Campo da Invenção
[0001] A presente invenção se refere a composições farmacêuticas de [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico, ao uso de tais composições em aplicações terapêuticas e a métodos de fabricação de tais composições. A invenção se refere ainda a uma forma específica de [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico e a fabricação e uso de tal forma.
Antecedentes da Invenção
[0002] WO 2007/131201 e WO 2008/154259 divulgam compostos com atividade como moduladores de vias de sinalização de ouriço- cacheiro, incluindo [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico. Composições farmacêuticas tópicas não são especificamente divulgadas. As divulgações das publicações citadas neste relatório são incorporadas por referência neste relatório na sua totalidade.
Sumário da Invenção
[0003] Existe uma necessidade de fornecimento de uma composições farmacêutica tópica compreendendo [6-(cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil- 3-carboxílico que tenha propriedades vantajosas tais como ótima penetração do compostos ativo na pele, limitada exposição sistêmica, boas estabilidade e/ou aceitação pelo paciente. Consequentemente, é um objetivo geral da invenção fornecer composições que possuam tais propriedades desejáveis, e esses objetivos são alcançados fornecendo uma composição conforme definida neste relatório.
[0004] A invenção fornece no seu sentido mais amplo uma composição farmacêutica incluindo o composto [6-(cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil- 3-carboxílico:
ou um solvato dele ("agente da invenção") e um ou mais excipientes. O agente da invenção é também identificado alternativamente pelo nome: rel-N-[6-[(2R, 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-3-piridinil]-2-metil-4'- (trifluormetoxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida ou N-(6-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluormetoxi)bifenil-3- carboxamida. Para evitar dúvidas, os nomes químicos mencionados acima referem-se todos ao mesmo composto químico designado pela estrutura química acima e podem ser usados intercambiavelmente.
[0005] Tais composições são preferencialmente semissólidas. Foi constatado pela presente invenção que tais composições possibilitam a administração do agente da invenção na pele de uma maneira eficiente, elas limitam a exposição sistêmica pela manutenção da permeação através da pele em níveis aceitáveis, elas se beneficiam da aceitação pelo paciente, e/ou são estáveis.
[0006] Outros aspectos da invenção estão descritos neste relatório e incluem uma forma sólida da [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin- 3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico, métodos de fabricação e usos dessas composições. As composições conforme descritas provam ser úteis para o tratamento de doenças dermatológicas conforme definidas abaixo.
Breve Descrição dos Desenhos
[0007] A Figura 1 mostra as concentrações na pele humana (penetração) da [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico, em seguida a aplicação das composições da invenção.
[0008] A Figura 2 mostra os níveis de [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4- il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3- carboxílico na pele de porco epidermizada 24 horas após aplicação epicutânea da composição da invenção.
[0009] A Figura 3 mostra o perfil de difração por raios-X de pós de [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'- trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico, Forma A.
Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas
[00010] A invenção pode ser mais completamente apreciada e objetivos outros que não aqueles mencionados acima tornar-se-ão evidentes quando for dada consideração a descrição seguinte, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos conclusivos.
[00011] Conforme usado neste relatório, "agente da invenção" significa [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2- metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico, e é pretendido representar as formas amorfas e cristalinas. "Agente da invenção" é pretendido também representar um solvato dele e suas misturas. Preferencialmente, o agentes da invenção é [6-(cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil- 3-carboxílico, presente na forma livre, ou seja, não como um sal.
[00012] Conforme usado neste relatório, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados neste relatório no seu sentido aberto, não limitante. Onde for usada a forma plural (por exemplo, compostos, excipientes), esta inclui a singular (por exemplo, um composto único, um excipiente único). "Um composto" não exclui que (por exemplo, numa composição farmacêutica) mais do que um composto (ou um sal dele) esteja presente.
[00013] Fica adicionalmente entendido que as várias modalidades, preferências e faixas desta invenção, conforme fornecidas/divulgadas no relatório e reivindicações possam ser combinadas a vontade. Além disso, dependendo das modalidades específicas, definições selecionadas, modalidades ou faixas podem não se aplicar. As seguintes definições gerais devem se aplicar neste relatório, a menos que especificado ao contrário.
[00014] Conforme usado neste relatório, o termo "solvato" é usado neste relatório para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregado quando o referido solvente for água.
[00015] Conforme usado neste relatório, o termo "agente da invenção" inclui também co-cristais de [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)- piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico. Esses co-cristais podem ser preparados através de procedimentos de formação de co-cristais. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, co-sublimação, co-fusão, ou pondo [6-(cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil- 3-carboxílico em solução em contato com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolando os co-cristais assim formados. Formadores de co-cristais adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163.
[00016] Conforme usado neste relatório, o termo "Pró-fármaco" indica um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise num composto biologicamente ativo da invenção. Assim, este termo se refere a um precursor metabólico de um agente da invenção que seja farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um paciente necessitado dele, mas é convertido in vivo a um composto ativo da invenção. Pró-fármacos são tipicamente rapidamente transformados in vivo para produzir o composto matriz da invenção, por exemplo, através de hidrólise no sangue. O composto pró-fármaco frequentemente oferece vantagem de solubilidade, compatibilidade com o tecido ou liberação retardada num organismo de mamífero. Pró- fármacos de um agente da invenção podem ser preparados modificando-se os grupos funcionais presentes no agente da invenção de tal modo que as modificações sejam clivadas em manipulação rotineira ou em vivo, no composto matriz da invenção. Pró-fármacos incluem compostos da invenção nos quais um grupo hidroxila está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do agente da invenção é administrado a um paciente mamífero, cliva para formar um grupo hidroxila livre. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a derivados de acetato, formiato e benzoato de grupos álcool do agente da invenção. Pró-fármacos adequados incluem ésteres farmaceuticamente aceitáveis do agente da invenção. Conforme usado neste relatório, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" se refere a ésteres que se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompõem rapidamente no corpo humano para deixar o composto matriz ou um sal dele. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados ácidos carboxílicos, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos e alcanodioicos, nos quais cada porção alquila e alquenila vantajosamente não tem mais do que 6 átomos de carbono, particularmente formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
[00017] Conforme usado neste relatório, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais ácidos não tóxicos dos compostos da invenção. Esses sais podem ser preparados in loco durante a separação e purificação final dos compostos ou reagindo separadamente as funções básicas com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Sais representativos incluem, mas não são limitados aos seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, glucoeptanoato, glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metano-sulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-tolueno-sulfonato, e undecanoato. Também, grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila, tais como, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila, e estearila, haletos de aralquila como brometos de benzila e fenetila, e outros.
[00018] Conforme usado neste relatório, o termo "composição farmacêutica tópica" é conhecido no campo (por exemplo, ver European Pharmacopoeia, 6.3, 01/2009, 0132). Tais composições contem (ou seja, incluem, compreendem ou consistem) i) no agente da invenção e ii) numa matriz. A matriz (também referida como "base") contem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e é adaptado a uma aplicação tópica. Além disso, as composições da invenção podem ser formuladas como gel, espuma, tintura, batom, ou spray. Consequentemente, as viscosidades das composições da invenção podem variar sobre uma ampla faixa, tipicamente elas são semi- sólidas ou líquidas. As composições da invenção são do tipo solução, caracterizadas pelo fato do agente da invenção estar dissolvido na matriz. Num aspecto preferido as composições são cremes, tendo o benefício de maior aceitabilidade pelo paciente.
[00019] De acordo com um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica tópica incluindo [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4- il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3- carboxílico e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00020] Numa outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica tópica incluindo: a) o agente da invenção; b) um ou mais solventes; c) opcionalmente uma fase oleosa; d) opcionalmente um ou mais antioxidantes; e) opcionalmente um ou mais melhoradores de consistência; f) opcionalmente um ou mais tensoativos; g) opcionalmente um ou mais preservativos; e h) opcionalmente um ou mais agentes de gelificação.
[00021] Numa modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica tópica incluindo: a) o agente da invenção; b) um ou mais solventes; c) uma fase oleosa; d) opcionalmente um ou mais antioxidantes; e) opcionalmente um ou mais melhoradores de consistência; f) opcionalmente um ou mais tensoativos; g) opcionalmente um ou mais preservativos; e h) opcionalmente um ou mais agentes de gelificação.
[00022] Numa modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmaceutica tópica incluindo: a) o agente da invenção; b) dimetilisossorbida (DMI); propileno glicol e opcionalmente um ou mais solventes adicionais; c) opcionalmente uma fase oleosa; d) opcionalmente um ou mais antioxidantes; e) opcionalmente um ou mais melhoradores de consistência; f) opcionalmente um ou mais tensoativos; g) opcionalmente um ou mais preservativos; e h) opcionalmente um ou mais agentes de gelificação.
[00023] Numa modalidade adicional, a invenção se refere a uma composição de acordo com este aspecto da invenção que contem um ou mais excipientes adicionais. Excipientes adequados podem ser selecionados do grupo consistindo em antioxidantes, agentes de gelificação, agentes ajustadores de pH/tampões, agentes modificadores de consistência, preservativos, (co-)solventes, cargas, aglutinantes, desintegradores, condicionadores de fluxo, lubrificantes, fragrâncias, estabilizantes, agentes hidratantes, emulsionantes, solubilizantes e sais para regulação da pressão osmótica. Tais excipientes são conhecidos no campo, comercialmente disponíveis e podem ser identificados em livros- texto, tais como o Handbook of Pharmaceutical Excipients de R.C. Rowe et al. Tais composições são vantajosas para especificamente se adaptarem as necessidades dos fabricantes ou pacientes e melhorar assim as propriedades do produto (como vida em prateleira ou concordância do paciente). Excipientes adequados estão explicados abaixo.
[00024] Um solvente é um excipiente que dissolve o agente da invenção. Fica entendido que um ou mais solventes podem ser usados.
[00025] Um solvente preferido nas composições da invenção é dimetilisossorbida (DMI). Numa modalidade, o solvente dimetilisossorbida está presente na composição numa faixa de 5,0 a 15,0% em peso, preferencialmente de 7,0 a 13% em peso. Numa modalidade particular a DMI está presente a 10,0% em peso.
[00026] Numa outra modalidade, a composição inclui adicionalmente o solvente álcool benzílico. Álcool benzílico está preferencialmente presente numa quantidade de até 5% em peso. Em modalidades preferidas, o álcool benzílico está presente na faixa de 0,5 a 5% em peso, por exemplo, numa quantidade de 3% em peso.
[00027] Numa outra modalidade, a composição inclui adicionalmente o solvente adipato de di-isopropila (DIPA). Em uma modalidade, o DIPA está presente de 12,0 a 18,0% em peso e na máxima preferência está presente em 1%,0% em peso.
[00028] Numa outra modalidade da invenção, a composição inclui o solvente propileno glicol. Em uma modalidade, o propileno glicol está presente na composição numa faixa de 0,5 a 20% em peso, e em particular de 1,0 a 3,0% em peso, mais particularmente 2,0% em peso. Em modalidade alternativa, o propileno glicol está presente numa faixa de 7,0 a 13,0% em peso, particularmente 10,0% em peso.
[00029] Numa outra modalidade da invenção, a composição inclui pelo menos um solvente selecionado de propileno glicol e DIPA.
[00030] Numa outra modalidade da invenção, a composição inclui propileno glicol, DIPA ou uma mistura de propileno glicol e DIPA numa faixa de 10-35%, preferencialmente na faixa de 15-30%, mais preferencialmente na faixa de 17-25% em peso, com base no peso da composição.
[00031] Preferencialmente, de acordo com a invenção, a composição inclui o solvente dimetilisossorbida (DMI) e um solvente adicional selecionado de: propileno glicol e DIPA. As composições preferidas podem conter uma mistura de DMI e propileno glicol, uma mistura de DMI e DIPA; ou uma mistura de DMI, propileno glicol e DIPA, em cada caso opcionalmente junto com um solvente ou solvente adicionais.
[00032] Em uma outra modalidade da invenção uma fase oleosa está presente, compreendendo preferencialmente triglicerídeo de cadeia média (MCT). A fase oleosa é qualquer fase que não é solúvel em água, e pode incluir excipientes tais como triglicerídeos de cadeia média, parafina, vaselina, polialquilsiloxano, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, isoadipato e óleos vegetais/ olea herbaria, ou seja, óleo de rícino, óleo de oliva. Em uma modalidade, a fase oleosa, tal como MCT, está presente numa faixa de 2,0% em peso a 20% em peso. Numa outra modalidade, a fase oleosa está presente de 3,0% em peso a 18% em peso. Num aspecto particular da invenção, a fase oleosa está presente em 5,0% em peso, e numa alternativa está presente a 15,0% em peso.
[00033] Fica entendido que podem ser usados um ou mais antioxidantes. Em uma modalidade o antioxidante está presente na composição e é selecionado do grupo consistindo em derivados de fenol (por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHA), hidroxianisol butilado (BHA)); derivados do ácido ascórbico (por exemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila), derivados de tocoferol (por exemplo, Vitamina E, Vitamina E TPGS), derivados de bissulfito, (bissulfito de Na), meta bissulfito de Na) e tio ureia. Numa modalidade particular a composição inclui ambos o hidroxitolueno butilado (BHT) e o hidroxianisol butilado (BHA). Uma composição adequada pode conter até 2% em peso de antioxidante, preferencialmente 0,05 - 0,5 % em peso. Numa modalidade particular, a composição inclui de 0,05 a 0,15% em peso de BHT e de 0,05 a 0,15% em peso de BHA. Preferencialmente, a composição inclui 0,10 % em peso e 0,10% em peso de BHA.
[00034] Agentes modificadores de consistência, também denominados melhoradores de consistência, são também conhecidos no campo, numa outra modalidade da invenção a composição inclui tais agentes. Fica entendido que podem ser usados um ou mais agentes, por exemplo, álcool cetílico, álcool estearílico e misturas deles. Uma composição adequada pode conter até 15% em peso, por exemplo, de 5,0 a 10% em peso no total, do melhorador ou melhoradores de consistência. Em uma modalidade, a composição inclui os melhoradores de consistência álcool estearílico e álcool cetílico. Numa outra modalidade, os melhoradores de consistência álcool estearílico e álcool cetílico estão presentes em quantidades iguais. Em uma modalidade, a composição inclui álcool estearílico numa faixa de 2,0 a 6,0% em peso. Numa modalidade particular, o álcool estearílico está presente a 4% em peso.
[00035] Tensoativos são agentes superficialmente ativos. Fica entendido que podem ser usados um ou mais tensoativos. Numa modalidade da invenção, pelo menos um tensoativo está presente na composição, Em uma modalidade, o tensoativo ou tensoativos estão presentes na faixa de 0,5 a 6,0% em peso. Numa modalidade particular, os tensoativos monoestearato de glicerila e cetilestearil sulfato de sódio (Lanette E®) estão presentes na composição. Em uma modalidade, o monoestearato de glicerila está presente de 1,0% em peso a 3,0% em peso e o cetilestearil sulfato de sódio (Lanette E®) está presente de 1,0 a 2,0% em peso. Numa modalidade particular da invenção, o monoestearato de glicerila está presente a 2% em peso e o cetilestearil sulfato de sódio (Lanette E®) está presente a 1% em peso.
[00036] Fica entendido que podem ser usados um ou mais preservativos. Preservativos são incluídos nas composições farmacêuticas desta invenção para aumentar a vida em prateleira. Em uma modalidade pelo menos um preservativo está presente na composição e é selecionado do grupo de ácidos (por exemplo, ácido sórbico, ácido benzoico); álcoois (por exemplo, álcool benzílico), aminas quaternárias, fenóis, e paraidroxibenzoatos, Numa modalidade preferida o preservativo é álcool benzílico. Álcool benzílico pode também atuar como um (co)-solvente nas composições da invenção. Em uma modalidade o preservativo está presente na faixa de 0,5 a 5,0% em peso. Preferencialmente, o álcool benzílico está presente a 3,0% em peso.
[00037] Agentes gelificantes podem ser opcionalmente incluídos nas composições desta invenção para ajustar a viscosidade. Fica entendido que podem ser usados um ou mais agentes gelificantes. Por exemplo, agentes gelificantes podem ser carbômeros, derivados de ácido acrílico ou derivados de celulose, tais como hidroxipropilcelulose. Uma composição adequada contem até 5% em peso de agente gelificante. Numa modalidade preferida, a composição contem 0,5% em peso ou 0,2% em peso de agente gelificante. Preferencialmente, o agente gelificante é carbômero 974P.
[00038] Agentes para ajustar o pH ou fornecer um tampão de pH são conhecidos no campo. Fica entendido que podem ser usados um ou mais de tais agentes, tal como hidróxido de sódio. Uma composição adequada pode conter tais ácidos/bases para ajustar o pH da composição da invenção na faixa de 4 - 8, preferencialmente 5 - 7, tal como 6,5.
[00039] A quantidade de agente da invenção na composição da invenção pode variar sobre uma ampla faixa, é tipicamente fornecida numa quantidade efetiva. Uma quantidade efetiva se refere a uma quantidade do agente da invenção que quando administrada a um mamífero, particularmente a um humano, é suficiente para efetuar um tratamento conforme definido abaixo. Quantidades adequadas para o agente da invenção podem ser determinadas pela pessoa versada na técnica em experimentos rotineiros, tipicamente elas situam-se na faixa entre 0,2 - 5 % em peso, preferencialmente 0,5 - 2,0% em peso, tais como 0,25, 0,5, 0,75 ou 1,0% da composição total.
[00040] A invenção se refere num outro aspecto a um método de fabricação de composições conforme descrito neste relatório compreendendo as etapas de:
[00041] combinação de excipientes lipofílicos conforme descritos neste relatório para obtenção de uma fase lipofílica com o agente da invenção, e fundindo a mistura; 1. combinação de excipientes hidrofílicos e aquecimento; 2. combinação de fases hidrofílica e lipofílica, e ajustando-se o pH em seguida.
[00042] Uma composição de acordo com esta invenção pode ser preparada através de processos que são por si próprios conhecidos, mas não ainda aplicados as presentes composições onde eles formam assim novos processos. Em geral, a fabricação de uma composição farmacêutica compreende a etapa de combinação do agente da invenção com uma matriz, por exemplo, através de mistura, dissolução e/ou liofilização. Tais etapas podem compreender também aquecimento ou resfriamento dos materiais usados. O agente da invenção está disponível de acordo com processos conhecidos ou de acordo com processos descritos neste relatório; os componentes individuais da matriz são por si próprios conhecidos ou disponíveis de acordo com processos disponíveis.
[00043] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método de fabricação de uma composição conforme descrito neste relatório compreendendo as etapas de • Combinação de todos os excipientes não aquosos e dos agentes da invenção e opcionalmente aquecimento da mistura a 30 - 95°C para obter uma solução, • Fusão dos excipientes sólidos a uma temperatura entre 30 - 95°C para obtenção de um fundido, • Combinação da solução e fundido, preferencialmente a uma temperatura entre 30 - 95°C; • Opcionalmente adição de água ou uma fase aquosa a mistura combinada, • Opcionalmente resfriamento da composição obtida.
[00044] A invenção se refere num outro aspecto ao uso de tais composições como um farmacêutico, particularmente como um farmacêutico para uso em doenças dermatológicas.
[00045] As composições compreendendo [6-(cis-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida do ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil- 3-carboxílico são adequadas para o tratamento, profilaxia e retardo do progresso de doenças relacionadas com a modulação as atividade da via de sinalização do ouriço-cacheiro. Em particular, as composições neste relatório são úteis para o tratamento de doenças dermatológicas. O termo "doenças dermatológicas" conforme usado neste relatório inclui todos os tipos de doenças, distúrbios ou condições dermatológicas num mamífero (em particular num humano). Em uma modalidade particular da invenção, as composições divulgadas neste relatório são úteis para tratar doenças ou condições incluindo condições hiperproliferativas da pele tais como síndrome do nevo basocelular (também chamada de síndrome de Gorlin e /ou carcinoma basocelular nevoide, uma rara síndrome genética autossômica dominante que acarreta cânceres da pele, carcinoma basocelular (BCC), em particular carcinoma basocelular superficial (sBCC) e carcinoma basocelular nodular, hiperplasia sebácea e psoríase.
[00046] Assim em uma modalidade da invenção, a invenção fornece uma composição conforme descrita neste relatório para uso em medicina. Numa outra modalidade, a invenção fornece uma composição para uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição dermatológica mediada pela via de sinalização do ouriço- cacheiro. Numa modalidade adicional, a invenção fornece uma composição para uso no tratamento de uma condição hiperproliferativa da pele, ou de uma doença, distúrbio ou condição dermatológica selecionada de síndrome Gorlin, carcinoma basocelular, hiperplasia sebácea e psoríase.
[00047] Numa outra modalidade, a invenção proporciona o uso de uma composição conforme descrita neste relatório para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição dermatológica mediada pela via de sinalização do ouriço- cacheiro. Numa modalidade adicional, a invenção proporciona o uso de uma composição conforme descrita neste relatório para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição hiperproliferativa da pele, ou de uma doença, distúrbio ou condição dermatológica selecionada de síndrome Gorlin, carcinoma basocelular, hiperplasia sebácea e psoríase.
[00048] Numa outra modalidade, a invenção se refere a um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição dermatológica mediada pela via de sinalização do ouriço-cacheiro (particularmente selecionada do grupo consistindo numa condição hiperproliferativa da pele, ou síndrome Gorlin, carcinoma basocelular, hiperplasia sebácea e psoríase), cujo tratamento compreende a administração a um paciente necessitado de tal tratamento, particularmente um humano), de uma quantidade efetiva de uma composição conforme descrita neste relatório.
[00049] Numa modalidade adicional, a invenção se refere a um método conforme descrito neste relatório, no qual uma composição conforme descrita neste relatório é administrada em combinação com outra composição farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou em sequência.
[00050] Para tratamento usando uma composição desta invenção, a dosagem apropriada irá, naturalmente depender, por exemplo, do tipo de composição usado, do hospedeiro individual e da natureza e severidade das condições sendo tratadas. Entretanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos de maior porte, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada situa-se na faixa de cerca de 0,01 g a cerca de 1,0 g de um composto da presente invenção; convenientemente administrado, por exemplo, em doses individuais de até quatro vezes ao dia.
[00051] A invenção se refere num outro aspecto a formas específicas doa agente da invenção.
[00052] Em uma modalidade, a invenção se refere a [6-(cis-2,6- dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi- bifenil-3-carboxílico na forma cristalina.
[00053] Particularmente, a invenção se refere a forma polimórfica A conforme definida neste relatório, substancialmente livre de outras formas polimórficas do agente da invenção. Numa modalidade adicional, a invenção se refere a [6-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin- 3-il]-amida de ácido 2-metil-4'-trifluormetoxi-bifenil-3-carboxílico forma A compreendendo os seguintes picos de difração de raios-X de pós: valores de 2-teta: 12,9, 16,5, 17,0, 18,6, 19,9, 21,2, 22,4, 24,3, 25,8 e 26,1. A forma A é produzida seguindo os métodos sintéticos descritos neste relatório.
[00054] A invenção se refere adicionalmente a forma polimórfica B conforme definida neste relatório substancialmente livre de outras formas polimórficas do agente da invenção ou numa mistura com outras formas polimórficas do agente da invenção. A forma B é produzida seguindo os métodos sintéticos descritos neste relatório.
[00055] A invenção se refere adicionalmente a uma forma amorfa do agente da invenção.
[00056] A Figura 3 mostra o perfil de difração de raios-X de pós do polimorfo A. As intensidades relativas são dependentes de vários fatores incluindo tamanho de partícula, forma e método de polimerização da amostra, assim estão sujeitas a variação. O dado foi obtido usando o instrumento Scintag INC, irradiação CuKa (45 Kv, 40 mA), varredura contínua, taxa de varredura 0,5°/min (valor de 2 teta), faixa de varredura 1,5° - 40° (valor de 2 teta).
[00057] Numa modalidade adicional, a invenção se refere ao agente da invenção que pode ser obtido ou obtido através de um processo conforme descrito neste relatório.
Modos de Realização da Invenção
[00058] Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitar o escopo da mesma. Fica entendido que a invenção não é limitada as modalidades mencionadas neste relatório, mas engloba todas tais formas dela conforme dentro do escopo da divulgação.
[00059] A. Síntese de N-(6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3- il)-2-metil-4'-(trifluormetoxi)bifenil-3-carboxamida:
[00060] Etapa 1: A uma solução de 2-cloro-5-nitro-piridina 1 (5,58 g, 35,2 mmol) e cis-2,6-dimetilmorfolina (4,05 g, 35,2 mmol) em DMF anidro (30 mL) foi adicionado K2CO3 (9,71 g, 70,4 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. Após concentração, o resíduo é particionado entre EtOAc e água. A camada de EtOAc é seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto 3 como um amarelo sólido, após purificação por cromatografia em sílica-gel, obteve o produto puro (7,80 g, 93,2%). LC-MS m/z: 238,2 (M+1).
[00061] Etapa 2: O material acima 3 (7,30 g, 30,8 mmol) foi hidrogenado na presença de 10% Pd-C (1,0 g) em MeOH (120 mL) sob nitrogênio de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto 4 (5,92 g) como um óleo castanho escuro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional LC-MS m/z: 208,2 (M+1).
[00062] Etapa 3: A uma solução de ácido 3-bromo-2-metil benzoico (2,71 g, 12,6 mmol), 6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-amina 4 (2,61 g, 12,6 mmol), e HATU (4,80 g, 12,6 mmol) em DMF anidro (30 mL) foi adicionado di-isopropietilamina (6,58 mL, 37,8 mmol) em gotas. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e em seguida extraída com EtOAc (3 x 120 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna flash usando 30% de EtOAc em hexano como eluente para dar 5 como um sólido branco (4,23 g, 83,0%). LC-MS m/z: 404,1 (M+1).
[00063] Etapa 4: Uma mistura de ácido (4- (trifluormetóxi)fenilborônico (254 mg, 1,24 mmol), 3-bromo-N-[6-(2,6- dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-4-metil-benzamida 5 (250 mg, 0,62mmol), Pd(PF3)4 (36 mg, 0,03 mmol), Na2CO3 (solução aquosa 2,0M, 1.23 mL, 2.4 mmol) e DME (4.5 mL) num tubo selado foi aquecida a 130°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada para dar o produto bruto que foi então purificado por HPLC iniciada por massa preparativa (coluna C18, eluída com CH3CH-H2O contendo 0,05% de TFA) para dar N-(6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)- 2-metil-4'-(trifluormetoxi)bifenil-3-carboxamida (183,5 mg, rendimento de 61,1%).
[00064] O produto cristalino resultante (Forma A) foi convertido a forma amorfa dissolvendo-se em etanol aquoso a 3% em peso, e a solução resultante seca por atomização a cerca de 150°C.
[00065] A forma B foi preparada aquecendo-se a forma amorfa num forno a 110°C por 2 horas.
[00066] Numa modalidade adicional, a invenção se refere a uma etapa ou etapas de processo, ou a um intermediário conforme descrito neste relatório. B. Composições Farmacêuticas
Ensaio in vitro de penetração/permeação da pele humana
[00067] Cerca de 300 mg ou 300 μl da formulação foram aplicados em cada punção da pele (amostras descongeladas de pele de cadáver humano dermatomizadas a uma espessura de 500 μm). A integridade da pele foi determinada pela avaliação da permeação de água tritiada. As formulações foram testadas em amostras da pele tendo permeação de 3H20. A câmara receptora foi cheia com uma mistura solução- tampão salina de fosfatos e soro fetal bovino (2 + 1, v/v, pH = 7,4) como solução receptora (Gibco BRL, CH) para estimular as condições fisiológicas humanas e a remoção sistêmica do fármaco da pele. A solução receptora continha 100 U/mL de uma mistura de penicilina/estreptomicina a 1% para evitar a contaminação microbiológica. A temperatura das células foi mantida a 34 ± 1°C.
[00068] 200 μl de solução receptora foram amostradas das células e substituídas em cada ocasião com o mesmo volume de solução em branco a fim de manter o volume total de tampão constante durante o período de ensaio. Os pontos de tempo investigados foram 4, 7, 20, 24, 28, 32, 44 e 48 h após aplicação.
[00069] Ao fim do experimento, a formulação residual na superfície de cada amostra de pele foi removida. O estrato córneo foi separado da epiderme/derme por 20 separadores, e foram realizadas biópsias da área tratada da pele separada. O teor de fármaco nos fluidos receptores e pele separada foi avaliado por LC/MS/MS.
[00070] O fluxo foi calculado por análise de regressão linear da inclinação da porção linear da plotagem de concentração versus tempo. Em adição, foi avaliada a quantidade cumulativa de fármaco permeado.
[00071] A Figura 1 mostra as concentrações (penetração), onde a formulação A é uma formulação de referencia de 1% de composto ativo em etanol/PEG (polietileno glicol) 30/70.
[00072] As formulações B, D e E deram bons níveis de penetração na pele. Inesperadamente, em seguida a aplicação da formulação C, são obtidos níveis de penetração ainda mais altos.
[00073] As formulações XD, XF e XH seguintes foram também testadas contra a formulação B no ensaio in vitro de penetração na pele humana. Os resultados mostram que todas as formulações testadas proporcionaram níveis aceitáveis de penetração na pele, no entanto, a formulação B proporciona um nível de penetração na pele inesperadamente bom.
Testes in vivo 1. Teste de penetração na pele de porcos domésticos ("ensaio de 4 cm2)
[00074] Método: "O "ensaio de 4 cm2" é usado para determinar a penetração dependente do tempo de um composto aplicado epicutaneamente na derme de porcos jovens domésticos. Os animais (pesando 12 - 18 kg) são colocados numa tipoia de restrição humana para tratamento. As composições farmacêuticas, tipo de solução, conforme preparadas acima, foram aplicadas uma vez a diferentes pequenas áreas (4 cm2) na costa dorsolateral a 8, 6, 4, 2, 1 e 0,5 h antes da eutanásia e dissecação das amostras de pele tratada. Em seguida, blocos de metal aquecidos foram colocados nas abas da pele por 1 min e a epiderme solta foi tirada com fórceps. Da aba da pele desepidermizada foram preparadas camadas dérmicas de 1 mm de espessura com um dermátomo da qual foram coletadas biópsias de 6 mm de punção e analisadas quanto a concentração do composto teste dependente do tempo por LC/MS. O procedimento descrito foi feito evitando-se cuidadosamente a contaminação das amostras dérmicas com o composto teste superficialmente aplicado.
[00075] Resultados: A tabela a seguir apresenta os valores de Área Sob a Curva (ASC) do agente da invenção em derme de porco aplicado epicutaneamente nas composições identificadas.
+: Valores de 8 amostras dérmicas por formulação (3 animais, 2 amostras dérmicas cada)
[00076] Os resultados do "ensaio de 4 cm2" confirmam a boa penetração na pele do agente da invenção em seguida a aplicação das composições B, C e D sob condições in vivo.
[00077] A Figura 2 mostra os níveis de composto ativo pele de porco desepidermizada 24 h após a aplicação epicutânea de diferentes formulações. Seguindo a aplicação da Formulação B, é observada uma inesperada melhoria na concentração dérmica do composto ativo, comparado com as formulações comparadoras. Os níveis são de dose proporcionalmente alta.
+ Média de 6 amostras por formulação (3 animais, e amostras dérmicas de cada) 2. Teste de permeação através da pele de porcos domésticos (ensaio de 10% da BSA)
[00078] Método: O objetivo principal do "ensaio de 10% da BSA" é avaliar a absorção percutânea (permeação através da pele) de um composto formulado após aplicação a 10% da área da superfície corporal (BSA) em porcos jovens pesando 12 -18 kg, os níveis dérmicos da pele tratada são determinados na terminação (24 h após a aplicação). A formulação é aplicada em volumes de 5 mL a 400 cm2 de área dorsal (equivalente a 10% da BSA de um animal de 10 kg). Amostras de sangue são coletadas de uma veia jugular 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h após a aplicação: Amostras dérmicas da pele tratada são preparadas conforme descrito.
[00079] Resultados: Após aplicação das formulações XF (0,45%), XH (0,5%), XD (0,5%) e B (O,75%) os níveis de composto ativo foram na maioria das amostras de plasma abaixo de LLOQ (0,1 ng/mL). As pouquíssimas amostras positivas com os níveis mais baixos foram detectadas em animais tratados com XD. Os níveis foram 0,29 (SEM: 0,11) e 0,08 (SEM: 0,04) ng/mL a 0,5 e 1 h após a aplicação, respectivamente. Nos pontos de tempos mais tardios os níveis foram abaixo de LLOQ. 3. Teste de eficácia no tratamento de BCCs (carcinomas basocelular)
[00080] Métodos: Um total de 8 pacientes com a Síndrome de Gorlin, apresentando 27 BCCs, foram tratados duas vezes ao dia com a Formulação B ou com o veículo por 4 semanas. O veículo é uma formulação equivalente a Formulação B exceto que o composto ativo é substituído por uma percentagem equivalente de água.
[00081] Resultados: A Formulação B foi bem tolerada e não apresentou potencial de irritação da pele. As concentrações do composto ativo no plasma do composto ativo após 4 semanas de tratamento foram abaixo do nível de detecção (0,05 ng/mL) em 4/8 pacientes (o nível mais alto no plasma detectado foi de 0,11 ng/mL) e as concentrações médias na pele do composto ativo foram de 737 ng/g (BCC) e 605 ng/g (pele não envolvida). Os BCCs tratados com a Formulação B (n = 13) apresentaram resposta clínica completa em 3, resposta parcial em 9 e nenhuma resposta em 1 BCC. Exceto para uma resposta parcial, o veículo não produziu resposta clínica em qualquer dos 14 BCCs tratados.
[00082] Reduções médias de volume de 49,8% foram observadas nos BCCs tratados com a Formulação B versus 9,1% com o tratamento com o veículo, as reduções médias da área superficial foram de 40,8% e 10,5%, respectivamente (fotografia digital em 3D). Histologicamente, os ninhos de células de tumor residual apresentaram uma média de 60% de redução de células proliferativas Ki-67 nas lesões tratadas com a Formulação B versus o veículo. Análise por biomarcadores mostraram que, exceto para um paciente, as reduções nos níveis de Gli 1, Gli2, Ptch 1 e m RNA correlacionaram com o resultado clínico.
[00083] Conclusões: Esses resultados demonstram que as formulações da invenção são efetivas no tratamento de BCCs em pacientes com a Síndrome de Gorlin. Uma vez que o uso de tópicos atualmente disponíveis é limitado a irritação da pele, o tratamento com formulações da presente invenção em pacientes com NBCCs pode oferecer uma vantagem significativa e inesperada.