CN102481249A - 包含相对构型-n-[6-[(2r，6s)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的局部药物组合物 - Google Patents

包含相对构型-n-[6-[(2r，6s)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺的局部药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的药物组合物，还涉及该组合物在治疗应用中的用途以及制备该组合物的方法。

Description

包含相对构型-N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺的局部药物组合物
发明领域
本发明涉及2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的药物组合物，涉及该组合物在治疗应用中的用途以及制备该组合物的方法。本发明进一步涉及具体形式的2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺和该形式的制备和用途。 
发明背景 
WO 2007/131201和WO 2008/154259公开了具有作为hedgehog信号传导途径调节剂的活性的化合物，包括2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺。没有具体公开局部药物组合物。将该说明书中引用的公开的内容全部并入本文作为参考。 
发明概述 
需要提供包含2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的局部药物组合物，其具有有利的性质，例如活性化合物对皮肤最佳的穿透性、有限的全身暴露、良好的稳定性和/或患者的接受。因此，本发明的总体目的是提供具有此类所需性质的组合物，并且这些目的是通过提供本文定义的组合物来实现的。 
本发明在其最广义上提供了包含化合物2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或其溶剂化物(“本发明的活性剂”)和一种或多种赋形剂的局部药物组合物： 
Figure BDA0000131536080000021
可选择的是，本发明的活性剂还通过下列名称识别：相对构型(rel)-N-[6-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺或N-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺。为了避免疑惑，以上提及的化学名称都表示上面化学结构代表的相同化学化合物并且可以互换使用。 
该组合物优选是半固体的。本发明人发现该组合物能够以有效的方式将本发明的活性剂递送至皮肤，它们通过以可接受水平维持通过皮肤的渗透来限制全身暴露，它们得益于患者的接受，和/或稳定。 
本发明的进一步的方面在本文中公开并且包括固体形式的2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，这些组合物的制备方法和用途。描述的组合物证实了可用于治疗下面定义的皮肤疾病。 
附图简述 
图1表示应用本发明组合物后，2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的人皮肤浓度(穿透)。 
图2表示表皮(epicutaneous)应用本发明组合物24小时后，去表皮的猪皮肤中2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的水平。 
图3表示2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺形式A的粉末X-射线衍射图。 
优选实施方案的详述 
当考虑下列描述(包括下列术语词汇表和最后的实施例)时，本发明可以更全面地被理解并且除了上面描述的那些之外的目的将变得显而易见。 
本文所用的“本发明的活性剂”表示2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺，并且旨在表示无定形和结晶形式。“本发明的活性剂”还旨在表示其溶剂化物或其前药，其可药用盐及其混合物。优选地，本发明的活性剂是游离形式(即不作为盐)存在的2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺。 
本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文是以它们开放的、非限制的含义使用。当使用复数形式(例如化合物、赋形剂)时，这包括单数(例如单一化合物、单一赋形剂)。“化合物”不排除(例如在药物组合物中)存在超过一种的化合物(或其盐)。 
进一步理解的是说明书和权利要求书中提供/公开的本发明的多种实施方案、优选和范围可以任意组合。而且，取决于具体的实施方案，可以不应用所选的定义、实施方案或范围。除非另外说明，下列通用定义应当应用于本说明书。 
本文所用的术语“溶剂化物”在本文用于描述包含本发明化合物和一种或多种可药用溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述的溶剂是水时，使用术语“水合物”。 
本文所用的术语“本发明的活性剂”还包括用适合的共结晶形成剂(former)形成的2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的共结晶。这些共结晶可以通过已知的共结晶形成方法来制备。这些方法包括2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺溶液与共结晶形成剂在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触，并且分离以上形成的共结晶。适合的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中描述的那些。 
本文所用的术语“前药”表示可以在生理条件下或通过溶剂解转化为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，该术语表示可药用的本发明的活性剂的代谢前体。当施用于需要的个体时，前药可以是无活性的，但是 其在体内转化为本发明的活性化合物。前药在体内典型地快速转化产生本发明的母体化合物，例如通过在血中的溶剂解。前药化合物通常提供有利的溶解度、组织相容性或在哺乳动物机体中延缓释放。本发明的活性剂的前药可以通过修饰本发明的活性剂中存在的官能团来制备，以这样一种方式，修饰是或以常规处理或在体内裂解成本发明的母体化合物。前药包括本发明化合物，其中羟基与任何基团键合，当本发明的活性剂的前药施用于哺乳动物个体时，所述的基团裂解形成游离羟基。前药的实例包括但不限于本发明的活性剂中醇基团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。适合的前药包括本发明的活性剂的可药用酯。本文所用的术语“可药用酯”表示在体内水解的酯并且包括在人体内易于分解分离出母体化合物或其盐的那些。适合的酯基团包括例如由可药用脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸衍生的那些，其中每个烷基或链烯基部分有利地具体不超过6个碳原子，特别是甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。 
本文所用的术语“可药用盐”表示本发明化合物的无毒酸盐。这些盐可以在最后分离和纯化化合物过程中原位制备，或者通过分别将碱官能团与适合的有机或无机酸反应而制备。代表性的盐包括但不限于下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半-硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，含有碱性氮的基团可以用这些试剂季铵化，所述的试剂例如烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物，以及其它。 
本文所用的术语“局部药物组合物”是本领域已知的(例如，参见欧洲药典，6.3，01/2009，0132)。这些组合物含有(即包括、包含或由......组成)i)本发明的活性剂和ii)基质(matrix)。基质(还称为“基质(base)”)包括可药用赋形剂并且适合局部施用。而且，本发明组合物可以配制成凝胶剂、泡沫剂、酊剂、(唇)膏剂或喷雾剂。因此，本发明组合物的粘度可以在宽范围内不同，典型地它们是半固体或液体，优选半固体。本发明组合物是溶液类型，其特征在于将本发明的活性剂溶于基质中。在优选的方面，组合物是乳膏剂，其具体更大的患者接受性优势。 
根据一个方面，本发明提供了包含2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺和一种或多种可药用赋形剂的局部药物组合物。 
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物组合物，该药物组合物包含： 
a)本发明的活性剂； 
b)一种或多种溶剂； 
c)任选油相； 
d)任选一种或多种抗氧化剂； 
e)任选一种或多种稠度改善剂； 
f)任选一种或多种表面活性剂； 
g)任选一种或多种防腐剂；和 
h)任选一种或多种胶凝剂。 
在进一步的实施方案中，本发明提供了局部药物组合物，该药物组合物包含： 
a)本发明的活性剂； 
b)一种或多种溶剂； 
c)油相； 
d)任选一种或多种抗氧化剂； 
e)任选一种或多种稠度改善剂； 
f)任选一种或多种表面活性剂； 
g)任选一种或多种防腐剂；和 
h)任选一种或多种胶凝剂。 
在另一个实施方案中，本发明提供了局部药物组合物，该药物组合物包含： 
a)本发明的活性剂； 
b)异山梨醇二甲醚(DMI)、丙二醇和任选一种或多种进一步的溶剂； 
c)任选油相； 
d)任选一种或多种抗氧化剂； 
e)任选一种或多种稠度改善剂； 
f)任选一种或多种表面活性剂； 
g)任选一种或多种防腐剂；和 
h)任选一种或多种胶凝剂。 
在进一步的实施方案中，本发明涉及本发明该方面的组合物，其包含一种或多种另外的赋形剂。适合的赋形剂可以选自抗氧化剂、胶凝剂、pH调节剂/缓冲剂、改变稠度的试剂、防腐剂、(共)-溶剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、芳香剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂和调节渗透压的盐。这些赋形剂是本领域已知的，可商购获得的并且在标准教科书中可以鉴别，例如R.C.Rowe等人的Handbook of Pharmaceutical Excipients(药用赋形剂手册)。这些组合物有利于特别适合制造商或患者需求，并且因此改善了产品性质(例如贮存期限或患者依从性)。下面解释了适合的赋形剂。 
溶剂是溶解本发明的活性剂的赋形剂。应当理解的是可以使用一种或多种溶剂。 
本发明组合物中优选的溶剂是异山梨醇二甲醚(DMI)。在一个实施方案中，溶剂异山梨醇二甲醚(DMI)在组合物中存在的范围为5.0至15.0wt％，优选7.0至13.0wt％。在特别的实施方案中，DMI以10.0wt％存在。 
在另一个实施方案中，组合物进一步包含溶剂苯甲醇。苯甲醇优选存在的量至多为10wt％，更优选量为至多5wt％。在优选的实施方案中， 苯甲醇存在的范围为0.5至5wt％，例如量为约3wt％。 
在另一个实施方案中，组合物进一步包含溶剂己二酸二异丙酯(DIPA)。在一个实施方案中，DIPA在组合物中存在的范围为10.0至20.0wt％。优选地，DMI和DIPA的总量为至多并且包括30.0wt％。更优选地，DIPA以12.0至18.0wt％存在，并且最优选DIPA以15.0wt％存在。 
在本发明的另一个实施方案中，组合物包含溶剂丙二醇。在一个实施方案中，丙二醇在组合物中存在的范围为0.5至20wt％，并且特别是范围为1.0至3.0wt％，更特别是2.0％。在可选择的实施方案中，丙二醇存在的范围为7.0至13.0wt％，特别是10.0wt％。 
在本发明的另一个实施方案中，组合物包含至少一种选自丙二醇和DIPA的溶剂。 
在本发明的另一个实施方案中，组合物包含丙二醇、DIPA或丙二醇和DIPA的混合物，其范围为10-35wt％，优选范围为15-30％，更优选范围为17-25wt％(基于组合物的重量)。 
优选地，根据本发明，组合物包含溶剂异山梨醇二甲醚(DMI)和另外的溶剂选自：丙二醇和DIPA。优选的组合物可以包含DMI和丙二醇的混合物；DMI和DIPA的混合物；或DMI、丙二醇和DIPA的混合物，在每种情况中任选与另外的一种或多种溶剂一起。 
在本发明的另一个实施方案中存在油相，优选包含中链甘油三酯(MCT)。油相是不水溶的任选相，并且可以包含赋形剂，例如中链甘油三酯、石蜡、凡士林、聚烷基硅氧烷、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异己二酸酯和植物油/橄榄标本(olea herbaria)，即蓖麻油、橄榄油。在一个实施方案中，油相、例如MCT的存在范围为2.0wt％至20wt％。在另一个实施方案中，油相以3.0wt％至18wt％存在。在本发明的一个特别的方面，油相以5.0wt％存在，并且在可选择的方案中以15.0wt％存在。 
应当理解的是可以使用一种或多种抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂存在于组合物中并且选自酚衍生物(例如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA))；抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯)；生育酚衍生物(例如维生素E、维生素E TPGS)；亚硫酸氢盐衍生物(亚硫酸氢钠、 偏亚硫酸氢钠)和硫脲。在特别的实施方案中，组合物包含丁羟甲苯(BHT)和丁羟茴醚(BHA)。适合的组合物可以包含至多2wt％抗氧化剂，优选0.05-0.5wt％。在特别的实施方案中，组合物包含0.05至0.15wt％BHT和0.05至0.15wt％BHA。优选地，组合物包含0.10wt％BHT和0.10wt％BHA。 
改变稠度的试剂，也称为稠度改善剂，是本领域已知的，并且在本发明的另一个实施方案中，组合物包含这类试剂。应当理解的是可以使用一种或多种这类试剂，例如鲸蜡醇、硬脂醇及其混合物。适合的组合物可以包含至多15wt％，例如总计5.0至10.0wt％的一种或多种稠度改善剂。在一个实施方案中，组合物包含稠度改善剂硬脂醇和鲸蜡醇。在另一个实施方案中，稠度改善剂硬脂醇和鲸蜡醇以相等量存在。在一个优选的实施方案中，组合物包含范围为2.0至6.0wt％的硬脂醇和范围为2.0至6.0wt％的鲸蜡醇。在特别的实施方案中，硬脂醇以4wt％存在并且鲸蜡醇以4wt％存在。 
表面活性剂是表面活性试剂。应当理解的是可以使用一种或多种表面活性剂。在本发明的实施方案中，至少一种表面活性剂存在于组合物中。在一个实施方案中，一种或多种表面活性剂存在范围为0.5至6.0wt％。在特别的实施方案中，表面活性剂单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂基硫酸钠(Lanette E 
Figure BDA0000131536080000081
)存在于组合物中。在一个实施方案中，单硬脂酸甘油酯以1.0wt％至3.0wt％存在，并且鲸蜡基硬脂基硫酸钠(Lanette E 
Figure BDA0000131536080000082
)以0.1至2.0wt％存在。在本发明特别的实施方案中，单硬脂酸甘油酯以2.0wt％存在并且鲸蜡基硬脂基硫酸钠(Lanette E 
Figure BDA0000131536080000083
)以1.0wt％存在。 
应当理解的是可以使用一种或多种防腐剂。本发明的药物组合物中包含防腐剂以增加贮存期限。在一个实施方案中，至少一种防腐剂存在于组合物中并且选自酸(例如山梨酸、苯甲酸)；醇(例如苯甲醇)；季胺；酚和对羟基苯甲酸酯。在优选的实施方案中，防腐剂是苯甲醇。苯甲醇还可以用作本发明组合物中的(共)-溶剂。在一个实施方案中，防腐剂存在范围为0.5至5.0wt％。优选地，苯甲醇以3.0wt％存在。 
本发明组合物中可以任选包含胶凝剂以调节粘度。应当理解的是可以 使用一种或多种胶凝剂。例如，胶凝剂可以是卡波普、丙烯酸衍生物或纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素。适合的组合物可以包含至多5wt％胶凝剂。在一个实施方案中，组合物包含0.02至2.0wt％胶凝剂。在优选的实施方案中，组合物包含0.5wt％或0.2wt％胶凝剂。优选地，胶凝剂是卡波普974P。 
调节pH或提供pH缓冲的试剂是本领域已知的。应当理解的是可以使用一种或多种这类试剂，例如氢氧化钠。适合的组合物可以包含这类酸/碱以调节本发明组合物的pH，其pH范围为4-8，优选5-7，例如6.5。 
本发明组合物中本发明的活性剂的量可以在宽范围内不同，其典型地是以有效量提供的。有效量表示当施用于哺乳动物(特别是人)时，足以对以下定义的治疗有效的本发明的活性剂的量。对于本发明的活性剂适合的量可以通过技术人员在常规实验中测定；典型地它们的范围为占总组合物的0.2-5wt％，优选0.5-2.0wt％，例如0.25、0.5、0.75或1.0wt％。 
在另一方面，本发明涉及制备本文描述的组合物的方法，该方法包括下列步骤： 
1.混合本文描述的亲脂赋形剂以获得亲脂相，将该相与本发明的活性剂混合，并且将混合物熔融。 
2.混合亲水赋形剂并且加热 
3.混合亲水和亲脂相，然后调节pH。 
本发明组合物可以通过本身已知但还没有用于本发明组合物的方法制备，因此它们形成新的方法。通常，药物组合物的制备包括将本发明的活性剂与基质混合的步骤，例如通过混合、溶解和/或冻干。这些步骤还可以包括加热或冷却所用的物质。本发明的活性剂是根据已知的方法或根据本文描述的方法可获得的；基质的单个组分或是本身已知的或是根据已知的方法可获得的。 
在一个实施方案中，本发明涉及制备本文描述的组合物的方法，该方法包括下列步骤 
●混合所有的液体非水性赋形剂和本发明的活性剂，并且任选将混合物加热至30-95℃，获得溶液， 
●在温度为30-95℃下熔融固体赋形剂，获得熔融物， 
●混合溶液和熔融物，优选温度为30-95℃， 
●任选向混合的混合物中加入水或水相， 
●任选冷却获得的组合物。 
在另一方面，本发明涉及这类组合物作为药物的用途，特别是作为药物用于皮肤疾病的用途。 
包含2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的组合物适合于治疗(包括预防和延缓进程)与调节hedgehog信号传导途径活性相关的疾病。特别是，本文的组合物可用于治疗皮肤疾病。本文所用的术语“皮肤疾病”包括哺乳动物(特别是人)中所有类型的皮肤疾病、障碍或病症。在本发明的一个特别的实施方案中，本文公开的组合物可用于治疗疾病或病症，包括过度增生性皮肤病症，例如基底细胞痣综合征(也称为戈尔林综合征和/或痣样基底细胞癌)，罕见的常染色体显性遗传综合征导致的癌症例如皮肤癌、基底细胞癌(BCC)，特别是浅表性基底细胞癌(sBCC)和结节性基底细胞癌、皮脂增生和银屑病。 
因此，在本发明的一个实施方案中，本发明提供了本文描述的组合物，其用于医学。在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，其用于治疗hedgehog信号传导途径介导的皮肤疾病、障碍或病症。在进一步的实施方案中，本发明提供了组合物，其用于治疗过度增生性皮肤病症或选自戈尔林综合征、基底细胞癌、皮脂增生和银屑病的皮肤疾病、障碍或病症。 
在另一个实施方案中，本发明提供了本文描述的组合物在制备用于治疗hedgehog信号传导途径介导的皮肤疾病、障碍或病症的药物中的用途。在进一步的实施方案中，本发明提供了本文描述的组合物在制备用于治疗过度增生性皮肤病症或选自戈尔林综合征、基底细胞癌、皮脂增生和银屑病的皮肤疾病、障碍或病症的药物中的用途。 
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗hedgehog信号传导途径介导的皮肤疾病、障碍或病症(特别选自过度增生性皮肤病症或戈尔林综合征、基底细胞癌、皮脂增生和银屑病)的方法，该治疗包括给需要该治疗的个体(特别是人)施用有效量的本文描述的组合物。 
在进一步的实施方案中，本发明涉及本文描述的方法，其中本文描述的组合物是与另外的可药用组合物同时或依次组合施用的。 
对于使用本发明组合物的治疗，适合的剂量当然将取决于例如所用的组合物类型、单个宿主和所治疗的病症的性质和严重程度而不同。但是，通常，为了在更大的哺乳动物(例如人)中获得满意结果，所示的日剂量范围为约0.01g至约1.0g的本发明化合物；方便地例如以分剂量每天至多4次施用。 
在另一方面，本发明涉及特别形式的本发明的活性剂。 
在一个实施方案中，本发明涉及结晶形式的2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺。 
特别是，本发明涉及本文定义的多晶型形式A，基本上不含本发明的活性剂的其它多晶型形式。在进一步的实施方案中，本发明涉及2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺形式A，其包括下列X-射线粉末衍射峰：2-θ值12.9、16.5、17.0、18.6、19.9、21.2、22.4、24.3、25.8和26.1。形式A是根据本文描述的合成方法制备的。 
本发明进一步涉及本文定义的多晶型形式B，或是基本上不含本发明的活性剂的其它多晶型形式或是与本发明的活性剂的其它多晶型形式形成混合物。形式B是根据本文描述的合成方法制备的。 
本发明进一步涉及本文描述的无定形形式的本发明的活性剂。 
图3表示多晶型A的粉末X-射线衍射图。相对强度取决于数个因素，包括颗粒大小、形状和样品制备方法，因此易于变化。使用仪器Scintag INC获得数据，辐射CuKα(45kV，40mA)，连续扫描，扫描速率0.5°/分钟(2θ值)，扫描范围1.5°-40°(2θ值)。 
在进一步的实施方案中，本发明涉及通过本文描述的方法可获得或获得的本发明的活性剂。 
进行本发明的方式 
下列实施例用于说明本发明而非限制其范围。应当理解的是本发明不限于本文描述的实施方案，而是包括其例如在本公开的范围内的所有形式。 
A.N-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基) 联苯-3-甲酰胺的合成： 
Figure BDA0000131536080000121
步骤1：在2-氯-5-硝基-吡啶1(5.58g，35.2mmoL)和顺式-2，6-二甲基吗啉(4.05g，35.2mmoL)的无水DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(9.71g，70.4mmoL)。将混合物在50℃下加热过夜。浓缩后，将残留物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc层经无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗产物3，为黄色固体，通过硅胶色谱纯化后，获得纯的产物(7.80g，93.2％)。LC-MSm/z：238.2(M+1)。 
步骤2：将以上物质3(7.30g，30.8mmoL)在10％Pd-C(1.0g)的存在下，在MeOH(120mL)中，在氢气下氢化过夜。将悬浮液经硅藻土过滤并且将滤液浓缩，得到粗产物4(5.92g)，为深棕色油状物，将其用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS m/z：208.2(M+1)。 
步骤3：在3-溴-2-甲基苯甲酸(2.71g，12.6mmoL)、6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺4(2.61g，12.6mmoL)和HATU(4.80g，12.6mmoL)的无水DMF(30mL)溶液中滴加二异丙基乙基胺(6.58mL，37.8mmoL)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(3×120mL)萃取。将有机层干燥并且浓缩，得到粗产物。然后将该粗产物通过快速柱色谱纯化，使用在己烷中的30％EtOAc作为洗脱液，得到5，为白色固体(4.23g，83.0％)。LC-MS m/z：404.1(M+1)。 
步骤4：将4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(254mg，1.24mmol)、3-溴-N-[6-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-4-甲基-苯甲酰胺5(250mg，0.62mmol)、Pd(PPh3)4(36mg，0.03mmol)、Na2CO3(2.0M水溶液，1.23mL，2.4mmol)和DME(4.5mL)的混合物在密封管中在130℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且浓缩，得到粗产物，然后将其通过制备型质量触发的HPLC(C18柱，用含0.05％TFA的CH3CN-H2O洗脱)纯化，得到N-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酰胺(183.5mg，产率61.1％)。LC-MS m/z：486.2(M+1)。 
通过溶于3％w/w含水乙醇中并且将产生的溶液在约150℃下喷雾干燥而将产生的结晶产物(形式A)转化为无定形形式。 
形式B是通过将无定形形式在110℃的烘箱中加热2小时而制备的。 
在进一步的实施方案中，本发明涉及本文描述的一个或多个处理步骤或者中间体。 
B.药物组合物 
Figure BDA0000131536080000131
Figure BDA0000131536080000141
比较制剂： 
  制剂XD(乳膏剂溶液剂类型)  
  赋形剂   量[％]
  活性化合物*   0.5
  中链甘油三酯(MCT)   20
  鲸蜡基硬脂基硫酸钠   1
  鲸蜡醇   4
  硬脂醇   4
  单硬脂酸甘油酯   2
  苯甲醇   5
  聚山梨酯80   2
  水   61.5
  制剂XF(乳膏剂溶液剂类型)  
  赋形剂   量[％]
  活性化合物*   0.4
  中链甘油三酯(MCT)   20
  DIPA   15
  二乙二醇单乙基醚(transcutol)   10
  鲸蜡基硬脂基硫酸钠   1
[0112] 
  鲸蜡醇   4
  硬脂醇   4
  单硬脂酸甘油酯   2
  苯甲醇   1
  丁羟甲苯   0.1
  水   42.5
  制剂XH(乳膏剂溶液剂类型)  
  物质   量[g]
  中链甘油三酯   5
  己二酸二异丙酯   15
  丙二醇   10
  油醇   10
  鲸蜡基硬脂基硫酸钠   1
  鲸蜡醇   4
  硬脂醇   4
  单硬脂酸甘油酯   2
  苯甲醇   3
  BHT   0.1
  BHA   0.1
  活性化合物*   0.5
  水   45.3
*“活性化合物”表示2-甲基-4’-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸[6-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺 
体外人皮肤穿透/渗透分析 
约300mg或300μL制剂应用于各皮肤孔(人腹部尸体皮的解冻样品，皮片厚度为500μm)。皮肤的完整性是通过评估氚标记的水的渗透来测定 的。制剂是在具有相似的3H2O渗透的皮肤样品上试验的。受体室(receptor chamber)装有磷酸盐缓冲液和胎牛血清(2+1，v/v；pH＝7.4)的混合物，作为接受溶液(Gibco BRL，CH)，以模拟人生理条件和皮肤药物的全身消除。接受溶液含有100U/mL的1％青霉素/链霉素混合物，以防止微生物污染。细胞温度保持在34±1℃。 
200μL接受溶液是取样的/细胞并且在每个时点用相同体积的空白溶液替换，以保持分析过程中总的缓冲体积恒定。研究的时间点是应用后4、7、20、24、28、32、44和48小时。 
在试验结束后，去除各皮肤样品表面上的残留制剂。通过20次剥离(stripping)将角质层从表皮/真皮中分离，并且将剥离的皮肤的处理区域进行活组织检查。通过LC/MS/MS评估受体液体和剥离皮肤中的药物含量。 
流量是通过对浓度与时间点的线性部分的斜率进行线性回归分析来计算的。此外，评估渗透的累积的药物量。 
图1表示皮肤浓度(穿透)，其中制剂A是1.0％活性化合物在乙醇/PEG(聚乙二醇)30/70中的参考制剂。制剂B、D和E给出相似且良好的皮肤穿透水平。意想不到的是，应用制剂C后，获得甚至更高的皮肤穿透水平。 
在体外人皮肤穿透分析中还试验了下列制剂XD、XF和XH以及制剂B。结果显示所有试验的制剂提供可接受的皮肤穿透水平，而制剂B提供了意想不到的良好的皮肤穿透水平。 
  制剂   48小时后皮肤浓度(ng/cm2)   48小时后皮肤浓度(ng/g)
  XD   55   860.0
  XF   132   1690.0
  XH   60   910.0
  B   168   2120.0
体内试验 
1.试验穿透进入家猪皮肤(“4cm 2 分析”)
方法：“4cm2分析”用于测量表皮应用的化合物时间依赖性穿透进入幼年家猪的真皮。将动物(重12-18kg)置于人性化的约束吊索中进行处理。在安乐死和剥离处理的皮肤样品前8、6、4、2、1和0.5小时，将以上制 备的药物组合物、溶液类型一次应用于在背外侧上的不同的小区域(4cm2)。接着，将加热的金属块在处理的皮肤片上放置1分钟，并且用镊子剥离松弛的表皮。从去表皮的皮肤片中用取皮机制备1mm厚的真皮薄片，从中收集6mm孔活组织检查并且通过LC/MS分析时间依赖性试验化合物浓度。小心完成描述的方法，避免浅表附着的试验化合物污染真皮样品。 
结果：下表提供了当表皮应用确定的组合物时，猪真皮中本发明的活性剂的曲线下面积(AUC)值。 
  制剂   AUC 0-8小时[μg*h/g]平均值(SEM)+
  B(0.75％)   2.0(0.47)
  C(0.75％)   3.0(0.87)
  D(0.75％)   3.1(0.68)
+：每种制剂和时间点的8个真皮样品的值(4只猪，每只2份样品) 
“4cm2分析”的结果证实在体内条件下应用组合物B、C和D后，本发明的活性剂很好穿透进入皮肤。 
图2表示表皮施用不同制剂24小时后，去表皮猪皮肤中活性化合物的水平。应用制剂B后，相比比较制剂，观察到活性化合物的真皮浓度意想不到的提高。该水平是剂量-按比例地高。 
  制剂   应用24小时后猪真皮中的化合物水平(ng/g)平均值(SEM)+
  XF 0.4％   407(97’)
  XH 0.5％   517(77)
  B 0.75％   1,007(153)
  XD 0.5％   340(52)
+每种制剂6份样品的平均值(3只动物，每只2份真皮样品) 
2.试验通过家猪的皮肤的渗透(10％BSA-分析)
方法：“10％BSA-分析”的主要目的是评价配制的化合物在应用于年幼12-18kg重的猪的10％体表面积(BSA)后的经皮吸收(通过皮肤的渗透)。此外，最后(应用后24小时)测量处理的皮肤的真皮水平。制剂以5mL体积应用于400cm2背侧面积(相当于10kg动物的10％BSA)。应用后0.5、1、2、4、8和24小时从颈静脉采集血样。如描述的那样从处理的皮肤中制备 真皮样品。 
结果：应用制剂XF(0.45％)、XH(0.5％)、XD(0.5％)和B(0.75％)后，在大多数血浆样品中活性化合物的水平低于LLOQ(0.1ng/mL)。在XH和B-处理的动物中检测出最低水平的最少阳性样品。在XD-处理的动物中检测出最高和最频繁的水平。应用后0.5和1小时，水平分别是0.29(SEM：0.11)和0.08(SEM：0.04)ng/mL。在后面的时间点上，水平低于LLOQ。 
3.试验在治疗BCCs(基底细胞癌)中的功效
方法：用制剂B或用介质对总共8名表现出27个BCCs的戈尔林综合征患者每日两次治疗4周。介质是相当于制剂B的制剂，除了用相同比例的水替换活性化合物。 
结果：制剂B耐受很好并且没有表现出潜在的皮肤刺激。4周治疗后4/8名患者中活性化合物的血浆浓度低于检测水平(0.05ng/mL)(检测的最高血浆水平为0.11ng/mL)。活性化合物的平均皮肤浓度为737ng/g(BCC)和605ng/g(未涉及的皮肤)。用制剂B处理的BCCs(n＝13)在3个中表现出完全临床响应，在9个中表现出部分响应并且在1个BCC中没有响应。除了一个部分响应外，在14个处理的BCC’s的任何一个中介质未产生临床响应。 
在用制剂B处理的BCCs中观察到49.8％的平均体积减少，而用介质处理只有9.1％；平均表面积减少分别为40.8％和10.5％(3D数字摄像)。组织学上，在用制剂B和介质处理的伤口中残余肿瘤细胞巢表现出Ki-67增殖细胞平均60％的减少。生物标志物分析表明，除了一个患者，与临床结果相关的Gli 1、Gli 2、Ptch 1和Ptch 2mRNA水平降低。 
结论：这些结果表明本发明的制剂能有效治疗戈尔林综合征患者中的BCCs。由于其它目前可用的局部制剂在治疗BCCs中的应用受到皮肤刺激的限制，因此用本发明的制剂治疗NBCCS患者可以提供显著且意想不到的益处。 

Claims (14)

1.局部药物组合物，该药物组合物包含
a)相对构型-N-[6-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺；
b)一种或多种溶剂；
c)任选油相；
d)任选一种或多种抗氧化剂；
e)任选一种或多种稠度改善剂；
f)任选一种或多种表面活性剂；
g)任选一种或多种防腐剂；和
h)任选一种或多种胶凝剂。
2.权利要求1的组合物，其中一种或多种溶剂包括异山梨醇二甲醚(DMI)。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中一种或多种溶剂包括至少一种选自丙二醇和DIPA的溶剂。
4.上述权利要求中任意一项的组合物，其包含：
a)相对构型-N-[6-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺；
b)异山梨醇二甲醚(DMI)、丙二醇和任选一种或多种进一步的溶剂；
c)任选油相；
d)任选一种或多种抗氧化剂；
e)任选一种或多种稠度改善剂；
f)任选一种或多种表面活性剂；
g)任选一种或多种防腐剂；和
h)任选一种或多种胶凝剂。
5.上述权利要求中任意一项的组合物，其包含范围为5.0至15.0wt％的异山梨醇二甲醚(DMI)。
6.上述权利要求中任意一项的组合物，其中组合物进一步包含范围为10.0至20.0wt％的己二酸二异丙酯(DIPA)。
7.上述权利要求中任意一项的组合物，其包含范围为0.5至20wt％的丙二醇。
8.上述权利要求中任意一项的组合物，其包含至多10wt％量的苯甲醇。
9.上述权利要求中任意一项的组合物，其包含油相，所述的油相是中链甘油三酯。
10.上述权利要求中任意一项的组合物，其用于医学。
11.权利要求1至14中任意一项的组合物，其用于治疗hedgehog信号传导途径介导的皮肤疾病、障碍或病症。
12.权利要求1至15中任意一项的组合物，其用于治疗过度增生性皮肤病症、戈尔林综合征、基底细胞癌、皮脂增生或银屑病。
13.治疗过度增生性皮肤病症、戈尔林综合征、基底细胞癌、皮脂增生或银屑病的方法，该治疗包括给需要该治疗的个体、特别是人施用有效量的本文描述的组合物。
14.权利要求1至13中任意一项的组合物，其进一步包含另外的药物活性剂。
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