JPH08208485A - 心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤 - Google Patents
心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤Info
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- JPH08208485A JPH08208485A JP28572195A JP28572195A JPH08208485A JP H08208485 A JPH08208485 A JP H08208485A JP 28572195 A JP28572195 A JP 28572195A JP 28572195 A JP28572195 A JP 28572195A JP H08208485 A JPH08208485 A JP H08208485A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式（１）：
【化１】
（Ｒ1 〜Ｒ4 は低級アルコキシル基を示し、Ａ及びＡ′
は低級アルキレン基を示す）で表わされる化合物、酸付
加塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する心筋
の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤。 【効果】 心筋の虚血−再灌流によって低下した心機能
に対し、優れた回復作用を示し、毒性が少ない。
は低級アルキレン基を示す）で表わされる化合物、酸付
加塩又はこれらの水和物を有効成分として含有する心筋
の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤。 【効果】 心筋の虚血−再灌流によって低下した心機能
に対し、優れた回復作用を示し、毒性が少ない。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、心筋の虚血や再灌
流によって低下した心機能に対して優れた回復作用を有
する心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤に関す
る。
流によって低下した心機能に対して優れた回復作用を有
する心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】心臓の移植を含む外科開心術において、
大動脈遮断は無血、静止視野という手技上極めて好まし
い環境を与えるので、有用かつ必須の手段である。
大動脈遮断は無血、静止視野という手技上極めて好まし
い環境を与えるので、有用かつ必須の手段である。
【０００３】しかし、心臓摘出又は手術中の冠血流途絶
により、心筋細胞はエネルギー産生効率が極めて 悪い
嫌気性代謝へと急速に移行し、続いてその過程で生じる
乳酸、水素イオンの蓄積による組織内pHの低下や脂肪酸
酸化の抑制による脂肪酸エステルの蓄積等により、ミト
コンドリアが障害をうける。その結果、心筋細胞はエネ
ルギー依存性の細胞膜機能の障害により、細胞質のイオ
ン平衡能や細胞容積維持能が障害され、カルシウムイオ
ンの細胞内異常流入とともにナトリウムイオンや水が細
胞内に入り、最終的に不可逆性の虚血障害に陥る。
により、心筋細胞はエネルギー産生効率が極めて 悪い
嫌気性代謝へと急速に移行し、続いてその過程で生じる
乳酸、水素イオンの蓄積による組織内pHの低下や脂肪酸
酸化の抑制による脂肪酸エステルの蓄積等により、ミト
コンドリアが障害をうける。その結果、心筋細胞はエネ
ルギー依存性の細胞膜機能の障害により、細胞質のイオ
ン平衡能や細胞容積維持能が障害され、カルシウムイオ
ンの細胞内異常流入とともにナトリウムイオンや水が細
胞内に入り、最終的に不可逆性の虚血障害に陥る。
【０００４】この心筋虚血障害を防止するためには虚血
中における心筋内高エネルギー物質を温存することが必
須であり、現在は心筋局所冷却法と間欠的に心筋保護液
を投与する多投与心筋保護液法の併用を主体とした心筋
保護法が行なわれている。しかしながら、このような方
法であっても心筋の虚血障害を完全に防止し得るもので
はなかった。
中における心筋内高エネルギー物質を温存することが必
須であり、現在は心筋局所冷却法と間欠的に心筋保護液
を投与する多投与心筋保護液法の併用を主体とした心筋
保護法が行なわれている。しかしながら、このような方
法であっても心筋の虚血障害を完全に防止し得るもので
はなかった。
【０００５】一方、心臓手術後に大動脈遮断を解除する
ことによって、虚血心筋は低エネルギー状態からは回復
するが、虚血後の血液の再灌流は時としてさらに強い障
害をもたらすことが知られており、再灌流障害と呼ばれ
る。これは虚血時の膜変化が主因となって不用意な再灌
流開始とともに２〜３分以内の早期に細胞内へカルシウ
ム異常流入、ナトリウム、水流入や酸素ラジカル発生を
引き起こすためと考えられている。再灌流障害防止につ
いては、高度の手技を要する慎重な血流再開法とともに
有用な化合物の検討が試みられているが、未だ十分な再
灌流障害防止効果は得られていない。
ことによって、虚血心筋は低エネルギー状態からは回復
するが、虚血後の血液の再灌流は時としてさらに強い障
害をもたらすことが知られており、再灌流障害と呼ばれ
る。これは虚血時の膜変化が主因となって不用意な再灌
流開始とともに２〜３分以内の早期に細胞内へカルシウ
ム異常流入、ナトリウム、水流入や酸素ラジカル発生を
引き起こすためと考えられている。再灌流障害防止につ
いては、高度の手技を要する慎重な血流再開法とともに
有用な化合物の検討が試みられているが、未だ十分な再
灌流障害防止効果は得られていない。
【０００６】さらに、心筋梗塞はアテローム性動脈硬化
や血栓等の原因による冠動脈遮断とその後の再灌流の反
復によって発症すると考えられており、ここでも心筋は
虚血障害と再灌流障害を受ける。心筋梗塞の治療には、
バルーンを用いて内腔直径を拡張する経皮的冠動脈形成
術（ＰＴＣＡ）やカテーテルより血栓溶解剤を投与する
経皮的冠動脈再開通法（ＰＴＣＲ）が適用され、良好な
成績を収めているが、この場合でも再灌流障害が生じ
る。
や血栓等の原因による冠動脈遮断とその後の再灌流の反
復によって発症すると考えられており、ここでも心筋は
虚血障害と再灌流障害を受ける。心筋梗塞の治療には、
バルーンを用いて内腔直径を拡張する経皮的冠動脈形成
術（ＰＴＣＡ）やカテーテルより血栓溶解剤を投与する
経皮的冠動脈再開通法（ＰＴＣＲ）が適用され、良好な
成績を収めているが、この場合でも再灌流障害が生じ
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害を抑制し、手術
等によるこれらの障害後の心機能の回復を高める薬剤を
提供することにある。
は心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害を抑制し、手術
等によるこれらの障害後の心機能の回復を高める薬剤を
提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは、このような障害を抑制し得る薬剤を見出す
べく鋭意研究を行なった結果、後記一般式（１）で表わ
される化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物が、心
筋の虚血−再灌流によって低下した心機能に対する回復
作用を有し、心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療
剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
発明者らは、このような障害を抑制し得る薬剤を見出す
べく鋭意研究を行なった結果、後記一般式（１）で表わ
される化合物、その酸付加塩又はそれらの水和物が、心
筋の虚血−再灌流によって低下した心機能に対する回復
作用を有し、心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療
剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】すなわち本発明は、次の一般式
【００１０】
【化２】
【００１１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及
びＲ6 は、同一又は異なって、低級アルコキシル基を示
し、Ａ及びＡ′は同一又は異なって、低級アルキレン基
を示す）で表わされる化合物、酸付加塩又はこれらの水
和物を有効成分として含有する心筋の虚血障害及び／又
は再灌流障害治療剤を提供するものである。
びＲ6 は、同一又は異なって、低級アルコキシル基を示
し、Ａ及びＡ′は同一又は異なって、低級アルキレン基
を示す）で表わされる化合物、酸付加塩又はこれらの水
和物を有効成分として含有する心筋の虚血障害及び／又
は再灌流障害治療剤を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明で用いられる前記一般式
（１）で表わされる化合物（以下、化合物（１）とい
う）は、公知の化合物であり、例えば特開平３−２１４
４号公報に記載されている。この公報には、当該化合物
が脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、
脳血管障害に伴う脳機能障害などの改善あるいは進展防
止のために有効に使用できる脳保護剤として有用である
ことが示されているが、本剤が心筋の虚血障害及び／又
は再灌流障害に適用できるか否かは示唆されていない。
（１）で表わされる化合物（以下、化合物（１）とい
う）は、公知の化合物であり、例えば特開平３−２１４
４号公報に記載されている。この公報には、当該化合物
が脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作、
脳血管障害に伴う脳機能障害などの改善あるいは進展防
止のために有効に使用できる脳保護剤として有用である
ことが示されているが、本剤が心筋の虚血障害及び／又
は再灌流障害に適用できるか否かは示唆されていない。
【００１３】化合物（１）において、式中Ｒ1 〜Ｒ6 で
示される低級アルコキシル基としては、炭素数１〜６の
ものが好ましく、特にメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基などが好ましい。また、
Ａ及びＡ′で示される低級アルキレン基としては、炭素
数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、
特にｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレ
ン基などが好ましい。
示される低級アルコキシル基としては、炭素数１〜６の
ものが好ましく、特にメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基などが好ましい。また、
Ａ及びＡ′で示される低級アルキレン基としては、炭素
数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、
特にｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレ
ン基などが好ましい。
【００１４】これらのうち、化合物（１）としては、Ｒ
1 〜Ｒ6 がメトキシ基で、Ａ及びＡ′がブチレン基のも
の、特にＮ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジンが好ましい。
1 〜Ｒ6 がメトキシ基で、Ａ及びＡ′がブチレン基のも
の、特にＮ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）ブチル〕ホモピペラジンが好ましい。
【００１５】化合物（１）は例えば特開平３−２１４４
号公報に記載の方法、好ましくは該公報に記載の方法
（１）に従って製造することができる。
号公報に記載の方法、好ましくは該公報に記載の方法
（１）に従って製造することができる。
【００１６】本発明においては、これら化合物（１）の
酸付加塩を用いることもでき、酸付加塩は常法により得
ることができる。酸付加塩の酸としては、硫酸、塩酸、
硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；酢酸、乳酸、コ
ハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フ
マール酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の
有機酸などが挙げられる。また、化合物（１）又はその
酸付加塩の水和物としては、１水和物、２水和物等が挙
げられる。
酸付加塩を用いることもでき、酸付加塩は常法により得
ることができる。酸付加塩の酸としては、硫酸、塩酸、
硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；酢酸、乳酸、コ
ハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フ
マール酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の
有機酸などが挙げられる。また、化合物（１）又はその
酸付加塩の水和物としては、１水和物、２水和物等が挙
げられる。
【００１７】本発明の治療剤は、このような化合物
（１）、その酸付加塩又は水和物を有効成分とするもの
であり、この有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容
される賦形剤、結合剤、担体、希釈剤等の添加剤を用い
て錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等
の任意の剤型とすることができる。これらの製剤は公知
の方法で製造することができる。例えば経口投与用製剤
とする場合には、化合物（１）等を澱粉、マンニトー
ル、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム
等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑
沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤などを適宜組み
合わせて処方することにより製造することができる。
（１）、その酸付加塩又は水和物を有効成分とするもの
であり、この有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容
される賦形剤、結合剤、担体、希釈剤等の添加剤を用い
て錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、坐剤等
の任意の剤型とすることができる。これらの製剤は公知
の方法で製造することができる。例えば経口投与用製剤
とする場合には、化合物（１）等を澱粉、マンニトー
ル、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム
等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑
沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤などを適宜組み
合わせて処方することにより製造することができる。
【００１８】本発明の治療剤の投与量は、患者の体重、
年齢、性別、症状等によって異なるが、化合物（１）と
して、通常成人の場合、１日０．１〜１，０００mgを１
〜３回に分けて経口又は注射により投与するのが好まし
い。また、体外循環や臓器保存液に添加して使用する場
合は、化合物（１）の濃度が１nM〜１mMの範囲になるよ
うに調製するのが好ましい。
年齢、性別、症状等によって異なるが、化合物（１）と
して、通常成人の場合、１日０．１〜１，０００mgを１
〜３回に分けて経口又は注射により投与するのが好まし
い。また、体外循環や臓器保存液に添加して使用する場
合は、化合物（１）の濃度が１nM〜１mMの範囲になるよ
うに調製するのが好ましい。
【００１９】本発明の治療剤は、心臓外科開心術におけ
る大動脈遮断及び再灌流あるいはＰＴＣＡやＰＴＣＲを
受けようとしている患者又は受けている患者に、経口あ
るいは注射により投与するか、又はこのような患者の体
外循環に添加して用いることが好ましい。また、心筋梗
塞発症の可能性のある患者に対しては経口あるいは注射
により投与して用いることが好ましい。さらに、心臓移
植手術に際しては、臓器提供者に経口あるいは注射によ
り投与し、摘出臓器の保存液中に添加し、被移植患者に
も手術前後に経口あるいは注射により投与して用いるこ
とが好ましい。
る大動脈遮断及び再灌流あるいはＰＴＣＡやＰＴＣＲを
受けようとしている患者又は受けている患者に、経口あ
るいは注射により投与するか、又はこのような患者の体
外循環に添加して用いることが好ましい。また、心筋梗
塞発症の可能性のある患者に対しては経口あるいは注射
により投与して用いることが好ましい。さらに、心臓移
植手術に際しては、臓器提供者に経口あるいは注射によ
り投与し、摘出臓器の保存液中に添加し、被移植患者に
も手術前後に経口あるいは注射により投与して用いるこ
とが好ましい。
【００２０】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
が、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００２１】製造例１ Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩の製造：１
−クロル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
ブタン７．５ｇ、ホモピペラジン１．３ｇ、炭酸カリウ
ム４．５ｇ及びヨウ化カリウム５．３ｇをジメチルホル
ムアミド４．２mlに加え、１００℃で１時間攪拌した。
反応液を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を希塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した
のち、水酸化ナトリウムで塩基性として、エーテルで抽
出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥したのち、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより遊離塩基４．７ｇが得られ
た。このものを常法により塩酸塩とし、メタノール−エ
ーテルより再結晶することにより、融点１９１〜１９４
℃（分解）の目的物３．２ｇを得た。
ェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩の製造：１
−クロル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
ブタン７．５ｇ、ホモピペラジン１．３ｇ、炭酸カリウ
ム４．５ｇ及びヨウ化カリウム５．３ｇをジメチルホル
ムアミド４．２mlに加え、１００℃で１時間攪拌した。
反応液を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を希塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで洗浄した
のち、水酸化ナトリウムで塩基性として、エーテルで抽
出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥したのち、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより遊離塩基４．７ｇが得られ
た。このものを常法により塩酸塩とし、メタノール−エ
ーテルより再結晶することにより、融点１９１〜１９４
℃（分解）の目的物３．２ｇを得た。
【００２２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ ２．６０（４Ｈ，ｂｒ．ｔ．Ｊ＝８Ｈｚ） ３．８２（６Ｈ，ｓ） ３．８６（１２Ｈ，ｓ） ６．３７（４Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）；cm-1 １５８７，１２３８，１１２２
【００２３】実施例１ （心臓の虚血−再灌流によって低下した心機能に対する
回復作用） Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩（以下試験
化合物という）が、ラット灌流心臓における虚血−再灌
流によって低下した心機能に及ぼす影響を調べた。ラン
ゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）法及びワーキン
グ ハート（Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｈｅａｒｔ）法を用いて
ラット灌流心臓標本を作製し、レイトプレッシャープロ
ダクト（Ｒａｔｅ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔ）（動脈血圧 × 脈拍）を指標として心機能の変化
を調べた〔Ｉｃｈｉｈａｒａ ａｎｄＡｂｉｋｏ，Ｊ．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５，７
４５−７５１（１９８３）〕。ワーキング ハート法適
用１５分後に、１５分間の虚血を負荷し、２０分間再灌
流した。試験化合物は１μＭ又は５μＭの濃度で灌流液
（クレブス−ヘンゼライト 重曹 緩衝液）に溶解し、
虚血負荷５分前から２０分間、つまり虚血終了まで持続
投与した。対照として試験化合物非投与群を設け、試験
化合物投与群の結果と比較した。
回復作用） Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩（以下試験
化合物という）が、ラット灌流心臓における虚血−再灌
流によって低下した心機能に及ぼす影響を調べた。ラン
ゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ）法及びワーキン
グ ハート（Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｈｅａｒｔ）法を用いて
ラット灌流心臓標本を作製し、レイトプレッシャープロ
ダクト（Ｒａｔｅ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔ）（動脈血圧 × 脈拍）を指標として心機能の変化
を調べた〔Ｉｃｈｉｈａｒａ ａｎｄＡｂｉｋｏ，Ｊ．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５，７
４５−７５１（１９８３）〕。ワーキング ハート法適
用１５分後に、１５分間の虚血を負荷し、２０分間再灌
流した。試験化合物は１μＭ又は５μＭの濃度で灌流液
（クレブス−ヘンゼライト 重曹 緩衝液）に溶解し、
虚血負荷５分前から２０分間、つまり虚血終了まで持続
投与した。対照として試験化合物非投与群を設け、試験
化合物投与群の結果と比較した。
【００２４】図１に示したように、試験化合物非投与群
では、レイトプレッシャープロダクト（Ｒａｔｅ Ｐｒ
ｅｓｓｕｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ）は虚血負荷により減少
し、虚血負荷５分後から実験終了の再灌流２０分後まで
０のままであった。試験化合物投与群でも、非投与群と
同様にレイトプレッシャープロダクト（Ｒａｔｅ Ｐｒ
ｅｓｓｕｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ）は虚血負荷により減少
し、虚血５分後には０となった。しかし、虚血再灌流後
に徐々に上昇し、再灌流２０分後にはワーキング ハー
ト法適用１０分後（試験化合物投与直前）と比較して１
μＭ投与の場合には約５２％、５μＭ投与の場合には約
６９％それぞれ回復した。従って、試験化合物は心臓の
虚血−再灌流によって低下した心機能を回復する作用を
有することが確認された。
では、レイトプレッシャープロダクト（Ｒａｔｅ Ｐｒ
ｅｓｓｕｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ）は虚血負荷により減少
し、虚血負荷５分後から実験終了の再灌流２０分後まで
０のままであった。試験化合物投与群でも、非投与群と
同様にレイトプレッシャープロダクト（Ｒａｔｅ Ｐｒ
ｅｓｓｕｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ）は虚血負荷により減少
し、虚血５分後には０となった。しかし、虚血再灌流後
に徐々に上昇し、再灌流２０分後にはワーキング ハー
ト法適用１０分後（試験化合物投与直前）と比較して１
μＭ投与の場合には約５２％、５μＭ投与の場合には約
６９％それぞれ回復した。従って、試験化合物は心臓の
虚血−再灌流によって低下した心機能を回復する作用を
有することが確認された。
【００２５】実施例２ （急性毒性試験） 約１０週令のｓｌｃ：ウィスター系雄性ラット１群５匹
を用いた。試験化合物を５％アラビアゴムに懸濁して３
００又は１０００mg／kg経口投与後０．５、１、２及び
４時間の各時期に行動観察を行い、その後３日間動物を
飼育し観察した。その結果、本試験化合物は３００及び
１０００mg／kg経口投与によって行動以上並びに死亡を
認めなかった。
を用いた。試験化合物を５％アラビアゴムに懸濁して３
００又は１０００mg／kg経口投与後０．５、１、２及び
４時間の各時期に行動観察を行い、その後３日間動物を
飼育し観察した。その結果、本試験化合物は３００及び
１０００mg／kg経口投与によって行動以上並びに死亡を
認めなかった。
【００２６】実施例３（カプセル剤）
【表１】 Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 ３０mg 微結晶セルロース ３０mg 乳糖 ５７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 全量 １２０mg
【００２７】上記成分を常法により混合したのちゼラチ
ンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
ンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
【００２８】実施例４（錠剤）
【表２】 Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩 ３０mg 澱粉 ４４mg 澱粉粉（のり用） ５．６mg ステアリン酸マグネシウム ０．４mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０mg 全量 １００mg
【００２９】上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
【００３０】実施例５（注射剤） Ｎ，Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩１００mg及
び塩化ナトリウム９００mgを約８０mlの注射用蒸留水に
溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総
量１００mlにする。これを無菌濾過したのち遮光アンプ
ル１０本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
ェニル）ブチル〕ホモピペラジン・２塩酸塩１００mg及
び塩化ナトリウム９００mgを約８０mlの注射用蒸留水に
溶かし、次いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、総
量１００mlにする。これを無菌濾過したのち遮光アンプ
ル１０本に分注、シールし、無菌の注射剤を得た。
【００３１】
【発明の効果】本発明の治療剤は、心筋の虚血−再灌流
によって低下した心機能に対し、優れた回復作用を有
し、しかも毒性の少ないものであり、心筋の虚血障害及
び／又は再灌流障害治療薬剤として有用なものである。
によって低下した心機能に対し、優れた回復作用を有
し、しかも毒性の少ないものであり、心筋の虚血障害及
び／又は再灌流障害治療薬剤として有用なものである。
【図１】心臓の虚血−再灌流により低下した心機能の回
復作用を示す図である。
復作用を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川越 淳一 埼玉県狭山市北入曽1318−１ エマーブル 北上101
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は、同
一又は異なって、低級アルコキシル基を示し、Ａ及び
Ａ′は、同一又は異なって、低級アルキレン基を示す）
で表わされる化合物、酸付加塩又はこれらの水和物を有
効成分として含有する心筋の虚血障害及び／又は再灌流
障害治療剤。 - 【請求項２】 一般式（１）で表わされる化合物がＮ，
Ｎ′−ビス−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）ブチル〕ホモピペラジン又はその酸付加塩である請
求項１記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28572195A JPH08208485A (ja) | 1994-11-02 | 1995-11-02 | 心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-269503 | 1994-11-02 | ||
| JP26950394 | 1994-11-02 | ||
| JP28572195A JPH08208485A (ja) | 1994-11-02 | 1995-11-02 | 心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208485A true JPH08208485A (ja) | 1996-08-13 |
Family
ID=26548794
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28572195A Pending JPH08208485A (ja) | 1994-11-02 | 1995-11-02 | 心筋の虚血障害及び／又は再灌流障害治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08208485A (ja) |
-
1995
- 1995-11-02 JP JP28572195A patent/JPH08208485A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060124 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060418 |