JP2014516549A - ヘッジホッグ阻害剤療法のためのバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明で用いられるヘッジホッグシグナル伝達阻害剤は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害すると知られている薬剤である。このような薬剤は、PtchまたはSufuにおける機能欠失型変異、またはHedgehog、Smoothened、またはGliにおける機能獲得型変異などの表現型から生じる異常な成長状態を阻害する薬剤であり得る。ヘッジホッグ阻害剤は、当技術分野で知られており、例えば、小分子化合物、小ペプチド、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA等が挙げられる。
R1は、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール、ジメチル−アミノ、C1〜6アルキル−スルファニル、およびC3〜8ヘテロシクロアルキルから選択され、これらは、2個までのC1〜6アルキル基で任意選択により置換されており、
R2およびR5は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびジメチルアミノから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから独立して選択され、あるいは、R1およびR2、または、R1およびR5のいずれかは、両方が結合しているフェニルと一緒になって、C5〜10ヘテロアリールを形成し、
R6およびR7は、水素、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから独立して選択され、ただし、R6およびR7は同時に水素ではなく、
R8は、水素、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルコキシから選択され、
R9は、−S(O)2R11および−R11から選択され、ここでR11は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、R9の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール−C0〜4アルキル、C5〜10ヘテロアリール−C0〜4アルキル、C3〜12シクロアルキルおよびC3〜8ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1から3個の基で任意選択により置換されていてもよく、
ここで、R9の前記アリール−アルキル置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換C1〜6アルコキシおよびメチル−ピペラジニルから独立して選択される1から3個の基で任意選択により置換されている。]
R12は、H、C1〜8アルキル、C6〜14アリール基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ、NH2、CN、OCF3、OH、C(O)NR13R14、C(O)R13、NR13R14、NHC(O)R13、SO2R13、SO2NR13R14である。
R13およびR14は、独立してH、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員ヘテロアリール基、3〜14員シクロヘテロアルキル基、C1〜8ハロアルキル、C1〜8アルキルOH、C1〜8アルコキシ、または1つの原子上にヘテロ原子含有環が形成され得るR13およびR14であり、
ここで、R11、R13、およびR14は、C1〜8アルキル、C3〜14シクロアルキル、C6〜14アリール基、5〜14員ヘテロアリール基、3〜14員シクロヘテロアルキル基、C1〜8アルキルOH、OH、オキソ、C1〜8ハロアルキル、カルボクスC1〜8アルキルまたはSO2C1〜8アルキル、ハロ、−OCH3、−OCF3、OH、−NH2のうち1つまたは複数によって置換されなくても置換されてもよい。]
本発明のバイオマーカーは、1種または複数の表1に記載された遺伝子またはそれらの遺伝子産物を含む。表1に同定された1種または複数のバイオマーカーの発現レベルを分析することで、ヘッジホッグ経路が活性化されているがんに罹っていて、したがって例えばSmoothened(SMO)アンタゴニストのような、ヘッジホッグシグナル伝達経路の阻害剤による治療に応答する可能性が高い個体を選択することができる。
増殖性の疾病に罹っている個体から採取された細胞の任意の適切な試験試料を用いることができる。一般に、細胞の試験試料または組織試料は、がんに罹っている対象から生検または外科的な切除によって得られる。細胞、組織、または体液の試料は、針吸引生検によって取り出すことができる。このために、注射器に取り付けられた細い針が皮膚を通して目的の組織中に挿入される。針は、通常、超音波またはコンピューター断層撮影(CT)造影を用いて、目的の部位に導かれる。いったん針が、組織中に挿入されると、細胞または体液が針を通って吸い込まれ注射器に集められるようにして、真空空間が注射器によって作り出される。細胞または組織の試料は、切開性生検またはコア生検によっても取り出され得る。このために、錐体状、円柱状、または小さな一片の組織が、目的の部位から取り出される。CT造影、超音波、または内視鏡が、このタイプの生検を導くために一般的に用いられる。より特別には、癌性の病変全体を摘出生検または外科的な切除によって取り出すことができる。本発明では、試験試料は、通常、外科的な切除の一部として取り出された細胞の試料である。
一例において、方法は、遺伝子GLI−1、OTX−2、SHROOM2、PDLIM3、SPHK1、SFRP1、APBA2およびSPATA20のうちの1種または複数の発現を決定することを含む。目的の遺伝子配列は、遺伝子、例えば、遺伝子から転写されたRNAまたは遺伝子によってコードされるポリペプチドを特異的に検出するために使用することができる薬剤を用いて検出することが可能である。
GLI−1、OTX−2、SHROOM2、PDLIM3、SPHK1、SFRP1、APBA2およびSPATA20のうち1種または複数によってコードされるタンパク質産物の存在の検出は、当技術分野で知られている任意の適切な方法を用いてなされることができる。例えば、抗体を用いて、目的の特定のタンパク質を検出するために使用することができる目的の薬剤が例としてある。本発明で有用なポリペプチドに特異的に結合するポリクローナル抗体および/またはモノクローナル抗体を生成する方法が当業者に知られており、また例えば、Dymecki, et al., (J. Biol. Chem. 267:4815, 1992);Boersma and Van Leeuwen, (J. Neurosci. Methods 51:317, 1994);Green, et al., (Cell 28:477, 1982);およびArnheiter, et al., (Nature 294:278, 1981)に見出すことができる。一実施形態では、免疫測定法が細胞試料中のタンパク質のレベルを定量化するために使用され得る。本発明は、特定のアッセイ(測定法)の手順に限られるものではなく、したがって、均一な手順と不均一な手順と双方を含むことが意図されている。
試料の分析操作を容易にするために、デバイスの読取り装置によって得られたデータはデジタルコンピューターを用いて分析することができる。通常は、デバイスからのデータの受信と保存のため、ならびに、例えば、バックグラウンドの減算、対照が適切に働いたのを確認すること、シグナルの正規化、ハイブリダイズされた標的の量を決定するための蛍光データの解釈、バックグラウンドの正規化などの、集められたデータの分析および報告のために、コンピューターは適切にプログラムされる。
本発明は、本明細書に記載されているバイオマーカーの発現レベルを決定するためのキットをさらに提供する。キットは、誰がヘッジホッグシグナル伝達阻害剤による治療が有益であるかを決定するために有用であり得る。キットは、試験試料の遺伝子発現を測定するために用いることができる表1に特定された遺伝子のプローブを含み得る。一実施形態では、コンピューターシステムのメモリにロードされることが可能な発現プロファイル分析ソフトウェアを含み、測定された発現値をリスクスコアに変換することができるコンピューター読取り可能媒体を、キットは含む。キットは、核酸対照、緩衝剤、および使用説明書をさらに含むことができる。
本明細書に記載されたヘッジホッグシグナル伝達阻害剤は、本明細書に記載されているような活性化されたヘッジホッグシグナル伝達経路を有すると判断された個体に基づいて単独かまたは1種または複数の治療剤と組み合わせて、当技術分野で知られている通常の許容できる様式のうちのいずれかによって、治療有効量を、選択的に投与し得る。治療有効量は、疾病の重さ、対象の年齢と相対的な健康、用いられる化合物の効力および他の要因に応じて大幅に異なり得る。
Claims (15)
- がんに罹っている対象の生物学的試料を分析する方法であって、前記対象から採取された前記生物学的試料中のバイオマーカーGLI−1、OTX−2、SHROOM2、PDLIM3およびSPHK1の発現レベルを決定するステップを含み、対照と比較した前記バイオマーカーの発現レベルが、前記対象がメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドまたは2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールに応答する可能性が高いかどうかの診断上の指標を提供する方法。
- ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤による治療に適したがんに罹っている対象を選択する方法であって、前記対象に由来する生物学的試料中の、GLI−1、OTX−2、SHROOM2、PDLIM3、SPHK1、SFRP1、APBA2およびSPATA20からなる群から選択される少なくとも3種のバイオマーカーの発現レベルを決定するステップを含み、それによりヘッジホッグシグナル伝達阻害剤に応答する可能性の高さを予測する方法。
- 少なくとも4種のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも5種のバイオマーカーのレベルを決定するステップを含む、請求項2に記載の方法。
- メチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドまたは2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールによる治療に適したがんに罹っている対象を選択する方法であって、前記対象に由来する生物学的試料中のSHROOM2のレベルを決定するステップを含み、それによりメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドまたは2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールに応答する可能性の高さを予測する方法。
- メチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドまたは2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールによる治療に適したがんに罹っている対象を選択する方法であって、前記対象に由来する生物学的試料中のSPHK1のレベルを決定するステップを含み、それによりメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドまたは2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールに応答する可能性の高さを予測する方法。
- 前記ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤がメチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドまたは2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールである、請求項2に記載の方法。
- 決定する発現レベルはmRNAの発現レベルである、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 試料中の請求項1または2に記載された前記バイオマーカーの発現レベルを決定する複数の薬剤と、使用説明書とを含むキット。
- がん治療を必要としている患者のがんを治療する方法であって、前記患者のバイオマーカーGLI−1、SHROOM2、PDLIM3およびSPHK1の発現レベルが増加し、バイオマーカーOTX−2の発現レベルが低下したことに基づいて、前記患者にヘッジホッグシグナル伝達阻害剤を選択的に投与するステップを含む方法。
- 前記患者からの試料が、前記バイオマーカーの発現についてアッセイされ、前記試料が、ホルマリン固定パラフィン包埋組織(FFPE)である、請求項10に記載の方法。
- 前記がんが、BCC、髄芽腫、横紋筋肉腫、CML、骨肉腫、軟部肉腫、膵臓がん、小細胞肺がん、前立腺がん、ゴーリン症候群または乳がんである、請求項1から8および10および11に記載の方法。
- 前記がんが髄芽腫である、請求項12に記載の方法。
- 前記阻害剤が、メチル−4’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−3−カルボン酸[6−(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−アミドである、請求項1から8または10から13のいずれかに記載の方法。
- 前記阻害剤が、2−[(R)−4−(6−ベンジル−4,5−ジメチル−ピリダジン−3−イル)−2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル−5’−イル]−プロパン−2−オールである、請求項1から8または10から13のいずれかに記載の方法。
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