CN116947846A - 一种并环衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种并环衍生物及其制备方法和用途，具体提供了化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体作为大麻素受体CB2的选择性激动剂，其中所述化合物具有式(Ⅰ)的结构。
Description
技术领域
本发明涉及一种并环化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、氮氧化物、多晶型物、水合物、溶剂合物、同位素标记物、代谢产物及其药物组合物在制备用于预防和治疗由CB2受体介导的疾病的药物中的用途。
背景技术
疼痛作为第五大生命体征，是临床上最常见、最困扰患者的症状，是影响生活质量和致残的重要因素，也是最重要的未满足的医疗需求之一。受限于现有镇痛药物的有限疗效和不良反应，美国疼痛协会统计约75％的患者未能得到有效的疼痛治疗。在多模式镇痛指导下，阿片类药物(Opioid)在中到重度疼痛，尤其是术后镇痛中广泛应用。但因其显著的不良反应如恶心，呕吐，便秘，尿储留和呼吸抑制等以及耐受性限制了临床使用，同时较强的成瘾性受到使用限制。因此，临床对于具有相似镇痛活性同时降低不良反应的新型镇痛药物具有较大需求。
广泛研究中积累的证据表明，人体内广泛分布的大麻素受体(cannabinoidreceptors)参与内源性大麻素系统介导的中枢及外周镇痛，以及抗炎等调节。大麻素受体包含大麻素CB1受体(主要分布在中枢，低水平表达在外周神经元末端)和大麻素CB2受体(主要表达在外周循环免疫细胞)。CB1和CB2受体激动剂已被证实能够参与急、慢性疼痛抑制，且缺乏典型的躯体依赖症状。其中CB1受体主要在中枢分布，承担了大麻类化合物的精神活性，早期针对CB1受体开发的激动剂和拮抗剂均受到精神不良反应的限制，现研发方向已转向开发选择性CB2受体激动剂，在保留有效镇痛活性的同时，能够避免CB1受体介导的精神类副作用。广泛研究已证实，CB2受体选择性激动剂在临床前神经性疼痛，炎症性疼痛和急性疼痛等多种动物疼痛模型中具有显著的镇痛作用，且未观察到CB1受体相关的CNS不良反应，是潜在的低毒高效的新型镇痛药物。
因此，本发明在已有国内外研究基础上，力求开发出新型结构的CB2受体选择性激动剂，为临床应用提供更好的药物。
发明内容
本发明目的是介绍一种新型的大麻素受体CB2的选择性激动剂。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(Ⅰ)的结构：
其中：
选自苯环或5-6元杂芳环；
U选自N或CH；
W选自S、O、S＝O、S(＝O)2或CRaRb；Y选自O、NRc或CRdRe；
Ra和Rb独立地选自氢、卤素或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
或者Ra和Rb连同其所相连的原子共同形成3-6元烃环或4-6元杂环，其中，所述3-6元烃环或4-6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基的取代基取代；
Rc选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
Rd和Re独立地选自氢、C1-4烷基，其中所述C1-4烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；或者Rd和Re连同其所相连的原子共同形成3-6元烃环或4-6元杂环，其中，所述3-6元烃环或4-6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
Q选自O、NRf、S＝O或S(＝O)2；
Rf选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、-CH2OC1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2在每次出现时，各自独立地选自氢、卤素、氰基、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-8元杂环基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)-O C1-4烷基、-NHC(＝O)-N(C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)-(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)-(C1-4烷基)2或-P(＝O)-(C1-4烷基)2，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-4烷基)、卤代C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2或C1-4烷基的取代基取代；
或者，任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5-7元烃环或5-7元杂环，其中所述5-7元烃环或5-7元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-6烷基)、卤代C1-4烷基或C1-4烷基的取代基取代；
Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-6烷基)、卤代C1-6烷基或C1-6烷基的取代基取代；
或者两个Rz连同其所连接的原子共同形成4-6元杂环；其中，所述4-6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自、卤素、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-6烷基)、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、卤代C1-6烷基或C1-6烷基的取代基取代；
n为0、1、2或3。
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
W选自S、O、S＝O、S(＝O)2或CRaRb；Ra和Rb独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，或者Ra和Rb连同其所相连的原子共同形成3-4元烃环或4元杂环；
优选地，W选自S、O、-CH2-、
更优选地，W选自S、O、-CH2-或
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
当W选自S、O、S＝O或S(＝O)2时，Y选自CRdRe；Rd和Re独立地选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；或者Rd和Re连同其所相连的原子共同形成3-6元烃环或4-6元杂环；
优选地，当W选自S或O时，Y选自CRdRe；Rd和Re独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或者Rd和Re连同其所相连的原子共同形成环丙基或氧杂环丁基；
更优选地，当W选自S或O时，Y选自CRdRe；Rd和Re独立地选自氢或甲基。
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
当W选自-CH2-、时，Y选自O、NRc或CRdRe；Rc选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或C1-4烷基的取代基取代；Rd和Re独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或者Rd和Re连同其所相连的原子共同形成环丙基或氧杂环丁基；
优选地，当W选自-CH2-、时，Y选自O、NRc或CRdRe；Rc选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基；Rd和Re独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；
更优选地，当W选自-CH2-或时，Y选自O、NRc或CRdRe；Rc选自氢、甲基或乙基；Rd和Re独立地选自氢或甲基。
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
Q选自O、NRf或S(＝O)2；Rf选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氢、卤素或羟基的取代基取代；
优选地，Q选自O、NRf或S(＝O)2；Rf选自氢、甲基、乙基、异丙基或氟甲基；
更优选地，Q选自O。
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
选自取代或未取代的5-6元杂芳环；
优选地，选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、噁唑、异噁唑、噻吩或噻唑；
更优选地，选自吡啶、嘧啶或吡嗪；
进一步优选地选自/>
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
R1选自氢、C1-4烷基、-CH2OC1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基；
优选地，R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、-CH2OMe、氟甲基、二氟甲基或环丙基；
更优选地，R1选自氢、甲基、-CH2OMe、氟甲基或二氟甲基；
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
R2在每次出现时，各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-8元杂环基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)-OC1-4烷基、-NHS(＝O)-(C1-4烷基)2或-P(＝O)-(C1-4烷基)2，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自-F、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-3烷基)、卤代C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2或C1-4烷基的取代基取代；
优选地，R2在每次出现时，各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、C1-3烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)Me、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，其中所述C1-3烷基、环丙基、环丁基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自-F、氰基、羟基、＝O、-OMe、-CF3、-CHF2、-CFH2、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2或C1-4烷基的取代基取代；
更优选地，R2在每次出现时，各自独立地选自F、Cl、Br、氰基、C1-3烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)Me、-C(＝O)-NHMe或-C(＝O)-NMe2，其中所述C1-3烷基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自-F、氰基、羟基、-OMe、-CF3、-CF2H、-CFH2或甲基的取代基取代。
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5-7元烃环或5-7元杂环，其中所述5-7元烃环或5-7元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、＝O、-OMe、-CF3、-CF2H、-CFH2或甲基的取代基取代；
优选地，任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5元烃环或5元氧杂环，其中所述5元烃环或5元氧杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、-OMe、-CF3或甲基的取代基取代；
更优选地，任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5元烃环，其中所述5元烃环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、-OMe或甲基的取代基取代。
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
Rz在每次出现时各自独立地任选地选自C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基或4-6元氧杂环基，其中所述C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基或4-6元氧杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、＝O、-OMe、-CF3或甲基的取代基取代；或者两个Rz连同其所连接的原子共同形成4-6元杂环，所述4-6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、-OMe、-CF3或甲基的取代基取代；
优选地，Rz在每次出现时各自独立地任选地选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CF2H、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、羟基或甲基的取代基取代；或者两个Rz连同其所连接的氮原子共同形成4元或5元杂环，所述4元或5元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、羟基或甲基的取代基取代；
更优选地，Rz在每次出现时各自独立地任选地选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CF2H、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；或者两个Rz连同其所连接的氮原子共同形成氮杂环丁烷，所述氮杂环丁烷是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、羟基或甲基的取代基取代。
在某些优选的实施方案中，本发明式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
选自/>
U选自N或CH；
当W选自S或O时，Y选自CRdRe；Rd和Re独立地选自氢或甲基；
当W选自-CH2-或时，Y选自O、NRc或CRdRe；Rc选自氢、甲基或乙基；Rd和Re独立地选自氢或甲基；
Q选自O、NCH3或S(＝O)2；
R1选自氢、甲基、-CH2OMe、氟甲基或二氟甲基；
R2在每次出现时，各自独立地选自F、Cl、Br、氰基、C1-3烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)Me、-C(＝O)-NHMe或-C(＝O)-NMe2，其中所述C1-3烷基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自-F、氰基、羟基、-OMe、-CF3、-CF2H、-CFH2或甲基的取代基取代；
Rz在每次出现时各自独立地任选地选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CF2H、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；或者两个Rz连同其所连接的氮原子共同形成氮杂环丁烷，所述氮杂环丁烷是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、羟基或甲基的取代基取代；
n为1或2。
在某些优选的实施方案中，本发明提供式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物选自：
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
/>
/>
/>
在另一方面，本发明提供一种制备上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物IM-1和化合物IM-2在碱的作用下发生亲核取代反应生成化合物IM-3；
步骤2：化合物IM-3中的卤代物通过Suzuki-Miyara反应或金属卤素交换之后与硼酸酯反应制备得到硼酸或硼酸酯化合物IM-4；
步骤3：化合物IM-4和化合物IM-5通过偶联反应生成式(Ⅰ)的化合物；
其中，X1为I、Br或Cl，X2为I、Br、Cl或任选地被卤素取代的C1-3烷基磺酸酯基(例如三氟甲磺酸酯基)；RL为I、Br、Cl或磺酸酯基类离去基团(如OMs、OTs等)；RB为硼酸基或硼酸酯基；
在上述方法步骤中，U、W、Y、Q、R1、R2、环A和n如上述文中所定义。
在另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包括：有效剂量的任一本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂；进一步地，还包括一种或多种其他治疗剂。
在又一方面，本发明提供式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或本发明化合物的药物组合物，在制备预防和治疗由CB2受体介导的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或本发明化合物的药物组合物，在用于制备治疗或预防疼痛、炎性疾病、自身免疫性疾病或神经退行性疾病的药物中的用途。
在某些优选的实施方案中，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或本发明化合物的药物组合物，在用于制备治疗或预防神经病理性疼痛、溃疡性结肠炎或克罗恩病相关的腹痛疾病的药物中的用途。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及文中使用的技术意图是指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含””、“具有”、“含有”或“涉及及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、CH2CF3、CH2Cl或﹣CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-5个碳原子(C2-5烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-已烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有亚烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基＂意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个三键，且具碳原子2-5个碳原子(C2-5炔基”)。所述炔基为例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2-甲基-2-丙炔基和4-甲基-3-戊炔基。
如本文中所使用，术语“环烷基“指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”和“环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基、(亚)环丁基、(亚)环戊基、(亚)环己基、(亚)环庚基、(亚)环辛基、(亚)环壬基、(亚)环己烯基等。
如本文中所使用，术语“杂环基”和“亚杂环基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10元(亚)杂环基”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环基。亚杂环基和杂环基的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯琳基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗琳基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗琳基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。亚杂环基和杂环基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、C1、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原了与分了的其余部分连接。术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“各自独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个“意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36CI)；氟的同位素(例如18F)；碘的同素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮﹣烯醇互变异构体、苯酚﹣酮互变异构体、亚硝基﹣肟互变异构体、亚胺﹣烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线(—)、实楔形或虚楔形/>描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、立体异构体、氮氧化物、多晶型物、水合物、溶剂合物、同位素标记物或代谢产物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其他类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbok of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，共中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的。包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胶。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilehrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk,Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392.A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press.
在本发明的范国内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prorugs”,H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明中所提及的反应均在N2保护下或氮气氛下进行。
在本发明的术语，“N2保护”或“氮气氛”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
在本发明的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
如本文中所使用的缩写具有以下含义：
实施例A:中间体6-溴-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(Int-1)的制备
第一步：2-((4-溴-2-硝基苯基)硫代)乙酸(Int-1c)的制备
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(Int-1a)(10.0g,45.5mmol)，Int-1b(5.00g,54.3mmol)，K2CO3(15.7g,113.8mmol)溶于DMF(200mL)中，加毕25℃反应16小时。待反应完全，反应液降至0℃后，在反应体系中加入水，5M盐酸水溶液调节pH至2～3，加入乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到标题化合物(Int-1c)的粗品(18.0g)。
MS m/z(ES):292.0[M+H]+
第二步：化合物2-((2-氨基-4-溴苯基)硫代)乙酸(Int-1d)的制备
将化合物Int-1c粗品(18.0g，45.5mmol)，溶于氨水(200mL)，在25℃下，将FeSO4·7H2O(63.2g，227mmol)溶解于200mL水中，加入反应体系中，在25℃下反应18小时。待反应完后，将反应体系过滤，滤液中加入甲苯浓缩，得到标题化合物(Int-1d)的粗品(30.0g)。
MS m/z(ES):262.0[M+H]+
第三步：化合物6-溴-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(Int-1)的制备
将化合物Int-1d粗品(30g，45.45mmol)，溶于TFA(200mL)中，加毕后升温至75℃反应3.5小时。待反应完后，将反应体系浓缩，得到褐色油状化合物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～5/1)得到标题化合物(Int-1)(10.2g，三步收率92％)。
MS m/z(ES):244.0[M+H]+
实施例B:中间体4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(Int-2)的制备
第一步：化合物2-(3-甲基吗啉)乙烷-1-醇(Int-2c)的制备
将3-甲基吗啉(Int-2a)(2.00g,19.8mmol)，Int-2b(7.36g,59.3mmol)，K2CO3(8.20g,59.3mmol)溶于乙腈(150mL)中，加毕后升温至90℃反应。待反应完全，反应液降至室温后，过滤、浓缩，得到淡黄色油状标题化合物(Int-2c)粗品(2.6g)。
MS m/z(ES):146.1[M+H]+
第二步：化合物2-(3-甲基吗啉)乙基-4-甲基苯磺酸酯(Int-2d)的制备
将化合物Int-2c粗品(2.20g,15.2mmol)，溶于二氯甲烷(300mL)，N2保护下，冰水浴将反应体系缓慢降至0℃，加入三乙胺(4.61g,45.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(185mg,1.52mmol)，对甲苯磺酰氯(3.46g,18.2mmol)加毕后升温至25℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到棕色标题化合物(Int-2d)粗品(3g)。
MS m/z(ES):300.1[M+H]+
第三步：化合物6-溴-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(Int-2e)的制备
将化合物Int-2d粗品(3.00g,15.2mmol)，Int-1(0.92g,3.79mmol)和Cs2CO3(4.94g,15.2mmol)，KI(0.25g,1.51mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加毕后升温至50℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色油状化合物，经硅胶制备板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到标题化合物(Int-2e)(0.97g，三步收率69％。
MS m/z(ES):371.1[M+H]+
第四步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(Int-2)的制备
将化合物Int-2e(0.97g,2.61mmol)，联硼酸频那醇酯(1.32g,5.22mmol)和KOAc(0.77g,7.83mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(0.19g,0.26mmol)，加毕后升温至90℃反应。待反应完后，将反应液过滤，浓缩得到褐色标题化合物(Int-2)的粗品(2.8g)，所得粗品未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):419.1[M+H]+
实施例C:化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(Int-3)的制备
第一步：化合物2-(3-甲基吗啉)乙基甲磺酸酯(Int-3d-1)和4-(2-氯乙基)-3-甲基吗啉(Int-3d-2)的制备
将化合物Int-2c粗品(2.90g,19.8mmol)，溶于二氯甲烷(50mL)，N2保护下，冰水浴将反应体系缓慢降至0℃，加入三乙胺(4.61g,45.5mmol)，滴加MsCl(3.40g,29.7mmol)加毕，0℃反应1小时。待反应完后，在反应体系中加入，分液，水相二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到化合物Int-3d-1和Int-3d-2的粗品混合物(4.4g)，所得粗品混合物未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):224.0[M+H]+
第二步：化合物6-溴-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(Int-3f)的制备
将化合物Int-3d-1和Int-3d-2的粗品混合物(4.4g,19.8mmol)，Int-3e(2.3g,9.9mmol)和Cs2CO3(6.5g,19.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加毕后25℃反应8小时。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色油状化合物，经硅胶正向纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到化合物Int-3f(1.9g)，两步收率27％。
MS m/z(ES):355.0[M+H]+
第三步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(Int-3)的制备
将化合物Int-3f(1.9g,5.36mmol)，联硼酸频那醇酯(1.77g,6.97mmol)和KOAc(1.57g,16.08mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(392mg,0.54mmol)，加毕后升温至90℃反应3小时。待反应完后，将反应液过滤，浓缩得到褐色粗品化合物Int-3(4g)，所得粗品未进一步纯化，直接用作下一步反应。
MS m/z(ES):403.0[M+H]+
实施例D:中间体(R)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(Int-4)的制备
除使用化合物Int-4a代替实施例B中的化合物Int-2a之外，采用与实施例B中所描述的类似方法合成化合物Int-4的粗品。所得粗品未进一步纯化直接用作下一步。
MS m/z(ES):419.2[M+H]+
实施例E:中间体1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(Int-5)的制备
除使用化合物Int-5a代替实施例B中的化合物Int-1之外，采用与实施例B中所描述的类似方法合成化合物Int-5的粗品。所得粗品未进一步纯化,直接用作下一步。
MS m/z(ES):404.2[M+H]+
实施例F:中间体(S)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(Int-6)的制备
除使用化合物Int-6a代替实施例B中的化合物Int-2a之外，采用与实施例B中所描述的类似方法合成化合物Int-6的粗品。所得粗品未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):419.2[M+H]+
实施例G:化合物1-(2-吗啉乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2(3H)-酮(Int-7)的制备
除使用化合物Int-7a代替实施例B中的化合物Int-2d，Int-7b代替实施例B中的化合物Int-1之外，采用与实施例B中第三步至第四步所描述的类似方法合成化合物Int-7的粗品。所得粗品未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):406.2[M+H]+
实施例H:中间体1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2(3H)-酮(Int-8)的制备
除使用化合物Int-8a代替实施例B中的化合物Int-1之外，采用与实施例B中所描述的类似方法合成化合物Int-8的粗品。所得粗品未进一步纯化直接用作下一步。
MS m/z(ES):420.2[M+H]+
实施例I:中间体1-(2-吗啉乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(Int-9)的制备
除使用化合物Int-7a代替实施例B中的化合物Int-2d，Int-9a代替实施例B中的化合物Int-1之外，采用与实施例B中第三步至第四步所描述的类似方法合成化合物Int-9的粗品。所得粗品未进一步纯化直接用作下一步。
MS m/z(ES):387.2[M+H]+
实施例J:中间体4,4-二甲基-1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-酮(Int-10)的制备
/>
除使用化合物Int-10a代替实施例B中的化合物Int-1之外，采用与实施例B中所描述的类似方法合成化合物Int-10的粗品。所得粗品未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):431.2[M+H]+
实施例K:中间体4-(2-吗啉乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(Int-11)的制备
除使用化合物Int-7a代替实施例B中的化合物Int-2d之外，采用与实施例B中第三步至第四步所描述的类似方法合成化合物Int-11的粗品。所得粗品未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):405.2[M+H]+
实施例1：化合物6-(5-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(1)的制备
第一步：化合物6-(5-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(1)的制备
将化合物Int-2粗品(80mg,0.20mmol)，1a(70mg,0.40mmol)和CsF(91mg,0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物1(9mg)，纯度99.60％。
MS m/z(ES):388.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.8,8.8,2.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.18–4.07(m,2H),3.65–3.57(m,1H),3.54(s,2H),3.51(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.00–2.85(m,2H),2.82–2.74(m,1H),2.42–2.25(m,3H),0.77(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例2：化合物6-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(2)的制备
第一步：化合物6-(6-氟吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(2)的制备
除使用化合物2a代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物2的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物2(9mg)，纯度89.99％。
MS m/z(ES):388.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16–8.05(m,2H),7.99(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.64–3.58(m,1H),3.56(s,2H),3.55–3.48(m,1H),3.42–3.30(m,1H),3.00–2.89(m,2H),2.85–2.78(m,1H),2.42–2.30(m,3H),0.81(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例3:化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(3)的制备
第一步：化合物6-(6-氯吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(3)的制备
除使用化合物3a代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物3的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物3(8.91mg)，纯度99.77％。
MS m/z(ES):404.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.66–3.60(m,1H),3.56(s,2H),3.53(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),3.02–2.88(m,2H),2.87–2.80(m,1H),2.45–2.34(m,3H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例4：化合物6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡嗪-2-氰(4)的制备
第一步：化合物6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡嗪-2-氰(4)的制备
除使用化合物4a代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物4的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物4(16.67mg)，纯度98.20％。
MS m/z(ES):396.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.18(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.66–3.60(m,1H),3.58(s,2H),3.53(dd,J＝10.6,3.6Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),3.02–2.88(m,2H),2.85–2.77(m,1H),2.45–2.30(m,3H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例5：化合物6-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(5)的制备
第一步：化合物6-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(5)的制备
除使用化合物5a代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物5的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物5(13.80mg)，纯度96.02％。
MS m/z(ES):420.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝7.6Hz,1H),8.16–8.08(m,2H),7.80(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝54.8Hz,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.63–3.58(m,1H),3.56(s,2H),3.54–3.49(m,1H),3.39–3.33(m,1H),2.98–2.87(m,2H),2.85–2.79(m,1H),2.44–2.31(m,3H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例6：化合物6-甲基-5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶腈(6)的制备
第一步：化合物6-甲基-5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶腈(6)的制备
除使用化合物6a代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物6的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物6(9.79mg)，纯度95.28％。
MS m/z(ES):409.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.21–4.12(m,1H),4.12–4.03(m,1H),3.60–3.51(m,3H),3.47(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H),3.28–3.20(m,1H),2.92–2.79(m,2H),2.75–2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.35–2.19(m,3H),0.71(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例7：化合物N-甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)烟酰胺(7)的制备
第一步：化合物N-甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)烟酰胺(7)的制备
除使用化合物7a代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物7的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物7(11.25mg)，纯度93.43％。
MS m/z(ES):427.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.69(q,J＝4.4Hz,1H),8.30–8.23(m,2H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.66–3.59(m,1H),3.55(s,2H),3.52(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.40–3.33(m,1H),3.01–2.87(m,2H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),2.82–2.76(m,1H),2.42–2.28(m,3H),0.79(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例8：化合物N-甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶酰胺(8)的制备
第一步：化合物N-甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶酰胺(8)的制备
将化合物8a粗品(80mg,0.20mmol)，8b(70mg,0.40mmol)和Cs2CO3(195mg,0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物8(24.11mg)，纯度99.42％。
MS m/z(ES):427.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(q,J＝4.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),8.01–7.94(m,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.36–3.18(m,2H),3.55(s,2H),3.54–3.44(m,2H),3.32–3.21(m,1H),2.93–2.83(m,5H),2.83–2.74(m,1H),2.39–2.24(m,3H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例9：化合物N,N-二甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶酰胺(9)的制备
第一步：化合物化合物N,N-二甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶酰胺(9)的制备
除使用化合物9a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物9的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物9(23.1mg)，纯度93.18％。
MS m/z(ES):441.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.62–3.56(m,1H),3.54(s,2H),3.51(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.38–3.31(m,1H),3.03(s,3H),3.00(s,3H),2.98–2.86(m,2H),2.80–2.74(m,1H),2.45–2.28(m,3H),0.79(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例10：化合物2-甲基-2-(5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶-2-基)丙氰盐酸盐(10)的制备
第一步：化合物2-甲基-2-(5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧杂-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶-2-基)丙氰盐酸盐(10)的制备
除使用化合物10a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物10的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物10的游离态，将其溶于乙腈(2mL)中，冰水浴下滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M,0.05mL,0.20mmol)，保持冰水浴下搅拌一个小时后，将反应体系浓缩至干，加入水(8mL)，冻干后得到化合物10的盐酸盐(25.46mg)，纯度95.43％。
MS m/z(ES):437.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.29–4.11(m,2H),3.59–3.52(m,3H),3.50–3.45(m,1H),3.30–3.23(m,1H),2.94–2.83(m,2H),2.81–2.73(m,1H),2.37–2.24(m,3H),1.75(s,6H),0.73(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例11：化合物化合物4-(2-(3-(甲氧甲基)吗啉)乙基)-6-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(11)的制备
第一步：化合物2-(3-(甲氧甲基)吗啉)乙烷-1-醇(11c)的制备
将3-(甲氧甲基)吗啉盐酸盐(11a)(100mg,0.60mmol)，11b(309mg,1.81mmol)，K2CO3(249mg,1.80mmol)溶于乙腈(4mL)中，加毕后升温至90℃反应。待反应完全，反应液降至室温后过滤，浓缩得到淡黄色油状粗品化合物11c(133mg，淡黄色油状物)，未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):176.1[M+H]+
第二步：化合物2-(3-(甲氧甲基)吗啉)乙基4-甲基苯磺酸酯(11d)的制备
将化合物11c的粗品(133mg,0.60mmol)，溶于二氯甲烷(4mL)，N2保护下,冰水浴将反应体系缓慢降至0℃，加入三乙胺(182mg,1.80mmol)，4-二甲氨基吡啶(7mg,0.06mmol)，对甲苯磺酰氯(137mg,0.72mmol)加毕后升温至25℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到棕色粗品化合物11d(200mg，棕色油状物)，未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):330.1[M+H]+
第三步：化合物6-溴-4-(2-(3-(甲氧甲基)吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(11e)的制备
将化合物11d的粗品(200mg,0.60mmol)，Int-1(36mg,0.15mmol)和Cs2CO3(195mg,0.60mmol)，KI(10mg,0.06mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加毕后升温至50℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色油状化合物，所得粗品经硅胶制备板纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物11e(45mg，类白色固体)，三步收率75％。
MS m/z(ES):401.1[M+H]+
第四步：化合物4-(2-(3-(甲氧甲基)吗啉)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(11f)的制备
将化合物11e(45mg，0.11mmol)，联硼酸频那醇酯(56mg，0.22mmol)和KOAc(32mg,0.33mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(7mg，0.01mmol)，加毕后升温至90℃反应。待反应完后，将反应液过滤，浓缩得到褐色粗品化合物11f(300mg，褐色油状物)，未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):449.2[M+H]+
第五步：化合物4-(2-(3-(甲氧甲基)吗啉)乙基)-6-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(11)的制备
将化合物11f的粗品(300mg,0.11mmol)，11g(43mg,0.22mmol)和Cs2CO3(107mg,0.33mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(7mg,0.01mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物11(2.06mg)，纯度80.55％。
MS m/z(ES):484.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(t,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),4.27–4.17(m,1H),4.12–4.04(m,1H),3.56(s,2H),3.55–3.46(m,4H),3.22–3.12(m,3H),3.02(s,3H),2.79–2.71(m,1H),2.47–2.39(m,2H),2.35–2.29(m,1H).
实施例12：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(12)的制备
第一步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(12)的制备
将化合物Int-3粗品(80mg,0.20mmol)，11g(70mg,0.40mmol)和CsF(91mg,0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物12(9.7mg)，纯度99.42％。
MS m/z(ES):438.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(t,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.71(s,2H),4.18–4.00(m,2H),3.67–3.60(m,1H),3.53(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.42–3.36(m,1H),3.01–2.87(m,2H),2.87–2.79(m,1H),2.46–2.32(m,3H),0.79(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例13：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(吡嗪-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(13)的制备
第一步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(吡嗪-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(13)的制备
除使用化合物13a代替实施例12中的化合物11g之外，采用与实施例12中所描述的类似方法合成化合物13的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物13(11.8mg)，纯度97.23％。
MS m/z(ES):355.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.20–4.04(m,2H),3.68–3.61(m,1H),3.53(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.42–3.36(m,1H),2.99–2.89(m,2H),2.88–2.81(m,1H),2.43–2.34(m,3H),0.78(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例14：化合物2-甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)吡啶-1-氧化物盐酸盐(14)的制备
第一步：化合物2-溴-6-甲基吡啶-1-氧化物(14b)的制备
将化合物14a(400mg,2.3mmol)，mCPBA(465mg,2.7mmol)溶于二氯甲烷(7mL)溶液中，加毕后25℃反应16小时。待反应完后，向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(7mL)淬灭反应，然后在冰水浴下用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7～8，分液，水相用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品14b(400mg)，未进一步纯化，直接用作下一步。
MS m/z(ES):187.8[M+H]+
第二步：化合物2-甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)吡啶-1-氧化物盐酸盐(14)的制备
除使用化合物14b代替实施例12中的化合物11g之外，采用与实施例12中所描述的类似方法合成化合物14的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物14的游离态，将其溶于乙腈(2mL)中，冰水浴下滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M,0.05mL,0.20mmol)，保持冰水浴下搅拌一个小时后，将反应体系浓缩至干，加入水(8mL)，冻干后得到化合物14的盐酸盐(8.9mg)，纯度99.67％。
MS m/z(ES):384.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(br,1H),7.80(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.84–4.72(m,2H),4.51–4.31(m,2H),4.04–3.80(m,3H),3.70–3.49(m,2H),3.49–3.39(m,1H),3.38–3.20(m,3H),2.48(s,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例15：化合物5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶腈(15)的制备
/>
第一步：化合物5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶腈(15)的制备
除使用化合物15a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物15的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物15(39.1mg)，纯度99.03％。
MS m/z(ES):395.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.29–8.22(m,2H),7.85(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),4.20–4.08(m,2H),3.64–3.58(m,1H),3.57(s,2H),3.50(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.38–3.30(m,1H),2.95–2.86(m,2H),2.81–2.73(m,1H),2.38–2.28(m,3H),0.76(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例16:化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(16)的制备
第一步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(16)的制备
除使用化合物16a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物16的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物16(52.49mg)，纯度95.38％。
MS m/z(ES):439.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.16(s,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(t,J＝6.8Hz,2H),3.61–3.56(m,1H),3.58(s,2H),3.51(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.38–3.30(m,1H),2.99–2.87(m,2H),2.84–2.77(m,1H),2.45–2.31(m,3H),0.81(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例17:化合物6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(17)的制备
第一步：化合物6-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(17)的制备
除使用化合物17a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物17的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物17(6.64mg)，纯度97.77％。
MS m/z(ES):400.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),4.20–4.09(m,2H),3.96(s,3H),3.61–3.56(m,1H),3.54(s,2H),3.50(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.38–3.30(m,1H),2.97–2.85(m,2H),2.81–2.74(m,1H),2.41–2.28(m,3H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例18:化合物6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶腈(18)的制备
第一步：化合物6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶腈(18)的制备
除使用化合物18a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物18的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物18(39.98mg)，纯度99.60％。
MS m/z(ES):395.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.20–8.14(m,2H),8.01(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(dt,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.57(s,2H),3.53(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.00–2.89(m,2H),2.83(dt,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.46–2.30(m,3H),0.85(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例19:化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(19)的制备
第一步：化合物2-溴-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶(19c)的制备
将化合物19a粗品(500mg，2.8mmol)，19b(233mg，3.1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)溶液中，加毕后将反应体系冷却至0℃加入tBuOK(408mg，3.6mmol)，加毕后0℃反应2小时。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品19c(540mg)。
MS m/z(ES):229.8[M+H]+
第二步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(19)的制备
除使用化合物19c代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物19的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物19(17.10mg)，纯度98.01％。
MS m/z(ES):442.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.73–5.65(m,1H),4.97(td,J＝6.8,4.4Hz,2H),4.64(dt,J＝6.8,5.2Hz,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(dt,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.54(s,2H),3.50(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.38–3.31(m,1H),2.96(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),2.87(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.77(dt,J＝12.0,2.8Hz,1H),2.41–2.30(m,3H),0.76(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例20：化合物(R)-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶氰(20)的制备
第一步：化合物(R)-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶氰(20)的制备
将化合物Int-4粗品(80mg，0.20mmol)，18a(70mg，0.40mmol)和CsF(91mg，0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)溶液中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2(14mg，0.02mmol)，加毕后升温至95℃反应。待反应完后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用水、饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩，得到褐色粗品，所得经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物20(30.58mg)，纯度96.80％。
MS m/z(ES):395.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.20–8.14(m,2H),8.01(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(dt,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.57(s,2H),3.53(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.00–2.89(m,2H),2.83(dt,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.46–2.30(m,3H),0.85(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例21：化合物1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-7-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(21)的制备
第一步：化合物1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-7-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(21)的制备
除使用化合物Int-5代替实施例1中的化合物Int-2、化合物11g代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物21的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物21(10.47mg)，纯度97.91％。
MS m/z(ES):439.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.18–8.07(m,3H),7.28(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.92(s,2H),4.16–3.98(m,2H),3.61(dt,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.52(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.41–3.32(m,1H),2.99–2.87(m,2H),2.83(dt,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.43–2.30(m,3H),0.78(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例22：(S)-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶氰(22)的制备
第一步：(S)-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶氰(22)的制备
除使用化合物Int-6代替实施例8中的化合物Int-2，化合物18a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物22的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物22(30.58mg)，纯度96.80％。
MS m/z(ES):395.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.20–8.14(m,2H),8.01(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.64(dt,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.57(s,2H),3.53(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.00–2.89(m,2H),2.83(dt,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.46–2.30(m,3H),0.85(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例23:化合物6-(6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(23)的制备
第一步：化合物6-(6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶-2-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(23)的制备
除使用化合物23a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物23的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物23(16.74mg)，纯度98.75％。
MS m/z(ES):410.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.67(m,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),4.13–4.03(m,2H),3.63(dt,J＝11.2,2.8Hz,1H),3.55–3.52(m,1H),3.53(s,2H),3.43–3.37(m,1H),3.03–2.88(m,6H),2.81(dt,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.44–2.33(m,3H),2.12–2.05(m,2H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例24：化合物6-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶氰(24)的制备
第一步至第三步：化合物4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(24d)的制备
除使用化合物24a代替实施例11中的化合物11c之外，采用实施例11中第二步至第四步所描述的类似方法合成化合物24d的粗品。所得粗品未进一步纯化，直接用作下一步。
第四步：化合物6-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶氰(24)的制备
除使用化合物24d代替实施例1中的化合物Int-2、化合物18a代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物24的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物24(5.32mg)，纯度99.48％。
MS m/z(ES):394.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(t,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.56(s,2H),2.54–2.45(m,6H),2.36–2.18(m,4H),2.10(s,3H).
实施例25：化合物N,2-二甲基-5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶氰(25)的制备
第一步：化合物N,2-二甲基-5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶氰(25)的制备
除使用化合物25a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物25的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物25(8.44mg)，纯度98.46％。
MS m/z(ES):441.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(q,J＝4.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.23–4.12(m,2H),3.60–3.54(m,1H),3.53(s,2H),3.52–3.47(m,1H)3.36–3.24(m,1H),2.94–2.84(m,2H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),2.80–2.75(m,1H),2.56(s,3H),2.38–2.24(m,3H),0.75(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例26：化合物1-(2-吗啉乙基)-7-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2(3H)-酮(26)的制备
第一步：化合物1-(2-吗啉乙基)-7-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2(3H)-酮(26)的制备
除使用化合物Int-7代替实施例8中的化合物Int-2，化合物11g代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物26的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物26(40.37mg)，纯度99.98％。
MS m/z(ES):441.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.21–8.13(m,2H),7.33(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,2H),3.49–3.40(m,4H),2.54–2.47(m,2H),2.43–2.32(m,4H).
实施例27：化合物6-(1-(2-吗啉乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶氰(27)的制备
第一步：化合物6-(1-(2-吗啉乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-p吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶氰(27)的制备
除使用化合物Int-7代替实施例8中的化合物Int-2，化合物27a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物27的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物27(28.34mg)，纯度99.05％。
MS m/z(ES):450.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),3.78(s,2H),3.49–3.40(m,4H),2.54–2.47(m,2H),2.45–2.36(m,4H).
实施例28:化合物1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-7-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2(3H)-酮(28)的制备
第一步：化合物1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-7-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2(3H)-酮(28)的制备
除使用化合物Int-8代替实施例8中的化合物Int-2，化合物11g代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物28的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物28(7.89mg)，纯度94.42％。
MS m/z(ES):455.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.21–8.12(m,2H),7.33(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),4.19–4.12(m,1H),4.11–4.03(m,1H),3.74(s,2H),3.56–3.49(m,1H),3.46(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.26–3.19(m,1H),2.93–2.80(m,2H),2.77–2.69(m,1H),2.36–2.21(m,3H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例29:化合物6-(1-(2-2-吗啉乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)吡啶腈(29)的制备
第一步：化合物6-(1-(2-2-吗啉乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)吡啶腈(29)的制备
除使用化合物Int-9代替实施例8中的化合物Int-2，化合物18a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物29的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物29(28.34mg)，纯度99.34％。
MS m/z(ES):363.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(t,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(t,J＝6.8Hz,2H),3.66–3.48(m,4H),2.98–2.86(m,2H),2.58(dd,J＝7.6,5.2Hz,2H),2.55–2.49(m,6H).
实施例30:化合物N,N-二甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)烟酰胺(30)的制备
第一步：化合物N,N-二甲基-6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)烟酰胺(30)的制备
除使用化合物30a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物30的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物30(6.65mg)，纯度99.33％。
MS m/z(ES):441.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),4.20–4.09(m,2H),3.61(dt,J＝10.9,3.0Hz,1H),3.56(s,2H),3.51(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.41–3.37(m,1H),3.02(s,3H),2.98(s,3H),2.97–2.85(m,2H),2.79(dt,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.41–2.27(m,3H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例31:化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(31)的制备
第一步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(31)的制备
除使用化合物31a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物31的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物31(7.81mg)，纯度98.32％。
MS m/z(ES):454.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝2.8Hz,1H),8.20–8.12(m,2H),8.00(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.21–4.05(m,2H),3.60(dt,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.55(s,2H),3.50(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.38–3.30(m,1H),2.97–2.88(m,2H),2.78(dt,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.41–2.25(m,3H),0.76(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例32:化合物6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)烟腈(32)的制备
第一步：化合物6-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)烟腈(32)的制备
除使用化合物32a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物32的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物32(5.80mg)，纯度96.07％。
MS m/z(ES):395.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.42(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.30–8.21(m,2H),7.85(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.18–4.07(m,2H),3.64–3.58(m,1H),3.57(s,2H),3.50(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.38–3.31(m,1H),2.98–2.85(m,2H),2.78(dt,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.41–2.24(m,3H),0.76(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例33:化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(33)的制备
第一步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(33)的制备
除使用化合物33a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物33的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物33(4.33mg)，纯度97.22％。
MS m/z(ES):438.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.32(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.28–8.20(m,2H),7.85(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.22–4.10(m,2H),3.66–3.58(m,1H),3.57(s,2H),3.55–3.46(m,1H),3.41–3.35(m,1H),2.99–2.88(m 2H),2.84–2.74(m,1H),2.40–2.28(m,3H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例34:化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(34)的制备
第一步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(34)的制备
除使用化合物34a代替实施例1中的化合物1a之外，采用与实施例1中所描述的类似方法合成化合物34的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物34(7.94mg)，纯度97.21％。
MS m/z(ES):438.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.30–4.13(m,2H),3.57–3.54(m,3H),3.48(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.25(td,J＝9.6,2.0Hz,1H),2.95–2.81(m,2H),2.81–2.73(m,1H),2.38–2.21(m,3H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例35:化合物2-甲基-5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)烟腈(35)的制备
第一步：化合物2-甲基-5-(4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)烟腈(35)的制备
除使用化合物35a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物35的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物35(6.90mg)，纯度98.96％。
MS m/z(ES):409.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.27–4.15(m,2H),3.58–3.52(m,3H),3.48(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),3.30–3.23(m,1H),2.92–2.84(m,2H),2.82–2.75(m,1H),2.72(s,3H),2.35–2.25(m,3H),0.73(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例36:化合物6-(4,4-二甲基-1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-基)吡啶腈(36)的制备
第一步：化合物6-(4,4-二甲基-1-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-基)吡啶腈(36)的制备
除使用化合物Int-10代替实施例8中的化合物Int-2，化合物18a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物36的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物36(24.56mg)，纯度97.20％。
MS m/z(ES):407.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(t,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),4.19–4.14(m,1H),4.11–4.02(m,1H),3.71–3.63(m,1H),3.54(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),3.44(td,J＝10.0,2.4Hz,1H),3.07–2.97(m,2H),2.93–2.85(m,1H),2.43–2.31(m,3H),1.68(s,3H),1.66(s,3H),0.81(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例37:化合物1-(2-吗啉乙基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2(3H)-酮(37)的制备
第一步：化合物1-(2-吗啉乙基)-7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻嗪-2(3H)-酮(37)的制备
除使用化合物Int-7代替实施例8中的化合物Int-2，化合物37a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物37的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物37(17.41mg)，纯度99.42％。
MS m/z(ES):425.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.42–8.32(m,2H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.76(s,2H),3.51–3.40(m,4H),2.51–2.45(m,2H),2.43–2.32(m,4H).
实施例38:化合物6-(4-(2-吗啉乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶腈(38)的制备
第一步：化合物6-(4-(2-吗啉乙基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)吡啶腈(38)的制备
除使用化合物Int-11代替实施例8中的化合物Int-2，化合物18a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物38的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物38(41.9mg，类白色固体)，纯度98.1％。
MS m/z(ES):381.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.22–8.11(m,2H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),3.57(s,2H),3.55–3.48(m,4H),2.54(t,J＝6.8Hz,2H),2.48–2.42(m,4H).
实施例39:化合物6-(6-环丙基吡啶-3-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮盐酸盐(39)的制备
第一步：化合物6-(6-环丙基吡啶-3-基)-4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮盐酸盐(39)的制备
除使用化合物39a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物39的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物39的游离态(30.1mg,0.07mmol)，将其溶于乙腈(2mL)中，冰水浴下滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M,0.05mL,0.20mmol)，保持冰水浴下搅拌一个小时后，将反应体系浓缩至干，加入水(8mL)，冻干后得到化合物39的盐酸盐(30.72mg)，纯度98.17％。
MS m/z(ES):410.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35–11.96(m,1H),9.23–9.07(m,1H),8.97–8.74(m,1H),7.90–7.76(m,1H),7.70–7.54(m,3H),4.73–4.58(m,1H),4.51–4.39(m,1H),4.05–3.68(m,4H),3.68–3.57(m,3H),3.53–3.40(m,1H),3.40–3.20(m,3H),2.60–2.50(m,1H),1.41–1.32(m,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.26–1.18(m,2H).
实施例40:化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(40)的制备
第一步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(6-甲基吡啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(40)的制备
除使用化合物40a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物40的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物40(41.6mg)，纯度99.5％。
MS m/z(ES):384.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.83–7.75(m,2H),7.73(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),4.18–4.02(m,2H),3.67–3.59(m,1H),3.58–3.50(m,3H),3.41–3.34(m,1H),3.02–2.87(m,2H),2.89–2.78(m,1H),2.52(s,3H),2.47–2.31(m,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例41:化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(41)的制备
第一步：化合物4-(2-(3-甲基吗啉)乙基)-6-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(41)的制备
除使用化合物41a代替实施例8中的化合物8a之外，采用与实施例8中所描述的类似方法合成化合物41的粗品。所得粗品经硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物41(16.17mg，类白色固体)，纯度98.93％。
MS m/z(ES):439.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝1.2Hz,1H),8.08(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.15–3.98(m,2H),3.68–3.62(m,1H),3.60(s,2H),3.55(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.46–3.39(m,1H),3.05–2.92(m,2H),2.87–2.79(m,1H),2.49–2.31(m,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H).
药理试验评价
实验例1式(I)各实施例化合物对不同受体活性作用的体外试验
1、试验目的：利用Flp-In-CHO-CB1、Flp-In-CHO-CB2细胞株，应用已经建立的cAMPassay检测平台，对各实施例化合物样品的CB1、CB2激动活性进行检测。
2试验方法：
2.1细胞培养及试剂配制
a.细胞株：Flp-In-CHO-CB1(用于CB1激动活性的检测)、Flp-In-CHO-CB2(用于CB2激动活性的检测)
b.完全培养基:Ham's F12K+10％胎牛血清+1*青霉素链霉素+800μg/ml潮霉素
c.实验缓冲液:1*HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX
2.2实施例化合物对CB1受体活性测定
2.2.1细胞培养和种板
a.将Flp-In-CHO-CB1细胞株培养于37℃,5％CO2环境下的完全培养基中；
b.TrypLE消化处理后将细胞重悬于完全培养基中，种到384细胞培养板中，接种密度8000每孔。
c.细胞于37℃,5％CO2培养过夜
2.2.2激动活性的检测
a.准备实验buffer:1*HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES及500μM IBMX。
b.将化合物用buffer稀释，稀释起始浓度80mM，3倍浓度梯度稀释，共10个浓度。
c.去掉384板子中的培养基，每孔加入15μl的buffer。
d.每孔加入2.5μl的化合物，37℃培养10分钟。
e.用实验缓冲液将forskolin稀释至8μM(8*)。
f.加入2.5μl稀释好的8*forskolin，于37℃孵育30分钟。
g.冻融Eu-cAMP tracer和Ulight-anti-cAMP，用cAMP detection buffer稀释。
h.加入10μl Eu-cAMP tracer至实验孔，然后加入10μl Ulight-anti-cAMP至实验孔中。
i.将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据
2.3实施例化合物对CB2受体活性测定
2.3.1细胞培养和种板
a.将Flp-In-CHO-CB2细胞株培养于37℃,5％CO2环境下的完全培养基中；
b.TrypLE消化处理后将细胞重悬于完全培养基中，种到384细胞培养板中，接种密度8000每孔。
2.3.2激动活性的检测
a.准备实验buffer:1*HBSS，0.1％BSA，20mM HEPES及500μM IBMX。
b.将化合物用buffer稀释，稀释起始浓度80mM，3倍浓度梯度稀释，共10个浓度。
c.每孔加入2.5μl的化合物，37℃培养10分钟。
d.用实验缓冲液将forskolin稀释至16μM(8*)。
e.加入2.5μl稀释好的8*forskolin，于37℃孵育30分钟。
f.冻融Eu-cAMP tracer和Ulight-anti-cAMP，用cAMP detection buffer稀释。
g.加入10μl Eu-cAMP tracer至实验孔，然后加入10μl Ulight-anti-cAMP至实验孔中。
h.将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，利用Envision收集数据
2.4数据分析
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
4)S/B＝Singal/Background；
5)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物EC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:Activity％
3、试验结果
表1 实施例化合物对CB1、CB2的激动活性作用
4、结论
本发明大部分实验例化合物对CB1的激动作用均明显弱于各化合物对CB2的激动作用，具有较好的选择性。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(Ⅰ)的结构：
其中：
选自苯环或5-6元杂芳环；
U选自N或CH；
W选自S、O、S＝O、S(＝O)2或CRaRb；Y选自O、NRc或CRdRe；
Ra和Rb独立地选自氢、卤素或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
或者Ra和Rb连同其所相连的原子共同形成3-6元烃环或4-6元杂环，其中，所述3-6元烃环或4-6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基的取代基取代；
Rc选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或卤代C1-4烷基的取代基取代；
Rd和Re独立地选自氢、C1-4烷基，其中所述C1-4烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；或者Rd和Re连同其所相连的原子共同形成3-6元烃环或4-6元杂环，其中，所述3-6元烃环或4-6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
Q选自O、NRf、S＝O或S(＝O)2；
Rf选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、-CH2OC1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2在每次出现时，各自独立地选自氢、卤素、氰基、-COOH、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、4-8元杂环基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)-O C1-4烷基、-NHC(＝O)-N (C1-4烷基)2、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)-(C1-4烷基)2、-N＝S(＝O)-(C1-4烷基)2或-P(＝O)-(C1-4烷基)2，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-4烷基)、卤代C1-4烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2或C1-4烷基的取代基取代；
或者，任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5-7元烃环或5-7元杂环，其中所述5-7元烃环或5-7元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-6烷基)、卤代C1-4烷基或C1-4烷基的取代基取代；
Rz在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-6烷基)、卤代C1-6烷基或C1-6烷基的取代基取代；
或者两个Rz连同其所连接的原子共同形成4-6元杂环；其中，所述4-6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自、卤素、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-6烷基)、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、卤代C1-6烷基或C1-6烷基的取代基取代；
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
W选自S、O、S＝O、S(＝O)2或CRaRb；Ra和Rb独立地选自氢、卤素、C1-4烷基，或者Ra和Rb连同其所相连的原子共同形成3-4元烃环或4元杂环；
优选地，W选自S、O、-CH2-、
更优选地，W选自S、O、-CH2-或
当W选自S、O、S＝O或S(＝O)2时，Y选自CRdRe；Rd和Re独立地选自氢、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；或者Rd和Re连同其所相连的原子共同形成3-6元烃环或4-6元杂环；
优选地，当W选自S或O时，Y选自CRdRe；Rd和Re独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或者Rd和Re连同其所相连的原子共同形成环丙基或氧杂环丁基；
更优选地，当W选自S或O时，Y选自CRdRe；Rd和Re独立地选自氢或甲基；
当W选自-CH2-、时，Y选自O、NRc或CRdRe；Rc选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或C1-4烷基的取代基取代；Rd和Re独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或者Rd和Re连同其所相连的原子共同形成环丙基或氧杂环丁基；
优选地，当W选自-CH2-、时，Y选自O、NRc或CRdRe；Rc选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基；Rd和Re独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；
更优选地，当W选自-CH2-或时，Y选自O、NRc或CRdRe；Rc选自氢、甲基或乙基；Rd和Re独立地选自氢或甲基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
Q选自O、NRf或S(＝O)2；Rf选自氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述C1-4烷基或C3-6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氢、卤素或羟基的取代基取代；
优选地，Q选自O、NRf或S(＝O)2；Rf选自氢、甲基、乙基、异丙基或氟甲基；
更优选地，Q选自O。
4.根据权利要求1-2任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
选自取代或未取代的5-6元杂芳环；
优选地，选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡唑、噁唑、异噁唑、噻吩或噻唑；
更优选地，选自吡啶、嘧啶或吡嗪；
进一步优选地选自/>
5.根据权利要求1-2任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
R1选自氢、C1-4烷基、-CH2OC1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基；
优选地，R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、-CH2OMe、氟甲基、二氟甲基或环丙基；
更优选地，R1选自氢、甲基、-CH2OMe、氟甲基或二氟甲基；
R2在每次出现时，各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、4-8元杂环基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)-C1-4烷基、-NHC(＝O)-OC1-4烷基、-NHS(＝O)-(C1-4烷基)2或-P(＝O)-(C1-4烷基)2，其中所述C1-4烷基、C3-6环烷基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自-F、氰基、羟基、＝O、-O-(C1-3烷基)、卤代C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2或C1-4烷基的取代基取代；
优选地，R2在每次出现时，各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、C1-3烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)Me、-C(＝O)-NH-C1-4烷基、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2，其中所述C1-3烷基、环丙基、环丁基或4-8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自-F、氰基、羟基、＝O、-OMe、-CF3、-CHF2、-CFH2、-NH2、-NH-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2或C1-4烷基的取代基取代；
更优选地，R2在每次出现时，各自独立地选自F、Cl、Br、氰基、C1-3烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)Me、-C(＝O)-NHMe或-C(＝O)-NMe2，其中所述C1-3烷基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自-F、氰基、羟基、-OMe、-CF3、-CF2H、-CFH2或甲基的取代基取代；
或者，任意两个任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5-7元烃环或5-7元杂环，其中所述5-7元烃环或5-7元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、＝O、-OMe、-CF3、-CF2H、-CFH2或甲基的取代基取代；
优选地，任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5元烃环或5元氧杂环，其中所述5元烃环或5元氧杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、-OMe、-CF3或甲基的取代基取代；
更优选地，任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5元烃环，其中所述5元烃环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、-OMe或甲基的取代基取代；
Rz在每次出现时各自独立地任选地选自C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基或4-6元氧杂环基，其中所述C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基或4-6元氧杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、＝O、-OMe、-CF3或甲基的取代基取代；或者两个Rz连同其所连接的原子共同形成4-6元杂环，所述4-6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、氰基、羟基、-OMe、-CF3或甲基的取代基取代；
优选地，Rz在每次出现时各自独立地任选地选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CF2H、环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其中所述环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、羟基或甲基的取代基取代；或者两个Rz连同其所连接的氮原子共同形成4元或5元杂环，所述4元或5元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、羟基或甲基的取代基取代；
更优选地，Rz在每次出现时各自独立地任选地选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CF2H、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；或者两个Rz连同其所连接的氮原子共同形成氮杂环丁烷，所述氮杂环丁烷是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、羟基或甲基的取代基取代。
6.根据权利要求1-2任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
选自/>
U选自N或CH；
当W选自S或O时，Y选自CRdRe；Rd和Re独立地选自氢或甲基；
当W选自-CH2-或时，Y选自O、NRc或CRdRe；Rc选自氢、甲基或乙基；Rd和Re独立地选自氢或甲基；
Q选自O、NCH3或S(＝O)2；
R1选自氢、甲基、-CH2OMe、氟甲基或二氟甲基；
R2在每次出现时，各自独立地选自F、Cl、Br、氰基、C1-3烷基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、-ORz、-N(Rz)2、-C(＝O)Me、-C(＝O)-NHMe或-C(＝O)-NMe2，其中所述C1-3烷基、环丙基、环丁基或氧杂环丁基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自-F、氰基、羟基、-OMe、-CF3、-CF2H、-CFH2或甲基的取代基取代；
Rz在每次出现时各自独立地任选地选自甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CF2H、环丙基、环丁基或氧杂环丁基；或者两个Rz连同其所连接的氮原子共同形成氮杂环丁烷，所述氮杂环丁烷是未取代的或各自独立地被一个或多个选自F、羟基或甲基的取代基取代；
n为1或2。
7.根据权利要求1-2任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物选自：
优选地，所述化合物选自：
/>
/>
8.一种药物组合物，所述组合物包括：有效剂量的根据权利要求1-13任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂；进一步地，还包括一种或多种其他治疗剂。
9.根据权利要求1-2任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体在制备用于预防和治疗由CB2受体介导的疾病的药物中的用途；所述由CB2受体介导的疾病是指疼痛、炎性疾病、自身免疫性疾病或神经退行性疾病；优选地，所述由CB2受体介导的疾病是指神经病理性疼痛、溃疡性结肠炎或克罗恩病相关的腹痛疾病。
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