)加入到反应液中。90℃搅拌过夜，LC-MS监测反应完全后，浓缩旋干，残留物用Prep-HPLC法分离纯化得到C124(10mg，黄色固体，产率10％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(s,1H),7.23(s,1H),6.37(s,1H),3.88(s,3H).MS m/z(ESI):311.8[M+H]+.
通过与实施例19中所述类似方法，制备下表中的化合物。
实施例20：(E)-(5-((2-甲氧基-5-苯乙烯基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C183，化合物183)的制备
向50mL单口瓶中加C124(32mg，0.1mmol)、(E)-苯乙烯基硼酸(SM3，29.6mg，0.2mmol)、碳酸钾(41.4mg，0.3mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)，然后加入溶剂1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)。在氮气保护下，将反应液加热至100℃，连续反应18h，通过LC-MS检测，得到目标产物。将反应液降至室温，过滤，将滤液减压浓缩得油状粗品，经硅胶制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物C183(6mg，白色固体，收率17.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.38(m,3H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.05(s,1H),3.90(s,3H).MS m/z(ESI)：335.8[M+H]+.
通过与实施例20中所述类似方法，制备下表中的化合物。
/>
实施例21：1-(4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基吡啶-2-基)乙酮(C46，化合物46)的制备
将C45(20mg,0.06mmol)溶解在2M HCl(10mL)中，室温下反应18h。反应完毕后，将反应液减压浓缩得粗品，粗品通过prep-HPLC得化合物C46(5mg,收率27.47％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),7.75(s,1H),7.38(s,1H),3.48-3.45(m,1H),2.64(s,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H).MS m/z(ESI)：287.9[M+H]+.
实施例22：5-((5-异丙基-2-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C246，化合物246)和5-((2-乙炔基-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C66，化合物66)的制备
第一步：
将化合物C2(3g，9.29mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，将三甲基硅烷基乙炔(9g，92.9mmol)、DIEA(12g，92.9mmol)、CuI(0.6g)和Pd(PPh3)2Cl2(0.6g)依次加入，氮气置换3次，氮气的保护下，反应液在50℃反应2小时。LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用1,4-二氧六环(10mL)洗涤，滤液减压浓缩蒸去二氧六环，然后加入纯水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠(20g)干燥30min，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)纯化得到化合物C246(2g，产率63.1％)。MS m/z(ESI)：341.9[M+H]+.
第二步：
将化合物C246(2g,5.87mmol)溶于THF(20mL)中，加入TBAF(1.53g,5.87mmol)。室温反应10分钟，LC-MS检测原料反应完全。将反应液旋干得油状残留物。该残留物用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)纯化得到化合物C66(0.7g，黄色固体，产率44.6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.56(s,1H),6.50(s,1H),6.41(s,2H),6.01(s,2H),4.20(s,1H),3.37-3.31(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：269.8[M+H]+.
通过与实施例22中所述类似方法，制备下表中的化合物。
/>
/>
实施例23：5-((2-溴-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)-N4-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)嘧啶-2,4-二胺(C154，化合物154)的制备
第一步：
将化合物C2-5(5g，0.023mol)溶于丙酮(200mL)中，依次加入溴乙酸乙酯(5.8g，0.035mol)和碳酸钾(6.4g，0.046mol)，反应液在50℃下搅拌16个小时。LC-MS检测原料反应完毕，加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到粗品化合物C154-2直接用于下一步(5g粗品，棕色油状液体，产率74％)。MS m/z(ESI)：288.0[M+H]+.
第二步：
将化合物C154-2(4.5g，0.015mol)溶于DMF(30mL)中，加入DMF-DMA(5.6g，0.047mol)，反应液在130℃下搅拌16小时。LC-MS检测，原料反应完毕。加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后有机相用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得到化合物C154-3(2g，黄色油状液体，产率40％)。MS m/z(ESI)：342.8[M+H]+.
第三步：
将化合物C154-3(2g，0.0056mol)溶于乙醇(20mL)中，依次加入盐酸胍(3.2g，0.034mol)和甲醇钠(1.82g，0.034mol)，反应液在90℃下搅拌16小时。LC-MS检测原料反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入纯水(50mL)，然后用1M HCl调节pH值至7，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物C154-4(0.7g，浅黄色固体，产率38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.88(s,1H),7.67(s,2H),7.16(s,1H),3.25-3.18(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：324.8[M+H]+.
第四步：
将化合物C154-4(200mg，0.617mmol)溶于三氯氧磷(1mL)中，加热至80℃，搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(30mL)淬灭，然后用碳酸氢钠调节pH值至7-8，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)得到化合物C154-5(90mg，浅黄色固体，产率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.16(s,1H),6.58(s,1H),5.35(s,2H),3.38-3.35(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：342.7[M+H]+.
第五步：
将化合物C154-5(10mg，0.029mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入N-甲基-N-乙基乙二胺(12.4mg，0.18mmol)，反应液在90℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物C154(3mg，白色固体，产率31％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),7.59(s,1H),6.77(s,1H),3.61(m,2H),3.34-3.32(m,1H),2.85-2.77(m,4H),2.50(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H),1.14(s,3H).MS m/z(ESI)：410.8[M+H]+.
通过与实施例23中所述类似方法，制备下表中的化合物。
/>
/>
/>
/>
实施例24：5-((2-溴-5-异丙基吡啶-4-基)硫基)嘧啶-2,4-二胺(C85，化合物85)的制备
第一步：
将化合物C85-1(100g，0.58mol)溶于1,4-二氧六环(700mL)中，将异丙烯基频哪醇硼酸酯(147g，0.87mol)、K2CO3(160g，1.16mol)和Pd(PPh3)4(10g，5.4mmol)依次加入，然后加入纯水(35mL)，氮气保护下，反应液在100℃下反应18小时。LC-MS检测，原料基本反应完全，得到目标产物。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用1,4-二氧六环(200mL)洗涤，减压浓缩移除有机溶剂，加入纯水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(400ml×3)，合并有机相，加入100g无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯洗涤，减压浓缩干，粗品经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝20:1～2:1)，得到化合物C85-2(70g，浅黄色固体,收率89.6％)。MS m/z(ESI)：135.1[M+H]+.
第二步：
将化合物C2-2(70g，0.52mol)溶于无水甲醇(700mL)中，加入10％的钯/碳(14g)，反应液在氢气(0.4MPa)下室温反应18小时，LC-MS检测，仍有少量原料剩余，补加钯/碳4g，继续在氢气(0.4MPa)下室温反应18小时，LC-MS检测，原料彻底反应完，将反应液过滤，并用100ml甲醇洗涤滤饼，减压浓缩得到粗品化合物C85-3(70g，橘黄色油状液体，产率98.1％)。MS m/z(ESI)：137.1[M+H]+.
第三步：
将C85-3(70g，0.52mol)溶于氢溴酸(40％)(400mL)中，在氮气保护的条件下，降温至-15℃～-20℃，缓慢滴入液溴(200g，1.25mol)，滴加完毕，保温1h，将亚硝酸钠(103.5g，1.5mol)溶解于水(90mL)，将此溶液缓慢滴入，滴加完毕后，室温搅拌18h，LC-MS检测，原料反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝8～10，并用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(400g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1～20:1)，得到化合物C85-4(30g，浅黄色油状液体，产率29.4％)。MS m/z(ESI)：199.8[M+H]+.
第四步：
将化合物C85-4(30g，0.15mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，在氮气保护的条件下，室温下加入间氯过氧苯甲酸(52g，0.3mol)，加完，将反应18小时，LC-MS检测，原料反应完毕(若原料有剩余可适当补加间氯过氧苯甲酸)，过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)泡洗三次，滤液减压浓缩干，得到化合物C85-5(30g，浅色固体，产率92.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.07-4.06(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：215.9[M+H]+.
第五步：
将化合物C85-5(30g，0.14mol)缓慢加入到浓硫酸(50mL)中，降温至0℃，缓慢滴入发烟硝酸(100mL)，加热至100℃反应18h，LC-MS检测，原料反应完毕，将反应液降至室温，缓慢倒入冰水中，并用氢氧化钠溶液调节至pH＝9，然后用乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得粗品，再经硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)得产品C85-6(25g，油状液体，收率68.5％)。MS m/z(ESI)：260.8[M+H]+.
第六步：
将化合物C85-6(20g，0.08mol)溶于四氢呋喃(50mL)、甲醇(50mL)和水(50mL)中，室温条件下加入铁粉(22.4g，0.4mol)和氯化铵(21.6g，0.4mol)，将反应液加热回流18h，LC-MS检测，原料反应完毕。将反应液降温至室温，过滤，滤液减压浓缩干得到化合物C85-7(12g，油状液体，产率62.8％)。MS m/z(ESI)：214.9[M+H]+.
第七步：
将化合物C85-7(10g，0.047mol)溶于乙腈(100mL)中，然后加入巯基乙酸乙酯(9.9g，0.094mol)，加热至50℃，搅拌0.5小时，将亚硝酸叔丁酯缓慢加入，加毕，继续在原温度下搅拌反应18h，LC-MS检测，原料反应完毕，降至室温，加入50ml水，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，有机相再用饱和食盐水(20mL×3)洗涤，加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)，得到化合物C85-8(8g，油状液体，产率56.8％)。MS m/z(ESI)：303.8[M+H]+.
第八步：
将化合物C85-8(8g，0.026mol)溶于无水甲醇(100mL)中，在氮气保护的条件下加入氨气甲醇溶液(7mol/L,40mL)，室温条件下搅拌18小时，LC-MS检测，原料反应完毕。减压浓缩，得化合物C85-9(6.5g，浅黄色固体，产率86.7％).MS m/z(ESI)：288.8[M+H]+.
第九步：
将化合物C85-9(6.5g，0.023mol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(9.3g，0.092mol))，将反应液降温至0℃，缓慢滴入三氟乙酸酐(9.7g，0.046mol)室温条件下搅拌1小时，LC-MS检测，原料反应完毕。加入水(50mL)，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～10:1)得化合物C85-10(3.5g，浅黄色固体，收率56.4％)。MS m/z(ESI)：270.8[M+H]+.
第十步：
将化合物C85-10(3.5g，0.013mol)溶于无水DMF(30mL)中，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(6.8g，0.039mol))，将反应液加热至100℃，搅拌2小时，LC-MS检测，原料反应完毕。降至室温，加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)得化合物C85-11(2.2g，浅黄色油状液体，产率45.7％)。MS m/z(ESI)：325.8[M+H]+.
第十一步：
将化合物C85-11(2.2g，0.006mol)溶于无水DMF(20mL)中，加入苯胺氢溴酸盐(1.6g，0.009mol)，将反应液加热至100℃，搅拌18小时，LC-MS检测，原料反应完毕。降至室温，加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，并用饱和食盐水洗3次，硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)，得到化合物C85-12(1.2g，浅黄色固体，产率53.6％).MS m/z(ESI)：373.8[M+H]+.
第十二步：
将盐酸胍(920mg，0.0096mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，在氮气保护的条件下加入甲醇钠(0.864g，0.016mol)，室温条件下搅拌半小时，然后加入化合物C85-12(1.2g，0.0032mol)，将反应液加热至回流，搅拌18小时，LC-MS检测，原料反应完毕。将反应液降温至室温，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝50:1～20:1)得到化合物C85(500mg，浅黄色固体，产率46.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),7.91(s,1H),6.71(s,2H),6.58(s,1H),6.54(s,2H),3.15～3.19(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：339.7[M+H]+.
通过与实施例24中所述类似方法，制备下表中的化合物。
实施例25：5-((5-异丙基-2-乙烯基吡啶-4-基)硫基)嘧啶-2,4-二胺(C95，化合物95)和5-((2-乙基-5-异丙基吡啶-4-基)硫基)嘧啶-2,4-二胺(C127，化合物127)的制备
第一步：
将化合物C85(50mg，0.15mol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，将乙烯基硼酸(47mg，0.3mmol)、K2CO3(42mg，0.3mol)和Pd(PPh3)4(12mg)依次加入，氮气保护下，反应液在100℃下反应18小时。LC-MS检测，原料基本反应完全，得到目标产物。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用1,4-二氧六环(10mL)洗涤，减压浓缩干，粗品经硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1～10:1)纯化，得到化合物C95(15mg，白色固体，收率34.8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),7.97(s,1H),6.79(s,1H),6.67(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.93(d,J＝17.6Hz,1H),5.42(d,J＝11.2Hz,1H),3.42-3.3(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：287.9[M+H]+.
第二步：
将化合物C95(10mg，0.03mol)溶于无水甲醇(5mL)中，加入10％的钯/碳(5mg)，反应液在氢气(0.4MPa)下室温反应18小时，LC-MS检测，原料彻底反应完，将反应液过滤，并用10ml甲醇洗涤滤饼，减压浓缩，硅胶柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到化合物C127(3mg，白色固体，产率29.8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(s,1H),7.94(s,1H),6.60(s,1H),3.39-3.30(m,1H),2.64(d,J＝7.6Hz,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H).MS m/z(ESI)：289.9[M+H]+.
通过与实施例25中所述类似方法，制备下表中的化合物。
/>
实施例26：5-((2-溴-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺(C237，化合物237)的制备
第一步：
将化合物C2-5(5g，0.023mol)溶于丙酮(200mL)中，依次加入溴乙酸乙酯(5.8g，0.035mol)，碳酸钾(6.4g，0.046mol)，反应液在50℃下搅拌16个小时。LC-MS检测原料反应完毕，加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到粗品化合物C237-1(5g粗品，棕色油状液体，产率74％)，直接用于下一步。MS m/z(ESI)：288.0[M+H]+.
第二步：
将C237-1(30g,0.091mol)溶于乙二醇二甲醚(100mL)中，将甲酸乙酯(10g,0.14mol)和叔丁醇钾(20g,0.18mol)加入到溶液中。25℃反应1小时，LC-MS监测反应完全后，将反应液倒入石油醚(100mL)中，有大量白色固体析出，过滤干燥得到C237-2(35g，白色固体，产率95.6％)。MS m/z(ESI)：329.9[M+H]+.
第三步：
将C237-2(35g,0.11mol)溶于乙醇(100mL)中，将硫脲(24.3g,0.32mol)和甲醇钠(17.3g,0.32mol)加入到溶液中。100℃反应过夜，LC-MS监测反应完全后，将反应液旋干得到黄色残留物，该残留物用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到化合物C237-3(5g,黄色固体，产率13.8％)。MS m/z(ESI)：341.7[M+H]+.
第四步：
将C237-3(5g,0.015mol)加入到水(20mL)中，将次氯酸钠(10mL)和氢氧化钠(1.2g)加入到溶液中。90℃反应20小时，LC-MS监测反应完全后，用1M HCl调节pH到7，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离得到化合物C237-4(3g，浅黄色固体，产率63％)。MS m/z(ESI)：325.7[M+H]+.
第五步：
向C237-4(3g,9.23mmol)中加入三溴氧磷(10g)，70℃反应2小时，LC-MS监测反应完全后，将反应液缓慢加到冰水中，并用碳酸氢钠水溶液调节pH到7，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得到化合物C237-5(2g，浅黄色固体，产率48.3％)。MS m/z(ESI)：449.4[M+H]+.
第六步：
将C237-5(1.8g,0.004mol)加入到DCM(10mL)中，将氨水(20ml)加入到溶液中。40℃下反应4小时，LC-MS监测反应完全后，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离得到化合物C237-6(1.2g，白色固体，产率77.4％)。MS m/z(ESI)：386.5[M+H]+.
第七步：
将化合物C237-6(100mg,0.26mmol)溶于NMP(3mL)中，将甲胺盐酸盐(20mg)加入到溶液中，150℃微波下反应1小时。该反应液直接用制备液相法分离纯化得到C237(30mg,白色固体,产率34.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.82(s,1H),7.12(s,1H),3.34-3.32(m,1H),3.02(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,6H).MS m/z(ESI)：337.9[M+H]+.
通过与实施例26中所述类似方法，制备下表中的化合物。
/>
实施例27：5-((5-异丙基-2-(甲硒基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C121，化合物121)的制备
第一步：
将化合物C2(50mg，0.15mol)溶于无水DMF(5mL)中，在冰浴条件下，加入氢化钠(18mg，0.75mmol)，搅拌30分钟，然后加入对甲氧基苄氯(118mg，0.75mmol)，氮气保护下，反应液在室温下反应2小时。LC-MS检测，原料基本反应完全，得到目标产物。向反应液中缓慢滴入水(5mL)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，减压浓缩干，粗品经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)，得到化合物C121-1(20mg，油状物，收率16.5％)。MS m/z(ESI)：339.8[M+H]+.
第二步：
将化合物C121-1(20mg，0.025mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，降温至-78℃，氮气保护下，缓慢滴入正丁基锂溶液(2.4mol/L,0.04ml)，在此温度下搅拌15分钟，加入二甲基二硒醚，在此温度下搅拌15分钟，然后缓慢升至室温，反应液在室温下反应2小时。LC-MS检测，原料基本反应完全，得到目标产物。向反应液中缓慢滴入5ml水，用乙酸乙酯萃取(12ml×3)，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液浓缩后，经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚:乙酸乙酯＝20:1～3:1)纯化，得到化合物C121-2(5mg,油状物，收率24.4％).MS m/z(ESI)：819.6[M+H]+.
第三步：
将化合物C121-2(4mg,0.005mmol)溶于三氟乙酸(1mL)中，室温搅拌1小时后，升温至45℃，搅拌2小时，LC-MS检测，原料基本反应完全，得到目标产物。将溶剂减压浓缩干，粗品用硅胶薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到化合物C121(1.12mg,白色固体，收率66.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(s,1H),8.21(s,1H),7.42(s,1H),3.08-3.12(m,1H),2.48(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：339.8[M+H]+.
实施例28：N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-((5-异丙基-2-(甲硫基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C72，化合物72)的制备
将化合物C71(12mg，0.031mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入甲硫醇钠(13mg，0.19mmol)、DIEA(40mg，0.31mmol)，X-phos(5mg)和Pd2(dba)3(5mg)，反应液在90℃搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到化合物C72(2mg，白色固体，产率18％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.60(s,1H),6.54(s,1H),3.81-3.78(m,2H),3.36-3.35(m,1H),2.95(s,6H),2.48(s,3H),1.37(d,J＝7.2Hz,6H),0.92-0.90(m,2H).MSm/z(ESI)：362.9[M+H]+.
实施例29：N-(4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基吡啶-2-基)乙酰胺(C122，化合物122)的制备
将化合物C21(25mg，0.096mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入醋酸酐(29mg，0.29mmol)和三乙胺(29mg，0.29mmol)，反应液在25℃搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到化合物C122(10mg，白色固体，产率34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.06(s,1H),7.52(s,1H),7.41(s,1H),6.31(s,2H),5.95(s,2H),2.60(s,1H),1.91(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：302.9[M+H]+.
实施例30：4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基吡啶甲酸(C128，化合物128)的制备
将C54(10mg，0.037mmol)溶于乙醇(5mL)和水(1mL)中，加入氢氧化钠(3mg，0.074mmol)。80℃搅拌3小时，LC-MS监测反应完全后，用0.5N的盐酸调pH至7，浓缩旋干，残留物用硅胶薄层色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到C128(3mg，白色固体，产率28.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.19(s,2H),7.98(s,1H),7.68(s,2H),7.34(s,1H),3.60-3.56(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：289.9[M+H]+.
通过与实施例30中所述类似方法，制备下表中的化合物。
实施例31：4-((2,4-二氨基嘧啶-5-基)氧基)-5-异丙基-2-脒基吡啶(C131，化合物131)的制备
第一步：
将C54(20mg，0.074mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲醇钠(8mg，0.15mmol)。室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完全后，浓缩旋干得到C131-1(20mg，油状物，产率89.3％)。MS m/z(ESI)：302.9[M+H]+.
第二步
将C131-1(10mg，0.033mmol)溶于乙醇(5mL)和水(2mL)中，加入氯化铵(2mg，0.039mmol)。80℃搅拌2小时，LC-MS监测反应完全后，浓缩旋干，残留物用硅胶制备薄层色谱法纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到C131(6mg，白色固体，产率63.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(m,1H),8.66(s,1H),8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,2H),7.70(s,1H),3.43-3.40(m,1H),1.33(d,J＝6.8,6H).MS m/z(ESI)：287.9[M+H]+.
实施例32：N5-(2-乙基-5-异丙基吡啶-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺(C132，化合物132)的制备
/>
第一步：
将C85-7(10g，0.0467mol)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，依次加入乙烯基频哪醇硼酸酯(14.4g，0.093mmol)、碳酸钾(19g，0.14mol)和Pd(PPh3)4(1g，0.865mmol)。氮气置换三次，90℃下反应过夜，LC-MS监测反应完全后，将反应液倒入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(50g)干燥半小时，过滤，浓缩粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到化合物C132-2(6g，黄色油状物，产率79.2％)。MS m/z(ESI)：163.0[M+H]+.
第二步：
将C132-2(6g，0.037mol)溶于乙醇(100mL)中，加入10％的湿钯/碳(2g)，氢气条件下室温反应2小时。LC-MS监测反应完全后，过滤，浓缩得到C132-3(4.5g，黄色油状物，产率74.1％)。MS m/z(ESI)：165.1[M+H]+.
第三步：
将C132-3(4.5g，0.03mol)溶于乙腈(50mL)中，依次加入Boc2O(7.3g，0.033mol)、DMAP(4g，0.033mol)和三乙胺(6g，0.06mol)。室温搅拌6小时，LC-MS监测反应完全后，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化，得到化合物C132-4(1.4g，白色固体，产率19.4％)。MS m/z(ESI)：265.0[M+H]+.
第四步：
将C132-4(1.4g，5.28mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入氢化钠(0.38g，15.8mmol)和溴乙腈(1.26g，10.6mmol)，反应在室温下搅拌过夜。LC-MS监测反应完全后，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×3)洗涤，之后用无水硫酸钠(50g)干燥半小时，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离纯化，得化合物C132-5(1g，油状物，产率62.5％)。MS m/z(ESI)：304.0[M+H]+.
第五步：
将C132-5(1g，3.3mmol)溶于DMF(10mL)中，将叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(1.7g，9.9mmol)加入到反应液中。100℃搅拌1小时，LC-MS监测反应完全后，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到C132-6(0.5g，产率37.6％)。MS m/z(ESI)：359.0[M-45+H]+.
第六步：
将C132-6(200mg，0.56mmol)溶于DMF(1mL)中，将苯胺氢溴酸盐(110mg，0.62mmol)加入到反应液中。100℃搅拌6小时，LC-MS监测反应完全后，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，浓缩，残留物用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化，得到化合物C132-7(80mg，产率39.8％)。MS m/z(ESI)：407.0[M+H]+.
第七步：
将C132-7(20mg，0.049mmol)溶于乙醇(2mL)中，将盐酸胍(100mg，1.05mmol)和甲醇钠(30mg，0.55mmol)加入到反应液中。90℃搅拌6小时，LC-MS监测反应完全后，浓缩旋干，残留物用Prep-HPLC分离纯化，得到C132(5mg，产率37.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.92(s,1H),6.73(s,1H),3.21-3.18(m,1H),2.83-2.79(m,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H),1.32-1.28(m,3H).MS m/z(ESI)：273.0[M+H]+.
实施例33：5-((5-异丙基-2-(三甲基硅烷基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C133，化合物133)的制备
将化合物C2(200mg，0.62mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，-78℃滴入正丁基锂(1mL，2.4mmol)。反应液在-78℃搅拌半小时，然后滴入三甲基溴硅烷(1mL)。反应液在-78℃搅拌2小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液加水淬灭，用碳酸钠调节pH到7，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，硫酸钠干燥减压浓缩得粗品，粗品用乙酸乙酯(2mL)润洗，过滤干燥得到化合物C133(5mg，黄色固体，产率2.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.76(s,1H),6.88(s,1H),3.44-3.40(m,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,6H),0.35(s,9H).MS m/z(ESI)：317.9[M+H]+.
实施例34：5-((2-(仲丁基)-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C141，化合物141)的制备
第一步：
向500mL单口瓶中加入C2-4(5.0g，22mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(8.7g，24mmol)和二氧六环(40mL)，加入Pd(PPh3)2Cl2(1.5g，2.2mmol)和碘化亚酮(420mg，2.2mmol)，氩气置换三次，置于100℃油浴中反应1.5h。反应完毕后将至室温，抽滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得C141-2(4.64g，淡黄色油状物，收率96.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.17(s,1H),5.35(d,J＝2.0Hz,1H),4.33(d,J＝2.0Hz,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.25-3.18(m,1H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H).MS m/z(ESI)：222.0[M+H]+.
第二步：
将C141-2(4.64g，21mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温下加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(15.6mL，63mmol)，室温反应20h。反应完毕后减压浓缩，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节pH至6～7，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得C141-3(4.0g，黄色油状物，收率99.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.54(s,1H),3.93(s,3H),3.33-3.23(m,1H),2.70(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：194.0[M+H]+.
第三步：
在0℃下向乙基三苯基溴化磷(10.7g，29mmol)的无水四氢呋喃(80mL)悬浊液中，滴加2.4mol/L的丁基锂的正己烷溶液(12.1mL，29mmol)，并在0℃下反应1h。将C141-3(3.7g，19mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在0℃下滴加到上述悬浊液中，滴毕，恢复室温反应18小时。反应完毕后向反应体系中滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将残留物硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得C141-4(2.02g，无色油状物，收率51.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),6.82(s,1H),6.38-6.33(m,1H),3.88(s,3H),3.24-3.14(m,1H),2.09(s,3H),1.84(dd,J＝6.8,0.8Hz,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：206.0[M+H]+.
第四步：
将C141-4(1.9g，9.25mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入10％钯/炭(1.9g，100％wt)，氢气球置换氢气三次，室温反应18h。反应完毕后抽滤，滤液浓缩得C141-5(1.3g，无色油状物，粗品收率67.8％)。MS m/z(ESI)：208.1[M+H]+.
第五步：
将C141-5(1.3g，6.3mmol)溶于二氯甲烷(39mL)中，室温下滴加三溴化硼(5mL)，滴毕，置于45℃油浴中反应18h。反应完毕后，反应液倒入冰水中，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH至7，乙酸乙酯萃取(50mL×4)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得C141-6(1.3g，类白色固体，粗品收率100％)。MSm/z(ESI)：194.0[M+H]+.
第六步：
将C141-6(500mg，2.59mmol)溶于无水DMF(5mL)，向溶液中依次加入无水碳酸钾(716mg，5.18mmol)和2-溴乙腈(372mg，3.1mmol)，室温下反应8h。过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，将残留物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得C141-7(380mg，淡黄色油状物，收率63.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),6.61(s,1H),4.85(s,2H),3.24-3.14(m,1H),2.82-2.74(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.28(d,J＝7.6Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).MS m/z(ESI)：233.1[M+H]+.
第七步：
将C141-7(600mg，2.6mmol)和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(1.36g，7.8mmol)溶于无水DMF(10mL)中，置于100℃油浴中反应2h。反应完毕后降至室温，用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩，然后将残留物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得C141-8(320mg，黄色油状物，粗品收率37.2％)。MS m/z(ESI)：287.9[M-45+H]+.
第八步：
将C141-6(21mg，0.073mmol)和苯胺氢溴酸盐(38mg，0.22mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，置于80℃油浴中反应2h。反应完毕后降至室温，向反应体系中加入甲醇钠(60mg，1.11mmol)和盐酸胍(60mg，0.62mmol)，再置于85℃油浴中反应16h。反应完毕后降至室温，抽滤，滤液浓缩，残留物通过高效液相色谱法制备得到化合物C141(3.25mg，类白色固体，收率17.0％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.52(s,1H),6.35(s,2H),6.29(s,1H),5.97(s,2H),3.38(m,1H),2.61(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.49-1.40(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H).MS m/z(ESI)：302.1[M+H]+.
实施例35：2,2'-((5-((2-溴-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基(azanediyl)))二乙醇(C226，化合物226)的制备
将化合物C237-5(50mg，0.11mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，加入乙醇胺(0.1g)，反应液在微波150℃搅拌1小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液减压浓缩得粗品，粗品用制备液相法分离纯化得到化合物C226(3mg，白色固体，产率7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.68(s,1H),7.01(s,1H),3.77-3.72(m,4H),3.66-3.65(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.43-3.40(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：411.7[M+H]+.
通过与实施例35中所述类似方法，制备下表中的化合物。
实施例36：5-((2-((2,4-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C144，化合物144)的制备
第一步：
将化合物C66(20mg，0.074mmol)溶于DMF(5mL)中，将2,4-二甲氧基溴苯(48mg，0.22mmol)、TEA(38mg，0.37mmol)、CuI(10mg)和Pd(PPh3)2Cl2(10mg)依次加入，氮气置换3次，反应液在50℃反应16小时。LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液冷却至室温，过滤，滤液加入纯水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠(10g)干燥30min，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用Prep-HPLC分离纯化得到化合物C144(0.9mg，产率3.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.84(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,1H),6.62-6.58(m,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.47-3.33(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：405.9[M+H]+.
通过与实施例36中所述类似方法，制备下表中的化合物。
/>
实施例37：5-((2-(氨基甲基)-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C157，化合物157)和5-((2-((二甲基氨基)甲基)-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C219，化合物219)的制备
第一步：
将C54(100mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下，加入氢化铝锂(84mg，2.22mmol)。0℃搅拌30分钟，LC-MS监测反应完全后，加水(1mL)淬灭，过滤，滤液浓缩旋干，残留物用Prep-HPLC法分离纯化得到化合物C157(100mg，黄色固体，产率98.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.73(s,1H),7.03(s,1H),4.20(s,2H),3.48-3.45(m,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,6H).MS m/z(ESI)：274.9[M+H]+.
第二步：
将C157(60mg，0.22mmol)溶于乙醇(10mL)中，依次加入甲醛水溶液(17.7mg，0.22mmol)和苯并三氮唑(26mg，0.22mmol)。室温搅拌6小时后，加入硼氢化钠(41.5mg，1.10mmol)，然后室温搅拌1小时。LC-MS检测到产物，过滤，滤液浓缩旋干，残留物用Prep-HPLC法分离纯化得到C219(1mg，白色固体，产率1.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),7.77(s,1H),7.05(s,1H),4.37(s,2H),3.49-3.46(m,1H),2.92(s,6H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：302.8[M+H]+.
实施例38：5-((2-(乙基氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C214，化合物214)的制备
第一步：
将化合物C21-2(10g，0.061mol)溶于叔丁醇(30mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(13g，0.073mol)，反应液在30℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。然后加入纯水(150mL)，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用NaCl水溶液(100mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(20g)干燥30min，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得到化合物C214-2(10g，黄色油状液体，产率62％)。MS m/z(ESI)：265.1[M+H]+.
第二步：
将化合物C214-2(10g，0.038mol)溶于DMF(30mL)中，加入氢化钠(1.8g，0.076mol)，反应液在0℃搅拌15分钟，在加入碘乙烷(8.9g，0.057mmol)，反应液在0℃搅拌1小时，LC-MS检测原料基本反应完全，然后加入纯水(150mL)，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用NaCl水溶液(100mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(20g)干燥30min，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)纯化得到化合物C214-3(5.5g，浅黄色油状液体，产率55％)。MS m/z(ESI)：292.9[M+H]+.
第三步：
将化合物C214-3(5g，0.026mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，依次加入对甲苯磺酸(22.5g，0.13mol)和氯化锂(5.5g，0.13mol)，反应液在180℃下搅拌1个小时。LC-MS检测原料反应完毕，反应液直接用于下一步。MS m/z(ESI)：179.0[M+H]+.
第四步：
向化合物C214-4的反应液加DMF(10mL)，然后依次加入溴乙腈(6.9g，0.056mol)和碳酸钾(39g，0.28mol)，反应液在室温下搅拌16小时。LC-MS检测，原料反应完毕。加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后有机相用无水硫酸钠(30g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)纯化得到化合物C214-5(4g，棕色油状液体，产率67％)。MS m/z(ESI)：218.0[M+H]+.
第五步：
将化合物C214-5(3.5g，0.016mol)溶于DMF(20mL)中，加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(8.4g，0.048mol)，反应液在100℃下搅拌1小时。LC-MS检测原料反应完毕。反应液加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，之后有机相用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)纯化，得到化合物C214-6(2.3g，棕色油状液体，产率45％)。MS m/z(ESI)：273.1[M+H]+.
第六步：
将化合物C214-6(2.3g，7.32mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入苯胺的氢溴酸盐(1.9g，0.011mol)，反应液在100℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到化合物C214-7(800mg，红色固体，产率35％)。MS m/z(ESI)：321.1[M+H]+.
第七步：
将化合物C214-7(100mg，0.31mmol)溶于乙醇(5mL)中，依次加入盐酸胍(89mg，0.93mmol)和甲醇钠(50mg，0.93mmol)，反应在90℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，将反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(乙酸乙酯)纯化得到化合物C214(24mg，浅黄色固体，产率24％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.57(s,1H),5.83(s,1H),5.17(s,1H),5.13(s,1H),3.22(q,J＝6.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).MS m/z(ESI)：286.8[M+H]+.
通过与实施例38中所述类似方法，制备下表中的化合物。
实施例39：5-((2-甲氧基-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2,4-二胺(C196，化合物196)的制备
第一步：
将化合物C196-1(10g，0.053mol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，在-65℃加入二异丙基氨基锂(32mL，0.064mol)，反应液在-65℃下搅拌15分钟，然后滴入DMF(5.8g，0.080mol)，反应液在-65℃下搅拌30分钟，LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液倒入水中(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)，得到化合物C196-2(4g，黄色油状液体，产率36％)。MS m/z(ESI)：215.8[M+H]+.
第二步：
将化合物C196-2(4g，0.019mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，依次加入异丙烯基频哪醇硼酸酯(6.25g，0.072mol)、碳酸钾(7.7g，0.056mol)、Pd(PPh3)4(0.1g)和水(5mL)。氮气置换三次，反应液在100℃下搅拌18小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物C196-3(2.4g，黄色油状液体，产率73％)。MS m/z(ESI)：178.0[M+H]+.
第三步
将化合物C196-3(354mg，0.0020mol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入丙烯腈(212mg，0.0040mol)，甲醇钠(212mg，0.0030mol)，反应液室温搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全，过滤，减压浓缩得粗品C196-4，粗品直接用于下一步(350mg，浅黄色油状液体，产率64％)。MS m/z(ESI)：205.9[M+H]+.
第四步：
将化合物C196-4(300mg，1.09mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入碳酸胍(1.3g，10.9mmol)，反应液在80℃下搅拌16小时。LC-MS检测，原料反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物C196(150mg，白色固体，产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ7.96(s,1H),7.23(s,1H),6.50(s,1H),5.26(s,1H),4.91(s,1H),3.82(s,3H),3.61(s,2H),1.99(s,3H).MS m/z(ESI)：272.0[M+H]+.
实施例40：N4-(2-氨基乙基)-5-((2-溴-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C199，化合物199)的制备
第一步：
将化合物C237-1(4.5g，0.015mol)溶于DMF(30mL)中，加入DMF-DMA(5.6g，0.047mol)，反应液在130℃下搅拌16小时。LC-MS检测，原料反应完毕。加入水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后有机相用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到化合物C199-1(2g，黄色油状液体，产率40％)。MS m/z(ESI)：342.8[M+H]+.
第二步：
将化合物C199-1(2g，0.0056mol)溶于乙醇(20mL)中，依次加入盐酸胍(3.2g，0.034mol)和甲醇钠(1.82g，0.034mol)，反应液在90℃下搅拌16小时。LC-MS检测原料反应完毕。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入纯水(50mL)，然后用1M HCl调节pH值至7，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，之后用无水硫酸钠(10g)干燥半小时，过滤，浓缩，得到粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～5:1)得到化合物C199-2(0.7g，浅黄色固体，产率38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.88(s,1H),7.67(s,2H),7.16(s,1H),3.25-3.18(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：324.8[M+H]+.
第三步：
将化合物C199-2(200mg，0.617mmol)溶于三氯氧磷(1mL)中，加热至80℃，搅拌16小时，LC-MS检测原料反应完毕。反应液冷却到室温，加入水(30mL)淬灭，然后用碳酸氢钠调节pH值至7-8，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥半小时，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)，得到化合物C199-3(90mg，浅黄色固体，产率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.16(s,1H),6.58(s,1H),5.35(s,2H),3.38-3.35(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z(ESI)：342.7[M+H]+.
第四步：
将化合物C199-3(15mg,0.044mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5mL)，反应液在90℃下搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液减压浓缩得粗品C199-4，该粗品直接用于下一步。(10mg，浅黄色油状液体，产率47％)。MS m/z(ESI)：467.0[M+H]+.
第五步：
将化合物C199-4(10mg，0.021mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌30分钟，LC-MS检测原料基本反应完全。将反应液减压浓缩得粗品，粗品用制备高效液相色谱法分离纯化，得到化合物C199(4mg，白色固体，产率50％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.80(s,1H),7.21(s,1H),3.84(t,J＝5.6Hz,6H),3.42-3.37(m,1H),3.25(t,J＝5.6Hz,2H),1.37(d,J＝7.2Hz,6H).MS m/z(ESI)：366.7[M+H]+.
通过与实施例40中所述类似方法，制备下表中的化合物。
实施例41：5-((2-乙炔基-5-异丙基吡啶-4-基)氧基)-N4-异丙基嘧啶-2,4-二胺(C212，化合物212)的制备
第一步：
将化合物C199-3(700mg，0.020mol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，依次加入三甲基硅烷基乙炔(200mg，0.020mol)、N,N-二异丙基乙胺(1.2g，0.0095mol)、碘化亚铜(40mg，0.21mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(143mg，0.21mmol)，反应液在氮气保护下50℃下搅拌2小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液减压浓缩得粗品，粗品用硅胶柱色谱法分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到化合物C212-1(400mg，黄色固体，产率55％)。MS m/z(ESI)：361.1[M+H]+.
第二步：
将化合物C212-1(20mg，0.056mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入异丙基胺，反应液在90℃搅拌16小时，LC-MS检测原料基本反应完全。反应液减压浓缩得粗品，粗品用制备硅胶薄层色谱法分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到化合物C212-2(15mg，黄色油状液体，产率71％)。MS m/z(ESI)：383.8[M+H]+.
第三步：
将化合物C212-2(15mg，0.039mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入碳酸钾(5mg)，反应液在室温下搅拌20分钟。LC-MS检测原料反应完毕，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品用制备硅胶薄层色谱法分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到化合物C212(3mg，白色固体，产率25％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.52(s,1H),6.75(s,1H),4.42-4.39(m,1H),3.70(s,1H),3.50-3.45(m,1H),1.38(d,J＝7.2Hz,6H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H).MS m/z(ESI)：311.8[M+H]+.
通过与实施例41中所述类似方法，制备下表中的化合物。
/>
参比例：5-((5-氯-2-异丙基吡啶-3-基)氧基)嘧啶-2,4-二胺(C10，化合物10)的制备
第一步：
在20℃下，向化合物C10-1(20g,0.155mol)的10％NaOH水溶液(140mL)中缓慢滴加Br2(24.5g,0.153mol)的10％NaOH水溶液(144mL)。反应在该温度下搅拌30min后，将反应液缓慢倒入水(300mL)中。将产生的大量白色固体过滤，得到化合物C10-2(15g，粗品)，粗品直接用于下一步。MS m/z(ESI):207.8[M+H]+.
第二步：
在25℃下，将化合物C10-2(17g,0.07mol)、溴乙腈(17.5g,0.1mol)溶于DMF(100mL)中，再慢慢加入K2CO3(19.3g,0.14mol)。反应混合物在该温度下搅拌过夜。将反应液慢慢倒入水(500mL)中。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1,100～200目硅胶)纯化分离得到化合物C10-3(8.5g，淡黄色固体，产率：49.36％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.94(s,1H),5.38(s,2H)；MS m/z(ESI):246.7[M+H]+.
第三步：
在25℃和氮气保护下，向化合物C10-3(8.5g,0.034mol)、异丙烯基频哪醇硼酸酯(11.6g,0.069mol)、水(10mL)、碳酸钾(9.6g,0.069mol)和1,4-二氧六环(200mL)的混合体系中加入四(三苯基膦)钯(0.8g)。反应在90℃下搅拌过夜。将反应液倒入水(300mL)中。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1,100～200目硅胶)纯化分离得到化合物C10-4(5.5g，粗品，淡黄色油状物)。MS m/z(ESI):208.9[M+H]+.
第四步：
在20℃下，向化合物C10-4(5.5g,0.0259mol)的乙醇(50mL)溶液中加入湿Pd/C(0.5g)。氢气置换3次，在0.4Mpa的氢气压力下反应5小时后，将反应混合液过滤。滤液浓缩蒸干得到化合物C10-5(5.2g，淡棕色油状物，粗品)。粗品直接用于下一步。MS m/z(ESI):171.9[M+H]+.
第五步：
在25℃下，向化合物C10-5(5.2g,0.03mol)和溴乙腈(5.5g,0.046mol)的DMF(50mL)溶液中慢慢加入K2CO3(8.4g,0.06mol)。反应在该温度下搅拌16小时。将反应液倒入水(300mL)中。水相用乙酸乙酯萃取、分液，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝30:1,100～200目硅胶)纯化分离得到化合物C10-6(2.7g，油状物产品，粗品)。MS m/z(ESI):210.9[M+H]+.
第六步：
在25℃下，向化合物C10-6(1g,4.76mmol)的DMF(5mL)溶液中加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(1mL)。反应在100℃下搅拌1h。将反应液倒入水(50mL)中。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,100～200目硅胶)纯化分离得到化合物C10-7(0.84g，油状物，粗品)。MS m/z(ESI):265.9[M+H]+.
第七步：
在25℃下，向化合物C10-7(0.4g,1.3mmol)的DMF(2mL)溶液中加入苯胺盐酸盐(0.2g,1.5mmol)。反应在100℃下搅拌5小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,UV)监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1,100～200目硅胶)纯化分离得到C10-8(0.26g，淡黄色固体，产率：64.00％)。
第八步：
在25℃下，向化合物C10-8(200mg,0.64mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入碳酸胍(155mg,1.27mmol)。反应在100℃微波下搅拌1h。将反应液减压浓缩得到粗品。将粗品加入至石油醚:乙酸乙酯＝1:30的溶液搅拌1h，过滤得到化合物C10(20mg，淡黄色固体，产率：11.2％，化合物10)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.58(s,1H),6.90(s,1H),6.48(s,2H),6.00(s,2H),3.53-3.49(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)；MS m/z(ESI):279.9[M+H]+.
依照与以上实施例中所述类似方法制备得到以下化合物。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
生物学测试：化合物对人源P2X3和P2X2/3受体抑制活性的测定
将细胞接种至聚-D-赖氨酸包被的384孔细胞培养板(Corning)中，接种密度为11,000个细胞/孔/25μL细胞接种培养基，于细胞培养箱培养过夜。实验当天，用实验缓冲液将钙6染料稀释至2X浓度，将25μL 2X钙6染料加入384孔细胞培养板中，37℃孵育2小时后置于室温待用。利用实验缓冲液将待测化合物和激动剂α,β-MeATP稀释至7X浓度，将10μL 7X待测化合物加入至384孔细胞培养板，于室温孵育15分钟后，将10μL 7Xα,β-MeATP转移至384孔细胞培养板。利用FLIPR Tetra进行数据的测定和分析，GraphPad Prism四参数方程计算待测化合物对P2X3和P2X2/3受体的半数抑制浓度(IC50)。
细胞株：人源胚胎肾细胞HEK293-P2X3和HEK293-P2X2/3稳定表达细胞株；
完全细胞培养基：DMEM高糖(Life Technology)，其包含10％胎牛血清，4mMGlutaMAX，1％青霉素-链霉素，350μg/mL G418；
细胞接种培养基：DMEM高糖(Life Technology)，其包含2％胎牛血清，4mMGlutaMAX；
细胞培养条件：37℃，5％CO2；
实验缓冲液：HBSS(含钙镁离子)，其包含20mM HEPES；
检测仪器：FLIPR Tetra(Molecular Devices)；
检测参数：激发波长470-495nm，发射波长515-575nm；每秒测定一次荧光信号，共测定260秒。
由以上生物学测试所获得的实验数据如下表中所示。
/>
/>
/>
/>
/>
由上表中的实验数据可见，与参比化合物10(与本发明式(I)中V1对应的基团为含碳基团，与V2对应的基团为氮原子)相比，所测试的化合物(式(I)中V1对应的基团均为含氮基团，与V2对应的基团均为含碳基团)对P2X3和P2X2/3受体的抑制活性显著提高。本发明的其余化合物同样具有对P2X3和P2X2/3受体显著提高的抑制活性。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (10)

1.化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有以下结构：
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂调节的疾病的药物中的用途。
3.权利要求2的用途，其中所述疾病为泌尿道疾病，所述泌尿道疾病选自膀胱容量减少、尿频、急迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱活动过度、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、夜尿、尿急、骨盆过度敏感、尿道炎、骨盆疼痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱过敏。
4.权利要求2的用途，其中所述疾病为疼痛疾病，所述疼痛疾病选自炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢痛、烧伤痛、偏头痛和丛集性头痛。
5.权利要求2的用途，其中所述疾病选自神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒感染，寄生虫感染或细菌感染、创伤后损伤以及与肠易激综合征有关的疼痛。
6.权利要求2的用途，其中所述疾病为心血管系统疾病。
7.权利要求6的用途，其中所述心血管系统疾病为高血压。
8.权利要求2的用途，其中所述疾病为呼吸道疾病，所述呼吸道疾病选自慢性阻塞性肺病、哮喘和支气管痉挛。
9.权利要求2的用途，其中所述疾病为胃肠道疾病，所述胃肠道疾病选自肠易激综合征、炎症性肠病，以及与胃肠道扩张有关的疼痛。
10.权利要求2的用途，其中所述疾病为胆绞痛或肾绞痛。
CN202311152074.2A 2017-11-01 2018-10-31 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途 Pending CN117186068A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2017/108884 2017-11-01
CN2017108884 2017-11-01
PCT/CN2018/112829 WO2019085916A1 (zh) 2017-11-01 2018-10-31 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
CN201880060205.5A CN111094266B (zh) 2017-11-01 2018-10-31 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880060205.5A Division CN111094266B (zh) 2017-11-01 2018-10-31 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117186068A true CN117186068A (zh) 2023-12-08

Family

ID=66333443

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311152074.2A Pending CN117186068A (zh) 2017-11-01 2018-10-31 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
CN201880060205.5A Active CN111094266B (zh) 2017-11-01 2018-10-31 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880060205.5A Active CN111094266B (zh) 2017-11-01 2018-10-31 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11414444B2 (zh)
EP (1) EP3712144B1 (zh)
JP (1) JP7207634B2 (zh)
KR (1) KR20200081381A (zh)
CN (2) CN117186068A (zh)
AU (1) AU2018361276B2 (zh)
CA (1) CA3076680A1 (zh)
WO (1) WO2019085916A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220204475A1 (en) * 2019-04-30 2022-06-30 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Solid form of diaminopyrimidine compound or hydrate thereof, preparation method therefor, and application thereof
KR20220008286A (ko) * 2019-04-30 2022-01-20 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 디아미노피리미딘 화합물을 사용하여 자궁내막증-관련 통증 치료 방법
EP3964500A4 (en) * 2019-04-30 2022-12-21 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. SALT OF DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR SOLID FORM, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
WO2020221274A1 (zh) * 2019-04-30 2020-11-05 北京泰德制药股份有限公司 二氨基嘧啶类化合物治疗咳嗽的方法
WO2020244607A1 (zh) * 2019-06-06 2020-12-10 北京泰德制药股份有限公司 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
WO2024088399A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 勤浩医药（苏州）有限公司 含磷化合物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005095359A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
WO2007025900A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p3x2/3 modulators
BR112018069105A2 (pt) * 2016-03-25 2019-01-29 Afferent Pharmaceuticals Inc pirimidinas e variantes das mesmas, e usos para tais
US20220204475A1 (en) * 2019-04-30 2022-06-30 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Solid form of diaminopyrimidine compound or hydrate thereof, preparation method therefor, and application thereof
KR20220008286A (ko) * 2019-04-30 2022-01-20 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 디아미노피리미딘 화합물을 사용하여 자궁내막증-관련 통증 치료 방법
EP3964500A4 (en) * 2019-04-30 2022-12-21 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. SALT OF DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR SOLID FORM, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
WO2020221274A1 (zh) * 2019-04-30 2020-11-05 北京泰德制药股份有限公司 二氨基嘧啶类化合物治疗咳嗽的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20210179648A1 (en) 2021-06-17
EP3712144A1 (en) 2020-09-23
EP3712144C0 (en) 2024-02-14
AU2018361276B2 (en) 2022-11-24
US11919918B2 (en) 2024-03-05
US20220389039A1 (en) 2022-12-08
CN111094266A (zh) 2020-05-01
CN111094266B (zh) 2023-09-29
CA3076680A1 (en) 2019-05-09
US11414444B2 (en) 2022-08-16
KR20200081381A (ko) 2020-07-07
EP3712144A4 (en) 2021-04-14
WO2019085916A1 (zh) 2019-05-09
JP7207634B2 (ja) 2023-01-18
JP2021501184A (ja) 2021-01-14
EP3712144B1 (en) 2024-02-14
AU2018361276A1 (en) 2020-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111094266B (zh) P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
CN110582489B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN110573501B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN110582491B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN113286794B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
IL293962A (en) Mutant kras protein inhibitors
JP2021500330A (ja) Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン化合物
KR20180093974A (ko) 브루톤 티로신 키나제의 억제제로서의 폴리사이클릭 화합물
EP3741752A1 (en) Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof
CN117813312A (zh) Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN117645606A (zh) 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN111484479B (zh) 氮杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN112969694B (zh) Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN116867787A (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
CN111377873B (zh) 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
AU2019424628B2 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof
CN111278827B (zh) 突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂、组合物及其方法
CN111902401B (zh) 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN117545742A (zh) 嘧啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
WO2023016529A1 (zh) 作为atr抑制剂的萘啶衍生物及其制备方法
CN118076592A (zh) Shp2抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
WO2023116527A1 (zh) 作为fak抑制剂的化合物及其用途
CN117616029A (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
CN116947846A (zh) 一种并环衍生物及其制备方法和用途
CN116217543A (zh) 一种新的ccr3抑制剂化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination