KR20220008286A - 디아미노피리미딘 화합물을 사용하여 자궁내막증-관련 통증 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 디아미노피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 생물학적 의약 분야에 관한 자궁내막증-관련 통증의 치료, 억제 또는 완화하는 방법.

Description

디아미노피리미딘 화합물을 사용하여 자궁내막증-관련 통증 치료 방법
본 발명은 생물의학 분야에 속하며, 구체적으로 자궁내막증-관련 통증(endometriosis-associated pain)을 치료, 억제 또는 완화하는 방법에 관한 것으로, 디아미노피리미딘 화합물(diaminopyrimidine compound) 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
자궁내막증은 자궁강 외부에 자궁내막조직이 존재하는 것이 특징이며, 가장 흔하게는 복막강에 존재한다. 자궁내막증은 폐경 전 여성에게 거의 독점적으로 영향을 미치며, 매우 만연하고 매우 과소 진단되는 상태이다. 자궁내막증은 만성 골반통, 성교통 및 난임의 주요 원인이다. 이 질병은 일반적으로 15세에서 50세 사이의 여성에서 발견된다.
진통제(예를 들어, 사이클로옥시게나제-2 억제제(cyclooxygenase-2 inhibitors))가 효과가 없을 때, 자궁내막증 치료는 현재 월경 및 난소를 통한 에스트로겐 생성을 감소 또는 억제하는 것을 목표로 한다. 이는 다나졸(danazol), 프로게스테론(progesterone), 경구 피임약(oral contraceptive pills) 또는 GnRH 작용제(GnRH agonists)에 의해 달성된다. 그러나 많은 부작용이 있다. 예를 들어, GnRH 작용제의 사용은 골밀도에 대한 잠재적인 부작용 때문에 6개월로 제한되고, 다나졸을 사용한 치료도 안드로겐 생성의 부작용으로 인해 제한된다. 또한, GnRH 작용제 치료에 반응한 환자 중, 치료 중단 후 5년 이내에 대부분의 환자에서 질병의 재발이 보고되었다.
자궁내막증-관련 통증은 대부분의 여성이 대처하기 가장 어려운 증상이다. 많은 여성들이 겪는 고통이 일상생활을 심각하게 방해한다. 일정할 수도 있고 주기적으로 여성의 월경과 일치할 수도 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 디아미노피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 자궁내막증-관련 통증을 치료, 억제 또는 완화하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
L은 C(=O), CRR’NR, O, S, S=O 및 S(=O)2으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
V1은 N,
Figure pct00002
및 NR로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
V2는 CR6 및 C(=O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
--- 는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내며, 단 --- 이 단일 결합일 때, V1은 NR이며 V2 는 C(=O)이고;
R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌(cyclic hydrocarbyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴(membered heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 알랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 사이클릭 하이드로카르빌 및 헤테로 사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
R1, R2, R3 및R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -Se-R, -Si(R)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 알랄킬, C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)(=NR)Ra, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -C(=S)NRaRb, -C(=NR)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알킬렌-C(=O)R, -C1-6 알케닐렌-ORa, -O-C1-6 알킬렌-NRaRb 및 -P(=O)RaRb으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, -C(=O)ORa, -NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-ORa, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R4는 함께 -NH-(C1-6 알킬렌)-L-(C1-6 알킬렌)-, 바람직하게 -NHCH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하고;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 각각의 경우에 할로겐, 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -Si(R)3, C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아랄킬, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알케닐렌-ORa 및 -O-C1-6 알킬렌-NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로 사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 알랄킬은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, -NRaRb, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 알랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가 선택적으로 치환되며;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에, H, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 그룹은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 추가 선택적으로 치환된다.
다른 양태에서, 본 발명은 자궁내막증-관련 통증을 치료, 억제 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 화학식 I의 디아미노피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 자궁내막증-관련 통증을 치료, 억제 또는 완화하기 위한 용도를 위한 상기 화학식 I의 디아미노피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물을 제공한다.
정의
문맥상 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 기술에 대한 언급은 해당 기술의 변형 또는 당업자에게 자명할 등가 기술의 대체를 포함하여 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하도록 의도된다. 하기 용어가 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 믿어지지만, 그럼에도 불구하고 하기 정의는 본 발명을 더 잘 예시하기 위해 제시된다.
상기 용어 “함유하다(contain)", "구성하다(include)". "포함하다(comprise)", "갖다(have)" 또는 "관련된(relate to)" 뿐만 아니라 본원에 사용된 다른 변형은 포괄적이거나 개방적이며, 언급되지 않은 추가 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알킬렌(akylene)"은 포화된 2가 하이드로카르빌을 의미하며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 포화된 2가 하이드로카빌, 예를 들어 메틸렌(methylene), 에틸렌(ethylene), 프로필렌(propylene) 또는 부틸렌(butylene)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알킬(alkyl)"은 선형 또는 분지형 포화된 지방족 탄화수소로 정의된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1-12개, 예를 들어 1-6개 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “C1-6 알킬(alkyl)"은 선형 또는 분지형 1-6개 탄소 원자를 가지며(예컨대, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 n-헥실), 할로겐과 같은 하나 이상의 적절한 치환체로 선택적으로 치환된다(이러한 경우, 상기 그룹은 "할로알킬(haloalkyl)"을 의미할 수 있음)(예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 등). 상기 용어 "C1-4 알킬(alkyl)"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알케닐(alkenyl)"은 이중 결합 및 2-6개 탄소 원자("C2-6 알케닐(alkenyl)")를 갖는 선형 또는 분지형 1가 하이드로카르빌을 의미한다. 상기 알케닐은 예를 들어, 비닐(vinyl), 1-프로페닐(1-propenyl), 2-프로페닐, 2-부테닐(2-butenyl), 3-부테닐, 2-펜테닐(2-pentenyl), 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐(2-hexenyl), 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌(alkenylene) 그룹을 함유할 때, 상기 화합물은 순수한 E(엔트게겐(entgegen)) 형태, 순수한 Z(zusammen) 형태, 또는 임의의 이의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 1가 하이드로카르빌, 예를 들어, 에티닐(ethynyl) 또는 프로피닐(propynyl)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “사이클로알킬(cycloalkyl)"은 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3) 절절한 치환기로 선택적으로 치환된, 포화된 모노사이클릭(monocyclic) 또는 폴리사이클릭(polycyclic) (예를 들어, 바이사이클릭(bycyclic)) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 또는 사이클로노닐(cyclononyl)과 같은 모노사이클릭, 또는 스피로(spiro)를 포함하는 바이사이클릭, 혼합 또는 가교된 사이클릭 시스템(예컨대, 바이사이클로[1.1.1]펜틸(bicyclo[1.1.1]pentyl), 바이사이클로[2.2.1]헵틸(bicyclo[2.2.1]heptyl), 바이사이클로[3.2.1]옥틸(bicyclo[3.2.1]octyl) 또는 바이사이클로[5.2.0]노닐(bicyclo[5.2.0]nonyl), 또는 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene) 등))를 의미한다. 상기 사이클로알킬을 3 내지 15개 탄소 워자를 갖는다. 예를 들어, 상기 용어 “C3-6 사이클로알킬(cycloalkyl)”은 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개) 적절한 치환체로 선택적으로 치환된 3 내지 6개 고리 형성 탄소 원자(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl) 또는 사이클로헥실(cyclohexyl))를 갖는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리, 예를 들어, 메틸 치환된 사이클로프로필(cyclopropyl)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “사이클릭 하이드로카르빌렌(cyclic hydrocarbylene)”“사이클릭 하이드로카르빌(cyclic hydrocarbyl)”및 “탄화수소 고리(hydrocarbon ring)”는 예를 들어. 3-10개(적절하게는 3-8개를 가지며, 보다 적절하게는 3-6개를 갖는)고리 탄소 원자를 갖는 포화된(즉, “사이클로알킬렌(cycloalkylene)”및 “사이클로알킬(cycloalkyl)”또는 불포화된(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는 고리에서) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 의미하며, 사이클로프로필(엔)(cyclopropyl(ene)) (고리), 사이클로부틸(엔)(cyclobutyl(ene)) (고리), 사이클로펜틸(엔)(cyclopentyl(ene)) (고리), 사이클로헥실(엔)(cyclohexyl(ene)) (고리), 사이클로헵틸(엔)(cycloheptyl(ene)) (고리), 사이클로옥틸(엔)(cyclooctyl(ene)) (고리), 사이클로노닐(엔)(cyclononyl(ene)) (고리), 사이클로헥세닐(엔)(cyclohexenyl(ene)) (고리) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “헤테로사이클릴(heterocyclyl)", "헤테로사이클렌(heterocyclene)" 및 "헤테로사이클(heterocycle)"은, 예를 들어, 3-10개(적절하게는 3-8개를 가지며 보다 적절하게는 3-6개를 갖는) 고리 원자를 갖는 포화된(즉, 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)) 또는 부분적으로 불포화된(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는 고리) 사이클릭 그룹을 의미하며, 상기 적어도 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 나머지 고리 원자는 C이다. 예를 들어, 3- 내지 10-원 헤테로사이클(3- to 10-membered heterocycle)”의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(엔)(heterocyclyl(ene))”은 2-9개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9) 고리 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴(엔) 또는 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클의 실시예는 옥시라닐(엔)(oxiranyl(ene)), 아지리디닐(엔)(aziridinyl(ene)), 아제티디닐(엔)(azetidinyl(ene)), 옥테사닐(엔)(oxetanyl(ene)), 테트라하이드로푸라닐(엔)(tetrahydrofuranyl(ene)), 디옥소리닐(엔)(dioxolinyl(ene)), 피롤리디닐(엔)(pyrrolidinyl(ene)), 피롤리도닐(엔)(pyrrolidonyl(ene)), 이미다졸리디닐(엔)(imidazolidinyl(ene)), 피라졸리디닐(엔)(pyrazolidinyl(ene)), 피롤리닐(엔)(pyrrolinyl(ene)), 테트라하이드로피라닐(엔)(tetrahydropyranyl(ene)), 피페리디닐(엔)(piperidinyl(ene)), 모르폴리닐(엔)(morpholinyl(ene)), 디티아닐(엔)(dithianyl(ene)), 티오모르폴리닐(엔)(thiomorpholinyl(ene)), 피페라지닐(엔)(piperazinyl(ene)) 또는 트리티아닐(엔)(trithianyl(ene))을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 그룹은 또한 스피로, 융합 또는 가교 시스템을 포함하는 바이사이클릭 시스템을 포함한다(예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸(8-azaspiro[4.5]decane), 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸(3,9-diazaspiro[5.5]undecane), 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄(2-azabicyclo[2.2.2]octane) 등). 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 적절한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아릴(엔)(aryl(ene))”및 “방향족 고리(aromatic ring)"는 컨쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “C6-10 아릴(엔)(aryl(ene))”및 “C6-10 방향족 고리(aromatic ring)”는 페닐(엔)(phenyl(ene)) (벤젠 고리) 또는 나프틸(엔)(naphthyl(ene)) (나프탈렌 고리)와 같은 6 내지 10개 탄소원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미한다. 아릴(엔) 또는 방향족 고리는 하나 이상의(예컨대 1 내지 3개) 적합한 치환체(예를 들어, 할로겐, -OH, -CN, NO2, 및 C1-6 알킬 등)으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아릴(엔)(aryl(ene))”및 “방향족 고리(aromatic ring)"는 컨쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “C6-10 아릴(엔)(aryl(ene))”및 “C6-10 방향족 고리(aromatic ring)”는 페닐(엔)(phenyl(ene)) (벤젠 고리) 또는 나프틸(엔)(naphthyl(ene)) (나프탈렌 고리)와 같은 6 내지 10개 탄소원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미한다. 아릴(엔) 또는 방향족 고리는 하나 이상의(예컨대 1 내지 3개) 적합한 치환체(예를 들어, 할로겐, -OH, -CN, NO2, 및 C1-6 알킬 등)으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아랄킬(aralkyl)"은 바람직하게는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl) 치환된 알킬을 의미하며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 알킬을 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 상기 아릴 그룹은 6-14개 탄소원자를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴 그룹은 5-14개 고리 원자를 가질 수 있으며, 상기 알킬 그룹은 1-6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 알랄킬 그룹은 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 페닐부틸(phenylbutyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “할로(halo)" 또는 ”할로겐(halogen)”은 F, Cl, Br, 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "질소 함유 헤테로사이클(nitrogen containing heterocycle)"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자 및 고리에 적어도 하나 이상의 질소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹ㅇㄹ 의미하며, 이는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 고리 구성원을 임의로 추가로 포함할 수 있다. 상기 질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자 및 상기 질소 함유 헤테로 사이클에서 임의의 다른 고리 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 상기 질소 함유 헤테로사이클은 선택적으로 벤조-융합되고, 바람직하게는 상기 질소 함유 헤테로사이클에서 질소 원자 및 상기 융합된 벤젠 고리에서 임의의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
상기 용어 "치환된(substituted)"은 지정된 원자에 하나 이상의(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 수소가 표시된 그룹으로부터 선택된 것을 의미하며, 단, 기존의 상황에서 상기 지정된 원자의 정상 원자가(valency)는 초과되지 않으며, 안정적인 화합물을 생성하여야 한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기가 “선택적으로 치환된(optionally substituted)”것으로 기재되는 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나, (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 탄소 상의 수소 중 하나 이상(존재하는 정도까지)은 개별적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록에서 하나 이상으로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 질소 상의 수소 중 하나 이상(존재하는 정도까지)은 각각 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체될 수 있다.
치환기가 그룹으로부터 "독립적으로 선택되는(independently selected)" 것으로 기재되는 경우, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “하나 이상(one or more)"은 합리적인 것으로서 하나 또는 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 10)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 명시되지 않는 한, 상기 치환기의 부착 포인트는 상기 치환기의 임의의 적절한 위치로부터 유래할 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나는 경우, 그러한 치환기는 치환가능한 고리 내의 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다.
본 발명은 또한 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 것과 동일하나, 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 원자 질량 또는 질량 수가 상이하다. 본 발명의 화합물에 포함되기데 적절한 동위원소의 예는 2H, 3H과 같은 수소(hydrogen); 11C, 13C, 및 14C과 같은 탄소(carbon); 36Cl과 같은 염소(chlorine); 18F과 같은 불소(fluorine);123I 및 125I과 같은 요오드(iodine); 13N 및 15N과 같은 질소(nitrogen); 15O, 17O, 및 18O과 같은 산소(oxygen); 32P과 같은 인(phosphorus); 및 35S와 같은 황(sulfur) 동위원소를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예를 들어, 분석)에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소(radioactive isotopes tritium), 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 결합 및 검출 수단이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자-방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d 6 , 또는 DMSO-d 6 을 포함한다.
상기 용어 “입체이성질체(stereoisomer)"는 적어도 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 이성질체를 의미한다. 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물(racemic mixture), 단일 거울상이성질체(single enantiomer), 부분입체이성질체 혼합물(diastereomer mixture) 및 개별 부분입체이성질체(individual diastereomer)를 생성할 수 있다. 특정 개별 분자는 기하 이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 빠른 평형 상태에서 구조적으로 상이한 2개 이상의 형태의 혼합물(일반적으로 호변이성질체로 지칭됨)로서 존재할 수 있다. 호변 이성질체의 대표적인 실시예는 케토-에놀 호변 이성질체(keto-enol tautomer), 페놀-케토 호변 이성질체(phenol-keto tautomer), 니트로소-옥심 호변 이성질체(nitroso-oxime tautomer), 이민-엔아민 호변 이성질체(imine-enamine tautomer) 등을 포함한다. 임의의 비율(예컨대, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%)로 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 화학 결합은 실선(
Figure pct00003
), 실선 쐐기(
Figure pct00004
) 또는 점선 쐐기(
Figure pct00005
)를 사용하여 본 명세서에서 묘사될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하기 위해 실선을 사용하는 것은 해당 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예를 들어, 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함된다는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하기 위해 실선 또는 점선 쐐기를 사용하는 것은 표시된 입체 이성질체가 존재한다는 것을 나타내기 위한 것이다. 라세미 화합물에 존재하는 경우, 실선 및 점선 쐐기는 절대 입체 화학이 아닌 상대 입체 화학을 정의하는 데 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도되며, 이는 시스 및 트랜스 이성질체(cis and trans isomers), R 및 S 거울상 이성질체(enantiomers)와 같은 광학 이성질체(optical isomers), 부분입체 이성질체(diastereomers), 기하 이성질체(geometric isomers), 회전 이성질체(rotational isomers), 형태 이성질체(conformational isomers), 회전장애 이성질체(atropisomers), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있고, 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체(racemates) 및 부분입체이성질체 쌍(diastereomeric pairs))으로 이루어진다.
본 발명은 임의의 비율로 단일 다형체로서 또는 하나 이상의 다형체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정형 또는 다형체를 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 유리 형태로, 또는 적절한 경우 약학적으로 허용되는 유도체 형태로 치료를 위해 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사산물 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이를 필요로 하는 환자에게 투여된 후, 본 발명의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 따라서, 본원에서 언급된 "본 발명의 화합물(the compound of the present invention)"은 또한 상기 언급된 바와 같은 화합물의 다양한 유도체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가염(acid addition salt) 및 염기 부가염(base addition salt)을 포함한다.
적절한 산 부가염은 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 특정 실시예는 아세테이트(acetate), 아디페이트(adipate), 아스파르테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 베실레이트(besylate), 비카보네이트(bicarbonate)/카보네이트(carbonate), 비설페이트(bisulfate)/설페이트(sulfate), 보레이트(borate), 캄포르설포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 시클라메이트(cyclamate), 에디실레이트(edisylate), 에실레이트(esylate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 헥사플루오로포스페이트(hexafluorophosphate), 히벤제이트(hibenzate), 하이드로클로라이드(hydrochloride)/클로라이드(chloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide)/브로마이드(bromide), 요오드화수소(hydroiodide)/요오드(iodide), 이세티오네이트(isethionate), 락테이트(lactate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메실레이트(mesylate), 메틸설페이트(methylsulfate), 나프틸레이트(naphthylate), 2-나프실레이트(2-napsylate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 오로테이트(orotate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 포스페이트(phosphate)/수소 포스페이트(hydrogen phosphate)/이수소 포스페이트(dihydrogen phosphate), 피로글루타메이트(pyroglutamate), 사카레이트(saccharate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 토실레이트(tosylate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate) 및 시포포에이트 염(xinofoate salts)을 포함한다.
적합한 염기 부가염은 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 특정 실시예는 알루미늄(aluminum), 아르기닌(arginine), 벤자틴(benzathine), 칼슘(calcium), 콜린(choline), 디에틸아민(diethylamine), 디올아민(diolamine), 글리신(glycine), 리신(lysine), 마그네슘(magnesium), 메글루민(meglumine), 올라민(olamine), 칼륨(potassium), 나트륨(sodium), 트로메타민(tromethamine) 민 아연 염(zinc salts)을 포함한다.
적절한 염에 대한 검토는 “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)를 참조한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "에스테르(ester)"는 생리학적-가수분해성 에스테르를 포함하는 본 출원의 다양한 화학식의 화합물로부터 유도된 것을 의미한다(생리학적 조건 하에 가수분해되어 유리산 또는 알코올의 형태로 본 발명의 화합물을 방출할 수 있음). 본 발명의 화합물 자체도 에스테르일 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(바람직하게는 수화물)로서 존재할 수 있고, 상기 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자(crystal lattice)의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 상기 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비율로 존재할 수 있다.
당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 질소 함유 헤테로사이클이 모두 N-산화물을 형성할 수 있는 것은 아니다; 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로사이클을 인식할 것이다. 당업자는 또한 3차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 과아세트산(peracetic acid) 및 m-클로로퍼벤조 산(m-chloroperbenzoic acid, MCPBA)과 같은 퍼옥시 산(peroxy acids), 과산화수소(hydrogen peroxide), tert-부틸 하이트로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide)와 같은 알킬 하이드로퍼옥사이드(alkyl hydroperoxides), 소듐 퍼보레이트(sodium perborate), 및 디메틸디옥시란(dimethyldioxirane)과 같은 디옥시란(dioxiranes)을 사용한 헤테로사이클 및 3차 아민의 산화가 포함된다. N-옥사이드의 제조를 위한 이러한 방법은 문헌에서 광범위하게 설명되고 검토되었다. 예를 들어, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; and G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press 참조.
본 발명의 화합물의 대사산물, 즉 본 발명의 화합물의 투여시에 생체내에서 형성되는 물질도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 있고, 이는 자체적으로 약학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체이지만, 체내 또는 신체상에 투여될 때, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 원하는 치료 활성을 갖는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 “Design of Prodrugs”by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같이 "전구-모이어티(pro-moieties)"로서 당업자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 보호 그룹(protecting group)을 갖는 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호함으로써 본 발명의 화합물의 화학적으로 보호된 형태를 생성하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호 그룹은, 예를 들어, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기재되어 있으며, 본원에 참고 포함된다. 상기 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
상기 용어 "약(about)"은 명시된 값의 ±10%이내, 바람직하게는 ±5%이내, 보다 바람직하게는 ±2%이내의 범위를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “유효량(effective amount)”은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는데 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
달리 표시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "개체(subject)"는 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 개체는 질병을 갖는 인간 개체(예를 들어, 본원에 기재된 것)(환자를 의미함), 또는 정상 개체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "비-인간 동물(non-human animal)"은 비-포유동물(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류)과 같은 모든 척추동물 및 가축 및/또는 가축(예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유동물(예를 들어, 비-인간 영장류)을 포함한다.
발명을 수행하는 모드
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 자궁내막증-관련 통증을 치료, 억제 또는 완화하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00006
상기 식에서,
L은 C(=O), CRR’NR, O, S, S=O 및 S(=O)2으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
V1은 N,
Figure pct00007
및 NR로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
V2는 CR6 및 C(=O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
--- 는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내며, 단 --- 이 단일 결합일 때, V1은 NR이며 V2 는 C(=O)이고;
R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌(cyclic hydrocarbyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴(membered heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 알랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 사이클릭 하이드로카르빌 및 헤테로 사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
R1, R2, R3 및R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -Se-R, -Si(R)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 알랄킬, C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)(=NR)Ra, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -C(=S)NRaRb, -C(=NR)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알킬렌-C(=O)R, -C1-6 알케닐렌-ORa, -O-C1-6 알킬렌-NRaRb 및 -P(=O)RaRb으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, -C(=O)ORa, -NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-ORa, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R4는 함께 -NH-(C1-6 알킬렌)-L-(C1-6 알킬렌)-, 바람직하게 -NHCH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하고;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 각각의 경우에 할로겐, 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -Si(R)3, C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아랄킬, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알케닐렌-ORa 및 -O-C1-6 알킬렌-NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로 사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 알랄킬은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, -NRaRb, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 알랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가 선택적으로 치환되며;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에, H, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 그룹은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 추가 선택적으로 치환된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 자궁내막증-관련 통증을 치료, 억제 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 자궁내막증-관련 통증을 치료, 억제 또는 완화하기 위한 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, L은 CH2, O, S 및 NH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, V1은 N,
Figure pct00008
및 NCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, V2는 CH, C-NHCH3, C-OCH3, C-F 및 C(=O)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, Ra 및 Rb는 각각의 경우에, 각각 H, -OH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 페닐, 벤질, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 대안적으로 Ra 및 Rb 는 이들이 부착된 원자와 함께 5- 내지 8-원 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리를 형성한다.
바람직한 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R6 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH2, -OH, -SH, -Se-CH3, -Si(CH3)3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 트리플루오로메틸, 아세틸, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CF3, -N(CH3)2, -N(CH3)(C2H5), -N(C2H5)2, -NHCH2CH2OH, -NH-C(=O)CH3, -NH-C(=O)CH=CH2, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)OCH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SC(CH3)3, -SBn, -S(=O)CH3, -S(=O)Bn, -S(=O)2CH3, -S(=O)2Bn, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)(=NH)CH3, -P(=O)(CH3)2, -P(=O)(C2H5)2,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
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Figure pct00014
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Figure pct00015
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Figure pct00016
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Figure pct00017
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Figure pct00018
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Figure pct00019
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Figure pct00020
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Figure pct00021
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Figure pct00022
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Figure pct00023
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Figure pct00024
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Figure pct00025
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Figure pct00026
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Figure pct00027
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Figure pct00028
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Figure pct00029
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Figure pct00030
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Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
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Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
및
Figure pct00056
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시양태에서, R4 및 R5는 H, -C(=O)OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHPh, -NHC(=O)CH3, -NHBoc, 메틸, 에틸, -CH2CF3, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
및
Figure pct00070
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 임의의 구조를 가지며,
<화학식 II>
Figure pct00071
<화학식 III>
Figure pct00072
<화학식 IV>
Figure pct00073
바람직하게는 다음 화학식 중 임의의 구조를 가지며,
<화학식 II'>
Figure pct00074
<화학식 III'>
Figure pct00075
<화학식 IV'>
Figure pct00076
<화학식 II''>
Figure pct00077
<화학식 III''>
Figure pct00078
<화학식 IV''>
Figure pct00079
<화학식 II'''>
Figure pct00080
<화학식 III'''>
Figure pct00081
<화학식 IV'''>
Figure pct00082
<화학식 II''''>
Figure pct00083
<화학식 III''''>
Figure pct00084
또는
<화학식 IV''''>
Figure pct00085
보다 바람직하게는 , 상기 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 중 임의의 구조를 갖는다:
<화학식 II'-1>
Figure pct00086
상기 식에서,
R1은 F, Cl, Br, I 및 C2-6 알키닐, 바람직하게는 Br 또는 에티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3는 C1-6 알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 약 0.005 mg/day 내지 약 5000 mg/day, 예를 들어, 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg/day의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 매일 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg or 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들어, 단위 용량 당 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 체중의 양으로 투여된다,
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 1일 투여량은 한 번에 투여되거나 2회, 3회 또는 4회 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 적어도 3 일 이상, 적어도 4 일 이상, 적어도 5 일 이상, 적어도 6 일 이상, 적어도 7 일 이상, 적어도 8 일 이상, 적어도 9 일 이상, 적어도 10 일 이상, 적어도 11 일 이상, 적어도 12 일 이상, 적어도 13 일 이상, 적어도 14 일 이상, 적어도 15 일 이상, 적어도 16 일 이상, 적어도 17 일 이상, 적어도 18 일 이상, 적어도 19 일 이상, 적어도 20 일 이상, 적어도 21 일 이상, 적어도 22 일 이상, 적어도 23 일 이상, 적어도 24 일 이상, 적어도 25 일 이상, 적어도 30 일 이상, 적어도 35 일 이상, 적어도 40 일 이상, 적어도 45 일 이상, 적어도 50 일 이상, 적어도 반년 이상, 적어도 1 년 이상, 적어도 2 년 이상, 적어도 3 년 이상, 적어도 4 년 이상, 또는 적어도 5 년 이상 지속적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10) 치료 과정 동안 투여되고, 상기 각각의 치료 과정은 적어도 3 일 이상, 적어도 4 일 이상, 적어도 5 일 이상, 적어도 6 일 이상, 적어도 7 일 이상, 적어도 8 일 이상, 적어도 9 일 이상, 적어도 10 일 이상, 적어도 11 일 이상, 적어도 12 일 이상, 적어도 13 일 이상, 적어도 14 일 이상, 적어도 15 일 이상, 적어도 16 일 이상, 적어도 17 일 이상, 적어도 18 일 이상, 적어도 19 일 이상, 적어도 20 일 이상, 적어도 21 일 이상, 적어도 22 일 이상, 적어도 23 일 이상, 적어도 24 일 이상, 적어도 25 일 이상, 적어도 30 일 이상, 적어도 35 일 이상, 적어도 40 일 이상, 적어도 45 일 이상 또는 적어도 50 일 이상 지속되며; 매번 2개 치료 과정 사이의 간격은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 2주, 3주 또는 4주이다.
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 주사(예를 들어, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 점적을 포함한 근육 내 주사) 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 경구, 협측, 비강, 경점막 또는 국소 경로를 통해, 안과용 제제로서, 또는 흡입을 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 정제, 캡슐, 로젠지, 하드 캔디, 분말, 스프레이, 에멀젼, 크림, 연고, 좌약, 겔, 페이스트, 로션, 주사제, 나노제형, 패치, 수성 현탁액, 용액, 엘릭서 및 시럽으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 자궁내막증-관련 통증은 하나 이상의 자궁내막증-유도된 만성 골반 통증(endometriosis-induced chronic pelvic pain), 월경통(menstrual pain), 성교 시 통증(pain with intercourse), 요통(low back pain), 복통(abdominal pain), 질통증(vagina pain), 내장 기관 통증(visceral organ pain), 및 고통스러운 배변(painful bowel movements) 및/또는 월경 중 고통스러운 배뇨(painful urination during menstruation)로부터 선택된다.
도 1은 실시예 1에서 자궁내막증 모델 랫에서 테스트된 통증 역치를 나타낸다.
도 2는 P2X3으로 안정적으로 형질감염된 1321N1 세포에서 P2X3-매개 전류에 대한 화합물 66의 효과를 보여준다.
도 3은 P2X3으로 안정적으로 형질감염된 1321N1 세포에서 P2X3-매개 전류에 대한 화합물 66의 농도-억제 곡선을 나타낸다.
도 4는 랫 후근 신경절 세포에서 P2X3-매개 전류에 대한 화합물 66의 효과를 보여준다.
도 5는 랫 후근 신경절 세포에서 P2X3-매개 전류에 대한 화합물 66의 농도-억제 곡선을 나타낸다.
본 발명의 목적 및 기술적 해법을 보다 명확하게 하기 위하여, 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 이하에 더 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 또한, 하기 실시예에서 언급되지 않은 구체적인 실험 방법은 통상적인 실험 방법에 따라 수행하였다.
달리 명시되지 않는 한, 다음 실시예에 사용된 시약은 Aladdin, Shanghai Accela ChemBio Co., Ltd., Alfa Aesar, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. 등과 같은 회사에서 구입했습니다.
본 출원의 화합물 66은 PCT/CN2018/112829 (이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1
자가 이식-유도 자궁내막증 모델 랫(Autotransplantation-Induced Endometriosis Model Rats)에 대한 핫 플레이트 테스트(Hot Plate Test)
동물: 약 8-12주령(200-220g)의 성적으로 성숙한 짝짓지 않은 암컷 SPF 등급 Sprague-Dawley 랫을 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구입하였다. 발정기 랫은 질 도말 검사(vaginal smear examination)를 통해 선택되었다.
먹이: 상기 랫에게 12 시간 명암 주기(12-hour light/12-hour dark cycle)로 먹이를 주었다.
외과적 모델링(Surgical modeling): 수술 전날 밤에 랫에게 음식은 부족했으나 물은 제공되지 않았다. 수술은 케타민 하이드로클로라이드(ketamine hydrochloride)(73 mg/kg)와 자일라진(xylazine)(8.8 mg/kg)을 마취제로 무균 상태에서 시행하였다. 랫 복부를 정중선을 따라 절개하여 자궁을 노출시켰다. 자궁의 왼쪽 뿔과 연결된 지방 조직에서 약 1cm의 조직을 잘라내고 부러진 끝을 라이게이션하였다. 자궁의 뿔 1cm를 멸균된 젖산 용액에 담그어, 자궁의 뿔이 세로로 팽창되도록 하였다. 자궁의 각 뿔을 4부분(각각 약 2.5mm X 2.5mm)으로 절단하였다. 박리된 자궁 조직의 한 조각을 6/0 편조 실크 봉합사로 복막 하벽에 꿰매어, 자궁내막 표면이 복막에 밀착되도록 하였다. 나머지 3개의 박리된 자궁 조직 중 1개는 장간막에, 1개는 자궁 분기점(bifurcation)에, 1개는 오른쪽 난소 부근에 꿰매었다. 절개 부위를 봉합하고, 자궁내막 조직을 채취하여 병리학적 검사로 보내 자궁내막임을 확인하였다.
핫 플레이트 테스트(Hot plate test): 수술 4주 후 랫을 무작위로 세 그룹으로 나누고 ,각 그룹에 비히클(0.5% CMC-Na), 120mg/kg 화합물 66 및 60mg/kg 양성 대조군 이부프로펜을 경구 투여하였다. 투여 후 1-2시간 이내에 핫 플레이트 테스트를 수행하여, 통증 역치를 결정하고, 상기 랫이 처음으로 뒷발을 들어 올리거나 핥는 시간을 기록하였다. 4개의 기록된 값의 평균값을 랫의 통증 역치로 취하였다.
부검(Autopsy): 이식된 조직 및 복부 장기의 상태를 확인하기 위해 이전 봉합사를 따라 복부를 절개하였다. 성공적인 모델 구축의 기준은 다음과 같다: 이식편(graft)의 낭성 성장(cystic growth) 및 확대는 육안으로 볼 수 있다; 낭종 벽에 새로운 혈관과 약간의 결합 조직이 형성되고, 상기 낭종에서 차갑거나 노란색의 액체가 존재했다; 파라핀 절편에 고정하고, HE 염색을 한 이식편은 조직병리학적 검사에서 쥐의 자궁내막 조직으로 판명되었다.
성공적으로 모델링된 랫은 통계 그룹에 포함되었다(비히클 그룹에 12마리, 테스트 그룹에 11마리, 대조군에 13마리). 상기 결과는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 일원 ANONA Dunnett의 다중 비교 방법으로 분석했습니다(**는 p<0.01, ***는 p<0.001). 상기 결과는 도 1에 나타냈다.
그 결과, 시험군의 랫의 통증 역치가 베히클 그룹 및 대조군의 랫의 통증 역치보다 유의하게 높았으며, 이는 본 발명의 화합물이 자궁내막증 관련 통증을 억제 및 완화함을 나타낸다.
실시예 2. P2X3으로 안정적으로 형질감염된 1321N1 세포주에서 P2X3 매개 전류에 대한 억제
HEKA EPC-10 패치 클램프 증폭기와 PATCHMASTER 획득 시스템을 사용하여 막 전류를 기록하였다. 1321N1 P2X3 안정한 형질감염 세포를 도립현미경 플랫폼에 내장된 약 1 ml 배스(bath)에 옮기고, 중력 관류 시스템(gravitational perfusion system)을 사용하여 세포외액(2 mM CaCl2, 1mM MgCl2, 5mM KCl, 155mM NaCl, 12mM 글루코오스 및 10 mM HEPES (pH=7.4)) 을 관류시켰다. 단일 세포의 P2X3-매개 전류는 전체 세포 기록 모드에서 기록되었다. 기가실(gigaseal)의 형성 및 멤브레인의 파열 후, 클램핑 전위는 -60 mV로 설정되었다. 10μM Na2ATP를 5초 동안 관류하고, 이 시점에서 유도된 P2X3 매개 전류를 대조군 전류로 취하였다. 그 다음, 세포를 특정 농도의 화합물 66 용액(세포외액으로 제조됨)으로 5분 동안 처리하였다. 이 농도의 화합물 66과 10μM Na2ATP의 용액을 함께 적용하여 세포 전류를 유도하였고(전류에 대한 화합물의 영향은 도 2 참조). 대조군 전류에 대한 억제율은 다음 공식에 따라 계산되었다:
제어 전류에 대한 억제율(Inhibition Rate Relative to the Control Current) = (1-I2/I1)*100%
상기 식에서, I1은 대조군 전류를 나타내고 I2는 화합물 66의 적용 후 전류를 나타낸다. 상기 시험 화합물 66의 농도는 4, 12, 37, 110, 330 nM이었으며, 각 농도에서 적어도 3개 이상의 세포(n≥3)를 시험하였다.
화합물 66의 농도(가로 축)는 대조군 전류(세로 축)에 대한 억제율에 대해 플롯팅되었으며(도 3 참조), 10μM Na2ATP에 의해 유도된 P2X3-매개 전류를 50% 억제하기 위해 화합물 66에 필요한 농도(IC50)가 26.16nM임을 얻기 위해 상기 데이터를 Hill 방정식에 맞추었다.
실시예 3. 생체 외 배양된 랫의 후근 신경절(Rat Dorsal Root Ganglion, DRG)에서 P2X3 매개 전류에 대한 억제
HEKA EPC-10 패치 클램프 증폭기와 PATCHMASTER 획득 시스템을 사용하여 막 전류를 기록하였다. 랫 DRG의 1차 세포를 도립 현미경 플랫폼에 내장된 약 1 ml 배스에 옮기고 중력 관류 시스템을 사용하여 세포외액(2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM KCl, 155 mM NaCl, 12 mM 글루코스 및 10 mM HEPES (pH=7.4))을 관류시켰다. 단일 세포의 P2X3-매개 전류는 전체 세포 기록 모드에서 기록되었다. 기가실의 형성 및 멤브레인의 파열 후, 클램핑 전위는 -60 mV로 설정되었다. 30 μM a,b-Me ATP (“α,β-meATP”라고도 함)를 5초 동안 관류하고, 이 포인트에서 유도된 P2X3 매개 전류를 대조군 전류로 취하였다. 그 다음, 세포를 특정 농도의 화합물 66 용액(세포외액으로 제조됨)으로 5분 동안 처리하였다. 이 농도의 화합물 66과 30μM a,b-Me ATP의 용액을 함께 적용하여 세포 전류를 유도하였고(전류에 대한 화합물의 영향은 도 4 참조), 대조군 전류에 대한 억제율은 다음 공식에 따라 계산되었다:
제어 전류에 대한 억제율(Inhibition Rate Relative to the Control Current) = (1-I2/I1)*100%
상기 식에서, I1은 대조군 전류를 나타내고 I2는 화합물 66의 적용 후 전류를 나타낸다. 상기 시험 화합물 66의 농도는 4, 12, 37, 110, 330 nM이었으며, 각 농도에서 적어도 3개 이상의 세포(n≥3)를 시험하였다.
화합물 66의 농도(가로 축)는 대조군 전류(세로 축)에 대한 억제율에 대해 플롯팅되었고(도 7 참조), 30μM a,b-Me ATP에 의해 유도된 P2X3-매개 전류를 50% 억제하기 위해 화합물 66에 필요한 농도(IC50)가 28.30nM임을 얻기 위해 상기 데이터를 Hill 방정식에 맞추었다.
본원에 기재된 것 이외에 본 발명에 대한 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 저널 기사, 책 및 기타 공개를 포함하는 각 참고 문헌은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 자궁내막증-관련 통증을 치료, 억제 또는 완화하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00103

    상기 식에서,
    L은 C(=O), CRR’NR, O, S, S=O 및 S(=O)2으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    V1은 N,
    Figure pct00104
    및 NR로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    V2는 CR6 및 C(=O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    --- 는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내며, 단 --- 이 단일 결합일 때, V1은 NR이며 V2 는 C(=O)이고;
    R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), C1-6 알킬(alkyl), C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌(cyclic hydrocarbyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴(membered heterocyclyl), C6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-12 알랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 사이클릭 하이드로카르빌 및 헤테로 사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
    R1, R2, R3 및R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -Se-R, -Si(R)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 알랄킬, C1-6 할로알킬, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)(=NR)Ra, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -C(=S)NRaRb, -C(=NR)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알킬렌-C(=O)R, -C1-6 알케닐렌-ORa, -O-C1-6 알킬렌-NRaRb 및 -P(=O)RaRb으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, -C(=O)ORa, -NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-ORa, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    대안적으로, R1 및 R4는 함께 -NH-(C1-6 알킬렌)-L-(C1-6 알킬렌)-, 바람직하게 -NHCH2CH2-O-CH2CH2-를 형성하고;
    상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 각각의 경우에 할로겐, 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -Si(R)3, C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C6-12 아랄킬, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORa, -ORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRb, -NRaRb, -C(=O)NRaRb, -NRa-C(=O)Rb, -NRa-C(=O)ORb, -NRa-S(=O)2-Rb, -NRa-C(=O)-NRaRb, -C1-6 알킬렌-NRaRb, -C1-6 알킬렌-ORa, -C1-6 알케닐렌-ORa 및 -O-C1-6 알킬렌-NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로 사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 알랄킬은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, -NRaRb, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 알랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가 선택적으로 치환되며;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우에, H, -OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬; 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 그룹은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 추가 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식 중 임의의 구조를 가지며,
    <화학식 II>
    Figure pct00105

    <화학식 III>
    Figure pct00106

    <화학식 IV>
    Figure pct00107

    바람직하게는 다음 화학식 중 임의의 구조를 가지며,
    <화학식 II'>
    Figure pct00108

    <화학식 III'>
    Figure pct00109

    <화학식 IV'>
    Figure pct00110

    <화학식 II''>
    Figure pct00111

    <화학식 III''>
    Figure pct00112

    <화학식 IV''>
    Figure pct00113

    <화학식 II'''>
    Figure pct00114

    <화학식 III'''>
    Figure pct00115

    <화학식 IV'''>
    Figure pct00116

    <화학식 II''''>
    Figure pct00117

    <화학식 III''''>
    Figure pct00118
    또는
    <화학식 IV''''>
    Figure pct00119

    보다 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 중 임의의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    <화학식 II'-1>
    Figure pct00120

    상기 식에서,
    R1은 F, Cl, Br, I 및 C2-6 알키닐, 바람직하게는 Br 또는 에티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3는 C1-6 알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 약 0.005 mg/day 내지 약 5000 mg/day, 예를 들어, 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg/day의 양인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 매일 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg or 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들어, 단위 용량 당 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 체중의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 1일 투여량은 한 번에 투여되거나 2회, 3회 또는 4회 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 적어도 3 일 이상, 적어도 4 일 이상, 적어도 5 일 이상, 적어도 6 일 이상, 적어도 7 일 이상, 적어도 8 일 이상, 적어도 9 일 이상, 적어도 10 일 이상, 적어도 11 일 이상, 적어도 12 일 이상, 적어도 13 일 이상, 적어도 14 일 이상, 적어도 15 일 이상, 적어도 16 일 이상, 적어도 17 일 이상, 적어도 18 일 이상, 적어도 19 일 이상, 적어도 20 일 이상, 적어도 21 일 이상, 적어도 22 일 이상, 적어도 23 일 이상, 적어도 24 일 이상, 적어도 25 일 이상, 적어도 30 일 이상, 적어도 35 일 이상, 적어도 40 일 이상, 적어도 45 일 이상, 적어도 50 일 이상, 적어도 반년 이상, 적어도 1 년 이상, 적어도 2 년 이상, 적어도 3 년 이상, 적어도 4 년 이상, 또는 적어도 5 년 이상 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10) 치료 과정 동안 투여되고, 상기 각각의 치료 과정은 적어도 3 일 이상, 적어도 4 일 이상, 적어도 5 일 이상, 적어도 6 일 이상, 적어도 7 일 이상, 적어도 8 일 이상, 적어도 9 일 이상, 적어도 10 일 이상, 적어도 11 일 이상, 적어도 12 일 이상, 적어도 13 일 이상, 적어도 14 일 이상, 적어도 15 일 이상, 적어도 16 일 이상, 적어도 17 일 이상, 적어도 18 일 이상, 적어도 19 일 이상, 적어도 20 일 이상, 적어도 21 일 이상, 적어도 22 일 이상, 적어도 23 일 이상, 적어도 24 일 이상, 적어도 25 일 이상, 적어도 30 일 이상, 적어도 35 일 이상, 적어도 40 일 이상, 적어도 45 일 이상 또는 적어도 50 일 이상 지속되며; 매번 2개 치료 과정 사이의 간격은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 2주, 3주 또는 4주인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 주사(예를 들어, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 점적을 포함한 근육 내 주사) 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 경구, 협측, 비강, 경점막 또는 국소 경로를 통해, 안과용 제제로서, 또는 흡입을 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 정제, 캡슐, 로젠지, 하드 캔디, 분말, 스프레이, 에멀젼, 크림, 연고, 좌약, 겔, 페이스트, 로션, 주사제, 나노제형, 패치, 수성 현탁액, 용액, 엘릭서 및 시럽으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자궁내막증-관련 통증은 하나 이상의 자궁내막증-유도된 만성 골반 통증(endometriosis-induced chronic pelvic pain), 월경통(menstrual pain), 성교 시 통증(pain with intercourse), 요통(low back pain), 복통(abdominal pain), 질통증(vagina pain), 내장 기관 통증(visceral organ pain), 및 고통스러운 배변(painful bowel movements) 및/또는 월경 중 고통스러운 배뇨(painful urination during menstruation)로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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