BR122021010386B1 - Uso de n-(6-((2r,6s)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3- carboxamida como moduladores da rota de hedgehog - Google Patents

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carboxylic acid
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Markus Warmuth
Xu Wu
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Abstract

a presente invenção se refere a um método para modular a atividade da rota de sinalização hedgehog. em particular, a invenção fornece um método para inibir os estados de crescimento aberrante resultantes de fenótipos tais como perda de função ptc, ganho de função de hedgehog, ganho de função smoothened ou ganho de função gli, compreendendo contatar uma célula com uma quantidade suficiente de um composto de fórmula i.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisório US 60/942,654, depositado em 7 de junho de 2007. A descrição completa do mesmo pedido é incorporada aqui em sua totalidade a título de referência e para todos os propósitos.
Campo da Invenção
[0002] A presente invenção se refere a um método para modular aatividade da rota de sinalização Hedgehog. Em particular, a invenção fornece um método para inibir os estados de crescimento aberrante resultantes de fenótipos, tais como perda de função Ptc, ganho de função de Hedgehog, ganho de função smoothened ou ganho de função Gli, compreendendo contatar uma célula com uma quantidade suficiente de um composto de Fórmula I.
Antecedentes da Invenção
[0003] Durante o desenvolvimento embriônico, a rota de sinalização hedgehog é essencial para numerosos processos tal como controle de proliferação celular, diferenciação e padronização de tecido. A atividade aberrante da rota de sinalização Hedgehog, por exemplo, como um resultado de ativação intensificada, entretanto, pode ter consequências patológicas. Nesse caso, a ativação da rota de Hedgehog em tecidos adultos pode resultar em doenças, tal como psoríase e tipos específicos de câncer que incluem, mas não estão limitados a, lin- foma maligno (LM), mieloma múltiplo (MM), cânceres do cérebro, do músculo e de pele, próstata, meduloblastoma, adenocarcinomas pan- creáticos e carcinomas de pulmão de pequenas células. A ativação intensificada da rota de sinalização Hedgehog contribui para a patolo- gia e/ou sintomatologia de um número de doenças. Consequentemente, as moléculas que modulam a atividade da rota de sinalização Hedgehog são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de tais do-enças.
Sumário da Invenção
[0004] Em um aspecto, a invenção fornece métodos para induzir a apoptose de células de linfoma ou mieloma. Esses métodos envolvem contatar as células com um agente que inibe a rota de sinalização Hedgehog. Alguns dos métodos são direcionados a induzir a apoptose de células tumorais que estão presentes em um indivíduo. Alguns dos métodos são direcionados a induzir a apoptose de células de linfoma ou mieloma que não expressam Gli3. Alguns dos métodos empregam um composto de Fórmula I para especificamente inibir a rota de sinalização Hedgehog:
Figure img0001
na qualYi e Y2 são independentemente selecionados a partir de N e CR10; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila halossubstituída, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi halossubstitu- ído e -OXNRwaRwb; em que Rwa e Rwb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-6 alquila;R1 é selecionado a partir de ciano, halo, C1-6 alquila, C1-6 alquila halossubstituída, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi halossubstituído, C6-10 arila, dimetila amino, C1-6 alquil sulfanila e C3-8 heterocicloalquila opcionalmente substituída com até 2 radicais C1-6 alquila; R2 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 alquila halossubstituida, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi halossubstituido e dimetil amino;R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquila, Ci-6 alquila halossubstituida, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi halossubstituido; ou Ri e R2 ou Ri e R5 juntos com a fenila a qual eles são ambos ligados formam C/-io heteroarila.R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alquila halossubstituida, Ci-6 alcóxi e Ci-6 alcóxi halossubstituido; com a condição de que Rε e R7 não são ambos hidrogênio;Rs 3 selecionado a partir de hidrogênio, halo, Ci-6 alquila, Ci-6 alquila halossubstituida, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi halossubstituido;R. é selecionado a partir de -S(O)2Rii, -C(O)Rii, -ORii, - NRi2aRi2b e -Rii; em que Rii é selecionado a partir de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila; Ri2a e Ri2b são independentemente selecionados a partir de Ci-6 alquila e Ci-6 alquila halossubstituida;em que a dita arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloal- quila de R. podem ser opcionalmente substituidas com i a 3 radicais independentemente selecionados a partir de Ci-6 alquila, Ci-6 alquila halossubstituida, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi halossubstituido, C6-io aril-Co-4 alquila, C/-io heteroaril-Co-4 alquila, C3-i2 cicloalquila e C3-8 heterociclo- alquila;em que o dito substituinte arilalquila de R. é opcionalmente substituido com i a 3 radicais independentemente selecionados a partir de halo, Ci-6 alquila, Ci-6 alquila halossubstituida, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi halossubstituido e metil piperazinila; e os derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos (por exemplo, hidratos) de tais compostos. Os compostos da invenção também incluem todas as variações isotópicas adequadas de tais compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos, profármacos e isômeros dos mesmos e composições farmacêuticas. Uma variação isotópica de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é definido como uma na qual ao menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica usualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos incluem, mas não estão limitados a isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxigênio tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl e 123l. Certas variações isotópicas dos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, aqueles nos quais um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou tecido de substrato. Em exemplos particulares, os isótopos 3H e 14C podem ser usados por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Em outros exemplos, a substituição com isótopos, tais como 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, tal como meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. As variações isotópicas dos compostos e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, N-óxidos, profármacos e isômeros dos mesmos e as composições farmacêuticas fornecidas aqui são preparados por procedimentos convencionais usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
[0005] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula l ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em mistura com um ou mais excipientes adequados.
[0006] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou melhorar psoríase, linfoma ou mieloma em um indivíduo no qual a modulação da atividade de rota de Hedgehog, pode impedir, inibir ou melhorar a patologia e/ou a sintomatologia de psoríase, linfoma ou mieloma, método que compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0007] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, linfoma ou mieloma em um animal no qual a atividade da rota de Hedgehog contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
[0008] Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de Fórmula I e os derivados de N- óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e misturas de isômeros dos mesmos e os sais farmaceuticamen- te aceitáveis dos mesmos.
Definições
[0009] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comu- mente entendido pelos versados na técnica a qual esta invenção pertence. As seguintes referências fornecem a um versado na técnica uma definição geral de muitos dos termos usados nesta invenção: Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith et al. (eds.), Oxford University Press (ed. revisada, 2000); Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton et al. (Eds.), John Wiley & Filhos (3a ed., 2002); e A Dictionary of Biology (Oxford Paperback Ref erence), Martin e Hine (Eds.), Oxford University Press (4a ed., 2000). Em adição, as seguintes definições são fornecidas para ajudar o leitor na prática da invenção.
[00010] O termo "agente" ou "agente de teste" inclui qualquer substância, molécula, elemento, composto, entidade, ou uma combinação dos mesmos. Ele inclui, mas não está limitado a, por exemplo, proteína, polipeptídeo, pequena molécula orgânica, polissacarídeo, polinu- cleotídeo e similares. Pode ser um produto natural, um composto sintético, ou um composto químico, ou uma combinação de duas ou mais substâncias. A menos que de outra forma especificado, os termos "agente", "substância" e "composto" podem ser usados de forma inter- cambiável.
[00011] "Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo, alquila halossubstituido e alcóxi, podem ser ou de cadeia linear ou ramificada. O C1-4 alcóxi inclui métoxi, etóxi e similares. Alquila halossubstituida inclui trifluorometila, pentafluoro- etila e similares.
[00012] "Arila" significa um conjunto de anéis aromáticos monocícli- cos ou bicíclicos fundidos contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferencialmente fenila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila.
[00013] "Câncer", como usado aqui, inclui tumores sólidos de mamíferos, bem como malignidades hematológicas. Os "tumores sólidos de mamíferos" incluem cânceres da cabeça e pescoço, pulmão, meso- telioma, mediastino, esôfago, estômago, pâncreas, sistema hepatobili- ar, intestino delgado, cólon, colorretal, reto, ânus, rim, uretra, bexiga, próstata, pênis, testículos, órgãos ginecológicos, ovários, mama, sistema endócrino, pele, sistema nervoso central incluindo cérebro; sarcomas do tecido liso e osso; e melanoma de origem cutânea e intrao- cular. As "malignidades hematológicas" incluem leucemia e linfomas infantis, doenças de Hodgkin, linfomas de origem linfocítica e cutânea, leucemia aguda e crônica, neoplasma de célula de plasma e cânceres associados com AIDS. Em adição, um câncer em qualquer estágio de progressão pode ser tratado, tal como cânceres primários, metásticos e recorrentes. Informação considerando numerosos tipos de câncer pode ser encontrada, por exemplo, a partir da Sociedade de Câncer Americana, ou a partir, por exemplo, de Wilson et al. (1991) Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12a Edição, McGraw-Hill, Inc. Ambos usos humanos e veterinários são observados. Os cânceres que são particularmente receptivos ao tratamento pelos compostos e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a gliomas, meduloblas- tomas, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETS), carcinoma de célula basal (BCC), cânceres de pulmão de células pequenas, cânceres de pulmão de células grandes, tumores do trato gastrointestinal, rabdomiossarcomas, sarcomas de tecido liso, tumores pancreáticos, tumores de bexiga e tumores de próstata. Como usado aqui, o termo "distúrbio(s) hiperproliferativo(s) maligno(s)" inclui, mas não estão limitado a cânceres, distúrbios proliferativos neuronais, doenças prolifera- tivas de medula óssea e leucemias. Como usado aqui, o termo "distúr- bio(s) hiperproliferativo(s) não-maligno(s)" inclui, mas não está limitado a distúrbios proliferativos não-malignos e não-neoplásicos, tal como hiperplasia do músculo liso em vasos sanguíneos, cicatrização cutâ-nea e fibrose pulmonar.
[00014] Como usado aqui, "contatar" tem seu significado normal e se refere a combinar duas ou mais moléculas (por exemplo, um composto orgânico de moléculas pequenas e um polipeptídeo) ou combinar moléculas e células (por exemplo, um composto e uma célula). O contato pode ocorrer in vitro, por exemplo, combinando dois ou mais agentes ou combinando um composto e uma célula ou um lisado de célula em um tubo de teste ou outro recipiente. O contato pode também ocorrer em uma célula ou in situ, por exemplo, contatando dois polipeptídeos em uma célula por coexpressão na célula de polinucleo- tídeos recombinantes codificando os dois polipeptídeos, ou em um li- sado de célula.
[00015] "Cicloalquila" significa um conjunto de anel policíclico de ponte ou bicíclico fundido, monocíclico, saturado ou parcialmente insa- turado contendo o número de átomos de anel indicados. Por exemplo, C3-10 cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.
[00016] "Distúrbio(s) relacionado(s) a Hedgehog" como usado aqui inclui distúrbios associados com o rompimento ou aberração da rota de Hedgehog, bem como distúrbios associados com os estados de crescimento normais, mas indesejados com relação à ativação da rota de Hedgehog. "Distúrbio(s) relacionado(s) a Hedgehog" inclui, mas não está limitado à formação de tumor, câncer, neoplasia, distúrbios hiperproliferativos malignos e distúrbios hiperproliferativos não- malignos. "Distúrbio(s) relacionado(s) a Hedgehog" também incluem hiperplasia na próstata benigna, psoríase, degeneração macular úmida, osteoporose e crescimento de pelo indesejado.
[00017] "Heteroarila" é como definida para arila acima em que um ou mais membros do anel são um heteroátomo. Por exemplo, C5-10 he- teroarila é um mínimo de 5 membros como indicado pelos átomos de carbono, mas que esses átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo. Consequentemente, C5-10 heteroarila inclui piridi- la, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopi- ranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imida- zolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
[00018] "Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definido nes te pedido, já que um ou mais dos carbonos de anel indicados, são substituídos por uma porção selecionada a partir de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1-4 alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. Por exemplo, C3-8 heterocicloal- quila como usado neste pedido para descrever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ila, tiomorfolino, sulfa- nomorfolino, sulfomorfolino, etc.
[00019] "Halogênio" (ou halo) preferencialmente representa cloro ou flúor, mas pode também ser bromo ou iodo.
[00020] O termo "hedgehog" é usado para se referir genericamente a qualquer membro da família hedgehog, incluindo sonic, indian, desert e tiggy winkle. O termo pode ser usado para indicar proteína ou gene. O termo é também usado para descrever sequências homólo- gas/ortólogas em diferentes espécies animais.
[00021] Os termos "rota de sinalização Hedgehog (Hh)" e "sinalização hedgehog (Hh)" são usados de forma intercambiável e se referem à cadeia de eventos normalmente mediados por vários membros da cascata de sinalização tal como hedgehog, patched (Ptch), smoothe- ned (Smo) e Gli. A rota de hedgehog pode ser ativada mesmo na ausência de uma proteína hedgehog ativando-se um componente a jusante. Por exemplo, a superexpressão de Smo ativará a rota na ausência de hedgehog.
[00022] Os componentes de sinalização Hh ou membros da rota de sinalização Hh se referem aos produtos de gene que participam na rota de sinalização Hh. Um componente de sinalização Hh afeta frequentemente o material ou substancialmente a transmissão do sinal Hh em células/tecidos, tipicamente resultando em mudanças no grau de nível de expressão de gene à jusante e/ou mudanças no fenótipo. Os componentes de sinalização Hh, dependendo de sua função bioló- gica e dos efeitos no resultado final da ativação/expressão do gene a jusante, podem ser divididos em reguladores positivos e negativos. Um regulador positivo é um componente de sinalização Hh que afeta positivamente a transmissão do sinal Hh, isto é, estimula os eventos biológicos a jusante quando Hh está presente. Os exemplos incluem hedgehog, Smo e Gli. Um regulador negativo é um componente de sinalização Hh que afeta negativamente a transmissão do sinal Hh, isto é, inibe os eventos biológicos a jusante quando Hh está presente. Os exemplos incluem (mas não estão limitados a) Ptch e SuFu.
[00023] Os antagonistas de sinalização de hedgehog, antagonistas de sinalização de Hh ou inibidores de rota de sinalização de Hh se referem a agentes que inibem a bioatividade de um componente de sinalização Hh positivo (tal como hedgehog, Ptch, ou Gli) ou reprimir a expressão do componente de sinalização Hh. Um antagonista de sinalização de hedgehog pode ser direcionado a uma proteína codificada por quaisquer dos genes na rota de hedgehog, incluindo (mas não limitado a) hedgehog sônico, indiano ou do deserto, smoothened, ptch-1, ptch-2, gli-1, gli-2, gli-3, etc.
[00024] O "ganho de função hedgehog" se refere a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Ptc, gene hedgehog, ou gene smoothened, ou uma diminuição (ou perda) no nível de expressão de tal gene, que resulta em um fenótipo que reúne contatar uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma rota de hedgehog. O ganho de função pode incluir uma perda da capacidade do produto de gene Ptc regular o nível de expressão de genes Gli, por exemplo, Gli1, Gli2 e Gli3. O termo "ganho de função hedgehog" é também usado aqui para se referir a qualquer fenótipo celular similar (por exemplo, exibindo proliferação em excesso) que ocorre devido a uma alteração em qualquer lugar na rota de transdução de sinal hedgehog incluindo, mas não limitado a, uma modificação ou mu tação do próprio hedgehog. Por exemplo, uma célula tumoral com uma taxa de proliferação anormalmente alta devido à ativação da rota de sinalização Hedgehog teria um fenótipo de "ganho de função hedgehog", mesmo se hedgehog não for mutado nesta célula.
[00025] "Perda de função patched" se refere a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Ptc, ou um nível diminuído de expressão do gene, que resulta em um fenótipo que reúne contatar uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma rota de hedgehog. A perda de função pode incluir uma perda da capacidade do produto de gene Pct regular o nível de expressão dos genes Gli, por exemplo, Gli1, Gli2 e Gli3.
[00026] O "ganho de função Gli" se refere a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Gli, ou um nível aumentado de expressão do gene, que resulta em um fenótipo que reúne contatar uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma rota de hedgehog.
[00027] O termo "inibir" ou "inibição", no contexto de crescimento de tumor ou crescimento de célula tumoral, se refere à aparição atrasada de tumores primários ou secundários, desenvolvimento desacelerado de tumores primários ou secundários, ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, gravidade desacelerada ou diminuída de efeitos secundários da doença, ou crescimento de tumor interrompido e regressão de tumores. O termo "prevenir" ou "prevenção" se refere a uma inibição completa do desenvolvimento de tumores primários ou secundários ou quaisquer efeitos secundários da doença. No contexto de modulação de atividades enzimáticas, a inibição se refere à supressão reversível ou redução de uma atividade enzimática incluindo a inibição competitiva, acompetitiva e não competitiva. Isso pode ser experimentalmente distinguido pelos efeitos do inibidor na cinética de reação da enzima, que pode ser analisada em termos da equação de taxa de Michaelis-Menten básica. A inibição competitiva ocorre quando o inibidor pode combinar com a enzima livre de tal forma que ele compete com o substrato normal para ligação no sítio ativo. Um inibidor competitivo reage reversivelmente com a enzima para formar um complexo enzima-inibidor [El], análogo ao complexo enzima-substrato.
[00028] O "ganho de função smoothened" se refere a uma modificação ou mutação aberrante de um gene Smo, ou um nível aumentado de expressão do gene, que resulta em um fenótipo que reúne contatar uma célula com uma proteína hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma rota de hedgehog.
[00029] O termo "indivíduo" inclui mamíferos, especialmente humanos. Ele também abrange outros animais não-humanos, tais como vacas, cavalos, ovelhas, porcos, gatos, cachorros, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos da índia, macacos.
[00030] O termo "tratar" e "tratamento" se refere ao crescimento de tumor interrompido e à regressão parcial ou completa de tumores. O termo "tratar" inclui a administração de compostos ou agentes para impedir ou retardar o início dos sintomas, complicações, ou indícios bioquímicos de uma doença (por exemplo, linfoma e mieloma), aliviando os sintomas ou interrompendo ou inibindo o desenvolvimento da doença, da condição ou do distúrbio. O tratamento pode ser profilático (para impedir ou retardar o início da doença, ou para impedir a manifestação de sintomas clínicos ou subclínicos dessa) ou supressão terapêutica ou alívio de sintomas após a manifestação da doença.
[00031] A presente invenção se refere à constatação de que as rotas de transdução do sinal reguladas por hedgehog, patched (Ptc), gli e/ou smoothened podem ser moduladas pelos compostos de Fórmula l.
Descrição das Modalidades Preferenciais
[00032] Os métodos terapêuticos da invenção empregam um antagonista da rota de sinalização hedgehog para inibir o crescimento e proliferação de psoríase, células de linfoma, células de leucemia, ou células de mieloma. Esses métodos envolvem contatar tal célula tumoral (in vitro ou in vivo) co um inibidor da rota de sinalização Hh, um composto de Fórmula I. Em uma modalidade, com relação aos compostos de Fórmula I, Yi e Y2 são selecionados a partir de N e CR10; em que R10 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, flúor, cloro, bromo, dimetilamino-etóxi e trifluorometila; Re e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metila, cloro, flúor, bromo, trifluorometila e metóxi; com a condição de que Re e R7 não sejam ambos hidrogênio; e Rs é selecionado a partir de hidrogênio, flúor, cloro, metila e trifluorometila.
[00033] Em outra modalidade, Ri é selecionado a partir de ciano, cloro, flúor, metila, etila, t-butila, propila, isobutila, isopropila, isopropi- lóxi, butóxi, metóxi, dimetil-amino, etóxi, metil-sulfanila, fenila, trifluo- rometila, trifluorometóxi e piperazinila opcionalmente substituídos com até 2 radicais metila; R2 e Rs são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, cloro, flúor, ciano, metila, trifluorometila, isopropi- lóxi, metóxi, etóxi, trifluorometóxi e dimetilamino; e R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, cloro, metila, me- tóxi e ciano; ou Ri e R2 ou Ri e Rs juntos com a fenila a qual eles estão ambos ligados formam quinoxalinila.
[00034] Em outra modalidade, R. é selecionado a partir de - S(O)2Rii, -C(O)Rii, -OR11, -NRi2aRi2b e -R11; em que R11 é selecionado a partir de tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfoli- no, ciclo-hexila, fenila, azepan-1-la, 2-oxopiperazin-1-ila, 1,4-oxaze- pan-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, piperidin-3-ila, piperazinila, pirroli- dinila e 1,4-diazepan-1-ila; Ri2a e Ri2b são independentemente selecionados a partir de isobutila e hidróxi-etila; em que o dito tiomorfolino, sulfonomorfolino, sulfanomorfolino, morfolino, ciclo-hexila, fenila, aze- pan-1-ila, 2-oxopiperazin-1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, piperidin-1-ila, tetra- hidro-2H-piran-4-ila, piperidin-3-ila, piperazinila, pirrolidinila ou 1,4- diazepan-1-ila de R9 podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 radicais independentemente selecionados a partir de metila, etila, me- tóxi, benzila, tienil-metila, piridinil-metila, benzo[d][1,3]dioxol-6-ila e 2,3- di-idrobenzo[b][1,4]dioxin-7-ila; em que o dito substituinte fenila ou benzila de R9 é opcionalmente substituído com 1 a 3 radicais independentemente selecionados a partir de metóxi, etóxi, metil-piperazinila, metila, trifluorometóxi, cloro, flúor e trifluorometila.
[00035] Os compostos preferenciais de Fórmula I são selecionados a partir de [4-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6- metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-ami- da de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin- 3-il)-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1- il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metóxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4- ciclo-hexil-fenil)-amida de ácido 4'-metóxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-metóxi-2-metil- bifenil-3-carboxílico, (4-ciclo-hexil-fenil)-amida de ácido 4'-dimetilami- no-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'- dimetilamino-2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]oxazepan-4-il-piridin- 3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-dimetilamino-bifenil-3-carboxílico, (6- morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-dimetilamino-bifenil- 3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'- dimetilamino-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]- amida de ácido 6-cloro-4'-metóxi-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]oxaze- pan-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-metóxi-bifenil-3-carboxí- lico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'-metóxi-bifenil- 3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-cloro-4'- metóxi-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)- amida de ácido 4'-metóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-mor- folin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-metóxi-6-metil-bifenil-3-carbo- xílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-dimetila- mino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]oxazepan-4-il-piridin-3-il)-ami- da de ácido 4'-dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4- il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxí- lico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metóxi-6-metil-bifenil- 3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-etóxi-6-metil -bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil- 4'-metilsulfanil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-dimetilamino-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piri- din-3-il)-amida de ácido 6-metil-[1,1';4',1"]terfenil-3-carboxílico, (6-aze- pan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-cloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2',4’-dicloro-6-metil-bifenil-3- carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2'-cloro-6-metil- bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-cloro- 6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3',4’-dicloro-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-ami- da de ácdo 3'-cloro-6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico, (6-aze- pan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6,4'-dimetil-bifenil-3-carboxílico, (6- azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-etil-6-metil-bifenil-3-carboxí- lico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-terc-butil-6-metil- bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil- 4'-propil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-isobutil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-isopropil-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin- 3-il)-amida de ácido 6,2',6'-trimetil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il- piridin-3-il)-amida de ácido 6,2',3'-trimetil-bifenil-3-carboxílico, (6-aze- pan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-car- boxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-3'-trifluoro- metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6- metil-3',5’-bistrifluorometil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3- il)-amida de ácido 3'-isopropóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan- 1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-etóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6- azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 2’,6’-dimetóxi-6-metil-bifenil-3- carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 6-metil-4'-triflu- orometóxi-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de áci- do 6-metil-3'-trifluorometóxi-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)- amida de ácido 6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-metóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)- amida de ácido 3'-metóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il- fenil)-amida de ácido 4'-(2-dimetilamino-etóxi)-6-metil-bifenil-3-carboxí- lico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 3'-dimetilamino-6-metil-bife- nil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-flúor-6-metil- bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 3'-flúor-6- metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 2'-flúor- 6-metil-bifenil-3-carboxílico, 4-metil-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-3-quinoxalin -6-il-benzamida, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 6-metil-4'-(4- metil-piperazin-1-il)-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 2'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 3'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-[1,4]oxazepan-4-il- piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6- azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carbo- xílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6- metil-bifenil-3-carboxílico, (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)- amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4- metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil- 3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bi- fenil-3-carboxílico, (3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-cia- no-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3-bromo-4-morfolin-4-il- fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (3-metil-4- morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil- bifenil-3-carboxílico, (4-ciclo-hexil-fenil)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil -bifenil-3-carboxílico, bifenil-4-ilamida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil- 3-carboxílico, (4'-metóxi-bifenil-4-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil- bifenil-3-carboxílico, [4-(4-benzil-pipera-zin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperi-dina-1-sulfonil)-fenil]- amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(pirrolidina-1- sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxí-lico, (6- azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metóxi-bifenil-3-car- boxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-2-metóxi- bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-ciano- 2-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-flúor-4'-metóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3- il)-amida de ácido 4'-isopropóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6-azepan- 1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-butóxi-6-metil-bifenil-3-carboxílico, (6- azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 3'-cloro-4'-metóxi-6-metil-bifenil- 3-carboxílico, (6-azepan-1-il-piridin-3-il)-amida de ácido 4'-metóxi-6,3'- dimetil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-1-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxíli-co, [4-(piperidina-1-sulfonil)- fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-flúor-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina -1-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 6-bromo-4'-ciano-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-benzil-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6- metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-tiofen-3-ilmetil-[1,4]diazepan-1-il)-piri- din-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-di- metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3- carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'- metóxi-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin- 3-il]-amida de ácido 2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-carboxílico, [6-(2,6- dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-metil-4'-trifluorome- tóxi-bifenil-3-carboxílico, [6-(2-metil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-2-metil-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina-1-sulfonil)-fe- nil]-amida de ácido 4'-ciano-2-flúor-bifenil-3-carboxílico, [4-(piperidina- 1-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carbo- xílico, [6-(4-piridin-4-ilmetil-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-amida de áci- do 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-3-ilmetil-[1,4]diaze- pan-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxí- lico, {6-[4-(2,6-dimetóxi-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-etóxi-benzil)-[1,4] dia-zepan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-car- boxílico, (6-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-benzil]-[1,4]diazepan-1-il}-piri- din-3-il)-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4- metóxi-2,3-dimetil-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,3-di-idro-benzo[1,4]dioxin- 6-ilmetil)-[1,4]diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil- bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-2-ilmetil-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3- il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-benzo[1,3] dioxol-4-ilmetil-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano- 6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-trifluorometóxi-benzil)-[1,4]diaze- pan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxí- lico, {6-[4-(2-dimetilamino-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-cloro-5-trifluoro- metil-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6- metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,3-diflúor-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]- piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4- (2-cloro-4-flúor-benzil)-[1,4]diazepan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'- ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2,6-diflúor-benzil)-[1,4]diaze- pan-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxíli- co, [4-(piperidina-1-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 2-cloro-4'-ciano-bife- nil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de áci- do 4'-ciano-6-trifluorometil-bifenil-3-carboxilico, [6-(2,6-dimetil-morfolin- 4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 2-cloro-4'-ciano-bife-nil-3-carboxílico, [6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-etil- bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(3-flúor-benzil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}- amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(2-triflu- orome-tóxi-benzil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6- metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(3-cloro-benzil)-piperazin-1-il]-piridin-3- il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-isobutil- benzil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bife- nil-3-carboxílico, {6-[4-(4-terc-butil-benzil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}- amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(7-metóxi- benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'- ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-benzil-pipe-razin-1-il)-piridin-3- il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-3- ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil- 3-carboxílico, {6-[4-(4-difluorometóxi-benzil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}- amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, {6-[4-(4-ciano- benzil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bife- nil-3-carboxíli-co, [6-(4-quinolin-5-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]- amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-piridin-4- ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil- 3-carboxílico, [6-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxíli-co, {6-[4-(4-imidazol-1-il-benzil) -piperazin-1-il]-piridin-3-il}-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-car- boxílico, {6-[4-(3-ciano-benzil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-amida de áci- do 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico, [6-(4-isoquinolin-5-ilmetil-pipe- razin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxí- lico, (R)-2-metil-N-(6-(2-metilmorfolino)piridin-3-il)-4'-(trifluorometóxi)- bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-2-metil-N-(6-sulfonilmorfolinopiridin-3- il)bife-nil-3-carboxamida, (S)-4'-ciano-2-metil-N-(6-(2-metilmorfolino) piridin-3-il)bife-nil-3-carboxamida, (R)-6-cloro-N-(6-(2-metilmorfolino) piridin-3-il)-4'-(trifluoro-metóxi)bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-2-metil- N-(6-sulfinilmorfolinopiridin-3-il)bifenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N-(6-(di- isobutilamino)piridin-3-il)-2-metilbi-fenil-3-carboxamida, 4'-ciano-N-(2- ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)-2-metilbifenil-3-carboxami- da, N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirimidin-5-il)-2-metil-4'-(trifluoro- metil)bifenil-3-carboxamida, N-(2-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolino) pirimi- din-5-il)-2-metil-4'-(trifluorometóxi)bifenil-3-carboxamida, N-(2-(bis(2- hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)-2-metil-4'-(trifluorometóxi)bifenil-3-car- boxamida, 2-metil-N-(6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)piridin-3-il)-4'-(triflu- oro-metóxi)bifenil-3-carboxamida, N-(5-cloro-6-((2S,6R)-2,6-dimetil- morfolino)piri-din-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometóxi)bifenil-3-carboxamida, N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-2-metil-4'- (trifluorometóxi)bifenil-3-carboxamida, N-(6-(4-etilpiperazina-1-carbo- nil)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluo-rometóxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil- N-(6-(2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-4'-(trifluorometóxi)bifenil-3-carbo- xamida, 2-metil-N-(6-(1-(piridin-4-ilmetil)pi-peridin-4-il)piridin-3-il)-4'- (trifluorometóxi)bifenil-3-carboxamida, 2-metil-N-(6-(2-oxo-4-(piridin-4- ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-4'-(trifluorometóxi)bifenil-3-carboxami- da, 2-metil-N-(6-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-3-il)piridin-3-il)-4'-(tri- fluorometóxi)bifenil-3-carboxamida, N-(6-(1-etilpiperidin-3-il)piridin-3-il)- 2-me-til-4'-(trifluorometóxi)bifenil-3-carboxamida e N-(6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfo-lino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometóxi)bifenil-3- carboxamida.
[00036] É, portanto, especificamente observado que os compostos de Fórmula I que interferem nos aspectos de atividade de transdução de sinal hedgehog, Ptc, ou smoothened serão igualmente capazes de inibir proliferação (ou outras consequências biológicas) em células normais e/ou células tendo um fenótipo de perda de função patched, um fenótipo de ganho de função hedgehog, um fenótipo de ganho de função smoothened, um fenótipo de ganho de função Gli, ou uma su- perexpressão de fenótipo de ligantes hedgehog. Assim, observa-se que em certas modalidades, esses compostos podem ser úteis para inibir a atividade hedgehog em células normais, por exemplo, que não têm uma mutação genética que ativa a rota de hedgehog. Em modalidades preferenciais, os compostos são capazes de inibir ao menos algumas das atividades biológicas de proteínas hedgehog, preferencialmente especificamente em células-alvo.
[00037] Assim, os métodos da presente invenção incluem o uso de compostos de Fórmula I que sofrem inibição Ptc de sinalização hedgehog, tal como inibindo a ativação de componentes smoothened ou a jusante da rota de sinal, na regulação de desempenho de reparo e/ou funcional de uma ampla faixa de células, tecidos e órgãos, bem como aqueles tendo o fenótipo de perda de função Ptc, ganho de função hedgehog, ganho de função smoothened, ou ganho de função Gli. Por exemplo, o método em questão tem aplicações terapêuticas e cosméticas na faixa de regulação de tecidos neurais, formação e reparo de osso e cartilagem, regulação de espermatogênese, regulação de músculo liso, regulação de pulmão, fígado e outros órgãos começando do intestino primitivo, regulação da função hematopoiética, regulação do crescimento de pele e pelo, etc. Além disso, os métodos em questão podem ser executados em células que são fornecidas em cultura (in vitro) ou em células em um animal inteiro (in vivo).
[00038] Em outra modalidade, o método em questão pode ser para tratar células tendo um fenótipo de perda de função Ptc, ganho de função hedgehog, ganho de função smoothened ou ganho de função Gli. Por exemplo, o método em questão pode ser usado no tratamento ou prevenção de carcinoma de células basais ou outros distúrbios relaci- onados à rota de hedgehog.
[00039] Em certas modalidades, um composto de Fórmula I pode inibir a ativação de uma rota de hedgehog para ligar à rota smoothened ou a suas proteínas a jusante. Em certas modalidades, um antagonista em questão pode inibir a ativação de uma rota de hedgehog para se ligar à rota patched.
[00040] Em outra modalidade preferencial, o método em questão pode ser usado como parte de um regime de tratamento para medulo- blastomas malignos e outros tumores neuroectodérmicos malignos do SNC primário.
[00041] Em outro aspecto, a presente invenção fornece preparações farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, um modulador de sinalização de hedgehog tal como um composto de Fórmula I, um agonista Ptc, um antagonista smoothened, ou antagonista de proteína de rota hedgehog a jusante tal como descrito aqui, formuladas em uma quantidade suficiente para inibir, in vivo, a proliferação ou outras consequências biológicas de perda de função Ptc, ganho de função hedgehog, ganho de função smoothened ou ganho de função Gli.
[00042] Os tratamentos em questão usando um composto de Fórmula I, agonistas patched, antagonistas smoothened, ou antagonistas de proteína de rota de hedgehog a jusante podem ser eficazes para ambos indivíduos humanos e animais. Os indivíduos animais aos quais a invenção é aplicável se estendem a ambos animais domésticos e gado, criados ou como animais de estimação ou para propósitos comerciais. Exemplos são cachorros, gatos, gado, cavalos, ovelhas, porcos e cabras.Farmacologia e Utilidade
[00043] A presente invenção fornece métodos disponíveis e compostos para inibir a ativação da rota de sinalização Hedgehog, por exemplo, para inibir os estados de crescimento aberrantes resultantes de fenótipos tais como perda de função Ptc, ganho de função hedgehog, ganho de função smoothened ou ganho de função Gli, compreendendo contatar a célula com um composto de Fórmula I, em uma quantidade suficiente para agonizar uma atividade Ptc normal, antagonizar uma atividade hedgehog normal, antagonizar atividade smoothened, ou antagonizar a atividade de Gli, por exemplo, para reverter ou controlar o estado de crescimento aberrante.
[00044] Os membros da família Hedgehog de moléculas de sinalização mediam processos de padronização de curto e longo alcance muito importantes durante o desenvolvimento de vertebrados. A formação de padrão é a atividade pela qual as células embriônicas formam arranjos espaciais de tecidos diferenciados. A complexidade física de organismos maiores aparece durante a embriogênese através da interação de linhagem intrínseca celular e sinalização extrínseca celular. As interações indutivas são essenciais para a padronização embriônica no desenvolvimento de vertebrados a partir do estabelecimento precoce da estrutura física, à padronização dos sistemas de órgãos, à geração de diversos tipos de células durante a diferenciação de tecido. Os efeitos de interações celulares desenvolvidas são variados: as células responsivas são desviadas de uma via de diferenciação celular a outra induzindo células que diferem de ambos os estados não-induzido e induzido das células responsivas (induções). Às vezes, as células induzem suas vizinhas a se diferenciarem como elas (indução homogenética); em outros casos, uma célula inibe suas vizinhas a se diferenciarem como ela. As interações celulares no desenvolvimento precoce podem ser sequenciais, tal que uma indução inicial entre dois tipos de célula leva a uma amplificação progressiva de diversidade. Além disso, as interações indutivas ocorrem não somente em embriões, mas em células adultas também e podem agir para estabelecer e manter padrões morfogenéticos, bem como induzir a diferenciação.
[00045] A família de vertebrados de genes hedgehog inclui três membros que existem em mamíferos, conhecidos como hedgehogs Desert (Dhh), Sonic (Shh) e Indian (Ihh), todos os quais codificam as proteínas secretadas. Essas várias proteínas Hedgehog consistem de um peptídeo sinal, uma região N-terminal altamente conservada e um domínio no C-terminal mais divergente. Estudos bioquímicos mostraram que a clivagem autoproteolítica da proteína precursora de Hh prossegue através de um intermediário tioéster interno que subsequentemente é clivado em uma substituição nucleofílica. É provável que o nucleófilo seja uma pequena molécula lipofílica que se torna co- valentemente ligada à extremidade no C-terminal do N-peptídeo, fixando-a à superfície celular. As implicações biológicas são profundas. Como um resultado da fixação, uma alta concentração local de peptídeo Hedgehog no N-terminal é gerada na superfície das células produzindo Hedgehog. É nesse peptídeo no N-terminal que é necessário e suficiente para atividades de sinalização Hedgehog de curto e longo alcance.
[00046] Uma rota de sinalização Hedgehog inativa é em que o receptor de proteína transmembrana Patched (Ptc) inibe a atividade de Smoothened (Smo), uma proteína transmembrana sete. O fator de transcrição Gli, um componente a jusante da sinalização Hh, é impedido de entrar no núcleo através de interações com proteínas citoplás- micas, incluindo Fundidas e Supressor das fundidas (Sufu). Como uma consequência, a ativação transcricional de genes-alvo Hedgehog é reprimida. A ativação da rota é iniciada através de ligação a quaisquer dos três ligantes de mamíferos (Dhh, Shh, ou Ihh) a Ptc. A ligação a ligante resulta em uma reversão da repressão de Smo, ativando do mesmo modo uma cascata que leva à translocação da forma ativa do fator de transcrição Gli ao núcleo. O Gli nuclear ativa a expressão de gene-alvo, incluindo Ptc e o próprio Gli.
[00047] Os níveis aumentados de sinalização Hedgehog são sufici- entes para iniciar a formação de câncer e são exigidos para sobrevida com tumor. Esses cânceres incluem, mas não estão limitados a câncer de próstata ("Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis", Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gar- dner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 7 de outubro de 2004; 431(7009):707 a 712; "Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GLI1 signaling", Sanchez P, Hernandez AM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci U S A. 24 de agosto de 2004; 101(34):12561 a 12566), ("Cytotoxic effects induced by a combination of cyclopamine and gefitinib, the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cancer cells", Mimeault M, Moore E, Moniaux N, et al. (2006), International Journal of Cancer; 118 (4):1022 a 1031) cancer de mama ("Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer", Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 2004 Sep 1;64(17):6071 a 6074), ("Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self- renewal of normal and malignant human mammary stem cells," Liu S, Dontu G, Mantle ID, et al. (2006) Cancer Res; 66 (12):6063 a 6071), ("Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia," Moraes RC, Zhang XM, Harrington N, et al. (2007), Development; 134 (6):1231 a 1242), meduloblastoma ("Medul- loblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade", Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper MK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 30 de Agosto de 2002; 297(5586):1559 a 1561), câncer de pele não- melanoma, isto é, carcinoma de células escamosas (SCC) e carcinoma de células basais (BCC) ("Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions", Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wich- terle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci U S A. 15 de Abril de 2003; 100(8):4616 a 4621; "Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma", Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1998 Jan 1; 391(6662):90 a 92), cânceres pancreático, de esôfago, de estômago e biliar ("Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis", Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M., Nature. 23 de Outubro de 2003; 425(6960):851 a 856; "Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours", Berman DM, Karhadkar SS, Maitra A, Montes De Oca R, Gerstenblith MR, Briggs K, Parker AR, Shimada Y, Eshleman JR, Watkins DN, Beachy PA., Nature. 23 de Outubro de 2003; 425(6960):846 a 851), ("Nuclear factor-kappa B contributes to hedgehog signaling pathway ac- tivation through sonic hedgehog induction in pancreatic cancer," Nakashima H, Nakamura M, Yamaguchi H, et al. (2006), Cancer Re- search; 66 (14):7041 a 7049), ("Blockade of hedgehog signaling inhibits pancreatic cancer invasion and metastases: A new paradigm for combi- nation therapy in solid cancers," Feldmann G, Dhara S, Fendrich V, et al. (2007) Cancer Research; 67 (5):2187 a 2196), ("Oncogenic KRAS suppresses Gli1 degradation and activates Hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cells," Ji Z, Mei FC, Xie J, et al. (2007), J Biol Chem; 282 (19):14048 a 14055) e câncer de pulmão de pequenas célu- las ("Hedgehog signalling within airway epithelial progenitors and in small-cell lung cancer", Watkins DN, Berman DM, Burkholder SG, Wang B, Beachy PA, Baylin SB., Nature. 20 de março de 2003; 422(6929):313 a 317), ("Hedgehog signaling in small-cell lung cancer: Frequent in vivo but a rare event in vitro," Vestergaard J, Pedersen MW, Pedersen N, et al. (2006), Lung Cancer; 52 (3):281 a 290).
[00048] Os cânceres adicionais nos quais os níveis aumentados de sinalização Hedgehog são suficientes para iniciar a formação de câncer e são exigidos para sobrevida de tumor incluem, mas não estão limitados a câncer de cólon ("Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer," Douard R, Moutereau S, Pernet P, et al. (2006) Surgery; 139 (5):665 a 670), ("Hedgehog signalling in colorectal tumour cells: Induction of apoptosis with cyclopamine treatment," Qualtrough D, Buda A, Gaffield W, et al. (2004), International Journal of Cancer; 110 (6):831 a 837), glioma, ("Cyclopamine- mediated Hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma," Bar EE, Chaudhry A, Lin A, et al., Neuro-Oncology; 2007, 9 (4):594), ("HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity," Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, et al., (2007) Current Biology 17 (2):165 a 172), ("Ligand-dependent activation of the hedgehog pathway in glioma progenitor cells," Ehteshan M, Sarangi A, Valadez JG, et al. (2007) Oncogene; 12 de Março de 2007, Epub ahead of print), melanoma ("Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling regulated by interactions between GLI1 and the RAS-MEK/AKT pathways," Stecca B, Mas C, Clement V, et al. (2007), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; 104 (14):5895 a 5900), câncer de pulmão de células não-pequenas (NSCLC) ("Frequent requirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma," Yuan Z, Goetz JA, Singh S, et al. (2007), Oncogene; 26 (7):1046 a 1055), ovariano, ("Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, correlating with cell proliferation: It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis," Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi N, et al., Cancer Science; (2007) 98 (1):68 a 76), de fígado ("Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas," Huang SH, He J, Zhang XL, et al. (2006), Carcinogenesis; 27 (7):1334 a 1340), ("Dysregulation of the Hedgehog pathway in human hepatocar- cinogenesis," Sicklick JK, Li YX, Jayaraman A, et al. (2006), Carcinogenesis; 27 (4):748 a 757), renal ("Clear cell sarcoma of the kidney: Up-regulation of neural markers with activation of the sonic hedgehog and Akt pathways," Cutcliffe C, Kersey D, Huang CC, et al. (2005), Clinical Cancer Research; 11 (22):7986 a 7994), Rabdomiossarcoma, ("Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin syndrome," Hahn H, Wojnowski L, Zimmer AM, et al. (1998), Nature Medicine; 4 (5):619 a 622), ("Deregulation of the hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development," Tostar U, Malm CJ, Meis-Kindblom JM, et al. (2006), Journal of Pathology; 208 (1):17 a 25) e Condrosarcoma ("Constitutive hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation," Tiet TD, Hopyan S, Nadesan P, et al. (2006), American Journal of Pathology; 168 (1):321 a 330).
[00049] Os inibidores de rota de hedgehog (por exemplo, ciclopa- mina) se mostraram úteis no tratamento de psoríase ("Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis" Cutis, 2006, 78(3):185 a 188; Br. J. Dermatology, abril de 2006; 154(4):619 a 623, "Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofibromin expression", Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.).
[00050] O linfoma maligno (ML) envolve as células do sistema linfático e é o quinto câncer mais comum nos Estados Unidos. O ML inclui doença de Hodgkin e doenças de não-Hodgkin que são um grupo heterogêneo de doenças proliferativas linfoides. A doença de Hodgkin é responsável por aproximadamente 14% de todos os linfomas malignos. Os linfomas de não-Hodgkin são um grupo diverso de malignidades que são predominantemente de origem de célula B. No esquema de classificação da Formulação de Trabalho, esses linfomas foram divididos nas categorias de grau baixo, intermediário e alto em virtude de seus históricos naturais (vide "The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project", Cancer 49:2112 a 2135, 1982). Os linfomas de grau baixo são preguiçosos, com uma sobrevida média de 5 a 10 anos (Horning e Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311:1471 a 1475, 1984). Embora a quimioterapia possa induzir remissões na maioria dos linfomas preguiçosos, as curas são raras e a maior parte dos pacientes eventualmente reincide, exigindo terapia adicional. Os linfomas de grau intermediário e alto são tumores mais agressivos, mas eles têm uma chance maior de cura com quimioterapia. Entretanto, uma proporção significativa dos mesmos pacientes reincidirá e exigirá tratamento adicional.
[00051] O mieloma múltiplo (MM) é um tumor maligno composto de células de plasma do tipo normalmente encontrado na medula óssea. Essas células de plasma malignas se acumulam na medula óssea e tipicamente produzem moléculas de IgG e IgA monoclonais. As células de plasma malignas se depositam e se expandem na medula óssea causando anemia e imunossupressão devido à perda de hematopoi- ese normal. Os indivíduos que sofrem de mieloma múltiplo frequentemente experimentam anemia, lesões osteolíticas, insuficiência renal, hipercalcemia e infecções bacterianas recorrentes. MM representa a segunda malignidade hematopoiética mais comum.
[00052] A presente invenção é baseada em parte nas constatações pelos presentes inventores de que as doenças linfoma e mieloma múl tiplo são dependentes da rota de sinalização Hedgehog (Hh) usando células de linfoma e de plasmacitoma isoladas de camundongos Eμ- Myc transgênicos e camundongos Cdkn2a e nas constatações de que os ligantes hedgehog mediam a interação entre células estromais e de linfoma. O mesmo foi concluído para amostras de linfoma e mieloma múltiplo isoladas de amostras do paciente dos ossos (mieloma múltiplo) ou de nódulos linfáticos, medula óssea ou baço de pacientes com linfoma de não-Hodgkin (NHL) e também para amostras de leucemia linfocítica crônica (CLL). Em adição, concluiu-se que a inibição da rota de sinalização Hh induz a apoptose de células de linfoma dependentes de estroma e que a superexpressão de membros de rota de hedgehog inibe a apoptose induzida por ciclopamina de células de linfoma in vitro . Ademais, os inventores concluíram que tratar camundongos com inibidores de rota de hedgehog anula a expansão de linfoma in vivo. Finalmente, os inventores constataram que não há expressão de Gli3 nas células B do baço e na maioria dos linfomas responsivos à ciclopamina, mas uma expressão predominante em todos os linfomas resistentes à ciclopamina.
[00053] Esses dados indicam que a sinalização Hh fornece um sinal importante antiapoptótico para as etapas iniciais de transformação por c-Myc e executa uma função importante para a manutenção do linfoma. Assim, o rompimento da rota de sinalização Hh fornece novos meios de tratar linfomas (por exemplo, NHL), mielomas múltiplos, CLL e outras malignidades hematopoiéticas. Em adição, a expressão de Gli3 em linfomas fornece um fator preditivo negativo para a responsivi- dade à inibição de Hh e um meio importante para estratificação do paciente.
[00054] De acordo com essas constatações, a invenção fornece métodos para inibir o crescimento de células tumorais, por exemplo, células de linfoma e mieloma. A invenção fornece métodos e composi ções para tratar linfoma ou mieloma em um indivíduo através da inibição do crescimento de células tumorais. Os métodos são também úteis para impedir tumorigênese em um indivíduo. Alguns dos métodos são direcionados para tratar linfomas que não têm expressão significativa de Gli3 em relação às células B do baço. Os métodos envolvem administrar ao indivíduo em necessidade de tratamento uma composição farmacêutica que contém um agente antagonizante de sinalização Hh (por exemplo, um composto de Fórmula I). O composto da invenção reprime o nível celular ou inibe uma atividade biológica de um membro de rota de sinalização Hh.
[00055] Esta invenção fornece métodos de tratamento profilático ou terapêutico de cânceres do sangue e do sistema linfático, incluindo linfomas, leucemia e mielomas. Os métodos empregam um antagonista de rota de sinalização hedgehog para inibir o crescimento e proliferação de células de linfoma, ou células de mieloma. O linfoma é tumor maligno de linfoblastos derivados de linfócitos B. O mieloma é um tumor maligno composto de células de plasma do tipo normalmente encontrado na medula óssea. A leucemia é uma doença aguda ou crônica que envolve os órgãos de formação do sangue. NHLs são caracterizados por um aumento anormal no número de leucócitos nos tecidos do corpo com ou sem um aumento correspondente daqueles no sangue circulante e são classificados de acordo com o tipo de leucócito mais predominantemente envolvido.
[00056] A título de exemplo, os indivíduos que sofrem de linfoma (por exemplo, linfoma de célula B, plasmoblastoma, plasmacitoma ou CLL) ou estão em risco de desenvolvê-lo podem ser tratados com métodos da invenção. Preferencialmente, o indivíduo é um ser humano. Os métodos conferem administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I para inibir a rota de sinalização Hedgehog. O indivíduo pode ser um que é diagnosticado com linfoma, com ou sem metástase, em qualquer estágio da doença (por exemplo, estágio I a IV, Sistema de Classificação Ann Arbor). Os linfomas adequados para o tratamento com os métodos da invenção incluem, mas não estão limitados à doença de Hodgkin e doença de não-Hodgkin. A doença de Hodgkin é um distúrbio maligno humano do tecido linfático (linfoma) que parece se originar em um nódulo linfático particular e depois de espalha para o baço, fígado e medula óssea. Ela ocorre na maior parte em indivíduos entre os 15 e 35 anos. É caracterizada por aumento progressivo e sem dor dos nódulos linfáticos, baço e tecido linfático geral. A doença de Hodgkin clássica é dividida em quatro subtipos: (1) doença de Hodgkin, esclerose nodular (NSHD), (2) doença de Hodgkin, celulari- dade mista (MCHD), (3) doença de Hodgkin, depleção de linfócitos (LDHD) e (4) doença de Hodgkin clássica rica em linfócitos (cLRHD).
[00057] Em algumas modalidades, os presentes métodos são usados para tratar Linfoma de Não-Hodgkin (NHL). A doença de não- Hodgkin é também chamada linfossarcoma e se refere a um grupo de linfomas que diferem de formas importantes da doença de Hodgkin e são classificados de acordo com a aparência microscópica das células cancerosas. O linfoma de não-Hodgkin inclui, mas não está limitado a (1) linfomas de crescimento lento e leucemia linfoide (por exemplo, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica pequena, linfoma linfo- plasmacitoide, linfoma do centro folicular, pequena célula clivada foli- cular, célula mista folicular, linfoma de célula B de zona marginal, leucemia de células cabeludas, plasmacitoma, mieloma, leucemia do lin- fócito granular grande, micose fungoide, síndrome de szary), (2) linfomas moderadamente agressivos e leucemia linfoide (por exemplo, leucemia pró-linfocítica, linfoma de células do manto, linfoma de centro folicular, pequena célula clivada folicular, linfoma de centro folicular, leucemia linfocítica crônica/leucemia pró-linfocítica, linfoma angiocên- trico, linfoma angioimunoblástico), (3) linfomas agressivos (por exemplo, linfoma de célula B grande, linfomas de célula T periférica, linfoma de célula T intestinal, linfoma anaplásico de grandes células) e (4) linfomas altamente agressivos e leucemia linfoide (por exemplo, leucemia B-linfoblástica de precursor de célula B/linfoma, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B de alto grau, leucemia T-linfoblástico precursor de célula T similar a Burkitt/linfoma). Os métodos da presente invenção podem ser usados para formas adultas ou infantis de linfoma, bem como linfomas em qualquer estágio, por exemplo, estágio I, II, III ou IV. Os métodos descritos aqui podem também ser empregados para tratar outras formas de leucemia, por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL).
[00058] Alguns dos métodos terapêuticos da invenção são particularmente direcionados para tratar linfomas ou mielomas que não expressam Gli3. Como descrito nos Exemplos abaixo, observou-se que, enquanto Gli1 e Gli2 foram expressos em todos os linfomas, a expressão de Gli3 detectável estava presente principalmente em linfomas que eram resistentes à inibição de rota Hh por ciclopamina. Não há expressão de Gli3 em células B do baço normais e na maioria dos lin- fomas responsivos à ciclopamina. Assim, antes do tratamento com antagonistas Hh, os indivíduos com linfomas podem ser primeiro examinados quanto à expressão de Gli3 em uma amostra de célula de lin- foma obtida a partir do indivíduo. O nível de expressão de Gli3 na amostra pode ser comparado ao nível de expressão de Gli3 em células B do baço normais obtidas a partir do indivíduo. Os níveis de expressão de GLi3 nas amostras de linfoma ou mieloma e as células de controle podem ser determinados usando métodos bem-conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito nos Exemplos abaixo. Uma res- ponsividade provável ao tratamento com antagonistas Hh descritos aqui é indicada pela ausência de expressão de Gli3 detectável nas amostras de linfoma ou mieloma ou um nível de expressão que não é significativamente maior (por exemplo, não mais que 25%, 50% ou 100% maior) do que o nível de expressão de Gli3 na célula B normal. Além de ser uma etapa adicional dos métodos terapêuticos da invenção, a pré-triagem quanto à ausência de expressão de Gli3 pode ser usada independentemente como um método para estratificação do paciente.
[00059] Em adição aos linfomas, os métodos e composições descritos acima são também adequados para o tratamento de mielomas. O mieloma múltiplo é um neoplasmo fatal caracterizado por um acúmulo de um clone de células de plasma, frequentemente acompanhado pela secreção de cadeias de lg. A invasão de medula óssea pelo tumor é associada à anemia, hipogamaglobulinemia e granulocitopenia com infecções bacterianas concomitantes. Um ambiente de citocina anormal, principalmente níveis elevados de lL-6 e lL-1β, frequentemente resulta em osteoclase aumentada levando à dor no osso, fraturas e hipercalcemia. Apesar da quimioterapia agressiva e transplante, mi- eloma múltiplo é um distúrbio proliferativo de plasma universalmente fatal.
[00060] Os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios relacionados a hedgehog tal como síndrome do nevo da célula basal (também chamada síndrome de Gorlin e/ou carcinoma de células basais), uma síndrome genética cancerosa dominante autossômica rara.
[00061] Os compostos da invenção são úteis no tratamento de carcinoma de células basais (BCC ou úlcera de roedores), os tumores das glândulas adrenais surgindo do córtex ou da parte da medula da medula da glândula adrenal e tumores ovarianos.
[00062] Os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios de crescimento exagerado dos ossos incluindo, mas não limi tados à acromegalia, macrocefalia, síndrome de Sotos, displasia diafi- seal progressiva (PDD ou doenças de Camurati-Engelmann), displasia craniodiafiseal e distúrbios de hiperostose endosteal incluindo doença de Van Buchem (tipos I e II) e esclerosteose.
[00063] Os compostos da invenção são úteis no tratamento de crescimento capilar indesejado, por exemplo, verrugas com pelos e prevenção cosmética de recrescimento capilar após depilação. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de fibrose do fígado.
[00064] Assim, os métodos da presente invenção incluem o uso de compostos da invenção que agonizam a inibição Ptc de sinalização Hedgehog, tal como inibindo a ativação de componentes smoothened ou a jusante da rota de sinal, na regulação de reparo e/ou desempenho funcional de uma ampla faixa de células, tecidos e órgãos, incluindo células normais, tecidos e órgãos, bem como aqueles tendo o fenótipo de perda de função Ptc, ganho de função Hedgehog, ganho de função smoothened ou ganho de função Gli. Por exemplo, o método em questão tem aplicações terapêuticas e cosméticas na faixa de regulação de tecidos neurais, formação e reparo de osso e cartilagem, regulação de espermatogênese, regulação de hiperplasia de próstata benigna, regulação de formação de vasos sanguíneos em degenera-ção macular a úmido, psoríase, regulação de músculo liso, regulação de pulmão, fígado e outros órgãos começando do intestino primitivo, regulação de função hematopoiética, regulação de crescimento de pele e pelo, etc. Além disso, os métodos em questão podem ser executados em células que são fornecidas em cultura (in vitro), ou em células em um animal inteiro (in vivo).
[00065] De acordo com o anterior, a presente invenção adicionalmente fornece um método para impedir ou tratar qualquer das doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, método que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz (vide, "Administração e Composições Farmacêuticas", citado abaixo) de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Para quaisquer dos usos acima, a dosagem exigida variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Administração e Composições Farmacêuticas
[00066] Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de quaisquer modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, ou unicamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúda relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Em geral, os resultados satisfatórios são indicados para serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, seres humanos, está na faixa de aproximadamente 0,5 mg a aproxi-madamente 100 mg, convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma retardada. As formas de dosagem unitárias adequadas para administração oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.
[00067] Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional, em particu- lar, enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de tabletes ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou suspensões, topicamente, por exemplo, na for- ma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação a ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mistura, granulação ou revesti- mento. Por exemplo, as composições orais podem ser tabletes ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com (a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; (b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para tabletes também (c) ligantes, por exemplo, silicato de alumínio e mag- nésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carbóxi me- til celulose de sódio e/ou polivinil pirrolidona; se desejado (d) desinte- grantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e/ou (e) absorventes, corantes, flavorizan- tes e adoçantes. As composições injetáveis podem ser soluções isotô- nicas aquosas ou suspensões e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As composições po- dem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes, tal como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promoto- res de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Em adição, eles podem conter também outras substâncias terapeuti- camente valiosas. As formulações adequadas para aplicações trans- dérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmaco- logicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar na passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos es- tão na forma de uma bandagem compreendendo um elemento de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veí- culos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para adminis- trar o composto na pele do hospedeiro em uma taxa controlada e pre- determinada ao longo de um período de tempo prolongado e meios para fixar o dispositivo à pele. As formulações transdérmicas de matriz podem também ser usadas. As formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele e olhos, são preferencialmente soluções aquosas, pomadas, cremes ou géis bem-conhecidas na técnica. Tais formulações podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes in- tensificadores de tonicidade, tampões e conservantes.
[00068] Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com outras terapias, tal como terapia de radiação, transplante de medula óssea ou terapia hormonal.
[00069] Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, os efeitos sinergísticos podem ocorrer com substâncias imunomodula- doras, anti-inflamatórias, outros agentes terapêuticos antitumor, agentes quimioterápicos, hormônios de ablação ou outros hormônios terapêuticos, agentes antineoplásicos e/ou anticorpos monoclonais úteis contra linfomas ou mielomas. Alguns dos fármacos anticâncer bem- conhecidos são descritos na técnica, por exemplo, Cancer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Ed.), Humana Press (1a ed., 1997); e Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman et al. (Eds.), McGraw-Hill Professional (10a ed., 2001). Exemplos de fármacos anticâncer adequados incluem 5- fluouracila, sulfato de vinblastina, fosfato de estramustina, suramina e estrôntio-89. Exemplos de agentes quimioterápicos adequados incluem Asparaginase, Sulfato de Bleomicina, Cisplatina, Citarabina, Fosfato de Fludarabina, Mitomicina e Estreptozocina.
[00070] Quando os compostos da invenção são administrados em conjunto com outras terapias, as dosagens dos compostos coadminis- trados variarão, é claro, dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado e da condição sendo tratada e as- sim por diante.
[00071] A invenção também fornece composições farmacêuticas, por exemplo, um kit, compreendendo (a) um primeiro agente que é um composto da invenção como descrito aqui, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável e (b) ao menos um coagente. O kit pode compreender instruções para sua administração.
[00072] Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares como utilizados aqui visam abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e são destinados a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
[00073] O termo "combinação farmacêutica", como usado aqui, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui ambas as combinações fixas e não-fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um co- agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não- fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula I e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, ao mesmo tempo ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, sendo que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia com coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.Processos para Fabricar os Compostos da Invenção
[00074] A presente invenção também inclui processos para a preparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hi- dróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, em que esses são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley e Filhos, 1991.
[00075] Os compostos de Fórmula I podem ser preparados prosseguindo como no seguinte Esquema de Reação I: Esquema de Reação I:
Figure img0002
em que Yi, Y2, Ri, R2, R3, R4, R5, Rδ, R7, Rs e R9 são como definido para a Fórmula I no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser preparado reagindo-se um composto de Fórmula 2 (ou 2’) com um composto de Fórmula 3 na presença de um solvente adequado (por exemplo, diclorometano, N,N-dimetilformida ou similares), em uma faixa de temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente 100°C. A reação pode levar até aproximadamente 20 horas para se completar.
[00076] Os exemplos detalhados da síntese de compostos de Fórmula I podem ser encontrados nos Exemplos citados abaixo.Processos Adicionais para Fabricar os Compostos da Invenção
[00077] Um composto da invenção pode ser preparado como um sal com adição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal com adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável.
[00078] Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
[00079] As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da invenção podem ser preparadas a partir do sal com adição de ácido ou do sal com adição de base correspondente, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal com adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente tratando-o com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio e similares). Um composto da invenção em uma forma de sal com adição de base pode ser convertida no ácido livre correspondente tratando-o com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[00080] Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção tratando-os com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ou similares) em 0 a 80OC.
[00081] Os profármacos dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos pelos versados na técnica (por exemplo, para detalhes posteriores vide Saulnier et al., (1994), Bioor- ganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, os profármacos apropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não derivatizado da invenção com um agente de carbamila- ção adequado (por exemplo, cloridrato de 1,1-aciloxialquilcarbano, carbonato de para-nitrofenila ou similares).
[00082] Os derivados protegidos dos compostos da invenção po dem ser produzidos por meios conhecidos pelos versados na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley e Filhos, Inc., 1999.
[00083] Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por re- cristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tal como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
[00084] Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisômeros, separando os diaste- reômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Enquanto a resolução dos enantiômeros pode ser executada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, os complexos dissociáveis são preferenciais (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reativi- dade, etc.) e podem ser prontamente separados levando vantagem dessas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia, ou preferencialmente, por técnicas de separa- ção/resolução baseadas nas diferenças de solubilidade. O enantiôme- ro oticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resultaria em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução dos estereoisômeros de compostos a partir de suas misturas racêmicas pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wil- en, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley e Filhos, Inc., 1981.
[00085] Em resumo, os compostos de Fórmula I podem ser produzidos por um processo que envolve:(a)aqueles do esquema de reação; e(b) opcionalmente converter um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um com-posto da invenção em uma forma não sal;(d) opcionalmente converter uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;(e) opcionalmente converter uma forma de N-óxido de um composto da invenção em sua forma não oxidada;(f) opcionalmente retirar um isômero individual de um com-posto da invenção a partir de uma mistura de isômeros;(g) opcionalmente converter um composto não derivatizado da invenção em um derivado de profármaco farmaceuticamente acei-tável; e(h) opcionalmente converter um derivado de profármaco de um composto da invenção em sua forma não derivatizada.
[00086] Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito nos Exemplos a seguir.
[00087] Um versado na técnica apreciará que as transformações acima são somente representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção e que outros métodos bem- conhecidos podem similarmente ser usados.Exemplos
[00088] A presente invenção é adicionalmente exemplificada, mas não limitada, pelo exemplo seguinte que ilustra a preparação de compostos de Fórmula I de acordo com a invenção.Exemplo 1[4-(morfolino-4-sulfonil)-fenil]-amida de ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil-3- carboxílico
Figure img0003
[00089] Etapa 1: a uma solução de ácido 3-iodo-4-metil-benzoico(10,0 g, 38,2 mmols) em metanol (70 mL) é adicionado ácido sulfúricoconcentrado (0,5 mL). A mistura reacional é aquecida a 70°C por 48horas, resfriada à temperatura ambiente e então concentrada. Após isso, acetato de etila (100 mL) e solução aquosa de NaHCO3 (saturado, 100 mL) são adicionados ao resíduo. A camada orgânica é separada e lavada novamente com solução aquosa de NaHCO3 (saturada, 100 mL). A camada orgânica é separada, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir metil éster de ácido 3-iodo-4-metil-benzoico 1. Ele é usado sem purificação adicional na próxima etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,85 (s, 3 H), 3,35 (s, 3H); LC-MS m/z: 277,0 (M+1).
[00090] Etapa 2: a um frasco de fundo redondo contendo metil éster de ácido 3-iodo-4-metil-benzoico (1,38 g, 5,00 mmols), ácido 4- cianofenil borônico (1,10 g, 7,48 mmols), acetato de paládio (168 mg, 0,748 mmol), 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenil (0,526 g, 1,50 mmol) e fluo- reto de potássio (0,870 g, 15,0 mmols) é adicionado 1,4-dioxano anidro (15 mL). O frasco é purgado com argônio e vedado. A mistura é agitada a 130°C por 18 horas, resfriada à temperatura ambiente e então água (20 mL) e acetato de etila (20 mL) são adicionados. O sólido é removido sob filtração a vácuo. O filtrado é extraído com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com HCl aquoso (5%, 20 mL) e NaHCO3 saturado (20 mL). Ela é seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (EtOAc/Hexano, gradiente) para produzir metil éster de ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 2; LC-MS m/z: 252,1 (M+1).
[00091] Etapa 3: a uma solução de metil éster de ácido 4’-ciano-6- metil-bifenil-3-carboxílico 2 (2,56 g, 10,3 mmols) em 1,4-dioxano-H2O (mistura 1:1, 20 mL) é adicionado NaOH (1,22 g, 30,2 mmols). A reação é agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A essa mistura é adicionado HCl aquoso (1 N, 36 mL) e ela é então extraída com acetato de etila (40 mL x 3). As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro. O resolvedor é removido. O sólido obtido é lavado com pequena quantidade de acetonitrilo e seca em ar para produzir ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico 3: 1H RMN (DMSO- d6) d 7,94 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,84 (dd, 1 H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3 H); LC-MS m/z 238,1 (M+1).
[00092] Etapa 4: a uma suspensão de ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil- 3-carboxílico 3 (40 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno anidro (5 mL) são adicionadas duas gotas de DMF. Então, o cloreto de oxalila (32 mg, 22 μl, 0,25 mmol) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente até que ela se torne clara. Após isso, ela é concentrada, redissolvida em cloreto de metileno anidro (3 mL) e adicionada a uma solução de 4-(morfolino-4-sulfonil)-fenilamina (61 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (34 mg, 47 μl, 0,33 mmol) em cloreto de metileno (2 mL). A mistura é agitada por duas horas, concentrada e o resíduo é purificado por HPLC em massa preparativo (coluna Cie, eluída com CH3CN- H2O contendo TFA a 0,05%) para fornecer [4-(morfolino-4-sulfonil)- fenil]-amida de ácido 4’-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico: 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1 H), 8,07(d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,89 (s, 1 H), 7,43 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,63 (m, 4 H), 2,84 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H); LC-MS m/z: 462,1 (M+1).Exemplo 2[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4’-ciano-6-metil- bifenil-3-carboxílico
Figure img0004
[00093] Etapa 1: a uma solução de 2-cloro-5-nitro-piridina 4 (2,38 g, 15 mmols) e cis-2,6-dimetilmorfolino (1,73 g, 15 mmL) é adicionado K2CO3 (4,14 g, 30 mmols). A mistura foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. Após concentração, o resíduo é particionado entre EtOAc e água. A camada de EtOAc é seca sobre Na2—O4 anidro e concentrada para obter o produto bruto 6 como um sólido amarelo. O produto bruto é usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS m/z: 238,1 (M+1).
[00094] Etapa 2: o material bruto acima 6 é hidrogenado na presença de Pd-C (0,2 g) em MeOH (100 mL) sob hidrogênio por 10 horas. A suspensão é filtrada através de celite e o filtrado é concentrado para obter o produto bruto 7 como um óleo marrom escuro que é usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS m/z: 208,1 (M+1).
[00095] Etapa 3: a uma solução de ácido 3-bromo-4-metil benzoico (108 mg, 0,5 mmol), 6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-ilamina 7 (104 mg, 0,5 mmol) e HATU (190 mg, 0,5 mmol) e DMF seco (5 mL) é adicionada trietilamina (139 ul, 1,0 mmol) por gotejamento. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após concentração, o resíduo é particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica é seca e concentrada para obter o produto bruto. O composto final é purificado por cromatografia de coluna rápida usando EtOAc a 50% em hexano como eluente para obter 8 como um sólido branco. LC-MS m/z: 404,1 (M+1).
[00096] Etapa 4: uma mistura de ácido 4-cianofenil borônico (18 mg,0,12 mmol), 3-bromo-N-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-4- metil-benzamida 8 (40 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,01 mmol) e Na2CO3 (42 mg, 0,4 mmol) em um sistema solvente combinado de to- lueno (0,2 mL) e água (0,2 mL) e etanol (0,05 mL) é aquecido a 140°C sob irradiação de micro-ondas por 30 min. A mistura reacional é diluída com EtOAc e água. A camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura e concentrada para obter o produto bruto que é purificado por HPLC em massa preparativo (coluna C18, eluída com CH3CH-H2O contendo TFA a 0,05%) para obter 6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4’- ciano-6-metil-bifenil-3-carboxílico. LC-MS m/z: 427,2 (M+1).
[00097] Repetindo os procedimentos descritos nos exemplos acima, usando os materiais de partida apropriados, os seguintes compostos de Fórmula I, como identificados na Tabela 1, são obtidos.
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[00098] Os materiais gerais e métodos para análise dos compostos da invenção são descritos no pedido PCT número PCT/US2007/ 038171 "Compounds and Compositions for Treating Lymphoma and Myeloma"; Dierks e Warmuth. A descrição completa deste pedido é incorporada aqui a título de referência em sua totalidade e para todos os propósitos. Os compostos da presente invenção são ensaiados para avaliar sua capacidade de inibir a rota de sinalização hedgehog.Ensaio com Repórter Gli-Luc para Inibição de Rota Hh
[00099] Células TM3 de camundongos (obtidas a partir da American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) são cultivadas em meio DMEM/F12 (Gibco, Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado com soro de cavalo inativado por calor a 5% e FBS a 2,5% (Gibco, Invitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidade/mL de penicilina e 50 μg/mL de estrep- tomicina (Gibco, Invitrogen, Carlsbad, CA) em 37°C com CO2 a 5% em atmosfera de ar. As células TM3 foram transfectadas com plasmídeo repórter pTA-8xGli-Luc. Um clone transfectado estavelmente chamado TMHh-2 foi selecionado. O clone TMHh-12 mostrou boa resposta à estimulação Shh-N. Para avaliar os IC50s dos antagonistas, 8000 células TMHh-2 foram colocadas em placas em cada cavidade em placas com 384 cavidades com meio DMEM/F12 a 50% suplementado com FBS a 2%. Após 12 horas, a rota Hh é ativada adicionando-se proteína Shh de camundongo recombinante (expressa em E. coli, 8 μg/mL) ou adicionando-se agonistas Smo. Os compostos de teste são adicionados em placas com concentrações diferentes. Após 48 horas, as atividades de luciferase de vagalume são ensaiadas com o Sistema de Ensaio de Luciferase Bright-GloTM (Promega, Madison, WI). O IC50 é medido quando o efeito do composto reduz o sinal de luminescência em 50%. A toxicidade dos mesmos compostos é avaliada em células TM3 usando ensaios Cell Titer Glo ou por linhagem celular TM3-Luc (uma célula TM3 estavelmente transfectada com um vetor de expressão de luciferase constitutivo).
[000100] Os compostos de Fórmula I preferencialmente têm um EC50 menor que 500 nM, mais preferencialmente menor que 200 nM.Inibir a rota Hh anula a expansão de linfoma in vivo
[000101] Os ligantes hedgehog produzidos por estroma são importantes fatores de crescimento e sobrevivência para células de linfoma primárias sob condições de cultura in vitro. O crescimento e expansão de células de linfoma in vivo são também dependentes da sinalização Hh. Células de linfoma 1e6 expressando luciferase foram injetadas em camundongos C57BL/6 singenéticos. No dia 2 pós-injeção, os camundongos foram tratados com ou controle de veículo ou um composto da invenção (50, 25, 10 e 5 mg/kg/tentativa) por 10 dias por administração oral. Os níveis de luciferase foram medidos por imagiologia de biolu- minescência 3 vezes por semana. Dez dias pós-injeção, o grupo de controle mostra alta luminescência nos nódulos linfáticos e baços de todos os camundongos injetados. Os camundongos tratados com um composto da invenção em 50, 25 e 10 mg/kg/ tentativa mostraram uma redução do sinal de luminescência de menos de 10% comparado ao grupo de controle (T/C abaixo de 10%). O grupo de dosagem em 5 mg/kg/ tentativa mostrou uma resposta parcial com um T/C de 40%. Então, conclui-se que a inibição da rota de hedgehog reduz o crescimento de linfoma em camundongos.
[000102] Por exemplo, o composto 153 da tabela 1 alcança a eficácia total, ou seja, a presença do composto 153 bloqueia completamente a expansão de célula de linfoma em 50 mg/kg/dia.Ensaio de Punção de Pele Embriónica
[000103] Os compostos da invenção são testados quanto à sua ca-pacidade de tratar câncer de pele não-melanoma, isto é, lesões de carcinoma de células basais usando o ensaio de punção de pele. Os embriões de camundongo de camundongos Ptch+/--LacZ são coletados e mortos na gestação tardia (dia embriónico 17,5) e suas peles exci- sadas. Punções circulares de 4 mm de diâmetro são localizadas em um Transwell revestido de colágeno (Inserto de Cultura de Célula BlOCOAT, Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) e cultivadas em interface ar-liquido, com o lado da epiderme voltado para cima. O meio de cultura contém FBS a 5% em DMEM/F12 (3:1) com fator de crescimento epidérmico adicionados, insulina e hidrocortisona. Para induzir a formação de ninhos basaloides, punções são cultivadas na presença de 1 a 2 μg/mL de Shh por 4 dias ou mais. Os efeitos dos compostos da invenção são testados adicionando-se na hora da adição de Shh ou após 6 dias de pré-tratamento com Shh. Os compostos da invenção mostram inibição completa (impedindo a formação de lesão) em concentrações de 1 μM ou menos.
[000104] Os compostos de Fórmula I preferencialmente têm um EC50 de menos que 500 mM, mais preferencialmente menos que 200 nM para bloquear a formação de basaloide. Por exemplo, o composto 153 da tabela 1 bloqueia completamente a formação de basaloide com um EC50 de menos de 200 nM.O ensaio de Psoriase
[000105] Os compostos da invenção são testados a partir de sua ca-pacidade de tratar lesões de pele psoriática de acordo com o ensaio descrito em Tas & Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004; 209:126 a 131.
[000106] Entende-se que os exemplos e modalidades descritas aqui são para propósitos ilustrativos somente e que as várias modificações ou mudanças em face dos mesmos serão sugeridas a pessoas versadas na técnica e são incluidas dentro do espirito e alcance do mesmo pedido e escopo das reivindicações em anexo. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados aqui são incorporados a titulo de referência para todos os propósitos.

Claims (10)

1. Uso de N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2- metil-4'-(trifluorometoxi) bifenil-3-carboxamida de Fórmula
Figure img0026
ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratamento de câncer hematológico ou malignidade hematopoiética, que é mieloma múltiplo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é neoplasia de células plasmáticas.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia infantil.
5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica crônica, leucemia aguda ou leucemia crônica.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma.
7. Uso, de acoro com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma maligno.
8. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é o linfoma de Hodgkin.
9. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma não Hodgkin, linfoma dependente do estroma, linfomas de origem linfocítica e cutânea, linfoma de células B, plasmoblastoma ou plasmocitoma.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de mieloma múltiplo.
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