KR20120097482A

KR20120097482A - Ｒｅｌ-ｎ-［6-［(2ｒ,6ｓ)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐］-3-피리디닐］-2-메틸-4''-(트리플루오로메톡시)-［1,1''-비페닐］-3-카르복스아미드를 포함한 국소 제약 조성물

Info

Publication number: KR20120097482A
Application number: KR1020127004353A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 프릿쯔; 카리느 꼬르셀르; 멜린다 에니코 그루베사
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2012-09-04
Also published as: JP6106434B2; CN102481249A; CN103893184A; EP2456422A2; AR077490A1; KR101732751B1; TW201107314A; CA2768457A1; JP2012533598A; CN103893184B; WO2011009852A2; HK1199217A1; AU2010275240A1; US20120122866A1; BR112012001340A2; RU2589699C2; EP2456422B1; ES2576740T3; JP2015199753A; IN2012DN00239A

Abstract

본 발명은 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드의 국소 제약 조성물, 치료 적용에 있어서 이러한 조성물의 용도, 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

ＲＥＬ-Ｎ-［6-［(2Ｒ,6Ｓ)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐］-3-피리디닐］-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)-［1,1'-비페닐］-3-카르복스아미드를 포함한 국소 제약 조성물 {TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING REL-N-[6-[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]-3-PYRIDINYL]-2-METHYL-4'-(TRIFLUOROMETHOXY)-[1,1'-BIPHENYL]-3-CARBOXAMIDE}

본 발명은 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드의 제약 조성물, 치료 적용에 있어서 이러한 조성물의 용도 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드의 특정한 형태 및 이러한 형태의 제조 및 용도에 관한 것이다.

WO 2007/131201 및 WO 2008/154259는 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드를 포함한, 헤지호그(hedgehog) 신호 전달 경로 조절제로서의 활성을 갖는 화합물을 개시하였다. 국소 제약 조성물은 구체적으로 개시되지 않았다. 본 명세서에서 인용된 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

<본 발명의 요약>

유리한 특성, 예컨대 활성 화합물의 피부내로의 최적의 침투성, 제한된 전신성 노출, 양호한 안정성 및/또는 환자에 의한 수용성을 갖는, 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드를 포함하는 국소 제약 조성물을 제공할 필요가 있다. 따라서, 이러한 바람직한 특성을 가진 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 일반적인 목적이고, 이러한 목적은 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 제공함으로써 달성된다.

본 발명은 그의 가장 넓은 의미에서, 하기 화학식의 화합물인 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 또는 그의 용매화물 ("본 발명의 작용제") 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 국소 제약 조성물을 제공한다.

별법으로, 본 발명의 작용제는 또한 하기의 명칭으로 확인된다: rel-N-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-피리디닐]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드 또는 N-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드. 의심을 방지하기 위해서, 상기 언급된 화학적 명칭은 모두 상기의 화학 구조에 의해 표시된 동일한 화학 화합물을 지칭하고, 이는 상호교환적으로 사용될 수 있다.

바람직하게는 이러한 조성물은 반-고체이다. 이러한 조성물이 효율적인 방식으로 피부 안으로 본 발명의 작용제의 전달을 가능하게 하고/거나, 허용되는 수준에서 피부를 통한 투과를 유지함으로써 전신성 노출을 제한하고/거나, 환자에 의한 수용성에 이롭고/거나 안정적이다는 것이 본 발명자에 의해 밝혀졌다.

본 발명의 추가적인 측면이 본원에 개시되어 있고, 여기에는 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드의 고체 형태, 이 조성물의 제조 방법 및 용도가 포함된다. 기재된 바와 같은 본 조성물은 하기에 정의된 바와 같은 피부 질환의 치료를 위해 유용한 것으로 입증된다.

도 1은 본 발명의 조성물의 도포에 따른 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드의 인간 피부 농도 (침투)를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 조성물의 표피 도포 후 24시간 후, 탈표피화된 돼지 피부 중의 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드의 수준을 나타낸다.
도 3은 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드, 형태 A의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

하기 용어 설명 및 종결부의 실시예를 포함한 하기 설명을 고려하는 경우, 본 발명은 보다 충분히 이해될 수 있고, 상기 기재한 것 이외의 목적이 분명해질 것이다.

본원에서 사용되는 "본 발명의 작용제"는 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드를 의미하며, 이는 무정형 및 결정성 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 또한, "본 발명의 작용제"는 그의 용매화물 또는 그의 전구약물, 제약상 허용되는 그의 염 및 그의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 본 발명의 작용제는 그의 유리 형태로 (즉, 염으로서가 아닌) 존재하는 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드이다.

본원에서 사용되는 용어 "포함하는(including, comprising)" 및 "함유하는"은 본원에서 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다. 복수 형태 (예컨대, 화합물(compounds), 부형제(excipients))가 사용되는 경우에, 이는 단수 형태 (예컨대, 단일 화합물, 단일 부형제)를 포함한다. "화합물(a compound)"은, (예컨대, 제약 조성물 중에서) 하나 초과의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 배제하지 않는다.

추가적으로, 명세서 및 청구항에 제공된 / 개시된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시양태, 바람직한 실시양태 및 범위는 의도대로 조합될 수 있다는 것이 이해된다. 게다가, 특정한 실시양태에 따라, 선택된 정의, 실시양태 또는 범위는 적용하지 않을 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 하기 일반적 정의는 본 명세서에서 적용될 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용하는 용매 분자 (예컨대, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 나타내기 위해 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 작용제"는 또한, 적합한 공-결정 형성제와 함께 형성된 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드의 공-결정을 포함한다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 절차는, 용액 중에서 결정화 조건하에서, 공-결정 형성제와 함께 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드를 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융 또는 접촉시키고, 이에 따라 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제에는 WO 2004/078163에 기재된 것이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 명시한다. 따라서, 이 용어는 제약상 허용되는 본 발명의 작용제의 대사성 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에 투여된 경우 비활성일 수 있으나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전형적으로, 전구약물은 생체내에서 빠르게 변환하여 본 발명의 모 화합물을 얻는다 (예를 들면, 혈액내 가수분해에 의해). 전구약물 화합물은 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 빈번하게 제공한다. 본 발명의 작용제의 전구약물은, 통상의 조작에서 또는 생체내에서, 변형체가 절단되어 본 발명의 모 화합물이 되는 방식으로 본 발명의 작용제에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조된다. 전구약물에는, 본 발명의 작용제의 전구약물이 포유동물 대상체에 투여된 경우, 히드록실 기가 유리 히드록실 기를 형성하도록 이를 절단하는 임의의 기와 결합되어 있는 본 발명의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는, 여기에 한정되지는 않지만, 본 발명의 작용제 중의 알콜 기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함된다. 적합한 전구약물에는 본 발명의 작용제의 제약상 허용되는 에스테르가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하고, 여기에는 인간 신체 내에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염이 되는 에스테르가 포함된다. 예를 들면, 적합한 에스테르 기에는 제약상 허용되는 지방족 카르복실산 (특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디온산) (여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 가짐)으로부터 유도된 에스테르기, 특히 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무독성 산 염을 지칭한다. 이들 염은 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 도중 동일계에서, 또는 염기 관능기를 적합한 유기산 또는 무기산과 개별적으로 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 염에는, 여기에 한정되지는 않지만, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄-술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로이오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔-술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아랄킬 할라이드 (예컨대, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4차화시킬 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "국소 제약 조성물"은 당업계에서 공지되었다 (예를 들면, 문헌 [European Pharmacopoeia, 6.3, 01/2009, 0132] 참조). 이러한 조성물은 i) 본 발명의 작용제 및 ii) 매트릭스를 함유한다 (즉, 이를 포함하거나 이것으로 이루어진다). 매트릭스 (또한 "베이스"로서 지칭함)는 제약상 허용되는 부형제를 함유하고, 국소 도포에 적합화된다. 추가적으로, 본 발명의 조성물은 겔, 발포체, 팅크, (립) 스틱 또는 스프레이로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물의 점도는 광범위한 범위에 걸쳐 달라질 수 있고, 전형적으로 이는 반-고체 또는 액체, 바람직하게는 반-고체이다. 본 발명의 조성물은 용액 유형의 것이며, 본 발명의 작용제가 매트릭스 내에서 용해되는 특징이 있다. 바람직한 측면에서 조성물은 보다 높은 환자 허용성의 이익을 갖는 크림이다.

한 측면에 따라, 본 발명은 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 국소 제약 조성물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은

a) 본 발명의 작용제;

b) 하나 이상의 용매;

c) 임의로 오일 상;

d) 임의로 하나 이상의 항산화제;

e) 임의로 하나 이상의 점조도 개량제;

f) 임의로 하나 이상의 계면활성제;

g) 임의로 하나 이상의 보존제; 및

h) 임의로 하나 이상의 겔화제

를 포함하는 국소 제약 조성물을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은

a) 본 발명의 작용제;

b) 하나 이상의 용매;

c) 오일 상;

d) 임의로 하나 이상의 항산화제;

e) 임의로 하나 이상의 점조도 개량제;

f) 임의로 하나 이상의 계면활성제;

g) 임의로 하나 이상의 보존제; 및

h) 임의로 하나 이상의 겔화제

를 포함하는 국소 제약 조성물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은

a) 본 발명의 작용제;

b) 디메틸이소소르비드 (DMI), 프로필렌 글리콜 및 임의로 하나 이상의 추가의 용매;

c) 임의로 오일 상;

d) 임의로 하나 이상의 항산화제;

e) 임의로 하나 이상의 점조도 개량제;

f) 임의로 하나 이상의 계면활성제;

g) 임의로 하나 이상의 보존제; 및

h) 임의로 하나 이상의 겔화제

를 포함하는 국소 제약 조성물을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 부가 부형제를 함유하는 본 발명의 상기의 측면에 따른 조성물에 관한 것이다. 적합한 부형제는 항산화제, 겔화제, pH 조절제 / 완충제, 점조도 개량제, 보존제, (공-)용매, 충전재, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 방향제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 가용화제, 및 삼투압 조절용 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 당업계에서 공지되어 시판되고, 표준 교과서, 예컨대 문헌 [the Handbook of Pharmaceutical Excipients by R.C. Rowe et al.]에서 확인할 수 있다. 이러한 조성물은 제조사 또는 환자의 필요에 구체적으로 적용하기에 유리하고, 따라서 이는 제품 특성 (예컨대, 저장 수명 또는 환자의 복약순응도)을 향상시킨다. 적합한 부형제는 하기에 설명된다.

용매는 본 발명의 작용제를 용해시키는 부형제이다. 하나 이상의 용매가 사용될 수 있다는 것이 이해된다.

본 발명의 조성물 중의 바람직한 용매는 디메틸이소소르비드 (DMI)이다. 한 실시양태에서, 용매 디메틸이소소르비드 (DMI)는 조성물 중에 5.0 내지 15.0 wt%, 바람직하게는 7.0 내지 13.0 wt%의 범위로 존재한다. 특정 실시양태에서, DMI는 10.0 wt%로 존재한다.

또다른 실시양태에서, 조성물은 용매 벤질 알콜을 추가로 포함한다. 벤질 알콜은 바람직하게는 10 wt% 이하의 양으로, 보다 바람직하게는 5 wt% 이하의 양으로 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 벤질 알콜은 0.5 내지 5 wt%의 범위로 (예를 들면, 약 3 wt%의 양으로) 존재한다.

또다른 실시양태에서, 조성물은 용매 디이소프로필 아디페이트 (DIPA)를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, DIPA는 조성물 중에 10.0 내지 20.0 wt%의 범위로 존재한다. 바람직하게는, DMI 및 DIPA의 총 양은 30.0 wt%를 포함하여 30.0 wt% 이하이다. 보다 바람직하게는, DIPA는 12.0 내지 18.0 wt%로 존재하고, 가장 바람직하게는 DIPA는 15.0 wt%로 존재한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 조성물은 용매 프로필렌 글리콜을 포함한다. 한 실시양태에서, 프로필렌 글리콜은 조성물 중에 0.5 내지 20 wt%의 범위로, 및 특히 1.0 내지 3.0 wt%의 범위로, 보다 특히 2.0%로 존재한다. 별법의 실시양태에서, 프로필렌 글리콜은 7.0 내지 13.0 wt%의 범위로, 특히 10.0 wt%로 존재한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 조성물은 프로필렌 글리콜 및 DIPA로부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 10-35 wt%의 범위로, 바람직하게는 15-30%의 범위로, 보다 바람직하게는 17-25 wt%의 범위로 프로필렌 글리콜, DIPA, 또는 프로필렌 글리콜과 DIPA의 혼합물을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 따라, 조성물은 용매 디메틸이소소르비드 (DMI), 및 프로필렌 글리콜 및 DIPA로부터 선택된 추가적인 용매를 포함한다. 바람직한 조성물은 DMI와 프로필렌 글리콜의 혼합물; DMI와 DIPA의 혼합물; 또는 DMI, 프로필렌 글리콜 및 DIPA의 혼합물을 각 경우에 임의로 추가적인 용매 또는 용매들과 함께 포함한다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 바람직하게는 중쇄 트리글리세리드 (MCT)를 포함하는 오일 상이 존재한다. 오일 상은 수용성이 아닌 임의의 상이고, 부형제 (예컨대, 중쇄 트리글리세리드, 파라핀, 바셀린, 폴리알키실록산, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 이소아디페이트 및 식물성 오일/ 오일성 식물 (즉, 피마자유, 올리브유))를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 오일 상 (예컨대, MCT)은 2.0 wt% 내지 20 wt%의 범위로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 오일 상은 3.0 wt% 내지 18 wt%로 존재한다. 본 발명의 하나의 특정 측면에서, 오일 상은 5.0 wt%로 존재하고, 별법으로 15.0 wt%로 존재한다.

하나 이상의 항산화제를 사용할 수 있다는 것이 이해된다. 한 실시양태에서, 항산화제는 조성물 중에 존재하고, 페놀 유도체 (예컨대, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)), 아스코르브산 유도체 (예컨대, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미에이드), 토코페롤 유도체 (예컨대, 비타민 E, 비타민 E TPGS), 비술피트 유도체 (나트륨 비술피트, 나트륨 메타 비술피트) 및 티오 우레아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 및 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 둘 다를 포함한다. 적합한 조성물은 2 wt% 이하의 항산화제, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 wt%를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 0.05 내지 0.15 wt%의 BHT 및 0.05 내지 0.15 wt%의 BHA를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 0.10 wt%의 BHT 및 0.10 wt%의 BHA를 포함한다.

또한 점조도 개량제로 명명된, 점조도를 개질하는 작용제는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 또다른 실시양태에서 조성물은 이러한 작용제를 포함한다. 하나 이상의 이러한 작용제 (예를 들면, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 이들의 혼합물)가 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 적합한 조성물은 총 15 wt% 이하 (예를 들면, 5.0 내지 10.0 wt%)의 점조도 개량제 또는 개량제들을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 점조도 개량제 스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 점조도 개량제 스테아릴 알콜 및 세틸 알콜은 동등한 양으로 존재한다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 2.0 내지 6.0 wt%의 범위의 스테아릴 알콜 및 2.0 내지 6.0 wt%의 범위의 세틸 알콜을 포함한다. 특정 실시양태에서, 스테아릴 알콜은 4 wt%로 존재하고, 세틸 알콜은 4 wt%로 존재한다.

계면활성제는 표면 활성 작용제이다. 하나 이상의 계면활성제가 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 본 발명의 실시양태에서, 하나 이상의 계면활성제가 조성물 중에 존재한다. 한 실시양태에서, 계면활성제 또는 계면활성제들은 0.5 내지 6.0 wt%의 범위로 존재한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 세틸스테아릴 술페이트 (Lanette E; 등록상표)가 조성물 중에 존재한다. 한 실시양태에서, 글리세릴 모노스테아레이트는 1.0 wt% 내지 3.0 wt%로 존재하고, 나트륨 세틸스테아릴 술페이트 (Lanette E; 등록상표)는 0.1 내지 2.0 wt%로 존재한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 글리세릴 모노스테아레이트는 2.0 wt%로 존재하고, 나트륨 세틸스테아릴 술페이트 (Lanette E; 등록상표)는 1.0 wt%로 존재한다.

하나 이상의 보존제가 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 보존제는 저장 수명을 증가시키기 위해 본 발명의 제약 조성물 중에 포함된다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 보존제가 조성물 중에 존재하고, 산 (예켄대, 소르브산, 벤조산), 알콜 (예컨대, 벤질 알콜), 4차 아민, 페놀, 및 파라히드록시벤조에이트의 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 보존제는 벤질 알콜이다. 벤질 알콜은 또한 본 발명의 조성물에서 (공)-용매로서 작용한다. 한 실시양태에서, 보존제는 0.5 내지 5.0 wt%의 범위로 존재한다. 바람직하게는, 벤질 알콜은 3.0 wt%로 존재한다.

겔화제는 점도를 조절하기 위해서 본 발명의 조성물 중에 임의적으로 포함될 수 있다. 하나 이상의 겔화제가 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들면, 겔화제는 카르보머, 아크릴산 유도체 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 히드록시프로필셀룰로스)일 수 있다. 적합한 조성물은 5 wt% 이하의 겔화제를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 0.02 내지 2.0 wt%의 겔화제를 함유한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 0.5 wt% 또는 0.2 wt%의 겔화제를 함유한다. 바람직하게는, 겔화제는 카르보머 974P이다.

pH를 조절하거나 pH 완충제를 제공하는 작용제는 당업계에 공지되어 있다. 하나 이상의 이러한 작용제 (예컨대, 수산화나트륨)가 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 적합한 조성물은 4 - 8, 바람직하게는 5 - 7의 범위 (예컨대, 6.5)로 본 발명의 조성물의 pH를 조절하기 위해서 이러한 산 / 염기를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물 중에 본 발명의 작용제의 양은 광범위한 범위에 걸쳐 달라질 수 있고, 이는 전형적으로 유효량으로 제공된다. 유효량은, 포유동물 (특히, 인간)에게 투여된 경우, 하기에 정의된 바와 같은 치료를 달성하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양을 지칭한다. 본 발명의 작용제를 위한 적합한 양은 통상의 실험에서 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 전형적으로 이는 총 조성물의 0.2 - 5 wt-%, 바람직하게는 0.5 - 2.0 wt-%의 범위에서, 예컨대 0.25, 0.5, 0.75 또는 1.0 wt%이다.

또다른 측면에서 본 발명은

1. 본원에 기재된 바와 같은 친유성 부형제를 조합하여 친유성 상을 얻고, 상기의 상을 본 발명의 작용제와 조합하고, 혼합물을 용융하는 단계,

2. 친수성 부형제를 조합하고 가열하는 단계,

3. 친수성 및 친유성 상을 조합하고, 이어서 pH를 조절하는 단계

를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있지만, 아직 본 조성물에 적용되지 않았고 따라서 이는 신규한 방법을 형성한다. 일반적으로, 제약 조성물의 제조는 본 발명의 작용제를, 예를 들면 혼합, 용해 및/또는 동결건조에 의해 매트릭스와 조합하는 단계를 포함한다. 또한, 이러한 단계는 사용된 물질의 가열 또는 냉각을 포함할 수 있다. 본 발명의 작용제는 공지된 방법에 따라 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 입수가능하며, 매트릭스의 개별 성분은 그 자체로 공지되었거나 공지된 방법에 따라 입수가능하다.

한 실시양태에서, 본 발명은

모든 액체 비-수성 부형제 및 본 발명의 작용제를 조합하고, 임의로 혼합물을 30 - 95 ℃로 가열하여 용액을 얻는 단계,

30 - 95 ℃의 온도에서 고체 부형제를 용융시켜 용융물을 얻는 단계,

바람직하게는 30 - 95 ℃의 온도에서 용액 및 용융물을 조합하는 단계,

임의로 물 또는 수성 상을 조합된 혼합물에 첨가하는 단계,

임의로 수득한 조성물을 냉각하는 단계

또다른 측면에서, 본 발명은 약제로서, 특히 피부 질환의 용도을 위한 약제로서의 조성물의 용도에 관한 것이다.

2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드를 포함하는 조성물은 헤지호그 신호 전달 경로의 활성의 조절과 관련된 질환의 치료 (예방 및 진행의 지연을 포함함)에 적합하다. 특히, 본원에서 상기의 조성물은 피부 질환의 치료에 유용하다. 본원에서 사용된 용어 "피부 질환"에는 포유동물 (특히, 인간)에서의 모든 유형의 피부 질환, 장애 또는 병태가 포함된다. 본 발명의 하나의 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 과다증식성 피부 병태, 예컨대 기저 세포 모반 증후군 (또한 골린 증후군(Gorlin's syndrome) 및/또는 모반 기저 세포 암종으로 명명함), 암 (예컨대, 피부암, 기저 세포 암종 (BCC), 특히 표재성 기저 세포 암종 (sBCC) 및 결절성 기저 세포 암종)을 초래하는 희귀한 상염색체 우성 유전자 증후군, 피지선 과다증식증 및 건선을 비롯한 질환 또는 병태를 치료하는데 유용하다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 헤지호그 신호 전달 경로에 의해 매개된 피부 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 과다증식성 피부 병태, 또는 골린 증후군, 기저 세포 암종, 피지선 과다증식증 및 건선으로부터 선택된 피부 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 헤지호그 신호 전달 경로의 의해 매개된 피부 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 과다증식성 피부 병태, 또는 골린 증후군, 기저 세포 암종, 피지선 과다증식증 및 건선으로부터 선택된 피부 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 헤지호그 신호 전달 경로에 의해 매개된 피부 질환, 장애 또는 병태 (특히, 과다증식성 피부 병태, 또는 골린 증후군, 기저 세포 암종, 피지선 과다증식증 및 건선으로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게, 본원에 기재한 바와 같은 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피부 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 동시에 또는 순차적으로 제약상 허용되는 또다른 조성물과 조합하여 투여하는, 본원에 기재한 바와 같은 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조성물을 사용하는 치료를 위해서, 적절한 투여량은, 물론, 예를 들면, 사용된 조성물의 유형, 개별 숙주, 및 치료되는 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 보다 큰 포유동물, 예를 들면 인간에서의 만족스러운 결과를 위해서, 명시된 일일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.01 g 내지 약 1.0 g의 범위이며, 이는 예를 들면, 1일당 4회 이하를 분할된 용량으로 편리하게 투여된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 작용제의 특정한 형태에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 결정성 형태의 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 본 발명의 작용제의 다른 다형체 형태가 실질적으로 없는, 본원에서 정의된 바와 같은 다형체 형태 A에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기의 X-선 분말 회절 피크를 포함하는 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드 형태 A에 관한 것이다: 12.9, 16.5, 17.0, 18.6, 19.9, 21.2, 22.4, 24.3, 25.8 및 26.1의 2-세타 값. 형태 A는 본원에 기재된 합성 방법에 따라 생성된다.

추가적으로, 본 발명은 본 발명의 작용제의 다른 다형체 형태가 실질적으로 없거나 본 발명의 작용제의 다른 다형체 형태와의 혼합물인, 본원에서 정의된 바와 같은 다형체 형태 B에 관한 것이다. 형태 B는 본원에 기재된 합성 방법에 따라 생성된다.

추가적으로, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 작용제의 무정형 형태에 관한 것이다.

도 3은 다형체 A의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 상대 강도는 입도, 모양 및 샘플 제조 방법을 비롯한 여러 인자에 따라 달라지며, 따라서 변화에 적용된다. 데이타는 기기 신태그 인크(Scintag INC), 방사선 CuKα (45 kV, 40mA), 연속 주사, 주사 속도 0.5°/분 (2 세타 값), 주사 범위 1.5°- 40° (2 세타 값)를 사용하여 수득하였다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득될 수 있거나 수득된 본 발명의 작용제에 관한 것이다.

<본 발명을 수행하기 위한 방식>

하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명은 본원에 제시된 실시양태로 제한되지 않지만, 개시내용의 범주 내에 있는 그의 모든 형태를 포함하는 것이 이해된다.

A. N-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드의 합성:

단계 1: 무수 DMF (30 mL) 중의 2-클로로-5-니트로-피리딘 1 (5.58 g, 35.2 mmoL) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린 (4.05 g, 35.2 mmoL)의 용액에 K₂CO₃ (9.71 g, 70.4 mmoL)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열했다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. EtOAc 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 조질의 생성물 3을 수득하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 순수한 생성물 (7.80 g, 93.2%)을 얻었다. LC-MS m/z: 238.2 (M+1).

단계 2: 상기의 물질 3 (7.30g, 30.8 mmoL)을 수소 하에서 MeOH (120 mL) 중의 10% Pd-C (1.0 g)의 존재 하에서 밤새 수소화시켰다. 현탁물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜, 암갈색 오일로서 조질의 생성물 4 (5.92 g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS m/z: 208.2 (M+1).

단계 3: 무수 DMF (30 mL) 중의 3-브로모-2-메틸 벤조산 (2.71 g, 12.6 mmoL), 6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-아민 4 (2.61 g, 12.6 mmoL) 및 HATU (4.80 g, 12.6 mmoL)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (6.58 mL, 37.8 mmoL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc (3x120 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하였다. 이어서, 상기의 조질의 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% EtOAc을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 (4.23 g, 83.0%)로서 5를 수득하였다. LC-MS m/z: 404.1 (M+1).

단계 4: 밀봉된 튜브 내의 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (254 mg, 1.24 mmol), 3-브로모-N-[6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-4-메틸-벤즈아미드 5 (250 mg, 0.62mmol), Pd(PPh₃)₄ (36 mg, 0.03 mmol), Na₂CO₃ (2.0M 수용액, 1.23 mL, 2.4 mmol) 및 DME (4.5 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하고, 이어서 이를 정제용 질량 촉발 HPLC (C₁₈ 컬럼, 0.05% TFA를 함유한 CH₃CN-H₂O으로 용리함)에 의해 정제하여, N-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-3-일)-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-3-카르복스아미드 (183.5 mg, 61.1% 수율)을 수득하였다. LC-MS m/z: 486.2 (M+1).

생성된 결정성 생성물 (형태 A)을 3% w/w의 수성 에탄올 중에서 용해시킴으로써 무정형 형태로 전환시키고, 생성된 용액을 약 150 ℃에서 분무 건조시켰다.

형태 B는 110 ℃에서 2시간 동안 오븐에서 무정형 형태를 가열하여 제조하였다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 공정 단계 또는 단계들, 또는 중간체에 관한 것이다.

B 제약 조성물

비교 제형물:

* "활성 화합물"은 2-메틸-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-카르복실산 [6-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일]-아미드를 의미한다.

<시험관내 인간 피부 침투/투과 검정>

약 300 mg 또는 300 μL의 제형물을 각각의 피부 펀치 (500 μm의 두께로 절단된 인간 복부 사체 피부의 해동 샘플)에 도포하였다. 피부 완전성은 3중 수소화된 물의 투과도를 평가하여 측정하였다. 제형물을 유사한 ³H₂O 투과도를 가진 피부 샘플 상에서 시험하였다. 인간 생리학상 조건 및 피부로부터 약물의 전신적 제거를 모의 실험하기 위해서, 수용자 용액 (Gibco BRL, CH)으로서 인산염 완충 염수와 태아 소 혈청의 혼합물 (2+1,v/v; pH=7.4)로 수용체 챔버를 충전시켰다. 미생물 오염을 예방하기 위해, 수용자 용액은 100 U/mL의 1 % 페니실린/스트렙토-마이 혼합물을 함유했다. 세포의 온도는 34±1 ℃로 유지시켰다.

세포 당 200 μL 의 수용자 용액을 샘플링하고, 검정 기간 동안 총 완충제 부피를 일정하게 유지시키기 위해서, 각각의 상황에 따라 바탕 용액의 동일한 부피로 대체하였다. 조사된 시점은 도포 후 4, 7, 20, 24, 28, 32, 44 및 48 시간이었다.

실험의 종료 시점에서, 각각의 피부 샘플의 표면 위의 잔류 제형물을 제거하였다. 각질층을 표피/진피로부터 20회 박리하여 분리하고, 박리된 피부의 처리된 영역의 생검을 취했다. 수용체 유체 및 박리된 피부 내에서의 약물 함유량을 LC/MS/MS에 의해서 평가하였다.

농도-대-시간 플랏의 선형 부분의 기울기로부터 선형 회귀 분석에 의해 유동성을 계산하였다. 또한, 투과되어 누적된 약물의 양을 평가하였다.

도 1은 피부 농도 (침투)를 나타내며, 여기서 제형물 A는 에탄올/PEG (폴리에틸렌 글리콜) 30/70 중의 1.0 % 활성 화합물의 표준 제형물이다. 제형물 B, D 및 E는 유사하고, 양호한 피부 침투 수준을 제공하였다. 예상밖으로, 제형물 C의 적용에 따라, 훨씬 더 높은 피부 침투 수준을 수득하였다.

또한, 하기의 제형물 XD, XF 및 XH는 시험관내 인간 피부 침투 검정으로 제형물 B와 비교하여 시험하였다. 결과는 모든 시험된 제형물이 허용되는 피부 침투 수준을 제공하지만, 제형물 B는 예상밖으로 양호한 피부 침투 수준을 제공하는 것을 나타냈다.

<생체내 시험>

1. 가축 돼지 피부 내로의 침투 시험 ("4cm² 검정")

방법: "4cm² 검정"은 어린 가축 돼지의 진피 내로의 피내적으로 적용된 화합물의 시간-의존적 침투를 측정하기 위하여 사용되었다. 동물 (체중 12 내지 18 kg)을 치료 동안에 인간 통제 슬링 하에 두었다. 상기 제조된 바와 같은 용액 유형의 제약 조성물을, 안락사 및 처리된 피부 샘플의 해부 전 8, 6, 4, 2, 1 및 0.5 시간에 배측면 등 위의 상이한 소량 면적 (4cm²)에 1회 도포하였다. 다음으로, 가열된 금속 블록을 1분 동안 처리된 피부판 위에 두고, 느슨해진 표피를 겸자로 벗겨냈다. 표피를 제거한 피부판으로부터 피절(dermatome)로 1mm 두께의 진피 시트를 제조하고, 이로부터 6mm 펀치의 생검을 수집하고, LC/MS에 의하여 시간-의존성 시험 화합물 농도를 분석했다. 기재된 절차는, 표면에 부착된 시험 화합물로 진피 샘플이 오염되는 것을 조심스럽게 회피하며 수행했다.

결과: 하기의 표는 확인된 조성물로 피내적으로 도포된 경우, 돼지 진피 중에서 본 발명의 작용제의 곡선 하의 면적(AUC) 값을 제공한다.

+: 제형물 및 시점 당 8개의 진피 샘플로부터의 값 (4마리 돼지, 각각 2개 샘플)

"4 cm² 검정"의 결과는 생체내 조건 하에서 조성물 B, C 및 D의 적용에 따른, 본 발명의 작용제의 피부 내로의 양호한 침투를 확인해준다.

도 2는 상이한 제형물의 피내 적용 24시간 후의, 표피를 제거한 돼지 피부 중에서 활성 화합물의 수준을 나타낸다. 제형물 B의 적용에 따라, 비교 제형물과 비교하여 활성 화합물의 진피 농도에서의 예상밖의 개선이 관찰되었다. 수준은 용량-비례적으로 높았다.

+제형물 당 6개 샘플의 평균 (3마리 동물, 각각 2개 진피 샘플)

2. 가축 돼지의 피부를 통한 투과 시험 (10% BSA-검정)

방법: "10%BSA-검정"의 1차적인 목표는 체중 12 - 18 kg의 어린 돼지에서 10%의 신체 표면적 (BSA)에 도포한 후, 제제화된 화합물의 피부를 통한 흡수 (피부를 통한 투과)를 평가하는 것이다. 또한, 처리된 피부의 진피 수준은 종결 (적용 후, 24시간)에서 측정하였다. 제형물은 400 cm²의 등 면적 (10 kg의 동물의 10% BSA와 등등함)에 5 ml의 부피로 도포하였다. 혈액 샘플은 도포 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간 후에 경정맥으로부터 수집하였다. 처리된 피부로부터의 진피 샘플은 기재된 바와 같이 제조하였다.

결과: 제형물 XF (0.45%), XH (0.5%), XD (0.5%) 및 B (0.75%)의 도포 후, 활성 화합물의 수준은 대부분의 혈장 샘플에서 LLOQ (0.1 ng/ml) 미만이었다. 가장 낮은 수준으로 가장 적은 양성 샘플은 XH 및 B-처리된 동물에서 검출되었다. 가장 높고 가장 빈번한 수준은 XD-처리된 동물에서 검출되었다. 도포 0.5 및 1시간 후에 수준은 각각, 0.29 (SEM:0.11) 및 0.08 (SEM: 0.04) ng/ml이었다. 마지막 시점에서 수준은 LLOQ 미만이었다.

3. BCC (기저 세포 암종)의 치료에서의 효능 시험

방법: 27 BCC를 나타내는 총 8명의 골린 증후군 환자를 4주 동안 제형물 B 또는 비히클로 b.i.d. 처리하였다. 비히클은 활성 화합물이 동등한 백분율의 물로 대체된 것을 제외하고 제형물 B와 동등한 제형물이다.

결과: 제형물 B는 내약성이 좋으며 피부 자극에 대한 잠재성을 나타내지 않았다. 4주 치료 후, 활성 화합물의 혈장 농도는 8명 중 4명의 환자에서 검출 수준 (0.05ng/mL) 미만이었다 (검출된 가장 높은 혈장 수준은 0.11ng/mL이었음). 활성 화합물의 평균 피부 농도는 737ng/g (BCC) 및 605ng/g (관여되지 않은 피부)이었다. 제형물 B로 처리된 BCC (n=13)는, 3가지 BCC에서의 완전 임상적 반응, 9가지 BCC에서의 부분 반응 및 1가지 BCC에서의 무반응을 나타냈다. 하나의 부분 반응을 제외하고, 비히클은 14가지의 처리된 BCC 중 어느 하나에서도 임상적 반응을 생성하지 않았다.

제형물 B로 처리된 BCC에서 49.8%의 평균 부피 감소가 관찰된 반면, 비히클 처리에서는 9.1%가 관찰되었고, 평균 표면적 감소는 각각 40.8% 및 10.5%였다 (3D 디지털 사진술). 조직학적으로, 잔여 종양 세포 집단은 비히클과 비교하여 제형물 B로 처리된 병변에서 Ki-67 증식 세포의 평균 60%의 감소를 나타냈다. 생체지표 분석은, 한 명의 환자를 제외하고, Gli 1, Gli 2, Ptch 1 및 Ptch 2의 mRNA 수준 감소가 임상 결과와 상관 관계가 있음을 나타냈다.

결론: 이러한 결과는 본 발명의 제형물이 골린 증후군 환자에서 BCC의 치료에 효과적이라는 것을 증명한다. BCC의 치료를 위한 현재 이용가능한 다른 국소치료제의 사용이 피부 자극에 의해 제한적이기 때문에, NBCCS 환자에서 본 발명의 제형물을 이용한 치료는 예상밖의 상당한 이점을 제공할 수 있다.

Claims

a) rel-N-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-피리디닐]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
b) 하나 이상의 용매;
c) 임의로 오일 상;
d) 임의로 하나 이상의 항산화제;
e) 임의로 하나 이상의 점조도 개량제;
f) 임의로 하나 이상의 계면활성제;
g) 임의로 하나 이상의 보존제; 및
h) 임의로 하나 이상의 겔화제
를 포함하는 국소 제약 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 용매가 디메틸이소소르비드 (DMI)를 포함하는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 용매가 프로필렌 글리콜 및 DIPA로 부터 선택된 하나 이상의 용매를 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
a) rel-N-[6-[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]-3-피리디닐]-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
b) 디메틸이소소르비드 (DMI), 프로필렌 글리콜 및 임의로 하나 이상의 추가의 용매;
c) 임의로 오일 상;
d) 임의로 하나 이상의 항산화제;
e) 임의로 하나 이상의 점조도 개량제;
f) 임의로 하나 이상의 계면활성제;
g) 임의로 하나 이상의 보존제; 및
h) 임의로 하나 이상의 겔화제
를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 5.0 내지 15.0 wt%의 범위로 디메틸이소소르비드 (DMI)를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 10.0 내지 20.0 wt%의 범위로 디이소프로필 아디페이트 (DIPA)를 추가로 포함하는 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 내지 20 wt%의 범위로 프로필렌 글리콜을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 10 wt% 이하의 양으로 벤질 알콜을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 트리글리세리드인 오일 상을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 헤지호그(hedgehog) 신호 전달 경로에 의해 매개된 피부 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 과다증식성 피부 병태, 골린 증후군(Gorlin's syndrome), 기저 세포 암종, 피지선 과다증식증 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 조성물.
과다증식성 피부 병태, 골린 증후군, 기저 세포 암종, 피지선 과다증식증 또는 건선의 치료를 필요로 하는 대상체 (특히, 인간)에게 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 과다증식성 피부 병태, 골린 증후군, 기저 세포 암종, 피지선 과다증식증 또는 건선의 치료 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 또다른 제약 활성 작용제를 추가로 포함하는 조성물.