KR20050016762A - 항종양제로서의 4-(7-할로-2-퀴노(ха-)리닐옥시)페녹시-프로피온산 유도체 - Google Patents

항종양제로서의 4-(7-할로-2-퀴노(ха-)리닐옥시)페녹시-프로피온산 유도체

Info

Publication number
KR20050016762A
KR20050016762A KR10-2005-7000071A KR20057000071A KR20050016762A KR 20050016762 A KR20050016762 A KR 20050016762A KR 20057000071 A KR20057000071 A KR 20057000071A KR 20050016762 A KR20050016762 A KR 20050016762A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
benzodiazepino
aryl
formula
phenoxy
Prior art date
Application number
KR10-2005-7000071A
Other languages
English (en)
Inventor
제롬 피. 호르위츠
토마스 에이치. 코베트
에듀어도 팔로미노
리사 폴린
스튜어트 티. 하젤딘
Original Assignee
웨인 스테이트 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 웨인 스테이트 유니버시티 filed Critical 웨인 스테이트 유니버시티
Priority to KR10-2005-7000071A priority Critical patent/KR20050016762A/ko
Publication of KR20050016762A publication Critical patent/KR20050016762A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이 화합물은 효과적인 항종양제이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물, 하기 화학식의 화합물 제조에 유용한 중간체, 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, A, X, Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

항종양제로서의 Α-'7-할로-2-퀴노(ХА-)리닐옥시！페녹시-프로피온산 유도체 {A-'7-HALO-2-QUINO (XA-) LINYLOXY!PHENOXY-PROPIONIC ACID DERIVATIVES AS ANTINEOPLASTIC AGENTS}
미국 특허 제5,364,831호 및 동 제6,197,728호는 하기 화학식의 제초제 화합물을 개시한다:
상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고; R은 -C(=O)R1을 포함하며, R1은 다양하게 치환된 알콕시 라디칼, -SR3 라디칼 및 -NHR4 라디칼을 나타내고, R4 는 C1-4알콕시카르보닐알킬, 히드록시알킬, 페닐, C1-4알콕시알킬 또는 디C1-4알킬아미노기이다.
미국 특허 제4,629,493호는 하기 화학식의 제초제 화합물을 개시한다:
상기 식에서, A는 -CH- 또는 -N-이고; X는 할로겐이고; n은 0, 1 또는 2이고; R1은 수소 또는 저급 알킬기이며; R2는 -OH, -O알킬, -OM (무기 또는 유기 염) 또는 -NR3R4이고, R3 및 R4는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다. 이들 화합물 중 하나는 광엽 작물에서 일년생 및 다년생 잡초 잔디의 방제용으로 현재 시판된다. 이 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
문헌 [Corbett et al., Investigational New Drugs, L 129-139 (1998)]에서는 일련의 퀴녹살린 화합물을 마우스의 충실성 종양에 대한 활성에 대하여 평가하였다. 하기 화학식의 화합물 (이하에서 XK469라 부름)은 이식가능한 마우스 종양에 대해 넓은 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 또한, 이 화합물은 비교적 낮은 효능을 가지며 생체내 독성, 예를 들어 무력장폐쇄증, GI-상피 손상, 골수 독성, 신경근육 독성 및 체중 감소를 비롯한 여러 바람직하지 않은 부작용을 나타내는 것으로도 보고되었다.
문헌 [Hazeldine et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1758-1776]은 하기 화학식의 항-종양 화합물을 개시한다:
상기 식에서, 예를 들어 W는 H 또는 Cl일 수 있고; X는 H, Cl, F 또는 NO2일 수 있고; Y는 H, F, Cl, Br, I, 메톡시 또는 -N3일 수 있고; Z는 H, Cl 또는 메톡시일 수 있으며; R은 OH, 알콕시 또는 NR'R''일 수 있고, R' 및 R''는 H, 메틸, NH2 또는 OH이다. 이 문헌의 표 5를 참조한다.
문헌 [Hazeldine et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 3130]은 항종양 화합물 (XK469)의 생물동배체(bioisostere) 및 코게너(cogener) 화합물을 개시한다.
2001년 7월 7일 출원되어 동시계류중인 미국 가출원 제60/309,144호 (현재, PCT 출원 제PCT/US02/24442호, 발명의 명칭: "항종양제")는 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 개시한다.
상기 식에서, Y는 F, Cl, Br, 메틸 또는 메톡시이다.
현재 추가의 항종양제가 필요한 실정이다.
발명의 개요
본 발명은 효과적인 항종양제인 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염이다.
상기 식에서,
A는 CH 또는 N이고;
X는 F, Cl 또는 Br이고;
Y는 수소, 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이며;
Z는 아미노산 또는 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, A가 CH이고; X가 F, Cl 또는 Br이고; Y가 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이고; Z가 -NRaRb이며, Ra 및 Rb 가 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb가 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성하는 상기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 본 발명의 화합물이 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, A가 CH이고; X가 F, Cl 또는 Br이고; Y가 수소, 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이고; Z가 -NRaRb이며, Ra 및 Rb가 독립적으로 (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb가 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성하는 상기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 본 발명의 화합물이 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, A가 N이고; X가 F, Cl 또는 Br이고; Y가 히드록시이고; Z가 -NRaRb이며, Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, (C1-C 7)알킬, (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb가 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성하는 상기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 본 발명의 화합물이 또한 제공된다.
일부 실시양태에서, A가 N이고; X가 F, Cl 또는 Br이고; Y가 수소, 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이고; Z가 -NRaRb이며, Ra 및 Rb가 독립적으로 (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb가 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성하는 상기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염인 본 발명의 화합물이 또한 제공된다.
또한, 본 발명은 종양 세포 성장 억제 요법을 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 종양 세포 성장을 억제하는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 암의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물, 예를 들어 상기 화학식 I의 전구체 화합물 2종 이상이 혼합된 혼합물을 유효량 동시투여하는 것을 포함하는, 포유동물 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 의학 요법에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 포유동물 암 치료용 약물의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명의 화학식 I의 화합물, 및 이 화합물의 전구체 화합물이 생체내 대사되어 생성된 생성물이 단독으로 또는 조합으로 투여되는 경우 항암제로서 및 암 치료용으로 유용할 수 있음을 발견하였다.
달리 기재되지 않는다면 다음과 같은 정의가 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 알킬, 알콕시 등은 직쇄 및 분지쇄 기 둘 다를 나타내지만; 각 라디칼과 관련하여, 예를 들어 "프로필"은 직쇄 라디칼만을 포함하고, 분지쇄 이성질체, 예를 들어 "이소프로필"은 특별하게 언급된다. 알킬이 부분적으로 포화될 수 있는 경우, 알킬쇄는 쇄내에 하나 이상 (예를 들어, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개)의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다.
"아릴"은 페닐 라디칼, 또는 하나 이상의 고리가 방향족 고리인 고리 원자수 약 9 내지 10의 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다.
"아릴알킬" 또는 "아릴(C1-C7)알킬"은 식 아릴(C1-C 7)알킬-의 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 (C1-C7)알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노산"은 D 또는 L 형태의 천연 아미노산 (예, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val), 및 비천연 아미노산 (예, 타우린, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 히드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 시트룰린, α-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신 및 tert-부틸글리신)의 잔기를 포함한다. 또한, 이 용어는 통상의 아미노 보호기 (예, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐)를 보유하는 천연 및 비천연 아미노산, 및 카르복시 말단에서 보호된 천연 및 비천연 아미노산 (예, (C1-C7)알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드; 또는 α-메틸벤질아미드)을 포함한다. 다른 적합한 아미노 및 카르복시 보호기는 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T. W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌 참조). 아미노산은 카르복시 말단, 아미노 말단을 통해 또는 예를 들어 시스테인의 황과 같은 임의의 다른 편리한 부착점을 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 연결될 수 있다. 특히 바람직한 아미노산은 타우린 (H2N-(CH2)2-SO3H) 또는 그의 염이며, 그의 N-말단에서 화학식 I의 화합물의 카르보닐에 공유 결합된다.
"헤테로사이클"은 탄소와, 비-퍼옥시드 산소, 황, 및 하나 이상의 N(X) (여기서, X는 존재하지 않거나 또는 H, O, (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질임)로 구성된 군으로부터 각각 선택되는 1 개 내지 4 개의 헤테로원자로 이루어진 5 개 또는 12 개의 고리 원자를 함유하는, 모노시클릭, 융합된-비시클릭 또는 가교-비시클릭의 포화 또는 불포화 고리계의 질소 고리 원자를 통해 카르보닐 탄소에 부착되거나 연결된 Z 라디칼을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클은 예를 들어 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노일 수 있다.
"단리된" 화합물은 통상적으로 존재할 수 있는 환경으로부터 분리된 화합물을 의미한다. 예를 들어, 화합물을 천연에서 분리하여 단리된 화합물을 생성시킬 수 있다.
"부분적으로 불포화된", 예를 들어 임의로 부분적으로 불포화된 (C1-C7)알킬은 거명된 치환기가 하나 이상의 불포화 부분, 예를 들어 하나 이상의 이중 결합, 하나 이상의 삼중 결합, 또는 이들 둘 다를 갖는 것을 의미한다.
"정제된 화합물"은 적어도 50％, 60％, 70％, 80％, 90％ 및 이들의 중간값 농도에서 주어진 양으로 존재하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 단리된 화합물은 51％, 52％, 53％ 및 54％ 등으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 90％ 내지 95％, 및 그의 중간값으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 화합물은 95％ 내지 99％, 및 그의 중간값으로 존재한다. 보다 더 바람직하게는, 화합물은 99％ 내지 99.9％, 및 그의 중간값으로 존재한다. 가장 바람직하게는, 화합물은 주어진 양의 99.9％를 초과하여 존재한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 반응 또는 조건이 일어날 수 있지만 꼭 그럴 필요는 없음을 의미하며, 이 기재는 반응 또는 조건이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된"은 거명된 치환체가 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없음을 의미하며, 이 기재는 거명된 치환체가 포함되는 상황과 거명된 치환체가 포함되지 않는 상황을 포함한다.
용어 "포함하다", "예를 들어" 및 "와 같은" 등은 예시적으로 사용되며, 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
부정 관사 "하나(a)" 및 "하나(an)"는 달리 지정하지 않는다면 청구범위를 비롯하여 본 출원에서 사용되는 경우 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
당업자라면 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성 및 라세미체 형태로 존재하거나 또는 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 유용한 특성을 보유하는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미체, 광학-활성, 다형성 또는 입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되며, 광학 활성 형태를 제조 하는 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미체 형태의 분리, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해 제조함) 및 예를 들어 본원에 기재된 표준 시험을 이용하거나 또는 당업계에 잘 알려진 다른 유사한 시험을 이용하여 항종양 활성, 제초제 활성 또는 다른 치료 활성을 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
라디칼, 치환체 및 범위에 대하여 하기 기재된 특정값 및 바람직한 값은 단지 설명을 위한 것이며, 라디칼 및 치환체에 대한 다른 정의된 값 또는 정의된 범위내의 다른 값을 배제하지 않는다. 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 값, 특정값, 보다 특정의 값 및 바람직한 값의 임의의 조합을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
특히, (C1-C7)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 또는 헵틸일 수 있고; (C1-C7)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시, 헥실옥시, 1-메틸헥실옥시 또는 헵틸옥시일 수 있고; (C1-C7)알카노일은 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 4-메틸펜타노일, 헥사노일 또는 헵타노일일 수 있으며; 아릴은 페닐, 인데닐 또는 나프틸일 수 있다.
(C1-C7)알킬이 불포화 또는 부분 불포화된 경우, (C1-C7)알킬은 특히 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 5-헥센-1-이닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.
X에 대한 특정값은 F, Cl 또는 Br이다.
X에 대한 다른 특정값은 Cl이다.
X에 대한 또 다른 특정값은 Br이다.
Y에 대한 특정값은 수소, 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이다.
Y에 대한 다른 특정값은 수소(-H)이다.
Y에 대한 또 다른 특정값은 히드록시(-OH)이다.
Y에 대한 또 다른 특정값은 (C1-C7)알콕시이다.
Y에 대한 또 다른 특정값은 메톡시(-OMe)이다.
Z에 대한 특정값은 -NRaRb이다.
Z에 대한 다른 특정값은 -NH2이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 -NHCH3이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 -N(CH3)2이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 피롤리디노이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 피페리디노이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 모르폴리노이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 1,3-벤조디아제피노이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 1,4-벤조디아제피노이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 1,5-벤조디아제피노이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 아미노산이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 알파-아미노산이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 비-수소 치환체를 갖는 알파-탄소 원자를 갖는 (L) 형태의 아미노산이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 비-수소 치환체를 갖는 알파-탄소 원자를 갖는 (D) 형태의 아미노산이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 -NH-(CH2)2-SO3H이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 -NH-CH2-CO2H이다.
Z에 대한 또 다른 특정값은 -NH-CH(CH3)-CO2H이다.
화학식 I의 화합물의 특정의 군은 메틸기를 보유하는 탄소가 (D) 형태로 존재하는 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 메틸기를 보유하는 탄소가 (L) 형태로 존재하는 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 예를 들어
2-{4-((7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시}프로피온메틸아미드;
2-{4-((7-클로로-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시}프로피온디메틸아미드;
(2-(4-(7-클로로-2-퀴녹살리닐)옥시)페녹시)프로피오닐아미노에탄술폰산;
(2-(4-(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시)프로피오닐아미노에탄술폰산;
{2-{4-(7-브로모-퀴놀린-2-일옥시)페녹시}프로피오닐아미노}아세트산;
{2-{4-(7-클로로-퀴녹살린-2-일옥시)-페녹시}프로피오닐아미노}아세트산;
(R)(2-(4-(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시)프로피오닐아미노에탄술폰산;
(R){2-[4-(7-브로모-퀴놀린-2-일옥시)-페녹시]-프로피오닐아미노}아세트산; 및
(R){2-{4-(7-클로로-퀴녹살린-2-일옥시)-페녹시}프로피오닐아미노}아세트산; 또는 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 예를 들어 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염이다:
상기 식에서, X는 Cl이고, Y는 수소 또는 (C1-C7)알콕시이며, Z는 -NRaR b 또는 아미노산이다.
상기 식에서, X는 Cl 또는 Br이고, Y는 수소 또는 (C1-C7)알콕시이며, Z는 -NRaRb 또는 아미노산이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염이다:
상기 식에서, X는 Cl 또는 Br이고, Y는 수소 또는 메톡시이며, Z는 아미노산이다.
보다 더 바람직하게, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염이다:
상기 식에서, X는 Cl 또는 Br이고, Y는 수소 또는 메톡시이며, Z는 상응하는 (R) 거울상이성질체(들)의 아미노산이다.
또한, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물, 예를 들어 Z가 타우린 또는 글리신인 화학식 I의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 암의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 치료 방법은 본 발명의 화학식 I의 상이한 화합물들, 예를 들어 화학식 I 화합물의 2종 이상이 혼합된 혼합물을 동시투여하는 것을 포함한다.
화합물이 안정한 비독성 산 염 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 산성 또는 염기성인 경우, 화합물을 염으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 산과 함께 형성된 유기 산 부가 염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트가 있다. 또한, 하이드로글로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트 염을 비롯한 적합한 무기 염이 형성될 수도 있다.
당업계에 잘 알려진 표준 방법을 이용하여, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예를 들어 아민을 생리학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시켜 제약상 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 또한, 카르복실산의 알칼리 금속 (예, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예, 칼슘) 염을 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 제약 조성물로서 제제화하여, 선택된 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 적합한 다양한 형태로 인간 환자와 같은 포유동물 숙주에 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 비히클, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 조합하여 전신으로, 예를 들어 경구로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐내에 포함시키거나, 정제로 압착하거나 또는 환자의 음식물에 직접 혼입할 수 있다. 경구 치료 투여의 경우, 활성 화합물을 하나 이상의 부형제와 함께 배합하고, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽 및 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1％ 이상 함유해야 한다. 물론, 조성물 및 제제의 비율은 달라질 수 있으며, 편리하게는 주어진 단위 투여 형태 중량의 약 2 중량％ 내지 약 60 중량％일 수 있다. 치료적으로 유용한 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 효과적인 투여 수준이 얻어지도록 하는 양이다.
또한, 정제, 트로키, 환제 및 캡슐 등은 결합제, 예를 들어 검 트라가칸쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예를 들어 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐을 함유하거나, 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리향이 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 단위 투여 형태는 상기 유형의 물질들 이외에도 액체 담체, 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 기타 다양한 물질들이 코팅으로서 존재하거나 또는 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐을 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 슈가 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용되는 양에서 제약상 허용가능하며 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물을 지속-방출형 제제 및 장치에 포함시킬 수 있다.
또한, 활성 화합물을 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여할 수도 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 수중에서 임의로는 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서, 상기 제제는 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제 투여 형태는 임의로는 리포좀내에 캡슐화된 무균의 주사가능하거나 주입가능한 용액 또는 분산액의 일시적 제조에 적합한 활성 성분을 포함하는 무균 수성 용액 또는 분산액 또는 무균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에서 무균적이고, 유체이며, 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 리포좀을 형성하거나, 분산액의 경우에는 필요한 입도를 유지하거나, 또는 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살 등에 의해 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 많은 경우에서, 등장성 물질, 예를 들어 슈가, 완충액 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 흡수 지연 물질, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에서 사용함으로써 주사가능한 조성물의 흡수를 지연시킬 수 있다.
필요량의 활성 화합물을 상기 열거한 다른 다양한 성분들과 함께 적절한 용매 중에 혼입시키고, 필요하다면 필터 무균화하여 무균의 주사가능한 용액을 제조한다. 무균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우에 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이 기술에 의해 활성 성분 분말에 더하여 상기 무균의 여과된 용액 중 존재하는 임의의 추가의 바람직한 성분을 얻는다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 순수한 형태로, 즉 액체일 때 적용할 수 있다. 그러나, 일반적으로는 본 발명의 화합물을 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적으로 허용가능한 담체와 조합하여 조성물 또는 제제로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미분된 고체, 예를 들어 탈크, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카 및 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체로는 본 발명의 화합물이 임의로는 비독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있는 물, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 혼합물을 들 수 있다. 방향제 및 추가의 항미생물제와 같은 보조제를 첨가하여 주어진 용도의 특성을 최적화할 수 있다. 생성된 액체 조성물을 흡습성 패드로부터 적용하거나, 상기 조성물을 사용하여 붕대 및 다른 드레싱을 함침시키거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 상기 조성물을 감염 부위상에 분무할 수 있다.
또한, 증점제, 예를 들어 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 광물질을 액체 담체와 함께 사용하여, 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한 도포가능한 페이스트, 겔, 연고 및 비누 등을 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 피부에 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Jacquet et al. (미국 특허 제4,608,392호), Geria (미국 특허 제4,992,478호), Smith et al. (미국 특허 제4,559,157호) 및 Wortzman (미국 특허 제4,820,508호)]을 참조한다.
화학식 I 화합물의 유용한 투여량은 이 화합물의 시험관내 활성과 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교하여 결정할 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에게 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제4,938,949호를 참조한다.
치료용으로 필요한 화합물 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐 아니라 투여 경로, 치료될 증상의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라서도 달라질 것이며, 궁극적으로는 주치의 또는 임상의학자의 고려범위내일 것이다.
화합물은 예를 들어 단위 투여 형태 당 활성 화합물 5 내지 1,000 mg/m2, 편리하게는 10 내지 750 mg/m2, 가장 편리하게는 50 내지 500 mg/m2을 함유하는 단위 투여 형태로 투여하는 것이 편리하다.
바람직한 투여량은 단일 투여하거나 또는 적절한 간격으로 분할 투여, 예를 들어 1 일 2 회, 3 회, 4 회 또는 그보다 많은 분할 투여로 편리하게 제공될 수 있다. 이 분할 투여량 자체를 더 분할할 수 있으며, 예를 들어 느슨한 간격의 다수의 개별 투여로 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 효과적인 항종양제이며, XK469에 비해 더 높은 효능 및(또는) 감소된 독성을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 XK469 (R)보다 더 효능이 있으며 독성이 적고(적거나) XK469에서 직면하는 이화적 대사작용의 잠재적인 부위를 피하며, 즉 XK469와는 상이한 대사 프로필을 갖는다.
본 발명은 암에 걸린 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 암의 치료 방법을 제공한다. 포유동물로는 영장류, 인간, 설치류, 개과 동물, 고양이과 동물, 소과 동물, 양과 동물, 말과 동물, 돼지과 동물 및 염소과 동물 등을 들 수 있다. 암은 임의의 다양한 유형의 악성 신생물, 예를 들어 결장암, 유방암, 흑색종 및 백혈병을 의미하며, 일반적으로는 바람직하지 않은 세포 증식, 예를 들어 조절되지 않은 성장, 분화 결여, 국소 조직 침입 및 전이를 특징으로 한다.
암을 치료하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 잘 알려진 분석법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 치료 프로토콜의 설계, 독성 평가, 데이타 분석, 종양 세포 사멸의 정량 및 이식가능한 종양 스크린 사용의 생물학적 중요성은 문서에 기술되어 있다. 또한, 암을 치료하는 화합물의 능력은 하기 기재된 시험을 이용하여 측정할 수 있다.
하기 일반적인 방법들은 본 발명의 화합물 및 공지된 항암 화합물을 평가하는데 사용되었다:
종양 및 동물 유지
췌장 관 선암종-03, 유방 선암종-16/C, 유방 선암종-17/Adr 및 인간 흑색종 LOX를 이 연구에서 사용하였다. 종양을 기원 마우스 종 (Panc-03의 경우 C57B1/6 및 유방 종양의 경우 C3H)에서 유지하였다. Balb/c SCID 마우스 (B 및 T 세포 결핍)를 인간 흑색종 LOX를 포함하는 종양 유지 및 화학요법 실험에서 사용하였다. 종양을 적절한 F1 하이브리드 (B6D2F1 = C57B1/6 암컷 X DBA/2 수컷) 또는 화학요법 실험을 위한 기원 종에 이식하였다. 각 실험을 위한 각 마우스 체중은 5 g이내였으며, 모든 마우스는 요법 개시 시점에서 17 g을 초과하였다. 마우스에게 사료 및 물을 임의로 공급하였다.
충실성 종양에 대한 화학요법
동물을 취합하고, 제0일에 12 게이지 투관침으로 30 내지 60 mg의 종양 단편을 피하 이식하고, 다시 취합한 다음, 다양한 처리군 및 대조군으로 비선택적으로 분포시켰다. 초기 단계의 처리에서, 화학요법을 종양 이식 후 1 내지 3일 이내에 시작하였으며, 세포수는 비교적 적었다 (107 내지 108 세포). 상위 단계 또는 진전된 단계의 실험에서, 종양을 5 일 이상 동안 성장시킨 다음, 처리를 시작하였다. 캘리퍼로 종양을 매주 2 회 측정하였다. 종양이 1,500 mg에 도달했을 때 마우스를 희생시켰다. 2-차원 측정으로부터 종양 중량을 평가하였다:
종양 중량 (mg) = (a x b2)/2
상기 식에서, a 및 b는 각각 종양 길이 및 폭 (mm)이다.
충실성 종양에 대한 항종양 활성을 평가하는 종말점
하기 정량적 종말점을 사용하여 항종양 활성을 평가하였다:
a) 종양 성장 지연 (T-C 값), 여기서 T는 처리군 종양이 소정의 크기 (예, 1,000 mg)에 도달하는데 필요한 중간 시간 (일)이며, C는 대조군 종양이 동일한 크기에 도달하는데 필요한 중간 시간 (일)이다. 종양이 없는 생존동물은 이 계산에서 배제하였다 (치유동물은 표에 별도로 나타냈다). 이 값은 종양 세포의 사멸을 정량화하기 때문에 항종양 효과에 대한 중요한 기준이다.
b) 피하 (SC)에서 성장하는 종양에 대한 종양 세포 사멸의 계산. log10 세포 사멸은 하기 식으로부터 계산하였다:
Log10 총 세포 사멸 (전체) = (T-C 값 (일)) / (3.32)(Td)
상기 식에서, T-C는 상기 기재된 바와 같은 종양 성장 지연이고, Td는 지수 성장 (100 내지 800 mg 범위)하는 대조군 종양의 log-선형 성장 그래프로부터의 베스트 핏 (best fit) 직선으로부터 평가한 종양 부피 배가 시간 (일)이다. 처리 후 종양 재성장 (Rx)의 Td는 대략 비처리 대조군 마우스 종양의 Td 값이기 때문에, T-C 값을 log10 세포 사멸로 전환할 수 있다.
선택된 경우에서, 이전의 생체내 평가 및 본원에 제시된 데이타 둘 다에 대하여, 현저하게 상이한 시험 스케쥴의 실험으로부터 log 사멸 수를 비교하는 것은 가치있는 일이다. 이를 위해, 활성 표를 만들어 하기에 제시하였다. +++ 내지 ++++의 활성 등급은 마우스 대부분의 이식된 충실성 종양의 100 내지 300 mg 크기 질량의 부분 회귀 (PR) 또는 완전 회귀 (CR)를 수행하는데 필요하다는 것을 유의한다. 따라서, + 또는 ++의 활성 등급은 일반적인 임상 기준을 사용하여 활성인 것으로 기록되지 않는다. PR은 종양 질량이 처리전 크기의 50％ 미만으로 감소한 것이다. CR은 종양 질량이 촉진가능한 크기 미만으로 감소한 것이다 (즉, 검출가능하지 않은 질량으로 감소한 것이다).
Log10종양 세포 사멸의 활성 등급으로의 전환
항종양 활성 Rx 지속5 내지 20일 log10사멸
(전체)
고도의 활성++++ >2.8
+++ 2.0-2.8
++ 1.3-1.9
+ 0.7-1.2
- <0.7
대조군 종양이 대략 700 내지 1,200 mg (군의 중간)의 크기에 도달했을 때, 처리군 및 대조군을 측정하였다. T/C 값 (％)은 항종양 효과를 나타낸다: T/C = 0％는 종양 성장이 없음을 의미한다. T/C = 100％는 항종양 활성이 없음을 의미하며, 즉 처리군 및 대조군 종양은 동등하게 성장하였다. 42％ 이하의 T/C는 유의한 항종양 활성이 있는 것으로 고려된다 (Drug Evaluation Branch of the Division of Cancer Treatment (NCI)). 10％ 미만의 T/C 값은 고도로 유의한 항종양 활성을 나타내는 것으로 고려되며, 독성, 제제화 및 다른 어떤 요건들이 충족된다면 (DN-2 수준 활성이라 함) 임상 실험을 증명하기 위해 NCI에 의해 사용되는 수준이다. 20％ 초과의 체중 감소 nadir (군 평균) 또는 20％ 초과의 약물 사망은 대부분의 단일 과정 실험에서 과도하게 독성인 투여량을 나타내는 것으로 고려된다.
마우스 주사용 약물 제조
나트륨 염으로서의 화합물을 1％ 중탄산나트륨 용액, H20 또는 인산염 완충 염수 (PBS) 중에서 제조하고, HCl로 pH를 7.0 내지 7.5로 조정하고, 주사 당 0.2 mL의 주사 부피로 정맥내 (IV) 또는 경구 (PO) 투여하였다.
아미드 화합물 - 생체내 시험 데이타
하기 내용은 제조된 본 발명의 화합물 (표 A)에 대한 결과 및 XK469와의 비교 (표 1 내지 10)를 요약한다.
표 1. 이 데이타는 BDF1 수컷 마우스에서 초기 단계의 췌장 선암종에 대한 XK469 및 화합물 14a를 별도로 비교하였다.
케이지 5: 화합물 14a를 1,320 mg/kg의 총 투여량으로 3-6, 9-11일에 120 mg/kg/inj IV, 1x/일 및 7-8일에 BID로 제공하였다. -0.8 g (-3.6％)의 체중 감소가 있었다. 이 투여량에서는 독성에 이르지 않았다. 화합물 14a는 활성이 있었으며, 7.3％ T/C 및 1.9 log 세포 사멸 (++ 활성 등급)을 나타냈다. 이는 가장 높은 비독성 투여량 (HTND)이었다.
케이지 6: 화합물 14a를 660 mg/kg의 총 투여량으로 3-6, 9-11일에 60 mg/kg/inj IV, 1x/일 및 7-8일에 BID로 제공하였다. 체중 감소는 -0.4 g (-1.8％)이었고, 약물 사망은 0/5이었다. 이 투여량은 최소 활성이었으며, 40％ T/C 및 0.7 log 세포 사멸 (+ 활성 등급)을 나타냈다.
케이지 7: 화합물 14a를 330 mg/kg의 총 투여량으로 3-6, 9-11일에 30 mg/kg IV, 1x/일 및 7-8일에 BID로 제공하였다. 체중 감소는 -0.4 g (-1.8％)이었고, 치사된 것은 없었다. 이 투여량은 비활성이었으며, 74％ T/C 및 0.3 log 세포 사멸 {(-) 비활성 활성 등급}을 나타냈다.
케이지 8: 화합물 XK469를 180 mg/kg의 총 투여량으로 3-5일에 60 mg/kg IV로 제공하였다. 마우스의 지저분한 외양 및 8일에 nadir에서 -3.6 g (-15.5％)의 체중 감소로 인해 처리를 조기에 중단하였다. 약물 사망은 없었으며, 마우스는 13일에 체중을 회복하였다. 이전에, XK469에 대한 MTD는 450-480 mg/kg IV이었다. 그렇지만, 180 mg/kg의 최적 미만의 투여량은 활성이었으며, T/C = 11％ 및 1.43 log 세포 사멸 (++ 활성 등급)을 나타냈다.
표 2. 이 데이타는 초기 단계의 췌장 관 선암종 03에 대하여 XK469 및 화합물 14b를 별도로 비교하였다.
XK469의 모노-메틸아미드인 화합물 14b를 초기 단계의 췌장 관 선암종 03에 대해 평가하였다. 이 화합물은 수불용성이었으며, 따라서 경구로 제공되었음을 유의한다.
케이지 2: XK469 대조군: XK469를 300 mg/kg의 총 투여량으로 IV, QD3-6,10 주사하였다. 이는 nadir 8일 -15％ 체중 감소, 12일 완전한 회복을 나타냈다 (평가). 이 투여량은 고도로 활성이었다 (1/5 치유, 치유되지 않은 것들 중에서 3.3 log 사멸, ++++ 활성 등급).
케이지 3: 화합물 14b를 3일에 150 mg/kg/inj BID로 PO로 제공하였다. 이 투여량을 2,300 mg/kg의 총 투여량으로 4-7일에 250 mg/kg/inj BID로 증가시켰다. 이는 nadir 8일 -9％ 체중 감소를 나타냈으며, 10일에 완전히 회복되었다. 이 투여량은 중간 활성이었다 (T/C = 39％, 0.8 log 사멸, + 활성 등급).
케이지 4 및 5: 불충분한 화합물을 보존하기 위해 처리를 조기에 중단하였다.
표 3. 이 데이타는 다중-약물 내성 유방 선암종 (M17/Adr)에 대하여 XK469 및 화합물 14c를 별도로 비교하였다. 화합물 14c (8-메톡시 XK469의 디메틸 아미드 유도체)는 활성이었다 (케이지 5).
케이지 1: 비처리 대조군: 1,000 mg에 대한 시간 = 8.5 일 (1.1 일 Td). 예상된 바와 같은 종양 성장.
케이지 2: (음성 대조군) 아드리아마이신을 15 mg/kg의 총 투여량으로 1,7일에 7.5 mg/kg/inj로 IV로 제공하였다. 이 투여량은 이전에는 MTD이었다. 이는 비활성이었다 (T/C = 90％).
케이지 4: XK469를 336 mg/kg의 총 투여량으로 QD-1-5 및 10에 56 mg/kg/주사로 IV로 제공하였다. 이는 상당히 활성이었다: T/C = 9％, 4.2 log 사멸, ++++ 활성 등급.
케이지 5: 화합물 14c는 카르복실산 화합물 13a의 디메틸아미드이다. 화합물 14c를 870 mg/kg의 총 투여량으로 QD-1-3 및 7-9에 145 mg/kg/inj로 PO로 제공하였다. 독성에 이르지 않았다. 이 투여량은 활성이었다 (T/C = 20％; 1.5 log 사멸; ++ 활성 등급). 이 스케쥴의 설계를 유의한다. 약물에 대한 적응이 일어났다면, 이 스케쥴에서 일어났을 것이다. 그렇다면, 항종양 활성은 (단기간의 높은 투여 강도의 스케쥴에 대한 13a에 비해) 현저하게 감소된 것으로 예상된다. 또한, 다음번의 더 적은 투여량은 이 스케쥴에서 본질적으로 비활성일 것으로 예상된다. 실제 사실로서, 활성은 감소되지 않았으며, 다음번의 더 적은 투여량은 여전히 활성이었다. 간단히, 투여-강도 스케쥴 (BID-1-3), 13a (IV 경로에 의함)는 162 mg/kg 총 투여량에서 7％ T/C 및 1.5 log 사멸을 나타냈다 (정확하게, 14c의 경우 870 mg/kg PO에서 log 사멸 활성이 나타났다).
케이지 6: 14c를 540 mg/kg의 총 투여량으로 QD-1-3 및 7-9에 90 mg/kg/inj로 PO로 제공하였다. 이 투여량은 활성이었다: T/C= 31％; 1.4 log 사멸, ++ 활성 등급.
케이지 7: 14c를 334.8 mg/kg의 총 투여량으로 QD-1-3 및 7-9에서 55.8 mg/kg/inj로 PO로 제공하였다. 이 투여량은 활성이었다: T/C= 31％; 1.0 log 사멸, + 활성 등급.
케이지 8: 14c를 케이지 6의 총 투여량에 매치하는 538.8 mg/kg의 총 투여량으로 QD-1-3에 34.6 mg/kg/inj 및 QD-7-9에 145 mg/kg/inj로 PO로 제공하였다. 이 투여량은 중간 활성이었다 (0.9 log 사멸, + 활성 등급). 약물에 대한 적응이 없다면, log 사멸은 케이지 6과 동일했을 것이다. 활성은 (케이지 6에 비해) 감소되었지만, 임의의 활성이 나타났다는 사실은 많은 적응이 없었다는 것을 나타내는 것으로 보인다.
표 4: 이 데이타는 췌장 선암종 (P03)에 대하여 XK469 및 화합물 14e (11b의 디메틸 아미드)를 별도로 비교한다. 화합물 14e는 활성이었으며 (케이지 2), XK469 (케이지 5)보다 향상되었다. 화합물 14e에 대한 더 많은 투여량 요건은 화합물 11b (케이지 14)에 비해 단점일 수 있다.
이 실험을 설계하여 화합물 11b, 14e 및 XK469 (R 거울상이성질체)를 별도로 평가하였다.
케이지 1: 비처리 대조군: 1,000 mg에 대한 시간 = 12.5 일 (2.0 일 Td). 이는 Panc-03의 빠르게 증가하는 서브라인이었다. 이는 더 오래된 느린 라인보다 치유가능성이 덜하다. 또는, 거동 및 성장은 예상된 바와 같았다.
케이지 2: 화합물 14e를 1680 mg/kg의 총 투여량으로 3-9일에 120 mg/kg/inj 2X/일로 PO로 제공하였다. 분명한 독성은 없었으며, 마우스는 체중이 증가하였다. 이 투여량은 (매우 다량임에도 불구하고) 상당히 활성이었다 (T/C = 8.3％, 2.5 log 사멸, +++ 활성 등급).
케이지 3: 화합물 14e를 840 mg/kg의 총 투여량으로 3-9일에 60 mg/kg/inj 2X/일로 PO로 제공하였다. 이 투여량은 거의 다음번의 더 많은 투여량 만큼이나 활성이었다. 다음번의 더 적은 투여량 (케이지 4)이 거의 비활성이었음을 고려하면, 최고 투여량 (케이지 2)이 GI로부터 적게 흡수되었다는 것을 알 수 있다. 이는 수불용성 화합물의 매우 많은 투여량에서 흔히 일어난다. 그러나, 케이지 3에 사용된 투여량도 매우 다량이었다 (총 840 mg/kg). 활성이었지만 (2.2 log 사멸), 화합물 11b보다 우수하지는 못하였다.
케이지 4: 화합물 14e를 420 mg/kg의 총 투여량으로 3-9일에 30 mg/kg/inj 2X/일로 PO로 제공하였다. 이 투여량은 T/C에 의해 최소 활성이었지만, log 사멸에 의해서는 비활성이었다.
케이지 5: XK469 (R)을 399 mg/kg의 총 투여량으로 QD 3-9에 57 mg/kg/주사로 IV로 제공하였다. 이는 이전에는 상기 스케쥴에서 적합한 투여량이었다. 이는 nadir 8일에 -6.7％ 체중 감소를 나타냈으며, 11일에 완전히 회복되었다. 이는 활성이었다 (T/C = 4.1％, 1.7 log 사멸, ++ 활성).
케이지 6: XK469 (R)을 266 mg/kg의 총 투여량으로 QD 3-9에 38 mg/kg/주사로 IV로 제공하였다. 이는 활성이었다 (T/C = 8.3％, 1.4 log 사멸, ++ 활성 등급).
케이지 14: 화합물 11b (라세미체)를 336 mg/kg의 총 투여량으로 QD 3-9에 48 mg/kg/inj로 IV로 제공하였다. 이는 -8.9％ 체중 감소를 나타내었다 (nadir 11일). 유감스럽게도, 마우스는 12, 13, 14, 15, 16일에 체중을 측정하지 않았으며, 17일에 처리전 체중 (g/마우스)을 초과하였다. 이는 약 15일에 완전한 체중 회복이 일어났을 가능성이 있음을 고려한다. 이 투여량은 활성이었다 (T/C = 0％, 2.6 log 사멸, +++ 활성 등급). 이는 XK469보다 더 활성이었으며, 화합물 14e보다 약간 더 활성이었다. 화합물 11b는 XK469보다 더 적은 투여량 요건을 가짐을 유의한다.
표 5. 이 데이타는 췌장 선암종 (P03)에 대하여 XK469 (R) 및 라세미체 화합물 14f를 비교한다. 화합물 14f (케이지 3)는 XK469 (R) (케이지 2)의 활성과 유사한 활성을 가졌다. 따라서, 화합물 14f는 제공된 투여량에서 충분히 허용되었으며, 체중 감소 또는 다른 불리한 징후를 나타내지 않았다. 그러나, 독성에 이르지는 않았으며, 더 많은 투여량 요건은 "S" 형태가 비활성인 것으로 나타났기 때문에 이 실험에서 시험된 라세미체 혼합물이 절반-불활성임을 반영한다 (하기 표 6 참조).
케이지 2: XK469 (R)을 360 mg/kg의 총 투여량으로 3 내지 10일에 45 mg/kg/inj로 1 일 1 회 IV로 주사하였다. 7％ 체중 감소 nadir이 11일에 나타났으며, 14일에 완전히 회복되었다. 이 투여량은 활성이었으며, 21％의 T/C 및 1.84의 log 세포 사멸 (++ 활성 등급)을 나타내었다.
케이지 3: 화합물 14f를 다음과 같은 투여량을 사용하여 3-8일에 IV로 주사하였다: 60 mg/kg/inj (1 일 1 회, 3-5일, bid 6일) 80 mg/kg (bid 7일, 1 일 1 회 8일). 이후, 미부 정맥 손상으로 인해 경로를 SC로 전환시켰다 (일부 마우스의 경우). 나머지 처리는 다음과 같았다: 80 mg/kg/inj (1 일 1 회 SC 9-11일, 11일에 3 마리의 마우스에게 IV로 주사하였다). 최종 총 투여량은 780 mg/kg이었다. 체중 감소는 관찰되지 않았다. 이 투여량은 활성이었다 (T/C = 10％, log 세포 사멸 = 1.67, ++ 활성 등급).
표 6. 이 데이타는 SCID 마우스에서 인간 흑색종 (LOX)에 대하여 XK469 (R), 및 화합물 14f의 "R" 및 "S" 거울상이성질체를 별도로 비교한다. 화합물 14f의 "S" 거울상이성질체는 비활성이었으며 (케이지 3), 주사 마지막날 온화한 일시적인 동요 이외에는 관련된 독성을 갖지 않았다. 화합물 14f (R) (케이지 2)은 활성 형태이며, XK469 (R) (케이지 4)의 활성에 필적하는 활성을 갖는다. "R" 형태는 발병 4 일 이내에 결정된 얼마간의 독성:체중 감소 (-13.5％) 및 백색 족부 (백혈구감소증을 나타냄)를 나타냈다. 그러나, 가장 흥미로운 점은 화합물 14f의 거울상이성질체 모두가 예상된 것보다 더 충분히 허용되었다는 것이다. 또한, 이 실험에서는 표 5에 제공된 XK469 및 화합물 14f의 각각의 총 투여량을 비교하는 것이 유익하다. SCID 마우스는 XK469보다 상대적으로 더 많은 투여량의 화합물 14f를 허용하였음을 유의한다. 이전에, SCID 마우스는 XK469의 통상의 마우스 최대 허용 투여량 (MTD)의 약 40-50％를 허용한다.
케이지 2: 화합물 14f (R)을 700 mg/kg의 총 투여량으로 IV, QD1-6, 7일에 BID로 주사하였다. 이 투여량에서는 항종양 활성이 최소였다 (T/C = 47％, log 사멸 = 0.8). -2.8 g의 체중 감소 (-13.5％; nadir 13일)가 있었으며, 약물 사망은 없었다. 14일에, 마우스는 백색 족부 (백혈구감소증을 나타냄)를 갖는 것으로 나타났다. 이러한 징후는 18일에 해소되었다.
케이지 3: 화합물 14f (S)를 700 mg/kg의 총 투여량으로 IV, QD1-6, 7일에 BID로 주사하였다. 이 투여량에서는 항종양 활성이 최소였다 (T/C= 71％, log 사멸 = 0.3). "R" 거울상이성질체 (상기 참조)와 관련된 징후는 이 약물의 "S" 형태에서는 입증되지 않았다. "S" 거울상이성질체로 처리한 마우스는 처리 동안 체중이 증가하였으며 (8일에 +2.0％), 처리 마지막날에는 온화한 동요/과활성 거동을 나타냈다.
XK469 (R)을 175 mg/kg의 총 투여량으로 IV, QD1-7 주사하였다. 이 투여량에서 항종양 활성이었다 (T/C = 34％, log 사멸 0.8). 이전에, SCID 마우스는 통상의 마우스 MTD (360 mg/kg)의 약 50％를 허용한다.
표 7. 이 데이타는 초기 단계의 유방 선암종 16/C에 대하여 화합물 14g 라세미체, 화합물 XK469 (R), 및 2-{4-{(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시}페녹시}프로피온산 화합물 11C (R)을 별도로 비교한다. 연장된 주사 스케쥴 (Q2dx7)은 과도한 체중 감소를 회피함으로써 더 좋은 비교를 나타낼 수 있다. 이러한 평가를 화합물 14g의 "R" 형태를 사용하는 연장된 주사 스케쥴에서 반복하였고, 그의 거울상이성질체 활성을 확인하였으며, 화합물 11c (R)과 비교하였다. 하기 표 9를 참조한다. 그렇지만, 화합물 14g 라세미체는 활성이었으며, 1/5 (20 퍼센트) 종양 무함유 동물을 생성시켰다 (161일). 이어서, 이 동물에게 Mam16/C/71을 재이식하였다. 종양 이식물은 성공적으로 성장하였으며, 원래의 치유와 관련된 면역학적 인자는 없었다는 것을 암시한다. 화합물 14g 라세미체는 2배 투여량에서 허용되었으며 (-11％의 보통의 체중 감소), XK469의 타우린 유도체인 14f의 경우에서와 같이 "R" 또는 "S" 거울상이성질체는 불활성임을 나타낸다.
화합물 14g 라세미체: 이 화합물을 4 시간의 주사 간격으로 1-5일에 60 mg/kg IV로 1 일 2 회 주사하였다. 미부 정맥 손상으로 인해 주사를 중단하였다. 11％의 체중 감소가 있었으며 (nadir 4일), 10 일 완전히 회복되었다 (6 일의 숙주 회복 시간). 이 처리 과정은 활성이었다 (T/C = 14％, log 세포 사멸 = 0.9, + 활성 등급). 한마리의 동물은 161 일에 종양이 없는채로 남아있었다. 이후, 이 동물에게 Mam16/C/71을 재이식하여 치유되었는지를 확인하였다. 종양 이식물은 성공적으로 성장하였으며, 원래의 치유와 관련된 면역학적 인자는 없었다는 것을 암시한다.
화합물 XK469 (R): 이 화합물을 250 mg/kg의 총 투여량으로 1-5일에 50 mg/kg/inj IV로 주사하였다. 체중 감소 및 불량한 신체 외양 (-15.3％ 체중 감소, 6일, 지저분한 외양)으로 인해 주사를 중단하였다. 동물은 설사를 나타냈으며 (언급된 7일), 체중은 지속적으로 감소하였다 (7일에 일어난 -21.2％의 체중 감소 nadir). 마우스는 8일에 체중을 회복하기 시작하였으며, 12일에는 주사전 체중을 다시 회복하였다. 치사된 것은 없었지만, 이 투여량은 과도한 체중 감소 ( > 20％)로 인해 독성인 것으로 고려된다. 통상의 MTD가 360-450 mg/kg 범위에 있기 때문에, C3H 종은 예외적으로 튼튼하지 않다. 그렇지만, XK469는 활성이었다 (T/C = 4％, log 세포 사멸 = 1.6, ++ 활성 등급).
화합물 11c (R): 이 화합물은 240 mg/kg의 총 투여량으로 48 mg/kg/inj IV qd1-5로 제공되었다. 체중 감소 및 불량한 신체 외양 (-17.5％ 체중 감소, 6일 및 주름진 외양)으로 인해 주사를 중단하였다. 동물은 지속적으로 체중이 줄어들었으며, 8일 및 9일에 동물의 일부에서 설사가 관찰되었다. 한마리의 동물이 10일에 사망하였으며, 부검 보고에 따르면 약물 사망인 것으로 확인되었다 (사망시 설사, 연부 GI 및 작은 간 및 비장). 이 투여량은 nadir에서 언급된 과도한 체중 감소 (9일에 -29.4％)로 인해 독성인 것으로 고려되어야 했지만, 생존 동물은 13일에 주사전 체중을 회복하였다. 11c는 이러한 독성 투여량에서 활성이었다 (0％ T/C, log 세포 사멸 = 1.8, ++ 활성 등급).
하기 논의되어 있으며 표 8 내지 10에 요약된 바와 같이 다른 화합물을 생체내에서 평가하였다.
표 8. 화합물 11c, 화합물 XK469 및 화합물 14f의 "R" 거울상이성질체를 초기 단계의 쥐과 동물 유방 선암종 16/C에 대하여 연장된 스케쥴에서 별도로 평가하였다. 이 실험은 14f의 "R" 잔기의 활성을 확인한다. 14f의 더 높은 투여량 요건을 제외하면 11c (R) (케이지 2), XK469 (R) (케이지 3) 및 14f (R) (케이지 4)에 대한 활성의 유사성을 유의한다. "R" 거울상이성질체는 활성에 있어서 본질적으로 동등하였으며, 연장된 간헐적인 주사 스케쥴에서 4.0 초과의 log 세포 사멸 (++++ 활성 등급)을 나타냈다. 세가지 물질은 모두 XK469에 대하여 언급된 보통의 체중 감소 (-7.4％)에서 충분히 허용되었다. 14f 및 11c (R)는 보다 적은 체중 감소를 나타냈다 (각각 -3.0％ 및 -4.3％). 이러한 일련의 빠른 숙주 회복 시간을 유지하여, 모든 체중 감소는 nadir 2-4일 이내에 완전히 회복되었다.
11c (R): 케이지 2에는 1일에 480 mg/kg의 총 투여량으로 시작하여 2일마다 60 mg/kg/inj를 주사하였다. 이러한 연장된 스케쥴에서, 11c (R)은 충분히 허용되었으며, 악영향은 나타나지 않았다. -1.14 g (-4.3％)의 약간의 체중 감소가 있었고, nadir은 14일에 일어났으며, 17일에 완전히 회복되었다. 이 투여량은 고도로 활성이었지만 (0％ T/C, 4.8 log 세포 사멸, 활성 등급: ++++), 치유는 없었다.
XK469 (R): 케이지 3에는 Q2dx8 스케쥴상에서 1일에 480 mg/kg의 총 투여량으로 시작하여 60 mg/kg/inj를 주사하였다. 이러한 연장된 스케쥴에서, XK469 (R)은 또한 충분히 허용되었고, -2.0 g (7.4％)의 체중 감소를 나타냈고, nadir은 17일에 일어났고, 체중은 20일에 완전히 회복되었다. XK469 (R)은 이 스케쥴에서 고도로 활성이었다 (T/C = 0％, log 세포 사멸 = 5.4, ++++ 활성 등급). 치유는 없었다.
14f (R): 케이지 4에는 다음과 같이 증가하는 투여량을 1610 mg/kg의 총 투여량으로 주사하였다: 80 mg/kg/inj (1일), 100 mg/kg (3일), 120 mg/kg (4일), 160 mg/kg (5일), 200 mg/kg (7,9일) 및 250 mg/kg (11,13,15일). 14f (R)은 이 투여량/스케쥴에서 충분히 허용되었으며, -0.8 g (-3.0％)의 약간의 체중 감소를 나타냈다. 체중 감소 nadir은 14일에 나타났으며, 16일에 완전히 회복되었다. 14f의 "R" 거울상이성질체는 고도로 활성이었다 (T/C= 0％, log 세포 사멸 = 4.2, ++++ 활성). 화합물 14f (R)의 주사 후 언급된 불리한 징후는 없었으며, 치유는 없었다.
케이지 5에는 다음과 같이 증가하는 투여량을 665 mg/kg의 총 투여량으로 주사하였다: 50 mg/kg/inj (1일), 65 mg/kg (3일), 75 mg/kg (4일), 100 mg/kg (5일) 및 125 mg/kg (6,7,9일). 이 시점에서 약물 공급을 보존하기 위해 주사를 중단하였다. 14f (R)의 이러한 적은 투여량이 또한 활성이었다 (14％ T/C, 1.8 log 세포 사멸, ++ 활성 등급).
표 9. 이 평가는 화합물 14g의 "R" 거울상이성질체의 활성을 확인하였다. 14g (R)에 대한 용해도 하한은 IV 경로에 의한 이 화합물의 평가를 배제하였으며, 그래서 IP 주사가 대신 제공되었다. 14g (R)에 대한 더 높은 투여량 요건을 제외하고, 화합물의 효능 (케이지 3, ++ 활성 등급)은 상기 경로 및 짧고 강한 투여 스케쥴에 의해 모 11c (R)의 효능 (케이지 5, ++ 활성 등급)과 등가였다.
14g 및 11c의 "R" 거울상이성질체는 초기 단계의 췌장 선암종 03에 대하여 일일 스케쥴상에서 IP로 제공되었다. IP 경로는 두가지 이유로 사용되었다. 첫째, 14g의 "R" 형태는 25 mg/kg (0.2 ml/inj)의 용해도 한계를 갖는다. 이는 라세미체 혼합물로 IV 제공된 투여량 (60 mg/kg, 표 7 참조)의 대략 40％이다. "R" 형태의 낮은 용해도는 적합한 총 투여량을 전달하는데 필요한 과도한 횟수의 주사로 인해 IV 주사를 기술적으로 적합하지 않은 투여 경로로 만든다. 둘째, 이러한 일련의 약물은 경구로 활성일 뿐이지만, PO 경로는 아미드 결합이 위에 존재하는 강산에 의해 절단될 가능성으로 인해 상기 실험에서 사용되지 않았다. 이와 동일한 이유로 인해, 산 또는 염기 없이 14g (R)을 제조하여 모 화합물 (11c (R))을 재생하는 임의의 절단 가능성을 최소화하였다.
14g (R): 케이지 2에는 450 mg/kg의 총 투여량으로 3-5일에 75 mg/kg/inj BID (2x/일)로 IP로 주사하였다. 동물은 증가된 소변 배출 및 움푹 들어간 외양을 갖는 것으로 나타났으며, 이는 약물로부터 가능한 이뇨 효과를 암시한다. 이 투여량은 독성이었으며, 10일에는 한마리가 약물로 인해 사망하였다. 부검 결과는 정상 크기의 위 및 액체로 채워진 상부 및 하부 GI (설사)를 나타내었다. 9일에 23.4％의 평균 체중 감소가 나타났으며, 나머지 생존 동물은 17일에 주사전 체중을 회복하였다. 이 투여량은 독성이지만, 14g (R)은 활성이었다 (T/C = 0％, log 세포 사멸 = 1.52, ++ 활성 등급). 추후 고찰로, 연장된 2일 마다의 주사 스케쥴이 충분히 허용될 것이다.
케이지 3에는 450 mg/kg의 총 투여량으로 3-7일에 45 mg/kg/inj BID로 IP로 주사하였다. 이 동물들이 이뇨 작용 징후를 나타냈기 때문에 주사를 중단하였다. 9일에 6.7％의 평균 체중 감소가 나타났고, 12일에 체중이 완전히 회복되었다. 이 투여량은 상기 스케쥴에서 활성이었으며, T/C = 12. 6％, log 세포 사멸 = 1.72, ++ 활성 등급을 나타냈다.
11c (R): 케이지 4에는 260 mg/kg의 총 투여량으로 3-5, 7일에 50 mg/kg/inj 및 6일에 60 mg/kg/inj를 IP로 주사하였다. 체중 감소 시작 (-16.7％의 nadir, 17일에 완전한 회복) 및 불량한 외양 (지저분하고, 곱사등이며, 많은 소변 배출)으로 인해 주사를 중단하였다. 11일에 1마리가 약물로 인해 사망하였다. 부검 결과는 정상의 비장, 액체로 채워진 GI (상부 및 하부) 및 창백한 족부를 나타내었다. 추후 고찰로, 연장된 2일 마다의 스케쥴은 충분히 허용되었을 것이다.
케이지 5에는 157.5 mg/kg의 총 투여량으로 30 mg/kg/inj (3-5,7일) 및 37.5 mg/kg/inj (6일)를 주사하였다. 이 투여량은 체중 감소 또는 외부의 고통 징후가 없음을 나타내었다. 이 투여량은 활성이었다 (T/C = 26％, log 세포 사멸 = 1.58, ++ 활성 등급).
표 10. 14h (R), 14i (R), 11c (R) 및 XK469 (R)의 R 거울상이성질체를 연장된 주사 스케쥴상에서 초기 단계의 췌장 선암종 03에 대하여 평가하였다. 14h (R) (이 실험) 및 이전의 14g (R) (표 9 참조)에서 직면하는 낮은 수용해도 한계는 기술적인 이유 (너무 많은 주사)로 인해 IV 투여를 배제하였다. 이 일련의 약물에 대한 바람직한 다른 경로인 경구 (PO) 경로는 위에 존재하는 낮은 pH 환경에 의한 14h 및 14i (R)의 아미드 결합의 잠재적인 절단으로 인해 가능하지 않은 것으로 여겨졌다. 따라서, 이 시험의 경우, 적합한 다른 투여 경로를 확인하기 위한 시도로서 모든 화합물을 먼저 IP로 제공하였다. 그러나, 14i (R)의 제1 IP 주사 후, 고통이 지속적으로 생성되는 것으로 나타났다. 이 화합물이 양호한 수용해도를 보유했기 때문에, 이후의 주사에서 경로를 IV로 전환하였다 (케이지 4). 연장된 스케쥴상에서 제공된 455 mg/kg의 총 투여량에서, 14i (R)은 화합물의 R 형태의 활성을 확인하는 10％ T/C, 1.6 log 사멸 (++ 활성 등급)을 나타냈다. 약간의 체중 감소를 고려하면, 더 많은 투여량 (더 큰 효능을 나타낼 수 있음)을 투여할 수 있었을 것이다. 그러나, 14i (R)은 모 화합물인 XK469 (R)보다 더 많은 총 투여량을 필요로 한다. 케이지 7에서, 동일한 스케쥴상에서 IP로 제공되는 350 mg/kg 총 투여량의 XK469 (R)은 +++ 활성 등급으로 5％ T/C, 2.2 log 사멸을 나타냈다.
14h (R): 제공된 IP는 또한 고통을 생성하였다. 14i (R)과는 달리, 이 화합물은 훨씬 낮은 수용해도를 가졌다. 적합한 총 투여량을 달성하기 위해, 이후의 주사에서 경로를 SC로 전환하였다 (경부 뒤쪽 SC, 종양은 마우스의 다리 사이 중간부분의 측면에서 SC 양측성이었다). 연장된 주사 스케쥴에서, 총 투여량 615 mg/kg의 14h (R)이 화합물의 R 형태의 활성을 확인하는 3％ T/C, 1.9 log 사멸 (++ 활성 등급)을 나타냈다. 그러나, 14h (R)은 덜 활성이었으며, 케이지 11 (0％ T/C, 3.3 log 사멸, 148일에 1/5 종양 무함유)에서 유사한 연장된 스케쥴상에서 IP로 제공된 모 화합물 11c (R) (400 mg/kg의 총 투여량)보다 더 많은 총 투여량을 필요로 하였다. 이후, 이 동물에 P03/142를 재이식하였다. 종양 이식물은 성공적으로 성장하였으며, 원래의 치유와 관련된 면역학적 인자는 없었다는 것을 암시한다.
14i (R): 케이지 2: 135 mg/kg의 투여량을 3일에만 IP로 주사하였다. 주사 이후에 이러한 경로 및 투여량에 의해 생성된 연장된 고통 반응으로 인해 추가의 주사는 제공하지 않았다. 마우스는 주사 후 1시간 이하 동안 고통에 대한 전형적인 반응인 후각(hind-leg) 스트레칭 및 플래트닝(flattening)을 나타냈다. 7일 (nadir)에 -1.6 g (-6.7％)의 분명한 체중 감소가 있었으며, 9일에 완전히 회복되었다. 전달된 낮은 총 투여량에도 불구하고, 14i (R)은 IP 경로에 의해 활성이었으며, 10％ T/C 및 1.1 log 세포 사멸 (+ 활성 등급)을 나타냈다.
케이지 3: 80 mg/kg의 투여량을 3일에만 IP로 주사하였다. 상기 케이지 2에 대하여, 생성된 연장된 고통 반응 (1 시간 지속)으로 인해 추가의 주사는 중단하였다. 4일에 주사로 인해 1마리가 사망하였다 (부검시 상부 GI 염증이 나타났다). 전달된 적은 투여량에도 불구하고 14i (R)은 이 군에서 활성이었지만, 단지 약간만 활성이었다 (37％ T/C, 0.7 log 사멸, + 활성 등급).
케이지 4: 3일에 제공된 50 mg/kg IP의 초기 투여량은 주사 후 어떤 불리한 반응도 유발하지 않았다. 더 많은 투여량에 의해 생성된 상당한 고통으로 인해 경로를 IV로 전환하였으며, 455 mg/kg의 총 투여량으로 15일에 걸쳐 2일 마다의 스케쥴로 주사를 계속하였다. 7일에는 -0.8 g (-3.4％)의 약간의 체중 감소 nadir이 나타났으며, 11일에 완전히 회복되었다 (처리 동안 체중이 증가함). 이 투여량은 중간 활성이었다 (8％ T/C, 1.6 log 사멸, ++ 활성 등급). 약간의 체중 감소를 고려하면, 아마도 실질적으로 더 많은 투여량을 투여할 수 있었을 것이다 (더 큰 효능을 나타냈을 것이다).
XK469 (R): 케이지 5: 80 mg/kg/inj의 SC 주사를 240 mg/kg의 총 투여량으로 qd 3-5에 제공하였다. 유의한 -16.7％의 체중 감소 (nadir은 9일에 일어났으며, 14일에 완전히 회복됨)로 인해 주사를 중단하였다. 10일에는 1 마리가 약물로 인해 사망하였다 (부검: 설사, 액체로 채워진, 염증이 있는 GI (GI 상피 손상을 나타냄)). 이 경로/스케쥴을 수행하여, XK469 (및 일련의 화합물)가 SC 경로에 의해 활성이었는지를 결정하였다. 추후 고찰로, 간헐적인 스케쥴에서 제공된 적은 투여량은 더 잘 허용되었을 것이다. 그렇지만, XK469 (이 스케쥴상에서 LD20 투여량에도 불구하고)는 SC 경로에 의해 활성이었으며, 9％ T/C 및 1.6 log 사멸, ++ 활성 등급을 나타냈다.
케이지 6: 80 mg/kg/inj의 IP 주사를 3일 및 5일에 제공하였다. 주사 후 1 내지 2 분 동안 지속되는 산발적인 후각 스트레칭 (일시적인 고통)을 주목하였다. 7일 및 9일에, 마우스는 지저분한 외양을 나타내고 -11.6％ (9일의 nadir)의 체중이 감소되었기 때문에 주사하지 않았다. 11일에 체중이 완전히 회복되었으며, 11 일 및 13 일에 320 mg/kg의 총 투여량으로 주사를 재개하였다. XK469는 이 스케쥴에서 IP 경로에 의해 매우 활성이었다 (5％ T/C, 2.0 log 세포 사멸, +++ 활성 등급).
케이지 7: 3일에 350 mg/kg의 총 투여량으로 시작하여 Q2dx7 스케쥴로 50 mg/kg/inj의 IP 주사를 제공하였다. 이 투여량은 충분히 허용되었으며, 주사 후 불리한 징후는 나타나지 않았다. 8일에 -0.8 g (-3.0％)의 체중 감소 nadir이 나타났으며, 11일에 완전히 회복되었다 (처리 동안 체중이 증가됨). XK469 (R)은 상기 연장된 간헐적인 스케쥴에서 IP 경로에 의해 매우 활성이었으며, 5％ T/C 및 2.2 log 사멸 (+++ 활성 등급)을 나타냈다.
14h (R): 케이지 8: 3일에 135 mg/kg의 초기 투여량을 IP로 주사하였다. 주사 후, 일시적인 비대화 및 고통 반응이 나타났으며, 그래서 추후의 주사를 SC 경로에 의해 제공하였다. 14h (R)을 5일 및 7일에 SC로 주사하였으며 (135 mg/kg), 주사 후 주목된 반응은 없었다. 9일에, 약간 지저분한 외양 및 - 2.8 g (-11.6％)의 체중 감소 (9일 nadir)로 인해 동물을 쉬게 하였다. 마우스는 20일에 시작할 때의 체중을 완전히 회복하지 못했지만, 10일부터 꾸준하게 체중이 증가하고 외양이 개선되었으며, 그래서 11일에 처리를 재개하고 (50 mg/kg), 13일 및 15일에 (80 mg/kg) 615 mg/kg의 총 투여량으로 지속하였다. 14h (R)은 이 투여량에서 활성이었으며, 3％ T/C 및 1.9 log 세포 사멸 (++ 활성 등급)을 나타냈다.
케이지 9: 3, 5 및 7일에 80 mg/kg/inj의 IP 주사를 제공하였다. 주사 후 1 내지 2 분 동안 지속되는 산발적인 후각 스트레칭 (일시적인 고통)을 주목하였다. 9일에, 지저분한 외양 및 체중 감소 (10일에 -13.3％의 nadir이 나타남)로 인해 마우스를 쉬게 하였다. 20일에 마우스는 시작할 때의 체중을 완전히 회복하지 못했지만, 11일부터 꾸준하게 체중이 증가하고 외양이 개선되었으며, 그래서 11, 13 및 15일에 480 mg/kg의 총 투여량으로 주사를 재개하였다. 14h (R)은 이 투여량에서 매우 활성이었으며, 6％ T/C 및 1.7 log 세포 사멸, ++ 활성 등급을 나타냈다.
케이지 10: 3일에 350 mg/kg의 총 투여량으로 시작하는 Q2dx7 스케쥴에서 50 mg/kg/inj의 IP 주사를 제공하였다. 이 투여량은 충분히 허용되었으며, 주사 후 불리한 징후는 나타나지 않았다. 8일에 -1.6 g (-6.6％)의 약간의 체중 감소 nadir이 나타났으며, 15일에 완전히 회복되었다 (처리 동안 체중이 증가함). 14h (R)은 상기 연장된 간헐적인 스케쥴에서 IP 경로에 의해 약간 활성이었으며, 16.5％ T/C 및 1.0 log 사멸 (+ 활성 등급)을 나타냈다.
11c (R): 케이지 11: 3일 및 5일에 80 mg/kg/inj의 IP 주사를 제공하였다. 주사 후 1 내지 2 분 동안 지속되는 산발적인 후각 스트레칭 (일시적인 고통)을 주목하였다. 7일 및 9일에, 지저분한 외양 및 -18％ (9일에 일어난 nadir)의 분명한 체중 감소로 인해 마우스를 쉬게 하였다. 마우스는 16일에 시작할 때의 체중을 완전히 회복하지 못했지만, 11일부터 체중이 꾸준하게 증가하고 외양이 개선되었으며, 그래서 11, 13 및 15일에 400 mg/kg의 총 투여량으로 주사를 재개하였다. 이 처리군에서 이들 마우스에 의해 지속된 체중 감소는 거의 LD10 투여량을 나타내지만 (20％ 체중 감소는 NCI 표준에 의해 과도하게 독성인 것으로 고려됨), 11c (R)은 IP 경로에 의해 고도로 활성이었으며, 0％ T/C 및 3.3 log 세포 사멸, ++++ 활성 등급을 나타냈다. 한마리의 마우스는 148일에 종양이 없는채로 있었으며, 이 시점에서 동물에게 P03/142를 재이식하였다. 종양 이식물은 성공적으로 성장하였으며, 원래의 치유와 관련된 면역학적 인자는 없었다는 것을 암시한다.
케이지 12: 3일에 350 mg/kg의 총 투여량으로 시작하는 Q2dx7 스케쥴에서 50 mg/kg/inj의 IP 주사를 제공하였다. 이 투여량은 잘 허용되었으며, 주사 후 불리한 징후는 나타나지 않았다. 8일 (nadir)에 -0.8 g (-3.2％)의 약간의 체중 감소가 나타났으며, 11일에 완전히 회복되었다 (처리 동안 체중이 증가함). 11c (R)은 상기 연장된 간헐적인 스케쥴상에서 IP 경로에 의해 활성이었으며, 3％ T/C 및 1.4 log 사멸 (++ 활성 등급)을 나타냈다.
일반적인 제조 방법
{4-{(7-치환된-2-퀴놀리닐)옥시}페녹시}프로피온산 화합물의 제조 (반응식 I-II). 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 에틸 비닐 에테르 (1) 및 옥살릴 클로라이드 (2)의 반응에 의한 트랜스-3-에톡시아크릴로일 클로라이드 (3)의 원-포트(one-pot) 제조 및 이후의 탈카르복실화는 문헌 [Tietze et al., Synthesis, 1079-1080 (1993)]에 기재되어 있다.
메타-치환된 아닐린 (4a-e)과 3의 아미드화, 즉 5a-e로의 전환을 트랜스-N-(4-브로모-3-메틸페닐)-3-에톡시프로펜아미드의 제조를 위한 문헌 [Campbell and Roberts (미국 특허 제4,710,507호)]에 기재된 방법 이후에 모델링하였다. 후자 화합물의 5-(7a-e) 및 7-치환된 퀴놀린-2-올 (6a-e)로의 고리화는 농축 황산 또는 염산에서 수행하였다 (Campbell and Roberts). 즉, 포스포러스 옥시클로라이드로 환류하면서 상기 혼합물을 상응하는 2-클로로퀴놀린 유도체 (8a-e) 및 (9a-e)로 변형시켰다 (Campbell and Roberts). 7-치환된 유도체 (8a-e)의 대부분은 분별 결정화시 위치이성질체 (9a-e)로부터 분리되었다. 잔류물은 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피 이후에 추가의 8a-c를 생성시켰다. 반응식 2에 예시된 바와 같이, 환류 DMF 중 NaH 또는 K2C03을 사용하여 2-클로로퀴놀린 8a-e를 2-(4-히드록시페녹시)프로피온산 (20)과 커플링시킨 다음, 산성화하여 하기 방법에 따라 산 (21a-e)을 얻었다. DMF (5 mL/mmol) 중 용해된 7-치환된-2-클로로퀴놀린 및 2-(4-히드록시페녹시)프로피온산 (1 당량)의 용액에, 60％ NaH (3 당량)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 적당히 환류하면서 가열하였다. 냉각 후, 농축하여 고체를 얻고, 여기에 물을 첨가하고, 셀리트(Celite)를 통해 용액을 여과한 다음, 물로 세척하였다. 여액을 에테르로 추출하고, 1 M HCl을 사용하여 수층을 pH 3-4로 산성화하였다.
2-(4-히드록시페녹시)프로피온산 (1 당량)을 DMF (5 mL/mmol) 중에 용해시키고, 60％ NaH (3 당량)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 적당히 환류하면서 가열하였다. 냉각 후, 농축시켜 고체를 얻고, 여기에 물을 첨가하고, 셀리트를 통해 용액을 여과한 다음, 물로 세척하였다. 여액을 에테르로 추출하고, 1 M HCl을 사용하여 수층을 pH 3-4로 산성화하였다. 냉각 후, 고체를 수집하고, 건조하고, AcOEt 중에 용해시키고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 작은 부피를 얻고, 고체를 수집하고, AcOEt-헵탄으로부터 재결정화하여 프로피온산 화합물 (11a-e)을 얻었다. 또는, NaH 대신 K2CO3 (2.5 당량)을 사용하여 반응을 수행할 수 있지만, 반응 시간은 통상적으로 더 길며, 예를 들어 약 12 시간이다. 또한, 상기 산을 금속 수산화물과 반응시켜 금속 염(12a-e)으로 전환시킬 수도 있다.
프로피온 산 잔기의 C-2에서 단일 입체생성 중심을 보유하는 XK469는 일반적으로 라세미체 혼합물의 형태로 제조한다. 시판되는 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산을 8b 및 8c로 에테르화하여 11b 및 11c의 R-(+) 형태를 제조하였다. 11b 및 11c의 R-형태의 키랄 HPLC는 11b 및 11c가 둘 다 99％ 초과의 ee로 얻어졌음을 나타내었다. ASTEC 키로비오틱(Chirobiotic) T 250 x 4.6 mm, 65％ H20, 35％ CH30H, 20 mM NH4NO3을 1 mL/분으로 사용하여 라세미체 11b 및 11c 둘 다의 HPLC 분리를 수행하고, 250 nm에서 검출하였다. 동일한 칼럼, 용매계 및 스펙트럼 측정을 이용하여 (R-)-11b 및 (R-)-11c의 거울상이성질체 순도를 측정하였다.
본 발명은 이하에서 하기 비제한적 실시예로 설명될 것이다.
{4-{(7-치환된-2-퀴놀리닐)옥시}페녹시}프로피온산 아미드 화합물 (A=CH) 및 {4-{(7-치환된-2-퀴녹살리닐)옥시}-페녹시}프로피온산 아미드 화합물 (A=N)의 제조 (반응식 3). 대표적인 2-{4-((7-브로모 및 7-클로로-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시}프로피온산 화합물의 상응하는 모노- 및 디-치환된 프로피온 아미드 유도체로의 전환에 대한 설명은 다음과 같다. 하기 설명된 반응 조건을 사용하여 화학식 13a-d의 상응하는 화합물로부터 화학식 14의 화합물을 제조하였다. 화학식 14a-i의 생성된 화합물에서 특정 치환기 X, Y, A, Z, Ra 및 Rb의 명칭은 하기 표 A에 기재되어 있다.
2-{4-{(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시}페녹시}프로피온산 11c (A=CH)(반응식 2)와 염화티오닐의 반응은 중간체 산 클로라이드를 생성시켰으며, 이 중간체를 THF 중 메틸아민으로 처리시 모노메틸 아미드 14d (표 A)가 양호한 수율로 얻어졌다. 유사하게, THF 중 화합물 11b (X = Cl, Y = H, A = CH)의 산 클로라이드와 디메틸아민의 반응은 N,N'-디메틸아미드 14e (표 A)를 형성하였다.
화합물 XK469 (A = N)의 (RS)-, 또는 (R+)- 또는 (S-)-의 산 클로라이드를 각각 1 M NaOH의 존재하에 THF 중의 아미노산 타우린 (NH2CH2CH2SO3 H)으로 처리하면 상응하는 {(RS)-, (R+)- 또는 (S-)-} 타우린 화합물이 양호한 수율의 나트륨 염 (14f 및 14g) 형태로 양호한 수율로 얻어졌다. 아미노산 글리신 (NH2CH2 CO2H)을 사용한 동일한 반응으로 N-아미노산 유도체 (표 A의 14h 및 14i)를 얻을 수 있다.
실시예 1
2-{4-((7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시} 프로피온메틸아미드 (14d)
2-{4-[(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시]페녹시} 프로피온산 11c (0.20 g, 0.52 mmol) 및 SOCl2 (0.40 mL, 0.66 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 가열하고, 이어서 농축시켜 황색을 띤 고체를 수득하였다. 후자를 THF (10 mL) 중에 용해시키고; 혼합물이 염기성이 될 때까지 메틸아민 (THF 중 2M)을 가하고 이어서 농축시켜 황색을 띤 고체를 수득하였다. pH 8이 될 때까지 물 (10 mL) 및 포화 NaHCO3을 가하고, 혼합물을 AcOEt (2×25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조한 후 실리카겔을 통해 여과하고 농축시켜 황색을 띤 백색 고체를 수득하였다. 후자를 EtOH-헵탄에서 재결정화시켜 mp가 150 내지 151 ℃인 백색 결정으로서 표제 화합물 14d (0.20 g, 95 ％)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.56 (bs, 1H), 4.68 (q, J=6.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.0, 162.6, 154.2, 148.0, 147.3, 139.8, 130.4, 128.8, 128.4, 124.4, 124.2, 123.1, 116.5, 113.3, 75.9, 26.2, 19.1. MS (EI) m/z (％) 400 (M+, 33), 342 (40), 328 (6), 316 (22), 298 (7), 206 (17), 189 (5), 149 (6), 137 (18), 127 (17), 121 (10), 109 (9), 95 (16), 86 (20), 81 (51), 69 (100), 57 (19), 55 (21), 45 (7). HRMS (EI) m/z 400.0426 (C19H17N2BrO3에 대한 계산치 400.0423).
실시예 2
2-{4-((7-클로로-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시} 프로피온디메틸아미드 (14e)
2-{4-[(7-클로로-2-퀴놀리닐)옥시]페녹시} 프로피온산 13c (0.45 g, 1.3 mmol) 및 SOCl2 (0.48 mL, 0.78 g, 6.6 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 감압 하에서 용액을 농축시켜 황색 액체를 수득하고, 이를 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물이 염기성이 될 때까지 디메틸아민 (THF 중 2M)을 가하고 이어서 농축시켜 담갈색 고체를 수득하였다. pH 8이 될 때까지 물 (15 mL) 및 포화 NaHCO3을 가하고 혼합물을 AcOEt (2×25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaCl (2×10 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켜 황색 액체를 수득하였다. 후자를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1:4 헥산:AcOEt)(Rf=0.44 (1:4 헥산:AcOEt))에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 EtOH-헵탄에서 결정화시켜 mp가 148 내지 150 ℃인 황색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물 14e (0.42 g, 87 ％)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.96 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.3, 162.8, 154.6, 147.6, 147.2, 139.6, 135.9, 128.7, 127.2, 125.8, 124.1, 122.9, 115.9, 113.0, 74.5, 36.8, 36.6, 17.9. IR (KBr) 1650, 1605, 1590, 1570, 1485, 1435, 1420, 1410, 1395, 1370, 1365, 1340, 1295, 1280, 1250, 1225, 1190, 1160, 1140, 1115, 1110, 1080, 1065, 1030, 1005, 990, 960, 940, 875, 850, 825, 805, 790, 770, 730, 625, 605, 505, 480, 450, 360 cm-1. MS (EI) m/z (％) 370 (M+, 30), 298 (48), 270 (21), 254 (15), 236 (3), 220 (3), 191 (8), 135 (3), 127 (11), 105 (3), 100 (100), 91 (4), 72 (47), 69 (6), 57 (6), 55 (8), 44 (6), 28 (15). 분석 C20H19N2ClO3에 대한 계산치: C, 64.78; H, 5.16; N, 7.55. 실측치: C, 64.55; H, 5.15; N, 7.47.
실시예 3
나트륨 (2-(4-(7-클로로-2-퀴녹살리닐)옥시)페녹시) 프로피오닐아미노 에탄술포네이트 (14f)
(XK469)(0.49 g, 1.4 mmol) 및 SOCl2 (0.52 mL, 0.85 g, 7.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 가열한 후 농축시켜 황색 액체를 수득하고, 이를 THF (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액 및 1 M NaOH (1.6 mL, 1.6 mmol)을 0 ℃에서 1 M NaOH (1.4 mL, 1.4 mmol) 중 나트륨 β-아미노에틸술포네이트 (타우린) (0.17 g, 1.3 mmol)의 용액에 동일한 속도로 적가하였다. 실온에서 반시간 동안 교반한 후 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 pH 3이 될 때까지 1 M H2SO4를 가하였다. 혼합물을 에테르 (2×25 mL)로 세척하고 pH 7이 될 때까지 수층에 1 M NaOH를 가한 후 농축시키고 건조하여 황색을 띤 고체를 수득하였다. 후자를 뜨거운 CH3OH로 처리하고 불용성 물질을 여과한 후 여액을 농축시키고 CH3OH-EtOH에서 재결정화시켜 mp가 250 내지 252 ℃인 백색 결정으로서 표제 화합물 14f (0.47 g, 74 ％)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.72 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.03-2.88 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3H). IR (KBr) 3260, 1650, 1565, 1550, 1500, 1485, 1440, 1395, 1370, 1330, 1290, 1260, 1230, 1195, 1140, 1105, 1090, 1055, 1000, 915, 835, 820, 805, 770, 695, 665, 635, 610, 530, 500, 430 cm-1. MS (EI 음 이온) m/z (％) 450 (M-Na, 100), 343 (3).
245 nm에서 검출하는 Regis (R,R)-Whelk-O1 250×4.6 mm, 75 ％ 헥산, 25 ％ 2-PrOH, 1.5 mL/분으로 1.5 mM AcONH4 를 사용하는 키랄 HPLC 분리 (S 거울상이성질체 19.6분, R 거울상이성질체 23.2분).
화합물 XK469 (R+) 또는 (S-)에 대해 동일한 일련의 반응을 수행하여 화합물 14f의 상응하는 거울상이성질체, 즉 mp가 250 내지 252 ℃이고 [α]D= +20.2˚ (c= 0.50, H2O)인 (R+); 또는 mp가 251 내지 253 ℃이고 [α]D= -20.0˚ (c= 0.50, H2 O)인 (S-)를 제조하였다.
실시예 4
A. 라세미체. 나트륨 (2-(4-(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시) 프로피오닐아미노 에탄술포네이트 (14g)
화합물 11c (X=7-Br; A=CH)(J.Med. Chem., 2002, 45, 3130, at 3135에 따라 제조됨, 화합물 11d 참조)(0.23 g, 0.59 mmol) 및 SOCl2 (0.45 mL, 0.73 g, 6.2 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 가열한 후 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 THF (2.0 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액 및 1 M NaOH (0.7 mL, 0.7 mmol)을 0 ℃에서 1 M NaOH (0.6 mL, 0.6 mmol) 중 타우린 (0.07 g, 0.55 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 반시간 동안 교반한 후 혼합물을 물 (5mL)로 희석시키고 pH 3이 될 때까지 1 M H2SO4를 가하였다. 혼합물을 에테르 (2×10 mL)로 세척하고 pH 7이 될 때까지 수층에 1 M NaOH를 가한 후 농축시키고 건조하여 황색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물 14g를 수득하였다. 이를 뜨거운 CH3OH와 혼합하고 불용성 물질을 여과한 후 여액을 농축시키고 CH3OH에서 재결정화시켜 mp가 231 내지 233 ℃인 황색을 띤 백색 결정으로서 (0.21 g, 75 ％)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.72 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 1.57 (d, J=7.6 Hz, 3H).
B. (R) 거울상이성질체. 나트륨 (2-(4-(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시) 프로피오닐아미노 에탄술포네이트 {14g (R)}
8c와 시판 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산 10의 에스테르화 반응에서 화합물 11c를 수득하는 것을 제외하고는 위 절차 (A. 라세미체)를 반복한다.
mp가 251 내지 253 ℃이고 [α]D= +20.0˚ (c= 0.25, CH3OH)인 (R) 거울상이성질체. 230 nm에서 검출하는 Regis (R,R)-Whelk-O1 250×4.6 mm, 75 ％ 헥산, 25 ％ 2-PrOH, 1.5 mL/분으로 15 mM AcONH4 를 사용하는 키랄 HPLC 분리 (S 거울상이성질체 21.8분, R 거울상이성질체 25.7분).
실시예 5
A. 라세미체. {2-[4-(7-브로모-퀴놀린-2-일옥시)-페녹시]-프로피오닐아미노} 아세트산 (14h)
타우린 용액 대신에 글리신 용액을 사용하여 R이 H, 즉 Z가 NHCH2CO2H이고 mp가 157 내지 159 ℃인 14h에 대응하는 화학식의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 4의 절차를 반복하였다.
B. (R) 거울상이성질체. {2-[4-(7-브로모-퀴놀린-2-일옥시)-페녹시]-프로피오닐아미노} 아세트산 (14h (R))
8c와 시판 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산 10의 에스테르화 반응에서 화합물 11c를 수득하는 것을 제외하고는 위 절차 (A. 라세미체)를 반복하였다.
mp가 172 내지 174 ℃이고 [α]D= +8.6˚ (c= 0.50, CH3OH)인 (R) 거울상이성질체. 220 nm에서 검출하는 Regis (R,R)-Whelk-O1 250×4.6 mm, 65 ％ 헥산, 35 ％ 2-PrOH, 1 mL/분으로 15 mM AcONH4 를 사용하는 키랄 HPLC 분리 (S 거울상이성질체 24.0분, R 거울상이성질체 29.0분).
실시예 6
A. 라세미체. {2-{4-(7-클로로-퀴녹살린-2-일옥시)-페녹시}-프로피오닐아미노} 아세트산 (14i)
타우린 용액 대신에 글리신 용액을 사용하여 R이 H, 즉 Z가 NHCH2CO2H이고 mp가 188 내지 190 ℃인 14i에 대응하는 화학식의 화합물, 또는 이의 염을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 3의 절차를 반복하였다.
B. (R) 거울상이성질체. {2-{4-(7-클로로-퀴녹살린-2-일옥시)-페녹시}-프로피오닐아미노} 아세트산 (14i (R))
시판 R-(+)-2-(4-히드록시페녹시)프로피온산 10을 사용한 에스테르화 반응에서 XK469를 수득하는 것을 제외하고는 위 절차 (A. 라세미체)를 반복하였다.
mp가 190 내지 192 ℃이고 [α]D= +19.0˚ (c= 0.50, 0.1 M NaOH)인 (R) 거울상이성질체. 240 nm에서 검출하는 Regis (R,R)-Whelk-O1 250×4.6 mm, 65 ％ 헥산, 35 ％ 2-PrOH, 1 mL/분으로 15 mM AcONH4 를 사용하는 키랄 HPLC 분리 (S 거울상이성질체 21.7분, R 거울상이성질체 26.7분).
실시예 7
다음은 인간에서 치료 또는 예방용으로 사용하는 화학식 I ('화합물 X')를 함유한 대표적인 제약 투여형을 보여준다.
(i) 정제 1 mg/정제
'화합물 X' 100.0
락토스 77.5
프로비돈 15.0
크로스카르멜로오스 12.0
미세결정질 셀룰로스 92.5
스테아르산 마그네슘 3.0
300.0
(ii) 정제 2 mg/정제
'화합물 X' 20.0
미세결정질 셀룰로스 410.0
전분 50.0
전분 글리콜산 나트륨 15.0
스테아르산 마그네슘 5.0
500.0
(iii) 캡슐 mg/캡슐
'화합물 X' 10.0
콜로이드성 이산화규소 1.5
락토스 465.5
예비젤라틴화 전분 120.0
스테아르산 마그네슘 3.0
600.0
(iv) 주사용 1 (1 mg/mL) mg/mL
'화합물 X' (유리 산 형태) 1.0
2가 인산나트륨 12.0
1가 인산나트륨 0.7
염화나트륨 4.5
1.0 N 수산화나트륨 용액
(7.0 내지 7.5로 pH조절) 적정량
주사용 물 적정량 내지 1 mL
(v) 주사용 2 (10 mg/mL) mg/mL
'화합물 X' (유리 산 형태) 10.0
1가 인산나트륨 0.3
2가 인산나트륨 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
1.0 N 수산화나트륨 용액
(7.0 내지 7.5로 pH조절) 적정량
주사용 물 적정량 내지 1 mL
(vi) 에어로졸 mg/캔
'화합물 X' (유리 산 형태) 20.0
올레산 10.0
트리클로로모노플루오로메탄 5,000.0
디클로로디플루오로메탄 10,000.0
디클로로테트라플루오로에탄 5,000.0
제약 분야에서 공지된 통상의 절차에 의해 상기 제형이 수득될 수 있다.
본원에서 개별적으로 참고 문헌으로 도입된 모든 공보, 특허, 및 특허 문서가 참고로 인용된다. 본 발명은 다양한 구체적 및 바람직한 실시양태 및 기술을 참조로 기재되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위에 벗어나지 않으면서 여러 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
마우스: BDF1 수컷; DOB: 6/14/99; DOA: 7/27/99; 소스: NIH: CRL-Raleigh; 평균 중량 = 22.8 g
종양: 췌장 선암종 P03/215; DOT: 8/2/99; 1,000mg 까지 시간 = 11 일; Td = 1.9 일
제조: 화합물 14a: 고체 담황색 분말 + 3％ EtOH + 1％ Tween-80 + dH2O → 현탁액; pH= 5.5; 0.2 mL/마우스/주사
XK469:(NIH:D697887, Lot#KS18-140-1): dH2O로 60 mg/kg까지 희석된 액체 원료 90 mg/kg → 용액; 1.0N HCl에 의해 pH= 8.0 → 6.5; 0.2 mL/마우스/주사
마우스: BDF1 암컷; 소스: CRL-Raleigh; DOB: 1./24/00; DOA: 2/29/00; 평균 중량 = 21.6 g/마우스
종양: P03/229; DOT: 4.14.00; Td = 2.6 일
제조: XK469 (라세미체, lot KS 18-140-1, NCI): 백색 분말 + 1％ NaHCO3 + PBS용액; HCl에 의해 7.0으로 조절된 pH; 0.2 mL/마우스/주사; 화합물 14b: 백색 분말 + 5％ EtOH, 3％ PBS 현탁액; pH = 7; 0.2 mL/마우스/주사
마우스= C3H/He 암컷; 소스: NCI CRL-Kingston; DOB: 12/13/99; DOA: 1/25/00; 평균 중량 = 27.6 g
종양: 포유동물 선암- 17/Adr, p-당단백질 양성 다중-약물 내성 종양/패스-194; DOT: 3/20/2000; Td = 1.1 일; 파일= 2586
마우스= BDF1 암컷; 소스: NCI-Raleigh; DOB: 3/27/00; DOA: 5/9/00; 평균 중량 = 18.2 g
종양: 췌장 관 선암종 03/패스-231; DOT: 5/19/00; Td = 2.0 일; 파일= 2606. 이 종양은 Taxol에 대해 고도로 민감하고 (++++ 활성 등급) 아드리아마이신에 대해 매우 민감하고 (+++ 활성) VP-16, 시톡산, CisDDPt에 대해선 약간 민감하고 (++ 활성 등급) 5-FU에 대해선 약간 반응성이고 (+ 활성) 빈블라스틴에 대해선 민감하지 않다.
제조: XK469 (R): 백색 고체: 1％ 중탄산염 + PBS는 pH= 7.5인 용액을 생성하고; 0.2 mL/주사 IV, QD 3-9; 화합물 14e: 백색 고체 + 6％ 에탄올 + 3％ POE80 + dH2O는 pH = 4.5인 현탁액을 생성하고; 0.2 mL/주사 PO BID 3-9일; 및 화합물 11b: 백색 고체 + 1％ 중탄산염 + PBS는 pH = 7.5인 용액을 생성한다; 0.2 mL/주사 IV, QD 3-9
마우스= C57 암컷; 소스: NCI-Frederick; DOB: 10/22/01; DOA: 12/4/01; 평균 중량 = 22 g/마우스
종양: Panc 03/124; DOT: 2/1/02; Td = 1.8일
제조: XK469 (R): 99.4％ (R) 액체 원료 + 0.5％ NaHCO3 + PBS → 용액 (pH = 7.5); 0.2 mL/마우스/주사; 화합물 14f: 황색을 띤 백색 고체 + dH2O → 용액 (pH = 5.5), 0.2 mL/마우스/주사
마우스= Balb/c SCID; 소스: NCI-Frederick; DOB: 11/26/01-12/3/01; DOA: 1/8/02; 평균 중량 = 20.3 g/마우스
종양: 인간 흑색종 LOX/39S; DOT: 4/8/02; Td = 1.2일
제조: XK469 (R): (98.4 거울상이성질체 과량); 0.5％ NaHCO3 + PBS →용액 (pH = 9 + 1N HCl → 7); 0.2 mL/마우스/주사; 화합물 14f (R): 백색 고체 + dH2O → 용액 (pH = 5.5); 0.2 mL/마우스/주사 및 화합물 14f (S): 백색 고체 + dH2O → 용액 (pH = 5.5); 0.2 mL/마우스/주사
마우스= C3H 암컷; 소스: CRL-Kingston; DOB: 3-18-02; DOA: 4-22-02; 평균 중량 = 20.6 g/마우스
종양: 포유동물 16/C/204; DOT: 5-6-02; Td = 1.2일
제조
화합물 14g 라세미체: 백색 고체 + dH2O + 열→ 용액 (pH = 7); 0.2 mL/마우스/주사
화합물 XK469 (R): 백색 고체 + 0.5 부피％ NaHCO3 + dH2O →용액 (pH = 10 → 7, 1 N HCl로); 0.2 mL/마우스/주사
화합물 11c (R): 백색 고체 + 0.5 부피％ NaHCO3 + dH2O →용액 (pH = 10 → 7, 1 N HCl로); 0.2 mL/마우스/주사
마우스= C3H/HeN MTV(-) 암컷; 소스: NCI-Frederick; DOB: 8-19-02; DOA: 10-1-02; 평균 중량 = 27.6 g/마우스; 종양: 포유동물 16/C/73; DOT: 11-04-02; Td = 1.0일
제조
화합물 11c (R): 백색 고체 + 3％ EtOH + 1％ POE + 0.25 부피％ NaHCO3 + dH2O → 용액 (pH = 9 →7, 1 N HCl로); 0.2 mL/마우스/주사 IV. 화합물 XK469 (R): 백색 고체 + 3％ EtOH + 1％ POE + 0.25 부피％ NaHCO3 + dH2O →용액 (pH = 7.5); 0.2 mL/마우스/주사 IV. 화합물 14f (R): 백색 고체 + dH2O →용액 (pH = 5); 0.2 mL/마우스/주사 IV.
마우스= C57 암컷; 소스: NCI-Frederick; DOB: 7-29-02; DOA: 9-17-02; 평균 중량 = 18.5 g/마우스; 종양: Panc 03/135; DOT: 9-27-02; Td = 2.1일
제조
화합물 14g (R): 백색 고체 + 3％ EtOH + 1％ POE + dH2O → 용액 (pH= 7); 0.5 mL/마우스/주사 IP. 화합물 11c (R): 백색 고체 + 3％ EtOH + 1％ POE + 0.25 부피％ NaHCO3 + dH2O →용액 (pH = 9.5 →7, 1 N HCl로); 0.5 mL/마우스/주사 IP.
마우스= BDF1 수컷; 소스: CRL-Raleigh; DOB: 8/26/02; DOA: 10/8/02; 평균 중량 = 23.5 g/마우스; 종양: PO3/135; DOT: 10/18/02; Td = 2.1일
제조
화합물 14h (R): 백색 고체 + 3％ EtOH + 1％ POE + 0.25％ NaHCO3 + 염수 → 현탁액 (pH= 8.0); 0.5 mL/마우스/주사 IP; 0.2 mL/마우스/주사 SC.
화합물 14i (R): 백색 고체 + 3％ EtOH + 1％ POE + 0.25％ NaHCO3 + 염수 → 용액 (pH= 8.0); 0.5 mL/마우스/주사 IP; 0.2 mL/마우스/주사 IV.
화합물 XK469 (R): 백색 고체 + 3％ EtOH + 1％ POE + 0.5％ NaHCO3 + 염수 → 용액 (pH= 9 →7, 1 N HCl로); 0.2 mL/마우스/주사 Sc; 0.5 mL/마우스/주사 IP.
화합물 11c (R): 백색 고체 + 3％ EtOH + 1％ POE + 0.25％ NaHCO3 + 염수 → 용액 (pH= 9 →7, 1 N HCl로); 0.5 mL/마우스/주사 IP.
정부 지원
본원에 기재된 발명은 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에서 수여한 NCI-NIH 허가 번호 제CA82341호의 정부 지원을 받아 일부 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 갖는다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2002년 7월 3일 출원된 미국 가출원 제60/393,858호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원 명세서는 본원에 참고로 포함된다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 CH 또는 N이고;
    X는 F, Cl 또는 Br이고;
    Y는 수소, 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이며;
    Z는 아미노산 또는 헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 -OH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 -OMe인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -Cl인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -Br인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 아미노산인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NH-(CH2)2-S03H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NH-CH2-CO2H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NH-CH(CH3)-CO2H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 질소 연결된 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노인 화합물.
  12. 하기 화학식 I'의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I'>
    상기 식에서,
    A는 CH이고;
    X는 F, Cl 또는 Br이고;
    Y는 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이고;
    Z는 -NRaRb이며, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, (C1-C 7)알킬, (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성한다.
  13. 제12항에 있어서, Y가 -OH인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, Y가 -OMe인 화합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -Cl인 화합물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -Br인 화합물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NRaRb인 화합물.
  18. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NH2인 화합물.
  19. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHCH3인 화합물.
  20. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 질소 연결된 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노인 화합물.
  21. 하기 화학식 I''의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I''>
    상기 식에서,
    A는 CH이고;
    X는 F, Cl 또는 Br이고;
    Y는 수소, 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이고;
    Z는 -NRaRb이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1 -C7)알킬, (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성한다.
  22. 제21항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb가 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성하는 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, Y가 H인 화합물.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, Y가 -OH인 화합물.
  25. 제21항 또는 제22항에 있어서, Y가 -OMe인 화합물.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -Cl인 화합물.
  27. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -Br인 화합물.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NRaRb인 화합물.
  29. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 질소 연결된 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노인 화합물.
  30. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 질소 연결된 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노인 화합물.
  31. 하기 화학식 I'''의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I'''>
    상기 식에서,
    A는 N이고;
    X는 F, Cl 또는 Br이고;
    Y는 히드록시이고;
    Z는 -NRaRb이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, (C1 -C7)알킬, (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성한다.
  32. 제30항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, (C1-C7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb가 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노인 화합물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, X가 -Cl인 화합물.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, X가 -Br인 화합물.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NRaRb인 화합물.
  36. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NH2인 화합물.
  37. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -NHCH3인 화합물.
  38. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N(CH3)2인 화합물.
  39. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 질소 연결된 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노인 화합물.
  40. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 질소 연결된 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노인 화합물.
  41. 하기 화학식 I''''의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I''''>
    상기 식에서,
    A는 N이고;
    X는 F, Cl 또는 Br이고;
    Y는 수소, 히드록시 또는 (C1-C7)알콕시이고;
    Z는 -NRaRb이며, Ra 및 Rb는 독립적으로 (C1-C 7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬이거나, 또는 Ra 및 Rb는 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성한다.
  42. 제41항에 있어서, Y가 H인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, Y가 -OH인 화합물.
  44. 제41항에 있어서, Y가 -OMe인 화합물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -Cl인 화합물.
  46. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -Br인 화합물.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 독립적으로 (C1-C 7)알카노일, 아릴 또는 아릴(C1-C7)알킬인 화합물.
  48. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 부착되는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 1,3-벤조디아제피노, 1,4-벤조디아제피노 또는 1,5-벤조디아제피노를 형성하는 화합물.
  49. 2-{4-((7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시}프로피온메틸아미드;
    2-{4-((7-클로로-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시}프로피온디메틸아미드;
    (2-(4-(7-클로로-2-퀴녹살리닐)옥시)페녹시)프로피오닐아미노에탄술폰산;
    (2-(4-(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시)프로피오닐아미노에탄술폰산;
    {2-{4-(7-브로모-퀴놀린-2-일옥시)페녹시}프로피오닐아미노}아세트산;
    {2-{4-(7-클로로-퀴녹살린-2-일옥시)-페녹시}프로피오닐아미노}아세트산;
    (R)(2-(4-(7-브로모-2-퀴놀리닐)옥시)페녹시)프로피오닐아미노에탄술폰산;
    (R){2-[4-(7-브로모-퀴놀린-2-일옥시)-페녹시]-프로피오닐아미노}아세트산; 및
    (R){2-{4-(7-클로로-퀴녹살린-2-일옥시)-페녹시}프로피오닐아미노}아세트산인 화합물 또는 제약상 허용가능한 이들의 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, (R) 거울상이성질체인 화합물.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, (S) 거울상이성질체인 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 단리 및 정제된 화합물.
  53. 제52항에 있어서, 고체인 화합물.
  54. 제52항에 있어서, 결정질 고체인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 단위 투여 형태로 제제화된 제약 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 단위 투여 형태가 경구 투여용으로 제제화된 것인 제약 조성물.
  58. 제56항에 있어서, 단위 투여 형태가 주사 투여용으로 제제화된 것인 제약 조성물.
  59. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 의학 요법에서 사용되는 화합물.
  60. 포유동물 암 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  61. 암 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 암의 치료 방법.
  62. 암 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 암의 치료 방법.
  63. 암 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 2종 이상이 혼합된 혼합물을 유효량 동시투여하는 것을 포함하는, 포유동물 암의 치료 방법.
  64. 암 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항의 제약 조성물 2종 이상이 혼합된 혼합물을 유효량 동시투여하는 것을 포함하는, 포유동물 암의 치료 방법.
KR10-2005-7000071A 2002-07-03 2003-07-03 항종양제로서의 4-(7-할로-2-퀴노(ха-)리닐옥시)페녹시-프로피온산 유도체 KR20050016762A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2005-7000071A KR20050016762A (ko) 2002-07-03 2003-07-03 항종양제로서의 4-(7-할로-2-퀴노(ха-)리닐옥시)페녹시-프로피온산 유도체

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/393,858 2002-07-03
KR10-2005-7000071A KR20050016762A (ko) 2002-07-03 2003-07-03 항종양제로서의 4-(7-할로-2-퀴노(ха-)리닐옥시)페녹시-프로피온산 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050016762A true KR20050016762A (ko) 2005-02-21

Family

ID=41783625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2005-7000071A KR20050016762A (ko) 2002-07-03 2003-07-03 항종양제로서의 4-(7-할로-2-퀴노(ха-)리닐옥시)페녹시-프로피온산 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20050016762A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101035709B1 (ko) * 2008-08-04 2011-05-19 고려대학교 산학협력단 신규2-치환아미노알킬레닐옥시-3-치환페닐에티닐-6-아미노퀴녹살린 유도체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101035709B1 (ko) * 2008-08-04 2011-05-19 고려대학교 산학협력단 신규2-치환아미노알킬레닐옥시-3-치환페닐에티닐-6-아미노퀴녹살린 유도체

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7585863B2 (en) Therapeutic amides
US7507749B2 (en) Antitumor agents
AU2002355747A1 (en) Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents
CA2621988C (en) Quinoline derivatives and use as antitumor agents
KR20050016762A (ko) 항종양제로서의 4-(7-할로-2-퀴노(ха-)리닐옥시)페녹시-프로피온산 유도체
US20070054938A1 (en) Antitumor agents
US8183379B2 (en) Antitumor agents
AU2008201341B2 (en) Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application