PT93946B

PT93946B - Processo para a preparacao de sais de azelastina com solubilidade melhorada e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT93946B
Application number: PT93946A
Authority: PT
Inventors: Helmut Hettche; Reinhard Muckenshnabel; Gerhard Scheffler; Ilona Fleischhauer; Wolgang Morick
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1989-05-05
Filing date: 1990-05-03
Publication date: 1996-11-29
Also published as: DD294254A5; IE63662B1; ES2055216T3; NO901985D0; US5998403A; HU902678D0; HUT53901A; YU86390A; FI902244A0; DE4013696A1; JPH02295987A; IE901639L; NO901985L; EP0396069A1; AU622022B2; AU5473690A; PT93946A; US5086050A; US5859003A; EP0396069B1

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 95 946

REQUERENTE: ASTA Medica Aktiengesellschaft, com sede em Weismullerstr. 45, D-6000 Frankfurt am Main 1, República Federal Alemã

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE AZElastina com solubilidade melhorada e de COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

INVENTORES: Dr. Helmut Hettche, Dr. Gerhard Scheffler,

Dr. Ilona Fleischhaeur, Dr. Wolfgang Morick, residentes na Alemanha e Dr. Reinhard Muckens chnabel residente na França

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Alemanha em 5 de Maio de 1989, sob ο N°. P 39 14 859-5

INPI. MOD. 113 RF 10732

Descrição referente à patente de invenção cie ASTA Medica Aktiengesellschaft, alemã, industrial e comercial com sede em Weismdllerstr. 45, D-6000 Frankfurt am Main 1, República Federal Alemã, (in ventores: Dr. Helmut Hettche, Dr. Gerhard Scheffler, Dr. Ilona Fleischhaeur, Dr. Wolfgang Morick, residentes na Alemanha e Dr. Reinhard Muckenschnabel residente na França) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE AZELASTINA COM

SOLUBILIDADE MELHORADA E DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

DESCRIÇÃO

A azelastina é um derivado da ftalazinona com a seguinte fórmula estrutural

CH

- 1 A sua designação química é: 4-(4-clorobenzil)-2-(perhidrol-metilazepino-4-il)-1-(2H)-ftalazinona. A azelastina é utilizada especialnente para a profilaxia da asma. A azelas tina tem igualmente propriedades antialérgicas e antihistamX nicas, ver a patente alemã 2 164 058.

A azelastina dissolve-se na água a

202C até 0,005%.

Os sais de azelastina empregues até ao presente possuem na água a 202C a seguinte solubilidade: cloridrato 1% embonato 0,0015%

Outros sais de azelastina têm a seguinte solubilidade Succinato

Fosfato

Maleato

Citrato

Metanosulfonato solubilidade em água a 202 cerca de 1% menos que 1%

Fumarato Toluolsulfonato Benzolsulfonato Tartarato

As solubilidades indicadas, assim como a pronunciada dependência da solubilidade da temperatura, têm como consequência que os sais não são apropriados pa ra a preparação de composições farmacêuticas com um elevado teor de azelastina dissolvida. Em particular a preparação de composições destinadas à aplicação local, especialmente daquelas com um teor limitado de água (por exemplo pomadas de emulsão e cremes, assim como geles) exige a disponibilidade de soluções aquosas altamente concentradas para permitir aplicar as quantidades necessárias de substância activa sobre a pele ou mucosas.É por conseguinte um objectivo da invenção proporcionar sais da azelastina com uma elevada solubilidade em água e adicionalmente aumentar a solubilidade destes sais, mas por outro lado não influenciar negativamente a compatibilidade das composições preparadas com os mesmos, por exemplo sobre a pele ou mucosas.

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que se podem preparar composições farmacêuticas estáveis, especialmente soluções, a partir dos sais de azelastina com ácido acético, ácido glucónico, ácido láctico ou ácido málico (acetato de azelastina, gluconato de azelastina lactacto de azelastina ou maleato de azelastina) as quais possuem um elevado teor da substância activa (por exemplo até 50%). A azelastina utilizada para a preparação destes sais está descrita na patente alemã 2 164 058.

A preparação dos sais referidos é realizada por reacção da 4-(4-clorobenzil)-2-(perhidro-l-metil-azepino-4-il)-1-(2H)-ftalazinona com ácido acético, com ácido glucónico ou comcf-lactona do ácido glucónico, com áci do láctico ou com ácido málico. Esta reacção pode ser reali sada com ou sem dissolventes, a temperaturas compreendidas entre 202C e 1402C, de preferência 50 e 1202C. Preferivelmente os componentes são submetidos a reacção, cada um, em proporções molares (1 mole de azelastina com 1 mole do ácido) . É possível um pequeno excesso (por exemplo até 0,1 mole) do ácido. No caso dos sais não serem isolados, isto é, no caso de estes serem utilizados na forma de soluções ou suspensões, pode utilizar-se o ácido em maior excesso e, designadamente, até um máximo de 1 mole em excesso (por conseguinte, no total 2 moles de ácido por 1 mole de azelastina) de preferência até 0,5 moles de excesso.

Como dissolventes para esta reacção interessam por exemplo álcoois inferiores (por exemplo com 1 a 6 átomos de carbono, tais como metanol, etanol,n-propanol, isopropanol, n-butanol, 1,2-propanodiol, 1,4-butanodiol, n-pentanol, 3-pentanol, n-hexanol)cetonas inferiores (por exemplo 1 a 6 átomos de carbono,tais como acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona) polialquilenoglicois ( em que alqui leno significa 2,3 ou 4 átomos de carbono) com pesos moleculares compreendidos entre 190 e 7500* e álcoois saturados cX clicos com 4 a 8 átomos de carbono, de preferência com 4 a 6 átomos de carbono, como por exemplo glicofurol, assim como ácidos orgânicos farmaceuticamente utilisáveis e misturas destes meios com ãgua.

No caso de, em vez do ácido glucónica, se utilizar a S-lactona do ácido glucónico, tem que estar presente uma determinada quantidade de água (por exemplo 1 mole de água por 1 mole de lactona). É vantajoso, por exemplo, utilizar a (Ç-lactona do ácido glucónico porque exis te no comércio numa forma cristalina e hidrolisa-se rapidamente em água libertando o ácido glucónico. A preparação po de realizar-se por exemplo do seguinte modo:

a azelastina é eventualmente posta em suspensão num dissolvente (etanol ou 1,2-propanodiol) e é misturada com uma solução preparada a uma temperatura compreendida entre 202C e 1402C, de 1 mol da í-lactona do ácido glucónico num dissolvente aquoso (etanol ou 1,2-propanodiol) ou com 1 mol dos ácidos citados,com ou sem dissolventes. Deixa-se que prossiga a reacção da mistura reactiva durante ainda algum tempo, preferivelmente mediante aquecimento (50 a 702C) e depois evapora-se o dissolvente eventualmente presente. 0 resíduo obtido é de novo evaporado com um álcool e é seco em vácuo a temperatura elevada.

O sal é obtido com um rendimento de 90%.

Os sais de acordo com a invenção têm, na forma sólida, os seguintes pontos de fusão:

acetato: 116-1182C lactato: 139-1402C ' gluconato: 109,2-109,8SC maleato: 152,5-153,íac

O acetato, o lactato e o maleato da azelastina são obtidos na forma de um pó cristalino branco.

O gluconato é obtido na forma de um pó cristalino amarelado.

A solubilidade dos sais de azelastina de acordo com a invenção é de por exemplo, em água, à temperatura ambiente:

mais do que 10% até 55% mais do que 10%

3%.

Também se obtêm soluções de acetato, de gluconato, de lactato de maleato da azelastina mistuacetato:

gluconato:

lactato:

maleato:

rando-se a azelastina na forma de base com os correspondentes ácidos, em água ou em dissolventes aquosos (polietilenoglicol-água, propilenoglicol-água) (por exemplo mediante agi tação ou pondo em suspensão a uma temperatura compreendida entre 20SC e 80SC).

Se em vez do ácido glucónico for utilizado no presente caso a /-lactona do ácido gluicónico, é necessária a presença de água e designadamente pelo menos 1 mol de água referida a 1 mol da <$ -lactona de ácido glucónico.

Por utilização de uma quantidade em excesso do ácido a solubilidade do sal aumenta. Por exemplo, escolhe-se um excesso de uma vez, de preferência de 0,5 vezes e especialmente 0,25 vezes do ácido. A solubilidade pode ser ainda aumentada também por utilização de um sal alcalino (sódio ou potássio) ou o sal de amónio do ácido correspondente (por exemplo até 1 mol de sal alcalino ou de amónio, especialmente até 0,5 mol do sal por 1 mol de azelastina) .

O pH das soluções ou das composições quando se utilizam os sais de acordo com a invenção situa-se numa gama ácida, em geral não inferior a 3, de preferência não inferior a 3,5, e especialmente não inferior, a 4, e os valores superiores do intervalo em geral não são superiores a 8 e de preferência não superiores a 7,5.

Por exemplo por adição de ácidos obtêm-se as seguintes solubilidades e os seguintes valores de pH das soluções aquosas:

Sal	excesso de ácido (Mol)	Solubilidade	pH
Acetato	0	2%	6,35
	0,1	3%	5,52
	0,25	10%	5,1

Gluconato	0,5	10%	4,5
Lactato	0	3%	5,15
	0,1	5%	4,6
	0,25	10%	4,1
Malato	0	5%	3,85

As soluções permanecem límpidas,sem formação de cristais ou sem turvação, mesmo após um período de conservação de 7 dias a 252C e à luz do dia, bem como após um período de repouso de 7 dias em frigorífico a 7SC.

As soluções preparadas de acordo com a invenção possuem, por conseguinte, vantagens na estabilidade e no comportamento melhorado em armazenagem.

Estas soluções são soluções aquosas que também podem conter por exemplo estabilizadores, substân cias tampão correntes, bem como outras substâncias auxiliares fisiologicamente utilizáveis correntes. Trata-se ou de soluções aquosas puras, ou de soluções aquosas nas quais uma parte da água foi substituída por uma ou mais de outras subs

V tâncias líquidas fisiologicamente aceitáveis (até 20% em peso) . Como substâncias líquidas desta natureza interessam por exemplo e de preferência: alcanois com 2 a 4 átomos de carbono, polietilenoglicois líquidos (por exemplo até um peso molecular de 1500).

A preparação das formas de aplicação farmacêutica a partir dos sais de azelastina ou das suas soluções é realizada de acordo com processos Standard corren tes.

Assim, podem preparar-se soluções, tinturas, loções, emulsões, geles, cremes, pomadas, champôs, e emplastros.

As concentrações de azelastina (referidas à base podem oscilar por exemplo entre 0,1 e 50% em

peso, de preferência entre 1 e 20% em peso, especialmente 2 a 10% em peso, ou também entre 3 e 5 % em peso.

As elevadas concentrações em soluções (especialmente soluções aquosas) entre 20 e 50% em peso interessam especialmente para o gluconato de azelastina. O gluconato pode evidentemente ser utilizado também em concentrações inferiores a 20% em peso. As concentrações em soluções até 202C em peso interessam especialmente para o acetato e o lactato. As concentrações em soluções até 5% interes sam especialmente para o maleato.

Por exemplo, para os sais individualmente nas soluções (de preferência soluções aquosas) interessam especialmente as seguintes concentrações:

gluconato de azelastina:	0,1 - 50% em peso, de	pre-
ferência 1 -	50%
acetato de azelastina:	0,1 - 20% em	peso, de	pre-
	ferência 1 -	20%
lactato de azelastina:	0,1 - 20% em	peso, de	pre-
	ferência 1 -	20%
maleato de azelastina:	0,1 - 5% em	peso, de	pre-
	ferência 1 -	3%.

As vantagens destas formas medicamentosas residem por um lado na estabilidade melhorada. Assim, relativamente às formas farmacêuticas preparadas a partir dos sais até agora conhecidos, não se observam segregações cristalinas e separações de emulsões. A outra vantagem é a sua melhor eficácia que é causada pela elevada concentração e também pela alta permeação da azelastina através da pele e mucosas.

As composições farmacêuticas ou os medicamentos contêm como substância activa azelastina ou um seu sal fisiologicamente aceitável. A substância activa está presente eventualmente em mistura com outras substâncias efi cazes farmacologicamente ou farmaceuticamente. A preparação dos medicamentos é realizada de forma conhecida, podendo ser utilizadas as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e correntes, assim como substâncias veiculares e diluentes também correntes.

Como substâncias veiculares e substâncias auxiliares desta natureza interessam por exemplo as substâncias que são recomendadas ou indicadas nas seguintes fontes de literatura, cono substâncias auxiliares para farmá cia, cosmética e campos de aplicação afins: Ullmanns Encyclopadie der technischen Chemie, vol. 4 (1953), pags 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52 (1963), pags 918 e seg.,H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fíir Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., vol. 2, 1961, pags. 72 e seg.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fíir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1981.

São exemplos destes gelatina, açuca res naturais, tais como sacarose ou lactose,lecitina, pectina, amidos (por exemplo fécula de milho) ciclodextrina e derivados da ciclodextrina, polivinilpirrolidona, polivinilacetato, gelatina, goma arábica, ácido algínico, carboximetilcelulose (Tylose), talco, licopódio, sílica (por exemplo coloidal), celulose, derivados de celulose (por exemplo éteres celulósicos nos quais os grupos hidroxi da celulose estão convertidos em éter parcialmente com álcoois alifáticos saturados inferiores e/ou com oxi-álcoois alifáticos saturados inferiores, por exemplo metiloxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose); ácidos gordos, assim como os sais de magnésio, de cálcio ou de alumínio de ácidos gordos com 12 a 22 átomos de carbono, especialmente os saturados (por exemplo estearatos) emulsionantes, óleos e gorduras, especialmente vegetais (por exemplo óleo de amendoim, óleo de rícino, azei te,óleo de sésamo,óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gérmen de trigo, óleo de girassol, óleo de fígado de bacalhau, qualquer deles também hidrogenado: mono, di e tri glicéridos de ácidos gordos saturados em ^ΐ2“^Η24^θ2 ^{até C}18” ^H36°2 ^{e as suas} misturas, álcoois mono ou polifuncionais e poliglicois farmaceuticamente aceitáveis, tais como polietilenoglicois, assim como derivados dos mesmos, ésteres de áci dos gordos alifáticos, saturados ou insaturados (2 a 22 átomos de carbono, especialmente 10 a 18 átomos de carbono) com

álcoois alifáticos monofuncionais (1 a 20 átomos de carbono) ou com álcoois polifuncionais, tais como glicóis, glicerina, dietilenoglicol, pentaeritrite, sorbite, manite, etc, que eventualmente podem estar também transformados em éteres, estéres do ácido cítrico com álcoois primários, ácido acético, benzoato de benzilo, dioxolano, formais de glicerina, álcool tetrahidrofurfurilico, éteres poliglicólicos com álcoois com 1 a 12 átomos de carbono dimetilacetamida, lactamida, lactatos, carbonato de etilo, silicones (especialmente polidimetilsiloxano de viscosidade média).

Para a preparação de soluções interessam por exemplo água ou dissolventes orgânicos fisiologi. camente aceitáveis, como por exemplo etanol, propanol, isopropanol 1,2-propilenoglicol, poliglicois e os seus derivados, sulfóxido de dimetilo, álcoois gordos, triglicéridos, ésteres parciais de glicerina, parafinas e semelhantes.

Para soluções ou suspensões injectá veis interessam por exemplo diluentes ou dissolventes não tó xicos que possam ser administrados por via parentérica, como por exemplo água, 1,3-butanodiol, etanol, 1,2-propilenoglicol, poliglicois em mistura com água, soluções de Ringer, soro fisiológico isotónico ou também óleos endurecidos, inclusivé mono ou diglicéridos sintéticos, ou ácidos gordos como ácido oleico.

Na preparação das composiçoès podem ser empregues auxiliares de dissolução conhecidos e correntes, ou emulsionantes. Como auxiliares de dissolução emulsionantes interessam por exemplo: polivinilpirrolidona, ésteres de sorbitano de ácidos gordos tais como trioleato de sorbitano, fosfatídeos, tais como lecitina, acácia, tragacan to, monooleato de sorbitano polioxietilado, e outros estéres de ácidos gordos de sorbitano etoxilados, gorduras polioxietilados, óleotriglicéridos polioxietilados, óleotriglicéridos linolizados, produtos de condensação de óxido de polieti leno com álcoois gordos, alquilfenois ou ácidos gordos, ou também l-metil-3-(2-hidroxietil)-imidazolidona-(2). Polioxietilado significa neste caso que as correspontentes ,

substâncias contêm cadeias de polioxietileno cujo grau de polimerização em geral está compreendido entre 2 e 40, e especialmente entre 10 e 20.

Estas substâncias polioxietiladas podem ser obtidas por exemplo por reacção de compostos contendo grupos hidroxilo (por exemplo mono ou diglicéridos, ou compostos insaturados como por exemplo os que contêm radicais de ácidos oleíco) com óxido de etileno (por exemplo 40 mol de óxido de etileno por mol de glicérido).

Os exemplos de óleotriglicéridos são azeite, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho. Ver também Dr. Η. P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, págs. 191-195.

Além disso podem-se adicionar ainda conservantes, estabilizadores, substâncias tampão,por exemplo hidrogenofosfato de cálcio, hidróxido de alumínio coloidal, correctores de paladar, edulcorantes, corantes, antioxi dantes e complexantes (por exemplo ácido etilenodiaminotetra acético) e semelhantes. Eventualmente, para estabilização da molécula da substância activa, ajusta-se o valor do pH dentro de um intervalo de cerca de 3 a 7 com ácidos fisiologicamente aceitáveis ou tampões. Em geral prefere-se um valor de ρΗ o mais neutro possível ou moderadamente ácido (até pH 3,5).

Para a preparação de composições destinadas à aplicação dérmica interessam as substâncias já referidas anteriormente e hidrocarbonetos líquidos ou fáceis de espalhar, como por exemplo vaselina ou parafina, ou geles de hidrocarbonetos parafínicos e polietileno,gorduras e óleos vegetais ou animais, que podem também estar parcialmente hidrogenados ou gorduras sintéticas tais como glicéridos de ácidos gordos com 8 a 18 átomos de carbono, e ainda cera de abelhas, palmitato de cetilo, cera de lã, álcoois de cera de lã; álcoois gordos tais como álcool, cetílico, álcool estearílico, polietilenoglicois de peso molecular 200 a 20 000; ceras líquidas como miristato de isopropilo, estearato de

^— isopropilo, oleato de etilo; emulsionantes tais como os sais de sódio, de potássio ou de amónio do ácido esteárico ou do ácido palmítico, assim como estearato de trietanolamina, sais alcalinos de ácido oleico, de ácido ricinoleico, sais de álcoois gordos sulfurados, como por exemplo laurilsulfato de sódio, cetilsulfato de sódio, estearilsulfato de sódio sais de ácidos biliares, esterois tais como colesterol, ésteres parciais de ácidos gordos com álcoois polifuncionais tais como monoestearato de etilenoglicol, monoestearato de glicerol, monoestearato de pentaeritrite, ésteres parciais de ácidos gordos com sorbitano, ésteres parciais de ) ácidos gordos de polioxietilenossorbitano, ésteres de sorbitol de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, ésteres com álcoois gordos de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos de sacarose, ésteres de ácidos gordos de poliglicerol,e lecitina.

Como antioxidantes interessam por exemplo metabissulfito de sódio, ácido ascórbico, ácido gáli co, gaiatos de alquilo, butilhidroxianisol, ácido nordihidro guaiarético, tocoferois, assim como tocoferois + sinergistos (substâncias que fixam metais pesados por complexação, por exemplo lecitina, ácido ascórbico, ácido fosfórico). A adição de sinergistos reforça consideravelmente a acção antioxi genante dos tocoferois.

) Como conservantes interessam por exemplo ácido sórbico, p-hidroxibenzoatos (por exemplo ésteres alquílicos inferiores), ácido benzoíco, benzoato de sódio álcool tricloroisobutílico, fenol, cresol, cloreto de benzetónio e derivados de formalina.

A manipulação farmacêutica e galénica dos compostos de acordo com a invenção é realizada de acordo com os métodos Standard correntes. Por exemplo, misturam-se bem a ou as substâncias activas e as substâncias au xiliares ou veiculares por agitação ou homogeneização (por exemplo por meio de aparelhos misturadores comuns) trabalhan do-se geralmente a temperaturas compreendidas entre 20 e • 802, de preferência 20 a 502C, especialmente à temperatura . ambiente. No restante recomenda-se a seguinte obra básica:

Sucker,Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Editora Thieme-Verlag, Estugarda, 1978.

A aplicação pode ser realizada sobre a pele ou as mucosas, ou no interior do corpo, por exemplo por via oral, entérica, pulmonar, rectal,nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intracardial, intramuscular, intraperitoneal, intracutânea ou subcutânea.

No caso de formas de composições parentéricas trata-se especialmente de produtos esterilizados ou esterilizáveis.

No caso de os ácidos utilizados conterem átomos de carbono opticamente activos, os sais de acordo com a invenção podem ocorrer também na forma dos race matos, das eventuais formas diastereoméricas, assim como na forma das formas opticamente aetivas dextrógiras e levógiras. A preparação é realizada por utilização do correspondente racemato ou formas opticamente aetivas dos ácidos de partida, ou por uma posterior dissociação de racematos ou separação dos sais de acordo com a invenção, de acordo com os métodos correntes para o efeito.

Os espectros IR do acetato, maleato, lactato e gluconato são apresentados nas figuras 1, 2, 3 e 4 respectivamente. A acção farmacológica dos sais de azelastina de acordo com a invenção corresponde à da azelastina (por exemplo à do cloridrato de azelastina). São por conseguinte eficazes tanto como antialérgicas (histaminolíticas) e como profilácticas da asma. Além disso, e tal como a azelastina, possuem acções inibidoras de inflamações e ciproteç tivas e são eficazes contra doenças do tipo psoríase.

Das doenças inflamatórias interessam especialmente também colite ulcerosa e doenças aparentadas (por exemplo Morbus Crohn, doenças intestinais inflamató rias (inflammatory bowel desease), gastrite, reumatisno das partes moles, formas inflamatórias e degenerativas do reumatismo) .

Por doenças do tipo psoriase entendem-se: doenças da pele que estão associadas a hiperceratoses, especialmente a psoríase.

Para a acção histaminolítica ou antialérgica:

Os sais de acordo com a invenção caracterízam-se por uma actividade excepcionalmenete alta no caso de aplicações parentéricas e sobretudo para aplicações orais, assim como por uma longa duração da acção (por exemplo no ensaio do aerosol de histamina na cobaia, ou no teste da injecção subcutânea de histamina ou libertadora de histamina no homem).

Ensaiou-se na cobaia a acção histaminolítica (antialérgica) no ensaio do aerossol de histamina. Os animais respiravam um aerosol de uma solução aquosa de dicloridrato de histamina (concentração de 4 mg/ml). A inalação dos animais não tratados conduziu, no decurso de 2 minutos, a uma grave dispneia (espasmos de asfixia, jazida lateral).

A acção profilática da asma pode ser determinada por exemplo no screening-modell asma de ovalbumina na cobaia desperta, duas horas antes da exposição ao agente alérgico por administração perorai. Os valores ED₅q neste ensaio, para os sais de acordo com a invenção situam-se em valores médios de cerca de 0,3 mg/kg.

Para a determinação da acção histaminolítica as substâncias foram aplicadas a grupos de 8 — io animais por via subcutânea ou oral. Em seguida os animais foram submetidos, por diversos períodos de tempo, à acção do aerossol de histamina. Consideravam-se protegidos se tolera vam durante 10 minutos a inalação do aerossol sem dispneia grave (jazida lateral).

Para a avaliação determinou-se, com auxílio da análise estatística, a partir da relação entre o logaritmo da dose e a frequência da protecção, a dose média eficaz (DE 50 (mg/kg)).

A acção é observada no seguinte quadro:

Acção histaminolítica no ensaio do aerossol de histamina na cobaia, aplicação subcutânea 1 hora (1 h) antes do aerossol.

DE 50 (mg/kg)
Compostos de acordo com a invenção	0,031
Acção histaminolítica no ensaio do aerosol de	histamina na cobaia
aplicação per os 2 horas	(2 h) e 8 horas (8	h) antes do
aerossol
	DE 50	(mg/kg)
	Valor para 2 h	Valor para 8 h

Compostos de acordo com a invenção 0,037

0,029

Para a acção inibidora de inflamação e citoprotectiva:

Por exemplo, no edema da orelha do rato induzido por ácido araquidónico, para uma dose de 3 mg peroral/kg de peso corporal do rato, consegue-se uma inibição de 20 - 30% do edema, e no caso de uma aplicação tópica para uma dose de 0,25 mg/orelha do rato consegue-se uma inibição de 41%. No caso do edema da pata da ratazana (induzido por carragenina, determinação do volume da pata após 1 hora) por exemplo para uma dose perorai de 3,5-4,5 mg/kg de peso corporal da ratazana consegue-se uma inibição de 50% da formação do edema.

A dose mais reduzida já eficaz nos ensaios com animais acima descritos é por exemplo 1 a 2 mg/kg por via oral, ou 10 mg/ /kg para aplicação tópica (10 mg/kg correspondem a cerca de 0,25 mg/cm² da superfície corporal).

Os compostos de acordo com a invenção inibem igualmente a inflamação intestinal ulcerosa na ra tazana desencadeada por indometacina (P. Del Soldato et al, Agents and Actions, Vol. 16, 5, Birkhauser Verlag, Basileia 1985, págs. 393-396) num intervalo de dose de por exemplo 8 - 80 mg/kg em função da dose. Este modelo prova em especial a acção na colite ulcerosa. Por exemplo, no método de ensaio acima descrito, para uma administração por 5 vezes de 50 mg/kg de peso corporal da ratazana, de cada vez, por via perorai (esquema de aplicação de acordo com Del Soldato) consegue-se uma inibição da ordem de 50% da imflamação.

Para a acção contra doenças do tipo psoríase e ensaio desta acção:

ratos (peso médio 25g) receberam ao longo de 7 dias, diariamente, 1 mg/kg de azelastina oralmente. No 82 dia eliminou -se a camada superior da pele com lixa. Através desta irritação mecânica e eliminação da camada superior da pele desen cadeia-se uma reacção aguda que, morfologicamente, possui semelhanças com a reacção psoriática. Além disso eleva-se o teor de leucotrieno na derme e na epiderme. Isto está relacionado com uma redução da concentração de prostaglandina.

não tiveram lugar. A azelastina normaliza ou reduz mesmo a concentração dérmica ou epidérmica do leucotrieno e aumenta a concentração da prostaglandina.

Exemplo 1

Solução com 3,47% de acetato azelastina (correspondentes a 3% de azelastina)

86,24 ml de ácido acético IN são misturados, mediante agitação, com 850ml de água pura. A esta mistura adicionam-se 30g de azelastina e agita-se tempo suficiente para gue se forme uma solução límpida. Em seguida completa-se com água pura até ao volume de lOOOml.

O pH da solução obtida é de 5,5 e a relação molar azelastina: ácido acético é de 1:1,1.

Exemplo 2

Creme com 5,785% de acetato de azelastina (correspondentes a 5% de azelastina)

50g de estearato de polioxietileno-40 (designação comercial: Myrj52), 80 g de álccol cetil-estearílico, 200 g de vaselina branca, 150 g de parafina viscosa e 5 g de polidimetilsiloxano (Dimethicone) são fundidos em conjunto num aparelho de homogeneização, a 80SC. Nesta massa fundida dissolvem-se 1,26 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,533g de 4-hidroxibenzoato de propilo.

Aquecem-se a 702C 298,207 g de água pura e dissolvem-se nela 1,4 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,6 g de 4-hidroxibenzoato de propilo. A esta solução adicionam-se 163 g de ácido acético IN. Na solução assim formada dissolvem-se mediante agitação 50 g de azelastina. A solução aquecida a cerca de 702C é adicionada lenta mente, mediante agitação, à gordura fundida acima obtida man tida a uma temperatura de cerca de 802C. A emulsão resultan te é homogeneizada e é arrefecida até à temperatura ambiente agitando-se continuamente.

O pH da emulsão é de 5,2, a relação molar azelastina: ácido acético é de 1:1,25.

Exemplo 3

Creme com 3,71% de lactato de azelastina (correspondente a 3% de azelastina)

470,877 g de água pura são aquecidos a cerca de 70^0 e dissolvem-se nela 1,4 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0.6 g de 4-hidroxibenzoato de propilo. A esta solução adicionamse 10,33 g de ácido láctico a 90% e na solução resultante dissolvem-se 30 g de azelastina mediante agitação. A solução mantida a cerca de 702C é adicionada lentamente e mediante agitação à massa gorda fundida do exemplo 2, mantida a uma temperatura de cerca de 802C. A emulsão resultante é homogeneizada e é arrefecida até à temperatura ambiente ! agitando-se continuamente.

pH da emulsão é de 4,5, e a relação molar azelastina: ácido láctico é de 1:1,1.

Exemplo 4

Gel com 15,13% de gluconato de azelastina (correspondentes a 10% de azelastina)

796,3 g de água pura são aquecidos a cerca de 702C e dissolvem-se nela 1 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,4 g de 4hidroxibenzoato de propilo. Nesta solução dissolvem-se em seguida 58,3 g de delta-lactona de ácido glucónico. A solução é mantida cerca de 1 hora a uma temperatura de 702C, hidrolisando-se a delta-lactona do ácido glucónico ao ácido j glucónico livre. Em seguida dissolvem-se naquela solução

100 g de azelastina, mediante agitação.

À solução, arrefecida à temperatura ambiente, adicionam-se sucessivamente 20 g de laurato de polioxietileno-sorbitano (20 Mol de óxido de etileno) (polisor bato 20) e 24 g de hidroxietilcelulose (grau de substituição molar: 2,5, viscosidade da solução a 2%: 100 000 mPa.s).

Em seguida agita-se até que se forme um gel límpido. pH do gel: 4,0

A relação molar azelastina: ácido glucónico é de 1:1,25. Exemplo 5 ___

Pomada gorda com 4,05% de maleato de azelastina (correspondentes a 3% de azelastina)

779,5 g de vaselina branca e 30 g de éter polioxietileno-2-estearílico (marca comercial Brij78) são fundidos em comum a uma temperatura de cerca de 752 c. Põem-se em suspensão 40,5 g de maleato de azelastina em 150 g de parafina viscosa. A esta suspensão adiciona-se, mediante agitação, a massa fundida obtida acima. Em seguida o creme é arrefecido até à temperatura ambiente agitando-se continuamente.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ 1 a : í j| Processo para a preparação de sais de azelastina com ácido acético, ácido glucónico, ácido láctico ou ácido málico, caracterizado por se fazer reagir a azelastina, com ou sem dissolventes, a temperaturas compreendidas entre 20 e 1402C com ácido acético, ácido glucónio, -lactona do ácido glucónico, ácido láctivo ou ácido málico.

- 2a Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo menos um sal, quando preparado pelo processo da reivindicação 1, ou com combinação com substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente correntes, ou com outras substâncias auxiliares, de modo a obterem-se composições farmacêuticas ou formas terapeuticamente utilizáveis.

I

- 33 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um sal, quando preparado pelo processo da reivindicação 1, em combinação com substâncias veiculares e/ou diluentes correntes,ou com outras substâncias auxiliares, misturando-se ou homogeneisando-se a temperaturas compreendidas entre 0 e 1202C, de preferência 20 a 802C, e eventualmente, para preparação de composições que contêm por unidade de dosagem 0,1 mg a 1 g, de preferência 1 a 100 mg \ da substância activa (referidos à base), ou se verterem as

J misturas assim obtidas em células ôcas de tamanho adequado, ou se moldarem as mesmas com comprimidos, ou se embalarem em cápsulas de tamanho adequado, ou se granularem e em seguida se moldarem na forma de comprimidos, eventualmente com adição de outras substâncias auxiliares, ou se embalarem os gra nulados em cápsulas.

- 4a Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se misturar a substância activa incorporada, conjuntamente com uma ou mais das seguintes substâncias; amidos, ciclodextrina, ureia, celulo se,lactose, formalina-caseina, amidos modificados, estearato de magnésio, hidrogenosfosfato de cálcio, sílica ou talco,
2 se granular a mistura obtida eventualmente com uma solução aquosa que contém como constituintes pelo menos gelatina, amidos, polivinilpirrolidona, copolímeros vinilpirrolidonavinilacetato e/ou monooleato de polioxietileno-sorbitano, se homogeneisar o granulado eventualmente com uma ou mais das substâncias auxiliares referidas acima, e se moldar a mistura na forma de comprimidos, ou se embalar a mesma em cápsulas, contendo os comprimidos ou cápsulas na unidade de dosagem, cada um, 0,1 mg a 100 mg de preferência 1 a 20 mg da substância activa (referida à base).

- 5a ’ Processo para a preparação de uma • composição farmacêutica caracterizado por se misturar, ou ι

pôr em suspensão e homogeneisar, substâncias activa incorporada, a temperaturas compreendidas entre 31 e 65 2C, em gorduras sólidas fundidas ou outras misturas contendo glicéridos de ácidos gordos, e por em seguida se verter a mistura em células ôcas ou se embalar em cápsulas, contendo a unidade de dosagem 0,1 mg a 100 g, de preferência 0,5 a 20 mg da substância activa (referida à base).

- 6β Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se homogeneisar e/ou emulsionar a substância activa incorporada, a uma temperatura compreendida entre 20 a 1202C, eventualmente na presença de um e/ou mais emulsionantes e/ou complexantes, com pelo menos uma das seguintes substâncias, de modo a obter-se uma mistura que contém 0,1 a 50% da substância activa (referida à base): água, glicerina, parafina, vaselina, álcoois alifáticos, com 12 a 25 átomos de carbono, ácidos monocarboxílicos alifáticos com 15 a 20 átomos de carbono, monopalmitato de sorbitano, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-poliol, álcoois alifáticos monofuncionais ou polifuncionais de baixo peso molecular, glicéridos de ácidos gordos, ceras, silicones ou polietilenoglicol.

- 7 a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se dissolver a substância activa incorporada, a temperaturas compreendidas entre 20 e ÍOO^C, eventualmente na presença de um emulsionan te, em água, em álcoois fisiologicamente aceitáveis, em sulfóxido de dimetilo ou polietilenoglicol, ou misturas dos mesmos, e eventualmente se completar a solução assim obtida com suficiente água, álcool, sulfóxido de dimetilo ou polietilenoglicol para que a solução final contenha 1 a 50% em pe so da substância activa (referoda à base).

- 8a Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7 caracterizado por se obterem composições farma20

I ceuticas nas quais o teor de azelastina, referida à azelastina base, está compreendido entre 1 e 50% em peso, de prefe rência de 2 a 10% em peso e especialmente 3 a 5% em peso.

- 9a Processo de acordo com as reivindicações 2 a 7 caracterizado por se obterem composições farmacêuticas na forma de soluções da substância activa, nas quais a concentração da azelastina, referida à base, nestas soluções, está compreendida entre 1 e 50% em peso, de preferência entre 2 e 10% em peso e especialmente entre 3 e 5% em peso.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 5 de Maio de 1989, sob o Νβ. P 39 14 859.5.

Lisboa, 3 de Maio de 1990 0 AGENTE OFICIAI DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

I

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE AZELASTINA COM SOLUBI LIDADE MELHORADA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CON TÉM

A invenção refere-se a um processo para a preparação de sais de azelastina com ácido acético, ácido glucónico, ácido láctico ou ácido málico, que compreen de fazer-se reagir a azelastina, com ou sem dissolventes, a temperaturas compreendidas entre 20 e 14OSC, com ácido acético, ácido glucónico, <f -lactona do ácido glucónico, ácido láctico ou ácido málico.