HU206110B - Process for producing azelatine salts with improved solubility and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing azelatine salts with improved solubility and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU206110B
HU206110B HU902678A HU267890A HU206110B HU 206110 B HU206110 B HU 206110B HU 902678 A HU902678 A HU 902678A HU 267890 A HU267890 A HU 267890A HU 206110 B HU206110 B HU 206110B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
azelastine
salts
process according
active ingredient
Prior art date
Application number
HU902678A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53901A (en
HU902678D0 (en
Inventor
Helmut Hettche
Reinhard Muckenschnabel
Gerhard Scheffler
Ilona Fleischauer
Wolfgang Morick
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of HU902678D0 publication Critical patent/HU902678D0/hu
Publication of HUT53901A publication Critical patent/HUT53901A/hu
Publication of HU206110B publication Critical patent/HU206110B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

A találmány javított oldhatóságit azelasztinsók és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Az azelasztin ftalazinonszármazék, amelynek kémiai megjelölése:
4-(4-klór-benzil)-2-(perhidro-l-metil-azepin-4-il)-l(2H)-ftalizinon.
Az azelasztint főleg az asztma megelőzésére alkalmazzák. Az azelasztinnak antiallergiás és antihisztaminos tulajdonságai is vannak, lásd a 2164058 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást.
Az azelasztin vízben, 20 °C-on, 0,005%-ban oldódik.
Az azelasztin néhány eddig ismertté vált sóját például a 2 164058 számú német szövetségi köztársaságbeli és a 3 813384 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
Az azelasztin eddig alkalmazott sói vízben, 20 °Con a következő oldékonyságot mutatják: hidroklorid: 1% embonát: 0,0015%
Az azelasztin egyéb sóinak a következő az oldékonysága: szukcinát foszfát maleát citrát metánszulfonát fumarát toluolszulfonát benzolszulfonát tartarát
A megadott oldékonyságok, valamint az oldékonyságnak a hőmérséklettől való kifejezett függősége azt eredményezi, hogy a sók nagyobb mennyiségű oldott azelasztint tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására nem alkalmasak. Különösen a helyileg alkalmazandó készítmények előállítása, elsősorban azoké, amelyek víztartalma korlátozott (például emulziós kenőcsök, és krémek, valamint gélek), követeli meg, hogy nagyobb töménységű vizes oldatok álljanak rendelkezésre, annak érdekében, hogy a szükséges hatóanyag-mennyiség a bőrre vagy nyálkahártyára felvihető legyen.
A találmány feladata volt - adott esetben más anyagokat is tartalmazó - vízben nagyobb oldékonyságú azelasztinsók előállítása oly módon, hogy az ezekkel előállított készítmények például a bőr vagy a nyálkahártya által való elviselhetőséget ne befolyásolják negatívan.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az azelasztinnak ecetsavval, glükonsavval, tejsavval vagy almasavval alkotott sóiból (azelasztin-acetát, azelasztin-glükonát, azelasztin-laktát, vagy azelasztin-malát) olyan stabil gyógyszerészeti készítmények, különösen oldatok, állíthatók elő, amelyek nagy mennyiségű (például 50%-ig terjedő) hatóanyagot tartalmaznak.
Az ezen sók előállítására alkalmazott azelasztint a 2164058 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás ismerteti.
> oldékonyság vízben 20 ÉC-on körülbelül 1%
Az említett sókat úgy állítjuk elő, hogy a 4-(4-klórbenzi1)-2-(perhidro- l-metil-azepin-4-il)-l -(2H)-ftalazinont ecetsavval, glükonsavval vagy gliikonsav-deltalaktonnal, tejsavval vagy almasavval reagáltatjuk. A reagáltatást oldószerrel vagy anélkül, 20 °C és 140 °C közötti, előnyösen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A komponenseket előnyösen moláris arányban reagáltatjuk (1 mól azelasztint 1 mól savval). A savat csekély (például 0,1 mólig terjedő) feleslegben is alkalmazhatjuk. Amennyiben a sókat nem különítjük el, vagyis, amennyiben ezeket oldatok vagy szuszpenziók alakjában alkalmazzuk, úgy a sav nagyobb feleslegben is alkalmazható, éspedig maximálisan 1 mól feleslegben (tehát összesen 2 mól sav 1 mól azelasztinra), előnyösen 0,5 mól feleslegig terjedő mennyiségben.
A reakció számára oldószerként például rövidszénláncú alkoholok (így 1-6 szénatomosak, mint a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, 1,2propándiol, 1,4-butándiol, n-pentanol, 3-pentanol, nhexanol), rövidszénláncú ketonok (pl. 1-6 szénatomosak, így az aceton, 2-butanon, metil-izobutil-keton), polialkilén-glikolok (ahol az „alkilén” 2,3 vagy 4 szénatomos) 190 és 7500 közötti molekulatömeggel, valamint ciklusos, telített, 4-8, előnyösen 4-6 szénatomos alkoholok, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható szerves savak és az említettek vízzel alkotott keverékei jönnek számításba.
Amennyiben glukonsav helyett a glükonsav-deltalaktont alkalmazzuk, bizonyos mennyiségű víznek kell jelen lenni (például 1 mól víz pro 1 mól lakton). A glükonsav-delta-lakton alkalmazása például azért előnyös, mivel szokványosán kristályos alakban áll rendelkezésre és vízben gyorsan hidrolizál glükonsavra. Az előállítást például a következőképpen hajthatjuk végre:
Az azelasztint adott esetben valamilyen oldószerben (etanolban, 1,2-propándiolban) szuszpendáljuk és 1 mól glükonsav-delta-lakton víztartalmú oldószerrel (etanollal, 1,2-propándiollal) 20 °C és 140 °C között készített oldatával vagy az említett savak 1 móljával elegyítjük, oldószerrel vagy anélkül. A reakciókeveréket még bizonyos ideig - előnyösen melegítés közben (50-70 °C) - utánreagáltatjuk, majd az adott esetben jelen levő oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó maradékot alkohollal utánpárologtatjuk, és vákuumban magasabb hőmérsékleten szárítjuk.
A találmány szerinti sók szilárd alakban a következő olvadásponttal rendelkeznek: acetát: 116 -118 °C glükonát: 109,2-109,8 °C laktat: 139 -140 °C malát: 152,5-153,1 °C
Az azelasztin acetátját, laktátját és malátját fehér, kristályos por alakjában kapjuk. A glükonátot sárgás, kristályos porként nyerjük.
Az azelasztin találmány szerinti sóinak oldékonysága vízben, 25 °C hőmérsékleten a következő: acetát: 100 g/liter glükonát: 550 g/iiter
HU 206 110 Β laktát: 350 g/liter malát: 30 g/liter.
Az azelasztin-azetát, -glükonát, -laktát vagy -malát oldatait oly módon állíthatjuk elő, hogy az azelasztin bázis alakjában a megfelelő savval vízben vagy vizes oldószerekben (polietilénglikol-víz, propilénglikol-víz) összekeverjük (például keveréssel vagy szuszpendálással 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten).
Amennyiben a glükonsav helyett a glükonsav-deltalaktont alkalmazzuk a fenti reakcióban, úgy víz jelenléte szükséges, éspedig legalább 1 mól víz, 1 mól glükonsav-delta-laktonra vonatkoztatva.
Felesleges mennyiségű sav hozzáadásával a sók oldékonysága megnő. Például egyszeres, előnyösen 0,5szörös, különösen 0,25-szörös savfelesleget választhatunk. Az illető sav valamilyen alkálifémsójának (nátrium- vagy káliumsójának) vagy ammóniumsójának a hozzáadásával (például 1 mól azelasztinsóra 1 mólig terjedő alkálifém- vagy ammóniumsó, különösen 0,5 mólig terjedő só) is tovább növelhető az oldékonyság.
A találmány szerinti eljárással előállított sók alkalmazásával készített oldatok, illetve készítmények pHértéke a savas tartományban általában nincs 3 alatt, előnyösen nincs 3,5 alatt, különösen előnyösen nincs 4 alatt, a felső tartományban általában nincs 8 felett, előnyösen nincs 7,5 felett.
Az oldatok 7 napos tárolási időtartamnál 25 °C-nál és napfénynél, valamint hűtőszekrényben 7 °C-nál 7 napos tárolásnál kristályképződés, illetve zavarosodás nélkül tisztán megmaradnak. Ennek megfelelően a találmány szerint előállított oldatok előnyökkel rendelkeznek a stabilitást és a javított tárolhatóságot illetően.
Az ilyen oldatok vizes oldatok, amelyek például szokásos stabilizátorokat, pufferanyagokat, valamint egyéb, fiziológiailag alkalmazott segédanyagokat tartalmazhatnak. Vagy tiszta vizes oldatokról van szó, vagy olyan vizes oldatokról, amelyeknél a víz egy részét egy vagy több egyéb, fiziológiailag elviselhető folyékony szer helyettesíti (20 tömeg% mennyiségig terjedően). Ilyen folyékony szerként például előnyösen a következők jönnek számításba: 2-4 szénatomos alkanolok, folyékony polietilénglikolok (például az 1500 molekulatömegig terjedőek).
Az azelasztinsókból vagy ezek oldataiból a gyógyszerészeti adagolási formákat a szokásos standard eljárásokkal állíthatjuk elő.
Ily módon oldatok, tinktúrák, folyadékok, emulziók, gélek, krémek, kenőcsök, samponok és tapaszok állíthatók elő.
Az azelasztin koncentrációi (a bázisra vonatkoztatva) például 0,1 és 50 tömeg%, előnyösen 1 és 20 tömeg%, különösen 2 és 10 tömeg% vagy 3 és 5 tömeg% között lehetnek.
Nagy koncentrációk oldatokban (különösen vizes oldatokban), 20 és 50 tömeg% között, különösen az azelasztin-glükonát esetében jöhetnek számításba. A glükonát természetesen 20 tömeg%-nál kisebb koncentrációkban is alkalmazható. Oldatokban 20 tömeg%-ig terjedő koncentrációk különösen az acetát és a laktát esetében jöhetnek számításban. Oldatokban 5%-íg terjedő koncentrációk különösen a malát esetében jöhetnek számításba.
Például az egyes sók koncentrációi oldatokban (elsősorban vizes oldatokban) különösen a következők:
azelasztin-glükonát 0,1-50, előnyösen 1-50 tömeg%, azelasztin-acetát: 0,1-20, előnyösen l-20tömeg%, azelasztin-laktát: 0,1-20, előnyösen 1-20 tömeg%, azelasztin-malát: 0,1-5, előnyösen 1-3 tömeg%,
A találmány szerinti sók alkalmazásával előállított gyógyszerfonnák előnye egyrészt a jobb stabilitásban rejlik. így, az eddig ismert sókból előállított gyógyszerformákkal ellentétben, nem történik kristálykiválás és emulzió-szétválás. A másik előny a jobb hatékonyság, amit az azelasztin nagyobb koncentrációja, valamint a bőrön és a nyálkahártyán keresztüli fokozott permeációja okoz.
A gyógyszerészeti készítmények, illetve gyógyszerek hatóanyagként az azelasztin találmány szerint előállított sóit tartalmazzák. A hatóanyag adott esetben egyéb, farmakológiailag, illetve gyógyszerészetileg hatásos anyagokkal összekeverve áll rendelkezésre. A gyógyszereket ismert módon állítjuk elő, mimellett az ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint egyéb szokásos hordozó- és hígítószereket alkalmazhatjuk.
Ilyen jellegű hordozó- és segédanyagokként például olyanok jönnek számításba, amelyeket a következő irodalmi helyeken gyógyszerészeti, kozmetikai és rokon területek számára segédanyagokként ajánlanak, illetve megadnak:
Ullmans Encyclopádie dér technischen Chemie, 4. kötet (1953), 1-39. oldal; Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. kötet (1963), 918. és ezt követő oldalak; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2. szám, (1961), 72. és ezt követő oldalak, dr. Η. P. Fiedler, Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aluendorf in Württemberg 1981.
Példaképpen a következők említhetők meg: a zselatin, természetes cukrok, így a nádcukor vagy tejcukor, a leticin, pektin, keményítők (például a kukoricakeményítő), ciklodextrinek és ciklodextrin-számiazékok, a polivinil-pirrolidon, a polivinel-acetát, az arabmézga, az alginsav, a tilóz, a talkum, a likopódium, a kovasav (például kolloid kovasav), a cellulóz, cellulóz-származékok (például cellulóz-éterek, amelyeknél a cellulóz hidrox ilcsoportjai rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal és/vagy rövidszénláncú telített oxi-alkoholokkal részben éterezettek, például a metil-oxi-propil-cellulóz, a metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát), zsírsavak, valamint 12-22 szénatomos zsírsavak, különösen telített zsírsavak magnézium-, kalcium- vagy alumíniumsói (például sztearátok), emulgeátorok, olajok és zsírok, különösen növényiek (például a földimogyoró-olaj, ricinusolaj, olívaolaj, szezámolaj, gyapotmag-olaj, kukoricaolaj, búzacsíra-olaj, napraforgómag-olaj, tőke3
HU 206 110 B halmáj-olaj, hidrogénezett is, C|2H24Ö2-től C|gH36O2ig terjedő összegképletű telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei és ezek keverékei), gyógyszerészetileg elviselhető egy- vagy többértékű alkoholok és poliglikolok, így a polietilénglikol, valamint származékai, alifás, telített vagy telítetlen (2-22 szénatomos, különösen
10-18 szénatomos) zsírsavak egyértékű alifás alkoholokkal (1-20 szénatomosokkal) vagy többértékű alkoholokkal, így adott esetben éterezett glikolokkal, glicerinnel, dietilén-glikollal, pentaeritrittel, szorbittal, mannittal stb. alkotott észterei, a citromsav észterei primer alkoholokkal, az ecetsav, a benzil-benzoát, dioxolánok, glicerinacetálok, a tetrahidrofurfuril-alkohol, poliglikoléter CpC^-alkohollal, a dimetil-acetamid, a laktamid, laktátok, az etil-karbonát, szilikonok (különösen közepes viszkozitású polidimetil-sziloxán).
Oldatok előállítására például a víz vagy fiziológiailag elviselhető szerves oldószerek jönnek számításba, így például az etanol, 1,2-propilénglikol, poliglikolok és ezek származékai, a dimetil-szulfoxid, zsíralkoholok, trigiiceridek, a glicerin részleges észterei, paraffinok és hasonlók.
Injektálható oldatok vagy szuszpenziók számára például nem-toxikus, parenterálisan elviselhető hígítószerek vagy oldószerek jönnek számításba, így például a következők: a víz, az 1,3-butándiol, az etanol, az 1,2-propilénglikol, poliglikolok vízzel elegyítve, Ringer-féle oldat, izotóniás konyhasóoldat vagy keményített olajok is, beleszámítva szintetikus mono- vagy diglicerideket vagy zsírsavakat, így az oleinsavat.
A készítmények előállításánál ismert és szokásos oldásközvetítők, illetve emulgeátorok is alkalmazhatók. Oldásközvetítőkként és emulgeátorokként például a következők használhatók: a polivinil-pirrolidon, szorbitán-zsírsavészterek, így a szorbitán-trioleát, foszfatidok, így a leticin, Acacia, tragant, polietoxilezett szorbitán-monooleát és a szorbitán egyéb etoxilezett zsírsavészterei, polioxietilezett zsírok, polioxietilezett oleotrigliceridek, linói izált oleotrigliceridek, zsíralkoholok, alkil-fenolok vagy zsírsavak polietilénoxid-kondenzációs termékei vagy az l-metil-3-(2-hidroxi-etil)2-imidazolidinon. A „polioxietilezett” azt jelenti, hogy az illető anyagok polioxietilén-láncokat tartalmaznak, amelyek polimerizációs foka általában 2 és 40, különösen 10 és 20 közötti.
Az ilyen polioxietilezett anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy hidroxilcsoport-tartalmú vegyületeket (pl. mono- vagy diglicerideket vagy telítetlen vegyületeket, így például olyanokat, amelyek olajsav-maradékot tartalmaznak), etilén-oxiddal reagáltatunk (például 40 mól etilén-oxidot pro mól glicerid).
Oleotrigliceridekre például az olívaolajat, földimogyoró-olajat, ricinusolajat, szezámolajat, gyapotmagolajat, kukoricaolajat nevezzük meg. L. még dr. Η. P. Fiedler „Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, 1971,191-195. oldal.
Ezen túlmenően hozzáadhatunk a készítményekhez konzerválószereket, stabilizátorokat, pufferanyagokat, például kalcium-hidrogén-foszfátot, kolloid alumínium-hidroxidot, színezékeket, antioxidánsokat éskomp4 lexképzőket (például etilén-diamin-tetraecetsavat) és hasonlókat.
Adott esetben a hatóanyag-molekula stabilizálása céljából fiziológiailag elviselhető savakkal vagy pufferekkel kb. 3-tól 7-ig terjedő pH-értéket is beállíthatunk. Általában lehetőleg semlegestől gyengén savasig (3,5ös pH-értékig) terjedőt részesítünk előnyben.
A dermálisan alkalmazandó készítmények előállítására, az előbb említett anyagok, valamint a következők jönnek számításba: kenhető vagy folyékony szénhidrogének, mint a vazelin vagy paraffin, vagy gélek paraffinszénhidrogénekből és polietilénből, növényi vagy állati eredetű zsírok és olajok, amelyek részben hidrogénezettek is lehetnek vagy szintetikus zsírok, így a 8-18 szénatomos zsírsavak gliceridjei, továbbá méhviasz, cetil-palmitát, gyapjúviasz, gyapjűviasz-alkoholok; zsíralkoholok, így a cetil-alkohol, a sztearil-alkohol, 200-20000 molekulatömegű polietiiénglikolok; folyékony viaszok, így az izopropil-mirisztát, az izopropil-sztearát, az etil-oleát; emulgeátorok, így a sztearinsav vagy palmitinsav nátrium-, kálium- vagy ammóniumsói, valamint trietanol-amin-sztearát, az olajsav, ricinolsav alkálifém-sói, szulfurált zsíralkoholok sói, így a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-acetil-szulfát, nátrium-sztearil-szulfát, az epesav sói, szterinek, így a koleszterin, többértékű alkoholok részleges zsírsavészterei, így az etilénglikol-monosztearát, glicerin-monosztearát, pentaeritrit-monosztearát, a szorbitán részleges zsírsavészterei, a polioxietilénszorbitán részleges zsírsavészterei, a polioxietilén szorbitéterei, a polioxietilén zsírsavészterei, a polioxi-etilén-zsírsavalkoholéterei, a szacharóz zsírsavészterei, a poliglicerin zsírsavészterei, a lecitin.
Antioxidásokként például a következők alkalmazhatók: nátrium-metabiszulfit, aszkorbinsav, galluszsav, galluszsav-alkil-észter, butil-hidroxi-anizol, norhidrogvajaretsav, tokoferolok, valamint tokoferolok + szinergetikus hatású anyagok (olyan anyagok, amelyek nehézfémeket komplexképzés révén megkötnek, például a lecitin, aszkorbinsav, foszforsav). A szinergetikus hatású anyagok hozzáadása a tokoferolok antioxidáns hatását jelentősen növelik.
Konzerválószerekként például a szorbinsav, p-hidroxi-benzoesav-észterek (pl. rövidszénláncú alkil-észterek), benzoesav, nátrium-benzoát, triklór-izobutil-alkohol, fenil, krezol, benzethonium-klorid és formalinszármazékok jönnek számításba.
A hatóanyagok gyógyszerészeti és galénuszi kezelése a szokásos standard módszerek szerint történik. Például a hatóanyago(ka)t és segéd-, illetve hordozóanyago(ka)t keveréssel vagy homogenizálással (amit például szokásos keverőművel végzünk) jól összekeverjük, általában 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-50 °C-on, különösen szobahőmérsékleten. Egyebeket illetően a következő alap-műre utalunk: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag, Stuttgart, 1978.
Az alkalmazás a bőrön vagy nyálkahártyán, vagy pedig a test belsejében történhet, példáulorálisan, enterálisan, pulmonálisan, rektálisan, vaginálisan, lingváli1
HU 206 110 Β san, intravénásán, intraarteriálisan, intrakardiálisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakután, vagy szubkután.
A parenterális alkalmazási formáknál különösen steril, illetve sterilizált termékekről van szó.
Amennyiben az alkalmazott savak optikailag aktív szénatomokat tartalmaznak, úgy a találmány szerinti sók racemátok alakjában, az esetleges diasztereomer formákként, valamint az optikailag aktív jobbra- és balraforgató formák alakjában lehetnek jelen.
Az acetát, malát, laktát és glükonát IR-spektrumait az 1., 2., 3. és 4. ábra szemlélteti.
A találmány szerint előállított azelasztinsók farmakológiái hatása megfelel az egyéb azelasztinsókénak (például az azelasztin-hidrokloridénak), vagyis antiallergiás (hisztaminolitikus) és asztmát megelőző hatásúak. Ezen túlmenően, ugyanúgy, mint az azelasztin, gyulladásgátló és citoprotektív hatással rendelkeznek és pikkelysömör-megbetegedések ellen is hatásosak.
A gyulladásos megbetegedések közül különösen a Colitis ulcerosa és rokon megbetegedések [például Morbus Crohn, gyulladásos bélbetegségek (inflammatoiy bowel desease), gasztritisz, lágyrész-reuma, valamint a reuma gyulladásos és degeneratív fonnál] jönnek számításba.
Pikkelysömör megbetegedések alatt azokat a bőrmegbetegedéseket értjük, amelyek fokozott elszarusodással járnak, különösen a pikkelysömört.
A hisztaminolitikus, illetve antiallergiás hatással kapcsolatban megjegyzendő, hogy a találmány szerint előállított sók rendkívül nagy aktivitással tűnnek ki parenterális és mindenekelőtt orális alkalmazás esetén és a hatás időtartama is hosszú (például a hisztamin-aeroszolos-kísérlet keretében tengerimalacon vizsgálva, vagy a hisztamin-, illetve hisztamin-felszabadító-intrakután vizsgálat keretében, emberen vizsgálva).
Tengerimalacokon a hisztaminolitikus (allergiaellenes) hatást hisztamin-aeroszolos-kísérlettel vizsgáltuk. Az állatok hisztamin-dihidroklorid (4 mg/ml koncentrációjú) vizes oldatának aeroszolját lélegzik be. Az inhalálás a kezeletlen állatoknál 2 percen belül a legsúlyosabb nehézlégzéshez (fulladásos görcs, oldalfekvés) vezet.
Az asztmát megelőző hatás például „ovalbuminasztma” screening-model keretében éber tengerimalacokon határozható meg, 2 órával az allergiás-expozíciót megelőző perorális beadásnál. Ebben a kísérletben a találmány szerinti sók ED50-értéke átlagosan körülbelül 0,3 mg/kg.
A hisztaminolitikus hatás megállapítására a vegyületeket 8-10 állatból álló csoportoknak szubkután vagy orálisan adjuk be. Ezt követően az állatokat különböző időpontokban a hisztamin-aeroszol hatásának tesszük ki. Védettnek tekintettük azokat, amennyiben súlyos nehézlégzés (oldalfekvés) nélkül 10 percig tűrték az aeroszol inhalálását.
Kiértékelés céljára probitanalízis segítségével - a dózis-logaritmusok és a védettségi gyakoriságok közötti összefüggésből - meghatároztuk az átlagos hatékony dózist [DE50, mg/kg-ban].
A hatás az alábbi táblázatokból tűnik ki:
Hisztaminolitikus hatás hisztamin-aeroszolos kísérlet keretében, tengerimalacon, alkalmazás: szubkután, 1 órával az aeroszol előtt
DEjo mg/kg
Találmány szerint előállított vegyületek 0,031
Hisztaminolitikus hatás hisztamin-aeroszolos kísérlet keretében, tengerimalacon, alkalmazás: per os, 2 órával és 8 órával az aeroszol előtt
DE50 mg/kg 2 órás érték 8 órás érték
Találmány szerint előállított vegyületek 0,037 0,029
Megjegyzendő, hogy a találmányunk szerint előállított különböző sók farmakológiai hatásai között különbséget nem észleltünk.
Gyulladásgátló és citoprotektív hatás.
Az arachidonsav által indukált egérfül-ödémánál, 3 mg/kg egér testtömeg perorálisan alkalmazott dózis esetében az ödéma 20-30%-os gátlást és helyi alkalmazásnál, 0,25 mg/egérfül dózisnál 30-40%-os gátlást érünk el. A patkánytalp-ödémánál (karragenin által előidézve, a talptérfogat meghatározása egy óra múlva)
3,5-4,5 mg/kg patkány perorális dózis esetében az ödéma 50%-os gátlását érjük el. A fentiekben említett állatkísérletekben a legkisebb, már hatékony dózis például 1-2 mg/kg orális, illetve 10 mg/kg helyi alkalmazás esetében (10 mg/kg mintegy 0,25 mg/cm2 testfelületnek felel meg).
A találmány szerint előállított vegyületek gátolják az indometacin által kiváltott fekélyes intesztinális gyulladást patkányokon (P. Del-Soldato et al., Agents and Actions, 16. kötet, 5, Birkhauser Verlag, Basel, 1985, 393-396. oldal), például 8-80 mg/kg dózistartományban, a dózistól függően. Ez a modell különösen a Colitis ulcerosánál való hatást jelzi. Például a fentiekben említett kísérleti módszernél egyenként 50 mg/kg patkány testtömeg 5-szörös perorális beadásnál (alkalmazási séma Del Soldato szerint) a gyulladás kereken 50%-os gátlását érjük el.
Psoriasis- (pikkelysömör-) megbetegedések elleni hatás és a hatás vizsgálata:
Egerek (átlagos tömegük 25 g) 7 napon keresztül naponta 1 mg/kg találmány szerinti sót kapnak orálisan. A 8. napon eltávolítjuk a felső bőrréteget, csiszolópapír segítségével.
Ezen mechanikus írritáció és a legfelső bőrréteg eltávolítása révén akut reakció jön létre, amely morfológiai hasonlóságot mutat a pikkelysömörös reakcióhoz. Ezen túlmenően a dermiszben és az epidermisz5
HU 206 110 Β ben megnő a leukotrién-tartalom. Ez a prosztaglandinkoncentráció csökkenésével jár. Ezek a változások is tipikusak a pikkelysömör esetében. A találmány szerinti sókkal végzett előkezelés által az említett változások nem mennek végbe. A találmány szerinti sók normalizálják, sőt csökkentik a dermális, illetve epidermális leukotrién-koncentrációt és növelik a prosztaglandinok koncentrációját.
7. példa
3,47% azelasztin-acetát tartalmú oldat (megfelel 3% azelasztinnak)
86,24 ml In ecetsavat keverés közben 850 ml tisztított vízzel keverünk össze. A keverékhez 30 g azelasztint adunk és addig keverjük, míg tiszta oldat keletkezik. Ezt követően tisztított vízzel 1000 ml-re töltjük fel.
A kapott oldat pH-értéke 5,5, az azelasztin: ecetsav mólarány 1 : 1,1.
2. példa
5,785% azelasztin-acetát-tartalmú krém (megfelel 5% azelasztinnak) g polioxi-etilén-40-sztearátot (kereskedelmi elnevezés: MyrjR 52), 80 g cetil-sztearil-alkoholt, 200 g fehér vazelint, 150 g sűrűnfolyó paraffint és 5 g polidimetil-sziloxánt (Dimethicone) homogenizáló készülékben 80 °C-on összeolvasztunk. Az olvadékban 1,26 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,533 g propil-4-hidroxibenzoátot oldunk.
298,207 g tisztított vizet 70 °C-ra melegítünk és ebben 1,4 g metil-4-hidroxi-benzátot és 0,6 g propil-4hidroxi-benzoátot oldunk. Az oldathoz 163 g 1 n ecetsavat öntünk. A kapott oldatban keverés közben 50 g azelasztint oldunk. A körülbelül 70 °C hőmérsékletű oldatot lassan és keverés közben a fentiek szerint kapott, mintegy 80 °C-ra temperált zsírolvadékra öntjük. A keletkezett emulziót homogenizáljuk és keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük.
Az emulzió pH-értéke 5,2, az azelasztin: ecetsav mólarány 1: 1,25.
3. példa
3,71% azelasztin-laktát-tartalmú krém (megfelel 3% azelasztinnak)
470,877 g tisztított vizet körülbelül 70 °C-ra melegítünk és ebben 1,4 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,6 g propil-4-hidroxi-benzoátot oldunk. Ehhez az oldathoz 10,33 g 90%-os tejsavat adunk, és az oldatban, keverés közben, 30 g azelasztint oldunk.
A körülbelül 70 °C hőmérsékletű oldatot lassan és keverés közben öntjük a mintegy 80 °C-ra temperált 2. példa szerinti zsírolvadékra. A keletkezett emulziót homogenizáljuk, és keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük.
Az emulzió pH-értéke 4,5, az azelasztin: tejsav mólaránya 1 : 1,1.
4. példa
15,13% azelasztin-glükonát-tartalmú gél (megfelel 10% azelasztinnak)
796,3 g tisztított vizet körülbelül 70 °C-ra melegítünk és ebben 1 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,4 g propil-4-hidroxi-benzoátot oldunk. Ezt követően az oldatban 58,3 g glükonsav-delta-laktont oldunk. Az oldatot 1 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk, miközben a glükonsav-delta-lakton glükonsavvá hidrolizál. Ezután az oldatban keverés közben 100 g azelasztint oldunk.
A szobahőmérsékletre lehűtött oldathoz egymás után 20 g polioxi-etilén (20 mól etilén-oxid)-szorbitánlaurátot (Polysorbat 20) és 24 g hidroxi-etil-cellulózt (moláris szubsztitúciós fok: 2,5, a 2%-os oldat viszkozitása: 100000 mPa.szek) adunk.
Ezt követően addig keverjük, míg egy tiszta gél keletkezik.
Ágéi pH-értéke: 4,0.
Az azelasztin: glükonsav mólaránya 1: 1,25.
5. példa
4,05% azelasztin-malát-tartalmú zsíros kenőcs (megfelel 3% azelasztinnak)
779,5 g fehér vazelint és 30 g polioxi-etilén-20-sztearil-étert (kereskedelmi elnevezés: BrijR 78) körülbelül 75 °C hőmérsékleten összeolvasztunk. 40,5 g azelasztinmalátot 150 g sűrűnfolyó paraffinban szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk az előbbiek szerint kapott olvadékot. Ezt követően a kenőcsöt keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük.
6. példa mg azelasztin-laktátot tartalmazó tabletták vagy kapszulák
500 g azelasztin-laktátot intenzíven összekeverünk 9960 g laktózzal, 5500 g mikrokristályos cellulózzal, 330 g talkummal és 160 g nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxiddal. Ezt követően hozzákeverünk 50 g magnézium-sztearátot és a kapott keveréket 165 mg tömegű, 11 mm hosszú, 5,5 mm szélességű tablettákká préseljük vagy 165 mg töltősúlyú keményzselatin-kapszulákba töltjük.
A tabletták adott esetben szokásos módon elláthatók gyomorsavban oldódó vagy gyomorsav-áteresztő filmbevonattal.
tabletta vagy kapszula 5 mg azelasztin-laktátot tartalmaz.
7. példa mg azelasztin-malátot tartalmazó kúpok g azelasztin-malátot 10,15 kg olvasztott „keményzsírban” (a „keményzsír” C10H20O2-től C18H36O2 öszszegképletig terjedő zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek keveréke, lásd európai gyógyszerkönyv) szuszpendálunk. Homogenizálás után a szuszpenziót szokásos módon 2,3 ml-es üreges formákba öntjük és lehűtjük.
db 2,04 g tömegű kúp 10 mg azelasztin-malátot tartalmaz.
8. példa
Só előállítása
Azelasztin-acetát előállítása • 129 g (0,338 mól) (bázis alakú) azelasztint 615 ml acetonban oldunk 57 °C-ra való melegítés közben.
HU 206 110 Β
Ezen a hőmérsékleten 20,3 g (0,338 mól) pa. tisztaságú jégecetet adunk hozzá és az oldatot 25 °C-ra hagyjuk lehűlni, miközben megindul a kristályképződés. A só további kristályosítására az oldatot éjszakát át 3-8 °Cra hűtjük. A fehér kristályokat leszívatjuk és kevés hideg acetonnal mossuk. 55 °C/5xl03Pa-on végzett szárítás után 120 g azelasztin-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 115-116 °C.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a 4-(4-klór-benzil)-2-(perhidro-l-metilazepín-4-iI)-l-(2H)-ftalazinonnak (azelasztinnak) ecetsavval, glükonsavval, tejsavval vagy almasavval alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az azelasztint 20 és 140 °C közötti hőmérsékleten ecetsavval, glükonsavval, glükonsav-delta-laktonnal, tejsavval vagy almasavval reagáltatjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított azelasztinsót szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel, illetve egyéb segédanyagokkal gyógyszerészeti készítménnyé feldolgozunk, illetve gyógyászatilag alkalmazható formává alakítunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az adagolási egységben (a bázisra vonatkoztatva) 0,1 mg-1 g, előnyösen 1100 mg 1. igénypont szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított sót szokásos hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel, illetve segédanyagokkal 0 és 120 °C között, előnyösen 20-80 °C hőmérsékleten összekeverünk, illetve homogenizálunk, és kívánt esetben az így kapott keveréket megfelelő nagyságú üreges formákba kiöntjük, tablettákká sajtoljuk, vagy megfelelő nagyságú kapszulákba letöltjük vagy granuláljuk és ezt követően, kívánt esetben további szokásos segédanyagok hozzáadása mellett tablettákká sajtoljuk vagy kapszulákba töltjük.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás az adagolási egységben (a bázisra vonatkoztatva) 0,1 mg-100 mg, előnyösen 1-20 mg 1. igénypont szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított sót a következő anyagok közül eggyel vagy többel: keményítő, ciklodextrin, karbamid, cellulóz, laktóz, formalin-kazein, módosított keményítő, magnézium-sztearát, kalcium-hidrogén-foszfát, kovasav, talkum, összekeverjük, a kapott keveréket kívánt esetben egy olyan vizes oldattal granuláljuk, amely komponensként zselatint, keményítőt, polivinil-pirrolidont, vinil-pirrolidon-vinil-acetát-kopolimert és/vagy polioxi-szorbitán-monooleátot tartalmaz, a granulátumot kívánt esetben egy vagy több, fentiekben említett segédanyaggal homogenizáljuk, és a keveréket tablettákká sajtoljuk vagy kapszulákba töltjük be.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás az adagolási egységben (a bázisra vonatkoztatva) 0,1 mg-100 mg, előnyösen 0,5-20 mg 1. igénypont szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított sót, 31 és 65 °C közötti hőmérsékleten megolvasztott keményzsírban vagy egyéb, zsírsavgliceridet tartalmazó keverékben keverünk vagy szuszpendálunk és homogenizálunk, majd a keveréket üreges formákba kiöntjük vagy kapszulákba betöltjük.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás (a bázisra vonatkoztatva) 0,1-50 tömeg% 1. igénypont szerinti hatóanyagot tartalmazó keverékek előállítására, azzaljellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított sót 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy és/vagy több emulgeátor és/vagy komplexképző jelenlétében, a következő anyagok legalább egyikével homogenizálunk és/vagy emulgeálunk: víz, glicerin, paraffin, vazelin, 12-25 szénatomos alifás alkohol,
    15-25 szénatomos alifás monokarbonsav, szorbitánmonopalmitát, poli-oxietilén-poliol-zsírsavészter, egyvagy többértékű rövidszénláncú alifás alkohol, zsírsavglicerid, viasz, szilikon, polietilénglikol.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás (a bázisra vonatkoztatva) 1-50 tömeg% 1. igénypont szerinti hatóanyagot tartalmazó oldat előállítására, azzaljellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított sót, 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen emulgeátor jelenlétében, vízben, fiziológiailag közömbös alkoholban, dimetil-szulfoxidban vagy polietilénglikolban vagy ezek keverékében feloldunk és kívánt esetben az így kapott oldatot vízzel, alkohollal, dimetilszulfoxiddal, vagy polietilénglikollal feltöltjük.
HU902678A 1989-05-05 1990-05-04 Process for producing azelatine salts with improved solubility and pharmaceutical compositions comprising same HU206110B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3914859 1989-05-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902678D0 HU902678D0 (en) 1990-09-28
HUT53901A HUT53901A (en) 1990-12-28
HU206110B true HU206110B (en) 1992-08-28

Family

ID=6380164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902678A HU206110B (en) 1989-05-05 1990-05-04 Process for producing azelatine salts with improved solubility and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (17)

Country Link
US (4) US5086050A (hu)
EP (1) EP0396069B1 (hu)
JP (1) JPH02295987A (hu)
AT (1) ATE107643T1 (hu)
AU (1) AU622022B2 (hu)
CA (1) CA2016089C (hu)
DD (1) DD294254A5 (hu)
DE (2) DE59006184D1 (hu)
DK (1) DK0396069T3 (hu)
ES (1) ES2055216T3 (hu)
FI (1) FI902244A0 (hu)
HU (1) HU206110B (hu)
IE (1) IE63662B1 (hu)
NO (1) NO901985L (hu)
NZ (1) NZ233546A (hu)
PT (1) PT93946B (hu)
YU (1) YU86390A (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5271946A (en) * 1988-04-20 1993-12-21 Asta Pharma Aktiengesellschaft Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions
JPH04198180A (ja) * 1990-11-28 1992-07-17 Eezai Kagaku Kk ベンジルフタラゾン誘導体の製造方法
US5296472A (en) * 1991-12-05 1994-03-22 Vyrex Corporation Methods for delipidation of skin and cerumen removal
JP4138910B2 (ja) 1997-07-02 2008-08-27 帝國製薬株式会社 経皮吸収性が良好で且つ皮膚刺激性の少ない塩酸アゼラスチン含有経皮製剤
WO1999021565A1 (en) * 1997-10-24 1999-05-06 Cornell Research Foundation, Inc. Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies
FI982733A (fi) * 1998-12-17 2000-06-18 Orion Yhtymae Oyj Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia
FI109332B (fi) 1998-12-17 2002-07-15 Orion Yhtymae Oyj Toremifeenin liukoisia koostumuksia
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US7694694B2 (en) * 2004-05-10 2010-04-13 The Aerospace Corporation Phase-change valve apparatuses
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
PT2522365T (pt) 2004-11-24 2017-02-08 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP2697662B1 (en) 2011-04-13 2018-06-06 Codexis, Inc. Biocatalytic process for preparing eslicarbazepine and analogs thereof
US10898493B2 (en) 2019-04-12 2021-01-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for psychiatric symptoms of patients with Alzheimer's disease
US10966989B2 (en) 2019-04-12 2021-04-06 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating mental, behavioral, cognitive disorders
US10639314B1 (en) 2019-04-30 2020-05-05 LA PharmaTech Inc. Method of treating Alzheimer's disease
US11938139B2 (en) 2019-04-12 2024-03-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anxiety, depression and other psychiatric disorders
US11690849B2 (en) 2019-04-12 2023-07-04 LA PharmaTech Inc. Method of treating dementia
US11389458B2 (en) 2019-04-12 2022-07-19 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating parkinson's and huntington's disease
US11318144B2 (en) 2019-04-12 2022-05-03 LA PharmaTech Inc. Compositions and methods for treating Alzheimer's disease and Parkinson's disease
US11744833B2 (en) 2019-04-12 2023-09-05 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia
US11351179B1 (en) 2021-08-05 2022-06-07 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychiatric disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH572914A5 (hu) * 1971-01-22 1976-02-27 Asta Werke Ag Chem Fab
US3813384A (en) * 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
DE3575135D1 (de) * 1984-09-14 1990-02-08 Asta Pharma Ag Substituierte benzylphthalazinon-derivate.
ATE60598T1 (de) * 1985-11-11 1991-02-15 Asta Pharma Ag 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate.
JPH0667844B2 (ja) * 1987-03-06 1994-08-31 エーザイ株式会社 虚血性心疾患の治療・予防剤
EP0289939A1 (de) * 1987-05-08 1988-11-09 ASTA Pharma AG Neue 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate mit einem Aminosäurerest
DE3850044D1 (de) * 1987-11-13 1994-07-14 Asta Medica Ag Azelastin-Embonat, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff Azelastin-Embonat enthalten.
US5232919A (en) * 1987-11-13 1993-08-03 Asta Pharma Aktiengesellschaft Azelastine embonate and compositions which contain it
IE64051B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-28 Asta Medica Ag Azelastine embonate process for its preparation and pharmaceutical preparations which contain azelastine embonate as active substance
JP2794021B2 (ja) * 1988-11-02 1998-09-03 エーザイ株式会社 アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤

Also Published As

Publication number Publication date
YU86390A (en) 1992-05-28
JPH02295987A (ja) 1990-12-06
DD294254A5 (de) 1991-09-26
FI902244A0 (fi) 1990-05-04
HUT53901A (en) 1990-12-28
ATE107643T1 (de) 1994-07-15
DE4013696A1 (de) 1990-11-08
CA2016089A1 (en) 1990-11-05
HU902678D0 (en) 1990-09-28
US5859003A (en) 1999-01-12
US5086050A (en) 1992-02-04
EP0396069A1 (de) 1990-11-07
US5998403A (en) 1999-12-07
NO901985L (no) 1990-11-06
AU5473690A (en) 1990-11-08
DK0396069T3 (da) 1994-07-25
AU622022B2 (en) 1992-03-26
NO901985D0 (no) 1990-05-04
DE59006184D1 (de) 1994-07-28
ES2055216T3 (es) 1994-08-16
US6017909A (en) 2000-01-25
EP0396069B1 (de) 1994-06-22
PT93946B (pt) 1996-11-29
IE63662B1 (en) 1995-05-31
CA2016089C (en) 1998-12-01
IE901639L (en) 1990-11-05
PT93946A (pt) 1991-01-08
NZ233546A (en) 1991-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206110B (en) Process for producing azelatine salts with improved solubility and pharmaceutical compositions comprising same
RU2400227C2 (ru) Состав, содержащий твердую дисперсию базедоксифен ацетата
KR20070107087A (ko) 라파마이신의 정제
AU707021B2 (en) Esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
JP2009035535A (ja) バゼドキシフェンアセテートの結晶多形
EP0357030A2 (en) Use of thromboxane A2 receptor antagonists for the preparation of a pharmaceutical composition for treating skin injuries
WO2013036830A1 (en) Topical itraconazole formulations and uses thereof
CN103893184A (zh) 包含活性剂的局部药物组合物
EP1148881A1 (fr) UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO [4,5-(b)]-INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2498931A1 (fr) Medicament constitue par l'acide ethyl-1 fluoro-6 piperazinyl-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoleine-3 carboxylique et ses sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables
CN1085668C (zh) 6－[三唑基[3－(三氟甲基)苯基]甲基]－2－喹啉酮和喹啉硫酮
WO2005007161A1 (ja) ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤
JP4454900B2 (ja) 医薬錯体
JP6339364B2 (ja) 無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法
IL148292A (en) Stable preparations of lupoginone and other quinazolinone derivatives
JP2714678B2 (ja) 虚血性臓器障害予防・治療剤
WO2002007727A1 (fr) Utilisation de derives de pyridazino (4, 5) indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies liees aux dysfonctionnements des recepteurs de type peripherique aux benzodiazepines
LU83962A1 (fr) Nouveau compose utile comme medicament antitussif et son procede de preparation
JPS59184125A (ja) 抗糸状菌剤
WO2002008229A1 (fr) DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO [4,5-β] INDOLE-1-CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
EP0449722B1 (fr) Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés
JPH062748B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP3372039B2 (ja) 結晶性ムピロシン多形体
WO2022238741A1 (en) Coumarin compounds and a process for preparation thereof
WO2003087091A1 (fr) Nouveau cristal d'anhydride de derive de quinoxalinedione

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: VIATRIS GMBH & CO. KG, DE

HC9A Change of name, address

Owner name: MEDA PHARMA GMBH & CO. KG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ASTA MEDICA AG., DE; ASTA MEDICA HEALTH PRODUCTS GMBH & CO. KG, DE; VIATRIS GMBH &CO. KG, DE; VIATRIS GMBH & CO. KG, DE