JP2009507858A

JP2009507858A - キノリン誘導体および抗腫瘍薬としての使用

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Publication number: JP2009507858A
Application number: JP2008530249A
Authority: JP
Inventors: ジェロームピー．ホーウィッツ，; リサポーリン，; スチュアートティー．ヘーゼルダイン，; トーマスエイチ．コーベット，
Original assignee: ウェインステートユニバーシティー
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2009-02-26
Also published as: WO2007030780A3; ECSP088237A; CR9858A; NO20081736L; MA30299B1; AU2006287275A1; EP1940794A2; WO2007030780A2; CA2621988C; IL189819A0; CA2621988A1; TNSN08093A1; US20070060612A1; KR20080059185A; US7470788B2; CN101258129A; BRPI0615583A2; EA200800776A1

Abstract

本発明は、本明細書に記述される式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩を提供する（式中、ＹはＦ、Ｃｌ、またはＢｒである）。この化合物は、効果的な抗腫瘍薬である。本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を含む医薬品組成物、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、および式Ｉの化合物またはその塩を、その必要がある哺乳動物に投与するステップを含む治療方法も提供する。本発明はまた、腫瘍の処置のための、そのような化合物を含む組成物も提供する。

Description

本明細書に記述される発明は、その一部は米国国立癌研究所によって与えられたＮＣＩ−ＮＩＨ助成金番号ＣＡ８２３４１の下、政府の援助によってなされたものである。米国政府は、本発明に関してある一定の権利を有する。

本出願は、２００５年９月９日に出願された、抗腫瘍薬（ＡｎｔｉｔｕｍｏｒＡｇｅｎｔｓ）という名称の米国特許出願第１１／２２３８０６号のＰＣＴ出願である。

特許文献１は、下式の除草剤化合物について開示した

（式中、Ａは−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ｘはハロゲンであり；ｎは０、１、または２であり；Ｒ^１は水素または低級アルキル基であり；Ｒ^２は、数ある中でも−Ｈである）。これらの化合物の１つは、広葉作物における一年生および多年生イネ科雑草の制御を目的として、現在市販されている。この化合物は、下式を有する。

非特許文献１は、マウスの充実性腫瘍に対する活性に関して、一連のキノキサリン化合物について評価した。下記の化合物（ＸＫ４６９と呼ぶ）は、移植可能なマウス腫瘍に対して広範活性を有することが報告された。

この化合物は、比較的低い効力を有すること、および生体内での毒性、例えば麻痺性イレウス、ＧＩ上皮損傷、骨髄毒性、神経筋毒性、および体重減少を含めた、いくつかの望ましくない副作用をもたらすことも報告された。

特許文献２は、下式の化合物または薬学的に受容可能なその塩について、権利を主張しかつ開示している

（式中、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはメトキシである）。これらの化合物は、抗腫瘍活性を有することが報告されている。
米国特許第４，６２９，４９３号明細書米国特許第６，８６７，２１９号明細書Ｃｏｒｂｅｔｔら、ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＮｅｗＤｒｕｇｓ、１６巻、１２９〜１３９頁（１９９８年）

現在、さらなる抗腫瘍薬が求められている。

（発明の要旨）
本発明は、有効な抗腫瘍薬である化合物を提供する。したがって、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩である、本発明の化合物が提供される

（式中、ＹはＦ、Ｃｌ、またはＢｒである）。

本発明は、哺乳動物における腫瘍細胞の増殖を阻害する治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。

本発明は、哺乳動物の癌を治療するための治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。

本発明は、医学療法における本発明の化合物の使用も提供する。

本発明は、哺乳動物の癌の治療用の薬物を製造するための、本発明の化合物の使用も提供する。

（発明の詳細な説明）
当業者なら、キラル中心を有する本発明の化合物が、光学活性な形およびラセミ体の形で存在してもよく、またそのような形に単離されてもよいことが理解されよう。いくつかの化合物は、多形性を示してもよい。本発明は、本明細書に記述される有用な性質を保有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形性、または立体異性の形、あるいはこれらの混合物であって、光学活性の形がどのように調製されるのか（例えば、再結晶技法によるラセミ体の形の分割によって、光学活性な出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）、および本明細書に記述される標準的な試験を使用してまたは当技術分野で周知のその他同様の試験を使用して、抗腫瘍活性がどのように決定されるのかが当技術分野で周知であるものを包含することが理解される。

Ｙに関する特定の値はＦである。

Ｙに関する別の特定の値はＣｌである。

Ｙに関する特定の値はＢｒである。

式（Ｉ）の化合物の特定の基は、メチル基を保持する炭素が（Ｒ）立体配置である化合物である。

式（Ｉ）の化合物の別の特定の基は、メチル基を保持する炭素が（Ｓ）立体配置である化合物である。

本発明の好ましい化合物には、２−（４−（７−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸；２−（４−（７−クロロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸；２−（４−（７−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸；および薬学的に受容可能なその塩が含まれる。

化合物が、安定な無毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合、塩としてこの化合物を投与することが適切と考えられる。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩であり、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含めた、適切な無機塩も形成することができる。

薬学的に受容可能な塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えばアミンなど十分塩基性の化合物を、生理学的に許容される陰イオンをもたらす適切な酸と反応させることによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も、作製することができる。

式Ｉの化合物は、医薬品組成物として配合することができ、選択された投与経路、即ち経口または非経口的、静脈内、筋肉内、局所、または皮下経路に適合させた様々な形で、ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与することができる。

したがって本発明の化合物は、不活性な希釈剤や吸収可能な食用担体などの薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせて、例えば経口的に、全身投与することができる。これらの化合物は、硬質または軟質の殻ゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または患者の食事の食物と共に直接取り込んでもよい。経口治療投与では、活性化合物を、１種または複数の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、およびウェハースなどの形で使用してもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、当然ながら様々でよく、好都合には所与の単位剤形の重量の約２から約６０％の間でよい。そのような、治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬レベルが得られるような量である。

錠剤、トローチ、丸薬、およびカプセルなどは、下記の物質：トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームなどの甘味剤を含有してもよく、あるいはペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーフレーバーなどの香料を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合は、上述のタイプの材料の他に、植物油やポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。様々なその他の材料を、コーティングとして存在させてもよく、またはその他の手法で固体単位剤形の物理的な形を変更させるために存在させてもよい。例えば錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物を、また甘味剤としてスクロースまたはフルクトースを、また防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベンを、またチェリーやオレンジフレーバーなどの色素およびフレーバーを含有しもよい。当然ながら、任意の単位剤形を調製するのに使用される任意の材料は、用いられる量において、医薬品として許容されかつ実質的に無毒性であるべきである。さらに活性化合物は、徐放性製剤およびデバイスに組み込んでもよい。

活性化合物は、輸液または注射によって、静脈内または腹腔内から投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製することができ、任意選択で無毒性の界面活性剤と混合することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中で、また油中で調製することもできる。通常の保存および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止する防腐剤を含有する。

注射または輸液に適した医薬品剤形は、滅菌した注射可能なまたは輸液可能な溶液または分散液の即時製剤に適合させた活性成分を含む、任意選択でリポソーム内にカプセル封入した、滅菌水溶液または分散液または滅菌粉末を含むことができる。全ての場合において、最終的な剤形は、滅菌されており、流体であり、製造および保存条件下で安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体でよい。適正な流動度は、例えばリポソームの形成によって、分散液の場合には必要とされる粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチオメルサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むことが好ましくなる。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤の組成物、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物での使用によって、もたらすことができる。

滅菌注射液は、必要とされる量の活性化合物を、必要に応じて上記列挙された様々なその他の成分を有する適切な溶媒に組み込み、その後、フィルター滅菌することによって調製される。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、これによって、先に滅菌濾過された溶液中に存在する活性成分と任意の追加の所望の成分との粉末が得られる。

局所投与では、本発明の化合物は、即ちこの化合物が液体である場合、純粋な形で施用することができる。しかし一般にこれらの化合物は、固体であっても液体であってもよい、皮膚科的に許容される担体と組み合わせた、組成物または配合物として皮膚に投与することが望ましくなる。

有用な固体担体には、タルクやクレー、微結晶質セルロース、シリカ、およびアルミナなどの、微細に分割された固体が含まれる。有用な液体担体には、本発明の化合物を、任意選択で無毒性の界面活性剤の助けを借りて有効レベルで溶解しまたは分散させることができる、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール、またはグリコール、または水−アルコール／グリコールのブレンドが含まれる。芳香剤や追加の抗菌剤などの助剤を、所与の使用に向けて性質を最適化するために添加することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドで塗布することができ、包帯およびその他のドレッシングに含浸させるのに使用することができ、またはポンプタイプもしくはエアロゾルスプレーを使用して患部に噴霧することができる。

合成ポリマーや脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性鉱物質などの増粘剤も、使用者の皮膚に直接施用するための塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、および石鹸などを形成するために液体担体と共に用いることができる。

式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用することができる、有用な皮膚科組成物の例は、当技術分野で知られており、例えばＪａｃｑｕｅｔら（米国特許第４６０８３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４９９２４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４５５９１５７号）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４８２０５０８号）を参照されたい。

式Ｉの化合物の有用な投薬量は、動物モデルにおけるその生体外活性と生体内活性とを比較することによって決定することができる。マウスおよびその他の動物における有効投薬量を、ヒトに当てはめて推定する方法は、当技術分野で知られており、例えば米国特許第４９３８９４９号を参照されたい。

治療での使用に求められる、化合物またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩に応じてだけではなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態に応じて様々に変わることになり、最終的には主治医または臨床医の裁量で判断されることになる。

化合物は、例えば単位剤形当たり活性成分を５から１０００ｍｇ／ｍ^２、好都合には１０から７５０ｍｇ／ｍ^２、最も好都合には５０から５００ｍｇ／ｍ^２含有する単位剤形で投与することが、好都合である。

所望の用量は、好都合には単回用量で、または適切な間隔、例えば１日に２回、３回、４回、またはそれ以上の部分用量として投与する分割用量で存在させてもよい。部分用量そのものを、例えば何回か別々に大きく間隔をあけて投与するように、さらに分割してもよい。

本発明の化合物は、有効な抗腫瘍薬であり、ＸＫ４６９に比べてより高い効力および／または低い毒性を有する。好ましくは本発明の化合物は、（Ｒ）ＸＫ４６９よりも効力があり毒性が少なく、かつ／またはＸＫ４６９が遭遇する異化代謝の可能性がある部位を回避し、即ちＸＫ４６９とは異なる代謝プロファイルを有する。

本発明は、癌を有する哺乳動物に、本発明の化合物または組成物の有効量を投与するステップを含む、哺乳動物の癌を治療するための治療方法を提供する。哺乳動物には、霊長類、ヒト、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、およびウシなどが含まれる。癌は、任意の様々なタイプの悪性新生物を指し、例えば結腸癌、乳癌、メラノーマ、および白血病を指し、一般に、望ましくない細胞増殖、例えば未制御の増殖、分化の不足、局所組織侵襲、および転移によって特徴付けられる。

本発明の化合物が癌を治療する能力は、当技術分野で周知のアッセイを使用することによって決定することができる。例えば、治療プロトコルの設計、毒性評価、データ解析、腫瘍細胞死滅の定量、および移植可能な腫瘍のスクリーンの使用の生物学的有意性が、文書化されている。さらに、化合物が癌を治療する能力は、以下に記述される試験を使用して決定することができる。

実験＃２８７７Ａでは、下記の一般的方法を用いた。

（腫瘍および動物の維持）
哺乳動物腺癌１６／Ｃを、研究で使用した。腫瘍を、原系Ｃ_３Ｈのマウス株中で（哺乳動物腫瘍用）維持した。各実験ごとの個々のマウスの体重は、５グラム以内であり、全てのマウスは治療開始時に１７グラムを超えていた。これらのマウスに、食物および水を適宜供給した。

（充実性腫瘍の化学療法）
動物をプールし、第０日に１２ゲージのトロカールによって３０から６０ｍｇの腫瘍断片を皮下移植し、再びプールした後に、様々な治療および対照群に無差別分布させた。初期段階治療では、細胞数が比較的少ない間に（１０^７から１０^８細胞）、腫瘍移植後１から３日以内に化学療法を開始した。腫瘍を、ノギスで毎週２回測定した。腫瘍が１５００ｍｇに達したら、マウスを犠牲にした。腫瘍の重量は、二次元測定から推定される。

腫瘍重量（単位：ｍｇ）＝（ａ×ｂ^２）／２
（式中、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長さおよび幅（単位：ｍｍ）である。）
（充実性腫瘍に関する抗腫瘍活性を評価するためのエンドポイント）
下記の定量エンドポイントを使用して、抗腫瘍活性を評価した。

ａ）腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ値）、但しＴは、所定のサイズに到達するのに治療群の腫瘍で必要とされるメジアン時間（単位：日）であり、Ｃは、対照群の腫瘍が同じサイズに到達するためのメジアン時間（単位：日）である。腫瘍フリーの生存体を、これらの計算から除外する（治療は別に作表する）。この値は、腫瘍細胞の死滅の定量を可能にするので、抗腫瘍効果の重要な基準である。

ｂ）皮下（ＳＣ）増殖腫瘍に関する腫瘍細胞死滅の計算。ｌｏｇ_１０細胞死滅は、下式から計算した

（式中、Ｔ−Ｃは、上述の腫瘍増殖遅延であり、Ｔｄは、腫瘍値倍加時間（単位：日）であり、これらは、指数増殖（１００から８００ｍｇ範囲）の対照群腫瘍の対数線形増殖プロットからの、最良適合直線から推定されたものである）。治療後の腫瘍再増殖（Ｒｘ）のＴｄは、未治療対照マウスの腫瘍のＴｄ値に近似するので、Ｔ−Ｃ値からｌｏｇ_１０細胞死滅への変換が可能である。

腫瘍増殖遅延（Ｔ−Ｃ値）から対数腫瘍細胞死滅への変換の問題は、先に研究され特許を受けたこのＸＫ４６９系において、薬剤の５つによって多数の治癒が得られたので、この系で正当化される。治癒は、腫瘍細胞死滅の明らかな徴候である（腫瘍細胞複製の停止ではない）。

選択されたケースでは、履歴生体内評価データ並びに本明細書に示されるデータの両方に関し、著しく異なる試験スケジュールの試みから得た対数死滅数を比較することが価値あるものである。この目的で、活性の表を作成したが、それを以下に示す。活性の評点である＋＋＋から＋＋＋＋は、マウスのほとんどの移植済み充実性腫瘍の、１００から３００ｍｇサイズの質量の部分退行（ＰＲ）または完全退行（ＣＲ）を引き起こすのに、必要であることに留意されたい。このように、活性の評点＋または＋＋は、通常の臨床基準により活性であるとは記録されない。ＰＲは、腫瘍質量が治療前のサイズの５０％未満に減少したことを示す。ＣＲは、腫瘍質量が触診できるサイズに至らない程度まで減少したことを示す（即ち、検出可能な質量がゼロにまで減少した）。

対照群の腫瘍サイズが約７００から１２００ｍｇに達したときに、治療群および対照群を測定した（群のメジアン）。Ｔ／Ｃ値（単位：パーセント）は、抗腫瘍効果の指標である：Ｔ／Ｃ＝０％は、腫瘍増殖が無いことを意味する。Ｔ／Ｃ＝１００％は、抗腫瘍活性が無いこと、即ち治療および対照の腫瘍が均等に増殖することを意味する。４２％以下であるＴ／Ｃは、ｔｈｅＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎＢｒａｎｃｈｏｆｔｈｅＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ（ＮＣＩ）によって有意な抗腫瘍活性であると見なされる。Ｔ／Ｃ値＜１０％は、非常に有意な抗腫瘍活性を示すと見なされ、毒性、配合、および一部のその他の要件が満たされる場合に、臨床試験を正当化するためにＮＣＩによって使用されるレベルである（ＤＮ−２レベル活性と呼ぶ）。体重損失の最下点（群の平均）が２０％を超えるとき、または２０％を超える薬物死は、ほとんどの１回の試験で過剰に毒性が投薬されたことを示すと見なされる。

次に本発明を、下記の非限定的な実施例により例示する：
（実施例１）
（Ｒ）−２−（４−（７−ハロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸の合成

（Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アクリルアミド（３ａ）

６−フルオロ−ｏ−アニシジン（２ａ）（５．０８ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２５ｍＬ）の混合物を、氷浴内で１時間撹拌した。濃縮後、水（５０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）を添加した。濃ＨＣｌを、ｐＨ１になるまで添加した。抽出をＡｃＯＥｔで行い、有機層を、２ｍＬの１ＭＨＣｌを含有する２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ、５ｍＬのＮａＨＣＯ_３を含有する２５ｍＬの飽和ＮａＣｌ、最後に２５ｍＬの飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、１：１、次いで２：１のヘキサン−ＡｃＯＥｔの溶媒系を使用してシリカゲルのカラムに通すことにより精製した。生成物を、１０：１４：１２：１の溶媒系の組合せを使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。生成物を、冷却した１０：１のヘキサン−ＡｃＯＥｔから再結晶させることにより、オフホワイトの結晶が得られた（３．１６ｇ、収率３７％）。

７−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−オール（４ａ）

（Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−エトキシプロペンアミド（３ａ）（３．１６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、および濃Ｈ_２ＳＯ_４２５ｍＬの混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、ｐＨ５になるまで濃ＮＨ_３を添加して、生成物を析出させた。この混合物を濾過し、洗浄し、乾燥することにより、生成物が白色固体として得られた（２．５５ｇ、収率８７％）。

２−クロロ−７−フルオロ−８−メトキシキノリン（５ａ）

７−フルオロ−８−メトキシ−２−キノリノール（４ａ）（２．２６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（５．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間還流した。内容物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、この混合物を、水およびＡｃＯＥｔと共に加熱した。溶液を濾過して、溶解していない不純物を除去し、その後、抽出した。有機層を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成物を、^＊＊＊ＣＨＣｌ_３−ヘキサンから再結晶させ、それによって白色結晶が得られた（２．２４ｇ、収率９０％）。融点８５〜８６℃；

２−（４−（７−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸（ＳＨ１４４）

２−クロロ−７−フルオロ−８−メトキシキノリン（５ａ）（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（６ａ）（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（０．８６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１０５℃で２１時間加熱した。この混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、残留物を蒸留水に溶解した。混合物をセライトに通して濾過し、冷却し、１ＭＨＣｌで酸性化した。生成物を濾過し、収集し、乾燥した。生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、シリカゲルに通して濾過し、その後、カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−ＡｃＯＥｔ）にかけた。より純粋な生成物（０．１８ｇ、収率２０％）が、ＣＨＣｌ_３−ヘキサンを使用した再結晶から得られ、オフホワイトの結晶としてもたらされた。融点１４３〜１４５℃；

（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミド（３ｂ）

３−クロロ−ｏ−アニシジン（２ｂ）（５．２５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）の混合物を、氷浴内に入れた。溶液を１時間連続して撹拌しながら、塩化（Ｅ）−３−エトキシ−２−プロペノイル（１）（４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を濃縮してピリジンを除去し、分液漏斗に移し、そこにＡｃＯＥｔおよび水を添加した。濃ＨＣｌを、水層がｐＨ１になるまで添加した。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を、１ＭＨＣｌ（２ｍＬ）を含有する飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。この手順の後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を含有する飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）による２回目の洗浄を行った。有機層を、最後に２５ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄した。生成物層を乾燥し、１：１、次いで２：１のヘキサン−ＡｃＯＥｔの溶媒系を使用してシリカゲル（２）に通して濾過した。生成物をクロマトグラフィー（２：１１：１ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）にかけ、１０：１のヘキサンＡｃＯＥｔから再結晶させることにより、生成物がオフホワイトの結晶として得られた（４．１９ｇ、収率４９％）。融点９８〜９９℃；

７−クロロ−８−メトキシキノリン−２−オール（４ｂ）

濃Ｈ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ）に、（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−エトキシプロペンアミド（３ｂ）（３．７３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。この溶液を氷上に注ぎ、濾過し、洗浄し、乾燥することにより、黄色の固体が得られた（２．８５ｇ、収率９３％）。

２，７−ジクロロ−８−メトキシキノリン（５ｂ）

７−クロロ−８−メトキシ−２−キノリノール（４ｂ）（２．８５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（６ｍＬ）と混合し、１．５時間還流した。濃縮された内容物に、Ｈ_２ＯおよびＡｃＯＥｔを添加し、その後ＮａＨＣＯ_３を添加して、混合物を中和した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成物を、ＣＨＣｌ_３を使用してシリカゲルに通して濾過し、ＣＨＣｌ_３−ヘキサンから再結晶させることにより、所望の生成物がオフホワイトの結晶として得られた（２．５３ｇ、収率８２％）。融点１０３〜１０４℃；

２−（４−（７−クロロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸（ＳＨ１４０）

２，７−ジクロロ−８−メトキシキノリン（５ｂ）（０．８１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（６）（０．６５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、油浴内で、１２５℃で一晩加熱した。ＤＭＦを濃縮し、水を添加した後に、濾過した。溶液を冷却し、１ＭＨＣｌを添加してｐＨ３にした。水溶液を、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成物を、１：１１：２ＡｃＯＥｔ−ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＣｌ_３−ヘキサンから再結晶させることにより、純粋な生成物が白色結晶として得られた（０．５０ｇ、収率３８％）。融点１６８〜１６９℃；

（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−エトキシアクリルアミド（３ｃ）

３−ブロモ−ｏ−アニシジン（２ｃ）（４．５０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）の混合物を、氷浴に入れた。この溶液を１時間連続して撹拌しながら、塩化（Ｅ）−３−エトキシ−２−プロペノイル（１）（３．７５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を濃縮してピリジンを除去し、分液漏斗に移し、そこにＡｃＯＥｔおよび水を添加した。濃ＨＣｌを、水層がｐＨ１になるまで添加した。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機層を、１ＭＨＣｌ（２ｍＬ）を含有する飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。この手順の後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）を含有する飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）を用いて２回目の洗浄を行った。有機層を、最後に飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物層を乾燥し、１：１、次いで２：１のヘキサンＡｃＯＥｔの溶媒系を使用してシリカゲル（２）に通して濾過した。生成物をクロマトグラフィー（２：１１：１ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）にかけ、１０：１のヘキサン−ＡｃＯＥｔから再結晶させることにより、薄い褐色−橙色の結晶が得られた（３．３５ｇ、収率５０％）。融点１０２〜１０４℃；

７−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−オール（４ｃ）

撹拌した濃Ｈ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ）に、（Ｅ）−（Ｎ）−（３−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−エトキシプロペンアミド（３ｃ）（２．１１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、得られた固体を濾別し、洗浄し、乾燥した。所望の生成物が黄色の固体として得られた（１．７５ｇ、収率９８％）。

７−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキノリン（５ｃ）

７−ブロモ−８−メトキシ−２−キノリノール（４ｃ）（２．２２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（７ｍＬ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。ＮａＨＣＯ_３による中和およびＡｃＯＥｔによる抽出の後、残留物をＣＨＣｌ_３に溶解し、シリカゲルに通して濾過して、褐色の極性不純物を除去した。生成物（１．９９ｇ、収率８４％）が、ＡｃＯＥｔ−ヘキサンからの再結晶によって白色結晶として得られた。融点１３０〜１３２℃；

２−（４−（７−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸（ＳＨ１３５）

７−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキノリン（５ｃ）（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸（６ｃ）（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１２５℃で８時間加熱した。この溶液を濃縮し、Ｈ_２Ｏに溶解し、セライトに通して濾過し、冷却した。濾液を、ｐＨ３になるまで１ＭＨＣｌで酸性化した。抽出をＡｃＯＥｔで行い、飽和ＮａＣｌで洗浄した。生成物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルに通して濾過し、カラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−ＡｃＯＥｔ）により精製し、ＥｔＯＨ−ヘキサンから再結晶させることにより、白色結晶が得られた（０．４３ｇ、収率５２％）。融点１５７〜１５８℃；

（調製）
ＳＨ８０（Ｒ）、ＳＨ１３５（Ｒ）、ＳＨ１４０（Ｒ）、ＳＨ１４４（Ｒ）：全ての試験薬剤は、以下に示すように同じ手法で調製した：
供給元：Ｈａｚｅｌｄｉｎｅ／Ｈｏｒｗｉｔｚ（ＫＣｌ）：白色固体＋３％ＥｔＯＨ＋１％ＰＯＥ＋０．５％ＮａＨＣＯ_３（体積で）＋ｄＨ_２Ｏ→溶液（ｐＨ＝９．０→７．０、１．０ＮＨＣｌで）；０．２ｍｌ／マウス／ＩＶ注射
（考察）
対照：ケージ１−腫瘍増殖は予測通り；腫瘍体積倍加時間（Ｔｄ）＝１．０日。

ＳＨ８０（Ｒ）：ケージ２には、Ｑ２ｄｘ７で、開始１日目に６０ｍｇ／ｋｇを注射しかつ全体で４２０ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。この用量は、十分に耐用性があり、適度な−３．４％の体重損失をもたらした（最下点は２日目；完全回復日は１５日目）。宿主回復時間は１３日目に延びたが、マウスは、試験の所要時間全体にわたって優れた状態にあり、全体的な体重損失は非常に適度であって、回復期間中、−１．７〜−３．４％の間（１ｇｍ未満）を推移していた。このスケジュールにおけるＳＨ８０（Ｒ）は、予測通りに高活性であり、０％のＴ／Ｃおよび４．８総対数死滅（ＧＬＫ）をもたらした；＋＋＋＋活性評価。

ケージ３には、Ｑ２ｄｘ７で、開始１日目に３８ｍｇ／ｋｇを注射しかつ全体で２６６ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。−３．５％の体重損失が生じた（最下点は２日目；完全回復日は７日目）。この用量も活性であり、１１％のＴ／Ｃおよび２．１（＋＋＋活性評価）をもたらした。

ＳＨ１３５（Ｒ）：ケージ４には、Ｑ２ｄｘ７で、開始１日目に５４ｍｇ／ｋｇを注射しかつ全体で３７８ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。−１０．５％の体重損失が生じたが（最下点は１２日目；完全回復日は２０日目）、これは適切な治療であることを示している。この用量は高活性で、０％のＴ／Ｃおよび５．０ＧＬＫ（＋＋＋＋活性評価）をもたらしており、ＳＨ８０（Ｒ）よりもわずかに良好であった。

ケージ５には、Ｑ２ｄｘ７で、開始１日目に３４ｍｇ／ｋｇを注射しかつ全体で２３８ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。−３．６％の体重損失が生じた（最下点は２日目；完全回復日は７日目）。この用量は高活性であり、０％のＴ／Ｃおよび４．２ＧＬＫ（＋＋＋＋活性評価）をもたらした。

ＳＨ１４０（Ｒ）：ケージ６は、Ｑ２ｄｘ７で、開始１日目に４８ｍｇ／ｋｇを注射し（７日目および９日目に５４ｍｇ／ｋｇ、１１日目および１３日目に６０ｍｇ／ｋｇと上昇させた）かつ全体で３７２ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。−５．３％の体重損失が生じた（最下点は１４日目；完全回復日は１９日目）。この用量は高活性であり、０％のＴ／Ｃおよび４．８ＧＬＫ（＋＋＋＋活性評価）をもたらしており、ＳＨ８０（Ｒ）と本質的に同等であった。

ケージ７には、Ｑ２ｄｘ７で、開始１日目に３０ｍｇ／ｋｇを注射し（７日目および９日目に３４ｍｇ／ｋｇ、１１日目および１３日目に３８ｍｇ／ｋｇと上昇させた）かつ全体で２３４ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。−５．５％の体重損失が生じた（最下点は２日目；完全回復日は６日目）。この用量は高活性であり、５．５％のＴ／Ｃおよび３．６ＧＬＫ（＋＋＋＋活性評価）をもたらした。

ＳＨ１４４（Ｒ）：ケージ８には、Ｑ２ｄｘ７で、開始１日目に５７ｍｇ／ｋｇを注射し、次いで投薬量を上昇させ、７日目（６３ｍｇ／ｋｇ）から１３日目（１２５ｍｇ／ｋｇ）まで毎日注射をし、全体で８２２ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。−１５．７％の体重損失が生じ（最下点は１７日目；完全回復日は１９日目）、これは致死量レベル付近であることを示している。２日間の宿主回復時間でマウスが素早く回復したので、薬物死は無かった。この用量は高活性で、０％のＴ／Ｃおよび４．１ＧＬＫ（＋＋＋＋活性評価）をもたらしたが、ＳＨ８０（Ｒ）、ＳＨ１３５（Ｒ）、およびＳＨ１４０（Ｒ）よりも劣っていた。

ケージ９には、Ｑ２ｄｘ７で、開始１日目に３６ｍｇ／ｋｇを注射し、次いで投薬量を上昇させ、７日目（３９ｍｇ／ｋｇ）から１３日目（７５ｍｇ／ｋｇ）まで毎日注射をし、全体で５１３ｍｇ／ｋｇの用量を注射した。−５．３％の体重損失が生じた（最下点は２日目；完全回復日は７日目）。この用量も活性であり、２８％のＴ／Ｃおよび２．１ＧＬＫ（＋＋＋活性評価）をもたらした。

（まとめ）
３種のハロ−メトキシキノリン化合物に関し、この試験の初期段階マウスＭａｍ１６／Ｃに対する抗腫瘍活性について、ＳＨ８０と比較して評価した。ブロモ−メトキシ類似体［ＳＨ１３５（Ｒ）］が最も活性で、全用量３７８ｍｇ／ｋｇで５．０ＧＬＫをもたらし、その後に、クロロ−メトキシ［ＳＨ１４０（Ｒ）：４．８ＧＬＫ、全用量３７２ｍｇ／ｋｇ］が続いた。ＳＨ８０（Ｒ）は、適度に高い容量４２０ｍｇ／ｋｇで同様の４．８ＧＬＫをもたらした。この系で活性が少ないのは、フルオロ−メトキシ化合物［ＳＨ１４４（Ｒ）：４．１ＧＬＫ、全用量８２２ｍｇ／ｋｇ］であった。毒性は、どの化合物においてもこの試験では達成されなかったが、−１５．８％の体重損失が、フルオロ類似体で治療したマウスに生じ、このケースでは致死量レベル程度が送達したことを示している。一般に、体重損失の最下点は、ハロ−メトキシ化合物（ブロモ：−１０．５％；１２日目；クロロ：−５．３％；１４日目；フルオロ：−１５．８％；１７日目）の場合にＳＨ８０（フラット−２．０〜３．０％体重損失；２〜１５日目）よりも大きく、より後になって生じたが、これはおそらく、これらの化合物の場合に毒性が遅延する可能性があること、または半減期がより長くなる可能性があることを示している。興味深いことに、ブロモおよびクロロ−メトキシ類似体は、より低い用量でもＳＨ８０より活性であった（活性の深さがより大きいことを示す）。より低い用量を比較すると、最も高い対数死滅から順に：ＳＨ１３５（Ｒ）（ケージ５：ブロモメトキシ）：４．２対数死滅＠２３８ｍｇ／ｋｇはＳＨ１４０Ｒ（ケージ７：クロロメトキシ）よりも優れており：３．６対数死滅＠２３４ｍｇ／ｋｇ；ＳＨ８０（Ｒ）（ケージ３）：２．１対数死滅＠２６６ｍｇ／ｋｇ；およびＳＨ１４４（Ｒ）（ケージ９：フルオロ−メトキシ）：２．１対数死滅＠５１３ｍｇ／ｋｇであった。この試験において、最高から最低までの活性を有する化合物の評価は：ブロモ−メトキシＳＨ１３５（Ｒ）＞ブロモＳＨ８０（Ｒ）＝クロロ−メトキシＳＨ１４０（Ｒ）＞フルオロ−メトキシＳＨ１４４（Ｒ）であった。

高用量要件（ＳＨ８０とほぼ同程度に高い、少なくともこの１つの試験で）は、負でありまたはＳＨ８０を超えて改善されないと見なされる。しかし、低用量のブロモ−メトキシおよびクロロ−メトキシ類似体に関して高活性（＞３対数死滅）が維持されることは、優れていることを示しているようにも見え、可能なら、３つまたは４つの用量レベルで別の腫瘍に関して少なくとももう１つの試験で追跡すべきである。

（実施例３）
下記の事項は、ヒトにおける治療または予防の用途での、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬品剤形を示す。
（ｉ）錠剤１ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」１００．０
ラクトース７７．５
ポビドン１５．０
クロスカルメロースナトリウム１２．０
微結晶質セルロース９２．５
ステアリン酸マグネシウム３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」２０．０
微結晶質セルロース４１０．０
デンプン５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム１５．０
ステアリン酸マグネシウム５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセルｍｇ／カプセル
「化合物Ｘ」１０．０
コロイド状二酸化ケイ素１．５
ラクトース４６５．５
α化デンプン１２０．０
ステアリン酸マグネシウム３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ）ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態）１．０
第二リン酸ナトリウム１２．０
第一リン酸ナトリウム０．７
塩化ナトリウム４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨは７．０〜７．５に調節）十分量
注射液十分量で１ｍＬ
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍＬ）ｍｇ／ｍＬ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態）１０．０
第一リン酸ナトリウム０．３
第二リン酸ナトリウム１．１
ポリエチレングリコール４００２００．０
０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨは７．０〜７．５に調節）十分量
注射液十分量で１ｍＬ
（ｖｉ）エアロゾルｍｇ／カン
「化合物Ｘ」２０．０
オレイン酸１０．０
トリクロロモノフルオロメタン５０００．０
ジクロロジフルオロメタン１００００．０
ジクロロテトラフルオロエタン５０００．０
上記配合物は、医薬品分野で周知の従来の手順によって、得ることができる。

全ての刊行物、特許、および特許文書は、参照により個々に組み込まれるように、参照により本明細書に組み込む。本発明について、様々な特定のおよび好ましい実施形態および技法を参照しながら述べてきた。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更および修正を行うことができることを理解すべきである。

Claims

式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩

（式中、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである）。
ＹがＦである、請求項１に記載の化合物。
ＹがＣｌである、請求項１に記載の化合物。
ＹがＢｒである、請求項１に記載の化合物。
メチル基を保持する炭素が（Ｒ）立体配置にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
メチル基を保持する炭素が（Ｓ）立体配置にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
２−（４−（７−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項１に記載の化合物。
２−（４−（７−クロロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項１に記載の化合物。
２−（４−（７−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項１に記載の化合物。
薬学的に受容可能な希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
哺乳動物の癌を治療するための治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩の有効量を投与するステップを含む方法

（式中、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである）。
哺乳動物の癌を治療するための治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、２−（４−（７−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸の有効量を投与するステップを含む方法。
哺乳動物の癌を治療するための治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、２−（４−（７−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸の有効量を投与するステップを含む方法。
哺乳動物の癌を治療するための治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、２−（４−（７−クロロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸の有効量を投与するステップを含む方法。
医学療法または診断における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩

（式中、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである）。
ＹがＦである、請求項１５に記載の化合物。
ＹがＣｌである、請求項１５に記載の化合物。
ＹがＢｒである、請求項１５に記載の化合物。
メチル基を保持する炭素が（Ｒ）立体配置にある、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
メチル基を保持する炭素が（Ｓ）立体配置にある、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
２−（４−（７−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項１５に記載の化合物。
２−（４−（７−クロロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項１５に記載の化合物。
２−（４−（７−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項１５に記載の化合物。
哺乳動物における癌を治療する薬剤を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩の使用

（式中、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである）。
ＹがＦである、請求項２４に記載の化合物の使用。
ＹがＣｌである、請求項２４に記載の化合物の使用。
ＹがＢｒである、請求項２４に記載の化合物の使用。
メチル基を保持する炭素が（Ｒ）立体配置にある、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
メチル基を保持する炭素が（Ｓ）立体配置にある、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
式（Ｉ）の化合物が２−（４−（７−フルオロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項２４に記載の化合物の使用。
式（Ｉ）の化合物が２−（４−（７−クロロ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項２４に記載の化合物の使用。
式（Ｉ）の化合物が２−（４−（７−ブロモ−８−メトキシキノリン−２−イルオキシ）フェノキシ）プロパン酸である、請求項２４に記載の化合物の使用。