ES2569941T3 - Derivados de bifenilcarboxamida como moduladores de la ruta de hedgehog - Google Patents

Derivados de bifenilcarboxamida como moduladores de la ruta de hedgehog Download PDF

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ES2569941T3 ES08770130.6T ES08770130T ES2569941T3 ES 2569941 T3 ES2569941 T3 ES 2569941T3 ES 08770130 T ES08770130 T ES 08770130T ES 2569941 T3 ES2569941 T3 ES 2569941T3
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Christine Dierks
Markus Warmuth
Xu Wu
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Abstract

Uso de N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida de fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer hematológico o un tumor maligno hematopoyético que es mieloma múltiple

Description

DESCRIPCION
Derivados de bifenilcarboxamida como moduladores de la ruta de hedgehog Campo de la invencion
Se describe un metodo para modular la actividad de la ruta de senalizacion de hedgehog. En particular, se describe 5 un metodo para inhibir estados de crecimiento aberrante que resultan de fenotipos de perdida de funcion de Ptc, ganancia de funcion de hedgehog, ganancia de funcion de smoothened, ganancia de funcion de Gli o sobreexpresion de ligandos de hedgehog, que comprende poner en contacto una celula con una cantidad suficiente de un compuesto de formula I.
Antecedentes de la invencion
10 Durante el desarrollo embrionario, la ruta de senalizacion de hedgehog es esencial para numerosos procesos tales como el control de la proliferacion, diferenciacion celular y formacion de patrones tisulares. Sin embargo, la actividad aberrante de la ruta de senalizacion de hedgehog, por ejemplo, como resultado de activacion potenciada, puede tener consecuencias patologicas. En este sentido, la activacion de la ruta de hedgehog en tejidos adultos puede dar como resultado enfermedades tales como psoriasis y tipos especlficos de cancer que incluyen, pero no se limitan a, 15 linfoma maligno (LM), mieloma multiple (MM), canceres del cerebro, de musculo y de piel, de prostata, meduloblastoma, adenocarcinomas pancreaticos y carcinomas de pulmon de celulas pequenas. La activacion potenciada de la ruta de senalizacion de hedgehog contribuye a la patologla y/o sintomatologla de varias enfermedades. Por consiguiente, moleculas que modulan la actividad de la ruta de senalizacion de hedgehog son utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento de tales enfermedades.
20 Sumario de la invencion
Se describen en el presente documento metodos para inducir apoptosis de celulas de linfoma o mieloma. Estos metodos implican poner en contacto las celulas con un agente que inhibe la ruta de senalizacion de hedgehog. Algunos de los metodos se dirigen a inducir apoptosis de celulas tumorales que estan presentes en un sujeto. Algunos de los metodos se dirigen a inducir apoptosis de celulas de linfoma o mieloma que no expresan Gli3. 25 Algunos de los metodos emplean un compuesto de formula I para inhibir especlficamente la ruta de senalizacion de hedgehog:
imagen1
en la que
Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de N y CR10; en el que R10 se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1. 30 6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido con halo y -OXNR10aR10b; en el que R10a y Rm
se seleccionan independientemente de hidrogeno y alquilo C1-6;
R1 se selecciona de ciano, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido con halo, arilo C6-10, dimetilamino, alquil C1-6-sulfanilo y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales alquilo C1-6;
35 R2 y R5 se seleccionan independientemente de hidrogeno, ciano, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo,
alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido con halo y dimetilamino;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxilo C1-6 y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; u o bien R1 y R2 o bien R1 y R5 junto con el fenilo al que ambos estan unidos forman heteroarilo C5-10;
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R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxilo C1-6 y alcoxilo C1-6 sustituido con halo; con la condicion de que R6 y R7 no sean ambos hidrogeno;
Re se selecciona de hidrogeno, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxilo C1-6 y alcoxilo C1-6 sustituido con halo;
R9 se selecciona de -S(O)2Rn, -C(O)R11, -OR11, -NR12aR12b y -R11; en los que R11 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R12a y R12b se seleccionan independientemente de alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo;
en los que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R9 pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido con halo, aril C6-10-alquilo C0-4, heteroaril C5-10-alquilo C0-4, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-e;
en los que dicho sustituyente aril-alquilo de R9 esta opcionalmente sustituido con de 1 a 3 radicales seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido con halo y metil-piperazinilo; y los derivados de N-oxido, derivados de profarmaco, derivados protegidos, isomeros individuales y mezclas de isomeros de los mismos; y las sales farmaceuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo hidratos) de tales compuestos. Los compuestos descritos en el presente documento tambien incluyen todas las variaciones isotopicas adecuadas de tales compuestos, y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, N- oxidos, profarmacos e isomeros de los mismos, y composiciones farmaceuticas. Una variacion isotopica de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se define como una en la que al menos un atomo se sustituye por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos en el presente documento y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos incluyen pero no se limitan a isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno y oxlgeno tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 1eO, 35S, 1eF, 36Cl y 123I. Determinadas variaciones isotopicas de los compuestos descritos en el presente documento y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquellos en los que se incorpora un isotopo radiactivo tal como 3H o 14C, son utiles en estudios de distribucion tisular de farmacos y/o sustratos. En ejemplos particulares, pueden usare los isotopos 3H y 14C por su facilidad de preparacion y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitucion con isotopos tales como 2H puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, tales como semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificacion reducidos. Las variaciones isotopicas de los compuestos, y las sales farmaceuticamente aceptables, los solvatos, los N-oxidos, los profarmacos y los isomeros de los mismos, y las composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento se preparan mediante procedimientos convencionales usando variaciones isotopicas apropiadas de reactivos adecuados.
Se da a conocer en el presente documento una composition farmaceutica que contiene un compuesto de formula I o un derivado de N-oxido, isomeros individuales y mezcla de isomeros del mismo; o una sal farmaceuticamente aceptable sal del mismo, en mezcla con uno o mas excipientes adecuados.
Se describe en el presente documento un metodo de tratamiento o mejora de psoriasis, linfoma o mieloma en un sujeto en el que la modulation de la actividad de la ruta de hedgehog puede prevenir, inhibir o mejorar la patologla y/o sintomatologla de psoriasis, linfoma o mieloma, metodo que comprende administrar al animal una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o un derivado de N-oxido, isomeros individuales y mezcla de isomeros del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se describe en el presente documento el uso de un compuesto de formula I en la fabrication de un medicamento para tratar psoriasis, linfoma o mieloma en un animal en el que la actividad de la ruta de hedgehog contribuye a la patologla y/o sintomatologla de la enfermedad.
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden comunmente los expertos habituales en la tecnica a la que pertenece esta invention. Las siguientes referencias proporcionan a un experto en la tecnica una definition general de muchos de los terminos usados en esta invencion: Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Smith et al. (eds.), Oxford University Press (ed. revisada, 2000); Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, Singleton et al. (Eds.), John Wiley & Sons (3a ed., 2002); y A Dictionary of Biology (Oxford Paperback Reference), Martin y Hine (Eds.), Oxford University Press (4a ed., 2000). Ademas, se proporcionan las siguientes definiciones para ayudar al lector en la practica de la invencion.
El termino “agente” o “agente de prueba” incluye cualquier sustancia, molecula, elemento, compuesto, entidad, o una
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combinacion de los mismos. Incluye, pero no se limita a, por ejemplo, protelna, polipeptido, molecula organica pequena, polisacarido, polinucleotido, y similares. Puede ser un producto natural, un compuesto sintetico o un compuesto qulmico, o una combinacion de dos o mas sustancias. A menos que se especifique lo contrario, los terminos “agente”, “sustancia” y “compuesto” pueden usarse indistintamente.
“Cancer”, tal como se usa en el presente documento, incluye tumores solidos de mamlfero as! como tumores malignos hematologicos. “Tumores solidos de mamlfero” incluyen canceres de la cabeza y de cuello, de pulmon, de mesotelioma, de mediastino, de esofago, de estomago, de pancreas, del sistema hepatobiliar, de intestino delgado, de colon, colorrectal, de recto, de ano, de rinon, de uretra, de vejiga, de prostata, de pene, de testlculos, de organos ginecologicos, de ovarios, de mama, del sistema endocrino, de piel, del sistema nervioso central incluyendo el cerebro; sarcomas de hueso y tejidos blandos; y melanoma de origen cutaneo e intraocular. “Tumores malignos hematologicos” incluyen linfomas y leucemia infantil, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocltico y cutaneo, leucemia aguda y cronica, neoplasia de celulas plasmaticas y canceres asociados con SIDA. Ademas, puede tratarse un cancer en cualquier estadio de progresion, tales como canceres primarios, metastasicos y recurrentes. Puede encontrarse informacion referente a numerosos tipos de cancer, por ejemplo, de la American Cancer Society, o de, por ejemplo, Wilson et al. (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12a edicion, McGraw-Hill, Inc. Se contemplan usos tanto humanos como veterinarios. Los canceres que son particularmente propensos al tratamiento mediante los compuestos y metodos de la divulgacion incluyen pero no se limitan a gliomas, meduloblastomas, tumores neuroectodermicos primitivos (PNET), carcinoma de celulas basales (BCC), canceres de pulmon de celulas pequenas, canceres de pulmon de celulas grandes, tumores del tracto gastrointestinal, rabdomiosarcomas, sarcomas de tejido blando , tumores pancreaticos, tumores de vejiga y tumores de prostata. Tal como se usa en el presente documento, el termino “trastorno(s) hiperproliferativo(s) no maligno(s)” incluye pero no se limita a canceres, trastornos proliferativos neuronales, enfermedades proliferativas de la medula osea y leucemias. Tal como se usa en el presente documento, el termino “trastorno(s) hiperproliferativo(s) no maligno(s)” incluye pero no se limita a trastornos proliferativos no malignos y no neoplasicos, tales como hiperplasia de musculo liso en vasos sangulneos, cicatrizacion cutanea y fibrosis pulmonar.
Tal como se usa en el presente documento, “poner en contacto” tiene su significado normal y se refiere a combinar dos o mas moleculas (por ejemplo, un compuesto organico de molecula pequena y un polipeptido) o combinar moleculas y celulas (por ejemplo, un compuesto y una celula). La puesta en contacto puede producirse in vitro, por ejemplo, combinando dos o mas agentes o combinando un compuesto y una celula o un lisado celular en un tubo de ensayo u otro recipiente. La puesta en contacto tambien puede producirse en una celula o in situ, por ejemplo, poniendo en contacto dos polipeptidos en una celula mediante coexpresion en la celula de polinucleotidos recombinantes que codifican para los dos polipeptidos, o en un lisado celular.
“Trastorno(s) relacionado(s) con hedgehog” tal como se usa en el presente documento incluyen trastornos asociados con una alteracion o caracter aberrante de la ruta de hedgehog, as! como trastornos asociados con estados de crecimiento normal pero no deseados relacionados con la activacion de la ruta de hedgehog. “Trastorno(s) relacionado(s) con hedgehog” incluyen pero no se limitan a formacion de tumores, cancer, neoplasia, trastornos hiperproliferativos malignos y trastornos hiperproliferativos no malignos. “Trastorno(s) relacionado(s) con hedgehog” tambien incluyen hiperplasia prostatica benigna, psoriasis, degeneracion macular humeda, osteopetrosis y crecimiento de cabello no deseado.
El termino “hedgehog” se usa para referirse genericamente a cualquier miembro de la familia de hedgehog, incluyendo sonic, indian, desert y tiggy winkle. El termino puede usarse para indicar la protelna o el gen. El termino tambien se usa para describir secuencias homologas/ortologas en diferentes especies animales.
Los terminos “ruta de senalizacion de hedgehog (Hh)” y “senalizacion de hedgehog (Hh)” se usan indistintamente y se refieren a la cadena de acontecimientos mediada normalmente por diversos miembros de la cascada de senalizacion tales como hedgehog, patched (Ptch), smoothened (Smo) y Gli. La ruta de hedgehog puede activarse incluso en ausencia de una protelna hedgehog mediante la activacion de un componente posterior. Por ejemplo, la sobreexpresion de Smo activara la ruta en ausencia de hedgehog.
Componentes de senalizacion de Hh o miembros de la ruta de senalizacion de Hh se refieren a productos genicos que participan en la ruta de senalizacion de Hh. Un componente de senalizacion de Hh frecuentemente afecta material o sustancialmente a la transmision de la senal de Hh en celulas/tejidos, dando como resultado normalmente cambios en el grado de nivel de expresion genica posterior y/o cambios fenotlpicos. Los componentes de senalizacion de Hh, dependiendo de su funcion biologica y efectos sobre el resultado final de la activacion/expresion genica posterior, pueden dividirse en reguladores positivos y negativos. Un regulador positivo es un componente de senalizacion de Hh que afecta positivamente a la transmision de la senal de Hh, es decir, estimula acontecimientos biologicos posteriores cuando esta presente Hh. Los ejemplos incluyen hedgehog, Smo y Gli. Un regulador negativo es un componente de senalizacion de Hh que afecta negativamente a la transmision de la senal de Hh, es decir, inhibe acontecimientos biologicos posteriores cuando esta presente Hh. Los ejemplos incluyen (pero no se limitan a) Ptch y SuFu.
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Antagonistas de la serialization de hedgehog, antagonistas de la serialization de Hh o inhibidores de la ruta de serialization de Hh se refieren a agentes que inhiben la bioactividad de un componente de senalizacion de Hh positivo (tal como hedgehog, Ptch, o Gli) o regulan por disminucion la expresion del componente de senalizacion de Hh. Tambien incluyen agentes que regulan por incremento un regulador negativo de componente de senalizacion de Hh. Un antagonistas de la senalizacion de hedgehog pueden referirse a una protelna codificada por cualquiera de los genes en la ruta de hedgehog, incluyendo (pero sin limitarse a) sonic, indian o desert hedgehog, smoothened, ptch-1, ptch-2, gli- 1, gli-2, gli-3, etc.
“Ganancia de funcion de hedgehog” se refiere a una modification o mutation aberrante de un gen Ptc, gen hedgehog o gen smoothened, o a una disminucion (o perdida) en el nivel de expresion de un gen de este tipo, que da como resultado un fenotipo que se asemeja a la puesta en contacto de una celula con una protelna hedgehog, por ejemplo, activation aberrante de una ruta de hedgehog. La ganancia de funcion puede incluir una perdida de la capacidad del producto genico de Ptc para regular el nivel de expresion de genes Gli, por ejemplo, Gli1, Gli2 y Gli3. El termino “ganancia de funcion de hedgehog” tambien se usa en el presente documento para referirse a cualquier fenotipo celular similar (por ejemplo, que presenta proliferation en exceso) que se produce debido a una alteration en cualquier lugar en la ruta de transduction de senales de hedgehog, incluyendo, pero sin limitarse a, una modificacion o mutacion del propio hedgehog. Por ejemplo, una celula tumoral con una tasa de proliferacion anomalamente alta debido a la activacion de la ruta de senalizacion de hedgehog tendrla un fenotipo de “ganancia de funcion de hedgehog”, incluso si hedgehog no se muta en esa celula.
“Perdida de funcion de patched” se refiere a una modificacion o mutacion aberrante de un gen Ptc, o a un nivel disminuido de expresion del gen, que da como resultado un fenotipo que se asemeja a la puesta en contacto de una celula con una protelna hedgehog, por ejemplo, activacion aberrante de una ruta de hedgehog. La perdida de funcion puede incluir una perdida de la capacidad del producto genico de Ptc para regular el nivel de expresion de genes Gli, por ejemplo, Gli1, Gli2 y Gli3.
“Ganancia de funcion de Gli” se refiere a una modificacion o mutacion aberrante de un gen Gli, o a un nivel disminuido de expresion del gen, que da como resultado un fenotipo que se asemeja a la puesta en contacto de una celula con una protelna hedgehog, por ejemplo, activacion aberrante de una ruta de hedgehog.
El termino “inhibir” o “inhibition,” en el contexto de crecimiento tumoral o crecimiento de celulas tumorales, se refiere a una aparicion retrasada de tumores primarios o secundarios, a un desarrollo ralentizado de tumores primarios o secundarios, a una existencia disminuida de tumores primarios o secundarios, a una gravedad ralentizada o disminuida de efectos secundarios de la enfermedad, o a un crecimiento tumoral detenido y una regresion de tumores. El termino “prevenir” o “prevention” se refiere a una inhibicion completa del desarrollo de tumores primarios o secundarios o a cualquier efecto secundario de la enfermedad. En el contexto de modulation de actividades enzimaticas, inhibicion se refiere a supresion reversible o reduction de una actividad enzimatica incluyendo inhibicion competitiva, acompetitiva y no competitiva. Esto puede distinguirse experimentalmente mediante los efectos del inhibidor sobre la cinetica de reaccion de la enzima, que puede analizarse en cuanto a la ecuacion de velocidad de Michaelis-Menten basica. Se produce inhibicion competitiva cuando el inhibidor puede combinarse con la enzima libre de un modo tal que compite con el sustrato normal por la union al sitio activo. Un inhibidor competitivo reacciona reversiblemente con la enzima para formar un complejo de enzima-inhibidor [EI], analogo al complejo de enzima-sustrato.
“Ganancia de funcion de smoothened” se refiere a una modificacion o mutacion aberrante de un gen Smo, o a un nivel aumentado de expresion del gen, que da como resultado un fenotipo que se asemeja a la puesta en contacto de una celula con una protelna hedgehog, por ejemplo, activacion aberrante de una ruta de hedgehog.
El termino “sujeto” incluye mamlferos, especialmente seres humanos. Tambien engloba otros animales no humanos tales como vacas, caballos, ovejas, cerdos, gatos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, monos.
El termino “tratar” o “tratamiento” se refiere a crecimiento tumoral detenido, y a la regresion parcial o completa de tumores. El termino “tratar” incluye la administration de compuestos o agentes para prevenir o retrasar el comienzo de los slntomas, complicaciones o indicios bioqulmicos de una enfermedad (por ejemplo, linfoma y mieloma), aliviando los slntomas o deteniendo o inhibiendo el desarrollo adicional de la enfermedad, el estado o el trastorno. El tratamiento puede ser profilactico (para prevenir o retrasar la aparicion de la enfermedad, o para prevenir la manifestation de slntomas cllnicos o subcllnicos de la misma) o supresion terapeutica o alivio de slntomas tras la manifestation de la enfermedad.
La presente invention se refiere al descubrimiento de que las rutas de transduccion de senales reguladas por hedgehog, patched (Ptc), gli y/o smoothened pueden modularse mediante los compuestos de formula I.
Description de realizaciones preferidas
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Los metodos terapeuticos descritos en el presente documento emplean un antagonista de la ruta de senalizacion de hedgehog para inhibir el crecimiento y la proliferacion de psoriasis, celulas de linfoma, celulas de leucemia o celulas de mieloma. Estos metodos implican poner en contacto una celula tumoral de este tipo (in vitro o in vivo) con un inhibidor de la ruta de senalizacion de Hh, un compuesto de formula I.
El compuesto definido en las reivindicaciones es un compuesto de formula I que es N-(6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Por tanto, se contempla especlficamente que compuestos de formula I que interfieren con aspectos de la actividad de transduccion de senales de hedgehog, Ptc o smoothened asimismo podran inhibir la proliferacion (u otras consecuencias biologicas) en celulas normales y/o celulas que tienen un fenotipo de perdida de funcion de patched, un fenotipo de ganancia de funcion de hedgehog, un fenotipo de ganancia de funcion de smoothened, un fenotipo de ganancia de funcion de Gli o una sobreexpresion de fenotipo de ligandos de hedgehog. Por tanto, se contempla que, en determinados casos, estos compuestos pueden ser utiles para inhibir la actividad de hedgehog en celulas normales, por ejemplo, que no tienen una mutacion genetica que activa la ruta de hedgehog. En realizaciones de referencia preferidas, los compuestos pueden inhibir al menos algunas de las actividades biologicas de protelnas hedgehog, preferiblemente de manera especlfica en celulas diana.
Por tanto, los metodos descritos en el presente documento incluyen el uso de compuestos de formula I que tienen accion agonista sobre la inhibicion de Ptc de la senalizacion de hedgehog, tal como inhibiendo la activacion de smoothened o componentes posteriores de la ruta de senalizacion, en la regulacion de la reparacion y/o rendimiento funcional de una amplia gama de celulas, tejidos y organos, incluyendo celulas, tejidos y organos normales, as! como los que tienen el fenotipo de perdida de funcion de Ptc, ganancia de funcion de hedgehog, ganancia de funcion de smoothened o ganancia de funcion de Gli. Por ejemplo, el metodo sujeto tiene aplicaciones terapeuticas y cosmeticas que varlan desde regulacion de tejidos neuronales, formacion y reparacion de hueso y cartllago, regulacion de la espermatogenesis, regulacion del musculo liso, regulacion del pulmon, del hlgado y de otros organos que surgen del intestino primitivo, regulacion de la funcion hematopoyetica, regulacion del crecimiento del cabello y de la piel, etc. Ademas, los metodos sujeto pueden realizarse en celulas que se proporcionan en cultivo (in vitro), o en celulas en un animal completo (in vivo).
En otra realizacion de referencia preferida, el metodo sujeto puede ser para tratar celulas epiteliales que tienen un fenotipo de perdida de funcion de Ptc, ganancia de funcion de hedgehog, ganancia de funcion de smoothened o ganancia de funcion de Gli. Por ejemplo, el metodo sujeto puede usarse en el tratamiento o la prevencion de carcinoma de celulas basales u otros trastornos relacionados con la ruta de hedgehog.
En determinadas realizaciones de referencia, un compuesto de formula I puede inhibir la activacion de una ruta de hedgehog mediante la union a smoothened o sus protelnas posteriores. En determinadas realizaciones de referencia, un antagonista sujeto puede inhibir la activacion de una ruta de hedgehog mediante la union a patched.
En otra realizacion de referencia, el metodo sujeto puede usarse como parte de un regimen de tratamiento para meduloblastomas malignos y otros tumores neuroectodermicos malignos del SNC primarios.
En otro aspecto, la presente divulgacion proporciona preparaciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un modulador de la senalizacion de hedgehog tal como un compuesto de formula I, un agonista de Ptc, un antagonista de smoothened o un antagonista proteico de la ruta de hedgehog posterior tal como se describe en el presente documento, formulado en una cantidad suficiente para inhibir, in vivo, la proliferacion u otras consecuencias biologicas de la perdida de funcion de Ptc, ganancia de funcion de hedgehog, ganancia de funcion de smoothened o ganancia de funcion de Gli.
Los tratamientos sujeto que usan un compuesto de formula I, agonistas de patched, antagonistas de smoothened o antagonistas proteicos de la ruta de hedgehog posterior pueden ser eficaces para sujetos tanto humanos como animales. Los sujetos animales a los que la invencion puede aplicarse se extienden a tanto animales domesticos como a ganado, criados o bien como mascotas o bien para fines comerciales. Ejemplos son perros, gatos, reses, caballos, ovejas, cerdos y cabras.
Farmacologia y utilidad
La presente divulgacion pone a disposicion metodos y compuestos para inhibir la activacion de la ruta de senalizacion de hedgehog, por ejemplo, para inhibir estados de crecimiento aberrante que resultan de fenotipos tales como perdida de funcion de Ptc, ganancia de funcion de hedgehog, ganancia de funcion de smoothened o ganancia de funcion de Gli, que comprenden poner en contacto la celula con un compuesto de formula I, en una cantidad suficiente para someter a agonismo la actividad de Ptc normal, someter a antagonismo la actividad de hedgehog normal, someter a antagonismo la actividad de smoothened o someter a antagonismo la actividad de Gli por
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ejemplo, para revertir o controlar el estado de crecimiento aberrante.
Miembros de la familia de Hedgehog de moleculas de senalizacion median en muchos procesos de formacion de patrones de corto y largo alcance importantes durante el desarrollo de vertebrados. La formacion de patrones es la actividad mediante la cual celulas embrionarias forman disposiciones espaciales ordenadas de tejidos diferenciados. La complejidad flsica de los organismos superiores surge durante la embriogenesis a traves de la interaction de linaje intrlnseco de celulas y senalizacion extrlnseca de celulas. Las interacciones de induction son esenciales para la formacion de patrones embrionarios en el desarrollo de vertebrados a partir del primer establecimiento del plan corporal, para la formacion de patrones de los sistemas de organos, para la generation de diversos tipos de celulas durante la diferenciacion tisular. Los efectos de las interacciones celulares en el desarrollo son variados: las celulas que responden se desvlan desde una ruta de diferenciacion celular hasta otra induciendo celulas que difieren de los estados tanto no inducido como inducido de las celulas que responden (inducciones). Algunas veces las celulas inducen a sus vecinas a diferenciarse por si mismas (induccion homeogenetica); en otros casos una celula inhibe la diferenciacion de sus vecinas por si misma. Las interacciones celulares en el desarrollo temprano pueden ser secuenciales, de manera que una induccion inicial entre dos tipos de celulas conduce a una amplification progresiva de la diversidad. Ademas, se producen interacciones de induccion no solo en embriones, sino en celulas adultas tambien, y pueden actuar para establecer y mantener patrones morfogeneticos as! como inducir diferenciacion.
La familia de vertebrados de genes hedgehog incluye tres miembros que existen en mamlferos, conocidos como hedgehog Desert (Dhh), Sonic (Shh) e Indian (Ihh), los cuales codifican para protelnas secretadas. Estas diversas protelnas Hedgehog consisten en un peptido senal, una region N-terminal altamente conservada y un dominio C- terminal mas divergente. Estudios bioqulmicos han mostrado que la escision autoproteolltica de la protelna precursora Hh se realiza a traves de un producto intermedio de tioester interno que se escinde posteriormente en una sustitucion nucleofila. Es probable que el nucleofilo sea una molecula lipofila pequena que se une covalentemente al extremo C-terminal del N-peptido, anclandolo a la superficie celular. Las implicaciones biologicas son profundas. Como resultado del anclaje, se genera una alta concentration local de peptido Hedgehog N-terminal sobre la superficie de las celulas que producen Hedgehog. Es este peptido N-terminal el que es tanto necesario como suficiente para las actividades de senalizacion de Hedgehog de corto y largo alcance.
Una ruta de senalizacion de hedgehog inactiva es cuando es cuando el receptor de protelna transmembrana Patched (Ptc) inhibe la actividad de Smoothened (Smo), una protelna que atraviesa siete veces la membrana. Se impide que el factor de transcription Gli, un componente posterior de la senalizacion de Hh, entre en el nucleo a traves de interacciones con protelnas citoplasmaticas, incluyendo Fused y Suppressor of fused (Sufu). Como consecuencia, se reprime la activation transcripcional de genes diana de Hedgehog. La activation de la ruta se inhibe a traves de la union de cualquiera de los tres ligandos de mamlfero (Dhh, Shh o Ihh) a Ptc. La union del ligando dad como resultado una reversion de la represion de Smo, activando de ese modo una cascada que conduce a la translocation de la forma activa del factor de transcripcion Gli al nucleo. Gli nuclear activa la expresion de genes diana, incluyendo los propios Ptc y Gli.
Niveles aumentados de senalizacion de Hedgehog son suficientes para iniciar la formacion de cancer y se requieren para la supervivencia tumoral. Estos canceres incluyen, pero no se limitan a, cancer de prostata (“Hedgehog signalling in prostate regeneration, neoplasia and metastasis”, Karhadkar SS, Bova GS, Abdallah N, Dhara S, Gardner D, Maitra A, Isaacs JT, Berman DM, Beachy PA., Nature. 7 de octubre de 2004; 431(7009):707-12; “Inhibition of prostate cancer proliferation by interference with SONIC HEDGEHOG-GL11 signaling”, Sanchez P, Hernandez aM, Stecca B, Kahler AJ, DeGueme AM, Barrett A, Beyna M, Datta MW, Datta S, Ruiz i Altaba A., Proc Natl Acad Sci USA. 24 de agosto de 2004; 101 (34):12561 -6), (“Cytotoxic effects induced by a combination of ciclopamine and gefitinib, the selective hedgehog and epidermal growth factor receptor signaling inhibitors, in prostate cancer cells,” Mimeault M, Moore E, Moniaux N, et al (2006), International Journal of Cancer; 118 (4):1022- 31) cancer de mama (“Hedgehog signaling pathway is a new therapeutic target for patients with breast cancer”, Kubo M, Nakamura M, Tasaki A, Yamanaka N, Nakashima H, Nomura M, Kuroki S, Katano M., Cancer Res. 1 de septiembre de 2004; 64(17):6071-4), (“Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells,” Liu S, Dontu G, Mantle ID, et al (2006) Cancer Res; 66 (12):6063-71), (“Constitutive activation of smoothened (SMO) in mammary glands of transgenic mice leads to increased proliferation, altered differentiation and ductal dysplasia,” Moraes RC, Zhang XM, Harrington N, et al (2007), Development; 134 (6):1231 - 42), meduloblastoma (“Medulloblastoma growth inhibition by hedgehog pathway blockade”, Berman DM, Karhadkar SS, Hallahan AR, Pritchard JI, Eberhart CG, Watkins DN, Chen JK, Cooper mK, Taipale J, Olson JM, Beachy PA., Science. 30 de agosto de 2002; 297(5586):1559-61), cancer de piel distinto de melanoma, es decir carcinoma de celulas escamosas (SCC) y carcinoma de celulas basales (BCC) (“Identification of a small molecule inhibitor of the hedgehog signaling pathway: effects on basal cell carcinoma-like lesions”, Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY., Proc Natl Acad Sci USA. 15 de abril de 2003; 100(8):4616-21; “Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma”, Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH Jr, de Sauvage FJ., Nature. 1 de enero de 1998; 391(6662):90-2), canceres pancreatico, de esofago, de estomago y biliar (“Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis”, Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernandez-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon
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Los canceres adicionales en los que niveles aumentados de senalizacion de Hedgehog son suficientes para iniciar la formacion de cancer y se requieren para la supervivencia tumoral incluyen, pero no se limitan a cancer de colon (“Sonic Hedgehog-dependent proliferation in a series of patients with colorectal cancer,” Douard R, Moutereau S, Pernet P, et al (2006) Surgery; 139 (5):665-70), (“Hedgehog signalling in colorectal tumour cells: Induction of apoptosis with cyclopamine treatment,” Qualtrough D, Buda A, Gaffield W, et al (2004), International Journal of Cancer; 110 (6):831-7), glioma, (“Cyclopamine-mediated hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells in glioblastoma,” Bar Ee, Chaudhry A, Lin A, et al, Neuro-Oncology; 2007, 9 (4):594), (“HEDGEHOG-GLI1 signaling regulates human glioma growth, cancer stem cell self-renewal, and tumorigenicity,” Clement V, Sanchez P, de Tribolet N, et al, (2007) Current Biology 17 (2):165-72), (“Ligand-dependent activation of the hedgehog pathway in glioma progenitor cells,” Ehteshan M, Sarangi A, Valadez JG, et al (2007) Oncogene; 2 de marzo de 2007, publicacion electronica antes de la impresion), melanoma (“Melanomas require HEDGEHOG-GLI signaling reaulated by interactions between GLI1 and the RaS-MEK/AKT pathways,” Stecca B, Mas C, Clement V, et al (2007), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; 104 (14):5895-900), cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC) (“Frequent requirement of hedgehog signaling in non-small cell lung carcinoma,” Yuan Z, Goetz JA, Singh S, et al (2007), Oncogene; 26 (7):1046-55), de ovarios, (“Hedgehog signal pathway is activated in ovarian carcinomas, correlating with cell proliferation: It's inhibition leads to growth suppression and apoptosis,” Chen XJ, Horiuchi A, Kikuchi N, et al, Cancer Science; (2007) 98 (1):68-76), de hlgado (“Activation of the hedgehog pathway in human hepatocellular carcinomas,” Huang SH, He J, Zhang XL, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (7):1334-40), (“Dysregulation of the hedgehog pathway in human hepatocarcinogenesis,” Sicklick JK, Li YX, Jayaraman A, et al (2006), Carcinogenesis; 27 (4):748-57), renal (“Clear cell sarcoma of the kidney: Up- regulation of neural markers with activation of the sonic hedgehog and Akt pathways,” Cutcliffe C, Kersey D, Huang CC, et al (2005), Clinical Cancer Research; 11 (22):7986-94), rabdomiosarcoma, (“Rhabdomyosarcomas and radiation hypersensitivity in a mouse model of Gorlin syndrome,” Hahn H, Wojnowski L, Zimmer Am, et al (1998), Nature Medicine; 4 (5):619-22), (“Deregulation of the hedgehog signalling pathway: a possible role for the PTCH and SUFU genes in human rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma development,” Tostar U, Malm CJ, Meis-Kindblom JM, et al (2006), Journal of Pathology; 208 (1):17-25), y condrosarcoma (“Constitutive hedgehog signaling in chondrosarcoma up-regulates tumor cell proliferation,” Tiet TD, Hopyan S, Nadesan P, et al (2006), American Journal of Pathology; 168 (1):321-30).
Se ha mostrado que los inhibidores de la ruta de Hedgehog (por ejemplo ciclopamina) son utiles en el tratamiento de psoriasis (“Cyclopamine: inhibiting hedgehog in the treatment of psoriasis” Cutis, 2006, 78(3):185-8; Br. J. Dermatology, abril de 2006; 154(4):619-23, “Psoriatic skin expresses the transcription factor Gli1: possible contribution of decreased neurofibromin expression”, Endo H, Momota Y, Oikawa A, Shinkai H.).
Linfoma maligno (ML) implica las celulas del sistema linfatico, y es el quinto cancer mas comun en los EE.UU. ML incluye enfermedad de Hodgkin y enfermedades no Hodgkin que son un grupo heterogeneo de enfermedades proliferativas linfoides. La enfermedad de Hodgkin representa aproximadamente el 14% de todos los linfomas malignos. Los linfomas no Hodgkin son un grupo diverso de tumores malignos que son predominantemente de origen de celulas B. En el esquema de clasificacion Working Formulation, estos linfomas se han dividido en categorlas de grado bajo, intermedio y alto en virtud de sus historias naturales (vease “The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project,” Cancer 49:2112-2135, 1982). Los linfomas de grado bajo son indolentes, con una mediana de supervivencia de 5 a 10 anos (Horning y Rosenberg, N. Engl. J. Med. 311:14711475, 1984). Aunque la quimioterapia puede inducir remisiones en la mayorla de los linfomas indolentes, las curas son raras y la mayorla de los pacientes experimentan recidiva finalmente, requiriendo terapia adicional. Los linfomas de grado intermedio y alto son tumores mas agresivos, pero tienen una mayor probabilidad de cura con quimioterapia. Sin embargo, una proporcion significativa de estos pacientes experimentaran recidiva y requeriran tratamiento adicional.
El mieloma multiple (MM) es un tumor maligno compuesto por celulas plasmaticas del tipo encontrado normalmente en la medula osea. Estas celulas plasmaticas malignas se acumulan en la medula osea y normalmente producen moleculas de IgG o IgA monoclonales. Las celulas plasmaticas malignas se dirigen a y se expanden en la medula
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osea provocando anemia e inmunosupresion debido a la perdida de la hematopoyesis normal. Los individuos que padecen mieloma multiple a menudo experimentan anemia, lesiones osteollticas, insuficiencia renal, hipercalcemia, e infecciones bacterianas recurrentes. MM representa el segundo tumor maligno hematopoyetico mas comun.
La presente invencion se refiere en parte a los descubrimientos por los presentes inventores de que las enfermedades linfoma y mieloma multiple dependen de la ruta de senalizacion de hedgehog (Hh) usando celulas de linfoma y plasmocitoma aisladas de ratones Ep-Myc transgenicos y ratones deficientes en Cdkn2a, y el descubrimiento de que los ligandos de hedgehog median en la interaccion entre el estroma y las celulas de linfoma. Se encontro lo mismo para muestras de linfoma y mieloma multiple aisladas de muestras de pacientes de hueso (mieloma multiple) o de ganglios linfaticos, medula osea o bazos de pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL) y tambien para muestras de leucemia linfocltica cronica (CLL). Ademas, se encontro que la inhibicion de la ruta de senalizacion de Hh induce apoptosis de celulas de linfoma dependientes del estroma, y que la sobreexpresion de miembros de la ruta de hedgehog inhibe la apoptosis inducida por ciclopamina de celulas de linfoma in vitro. Ademas, los inventores encontraron que el tratamiento de ratones con inhibidores de la ruta de hedgehog suprime la expansion del linfoma in vivo. Finalmente, los inventores descubrieron que no hay expresion de Gli3 en celulas B de bazo y en la mayorla de los linfomas sensibles a ciclopamina, sino una expresion predominante en todos los linfomas resistentes a ciclopamina.
Estos datos indican que la senalizacion de Hh proporciona una senal antiapoptotica importante para las etapas iniciales de transformacion por c-Myc y desempena un papel importante para el mantenimiento del linfoma. Por tanto, la alteration de la ruta de senalizacion de Hh proporciona un medio novedoso para tratar linfomas (por ejemplo, NHL), mielomas multiples, CLL y otros tumores malignos hematopoyeticos. Ademas, la expresion de Gli3 en linfomas proporciona un factor de prediction negativo para la receptividad a la inhibition de Hh y un medio importante para la estratificacion de pacientes.
Segun estos descubrimientos, la divulgation proporciona metodos para inhibir el crecimiento de celulas tumorales, por ejemplo, celulas de linfoma y mieloma. La invencion proporciona un compuesto tal como se describe en las reivindicaciones, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en metodos para tratar linfoma o mieloma en un sujeto inhibiendo el crecimiento de celulas tumorales. Los metodos tambien son utiles para prevenir la tumorigenesis en un sujeto. Algunos de los metodos se refieren a tratar linfomas que no tienen una expresion significativa de Gli3 en relation con celulas B de bazo. Los metodos implican la administration al sujeto que necesita el tratamiento de una composition farmaceutica que contiene un agente de antagonizacion de la senalizacion de Hh (es decir N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida). Los compuestos de la divulgacion regulan por disminucion el nivel celular o inhiben la actividad biologica de un miembro de la ruta de senalizacion de Hh.
Esta invencion proporciona un compuesto tal como se describe en las reivindicaciones para su uso en metodos de tratamiento profilactico o terapeutico de canceres de los sistemas sangulneo y linfatico, incluyendo linfomas, leucemia y mielomas. Los metodos emplean un antagonista de la ruta de senalizacion de hedgehog para inhibir el crecimiento y la proliferation de celulas de linfoma, celulas de leucemia o celulas de mieloma. El linfoma es un tumor maligno de linfoblastos derivados de linfocitos B. El mieloma es un tumor maligno compuesto por celulas plasmaticas del tipo normalmente encontrado en la medula osea. La leucemia es una enfermedad aguda o cronica que implica los organos que forman la sangre. Los NHL se caracterizan por un aumento anomalo en el numero de leucocitos en los tejidos del cuerpo con o sin un aumento correspondiente en la sangre circulante y se clasifican segun el tipo de leucocito implicado de la manera mas relevante.
A modo de ejemplo, pueden tratarse sujetos que padecen o corren el riesgo de desarrollo de linfoma (por ejemplo, linfoma de celulas B, plasmoblastoma, plasmocitoma o CLL) con el compuesto descrito en las reivindicaciones. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano. Los metodos conllevan la administracion al sujeto de una composicion farmaceutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto descrito en las reivindicaciones para inhibir la ruta de senalizacion de hedgehog. El sujeto puede ser uno al que se le diagnostica con linfoma, con o sin metastasis, en cualquier estadio de la enfermedad (por ejemplo, estadio I a IV, sistema de estadificacion de Ann Arbor). Los linfomas adecuados para su tratamiento segun la invencion incluyen pero no se limitan a enfermedad de Hodgkin y a enfermedad no Hodgkin. La enfermedad de Hodgkin es un trastorno maligno humano del tejido linfatico (linfoma) que parece que se origina en un ganglio linfatico particular y despues se propaga al bazo, al hlgado y a la medula osea. Se produce principalmente en individuos entre las edades de 15 y 35. Se caracteriza por hipertrofia progresiva, indolora de los ganglios linfaticos, del bazo y del tejido linfatico general. La enfermedad de Hodgkin clasica se divide en cuatro subtipos: (1) enfermedad de Hodgkin de esclerosis nodular (NSHD); (2) enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta (MCHD); (3) enfermedad de Hodgkin de agotamiento de linfocitos (LDHD); y (4) enfermedad de Hodgkin clasica rica en linfocitos (cLRHD).
En algunas realizaciones preferidas, la presente invencion proporciona un compuesto descrito en las reivindicaciones para su uso en metodos de tratamiento de linfoma no Hodgkin (NHL). La enfermedad no Hodgkin se denomina tambien linfosarcoma y se refiere a un grupo de linfomas que difieren en modos importantes de la enfermedad de Hodgkin y se clasifican segun el aspecto microscopico de las celulas cancerosas. El linfoma no
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Hodgkin incluye pero no se limita a (1) linfomas de crecimiento lento y leucemia linfoide (por ejemplo, leucemia iinfocltica cronica, leucemia linfocltica pequena, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma de centro folicular, de celulas escindidas pequenas folicular, de celulas mixtas folicular, linfoma de celulas B de zona marginal, leucemia de celulas pilosas, plasmocitoma, mieloma, leucemia de linfocitos granulares grandes, micosis fungoide, slndrome de Szary); (2) leucemia linfoide y linfomas moderadamente agresivos (por ejemplo, leucemia prolinfocltica, linfoma de celulas del manto, linfoma de centro folicular, de celulas escindidas pequenas folicular, leucemia linfocltica cronica/leucemia prolinfocltica, linfoma angiocentrico, linfoma angioimmunoblastico); (3) linfomas agresivos (por ejemplo, linfoma de celulas B grandes, linfomas de celula T perifericos, linfoma de celulas T intestinal, linfoma de celulas grandes anaplasico); y (4) leucemia linfoide y linfomas altamente agresivos (por ejemplo, leucemia/linfoma linfoblastico B de precursores de celulas B, linfoma de Burkitt, linfoma de celulas B de grado alto, leucemia/linfoma linfoblastico T de precursores de celulas T de Burkitt). Estos metodos pueden usarse para formas de adultos o infantiles de linfoma, as! como linfomas en cualquier estadio, por ejemplo, estadio I, II, III o IV. Los metodos descritos en el presente documento tambien pueden emplearse para tratar otras formas de leucemia, por ejemplo, leucemia linfocltica aguda (ALL).
Algunos de estos metodos terapeuticos se refieren particularmente al tratamiento de linfomas o mielomas que no expresan Gli3. Tal como se da a conocer en los ejemplos a continuacion, se observo que, mientras que Gli1 y Gli2 se expresaban en todos los linfomas, estaba presente expresion de Gli3 detectable principalmente en linfomas que eran resistentes a la inhibicion de la ruta de Hh por ciclopamina. No hay expresion de Gli3 en celulas B de bazo normales y en la mayorla de los linfomas sensibles a ciclopamina. Por tanto, antes del tratamiento con antagonistas de Hh, pueden examinarse en primer lugar sujetos con linfomas para detectar la expresion de Gli3 en una muestra de celulas de linfoma obtenida del sujeto. El nivel de expresion de Gli3 en la muestra puede compararse con el nivel de expresion de Gli3 en celulas B de bazo normales obtenidas del sujeto. Los niveles de expresion de Gli3 en las muestras de linfoma o mieloma y las celulas de control pueden determinarse usando metodos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, tal como se describe en los ejemplos a continuacion. Se indica una receptividad probable al tratamiento con antagonistas de Hh descritos en el presente documento por la falta de expresion de Gli3 detectable en las muestras de linfoma o mieloma o un nivel de expresion que no es significativamente mas alto (por ejemplo, no mas alto del 25%, el 50% o el 100%) que el nivel de expresion de Gli3 en la celula B normal. Ademas de ser una etapa adicional de estos metodos terapeuticos, el examen previo para determinar la falta de expresion de Gli3 puede usarse independientemente como metodo para la estratificacion de pacientes.
Ademas de linfomas, se proporciona tambien un compuesto tal como se describe en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de mielomas. El mieloma multiple es una neoplasia mortal caracterizada por una acumulacion de un clon de celulas plasmaticas, acompanada frecuentemente por la secrecion de cadenas de Ig. La invasion de la medula osea por el tumor esta asociada con anemia, hipogammaglobinemia y granulocitopenia con infecciones bacteriana concomitantes. Un entorno de citocinas anomalo, principalmente niveles de IL-6 e IL-1 b elevados, a menudo da como resultado osteoclasia aumentada conduciendo a dolor de huesos, fracturas e hipercalcemia. A pesar de la quimioterapia agresiva y el trasplante, el mieloma multiple es un trastorno proliferativo plasmatico mortal de manera universal.
Los compuestos de la divulgacion son utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con hedgehog tales como slndrome de nevus de celulas basales (tambien denominado slndrome de Gorlin y/o carcinoma de celulas basales nevoide), un slndrome genetico de cancer dominante autosomico poco comun.
Los compuestos de la divulgacion son utiles en el tratamiento de carcinoma de celulas basales (BCC o ulcera de roedor), tumores de las glandulas suprarrenales que surgen de la corteza o de la parte de medula de la medula de las glandulas suprarrenales, y tumores de ovarios.
Los compuestos de la divulgacion son utiles en el tratamiento de trastornos de sobrecrecimiento de huesos incluyendo, pero sin limitarse a, acromegalia, macrocefalia, slndrome de Soto, displasia diafisaria progresiva (PDD o enfermedad de Camurati-Engelmann), displasia craneodiafisaria y trastornos de hiperostosis endosteal incluyendo enfermedad de Van Buchem (tipos I y II) y esclerosteosis.
Los compuestos de la divulgacion son utiles en el tratamiento de crecimiento de cabello no deseado, por ejemplo, lunares peludos y prevencion cosmetica del recrecimiento del cabello tras la depilacion. Los compuestos de la divulgacion son utiles en el tratamiento de fibrosis hepatica.
Por tanto, los metodos de la presente divulgacion incluyen el uso de compuestos de la divulgacion que someten a agonismo la inhibicion por Ptc de la senalizacion de Hedgehog, tal como inhibiendo la activacion de smoothened o de componentes posteriores de la ruta de senalizacion, en la regulacion de la reparacion y/o rendimiento funcional de una amplia gama de celulas, tejidos y organos, incluyendo celulas, tejidos y organos normales, as! como los que tienen el fenotipo de perdida de funcion de Ptc, ganancia de funcion de hedgehog, ganancia de funcion de smoothened o ganancia de funcion de Gli. Por ejemplo, el metodo sujeto tiene aplicaciones terapeuticas y cosmeticas que van desde la regulacion de tejidos neuronales, formacion y reparacion de hueso y cartllago, regulacion de la espermatogenesis, regulacion de hiperplasia prostatica benigna, regulacion de la formacion de
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vasos sangulneos en degeneracion macular humeda, psoriasis, regulation del musculo liso, regulation del pulmon, del hlgado y de otros organos que surgen del intestino primitivo, regulacion de la funcion hematopoyetica, regulacion del crecimiento de la piel y del cabello, etc. Ademas, los metodos sujeto pueden realizarse en celulas que se proporcionan en cultivo (in vitro), o en celulas en un animal completo (in vivo).
Segun lo anterior, la presente invention proporciona ademas N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil- 4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, para su uso en un metodo para prevenir o tratar cualquiera de los canceres descritos en las reivindicaciones. El metodo comprende administrar a dicho sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz (vease, “Administration y composiciones farmaceuticas”, a continuation) de una N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'- (trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosificacion requerida variara dependiendo del modo de administracion, del estado particular que va a tratarse y del efecto deseado.
La presente invencion tambien proporciona el uso de N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'- (trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, para la preparation de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los canceres descritos en las reivindicaciones.
Administracion y composiciones farmaceuticas:
En general, se administrara N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3- carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en cantidades terapeuticamente eficaces por medio de cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la tecnica, o bien individualmente o bien en combination con uno o mas agentes terapeuticos. Una cantidad terapeuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios de manera sistemica a dosificaciones diarias de desde aproximadamente 0,03 hasta 2,5 mg/kg por peso corporal. Una dosificacion diaria indicada en mamlferos grandes, por ejemplo seres humanos, esta en el intervalo de desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 100 mg, administrada convenientemente, por ejemplo en dosis divididas hasta cuatro veces al dla o en forma retardada. Las formas de dosificacion unitaria adecuadas para administracion oral comprenden desde aproximadamente 1 hasta 50 mg de principio activo.
Puede administrarse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, como composiciones farmaceuticas por cualquier via convencional, en particular por via enteral, por ejemplo, por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o capsulas, o por via parenteral, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, por via topica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Pueden fabricarse composiciones farmaceuticas que comprenden N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'- (trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, en forma libre o en una forma de sal farmaceuticamente aceptable en asociacion con al menos un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable de una manera convencional mediante metodos de mezclado, granulation o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sllice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos tambien c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser disoluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y pueden prepararse supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias valiosas terapeuticamente. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdermicas incluyen una cantidad eficaz de N-(6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, con un portador. Un portador puede incluir disolventes farmacologicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, dispositivos transdermicos estan en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para sujetar el dispositivo a la piel. Tambien pueden usarse formulaciones transdermicas de matriz. Formulaciones adecuadas para aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y los ojos, son preferiblemente disoluciones acuosas, pomadas, cremas o geles bien conocidos en la tecnica. Tales preparaciones pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Puede administrarse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en cantidades terapeuticamente eficaces en combinacion con
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otras terapias, tales como terapia de radiacion, trasplante de medula osea o terapia hormonal.
Puede administrarse N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en cantidades terapeuticamente eficaces en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos (combinaciones farmaceuticas). Por ejemplo, pueden producirse efectos sinergicos con sustancias inmunomoduladoras, antiinflamatorias, otros agentes terapeuticos antitumorales, agentes quimioterapicos, ablacion u otras hormonas terapeuticas, agentes antineoplasicos y/o anticuerpos monoclonales utiles contra linfomas o mielomas. Algunos de los farmacos anticancerlgenos bien conocidos se describen en la tecnica, por ejemplo, Cancer Therapeutics: Experimental and Clinical Agents, Teicher (Ed.), Humana Press (1a ed., 1997); y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hardman et al. (Eds.), McGraw-Hill Professional (10a ed., 2001). Los ejemplos de farmacos anticancerlgenos adecuados incluyen 5-fluorouracilo, sulfato de vinblastina, fosfato de estramustina, suramina y estroncio-89. Los ejemplos de agentes quimioterapicos adecuados incluyen asparaginasa, sulfato de bleomicina, cisplatino, citarabina, fosfato de fludarabina, mitomicina y estreptozocina.
Cuando se administra la N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3- carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, conjuntamente con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente variaran, por supuesto, dependiendo del tipo de cofarmaco empleado, del farmaco especlfico empleado, del estado que esta tratandose y as! sucesivamente.
Tambien se describe una combinacion farmaceutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la divulgacion tal como se da a conocer en el presente documento, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, y b) al menos un coagente. El kit puede comprender instrucciones para su administracion.
Los terminos “coadministracion” o “administracion combinada” o similares tal como se utilizan en el presente documento pretenden abarcar la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un unico paciente, y se pretende que incluyan reglmenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente por la misma via de administracion o al mismo tiempo.
El termino “combinacion farmaceutica” tal como se usa en el presente documento significa un producto que resulta de la mezcla o combinacion de mas de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. El termino “combinacion fija” significa que los principios activos, por ejemplo un compuesto de formula I y un coagente, se administran ambos a un paciente simultaneamente en forma de una unica entidad o dosificacion. El termino “combinacion no fijada” significa que los principios activos, por ejemplo un compuesto de formula I y un coagente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas o bien simultanea, concurrente o bien secuencialmente sin llmites de tiempo especlficos, en el que tal administracion proporciona niveles terapeuticamente eficaces de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto ultimo tambien se aplica a terapia de coctel, por ejemplo la administracion de 3 o mas principios activos.
Procedimientos para preparar compuestos descritos en el presente documento
Se describen procedimientos para la preparacion de compuestos de la divulgacion. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participacion no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales segun la practica convencional, por ejemplo, vease T.W. Greene y P. G. M. Wuts en “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991.
Pueden prepararse compuestos de formula I procediendo como en el siguiente esquema de reaccion I:
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en el que Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8 y R9 son tal como se definieron para la formula I en el Sumario de la
invention. Puede prepararse un compuesto de formula I haciendo reaccionar un compuesto de formula 2 (o 2') con un compuesto de formula 3 en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, N,N-dimetilformida o similar), en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 a aproximadamente 100°C. La reaction puede tardar hasta aproximadamente 20 horas en completarse.
Pueden encontrarse ejemplos detallados de la slntesis de compuestos de formula I en los ejemplos, mas adelante. Procedimientos adicionales para preparar compuestos descritos en el presente documento.
Puede prepararse un compuesto de la divulgation como una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un acido organico o inorganico farmaceuticamente aceptable. Alternativamente, puede prepararse una sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la divulgacion haciendo reaccionar la forma de acido libre del compuesto con una base organica o inorganica farmaceuticamente aceptable.
Alternativamente, pueden prepararse las formas de sal de los compuestos descritos en el presente documento usando sales de los materiales de partida o productos intermedios.
Las formas de acido libre o base libre de los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse a partir de la forma de sal de adicion de base o sal de adicion de acido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo un compuesto descrito en el presente documento en una forma de sal de adicion de acido puede convertirse en la base libre correspondiente mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, disolucion de hidroxido de amonio, hidroxido de sodio, y similares). Un compuesto descrito en el presente documento en una forma de sal de adicion de base puede convertirse en el acido libre correspondiente mediante tratamiento con un acido adecuado (por ejemplo, acido clorhldrico, etc.).
Pueden prepararse compuestos descritos en el presente documento en forma no oxidada a partir de N-oxidos de compuestos descritos en el presente documento mediante tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dioxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro, tribromuro de fosforo, o similares) en un disolvente organico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) a de 0 a s0°C.
Pueden prepararse derivados de profarmacos de los compuestos descritos en el presente documento mediante metodos conocidos por los expertos habituales en la tecnica (por ejemplo, para detalles adicionales vease Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, pueden prepararse profarmacos apropiados haciendo reaccionar un compuesto no derivatizado de la divulgacion con un agente de carbamilacion adecuado (por ejemplo, carbanocloridato de 1,1 -aciloxialquilo, carbonato de para-nitrofenilo, o similares).
Pueden prepararse derivados protegidos de los compuestos descritos en el presente documento por medios conocidos para los expertos habituales en la tecnica. Puede encontrarse una description detallada de tecnicas aplicables a la creation de grupos protectores y su elimination en T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3a edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Pueden prepararse convenientemente compuestos descritos en el presente documento, o formarse durante el procedimiento de la divulgacion, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Pueden prepararse convenientemente hidratos de los compuestos descritos en el presente documento mediante recristalizacion en una mezcla de
disolventes acuosos/organicos, usando disolventes organicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Pueden prepararse compuestos descritos en el presente documento como sus estereoisomeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racemica del compuesto con un agente de resolucion opticamente activo para formar una pareja de compuestos diastereoisomericos, separando los diastereomeros y recuperando los 5 enantiomeros opticamente puros. Aunque la resolucion de los enantiomeros puede llevarse a cabo usando derivados diastereomericos covalentes de los compuestos descritos en el presente documento, se prefieren complejos disociables (por ejemplo, sales diastereomericas cristalinas). Los diastereomeros tienen distintas propiedades flsicas (por ejemplo, puntos de fusion, puntos de ebullicion, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse facilmente aprovechando esas diferencias. Los diastereomeros pueden separarse mediante 10 cromatografla, o preferiblemente, mediante tecnicas de separacion/resolucion basadas en diferencias en la solubilidad. El enantiomero opticamente puro se recupera entonces, junto con el agente de resolucion, mediante cualquier medio practico que no de como resultado racemizacion. Puede encontrarse una descripcion mas detallada de las tecnicas aplicables a la resolucion de estereoisomeros de compuestos a partir de su mezcla racemica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 15 1981.
En resumen, los compuestos de formula I pueden prepararse mediante un procedimiento que implica:
(a) los del esquema de reaccion I; y
(b) opcionalmente convertir un compuesto descrito en el presente documento en una sal farmaceuticamente aceptable;
20 (c) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto descrito en el presente documento en una forma
distinta de sal;
(d) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto descrito en el presente documento en un N- oxido farmaceuticamente aceptable;
(e) opcionalmente convertir una forma de N-oxido de un compuesto descrito en el presente documento en su forma
25 no oxidada;
(f) opcionalmente resolver un isomero individual de un compuesto descrito en el presente documento de una mezcla de isomeros;
(g) opcionalmente convertir un compuesto no derivatizado descrito en el presente documento en un derivado de profarmaco farmaceuticamente aceptable; y
30 (h) opcionalmente convertir un derivado de profarmaco de un compuesto descrito en el presente documento en su
forma no derivatizada.
Hasta donde la production de los materiales de partida no se describa particularmente, los compuestos se conocen o pueden prepararse de manera analoga a los metodos conocidos en la tecnica o tal como se da a conocer en los ejemplos a continuation en el presente documento.
35 Un experto en la tecnica apreciara que las transformaciones anteriores son solo representativas de metodos para la preparation de los compuestos de la presente divulgation, y que pueden usarse de manera similar otros metodos bien conocidos.
Ejemplos
La presente divulgacion se ejemplifica adicionalmente, pero sin limitarse, mediante el siguiente ejemplo que ilustra la 40 preparacion de compuestos de formula I segun la divulgacion.
Ejemplo de referenda 1
[4-(Morfolin-4-sulfonil)-fenil]-amida del acido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxllico
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NaOH
Dioxano -H2O
CN
CN
U
1)Cloruro de oxalilo,DMF, CH2CI2 Uvv IT
rTl 0
„ /=\ S / \ 2) H2N-^^-S—NwO Et3N, CH2CI2 X 6'
o
Ejemplo 1
Etapa 1: A una disolucion de acido 3-yodo-4-metil-benzoico (10,0 g, 38,2 mmol) en metanol (70 ml) se le anade acido sulfurico concentrado (0,5 ml). Se calienta la mezcla de reaccion a 70°C durante 48 horas, se enfrla hasta temperatura ambiental ambiente y luego se concentra. Despues de eso, se anaden acetato de etilo (100 ml) y disolucion acuosa de NaHCO3 (saturada, 100 ml) al residuo. Se separa la fase organica y se lava de nuevo con disolucion acuosa de NaHCO3 (saturada, 100 ml). Se separa la fase organica, se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra para producir el ester metllico del acido 3-yodo-4-metil-benzoico 1. Se usa sin purificacion adicional en la siguiente etapa. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 8,31 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 3,85 (s, 3 H), 3,35 (s, 3H); CL-EM m/z: 277,0 (M+1).
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo que contiene ester metllico del acido 3-yodo-4-metilbenzoico (1,38 g, 5,00 mmol), acido 4-cianofenilboronico (1,10 g, 7,48 mmol), acetato de paladio (168 mg, 0,748 mmol), 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo (0,526 g, 1,50 mmol) y fluoruro de potasio (0,870 g, 15,0 mmol) se le anade 1,4-dioxano anhidro (15 ml). Se purga el matraz con argon y se sella. Se agita la mezcla a 130°C durante 18 horas, se enfrla hasta temperatura ambiental y luego se anaden agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se retira el solido con filtracion a vaclo. Se extrae el filtrado con EtOAc (20 ml x 2). Se combinan las fases organicas, se lavan con HCl acuoso (5%, 20 ml) y NaHCO3 saturado (20 ml). Se seca sobre MgSO4, y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografla en columna de gel de sllice (gradiente de EtOAc/hexano) para dar el ester metllico del acido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxllico 2; CL-EM m/z: 252,1 (M+1).
Etapa 3: A una disolucion de ester metllico del acido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxllico 2 (2,56 g, 10,3 mmol) en 1,4-dioxano-H2O (mezcla 1:1, 20 ml) se le anade NaOH (1,22 g, 30,2 mmol). Se agita la reaccion a temperatura ambiental durante 24 horas. A esta mezcla se le anade HCl acuoso (1 N, 36 ml) y entonces se extrae con acetato de etilo (40 ml x 3). Se combinan las fases organicas, se secan sobre Na2SO4 anhidro. Se elimina el disolvente. Se lava el solido obtenido con una pequena cantidad de acetonitrilo y se seca al aire para dar el acido 4'-ciano-6-metil- bifenil-3-carboxllico 3: 1H-RMN (DMSO-d6) 8 7,94 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,84 (dd, 1 H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 7,61 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 2,29 (s, 3 H); CL-EM m/z 238,1 (M+1).
Etapa 4: A una suspension del acido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxllico 3 (40 mg, 0,17 mmol) en cloruro de metileno anhidro (5 ml) se le anaden 2 gotas de DMF. Entonces se anade cloruro de oxalilo (32 mg, 22 ml, 0,25 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiental hasta que se vuelve transparente. Despues de eso, se concentra, vuelve a disolverse en cloruro de metileno anhidro (3 ml), y se anade a una disolucion de 4-(morfolin-4- sulfonil)-fenilamina (61 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (34 mg, 47 ml, 0,33 mmol) en cloruro de metileno (2 ml). Se agita la mezcla durante 2 horas, se concentra y se purifica el residuo mediante HPLC desencadenada en masa preparativa (columna C18, elucion con CH3CN-H2O que contiene el 0,05% de TFA) para dar [4-(morfolin-4-sulfonil)- fenil]-amida del acido 4'-ciano-6-metilbifenil-3-carboxllico: 1H-RMN (DMSO-d6) 8 10,64 (s, 1 H), 8,07(d, 2 H, J = 8,8
Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,95 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,89 (s, 1 H), 7,43 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,8
Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,63 (m, 4 H), 2,84 (m, 4 H) 2,32 (s, 3 H); CL-EM m/z: 462,1 (M+1).
Ejemplo de referenda 2
5
10
15
20
25
r6-(2.6-Dimetil-morfolin-4-il)-pi ridi n-3-ill-amida del acido 4'-ciano-6-metil-bifenil-3-carboxilico
imagen5
imagen6
Etapa 1: A una disolucion de 2-cloro-5-nitro-piridina 4 (2.38 g. 15 mmol) y c/s-2.6-dimetilmorfolina (1.73 g. 15 mmol) se le anade K2CO3 (4.14 g. 30 mmol). Se calienta la mezcla a 50°C durante la noche. Tras la concentracion. se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se seca la fase de EtOAc sobre Na2SO4 anhidro y se concentra para dar el producto 6 en bruto como un solido amarillo. Se usa el producto en bruto directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL-EM S m/z: 238.1 (M+1).
Etapa 2: Se hidrogena el material 6 en bruto anterior en presencia de Pd-C (0.2 g) en MeOH (100 ml) bajo hidrogeno a lo largo de 10 h. Se filtra la suspension a traves de celite y se concentra el filtrado para dar el producto 7 en bruto como un aceite de color marron oscuro que se usa directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. CLEM m/z: 208.1 (M+1).
Etapa 3: A una disolucion de acido 3-bromo-4-metilbenzoico (108 mg. 0.5 mmol). 6-(2.6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin- 3-ilamina 7 (104 mg. 0.5 mmol) y HATU (190 mg. 0.5 mmol) en DMF seca (5 ml) se le anade trietilamina (139 ul. 1.0 mmol) gota a gota. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la concentracion. se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se seca la fase organica y se concentra para dar el producto en bruto. Se purifica el compuesto final mediante cromatografla en columna ultrarrapida usando el 50% de EtOAc en hexano como eluyente para dar 8 como un solido blanco. CL-EM m/z: 404.1 (M+1).
Etapa 4: Se calienta a 140°C una mezcla de acido 4-cianofenilboronico (18 mg. 0.12 mmol). 3-bromo-N-[6-(2.6- dimetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-4-metil-benzamida 8 (40 mg. 0.1 mmol). Pd(PPh3)4 (11 mg. 0.01 mmol) y Na2CO3 (42 mg. 0.4 mmol) en un sistema de disolventes combinados de tolueno (0.2 ml) y agua (0.2 ml) y etanol (0.05 ml) bajo irradiacion de microondas durante 30 min. Se diluye la mezcla de reaccion con EtOAc y agua. Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se lava la fase organica combinada con salmuera y se concentra para dar el producto en bruto que se purifica mediante HPLC desencadenada en masa preparativa (columna C18. elucion con CH3CN-H2O que contiene el 0.05% de TFA) para dar [6-(2.6-dimetil-morpholin-4-il)-piridin-3-il]-amida del acido 4'-ciano-6-metil-bifenil- 3-carboxllico. CL-EM m/z: 427.2 (M+1).
Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores. usando materiales de partida apropiados. se obtienen los siguientes compuestos de formula I. tal como se identifican en la tabla 1.
Numero de compuesto
153
Tabla 1 Estructura
imagen7
Datos flsicos. EM (m/z)
CL-EM m/z 486.2 (M+1)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se describen metodos y materiales generales para el analisis de los compuestos de la divulgacion en la solicitud PCT numero PCT/US2007/038171 “Compounds and Compositions for Treating Lymphoma and Mieloma”; Dierks y Warmuth. Los compuestos de la presente divulgacion se someten a ensayo para evaluar su capacidad para inhibir la ruta de senalizacion de hedgehog.
Ensayo indicador de Gli-Luc para determinar la inhibicion de la ruta de Hh
Se cultivan celulas TM3 de raton (obtenidas de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo, ATCC, Manassas, VA) en medio DMEM/F12 (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con suero de caballo inactivado por calor al 5% y FBS al 2,5% (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), penicilina 50 unidades/ml y 50 mg/ml de estreptomicina (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C con CO2 al 5% en atmosfera de aire. Se transfectaron las celulas TM3 con el plasmido indicador pTA-8xGli-Luc. Se selecciono un clon transfectado de manera estable denominado TMHh-12. El clon TMHh-12 mostro una buena respuesta a la estimulacion con Shh-N. Para evaluar las CI50 de los antagonistas, se sembraron en placa 8000 celulas TMHh-12 en cada pocillo de placas de 384 pocillos con el 50% de medio DMEM/F12 complementado con FBS al 2%. Tras 12 horas, se activa la ruta de Hh anadiendo protelna Shh de raton recombinante (expresada en E. coli, 8 mg/ml) o anadiendo agonistas de Smo. Se anaden los compuestos de prueba a las placas con diferentes concentraciones. Tras 48 horas, se someten a ensayo las actividades luciferasa de luciferasa de luciernaga con el sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo™ (Promega, Madison, WI). Se mide la CI 50 cuando el efecto del compuesto reduce la senal de luminiscencia en un 50%. Se evalua la toxicidad de estos compuestos en celulas TM3 usando ensayos CellTiter Glo o mediante la llnea celular TM3-Luc (una celula TM3 transfectada de manera estable con un vector de expresion de luciferasa constitutivo).
Los compuestos de formula I tienen preferiblemente una CE50 de menos de 500 nM, mas preferible menos de 200 nM.
La inhibicion de la ruta de Hh suprime la expansion del linfoma in vivo
Los ligandos de hedgehog producidos por el estroma son factores de supervivencia y crecimiento importantes para celulas de linfoma primario en condiciones de cultivo in vitro. El crecimiento y la expansion de celulas de linfoma in vivo tambien depende de la senalizacion de Hh. Se inyectaron celulas de linfoma 1e6 que expresan luciferasa en ratones C57BL/6 singenicos. En el dla 2 tras la inyeccion, se trataron los ratones o bien con control de vehlculo o bien con un compuesto de la divulgacion (50, 25, 10 y 5 mg/kg/bid) durante 10 dlas mediante administracion oral. Se midieron los niveles de luciferasa obteniendo imagenes de bioluminiscencia 3 veces a la semana. Diez dlas tras la inyeccion, el grupo de control muestra una alta luminiscencia en los ganglios linfaticos y bazos de todos los ratones inyectados. Los ratones tratados con un compuesto de la divulgacion a 50, 25 y 10 mg/kg/bid mostraron una reduccion de la senal de luminiscencia hasta menos del 10% en comparacion con el grupo de control (T/C por debajo del 10%). El grupo de dosificacion de 5 mg/kg bid mostro una respuesta parcial con una T/C del 40%. Por tanto se concluye que la inhibicion de la ruta de hedgehog reduce el crecimiento de linfoma en ratones.
Por ejemplo, el compuesto 153 de la tabla 1 logra una eficacia completa, es decir la presencia del compuesto 153 bloquea completamente la expansion de celulas de linfoma, a 50 mg/kg/dla.
Ensayo de biopsia de piel embrionaria
Se someten a prueba compuestos de la divulgacion para determinar su capacidad para tratar cancer de piel distinto de melanoma, es decir lesiones de carcinoma de celulas basales usando el ensayo de biopsia de piel. Se recogen embriones de raton de ratones Ptch+'-LacZ y se sacrifican en gestacion tardla (dla embrionario 17,5) y se cortan sus pieles. Se colocan biopsias circulares (4 mm de diametro) en un dispositivo Transwell recubierto con colageno (inserto de cultivo celular BIOCOAT, Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) y se cultivan en la superficie de contacto aire-llquido, con el lado de la epidermis hacia arriba. El medio de cultivo contiene FBS al 5% en DMEM/F12 (3:1) con factor de crecimiento epidermico, insulina e hidrocortisona anadidos. Para inducir la formacion de nidos basaloides, se hacen crecer las biopsias en presencia de Shh 1-2 mg/ml durante 4 o mas dlas. Se someten a prueba los efectos de los compuestos de la divulgacion mediante adicion en el momento de la adicion de Shh o tras 6 dlas de pretratamiento con Shh. Los compuestos de la divulgacion muestran inhibicion completa (previniendo la formacion de lesiones) a concentraciones de 1 mM o menos.
Los compuestos de formula I tienen preferiblemente una CE50 de menos de 500 nM, mas preferible menos de 200 nM para bloquear la formacion de basaloides. Por ejemplo, el compuesto 153 de la tabal 1 bloquea completamente la formacion de basaloides con una CE50 de menos de 200 nM.
Ensayo de psoriasis
Se someten a prueba los compuestos de la divulgacion para determinar su capacidad para tratar lesiones cutaneas psoriasicas segun el ensayo descrito en Tas & Avci, Pharmacology and Treatment, Dermatology 2004; 209:126-131.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Uso de N-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida de formula
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de 5 un cancer hematologico o un tumor maligno hematopoyetico que es mieloma multiple.
  2. 2. Uso segun la reivindicacion 1, en el que el cancer es neoplasia de celulas plasmaticas.
  3. 3. Uso segun la reivindicacion 1, en el que el cancer es leucemia.
  4. 4. Uso segun la reivindicacion 3, en el que el cancer es leucemia infantil.
  5. 5. Uso segun la reivindicacion 3, en el que el cancer es leucemia linfocltica cronica, leucemia aguda o leucemia 10 cronica.
  6. 6. Uso segun la reivindicacion 1, en el que el cancer es linfoma.
  7. 7. Uso segun la reivindicacion 6, en el que el cancer es linfoma maligno.
  8. 8. Uso segun la reivindicacion 6, en el que el cancer es linfoma de Hodgkin.
  9. 9. Uso segun la reivindicacion 6, en el que el cancer es linfoma no Hodgkin, linfoma dependiente del estroma,
    15 linfomas de origen linfocltico y cutaneo, linfoma de celulas B, plasmoblastoma o plasmocitoma.
  10. 10. Uso segun la reivindicacion 1, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de mieloma multiple.
  11. 11. Compuesto N-(-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)piridin-3-il)-2-metil-4'-(trifluorometoxi)bifenil-3-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de un cancer hematologico o de un tumor maligno hematopoyetico que es mieloma multiple.
    20 12. Compuesto segun la reivindicacion 11 para su uso segun la reivindicacion 11, en el que el cancer hematologico
    se selecciona del cancer descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 2-9.
  12. 13. Compuesto segun la reivindicacion 11, para su uso en el tratamiento de un tumor maligno hematopoyetico que es mieloma multiple.
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