KR100822530B1 - Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘 - Google Patents

Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항물질에 의해 조절되는 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다:
화학식 I
Figure 112006063745296-pct00137
상기 식에서,
D, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

Ｐ2Ｘ3 및 Ｐ2Ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘{DIAMINOPYRIMIDINES AS P2X3 AND P2X2/3 ANTAGONISTS}
본 발명은 P2X 퓨린성 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이고, 더욱 구체적으로 비뇨기 및 통증 관련 질환, 증상 및 장애의 치료에 유용한 P2X3 및 P2X2/3 길항물질에 관한 것이다.
방광은 두 개의 중요한 생리학적 기능, 즉 뇨 저장 및 뇨 배설 기능을 갖는다. 이러한 과정은 다음 두 개의 주요 단계를 포함한다: (1) 방광이 방광 벽의 압박이 임계치 이상으로 상승할 때까지 점차적으로 채워지는 단계; 및 (2) 배뇨 반사라고 불리우는 신경반사가 방광이 빌 때까지 일어나거나 또는 이것이 실패한 경우 적어도 뇨를 배설하고자 하는 의식적 바램을 일으키는 단계. 비록, 배뇨 반사가 자율적인 척수 반사이지만, 대뇌 피질 또는 뇌의 중추에 의해 억제되거나, 조절될 수 있다.
세포외 퓨리노수용체를 통해 작용하는 퓨린은 다양한 생리적 및 병리학적 역 할을 갖는 것으로 알려져 있다. ATP 및 더욱 적은 정도의 아데노신은 감각 신경 말단을 자극시켜 긴장 통증을 유발하고 감각 신경 이완을 증가시킨다. ATP 수용체는 분자 구조, 형질 도입 기작 및 약물학적 특성을 기초로 하여, 2개의 주요계, 즉 P2Y- 및 P2X-퓨리노수용체로 분류된다. P2Y-퓨리노수용체는 G-단백질 결합된 수용체인 반면, P2X-퓨리노수용체는 ATP-분해된 양이온 채널의 계이다. 퓨린성 수용체, 특히 P2X 수용체는 동질다형체 또는 이형다형체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 현재, 6개의 동질체 수용체인 P2X1: P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; 및 P2X7; 및 3개의 이형체 수용체인 P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5를 비롯한 몇몇 P2X 수용체 서브타입에 대한 cDNA가 클론되어 있다. 마우스 게놈성 P2X3 수용체 서브유닛의 구조 및 염색체 지도가 기재되어 있다. 생체 내에서, P2X2 및 P2X3 수용체 서브유닛의 발현은 몇몇 감각 뉴론에서 보여 주는 특성을 갖는 ATP-분해된 커런트를 생산하는데 필요하다.
P2X 수용체 서브유닛은 설치류 및 사람의 방광 이행상피의 구심성 신경에서 발견되었다. 이상 팽창의 결과로서 요로 방광 또는 다른 중공 기관의 상피세포/내피세포로부터 ATP가 방출될 수 있다는 것을 시사하는 데이터가 있다. 이러한 방식으로 방출된 ATP는, 상피세포하 성분, 예컨대 요로상피세포하 고유 점막층에 위치하는 감각 뉴런에 정보를 전달하는 역할을 한다. P2X 수용체는 감각, 교감, 부교감, 장간막 및 중추 뉴런을 포함하는 다수의 뉴런에서 연구되어 왔다. 이러한 연구는 퓨린성 수용체가 방광으로부터 구심성 신경 전달 작용을 하며, P2X 수용체의 조절자가 방광 장애 및 다른 비뇨기 질환 또는 증상의 치료에 잠재적으로 유용하다 는 것을 시사한다.
최근의 증거는, 또한 마우스의 통증 반응에서 외인성 ATP 및 퓨린성 수용체가 작용한다는 것을 보여준다. 척수 신경에서 배근 신경절 말단 상의 P2X의 ATP-유도 활성화는 통증 신호에 관련된 중요 신경전달자인 글루타메이트의 방출을 자극하는 것으로 보여진다. P2X3 수용체는 치수의 통증 뉴런 상에서 확인되었다. 따라서, 손상된 세포로부터 방출된 ATP는 통증 감각 신경 종말 상에서 P2X3 및/또는 P2X2/3 함유 수용체를 활성화함으로써 통증을 유발할 수 있다. 이것은 사람의 블리스터-베이스 모델에서 피부에 적용된 ATP에 의해 통증을 유발하는 것과 일치한다. P2X 길항물질은 동물 모델에서 진통제인 것으로 생각된다. 이러한 증거는 P2X2 및 P2X3이 통증과 관련되고, P2X 수용체의 조절자는 진통제로서 잠재적으로 유효하다는 것을 시사한다.
따라서, P2X3 및 P2X2/3 수용체에 의해 조절된 질환, 증상 및 장애의 치료 방법에 대한 필요성, 및 P2X3 및 P2X2/3 수용체의 길항물질을 포함하는 P2X 수용체의 조절자로서 작용하는 화합물에 대한 필요성이 있어 왔다. 본 발명은 이러한 필요성 뿐만 아니라 기타 필요성을 충족하고 있다.
"오르메토프림(ormetoprim)"(미국 특허 제 2,658,897 호) 및 "트라이메토프림(trimetoprim)"(미국 특허 제 2,909,522 호)과 같은 많은 다이아미노피리미딘 화합물이 이미 제조되어 왔고, 살균제로서 분류되어 왔다. 그러나, 지금까지 다이아 미노피리미딘은 P2X 수용체의 조절자로서 분류되지는 않았다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제공에 관한 것이다:
Figure 112006063745296-pct00001
상기 식에서,
X는 -CH2-; -O-; -CHOH-; -S(O)n-; 또는 -NRC-이되, n은 0 내지 2이고, Rc는 수소 또는 알킬이고;
Y는 수소 또는 -NRdRe이되, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
D는 선택적인 산소이고;
R1은 알킬; 알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알케닐; 할로; 할로알킬; 하이드록시알킬; 또는 알콕시이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 아미노; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소; 알킬; 할로; 할로알킬; 아미노; 또는 알콕시이고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
단, X가 -CH2-이고, R7, R8, Rd 및 Re가 수소인 경우, R1은 아이소프로필, 아이소프로페닐, 사이클로프로필 또는 요오도이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 유효량의 하기 화학식 I*의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 이것을 필요로 하는 대상 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 P2X3 수용체 길항물질, P2X2/3 수용체 길항물질 또는 둘다에 의해 조절되는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다:
Figure 112006063745296-pct00002
상기 식에서,
X는 -CH2-; -O-; -C(O)-; -CHOH-; -S(O)n-; 또는 -NRC-이되, n은 0 내지 2이고, Rc는 수소 또는 알킬이고;
Y는 수소 또는 -NRdRe이되, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
R1은 알킬; 알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알케닐; 할로; 할로알킬; 또는 알콕시이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 아미노; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 설폰아미도; 사이아노; 아세틸; 헤테로아릴; 카복실산; 카복실 아마이드; 유레아; 카바메이트; 아세트아미도; 또는 선택적으로 치환된 페녹시이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소; 알킬; 할로; 할로알킬; 아미노; 또는 알콕시이고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐 알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
별도로 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하는 본원에서 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수형을 나타내는 부정관사 "a", "an," 및 정관사 "the"는 문맥상 분명하게 기술되지 않는 한 복수형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"작용물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 자리의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
"길항물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 자리의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되며, 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 일가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 기, 즉 C1-C6 알킬 기를 의미한다. 이러한 알킬 기의 보기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰 틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌등을 들 수 있다.
"알콕시"는 구조식 -OR의 잔기이되, R은 본원에 정의된 알킬의 잔기이다. 알콕시 잔기의 보기로서 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 들 수 있으나, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"알콕시알킬"은 구조식 Ra-O-Rb-의 잔기이되, Ra는 상기에서 정의된 알킬이고, Rb는 상기에서 정의된 알킬렌이다. 알콕시알킬 기의 보기로서 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, l-메틸-2-메톡시에틸, l-(2-메톡시에틸)-3-메톡시-프로필, 및 l-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 들 수 있다.
"알킬카보닐"은 구조식 -R'-R"의 잔기를 의미하되, R'는 옥소이고, R"는 상기에서 정의된 알킬이다.
"알킬설포닐"은 구조식 -R'-R"의 잔기이되, R'는 -SO2-이고, R"는 상기에서 정의된 알킬이다.
"알킬설포닐알킬"은 구조식 -R'-R"-R'"의 잔기이되, R'는 상기에서 정의된 알킬이고, R"는 -SO2-이고, R'"는 상기에서 정의된 알킬이다.
"알킬아미노"는 구조식 -NR-R'의 잔기이되, R은 수소 또는 상기에서 정의된 알킬이고, R'는 상기 정의된 알킬이다.
"알콕시아미노"는 구조식 -NR-OR'의 잔기이되, R은 수소 또는 상기에서 정의된 알킬이고, R'는 상기 정의된 알킬이다.
"알킬설파닐"은 구조식 -SR의 잔기이되, R은 상기에서 정의된 알킬이다.
"아미노알킬"은 -R-R' 기이되, R'는 아미노이고, R은 상기에서 정의된 알킬렌이다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공한다. "알킬아미노알킬"에는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"에는 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 -OR-R' 기를 의미하되, 이때, R'는 아미노이고, R은 상기에서 정의된 알킬렌이다. "알킬설포닐아미도"는 구조식 -NR'SO2-R의 잔기이되, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬이다.
"아릴"은 모노-, 비- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리를 구성하는 일가의 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 보기로서는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아주레닐, 옥시다이페닐, 비페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조몰포리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등 및 이것들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
상호 교환적으로 사용되는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하되, Ra는 상기에서 정의된 알킬렌 기이고, Rb는 상기 정의된 아릴 기이고, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬을 아릴알킬의 보기로서 들 수 있다.
"사이아노알킬"은 구조식 -R'-R"의 잔기를 의미하되, R'는 상기에서 정의된 알킬렌이고, R"는 사이아노 또는 니트릴이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 비-사이클릭 고리를 구성하는 일가의 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되되, 각 치환기는 별도로 특별하게 언급되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 보기로서 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이의 부분적으로 불포화된 유도체를 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알킬알킬"은 구조식 -R'-R"의 잔기를 의미하되, R'는 상기 정의된 알킬렌이고, R"는 상기 정의된 사이클로알킬이다.
"헤테로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된, 상기에서 정의된 알킬 라디칼을 의미하되, 헤테로알킬 라디칼의 부착점은 탄소원자를 통한다는 것을 이해하여야 하며, 이때, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0일 때, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 보기로서는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되며, 나머지 고리원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리원자의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 의미하며, 이때, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리상에 있다는 것을 이해할 것이다. 헤테로아릴 고리는 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 보기로서는 선택적으로 치환된 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피라닐, 인돌일, 아이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸일, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등 및 이의 부분적으로 수소화된 유도체를 들 수 있지만, 이것을 한정되는 것은 아니다.
상호 교환적으로 사용되는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 상기 정의된 알킬을 의미한다. 할로알킬의 보기로서는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대 -CF3) 등을 들 수 있다.
"할로알콕시"는 구조식 -OR의 잔기를 의미하되, R는 상기 정의된 할로알킬 잔기이다. 할로알콕시의 보기는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 결합하고 있는 1 내지 3개 고리를 구성하는 일가의 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기는 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 몰폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸리디닐, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아몰폴리닐, 티아몰폴리닐설폭사이드, 티아몰폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리디닐 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 구조식 -R-R'의 잔기를 의미하되, R은 상기 정의된 알킬렌이고, R'는 상기 정의된 헤테로사이클릴이다.
"헤테로사이클릴옥시"는 구조식 -OR의 잔기를 의미하되, R은 상기 정의된 헤테로사이클릴이다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 구조식 -OR-R'의 잔기이되, R은 상기 정의된 알킬렌이고, R'은 상기 정의된 헤테로사이클릴이다.
"하이드록시알콕시"는 구조식 -OR의 잔기이되, R은 상기 정의된 하이드록시알킬이다.
"하이드록시알킬아미노"는 구조식 -NR-R'의 잔기이되, R은 수소 또는 상기 정의된 알킬이고, R'는 상기 정의된 하이드록시알킬이다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 구조식 -R-NR'-R"의 잔기이되, R은 상기 정의된 알킬렌이고, R'는 수소 또는 상기 정의된 알킬이고, R"는 상기 정의된 하이드록시알킬이다.
"하이드록시알킬"은 1이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 알킬 잔기를 의미하되, 동일한 탄소원자는 하나 이상의 하이드록시 기를 포함하지 않는다는 것을 조건으로 한다. 이의 대표적인 보기로서 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, l-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시-프로필, 2-하이드록시-l-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼에서 1, 2 또는 3개의 수소원자가 하이드록시 치환체로 치환된 상기 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 이의 대표적인 보기로서 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"유레아" 또는 "유레이도"는 구조식 -NR'-C(O)-NR"R"'의 기를 의미하되, R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카바메이트"는 구조식 -O-C(O)-NR'R"의 기를 의미하되, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카복시"는 구조식 -0-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는 구조식 -SO2-NR'R" 기를 의미하되, R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"아릴", 페닐", "헤테로아릴", "사이클로헥실" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 "선택적으로 치환된"은 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 헤테로사이클릴을 의미하되, 이것들은 선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로 알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환된다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이것과 통상적으로 관련된 의미를 가진 기, 즉 치환 반응 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 보기로서는 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메테인설포닐옥시, 에테인설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"조절자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 작용물질, 길항물질 등을 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속으로 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만, 반듯이 일어날 필요는 없으며, 이러한 설명은 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 또는 "질환 상태"는 임의 질환, 상태, 징후, 장애 또는 증상을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 이것과 관련하여 기술된 반응 조건하에서 불활성이라는 것을 의미하는 것으로, 보기로서 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급 뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 다르게 언급되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로나 그 밖으로나 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 수의학적 및 사람의 약학적 용도에 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염에는 인산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산을 사용하여 형성된 산 부가염; 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 푸마르산, 글루코헵토산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물 중에 존재하는 산 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 대체되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염을 포함한다. 허용되는 유기 염기에는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기에는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이 포함된다.
약학적으로 허용되는 바람직한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염에는 상기 산 부가염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "전구-약물" 또는 "전구약물"은, 상기 전구약물이 포유류 대상 또는 환자에게 투여되는 경우 생체 내에서 화학식 I의 화합물에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 생체내에서 분할하여 모 화합물을 방출하는 방식으로 개질함으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물에서 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기가 생체내에서 분할되어 유리 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 각각 생성하는 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 보기로서는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예, 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예, N,N-다이메틸아미노카보닐), 화학식 I의 화합물의 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예, N-아세틸)N-만니히 염기, 시프 염기 및 에나미논, 화학식 I의 화합물에서 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다(분데가드(Bundegaard)의 문헌["Design of Prodrugs" pl-92, Elsevier, New York-Oxford(1985)] 등 참조).
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 통상적으로 관련된 의미 중 화학 반응이 또 다른 비보호 반응 자리에서 선택적으로 실시될 수 있도록 다기능성 화합물에서 하나의 반응 자리를 선택적으로 차폐하는 기를 의미한다. 본 발명의 어떤 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차폐하는 보호기 에 좌우된다. 예를 들면, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하는 유기 기를 지칭한다. 질소 보호기의 보기로서는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-뷰톡시카보닐(BOC) 등을 들 수 있지만, 이것으로 한정되지 않는다. 당업자는 제거의 용이성 및 하기 반응에 견디는 능력을 갖는 기들을 어떻게 선택하는 지를 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 용매의 화학량논적 또는 비화학량논적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 일정한 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 가져서 용매화물을 형성한다. 만일 용매가 물이라면 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜이라면 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물을 H2O와 같은 분자 상태로 유지시키는 물질 중의 하나와 조합됨으로서 형성되되, 상기 조합에 의해 하나 이상의 수화물이 형성될 수 있다.
"대상" 또는 "환자"는 포유류 및 포유류가 아닌 동물을 포함한다. 포유류는 사람; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 사람이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 사육 동물; 토기, 개 및 고양이와 같은 가정내 애완동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류 등을 포함하는 실험실용 동물 등을 포함하지만 이것으로 한정되지 않는 포유류의 임의 일원을 의미한다. 포유류가 아닌 동물에는 새 등을 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 용어 "대상" 또는 "환자"는 특정 나이 또는 성별을 한정하지는 않는다.
"요로 증상"과 상호교환적으로 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로 병증"은 요로에서의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 보기로서는 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 방광출구 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 요절박, 절박 뇨, 방광 과민증, 골반 과민증(pelvic hypersensitivity), 절박 요실금(urge incontinence), 요도염, 전립선통, 방광염, 이디오패틱(idiophatic) 과활동성 방광 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"요로 증상"과 상호 교환적으로 사용되는 "요로 관련 질환 상태", "요로 질환 상태" 또는 "요로 병증"은 요로에서의 병리학적 변화 또는 장애된 요로 저장 또는 방출을 일으키는 요로 방광 평활근 또는 맥상에서의 이기능을 의미한다. 요로의 증상은 과활동성 방광(또한 과활동성 배뇨로서 공지됨), 방광 출구 폐색, 배설 불충분 및 골반 과민증을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"과활동성 방광" 또는 "과활동성 배뇨"는 절박감, 잦음, 변경된 방광 용량, 요실금, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련, 배뇨근 과반사(신경인성 방광), 배뇨 불안정 등으로서 증상학적으로 나타나는 변화를 포함하지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
"방광 출구 폐색"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요로 협착 질환, 종양, 느린 배뇨, 배뇨 개시의 어려움, 절박감, 상치골통증 등을 포함하지만, 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
"배뇨 불충분(Outlet insufficiency)"은 요도 과다활동, 고유 괄약 부족, 복합 요실금, 압박 요실금 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다.
"골반 과민증"은 골반 통증, 간질성 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음통, 요도염, 고환통증, 과활동성 방광 등을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는다,
"치료 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위하여 환자에게 투여할 때 질환 상태에 대해 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 심각성, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 투여 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
변수와 관련하여, 용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은 넓은 변수 정의뿐만 아니라 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 정의를 결합한 것이다.
질환 상태의 "치료"는 다음과 같은 것을 포함한다: (i) 질환 상태의 예방, 즉 질환 상태의 임상적인 증상이 질환 상태에 노출되거나 질환 상태에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환 상태를 겪지 않거나 질환 상태의 증상을 나타내지 않는 환자에서 발생되지 않도록 함; (ii) 질환 상태의 억제, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발생을 저지함; 또는 (iii) 질환 상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 후퇴시킴.
화학 반응과 관련하여 용어 "치료함", "접촉함" 및 "반응함"은 지시되고/지시되거나 바라는 생성물을 제조하기 위하여 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/지시되거나 바라는 생성물을 제조하는 반응은, 처음에 첨가되는 두 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 꼭 제조되는 것은 아니라는 것을 이해해야 한다. 즉, 지시되고/지시되거나 바라는 생성물의 형성을 궁극적으로 초래되는 혼합물에서 제조되는 하나 이상의 중간물이 있을 수 있다.
일반적으로, 본원에 사용되는 명칭은 IUPAC 분류 명칭을 생성시키기 위해 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 상표명 오토놈(AUTONOMTM v. 4.0)에 기초한다. 본원에 보여주는 화학 구조는 등록명 ISIS 버전 2.2를 사용하여 만들어졌다. 본원에서의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소에 나타나는 임의 열린 원자가는 수소원자의 존재를 나타낸다.
본원에 기재하고 있는 모든 특허 및 공보물은 전체가 참고로 본원에 결합되어 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -CH2- 또는 -O-이다. 바람직하게는 X는 O이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, D는 없다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로페닐 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아이소프로필이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 많은 실시양태에서, Y는 -NRdRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -NRdRe이고, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -NRdRe이고, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설포닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 하이드록시이다. 바람직하게는 R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게는, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 요오도, 메테인설포닐 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R4는 메톡시일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 R4는 요오도일 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 또는 피롤일일 수 있다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-l-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, l-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 푸란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-l-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 푸란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, l-메틸-피라졸-4-일, 2-티올일-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-l-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이것이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 많은 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 두 개의 질소원자를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소와 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 푸라닐 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 이것이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 많은 이러한 실시양태에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 두 개의 질소원자를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소와 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 푸라닐 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 하나의 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 및 피롤일로부터 선택된 알콕시, 할로, 알케닐 또는 헤테로아릴이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시, 할로 또는 알케닐이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케 닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 및 피롤일로부터 선택된 헤테로아릴이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시, 할로 또는 알케닐이고, R5 및 R6은 수소이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 및 피롤일로부터 선택된 헤테로아릴이고, R5 및 R6은 수소이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로 알킬이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필, 아이소프로페닐, 사이클로프로필 또는 요오도이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시 또는 할로이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필, 아이소프로페닐, 사이클로프로필 또는 요오도이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시 또는 할로이고, R5 및 R6은 수소이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 요오도이고, R2는 수소이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 요오도이고, R2는 수소이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R5 및 R6은 수소이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필이고, R2는 수소이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필이고, R2는 수소이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R5 및 R6은 수소이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
많은 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다:
Figure 112006063745296-pct00003
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 알킬; 알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알케닐; 또는 할로이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, R1은 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로페닐 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는 R1은 아이소프로필이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설포닐이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, R3은 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 하이드록시이다. 바람직하게는, R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게는, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 요오도, 메테인설포닐 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서 있어서, R4는 메톡시일 수 있지만, 다른 실시양태에서는 R4는 요오도일 수 있다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, R4는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에 있어서, 헤테로아릴은 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 또는 피롤일일 수 있다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-l-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, l-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 푸란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 푸란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올일-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-l-일이다.
화학식 II의 특정 실시양태에 있어서, R3 및 R4는 이것이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 많은 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 두 개의 질소원자를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소와 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 푸라닐 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II의 하나의 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 및 피롤일로부터 선택된 알콕시, 할로, 알케닐 또는 헤테로아릴이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시, 할로 또는 알케닐이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 및 피롤일로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시, 할로 또는 알케닐이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 및 피롤일로부터 선택된 헤테로아릴이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 아세틸, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필, 아이소프로페닐, 사이클로프로필 또는 요오도이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시 또는 할로이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필, 아이소프로페닐, 사이클로프로필 또는 요오도이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시 또는 할로이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 요오도이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 요오도이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬 이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은아이소프로필이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물일 수 있다:
Figure 112006063745296-pct00004
상기 식에서,
R1은 아이소프로필; 아이소프로페닐; 사이클로프로필; 또는 요오도이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물일 수 있다:
Figure 112006063745296-pct00005
상기 식에서,
R1은 알킬; 알케닐; 사이클로알킬; 또는 사이클로알케닐이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알 킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로페닐 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아이소프로필이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬-설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로는 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설포닐이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, R3은 할로, 알콕시, 할로알 콕시 또는 하이드록시이다. 바람직하게는 R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게는, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 요오도, 메테인설포닐 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R4는 메톡시일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 R4는 요오도일 수 있다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, R4는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 또는 피롤일일 수 있다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-l-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, l-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 푸란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-l-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥 사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 푸란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [l,2,4]트라이아졸-l-일, 2-메틸-티아졸-5-일, l-메틸-피라졸-4-일, 2-티올일-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-l-일이다.
화학식 III 또는 IV의 특정 실시양태에 있어서, R3 및 R4는 이것이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 많은 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 두 개의 질소원자를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소와 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 푸라닐 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
특정 실시양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물이다:
Figure 112006063745296-pct00006
상기 식에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 중 Re는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 VI의 화합물일 수 있다:
Figure 112006063745296-pct00007
상기 식에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이 고, Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설포닐이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, R3은 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 하이드록시이다. 바람직하게는 R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게는 R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 요오도, 메테인설포닐 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 특정 실시양태에서, R4는 메톡시일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 R4는 요오도이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, R4는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에 있어서, 헤테로아릴은 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 또는 피롤일이다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-l-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, l-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 푸란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-l-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [l,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 푸란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, l-메틸-피라졸-4-일, 2-티올일-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피 롤-1-일이다.
화학식 V 또는 VI의 특정 실시양태에 있어서, R3 및 R4는 이것이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 많은 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 두 개의 질소원자를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소와 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 푸라닐 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VII의 화합물일 수 있다:
Figure 112006063745296-pct00008
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 알킬; 알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알케닐; 또는 할로이고;
R2는 수소; 알킬; 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시, 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 알킬설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Q는 CR9이고, A 및 E 중 하나는 O, S 또는 NR10이고, 다른 하나는 CR9 또는 N이거나; 또는 Q는 N이고, A 및 E 중 하나는 NR10이고, 다른 하나는 CR9이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이고;
R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q 및 E는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, Q는 NR10이고, A 및 E는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E는 N이고, Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 O이고, Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E는 N이고, Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 S이고, Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, E는 S이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, E는 O이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q는 N이고, E는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, Q는 N이고, A는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, X는 -CH2- 또는 -O-이다. 바람직하게는 X는 O이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로페닐 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아이소프로필이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIII의 화합물일 수 있다:
Figure 112006063745296-pct00009
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 알킬; 알케닐; 사이클로알킬; 사이클로알케닐; 또는 할로이고;
R4는 수소; 알킬; 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬설포닐; 아릴설포닐; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬임)이고;
R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 알킬설포닐알킬; 아미노카보닐옥시알킬; 하이드록시카보닐알킬; 하이드록시알킬옥시카보닐알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로 아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Q는 CR9이고, A 및 E 중 하나는 O, S 또는 NR10이고, 다른 하나는 CR9 또는 N이거나; 또는 Q는 N이고, A 및 E 중 하나는 NR10이고, 다른 하나는 CR9이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이고;
R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q 및 E는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, Q는 NR10이고, A 및 E는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E는 N이고, Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 O이고, Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E는 N이고, Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 N이고, E는 S이고, Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, E는 S이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, E는 O이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 S이고, E 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 O이고, E 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q는 N이고, E는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, Q는 N이고, A는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, X는 -CH2- 또는 -O-이다. 바람직하게는 X는 O이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로페닐 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는 R1은 아이소프로필이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나 는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에 있어서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설포닐알킬; 아세틸; 알킬설포닐; 아릴; 아르알킬; 아릴설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에 있어서, R4는 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설포닐이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에 있어서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는 R4는 메톡시, 요오도, 메테인설포닐 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는 R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 요오도이다. 특정 실시양태에 있어서, R4는 메톡시일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 R4는 요오도일 수 있다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에 있어서, R4는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 테트라졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 티오페닐, 트라이아졸일, 푸라닐, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 벤조티오페닐, 피리디닐 또는 피롤일이다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-l-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, l-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 푸란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-l-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [l,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 푸란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, l-메틸-피라졸-4-일, 2-티올일-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-l-일이다.
임의의 R7, R8, Rd 또는 Re는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 잔기를 포함하는 기이고, 이러한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 잔기는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 1,1-다이옥소테트라하이드로티오피라닐일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이러한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 잔기는 피페리딘-4-일, l-메틸-피페리딘-4-일, l-메테인설포닐-피페리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일 또는 l,l-다이옥소테트라하이드로티오피란-4-일이다.
임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 또는 Rh는 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 함유하며, 이러한 알킬는 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명은 화학식 I 내지 VIII의 화합물중 임의 화합물 유효량을 이것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 P2X3 수용체 길항물질, P2X2/3 수용체 길항물질 또는 둘다에 의해 조절되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 질환은 비뇨기 질환 또는 요로 질환일 수 있다. 다른 경우에 있어서, 질환은 통증과 관련된 질환일 수 있다. 요로 질환은 감소된 방광 용량; 잦은 배뇨; 절박 요실금; 압박 요실금; 과활동성 방광; 양성 전립선 비대증; 전립선염; 배뇨근 과반사; 빈뇨; 야뇨증; 요절박; 방광 과민증; 골반 과민증; 요도염; 골반 통증 증후군; 전립선통; 방광염; 또는 이디오패틱 과활동성 방광일 수 있다. 통증과 관련된 질환은 염증성 통증; 수술 통증; 내장 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 클러스터 통증; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 종양 통증; 바이러스성, 기생충성 또는 박테리아성 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증이 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물은 하기 표 1에 기술되어 있다.
Figure 112006063745296-pct00010
Figure 112006063745296-pct00011
Figure 112006063745296-pct00012
Figure 112006063745296-pct00013
Figure 112006063745296-pct00014
Figure 112006063745296-pct00015
Figure 112006063745296-pct00016
Figure 112006063745296-pct00017
Figure 112006063745296-pct00018
Figure 112006063745296-pct00019
Figure 112006063745296-pct00020
Figure 112006063745296-pct00021
Figure 112006063745296-pct00022
Figure 112006063745296-pct00023
Figure 112006063745296-pct00024
Figure 112006063745296-pct00025
Figure 112006063745296-pct00026
Figure 112006063745296-pct00027
Figure 112006063745296-pct00028
Figure 112006063745296-pct00029
본 발명의 화합물은 하기에 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 통상 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입할 수 있거나 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volume 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volume 1-40] 같은 참조문헌에 기재된 절차에 따르는 당업자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법의 예시일 뿐이고, 당업자는 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 이들 합성 반응식을 다양하게 변형시킬 수 있으며 또한 제안할 수 있다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상의 수단을 이용하여 이들 물질의 특징을 결정할 수 있다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 상온)(RT), 예컨대 약 20℃에서 수행된다.
하기 반응식 A는 X가 메틸렌이고, Y는 -NRdRe이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rd 및 Re는 본원에서 정의된 특정 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 하나의 합성 절차를 예시하고 있다.
Figure 112006063745296-pct00030
반응식 A의 단계 1에서, 벤즈알데하이드(화합물 a)를 4-클로로-5-요오도-2-메틸설파닐-피리미딘(화합물 b) 또는 유사 요오도피리미딘으로부터 유도된 그리그나드(Grignard) 시약으로 알킬화시켜 알파-하이드록시 벤질 피리미딘(화합물 c)을 제조한다. 본 단계에서 사용된 요오도피리미딘은 사카모토(Sakamoto) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 34:2719(1986)]에 기술된 절차에 따라 제조할 수 있다. 많은 치환된 벤즈알데하이드(화합물 a)는 상업적으로 입수할 수 있으며, 당업계에 잘 공지된 기술에 의해 용이하게 제조한다. 많은 경우, 이민 또는 옥사졸리딘과 같은 "마스크화 알데하이드"를 사용하여 목적 작용기를 벤즈알데하이드(화합물 a)에 도입하고, 그후 마스크화 알데하이드를 탈보호하여 유리 알데하이드 기를 제조한다. 이러한 종류의 알데하이드 보호 반응식은 하기 실험적 실시예에 도시되어 있다.
단계 1의 반응은 무수 극성 비양성자성 용매 조건하에서 알킬 마그네슘 브로마이드의 존재하에서 실시될 수 있다.
단계 2에서, 알파-하이드록시 벤질 피리미딘(화합물 c)을 환원시켜 벤질 피리미딘(화합물 d)을 제조한다. 단계 2의 환원은 극성 용매 조건하에서 트라이에틸실레인 및 트라이플루오로 아세트산(TFA)을 사용하여 달성할 수 있다.
단계 3에서, 아민(화합물 e)과 벤질 피리미딘(화합물 d)의 반응에 의한 제 1 아민화로부터 벤질 아미노피리디민(화합물 f)이 수득된다. 아민(화합물 e)은 본 발명에 따른 작용기 R7 또는 R8을 갖는 적당한 1급 또는 2급 아민을 포함할 수 있다. 아민(화합물 e)은 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 아이소프로필아민, 아닐린, 벤질아민, 페닐에틸아민, 사이클로프로필아민, 다이메틸아민, 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘 등을 포함할 수 있다. 단계 3의 아민화는 밀폐된 조건하에서 과량의 아민의 존재하에 벤질 피리미딘(화합물 d)을 가열함으로써 실시될 수 있다.
단계 4에서, 벤질 아미노피리미딘(화합물 f)의 메틸설파닐 기의 산화를 실시하여 아미노 메테인설포닐 벤질피리미딘(화합물 g)을 제조한다. 마일드한 극성 용매 조건하에서 메타클로로퍼벤조산(mCPBA), 옥손(OXONE, 상표명) 또는 유사 산화제를 사용하여 단계 4의 산화를 실시할 수 있다.
아미노 메테인설포닐 벤질피리피딘(화합물 g)을 아민(화합물 h)으로 처리하여 메테인설포닐 기를 대체시켜 다이아미노벤질피리미딘(화합물 i)을 제조하는 제 2 아민화를 단계 6에서 실시한다. 다이아미노 벤질피리미딘(화합물 i)은 화학식 I의 화합물이고, 본 발명의 방법에서 유용할 수 있다. 단계 6의 아민화는 마일드한 압력 및 극성 용매 조건하의 과량의 아민(화합물 h) 존재하에서 아미노 메테인설포닐 벤질 피리미딘(화합물 g)을 가열함으로써 달성될 수 있다.
이러한 기재로부터 상기 절차 상에서의 여러 변형이 가능하며, 이러한 것은 당업자에 의해 제시될 것이다. 예를 들면, 다양한 피리미딘 시약이 단계 1에서의 요오도피리미딘(화합물 b) 대신 사용될 수 있다. 하기 실험 실시예에서 기술된 이러한 변형에서, 벤즈알데하이드(화합물 a)는 5-리티오-2,6-다이메톡시피리미딘[마트손(Mathson) 등, JOC 55(10):3410-3412(1990)]으로 처리되어 다이메톡시 벤질 피리미딘 알콜을 형성한 후 계속해서 MnO2로 산화처리된다. 이어서, 본 발명에 따라 형성된 케톤은 아민화되어 메톡시 기를 대체하여 본 발명에 따른 다이아미노 벤질피리미딘을 수득할 수 있다.
하기 반응식 B는 X가 O이고, Y가 -NRdRe이고, R7 및 R8가 수소이고, R1, R2, R3, R4, R5, Rd 및 Re가 상기 정의된 바와 같은 특정 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 또 다른 합성절차를 예시한다.
Figure 112006063745296-pct00031
반응식 B의 단계 1에서, 요오도아세토니트릴(화합물 k)과 같은 할로아세토니트릴과 페놀(화합물 j)의 반응에 의해 O-알킬화를 실시하여 사이아노 에테르(화합물 l)를 수득한다. 단계 1에서의 사용을 위해 많은 치환된 페놀(화합물 j)은 시판되는 것을 이용하거나 당업계에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 반응식 A의 치환된 벤즈알데하이드(화합물 a)는 하기 실험 실시예에서 예시된 바와 같이, mCPBA와 같은 과산을 사용하여 배이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화반응을 통해 대응하는 페놀로 전환될 수 있다. 단계 1에서의 알킬화는 극성 비양성자성 용매 조건하에서 마일드 염기의 존재하에서 실시될 수 있다.
단계 2에서, 사이아노 엔올 에터 화합물(화합물 n)은, 사이아노 에터(화합물 l)를 수소화 나트륨과 같은 강한 염기로 처리한 후 에스터(화합물 m)의 도입에 의해 엔올레이트를 형성하고, 이어서 요오도메테인 또는 다른 알킬 할라이드의 첨가에 의해 알킬화함으로써 형성된다. 이러한 단계는 극성 비양성자성 용매 조건하에서 실시될 수 있다.
단계 3에서, 사이아노 엔올 에터(화합물 n)는 극성 비양성자성 조건하에서 염기의 존재하에 구아니딘 화합물(화합물 o)과 반응하여 다이아미노피리미딘(화합물 VI)이 제조된다. 다이아미노피리미딘(화합물 VI)은 본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물이다.
상기 반응식 A에서와 같이, 반응식 B의 절차에 대한 많은 변형이 가능하며 이러한 변형은 당업자에게 매우 분명할 것이다. 예를 들면, 환원성 아민화 또는 유사 기술을 사용하여 다이아미노피리미딘(화합물 p)의 -NH2 기의 선택적 아민화를 화학식 I에 따른 R7 및 R8 작용기를 도입하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 또 다른 절차는 하기 반응식 C에 도시되어 있으며, 이때, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. 반응식 C는 "오르메토프림" 및 "트라이메토프림" 항박테리아 물질의 잘 공지된 합성을 나타낸다. 이러한 합성 절차는 만챈드(Manchand) 등의 문헌[J. Org. Chem. 57:3531-3535(1992)]에 기록되어 있다.
Figure 112006063745296-pct00032
반응식 C의 절차에 있어서, 단계 1에서 벤즈알데하이드(화합물 a)는 나트륨 메톡사이드의 존재하에 아크릴로니트릴로 처리되어 페닐 메톡시메틸 신나모니트릴 화합물(화합물 q)을 형성한 후 단계 2에서 구아니딘과 반응하여 다이아미노피리미딘(화합물 r)을 제조한다. 다아이미노 피리미딘(화합물 r)은 X가 -CH2-이고, Y가 -NH2이고, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
단계 1에서의 알데하이드 작용기 및 단계 2에서의 메톡시메틸 신나모니트릴 작용기가 비교적 방해받지 않도록 기 R1 및 R5가 작은 벤즈알데하이드(화합물 a)와의 사용을 위해서는 반응식 C의 절차가 효과적이다. 그러나, 예를 들면 아이소프로필 또는 더 큰 알킬 기로서의 R1의 도입으로 단계 1에서의 수율은 일반적으로 0(zero)으로 감소한다. 표 2는 다양한 벤즈알데하이드 출발 물질에 대해 반응식 C에 의해 제공된 상대 수율을 요약한 것이다.
Figure 112006063745296-pct00033
본 발명의 화합물을 제조하는 상세한 설명은 하기 실시예에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 방광 출구 폐색 및 요로 요실금 증상과 관련된 요로 질환 상태, 예컨대 감소된 방광 용량, 잦은 배뇨, 절박 요실금, 압박 요실금, 과활동성 방광, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 요절박, 방광 과민증, 골반 과민증, 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염 및 이디오패틱 과활동성 방광, 및 방광 과민증과 관련된 기타 증상을 포함하는 다양한 비뇨기 질환, 증상 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 다양한 원인으로 인한 통증, 예컨대 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 클러스터 통증, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 종양 통증, 바이러스성, 기생충성 또는 박테리아성 감염; 외상후 손상(골절 및 운동 손상 포함); 또는 과민성 장 증후군과 같은 기능성 장 장애와 관련된 통증(상기 언급된 것으로 한정되지 않음)과 관련된 질환 및 증상의 치료에서 진통제로서의 이용을 찾을 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 목표로 하는 증상 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 따라 전형적으로 1일 1 내지 500mg, 바람직하게는 1일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1일 1 내지 30mg이다. 이러한 질환 치료 분야의 당업자는 부당한 실험없이 또한 본원의 개시내용 및 개인적인 지식에 의존하지 않고도, 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 알아낼 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 약학 조성물을 포함하는 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여된다. 바람직한 투여 방식은 통상 질환의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 계획을 이용하는 경구투여이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 원소와 함께 또는 없이 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 이용되는 의도하는 1일 투여량 범위에 상응하는 적합한 유효량의 임의의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전된 캡슐 같은 고체로서, 반고체로서, 분말로서, 서방성 제제로서, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 같은 액체로서, 또는 경구용의 충전된 캡슐로서 사용될 수 있거나; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌제의 형태로 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 활성 성분 약 1mg, 또는 더욱 넓게는 약 0.01 내지 약 100mg을 함유하는 제형은 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카셋(cachet), 좌제 및 분산가능한 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 통상 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서는, 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 활성 성분이 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물의 배합물을 포함하여 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 그와 회합하는 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하고자 하는 것이다. 유사하게, 카셋 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카셋 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전에 액체 형태 제제로 전환시키는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 활성성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 공지의 현탁제 같은 점성 물질을 사용하여 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용으로(예컨대, 주사에 의해, 예컨대 볼러스 주사 또는 연속 주입) 제형화될 수 있고, 앰풀, 미리 충전된 주사기, 소부피 주입액 또는 다회-투여량 용기(보존제 포함)에 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 유화액 같은 형태, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜 수용액 중 용액의 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어 발열물질-비함유 멸균수로 사용 전에 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부로의 국부 투여를 위해 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유하게 된다. 입에서의 경구 투여에 적합한 제형은 향미제가 첨가된 기제(통상적으로는 슈크로즈, 아라비아 검 또는 트라가칸트 검)에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글라이세린 또는 슈크로즈와 아라비아 검 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어 넣고 냉각 및 고화시킨다.
본 발명의 화합물을 질내 투여용으로 제형화시킬 수 있다. 활성 성분에 더하여 당업계에서 적절한 것으로 알려져 있는 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이를 보기로서 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 통상적인 수단, 예컨대, 적하기, 피펫 또는 스프레이에 의해 용액 또는 현탁액을 비강으로 직접 투여한다. 단일 투여형 또는 다회 투여형으로 제형을 제공할 수 있다. 적하기 또는 피펫을 사용하는 후자의 경우, 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예컨대 칭량 원자화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 통상 예를 들어 5마이크론 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 당업계에 공지되어 있는 수단, 예컨대 미분화에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제와 함께 가압된 팩에 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 레시틴 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 칭량 밸브에 의해 약물의 투여량을 조절할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 적합한 분말 기제 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들어 캡슐 또는 예컨대 젤라틴의 카트리지로, 또는 흡입기에 의해 분말을 투여할 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용성 코팅을 사용하여 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화시킬 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요하고 치료 계획에 대한 환자의 순응성이 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수도 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하 층 내로 피하 삽입한다. 피하 임플란트는 지용성 막(예: 실리콘 고무) 또는 생분해성 중합체(예: 폴리락트산) 내에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 제제를 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할한다. 단위 투여형은 포장된 제제일 수 있으며, 패키지는 한 묶음의 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 카셋 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것의 적절한 수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martine, Mack Publishing Company, 제19판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기에 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 생각되어서는 안되며, 본 발명의 대표적인 예로서 간주되어야 한다.
제조예 1: N-(2-(R)-하이드록시-l-메틸-에틸)-구아니딘
단계 1. 비스-벤질옥시카보닐-N-(2-(R)-하이드록시-l-메틸-에틸)-구아니딘
Figure 112006063745296-pct00034
50ml THF 중의 R-(-)-2-아미노-l-프로판올(0.59g, 8.0mmol)의 용액에 피라졸 카복스아미딘(3.0g, 8.0mmol, 베르바토위즈(Berbatowicz) 등의 문헌[Tetrahedron 34:3389(1993)]에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 16시간 후 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(93:7 에틸 아세테이트/CH2Cl2)를 통해 정제하여 백색 고체로서 비스-벤질옥시카보닐-N-(2-(R)-하이드록시-l-메틸-에틸)-구아니딘(3.0g, 97%)을 수득하였다.
단계 2. N-(2-(R)-하이드록시-l-메틸-에틸)-구아니딘
Figure 112006063745296-pct00035
75ml EtOH 중의 비스-벤질옥시카보닐-N-(2-(R)-하이드록시-l-메틸-에틸)-구아니딘의 용액에 10% Pd/C(0.10g)을 첨가하였다. 혼합물을 1대기압의 H2하에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축시켜 N-(2-(R)-하이드록시-l-메틸-에틸)-구아니딘(0.44g, 69%)을 수득하였다.
상기 절차에 따라 적절한 아민을 사용함으로써 하기 구아니딘 화합물을 제조하였다:
N-(3-에테인설포닐-1-메틸-프로필)-구아니딘;
4-구아니디노-피페리딘-l-카복실산 에틸 에스터;
N-(l-사이클로프로필-에틸)-구아니딘;
N-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-구아니딘;
N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-구아니딘;
N-(1-하이드록시메틸-프로필)-구아니딘;
N-(l-메테인설포닐-피페리딘-4-일)-구아니딘; 및
N-[3-하이드록시-l-(2-하이드록시-에틸)-프로필]-구아니딘.
실시예 1: 5-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤질]-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 D에 요약되어 있다:
Figure 112006063745296-pct00036
단계 1. 2-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸
본 단계에서 사용된 4,4-다이메틸-2-(2,4,5-트라이메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸은 메이어(Meyers) 등의 문헌[J Org Chem 43:1372-1379(1978)]에 보고된 절차에 따라 제조되었다. 35ml의 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 마그네슘 터닝(1.32g, 54.5mol)의 빠르게 교반하는 현탁액에 1,2-다이브로모에테인(0.10ml)을 한번에 첨가하였다. 2-브로모-1-페닐프로페인(10.86g, 54.5mmol)을 내부 온도를 40℃의 온도로 유지하는 비율로 첨가하였다. 2.5시간 후, 탁한 현탁액을 캐뉼러를 사용하여 50ml의 THF 중의 4,4-다이메틸-2-(2,4,5-트라이메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸(10.013g, 36.4mmol)의 용액으로 옮겼다. 18시간 후, 상기 용액을 0℃로 냉각하고 10% NH4Cl을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 500ml의 H2O를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O로 세정하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기 물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하여 조질의 고형물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(4:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 투명 점성질 오일로서 2-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(7.833g, 41%)을 수득하였다.
단계 2. 2-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸륨 요오다이드
50ml의 NO2CH3 중의 2-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(7.515g, 21.3mmol)의 용액에 요오도메테인(2.65ml, 42.5mmol)을 첨가하였다. 용액을 110℃으로 가온시켰다. 3시간 후, 용액을 진공에서 냉각 및 농축시켜 오렌지색 고형물로서 2-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸륨 요오다이드(10.108g)를 수득하였다.
단계 3. 4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤조산 메틸 에스터
52ml의 메탄올 중의 2-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸륨 요요다이드(5.132g, 10.4mmol)의 용액에 4 M의 NaOH(5.2ml, 20.7mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 환류하에 가온시켰다. 16시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고 진한 HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세정하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에서 여과 및 농축시켜 조질의 산물질(3.228g)을 수득하였다. 상기 산물질의 일부(2.919g, 9.73mmol)을 70ml의 벤젠 및 20ml의 MeOH의 혼합물에 용해시켰다. 트라이메틸실릴다이아조메테인(6.3ml, 헥세인중 2.0 M)을 적가하였다. 30분 후, 용액을 진공하에서 농축시켜 오일로서 4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤조산 메틸 에스터(2.886g)를 수득하였다.
단계 4. [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄올
다이아이소뷰틸 알루미늄 수화물(22.9ml, THF 중의 1.0 M)을 100ml의 THF 중의 4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤조산 메틸 에스터(2.886g, 9.2mmol)의 용액에 -78℃ 온도에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 실온으로 가온시켰다. 1.5시간 후, 혼합물을 50ml의 포화 로쉘(Rochelle)의 염을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 30분동안 빠르게 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축시켰다. H2O를 첨가하고 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O로 세정하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기 물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 조질의 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(3:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 투명 오일로서 [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄올(1.269g, 48%)을 수득하였다.
단계 5. 4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤즈알데하이드
40ml의 CH2Cl2 중의 피리디늄 클로로크로메이트(1.253g, 5.8mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 5.0ml의 CH2Cl2 중의 [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄올(1.110g, 3.88mmol)을 적가하고 45분 동안 교반시켰다. 혼합물을 200ml의 Et2O로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(9:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 투명 오일로서 4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤즈알데하이드(0.840g, 76%)를 수득하였다.
단계 6. [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄올
새롭게 증류된 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘(0.85ml, 5.0mmol)을 20ml의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. n-뷰틸리튬(2.0ml, 헥세인 중의 2.5 M)을 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 -78℃로 냉각시켰다. 2,4-다 이메톡시피리미딘(0.353g, 2.52mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 45분 후 용액을 드라이아이스 냉각된 캐눌러를 통해 -78℃에서 20ml의 THF 중의 4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤즈알데하이드(0.717g, 2.52mmol)의 용액으로 옮겼다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 50ml의 10% NH4Cl를 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 100ml의 H2O를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세정하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기 물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(3:2 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 투명 오일로서 [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄올(0.551g, 52%)을 수득하였다.
단계 7. [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄온
20ml의 톨루엔 중의 [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄올(0.418g, 0.9mmol)의 용액에 MnO2(0.335g, 4.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가온시키고, 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 통해 제거하였다. 1시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 조질의 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(7:3 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 투명 오일로서 [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄온(0.258g, 62%)을 수득하였 다.
단계 8. (2,4-다이아미노-피리미딘-5-일)-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄온
5.0ml의 MeOH 중의 [4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄온(0.212g, 0.5mmol)의 용액을 밀폐된 튜브에서 암모니아(15ml, MeOH 중의 7.0M)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 용액을 진공에서 냉각 및 농축시켜 짙은 색 고형물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/Me0H)를 통해 정제하여 백색 고형물로서 (2,4-다이아미노-피리미딘-5-일)-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄온(0.162g, 86%)을 수득하였다.
단계 9. 5-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤질]-피리미딘-2,4-다이아민
10ml의 THF 중의 (2,4-다이아미노-피리미딘-5-일)-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄온(0.413g, 0.4mmol) 용액에 LiAlH4(0.73ml, THF 중의 1.0 M)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후, 혼합물을 환류하에 가온시켰다. 3시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피셔 방법에 의해 켄칭시켰다. 30분 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 조질의 백색 고형물을 수득하였다. 5ml의 CH2Cl2 중의 상기 고형물의 용액에 TFA(1.1ml, 14.0mmol)을 첨가한 후 트라이에틸실레인(0.4ml, 2.8mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 50ml의 10%의 K2CO3를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 로 세정하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2)에 의해 정제하여 5-[4,5-다이메톡시-2-(l-메틸-2-페닐-에틸)-벤질]-피리미딘-2,4-다이아민(0.066g, 58%)을 백색 거품으로서 수득하였다; 융점 (HCl 염) 227.1 내지 227.4℃.
상기 실시예 1의 절차를 사용하지만, 단계 1에서의 2-브로모-l-페닐 프로페인 대신에 2-브로모프로페인 또는 다른 알킬 브로마이드로 치환하고 단계 8에서의 암모니아를 다양한 알킬 또는 벤질 아민을 사용함으로써 동일한 반응 조건하에서 다양한 화합물을 수득하였다. 실시예 1에 개시된 절차를 사용하여 제조된 부가의 화합물이 표 1에 기술되어 있다.
실시예 2: 5-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 반응식 E에 기술되어 있다:
Figure 112006063745296-pct00037
단계 1. 2-브로모-5-아이소프로필-페놀
37ml 중의 CCl4 중의 3-아이소프로필 페놀(4.975g, 36.5mmol) 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 브롬(1.9ml, 38.4mmol)을 5.0ml의 CCl4에 용해시키고 내부 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 비율로 적가시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 12시간 후, 혼합물을 100ml의 CH2Cl2로 세정하고 물로 세정한 후 염수로 세정하였다. 조합된 유기 물질을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켜 8.663g의 2-브로모-5-아이소프로필-페놀 및 4-브로모-5-아이소프로필 페놀의 1 : 1 혼합물을 짙은색 오일로서 수득하였다. 두 개의 이성체는 분리되지 않으며, 하기 단계 2에 서 함께 사용하였다.
단계 2. l-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠
50ml의 DMF 중의 단계 1로부터의 2-브로모-5-아이소프로필-페놀 및 4-브로모-5-아이소프로필 페놀(8.663g, 40.3mmol) 및 K2CO3(16.710g, 120.9mmol)의 혼합물에 요오도-메테인(3.0ml, 48.3mmol)을 기계적인 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 300ml의 물을 첨가하고 용액을 다이에틸 에테르(Et2O)로 추출하고 물로 세정하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기물질을 MgSO4(황산 마그네슘) 상에서 건조시키고 진공하에서 여과 및 농축시켜 l-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 l-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤젠(6.621g, 72%)을 분리불가능한 1:1 혼합물(담황색 오일 형태)로서 수득하였다. 이러한 레지오이성체의 혼합물을 하기 단계 3에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3. 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드
10ml의 1,2-다이클로로에탄 중의 단계 2로부터의 l-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 l-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤젠(6.621g, 28.9mmol)의 용액에 0℃에서 TiCl4(6.3ml, 57.8mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 다이클로로메톡시메테인(Cl2CHOMe)(2.6ml, 28.9mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류하에 가온시켰다. 3시간 후, 혼합물을 얼음 상에 부어 냉각시키고 50ml의 HCl로 산성화하였다. 결과의 슬러리를 CH2Cl2로 추출하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기물질을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에서 여과 및 농축시켜 암녹색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(96:4 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드 및 5-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈알데하이드(2.876g, 39%, 6.621g, 72%)을 분리불가능한 1:1의 이성체 혼합물(오렌지색 오일 형태)로서 수득하여 단계 4에서 직접적으로 사용하였다.
단계 4. 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀
단계 3으로부터의 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드 및 5-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈알데하이드(2.87g, 11.2mmol)의 25ml의 CH2Cl2 용액에 mCPBA(2.31g, 13.4mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 150ml CH2Cl2에 흡수시켜 포화 NaHCO3에서 세정하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4(황산나트륨) 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켜 오일을 수득한 후 50ml의 MeOH 및 30ml의 4M NaOH에 흡수시켰다. 2 시간 후, 혼합물을 증발시키고, 물로 희석하고 진한 HCl로 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 X 100ml)로 추출하고, 100ml의 염수로 세정하였다. 조합된 유기물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀 및 2-브로모-5-아이소프로필-4-메톡시-페놀을 오렌지색 잔유물로서 수득하였다. 이러한 레지오이성체를 플래시 크로마토그래피(구배: 헥세인, 7:3, 1:1 헥세인/CH2Cl2)에 의해 분리하여 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(0.929, 34%)을 황색 오일로 서 수득하여 하기 단계에서 사용하였고 2-브로모-5-아이소프로필-4-메톡시-페놀(0.404g, 15%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 5. (5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴
17ml의 다이메틸 폼아마이드(DMF) 중의 단계 4로부터의 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(0.831g, 3.4mmol) 및 K2CO3(0.562g, 4.1mmol)의 혼합물에 요오도아세토니트릴(0.594g, 3.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 60℃로 가온시키고, 실온으로 냉각시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 50ml의 물에 흡수시키고, 1:1 톨루엔/에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세정한 후 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 조질의 고형물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:1 헥세인/CH2Cl2)를 통해 정제하여 (5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴(0.611g, 63%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 6. 2-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴
수소화 나트륨(0.122g, 5.0mmol, 60중량%)을 무수 헥세인으로 세정하고 질소 스트림 하에 증발시켰다. 10ml의 THF를 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴(0.577g, 2.03mmol)을 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 에틸 폼에이트(4.9ml, 60.9mmol)을 첨가하고 용액을 80℃로 가온시켰다. 4.5시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 5.0ml의 요오도메테인을 한꺼번에 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 물로 켄칭시키고, 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세정한 후 염수로 세정하였다. 황산나트륨 상에서 조합된 유기층을 건조하고 진공하에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(9:1 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴(0.319g, 48%)을 백색 고형물로 수득하였다.
단계 7. 5-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
10.0ml의 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 중의 2-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴(0.282g, 0.9mmol) 및 구아니딘 카보네이트(0.078g, 0.4mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(1.0ml, MeOH 중의 1.0M)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가온시켰다. 메탄올을 짧은 길이의 콘덴서를 통해 수취하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 조질의 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/Me0H)를 통해 정제하여 화합물 17(0.246g, 77%)을 핑크색 오일로서 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+H=352.
상기 절차를 필수적으로 동일한 조건 하에서 단계 1에서의 다양한 여러 페놀 및/또는 단계 7에서의 치환된 구아니딘을 사용하여 부가적인 화합물을 제조하였다. 실시예 2의 절차에 따라 제조된 부가적인 화합물이 하기 표 1에 제시되어 있다.
실시예 3: N * 4 * -에틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 F에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00038
단계 1. (l-아이소프로필-2-메틸-프로필)-(2,4,5-트라이메톡시-벤질리덴)-아민
200ml의 톨루엔 중의 2,4,5-트라이메톡시벤즈알데하이드(20.10g, 102.4mmol)에 2,4-다이메틸펜틸-3-아민 및 p-톨루엔 설폰산(0.1g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 가온시켰다. 생성된 물을 딘-스타크 트랩으로 제거시켰다. 3시간 후, 용액을 냉각시키고, 50ml의 포화 NaHCO3으로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 쿠겔-로(Kugel-Rhor) 증류(80℃, 200 mTorr)를 통해 정제하여 (l-아이소프로필-2-메틸-프로필)-(2,4,5-트라이-메톡시-벤질리덴)-아민(28.70g, 96% )을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. (2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질리덴)-(1-아이소프로필-2-메틸-프로필)-아민
-78℃에서 35ml의 THF 중의 (l-아이소프로필-2-메틸-프로필)-(2,4,5-트라이 메톡시-벤질리덴)-아민(1.024g, 3.5mmol)의 용액에 아이소프로필리튬(6.0ml, 펜테인 중의 0.7 M)을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 실온에서 45분간 가온시킨 후, 혼합물을 5ml의 10% 염화암모늄(NH4Cl)을 첨가하여 켄칭시키고 진공에서 농축시켰다. 100ml의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세정하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켜 (2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질리덴)-(l-아이소프로필-2-메틸-프로필)-아민을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤즈알데하이드
(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질리덴)-(l-아이소프로필-2-메틸-프로필)-아민을 30ml의 THF에 용해시켰다. HCl(4.1ml, 4 M)을 첨가하고 혼합물을 환류하에서 가온시켰다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 100ml의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정한 후 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(85:15 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(0.331g, 43%)를 투명 오일로서 수득하였다.
단계 4. (4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페닐)-메탄올
본 단계에서 사용된 4-클로로-5-요오도-2-메틸설파닐-피리미딘은 사카모토[ Sakamoto] 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 34:2719(1986)]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. -40℃에서 4-클로로-5-요오도-2-메틸설파닐-피리미딘(1.10g, 3.9mmol)의 20ml THF중의 용액에 아이소프로필 마그네슘 브로마이드(2.3ml, THF 중의 2 M)를 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 단계 3으로부터의 2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(1.04g, 4.6mmol)를 첨가하고 용액을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 염수의 첨가에 의해 켄칭시키고 CH2Cl2로 추출시켰다. 조합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축 및 여과시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 (4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페닐)-메탄올(1.168g, 82%)을 명황색 고형물을 수득하였다.
단계 5. 4-클로로-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘
(4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-일)-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페닐)-메탄올(6.5g, 17.6mmol)의 200ml CH2Cl2 중의 용액에 트라이에틸실레인(28.0ml, 176mmol) 및 TFA(70ml, 881mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용액을 진공에서 농축시키고, 10%의 탄산칼륨을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(4:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 4-클로로-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘(5.60g, 91%)을 투명 오 일로서 수득하였다.
단계 6. 에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민
4-클로로-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘(0.212g, 0.6mmol)을 함유한 유리 압력 용기에 차가운 핑거(finger) 콘덴서를 통해 5.0ml의 에틸 아민을 첨가하였다. 용기를 닫고 50℃으로 가온시켰다. 16시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 증발시킨 후 물에 흡수시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세정한 후 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에 건조시키고 진공에서 농축 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(4:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜 에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민(0.136g, 63%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 7. 에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메테인설포닐-피리미딘-4-일]-아민
에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-아민(0.129g, 0.4mmol)의 20ml 1:1 H2O/THF 중의 용액에 4.0ml의 물중의 상표명 옥손(OXONE)(0.461g, 0.8mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 50ml의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세정한 후 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 에틸-[5-(2- 아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메테인설포닐-피리미딘-4-일]-아민(0.131g, 92%)을 백색 거품으로서 제조하였다.
단계 8. N*4*-에틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민
마이크로웨브 반응기 바이알 중의 에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메테인설포닐-피리미딘-4-일]-아민(0.078g, 0.2mmol)에 2.0ml 다이메톡시 에테인 및 0.5ml 진한 수산화암모늄을 첨가하였다. 바이알을 닫고, 마이크로웨브 반응기에 위치시켰다. 내부온도를 145℃로 가온시켰다. 2시간 후, 부가량의 0.4ml의 진한 수산화암모늄을 첨가하고 혼합물을 다시 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(96:4 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제하여 N*4*-에틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민(0.031g, 47%)을 담황색 고체로서 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+H=329.
상기 절차에서의 단계 1의 알킬리튬 시약 및/또는 단계 6 및 8의 상이한 치환된 아민을 사용하여 동일하거나 매우 유사한 반응 조건하에서 부가적인 화합물을 제조하였다. 실시예 3의 절차에 의해 제조된 부가의 화합물이 표 1에 기재되어 있다.
실시예 4: 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일-아미노]-(R)-프로판-l-올
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 G에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00039
단계 1. 2-클로로-5-아이소프로필-페놀
3-아이소프로필 페놀(10.0g, 73.4mmol)의 350ml 9:1 벤젠/CHCl3 중의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 차아염소산 3급 부틸 에스터(8.77g, 80.8mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질의 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-클로로-5-아이소프로필-페놀 및 4-클로로-3-아이소프로필-페놀(6.540g, 52%)을 7:3의 분리불가능한 이성체 혼합물(담황색 오일 형태)로서 수득하였다. 조합된 레지오이성체를 하기 단계에서 함께 사용하였다.
단계 2. l-클로로-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠
단계 1로부터의 2-클로로-5-아이소프로필-페놀 및 4-클로로-3-아이소프로필-페놀(8.694g, 47.1mmol)의 50ml DMF 용액에 탄산칼륨을 첨가하였다. 요오도메테인(3.5ml, 56.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 4시간 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고 염수로 세정하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켜 1-클로로-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 l-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤젠(9.289g)을 7:3의 분리불가능한 혼합물(담황색 오일 형태)로 수득하고, 하기 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3. 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드
실시예 2의 단계 3의 절차를 사용하여, 조합된 l-클로로-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 l-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤젠(3.715g, 20.1mmol)을 TiCl4로 처리한 후 Cl2CHOMe로 처리하여 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드 및 5-클로로-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다. 이러한 레지오이성체를 플래시 크로마토그래피(구배: 헥세인, 7:3, 1:1 헥세인/CH2Cl2)로 분리하여 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드(1.269g, 30%)를 담황색 고형물로서 수득하였다.
단계 4. 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀
실시예 2의 단계 4의 절차를 사용하여, 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드(3.203g, 15.1mmol)로부터 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페 놀(1.768g, 58%)을 투명오일로서 수득하였다.
단계 5. (5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴
5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(10.36g, 51.6mmol)의 40ml DMF 중의 용액에 탄산칼륨(8.55g, 62.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 15분 후, 요오도아세토니트릴(9.05g, 54.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 얼음/H2O의 혼합물에 붓고, 1:1 톨루엔/헥세인으로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켰다. 조질의 생성물을 짧은 실리카 플러그에 통과시킴으로서 정제하여 (5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴(11.97g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 2-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴
5℃에서 (5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴(1.44g, 6.0mmol) 및 에틸 폼에이트(2.2g, 29.2mmol)의 7ml 1,2-다이메톡시 에테인 중의 용액에 95% NaH(0.15g, 6.0mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 95% NaH(0.15g, 6.0mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 1시간 후, 10ml 요오도메테인을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, IN HCl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(85:15 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정 제시켜 2-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴(1.41g, 84%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 7. 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-l-올
2-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴(0.20g, 0.7mmol)의 1ml DMSO 중의 용액에 제조예 1로부터의 N-(2-(R)-하이드록시-l-메틸-에틸)-구아니딘(0.10g, 0.8mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 120℃로 가온시켰다. 45분 후, 용액을 냉각시키고, 물에 흡수시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제하여 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-l-올(0.128g, 50 %)을 고체로서 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+H=366.
실시예 5: 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-뷰탄-l-올
Figure 112006063745296-pct00040
제조예 1로부터의 N-(2-(R)-하이드록시-l-메틸-에틸)-구아니딘(0.15g, 1.1mmol)의 1ml 무수 DMSO 중의 용액에 실시예 4의 단계 6으로부터의 2-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴(0.23g, 0.9mmol)을 첨 가하였다. 혼합물을 120℃에서 3.0시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 20ml의 물을 첨가하고 EtOAc(2 X 50ml)로 추출하였다. 조합된 용액을 물(3 X 50ml)로 세정하고, 염수로 세정하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 2% MeOH/다이클로로메테인을 사용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분액을 조합하여 감압하에서 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 이러한 생성물을 2ml의 에터에서 현탁시키고 0.6ml의 1M HCl/에터(1.5 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 고형물을 여과하고 에터로 세정하여 160mg의 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-l-올을 염산염으로서 수득하였다: 질량 스펙트럼 M+H=367; MP; 111.4-116.9℃.
필수적으로 동일한 반응 조건에서 여러 상이한 페놀 및 아미노 구아니딘을 사용하여 표 1에 기술된 부가적인 화합물을 제조하였다.
실시예 6: N * 2 * -(l,l-다이옥소-헥사하이드로-l람다 * 6 * -티오피란-4-일)-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00041
5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-N*2*-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민을 2-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-3-메톡 시-아크릴로니트릴(실시예 4의 절차를 사용하여 제조) 및 제조예 1로부터의 N-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-구아니딘를 사용하여 실시예 5의 절차에 따라 제조하였다.
25ml 메탄올 중의 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-N*2*-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민(0.19g, 0.46mmol) 및 25ml의 물의 혼합물에 옥손(1.73g, 1.4mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 EtOAc(3 X 50ml)로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과 및 농축시켰다. 잔유물을 EtOAc로 용출하는 조제 TLC 플레이트(20 x 40 cm)에서 정제시켰다. 회수된 생성물을 1.5 당량의 1M HCl/에터로 교반시켜 25mg의 N*2*-(l,l-다이옥소-헥사하이드로-l람다*6*-티오피란-4-일)-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 HCl 염을 수득하였다: MS(M+H); 441: MP: 255.1 내지 257.8℃.
실시예 7: 메틸-카밤산 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-프로필 에스터
Figure 112006063745296-pct00042
1,1-카보닐다이이미다졸(0.97g, 6mmol)을 실온에서 20ml THF 중의 실시예 4 로부터의 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-1-올(0.22g, 0.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 메틸아민(3ml, 2M/THF, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 밤새 교반시키고 감압하에서 농축시키고, 물(75ml)로 희석시키고 EtOAc(2 X 75ml)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 여과 및 농축시켰다. 잔유물을 5% MeOH/다이클로로메테인으로 용출하는 두 개의 실리카 조제 TLC 플레이트(20 X 40 cm) 상에서 정제시켜 143mg의 메틸-카밤산 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-프로필 에스터를 수득하였다: MS(M+H); 424: MP: 63.5-69.4℃.
실시예 8: 5-(4,5-다이메톡시-2-메틸-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 H에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00043
본 실시예는 만찬드(Manchand) 등의 문헌[J. Org. Chem. 57:3531-3535 (1992)]에 기술된 절차에 따른다. 간단하게 설명하자면, 단계 1에서 4,5-다이메톡시-2-메틸-벤즈알데하이드 및 나트륨 메톡사이드를 차가운 메탄올에 용해시키고 실온에서 질소 하에 18시간동안 교반시켰다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고 조질의 3-(4,5-다이메톡시-2-메틸-페닐)-2-메톡시-메틸-아크릴로니트릴을 여액으로서 수취 하였다.
단계 2에서 3-(4,5-다이메톡시-2-메틸-페닐)-2-메톡시메틸-아크릴로니트릴 및 나트륨 메톡사이드를 무수 DMSO에 용해시키고, 질소하에 85℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 구아니딘 카보네이트를 교반 용액에 첨가한 후, 온도를 3시간동안 125℃로 상승시키되, 이 동안 메탄올을 딘-스타크 트랩을 통해 제거하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 조질의 여액을 DMF에서 재결정하여 5-(4,5-다이메톡시-2-메틸-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다: Mp: 232℃. 질량 스펙트럼 (M+H): 275.
실시예 8의 절차에 의해 제조된 부가 화합물이 표 1에 기재되어 있다.
실시예 9: 5-(6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 I에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00044
본 실시예의 단계 1에서 이용된 5-벤질옥시-6-아이소프로필-lH-인돌은 1-{2-[(5-벤질옥시)-4-(1-메틸에틸)-2-나이트로페닐]에테닐}-피롤리딘으로부터 레오나디(Leonardi) 등의 문헌[Eur. J. Med. Chem. 29:551-559 (1994)]에 기술된 절차에 따라 제조되었다. 하기 단계 3의 메틸화 반응이 레오나디 등에 의해 기술된 절차이다.
단계 1. 5-벤질옥시-6-아이소프로필-3-메틸-lH-인돌
본 단계에서 실시된 메틸화 반응은 마리노(Marino) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 114:5566-5572 (1992)]에 기록된 인돌 알킬화 반응에 대한 절차를 따랐다. 5-벤질옥시-6-아이소프로필-lH-인돌(0.855g, 3.22mmol)을 20ml의 무수 THF에 용해시키고, 결과의 용액을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 에틸 마그네슘 브로마이드(4.9ml, 에터 중의 4.9mmol)를 상기 용액에 적가하고, 용액을 실온에서 4시간 동 안 교반시켰다. 이어서, 요오다이드(1.42g, 10mmol)를 첨가하고, 실온에서 다시 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염화 암모늄으로 세정하고 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켰다. 결과의 잔유물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인=1/9)에 의해 정제하여 325mg의 5-벤질옥시-6-아이소프로필-3-메틸-lH-인돌을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (M+H): 280.
단계 2. 5-벤질옥시-6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌
5-벤질옥시-6-아이소프로필-3-메틸-lH-인돌(0.320g, 1.15mmol), KOH(0.264g, 4.7mmol), 벤질 트라이뷰틸암모늄 클로라이드(0.071g, 0.230mmol), 및 메틸 요오다이드(0.107ml, 1.72mmol)을 3ml의 톨루엔에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 90℃에서 4시간동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 물에 부은 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 증발시켜 조질의 오일을 얻은 후 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인=1/9)에 의해 정제하여 270mg의 5-벤질옥시-6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌을 수득하였다.
단계 3. 6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-올
5-벤질옥시-6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌(0.270g, 1.30mmol) 및 Pd/C 10%(0.150g)을 10ml의 메탄올에 첨가하고, 혼합물을 55 psi에서 1.5시간 동안 실온에서 파르(Parr) 장치에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매 를 진공에서 제거하였다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 중의 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 210mg의 6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-올을 수득하였다.
단계 4. (6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-아세토니트릴
(6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-아세토니트릴을 6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-올로부터 상기 단계 2의 단계 5의 절차에 따라 요오도아세토니트릴로의 처리에 의해 제조하였다.
단계 5. 2-(6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-4-메톡시-뷰트-2-엔니트릴
2-(6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-4-메톡시-뷰트-2-엔니트릴을 (6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-아세토니트릴로부터 상기 실시예 2의 단계 6의 절차에 따라 수소화 나트륨 및 메틸 요요다이드로의 처리에 의해 제조하였다.
단계 6. 5-(6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
5-(6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민을 2-(6-아이소프로필-l,3-다이메틸-lH-인돌-5-일옥시)-4-메톡시-뷰트-2-엔니트릴로부터 상기 실시예 2의 단계 7의 절차에 따라 구아니딘 카보네이트 및 나트륨 메톡사이드로의 처리에 의해 제조하였다. 상기 물질을 2.5ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 다이에틸 에터 중의 820ml의 1 N HCl을 교반하면서 첨가하였다. 다이에틸 에터를 작은 결정이 형성될 때까지 천천히 첨가하고, 용액을 -10℃의 동결기에 18시간 동안 위치시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수취하고 다이에틸 에터로 세정하고 45℃에서 진공에서 건조시켜 171mg의 염산염을 수득하였다; Mp: 185.1℃.
또한 상기 절차를 사용하지만, 단계 1에서의 3-메틸화 반응을 생략하여 5-(6-아이소프로필-l-메틸-lH-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다; MS(M+H): 298.
실시예 10: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-N * 4 * -페닐-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 J에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00045
단계 1. (2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터
2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페놀(3.933g, 21.8mmol)의 아세톤(100ml) 중의 용액에 탄산칼륨(20g, 145mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(5ml, 45.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트과 물 사이에 분별분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에 건조시켰다. 건조제를 제거한 후, 유기 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥세인 중의 10% 내지 15% 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 (2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다(4.78g, 82%).
단계 2. 2-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3-메톡시-아크릴산 에틸 에스터
실온에서 (2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(4.42g, 16.6mmol)의 무수 1,2-다이메톡시 에테인(60ml) 중의 용액에 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 3.5g, 87.5mmol)을 첨가하였다. 5분간 교반시킨 후, 에틸 폼에이트(40ml, 495mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 7시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각한 후, 요오도메테인을 첨가하고 교반을 밤새 계속하였다. 용매를 감압하에서 농축시키고 잔유물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분별분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고 무수 황산 나트륨 상에 건조시켰다. 건조제를 제거한 후, 유기 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥세인 중의 10% 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3-메톡시-아크릴산 에틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하였다(1.19g, 23%).
단계 3. 2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3H-피리미딘-4-온
NaOMe [무수 메탄올(5ml) 중의 나트륨(0.05g, 2.17mmol)으로부터 제조] 용액에 구아니딘 카보네이트를 첨가하였다. 5분 후, 2-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3-메톡시-아크릴산 에틸 에스터(0.22g, 0.713mmol)의 무수 DMSO(10ml) 중의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하고 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분별분배시켰다. 유기 상을 염수로 세정하고 무수 황산 나트륨 상에 건조시켰다. 건조제를 제거한 후, 유기 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올/0.1% 진한 NH4OH)로 정제하여 2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 고형물로서 수득하였다(0.045g, 22%); MS M+H=290.
단계 4. 4-클로로-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아민
2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3H-피리미딘-4-온의 포스포러스 옥시클로라이드(5ml) 중의 혼합물을 110℃에서 40분간 가열시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 얼음물을 첨가하였다. 수성 용액을 탄산 칼륨으로 pH 9로 염기화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제의 제거 후, 유기 용액을 감압하에서 농축시켜 4-클로로-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아민을 황색 고체로서 수득하였다(0.043g, 88%): MS M+H=308.
단계 5. 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-N*4*-페닐-피리미딘-2,4-다이 아민
4-클로로-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일-아민(0.043g, 0.14mmole)의 아닐린(4ml) 중의 현탁액을 밀폐된 튜브에 넣고 100℃에서 밤새 가열하였다. 메틸렌 클로라이드을 첨가하고 불용성 고형물을 셀라이트를 통해 제거하였다. 조합된 메틸렌 클로라이드 여액을 물로 세정하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제의 제거 후, 유기 상을 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 2% 메탄올)로 정제하여 황색 오일상 잔유물을 수득하고 조제 TLC 및 HPLC(0.1% THF를 지닌 물 중의 5 내지 100% 아세토니트릴)로 다시 정제하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-N*4*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다; M+H: 365.
실시예 11: 5-(2-사이클로프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 4-사이클로프로필-l,2-다이메톡시-벤젠
Figure 112006063745296-pct00046
지르코노센 다이클로라이드(1.76g, 6.02mmoles)의 무수 THF(25ml) 중의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(12ml, THF 중의 1 M, 12mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 녹색 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반시키고 반응 색깔이 적색으로 변할 때까지(15분), 2℃로 가온시켰다. 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(1.00g, 6.02mmol)의 무수 THF(20ml) 중의 용액을 첨가하고, 반응을 1.5시간에 걸쳐 실온으 로 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 다이클로로메테인(20ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 염화 티탄(IV)(6ml, 다이클로로메테인 중의 1M, 6mmol)을 첨가하였다. 반응을 30분간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 염화 암모늄 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 다이클로로메테인과 물 사이에 분별분배시켰다. 조합된 다이클로로메테인을 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥세인 중의 8% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-사이클로프로필-l,2-다이메톡시-벤젠을 황색 오일성 잔유물로서 수득하였다(0.2g, 19%)(참조: 빈센트 간돈(Vincent Gandon) 등의 문헌[Eur. J. Org. Chem. 2000, 3713]). 1H NMR(CDCl3) d: 0.60-0.66(m, 2H), 0.87-0.92(m, 2H), 1.81-1.91(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.62-6.79(m, 3H).
단계 2. 5-(2-사이클로프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00047
5-(2-사이클로프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 4-사이클로프로필-l,2-다이메톡시-벤젠으로부터 상기 실시예 2의 단계 1 및 단계 3 내지 7의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 12: 5-(5-클로로-2-사이클로프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00048
단계 1. l-클로로-4-사이클로프로필-2-메톡시-벤젠
Figure 112006063745296-pct00049
4-브로모-l-클로로-2-메톡시-벤젠(1.45g, 6.55mmol)의 무수 THF(10ml) 중의 용액에 {1,3-비스(다이페닐포스피노)-프로페인}다이클로로니켈(II) 및 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(46ml, THF 중의 0.5 M, 23mmoles)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 65℃에서 48시간 동안 가열시켰다. 수성 염산 용액(1 N, 20ml)을 첨가한 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분별분배시켰다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(헥세인 중의 2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 l-클로로-4-사이클로프로필-2-메톡시-벤젠을 황색 오일상 잔유물로서 수득하였다(0.81g, 67%). 1H NMR(CDCl3) d: 0.65-0.70(m, 2H), 0.94-1.00(m, 2H), 1.85-1.89(m, 1H), 3.89(s, 3H), 6.57(dd, 1H, J=8.1Hz, 2.0Hz), 7.21(d, 1H, J=8.1Hz).
단계 2. 5-(5-클로로-2-사이클로프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00050
5-(5-클로로-2-사이클로프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 4-사이클로프로필-l,2-다이메톡시-벤젠로부터 상기 실시예 2의 단계 1 및 단계 3 내지 7의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 13: 5-(2-아이소프로필-5-메테인설포닐-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00051
5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.32g, 1.17mmol)(실시예 2에 따라 제조됨), 및 메테인설폰산 무수물(0.8Ig, 4.67mmole)의 혼합물에 트라이플루오로메테인설폰산(0.45g, 3.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하고, 다이클로로메테인로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔(0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 3% CH3OH) 상에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(2-아이소프로필-5-메테인설포닐-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고형물로서 수득하였다(0.248g, 90%; 0.107g). MS(M+H): 353.
실시예 14: 5-[5-(2,3-다이하이드로-lH-테트라졸-5-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00052
5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.40g, 1.44mmol)의 빙초산(4ml) 중의 용액에 실온에서 요오드 모노클로라이드(0.28g, 1.76mmol)의 빙초산(4ml) 중의 용액을 첨가하였다. 물(6ml)을 첨가하고, 반응을 16시간 동안 교반시키고 요오드 모노클로라이드(0.4g, 2.47mmole)의 빙초산(4ml) 중의 용액의 또 다른 분액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 1시간 동안 교반시켰다. 산성 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하고 다이클로로메테인로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 5% CH3OH)를 통해 정제하여 5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 베이지색 고형물로서 수득하였다(0.536g, 92%). M+H 400.
단계 2. 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴
Figure 112006063745296-pct00053
5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.37g, 0.925mmol) 및 CuCN(0.12g, 1.39mmole)의 DMF(5ml) 중의 혼합물을 120℃에서 3시간동안 가열시켰다. 물(100ml)를 첨가하고 침전물을 수취하였다. 잔유물을 메탄올성 다이클로로메테인(0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 10% CH3OH)로 연화시켜 생성물을 이의 구리 착화물로부터 방출시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 3% CH3OH)를 통해 정제하여 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(0.12g, 44%): M+H 300.
단계 3. 5-[5-(2,3-다이하이드로-lH-테트라졸-5-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00054
5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조-니트 릴(0.2g, 0.67mmol)의 자일렌(15ml) 중의 뜨거운 용액에 120℃에서 아지도트라이뷰틸틴(1.10g, 0.67mmol)을 첨가하고, 반응혼합물을 2시간 동안 가열하였다. 아지도트라이뷰틸틴(1.10g, 3.34mmol)의 또 다른 분액을 첨가하고 혼합물을 다시 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl 가스로 5분 동안 버블시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수취하고 CH2Cl2(3 x 5ml)로 세정하였다. 조제 HPLC(물 중의 15 내지 95% CH3CN, 10분 구배)에 의해 고형물을 정제하여 5-[5-(2,3-다이하이드로-lH-테트라졸-5-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 HCl 염을 백색 고형물로서 수득하였다(62mg, 25%); M+H 343.
실시예 15: 5-[5-(lH-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
단계 l. 5-[5-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00055
5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴(0.138g, 0.461mmol)의 무수 메탄올(15ml) 중의 냉각(0℃)된 현탁액을 HCl 가스로 10분간 버블시키고 밤새 동결시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 황색 고형물을 수득한 후 무수 메탄올(10ml)에 재용해시켰다. 에틸렌 다이아민(0.034ml, 0.509mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 메틸렌 클로라이드 중의 7 내지 50% 메탄올/0.1% 진한 NH4OH)에 의해 정제하여 5-[5-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민을 수득하고 메탄올/에틸 아세테이트/에터로 결정화하여 백색 고형물을 수득하였다(0.053g, 33%). 1H NMR(DMSO) 델타: 1.26(d, 6H, J=6.9Hz), 3.33-3.48(m, 5H), 3.85(s, 3H), 5.83(b, 2H), 6.30(b, 2H), 6.56(b, 1H), 6.97(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.33(s, 1H). M+H: 343.
단계 2. 5-[5-(lH-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00056
5-[5-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.033g, 0.096mmol)의 무수 메틸렌 클로라이드(25ml) 중의 용액에 망간바륨(0.4g, 1.56mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 후 다시 망간바륨(0.1g)을 첨가하고 혼합물을 다시 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 조제 TLC(메탄올 클로라이드 중의 8% 메탄올/0.1% 진한 수산화암모늄)로 정제하 여 5-[5-(lH-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민을 담황색 고형물로서 수득하였다(0.026g, 41%). 1H NMR(DMSO) 델타: 1.29(d, 6H, J=6.9Hz), 3.3-3.39(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.53(b, 2H), 6.00(b, 2H), 7.01(b, 3H), 7.36(b, 1H), 7.45(s, 1H). M+H: 341, M-H: 339.
실시예 16: l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온 및 l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-하이드록시-4-아이소프로필-페닐]-에탄온
Figure 112006063745296-pct00057
무수 다이클로로-에테인(20ml) 중의 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 TFA(0.06ml, 0.77mmol), 아세틸 클로라이드(0.31ml, 4.37mmol), 및 알루미늄 트라이클로라이드(583mg, 4.37mmol)에 첨가하였다. 22시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 물(1.2ml)을 0℃에서 반응에 첨가하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수성 수산화나트륨(0.2M, 10ml)을 잔유물에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 반응을 다이클로로메테인로 추출하였다. 다이클로로메테인 층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시킨 후 96/4/0.1 다이클로로메테인/메탄올/수산화암모늄으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온(72 mg, 31%)을 회-백색 고형물로서 수득하였다; MS(M+H)=317. 1H NMR(염산염)-(DMSO-d6) δ: 1.24(d, 6H, J=6.9Hz), 2.51(s, 3H), 3.19(m, 1H, J=6.9Hz), 3.93(s, 3H), 7.13(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.62(s, 2H), 8.30(s, 1H), 8.60(s, 1H), 12.01(s, 1H). 또한, 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-하이드록시-4-아이소프로필-페닐]-에탄온(43mg, 20%)을 담황색 고형물로서 회수하였다: MS(M+H)=303. 1H NMR(염산염)-(DMSO-d6) δ: 1.18(d, 6H, J=6.9Hz), 2.59(s, 3H), 3.10(m, 1H, J=6.9 H), 7.00(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.60(s, 2H), 8.32(s, 1H), 8.62(s, 1H), 11.75(s, 1H), 12.05(s, 1H).
실시예 17: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조산
Figure 112006063745296-pct00058
5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조-니트릴(50mg, 0.17mmol, 실시예 15로부터)의 에탄올(1ml) 중의 현탁액에 수산화나트륨(174mg, 4.34mmol, 1ml 물에 용해)을 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 반응을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 수성 염산(3M)을 반응의 pH가 7이 될 때까지 첨가하였다. 백색 고형 침전물을 수취하고 소량의 물 및 다이클로로메테인으로 세정하고, 건조시켜 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조산 을 수득하고(51mg, 96%, MS(M+H)=319), 염산염으로 전환시켰다. 1H NMR-(DMSO-d6): 1.23(d, 6H, J=6.9Hz), 3.17(m, 1H, J=6.9Hz), 3.85(s, 3H), 7.08(s, 1H), 7.26(s, 2H), 7.53(s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.60(s, 1H), 11.65(s, 1H).
실시예 18: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드
Figure 112006063745296-pct00059
에탄올(1ml)에 현탁된 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴(49mg, 0.16mmol, 실시예 15로부터)에 수산화나트륨(64mg, 1.60mmol, 1ml의 물에 용해)을 첨가하였다. 반응을 110℃에서 5시간 동안 가열시키고 냉각시킨 후, 다이클로로메테인(25ml)으로 세정하였다. 다이클로로메테인 층을 농축시키고 조제 TLC 플레이트(92/8/0.5 다이클로로메테인/메탄올/수산화 암모늄)에 의해 정제하여 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드를 백색 고형물로서 수득(9mg, 17%, MS(M+H)=318)하고 염산염으로 전환시켰다: 1H NMR-(DMSOd6) δ: 1.05(d, 6H, J=6.9Hz), 3.00(m, 1H, J=6.9Hz), 3.75(s, 3H), 6.91(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.37(s, 2H), 7.44(s, 1H), 7.47(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.43(s, 1H), 11.52(s, 1H).
실시예 19: [5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페 닐]-유레아
단계 1. 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00060
파르 봄(Parr bomb)에서 에탄올(150ml)에 현탁된 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(2.1g, 6.58mmol)에 차콜상의 10% 팔라듐(210mg)을 첨가하였다. 35psi에서 밤새 파르 수소 발생기에서 수소화한 후, 반응을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세정한 후 여액을 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(92/8/0.1 다이클로로메테인/메탄올/수산화 암모늄)로 정제하여 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 옅은 오렌지색 고형물로서 수득(468mg, 25%, (M+H)+=290)하고, 염산염으로 전환시켰다. 1H NMR-(DMSOd6) δ: 0.99(d, 6H, J=6.9Hz), 2.92(m, 1H, J=6.9Hz), 3.66(s, 3H), 6.64(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.40(s, 2H), 8.10(s, 1H), 8.42(s, 1H).
단계 2. [5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-유레아
Figure 112006063745296-pct00061
물(3ml)에 현탁된 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(314mg, 1.09mmol)에 아세트산(0.25ml, 4.34mmol)을 첨가하였다. 모든 고형물이 용해되면, 시안화나트륨(71mg, 1.09mmol, 1.5ml의 물에 용해됨)을 적가하였다. 30분 후, 반응을 농축시키고 92/8/0.1 다이클로로메테인/메탄올/수산화 암모늄으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-유레아를 회백색 고형물로서 수득(244mg, 68%, M+H)+=333)하고, 염산염으로 전환시켰다. 1H NMR -(DMSO-d6) δ: 1.18(d, 6H, J=6.9Hz), 3.02(m, 1H, J=6.9Hz), 3.89(s, 3H), 6.94(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.54(s, 2H), 7.85(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.63(s, 1H), 11.61(s, 1H).
실시예 20: N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-아세트아마이드
Figure 112006063745296-pct00062
무수 다이클로로메테인(10ml)에 용해된 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(100mg, 0.35mmol, 실시예 17로부터)에 무수 피리딘(0.03ml, 0.38mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.03ml, 0.38mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응을 농축시키고 조제 TLC(93/7/0.5 다이클로로메테인/메탄올/수산화 암모늄)로 정제하여 회백색 고형물을 수득하였다(74mg의 비스 및 트라이스-아세틸화된 생성물). 상기 고형물에 수성 수산화나트륨(0.2 M, 2ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 냉각시킨 후 다이클로로메테인(10ml)으로 세정하였다. 다이클로로메테인층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 진공에서 농축시켜 N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-아세트아마이드를 백색 고형물로서 수득(53mg, 46%, (M+H)+=332)하고 염산염으로 전환시켰다. 1H NMR-(DMSOd6) δ: 1.21(d, 6H, J=6.9Hz), 2.08(s, 3H), 3.09(m, 1H, J=6.9Hz), 3.88(s, 3H), 7.00(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.57(s, 2H), 7.74(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.63(s, 1H), 9.26(s, 1H), 11.75(s, 1H).
실시예 21: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 K에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00063
단계 1. 2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀
0℃에서 800ml THF 중의 메틸마그네슘 브로마이드(221ml, 665mmol)의 용액에 l-(2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온(20.21g, 302mmol)을 분액으로 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 가온시켰다. 16시간 후, NH4Cl을 천천히 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, 진한 HCl로 pH 1(천천히 첨가함)로 주의 깊게 산성화시키고 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 진공에서 여과 및 농축시켜 2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(50.57g, 100%)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 2-아이소프로필-4-메톡시-페놀
2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(50.57g, 278mmol)의 550ml AcOH 중의 용액에 10% Pd/C(20ml 물에서의 슬러리로서)를 첨가하였다. 암모늄 폼 에이트(87.52g, 1388mmol)을 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가온시키고 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 모액을 물과 혼합시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(44.74, 97%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-페닐 에스터
2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(56.91g, 342mmol) 용액에 750ml CH2Cl2 중의 트라이에틸아민(57.3.0ml, 411mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 250ml의 CH2Cl2 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(68.54g, 360mmol)를 내부 온도가 10℃ 미만의 온도로 유지되는 비율로 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축시켜 조질의 고형물을 수득하였다. 헥세인으로 재결정하여 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-페닐 에스터를 백색 침상물로 수득하였다(81.67g, 74%).
단계 4. 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페닐 에스터
톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-페닐 에스터(19.00g, 59mmol)의 118ml AcOH 중의 용액에 20분간에 걸쳐 236ml의 발연 HNO3을 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 빠르게 교반하는 2L의 얼음/물 슬러리에 부었다. 15분 후, 침전물을 여과하고 물로 세정한 후 진공(50℃)에서 건조시켜 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페닐 에스터(21.27g, 98 %) 및 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-3-나이트로-페닐 에스터를 담황색 고형물로서 수득하였다(7:1 분리불가능한 혼합물).
단계 5. 2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페놀
톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페닐 에스터 및 2-아이소프로필-4-메톡시-3-나이트로-페닐 에스터(21.20g, 58mmol) 및 175ml 2M KOH의 350ml EtOH 중의 용액을 100℃로 가온시켰다. 45분 후, 혼합물을 냉각시키고 증발시킨 후, 1L의 물에 흡수시켰다. 용액을 12M의 HCl로 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켰다. 조질의 오일을 플래시 크로마토그래피(구배: 95:5 내지 4:1 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 3-아미노-2-아이소프로필-5-나이트로-페놀(10.03g, 81%)(황색 고형물) 및 3-아미노-2-아이소프로필-3-나이트로-페놀(1.32g, 11%)(황색 오일)을 수득하였다.
단계 6. (2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-아세토니트릴
3-아미노-2-아이소프로필-5-나이트로페놀(9.94g, 47mmol), K2CO3(13.00g, 94mmol) 및 벤젠설폰산 사이아노메틸 에스터(10.93g, 52mmol)의 500ml DMF 중의 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 냉각시키고 500ml의 물에 붓고 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 조질의 고형물을 EtOH로 재결정하여 (2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-아세토니트릴(8.95g, 76%)을 황색 결정질 고형물로서 수득하였다.
단계 7. 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-아세토니트릴(8.785g, 35.5mmol) 및 브레데릭(Brederick)의 시약(14.6ml, 70.9mmol)의 혼합물을 100℃로 가온시켰다. 45분 후, 혼합물을 감압(50℃, 50mTorr)에서 증발시켜 오렌지색 고형물을 제조하였다. 고형물을 150ml의 EtOH 중의 아닐린 하이드로클로라이드(9.19g, 70.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가온시켰다. 16시간 후, 추가적인 아닐린 하이드로클로라이드(4.596g, 35.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 계속 환류하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색-녹색 고형물을 수득하였다. 조질의 생성물을 200ml NMP 및 구아니딘 카보네이트(17.70g, 98mmol)의 혼합물에 첨가하고 130℃로 가온시켰다. 5시간 후, 혼합물을 냉각시킨 후, 2L의 얼음/물 혼합물에 부었다. 결과의 침전물을 여과시키고, 물로 세정한 후 진공(50℃)에서 건조시켰다. 조질의 고형물을 EtOH로 재결정하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(8.14g, 63%, 3 단계)을 황색 결정질 고형물(EtOH와의 1:1 용매 화)로서 수득하였다: (M+H)+=320.
실시예 22: l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-에틸-유레아
단계 1. 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00064
5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(2.953g, 9.2mmol)의 250ml EtOH 및 25ml AcOH 중의 용액에 10% Pd/C을 첨가하였다. 혼합물을 파르 수소발생기를 통해 50 psi의 H2 하에 위치시켰다. 2.5시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 에틸 아세테이트로 세정하고 용액을 부분적으로 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 500ml의 물에 흡수시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 50% NaOH로 pH 12로 천천히 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(2.156g, 82%)을 진한 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-에틸-유레아
Figure 112006063745296-pct00065
5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.117g, 0.4mmol) 및 에틸 아이소시아네이트(0.034g, 0.5mmol)의 4ml의 톨루엔 중의 용액을 밀폐된 튜브에서 100℃로 가열하였다. 5시간 후, 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 97:3)로 정제하여 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-에틸-유레아(0.120g, 83%)을 백색 고형물로서 수득하였다: (M+H)=361.
실시예 23: 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-페닐-유레아
Figure 112006063745296-pct00066
5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.309g, 1.1mmol)을 상기 절차에 기술된 바에 따라 l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-페닐-유레아(0.122g, 28%)(백색 고형물로서)로 전환시켰다: [MH]+=408.
실시예 24: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-피롤-l-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아 민
Figure 112006063745296-pct00067
5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.303g, 1.0mmol)의 15ml AcOH 중의 용액에 2,5-다이메톡시피란(0.152g, 1.2mmol)을 첨가하였다. 용액을 환류하에 가온시켰다. 2시간 후, 용액을 냉각시켜 얼음/물에 부었다. 용액을 50% NaOH로 pH 8로 전환시키고 에틸 아세테이트(3 x 75ml)로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 97:3)로 정제하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-피롤-l-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.244g, 72%)을 담황색 고형물로서 수득하였다:(M+H)=340.
5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.313g, 1.1mmol) 및 2,5-헥세인다이온(0.14ml, 1.2mmol)로부터 5-[5-(2,5-다이메틸-피롤-l-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민을 유사하게 제조하였다(0.259g, 64 %): (M+H)=368.
실시예 25: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[l,2,3]트라이아졸-l-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00068
하라다(Harada) 등의 문헌[Heterocycles 48:695-702(1998)]의 절차에 따라, 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.400g, 1.8mmol)의 5ml 메탄올 중의 용액에 0℃에서 트라이메틸아민(0.308g, 3.0mmol) 및 히드라진 X1(0.388g, 1.4mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃로 가온시켰다. 4시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(94:6 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[l,2,3]트라이아졸-l-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.145g, 31%)을 백색 고형물로서 수득하였다; [MH]+=342.
실시예 26: l-[5-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-2-온
단계 1. 4-클로로-N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-뷰티르아마이드
Figure 112006063745296-pct00069
15ml의 CHCl3 중의 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.400g, 1.4mmol) 및 Na2HPO4(0.392g, 2.8mmol)의 용액에 4-클로로뷰티릴 클로라이드(0.194g, 1.4mmol)를 적가하였다. 4.5시간 후, 물 및 CH2Cl2을 첨가하고 혼합물을 15분간 교반시켰다. 혼합물을 2N 탄산나트륨으로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 4-클로로-N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-뷰티르아마이드(0.495g, 91%)를 갈색 거품으로서 수득하였다; [MH]+=394.
단계 2. l-[5-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-2-온
Figure 112006063745296-pct00070
5ml 1.9 M NaOMe의 MeOH 중의 용액에 4-클로로아마이드 X(0.495g, 1.3mmol)을 첨가하였다. 6시간 후, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이 트에 흡수시키고, 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 l-[5-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-2-온(0.230g, 47%)을 백색 고형물로서 수득하였다; [MH]+=358; mp(HCl 염) > 300℃.
실시예 27: 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-lH-이미다졸-2-티올
단계 1. 5-(2-아이소프로필-5-아이소티오시아네이토-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00071
1ml 물 중의 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.100g, 0.4mmol) 및 TFA(0.040g, 0.4mmol)의 용액에 티오포스겐(0.040g, 0.4mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 2M NaOH으로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 5-(2-아이소프로필-5-아이소티오시아네이토-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.042g, 36%)을 갈색 거품으로서 수득하였다; [MH]+=334.
단계 2. l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페 닐]-lH-이미다졸-2-티올
Figure 112006063745296-pct00072
아미노 아세탈(0.173g, 1.3mmol)의 10ml EtOH 중의 용액에 티오-아이소시아네이트(0.430g, 1.3mmol)의 2ml EtOH 중의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가온시켰다. 30분 후, 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 1M HCl에서 현택시키고 다시 30분 동안 환류시키고, 반응을 포화 NaHCO3로 중화시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켜 l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-lH-이미다졸-2-티올(0.298g, 50%)을 백색 고형물로서 수득하였다; [MH]+=373.
실시예 28: 5-(5-이미다졸-l-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00073
5-요오도-다이아미노피리미딘(0.294g, 0.74mmol), 이미다졸(0.120g, 1.8mmol), CuI(0.070g, 0.4mmol), Cs2CO3(0.616g, 1.9mmol)의 4ml DMF 중의 현탁액 을 100℃로 가열하였다. 72시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 조제 TLC(94:6 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제하여 5-(5-이미다졸-l-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.020g, 8%)을 백색 고형물로서 수득하였다; [MH]+=341.
실시예 29: 2-[5-(2,4-다이아미노피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올
Figure 112006063745296-pct00074
메틸마그네슘 브로마이드(83.4mmol, 27.8ml, Et2O 중의 3.0 M)의 83ml THF 중의 용액에 0℃에서 l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온(2.523g, 8.3mmol, 실시예 16로부터)을 분액으로 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10% NH4Cl을 첨가하여 켄칭시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정한 후, NaHCO3 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 조질의 고형물을 플래시 크로마토그래피(94:6 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 아세토페논 X(1.00g, 40 % 회수됨)를 백색 고형물로서, 그리고 알콜 X(1.00g, 1:1 메틸화/탈메 틸화의 혼합물)을 수득하였다. 알콜의 혼합물을 31ml DMF에 흡수시켰다. K2CO3(0.65g, 4.7mmol) 및 요오도메테인(0.098ml, 1.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온시켰다. 요오도메테인(0.019ml, 0.6mmol)의 부가적인 분액을 1, 2 및 3시간째에 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 2-[5-(2,4-다이아미노피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올(0.711g, 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다; [MH]+=333.
실시예 30: 5-(2,5-다이아이소프로필-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00075
2-[5-(2,4-다이아미노피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올(0.350g, 1.1mmol)의 10ml CH2Cl2 중의 용액에 TFA(4.0ml, 52.6mmol) 및 트라이에틸실레인(1.7ml, 10.5mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 조질의 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(96:4 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제하여 5-(2,5-다이아이소프로필-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.225g, 68%)을 백색 고형물로서 수 득하였다; [MH]+=317.
실시예 31: l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올
Figure 112006063745296-pct00076
l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온(2.500g, 8.3mmol)의 100ml MeOH 중의 용액에 0℃에서 NaBH4(1.566g, 41.4mmol)을 천천히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시켰다. 20시간 후, 포화 NH4Cl를 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올(1.613g, 60%)을 백색 거품으로서 수득하였다; [MH]+=301.
실시예 32: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-바이닐-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 및 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(l-메톡시-에틸)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00077
l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올(1.613g, 5.3mmol)의 30ml CH2Cl2 중의 용액에 -78℃에서 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(DAST)(0.935g, 5.8mmol)을 첨가하였다. 1.5시간의 교반 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고 Na2SO4에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/Me0H)에 의해 정제하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-바이닐-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.044g, 3%)(거품으로서)([MH]+=301) 및 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(l-메톡시-에틸)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.075g, 4%)(거품으로서)([MH]+=303)을 수득하였다.
실시예 33: 5-(2-에틸-3-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 L에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00078
단계 1. 사이클로헥실-(3-메톡시-벤질리덴)-아민
3-메톡시 벤즈알데하이드(10.105g, 74.2mmol)를 실시예 3의 단계 1에 기술된 바에 따라 사이클로헥실-(3-메톡시-벤질리덴)-아민(15.08g, 94%)(투명 오일)로전환시켰다.
단계 2. 2-에틸-3-메톡시벤즈알데하이드
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.67g, 33mmol)의 75ml THF 중의 용액에 -15℃에서 내부온도를 -10℃ 미만의 온도로 유지하면서 n-뷰틸리튬(12.6ml, 32mmol, 헥세인 중의 2.5 M)을 적가하였다. 15분 후, 사이클로헥실-(3-메톡시-벤질리덴)-아민(3.259g, 15.0mmol)의 5.0ml THF 중의 용액을 첨가하고 용액을 -15℃에서 교반시켰다. 1시간 후, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 요오도에테인(11.9ml, 150mmol)을 한꺼번에 첨가하고 용액을 45분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 10% NH4Cl에 붓고 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축시켜 조질의 이민을 오일로서 수득하였다. 오일을 90ml의 THF 및 HCl(22ml, 89mmol, 4.0 M)에 흡수시키고 환류하에 가온시켰다. 2시간 후, 용액을 냉각시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켜 조질의 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피(98:2 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-에틸-3-메톡시 벤즈알데하이드(1.543g, 63%, 2 단계)를 투명 오일로서 수득하였다.
단계 3. 5-(2-에틸-3-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민
실시예 3의 단계 4 내지 8의 절차에 따라, 2-에틸-3-메톡시벤즈알데하이드(1.025g, 6.24mmol)로부터 5-(2-에틸-3-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민(0.154g, 10 %, 2 단계)을 담황색 고형물로서 수득하였다:[MH]+=259.
실시예 34: 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N 2 -(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 M에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00079
단계 1. 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일아민
EtOH 중의 25ml의 포화 NH3에 4-클로로-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘(0.580g, 1.6mmol)을 첨가하였다. 용액을 밀폐 반응 용기에서 85℃로 가온시켰다. 3일 후, 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고CH2Cl2에서 현탁시켰다. 침전물을 여과시키고 모액을 진공에서 농축시켰다. 플 래시 크로마토그래피(7:3 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일-아민(0.504g, 92%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-일아민
4-클로로-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설파닐-피리미딘(0.320g, 0.9mmol)의 15ml THF 및 15ml 물 중의 용액에 옥손(1.227g, 2mmol)을 분액으로 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-일아민(0.333g, 96%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3. 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민
5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-일아민(0.050g, 0.1mmol)의 3ml 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(DME) 중의 용액에 0.5ml 2,2,2-트라이플루오로에틸 아민을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨브(130℃, 10barr)에서 가열시켰다. 22시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 역상 조제 HPLC에 의해 정제하여 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N2- (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민의 TFA 염(0.010g, 19%)을 백색 고형물로서 수득하였다); [MH]+=389.
5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-일아민(0.100g, 0.3mmol)으로부터 2-메톡시에틸아민을 사용하여 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민(0.068g, 63%)을 백색 고형물로서 유사하게 제조하였다; [MH]+=365.
실시예 35: 5-[5-클로로-2-(l-플루오로-l-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 N에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00080
단계 1. l-(4-클로로-2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온
AlCl3(8.89g, 59mmol)의 CH2Cl2 중의 혼합물에 -10℃에서 내부 온도를 0℃ 미만의 온도로 유지하면서 아세틸 클로라이드(4.1ml, 58mmol)를 적가하였다. 20분 후, 2-클로로-l,4-다이메톡시벤젠(10.0g, 8.3mmol)을 8ml CH2Cl2에 용해시키고, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 상기 용액에 적가하였다. 20분 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 환류하에 가온시켰다. 21 시간 후, 용액을 냉각시키고 얼음 및 진한 HCl의 혼합물에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 조합된 유기물질을 진공에서 농축시키고 물/EtOH로부터 재결정하여 l-(4-클로로-2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온(8.78g, 85%)을 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 5-클로로-2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀
l-(4-클로로-2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온(9.80g, 49mmol)의 90ml THF 중의 용액에 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(37ml, 112mmol, Et2O 중의 3.0 M)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 10% NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 2M HCl로 pH 1로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 여과 및 농축하여 조질의 고형물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 알콜 5-클로로-2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(11.85g, 100% 초과)을 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 3. [5-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
50ml의 DMF 중의 5-클로로-2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(2.00g, 9mmol) 및 K2CO3(2.55g, 19mmol)의 혼합물에 토실화제(2.34g, 11mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 혼합물을 200ml 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 물로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 조질의 고형물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(7:3 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 [5-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민( 1.62g, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 4. 5-[5-클로로-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-메톡시-페녹시]-아세토니트릴
[5-클로로-2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(1.432g, 5.6mmol)의 50ml CH2Cl2 중의 용액에 -78℃에서 DAST(0.77ml, 5.9mmol)를 적가하였다. 1.5시간 후, 용액을 실온으로 가온시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켜 5-[5-클로로-2-(l-플루오로-l-메틸-에틸)-메톡시-페녹시]-아세토니트릴(1.543g) 및 (5-클로로-2-아이소프로페닐-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴의 분리불가능한 혼합물(9:1)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 5-[5-클로로-2-(l-플루오로-l-메틸-에틸)-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
5-[5-클로로-2-(l-플루오로-l-메틸-에틸)-메톡시-페녹시]-아세토니트릴(1.44 7g, 4.2mmol)을 실시예 2의 단계 6 및 7에 기술된 바에 따라 5-[5-클로로-2-(1-플루오로-l-메틸-에틸)-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.263g, 세 단계에서 10 %)(황색 고형물; mp=220.1-220.6℃(HCl 염))으로 전환시켰다; [MH]+=328.
3-플루오로-l,4-다이메톡시벤젠로부터 DAST에 대신에 단계 4에서 Pd/C로의 수소화에 의해 유사하게 5-(5-플루오로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.778g, 42%); mp(HCl 염)=239-241℃)을 제조하였다; [MH]+=293.
실시예 36: 5-(8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 O에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00081
단계 1. 3-브로모-4,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드
3,4-다이하이드록시 벤즈알데하이드(15.48g, 112mmol)의 500ml AcOH 중의 용 액에 50ml의 AcOH 중의 브롬(6.1ml, 118mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 4시간 후, 혼합물을 차가운 물에 부었다. 침전물을 여과시키고 차가운 물로 세정한 후 진공에서 건조시켜 3-브로모-4,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드(11.64g, 48%)를 그레이 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복스알데하이드
3-브로모-4,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드(20.78g, 95mmol)의 480ml DMF 중의 용액에 K2CO3(52.95g, 383mmol) 및 1,2-다이브로모에테인(8.7ml, 101mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가온시켰다. 18시간 후, 다시 1,2-다이브로모에테인(1.0ml)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켰다. 조질의 고형물을 플래시 크로마토그래피(9:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(15.82g, 99 %)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3. (8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일메틸렌)-사이클로헥실-아민
실시예 3(단계 1)의 절차에 따라, 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(15.63g, 64mmol)) 및 사이클로헥실아민(7.02g, 71mmol)으로부터 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일메틸렌-사이클로헥실-아민(24.2g)을 점성질 오일로서 수득하여 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복스알데하이드
실시예 33의 단계 2의 절차에 따라, (8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1 ,4]다이옥신-6-일메틸렌)-사이클로헥실-아민(23.09g, 71mmol)으로부터 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(3.67g, 24 %)를 제조하였다.
단계 5. 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-올
8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-카복스알데하이드 (3.674g, 13.5mmol)를 실시예 2(단계 4)의 절차에 따라 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-올(3.182g, 91%)(백색 고형물)로 전환시켰다.
단계 6. (8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-아세토니트릴
8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-올(3.182g, 12.3mmol)을 실시예 21의 단계 6의 절차에 기술된 바에 따라 사이아노메틸 에터 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시-아세토니트릴(2.30g, 63%)로 전환시켰다.
단계 7. 5-(8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-아세토니트릴(2.30g, 8.7mmol)을 실시예 2의 단계 6 및 7의 절차를 사용하여 5-(8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1.4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 (0.951g, 32%)(황색 고형물; mp=291 내지 293℃)으로 전환시켰다; [MH]+=368.
실시예 37: 5-(7-요오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 P에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00082
단계 1. 2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-올
2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(30.0g, 183mmol)의 500ml CH2Cl2 중의 용액에 mCPBA(37.85g, 219mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열시켰다. 16시간 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 진공에서 농축시키고 MeOH에 흡수시킨 후 200ml 4 M NaOH를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 4M HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 조합된 유기물질을 포화 NaHCO3로 세정하고, 염수로 세정한 후, 진공에서 농축시키고, CH2Cl2에 흡수시켰다. 용액을 여과시켜 침전물을 제거하였다. 결과의 용액을 1시간 동안 포화 NaHCO3로 교반시킨 후 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 2,3-다이하이드로-벤조[l,4]-다이옥신-6-올(26.92g, 94%)을 수득하였다.
단계 2. 6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신
DMF 중의 K2CO3(47.54g, 344mmol) 및 Bu4NI(1.256g, 3.4mmol)의 혼합물에 2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-올(26.2g, 172mmol) 및 요오도메테인 (16.1ml, 258mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 여과시켰다. 용액을 물과 혼합한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(95:5 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조-[l,4]다이옥신(24.23g, 85%)을 투명 오일로서 수득하였다.
단계 3. 6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-5-일-붕소산
메틸 에터 X(10.0g, 60mmol)의 50ml THF 중의 용액에 -78℃에서 n-뷰틸리튬(36ml, 90mmol, 헥세인 중의 2.5 M)을 적가하였다. 1시간 후, 용액을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 용액을 -78℃에서 냉각시킨 후, 트라이메틸 보레이트(13.6ml, 120mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭시키고 결과의 혼합물을 AcOH로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 포화 NaHCO3로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 결과의 오일을 톨루엔과 공비시켜 6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일-붕소산(13.72g, 98%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 5-아이소프로페닐-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신
2-브로모프로펜(5.4ml, 59mmol)의 200ml DME 중의 용액에 Pd(Ph3P)4(3.116g, 2.8mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-5-일-붕소산(13.320g, 58.6mmol) 및 K2CO3(8.099g, 58.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 포화 NaHCO3로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 아이소프로펜 5-아이소프로페닐-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(5.542g, 분리할 수 없는 1:1의 생성물/sm 혼합물)을 오일로서 수득하였다.
단계 5. 5-아이소프로필-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신
5-아이소프로페닐-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(5.00g, xmmol)의 80ml MeOH 중의 용액에 10% Pd/C(0.18g)을 첨가하였다. 혼합물을 50psi의 H2하에 위치시켰다. 16시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(97:3 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 아이소프로필 5-아이소프로필-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(2.458g, 붕소산으로부터 21%)을 투명 오일로서 수득하였다.
단계 6. 5-아이소프로필-6-하이드록시-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신
5-아이소프로필-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신(1.011g, 4.9mmol)의 15ml CH2Cl2 중의 용액에 -78℃에서 BBr3(7.3ml, 7.3mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 물로 켄칭시킨 후 실온으로 가온시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(7:3 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-아이소프로필-6 하이드록시-2,3-다이하이드로-벤조-[1,4]다이옥신(0.622g, 63%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 7. 5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)아세토니트릴
5-아이소프로필-6-하이드록시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(0.622g, 3.2mmol)을 실시예 2(단계 5)에 기술된 바에 따라 (5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-아세토니트릴(0.544g, 72%)(투명 오일)로 전환시켰다.
단계 8. 5-(5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미 딘-2,4-다이아민
5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)아세토니트릴 (0.544g, 2.3mmol)을 실시예 21의 단계 6에 기술된 바에 따라 5-(5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]-다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.560g, 86%)(황색 거품)으로 전환시켰다.
단계 9. 5-(7-요오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 및 5-(7,8-다이요오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
5-(5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(250mg, 0.83mmol)의 아세트산(2ml) 중의 용액에 3ml의 AcOH 및 2ml의 물 중의 ICl(0.670g, 4.13mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 반응을 Na2CO3로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 10% NaHSO3로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(97:3 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 5-(7,8-다이요오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.049g, 10%)(황색 고형물)([MH]+=555) 및 5-(7-요오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[l,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.050g, 14%)(거품)([MH]+=429)을 수득하였다.
실시예 38: 2-[2-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-요오도-5-메톡시-페닐]-프로판-1-올
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 Q에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00083
단계 1. l-(2-하이드록시-4-요오도-5-메톡시-페닐)-에탄온
수소화 나트륨(0.044g , 1.1mmol , 무기 오일 중의 60%)의 0.5ml DMF 중의 현탁액에 나트륨 5-요오도-2-아세틸-4-메톡시페놀(0.292g, 1mmol, 실시예 35에 기술된 바에 따라 제조)을 1.5ml DMF의 용액으로 첨가하였다. 10분 후, 클로로메톡시 메테인(0.079g, 1.0mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(88:12=헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 l-(2-하이드록시-4-요오도-5-메톡시-페닐)-에탄온(0.314g, 85%)을 황색 고형물로서 수득하였다; [MH]+=337.
단계 2. l-요오도-4-아이소프레닐-2-메톡시-5-메톡시메톡시-벤젠
메틸 트라이페닐포스포늄 브로마이드(0.457g, 1.3mmol)의 8ml THF 중의 현탁액에 나트륨 헥사메틸다이실라지드(1.3ml, 1.29mmol, THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 1.5시간 후, l-(2-하이드록시-4-요오도-5-메톡시-페닐)-에탄온(0.288g, 0.9mmol)을 8ml THF 중의 용액으로 적가하였다. 20시간 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 물질을 염수로 세정하고, Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(95:5 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 l-요오도-4-아이소프레닐-2-메톡시-5-메톡시메톡시-벤젠(0.224g, 78%)을 무색 액체로서 수득하였다; [MH]+=335.
단계 3. 2-(2-하이드록시-l-메틸-에틸)-5-요오도-4-메톡시-페놀
NaBH4(0.051g, 1.3mmol)의 4ml DME 중의 혼합물에 TiCl4(0.67ml, 0.67mmol, CH2Cl2 중의 1.0M)을 첨가하였다. 1시간 후, 4ml DME 중의 2-메틸-l-요오도-4-아이소프레닐-2-메톡시-5-메톡시-메톡시-벤젠(0.224g, 0.7mmol)을 첨가하였다. 20시간 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 오일을 수득하였다. 3ml 아이소프로판올 중의 상기 오일의 용액에 3ml 6M HCl를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기물질을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공 에서 여과 및 농축시켜 오일을 수득하였다. 조제 TLC (70:30 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(2-하이드록시-l-메틸-에틸)-5-요오도-4-메톡시-페놀 (0.080g, 30%)을 투명 오일로서 수득하였다; [MH]+=309.
단계 4. [2-(2-하이드록시-메틸-에틸)-5-요오도-4-메톡시-페녹시]-아세토니트릴
2-(2-하이드록시-l-메틸-에틸)-5-요오도-4-메톡시-페놀(0.080g, 0.3mmol)을 상기 실시예 21의 단계 6에 기술된 바에 따라 [2-(2-하이드록시-메틸-에틸)-5-요오도-4-메톡시-페녹시]-아세토니트릴(0.076g, 84%)(백색 고형물로서)로 전환시켰다; [MH]+=348.
단계 5. 2-[2-(2,4-다이아미노피리미딘-5-일옥시)-4-요오도-5-메톡시-페닐]-프로판-1-올
[2-(2-하이드록시-메틸-에틸)-5-요오도-4-메톡시-페녹시]-아세토니트릴 (0.488g, 1.4mmol)을 실시예 21의 단계 7에 기술된 절차를 사용하여 2-[2-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-요오도-5-메톡시-페닐]-프로판-1-올(0.459g, 79%)(백색 고형물로서)로 전환시켰다; mp(HCl 염)=290.1 내지 292.2℃; [MH]+=417.
실시예 39: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤젠메틸설폰아마이드
단계 1. 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드
Figure 112006063745296-pct00084
2ml의 클로로설폰산 중의 피리미딘(0.400g, 1.5mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음에 부었다. 침전물을 여과시킨 후, 차가운 물로 세정한 후 진공에서 건조시켜 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(0.515g, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였다; [MH]+=373.
단계 2. 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤젠메틸설폰아마이드
Figure 112006063745296-pct00085
스크류캡된 튜브에서 10ml 메틸 아민에 -78℃에서 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(0.300g, 0.8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 20시간 후, 혼합물을 증발시키고, 물로 세정한 후, 진공에서 건조시켜 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤젠메틸설폰아마이드(0.170g, 57%)를 백색 고형물로서 수득하였다; mp (HCl 염)=252.3 내지 252.9℃; [MH]+=367.
메틸아민 대신 에틸아민으로 치환시켜 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥 시)-N-에틸-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(0.186g, 61%)(백색 고형물로서)를 유사하게 제조하였다; mp (HCl 염)=260 내지 265℃; [MH]+=382.
실시예 40: 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(l-메틸-lH-이미다졸-2-일)-페녹시]-3,4-다이하이드로-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00086
5-[5-(lH-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,4-다이하이드로-피리미딘-2,4-다이아민(0.044g, 0.129mmoles) 및 요오도메테인(9 ㎕, 0.145mmoles)의 아세톤(5ml) 중의 용액에 KOH(0.055g, 0.98mmoles)를 첨가하고, 혼합물을 30℃의 온도에서 20분 동안 가열시키고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 후, CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 5% MeOH/CH2Cl2/NH4OH로 4번 용출시키는 두 개의 실리카 조제 TLC 플레이트로 정제하여 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1-메틸-lH-이미다졸-2-일)-페녹시]-3,4-다이하이드로-피리미딘-2,4-다이아민(0.024g, 52%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 M+H: 355.
실시예 41: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)4-아이소프로필-2-메톡시-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
Figure 112006063745296-pct00087
5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조산 (180mg, 0.57mmol, 실시예 17로 부터)의 무수 다이클로로메테인(5.6ml) 중의 현탁액에 TFA(0.08ml, 1.14mmol) 및 티오닐 클로라이드(0.36ml, 5.65mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 농축시켰다. 잔유물에 무수 다이클로로메테인(4.5ml) 및 다이메틸아민(2.84ml, THF 중 2M 용액, 5.65mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 여과 및 농축시켰다. 95/5/0.1 내지 93/7/0.1 다이클로로메테인/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)4-아이소프로필-2-메톡시-N,N-다이메틸-벤즈아마이드(40mg, 20%)를 담황색 고형물로서 수득하였다: MS(M+H)=346.
다이메틸아민 대신에 메틸아민을 사용하여, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드(23mg, 15%)(담황색 고형물로서)를 유사하게 제조하였다: MS(M+H)=332.
실시예 42: 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-요오도-5-아이소프로필-페놀
Figure 112006063745296-pct00088
화합물 1(0.21g, 0.52mmole)의 다이클로로메테인(15ml) 중의 차가운 현탁액 에 0℃에서 BBr3(0.26g, 1.05mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시키고, 물로 켄칭시키고 포화 NaHCO3로 염기화하였다. 불용성 고형물을 여과에 의해 수취하였다. 여액을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켰다. 조합된 잔유물 및 고형물을 실리카겔(0.1% NH4OH을 가진 다이클로로메테인 중의 3 내지 5% 메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 바라는 생성물(0.174g, 86%)을 제조하였다: M+l 387.
실시예 43: 5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-프롭-2-이닐옥시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00089
무수 N,N-다이메틸폼아마이드(2ml)에 용해된 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-요오도-5-아이소프로필-페놀(200mg, 0.43mmol)에 무수 탄산칼륨(414mg, 3.00mmol) 및 프로파길 클로라이드(0.03ml, 0.43mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 다이클로로메테인, 물 및 염수로 추출하였다. 다이클로로메테인층을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축한 후 95/5/0.1 다이클로로메테인/메탄올/수산화 암모늄으로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-프롭-2-이닐옥시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고형물로서 수득하였다(131mg, 71%); MS(M+H)=425.
실시예 44: N-[2-아세틸아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-벤질)-피리미딘-4-일]-아세트아마이드
Figure 112006063745296-pct00090
무수 피리딘(1ml)에 용해된 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민(30mg, 0.10mmol)에 아세틸 클로라이드(0.04ml, 0.44mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 반응을 농축시켰다. 잔유물을 다이클로로메테인에 용해시키고 물로 세정하였다. 농축된 다이클로로메테인 층을 조제 TLC 플레이트(95/5 다이클로로메테인/메탄올)를 사용하여 정제하여 N-[2-아세틸아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-벤질)-피리미딘-4-일]-아세트아마이드(7mg, 18%)를 수득하였다: MS(M+H)=371.
실시예 45: 5-(2-아이소프로필-5-아이속사졸-5-일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 Q-1에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00091
단계 1. N'-[5-[5-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-4-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-피리미딘-2-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘
무수 N,N-다이메틸폼아마이드(0.6ml)에 용해된 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온(100mg, 0.32mmol, 실시예 16로부터)에 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(0.17ml, 1.26mmol)을 첨가하고 반응을 114℃에서 밤새 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 N'-[5-[5-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-4-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-피리미딘-2-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하였다.
단계 2. l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-다이메틸아미노-프로페논
단계 1로부터 N'-[5-[5-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-2-아이소프로필-4-메 톡시-페녹시]-4-(다이메틸-아미노-메틸렌아미노)-피리미딘-2-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 메탄올(1ml) 및 수산화암모늄(1ml)에 용해시켰다. 실온에서 5일동안 교반시킨 후, 반응을 농축시키고 조제 TLC 플레이트(92/8/0.5 다이클로로메테인/ 메탄올/수산화 암모늄)에 의해 정제하여 l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-다이메틸아미노-프로페논(34mg, 29%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3. 5-(2-아이소프로필-5-아이속사졸-5-일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
메탄올(1.5ml) 및 물(0.4ml)의 혼합물에 용해된 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-다이메틸-아미노-프로페논(30mg, 0.08mmol)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(14mg, 0.20mmol)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 환류시켰다. 조제 TLC 플레이트(92/8/0.5 다이클로로메테인/메탄올/수산화 암모늄)에 의해 정제하여 5-(2-아이소프로필-5-아이속사졸-5-일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(8mg, 29%)을 백색 고형물로서 수득하였다: MS(M+H)=342.
실시예 46: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-5-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00092
N,N-다이메틸아세트아마이드 (4.8ml)에 용해된 5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(600mg, 1.5mmol, 실시예 14, 단계 1로부터)에 포타슘 아세테이트(221mg, 2.24mmol), 티아졸(0.53ml, 7.5mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(70mg, 0.06mmol)을 첨가하였다. 115℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응을 다이클로로메테인(100ml) 및 물(2 X 100ml)로 추출하였다. 다이클로로메테인층을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 농축시킨 후 95/5/0.1 다이클로로메테인/메탄올/수산화 암모늄로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-5-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(49mg, 9%)을 담황색 고형물로서 수득하였다; MS(M+H)=358.
실시예 47: 5-(2-아이소프로필-3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 R에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00093
단계 1. 2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-3-메톡시-페놀
메틸 마그네슘 브로마이드(24ml, 다이에틸 에터 중의 3M, 72.2mmol)의 무수 THF(20ml) 중의 용액에 0℃에서 무수 THF(40ml) 중의 2'-하이드록시-6'-메톡시-아세토페논(4g, 24.1mmol)을 첨가하되 첨가동안 11℃ 미만의 온도로 유지하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 얼음 배스를 사용하여 온도를 22℃ 미만으로 유지시키면서 10% 암모늄 클로라이드(30ml) 용액을 천천히 첨가하였다. 물(300ml)을 천천히 첨가하고 반응을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 농축시켜 2-(l-하이드록시-l-메틸-에틸)-3-메톡시-페놀(4.52g)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 2-아이소프로필-3-메톡시-페놀
아세트산(50ml)에 용해된 화합물 1(상기 단계 1로부터의 물질)의 용액에 차콜상의 10% 팔라듐(500mg), 물(6ml), 및 암모늄 폼에이트(7.82g, 124mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, 반응을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰 다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(500ml)로 세정하였다. 물(300ml)을 여액에 첨가하고 혼합물을 고형의 중탄산나트륨을 사용하여 염기화하였다(pH=8). 에틸 아세테이트 층을 수취하고 물 및 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 농축시켜 2-아이소프로필-3-메톡시-페놀(3.68g, 92%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
단계 3.
상기 단계 3의 2-아이소프로필-3-메톡시-페놀을 사용하고 실시예 2의 단계 5 내지 7의 절차에 따라 5-(2-아이소프로필-3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다: MS(M+H)=275.
유사하게, 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다: MS(M+H)=275.
실시예 48: 5-(5-에테인설포닐-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00094
아황산나트륨(541mg, 4.29mmol)의 물(20ml) 중의 용액에 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(400mg, 1.07mmol)를 첨가하고 반응을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 (361mg, 4.29mmol, 5ml 물 중에 용해됨), 다이옥세인(20ml), 및 에틸 요오다이 드(0.10ml, 1.29mmol)를 첨가하고 반응을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응을 농축시키고 다이클로로메테인(150ml) 및 물(20ml)로 추출하였다. 다이클로로메테인층을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 농축시킨 후, 95/5/0.1의 다이클로로메테인/메탄올/수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-에테인설포닐-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(77mg, 20%)을 백색 고형물로서 수득하였다: MS(M+H)=367.
실시예 49: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 S에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00095
단계 1. l-요오도-4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-벤젠
2-아이소프로필-4-메톡시-l-(톨루엔-4-설포닐)-벤젠(10g, 31.25mmole)의 HOAc(10ml) 중의 용액에 ICl(9.6g, 59.26mmole)의 HOAc(10ml) 및 물(5ml) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기화시켰다. 수성 용액을 EtOAc로 추출하고 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 여과 및 농축시켜 1-요오도-4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-벤젠(12.35g, 89%)을 제조하였다.
단계 2. 1-아이소프로필-5-메톡시-2-(톨루엔-4-설포닐)-4-트라이플루오로메틸-벤젠
120℃의 오일 배스 온도에서 l-요오도-4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-벤젠(0.5g, 1.12mmole), CuI, KF의 무수 DMF(10ml) 중의 뜨거운 혼합물에 30분간에 걸쳐 트라이플루오로메틸 요오다이드(0.64g, 4.48mmole)을 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열시키고, 물(100ml)에 부었다. 여과에 의해 수취된 불용성 고형물을 메틸렌 클로라이드로 연화시키고, 여과 및 농축시켜 l-아이소프로필-5-메톡시-2-(톨루엔-4-설포닐)-4-트라이플루오로메틸-벤젠 (0.45g, 100%)을 고형물로서 수득하였다.
단계 3. 2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페놀
l-아이소프로필-5-메톡시-2-(톨루엔-4-설포닐)-4-트라이플루오로메틸-벤젠 (0.40g, 1.03mmole) 및 NaOH (0.5g, 12.5mmole)의 MeOH(5ml) 및 물(5ml) 중의 용액에 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 3N HCl로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 바라는 2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸페놀(0.194g, 81%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4- 다이아민
실시예 2의 단계 5 내지 7의 절차에 따라, 2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로-메틸-페놀을 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다: M+H 343.
실시예 50: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 T에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00096
단계 1. 1-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온
2-아이소프로필-4-메톡시-l-(톨루엔-4-설포닐)-벤젠(5.3g, 16.56mmole)의 DCE(50ml) 중의 용액에 아세틸 클로라이드(2.0g, 24.84mmole) 및 AlCl3(3.3g, 24.84mmole)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 물(10ml)로 켄칭시켰다. 10분간의 켄칭 후, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 추출물을 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카겔(헥세인 중의 0 내지 30% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 l-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온(4.7g, 79%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 2-브로모-l-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온
CuBr2(0.25g, 1.10mmole)의 EtOAc(1ml) 중의 뜨거운 혼합물에 l-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온(0.2g, 0.55mmole)의 CH3Cl(1ml) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고 여과 및 농축하여 2-브로모-l-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온(0.23g, 95%)을 오일로서 수득하였다.
단계 3. 4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-티아졸
2-브로모-l-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온 (0.23g, 0.51mmole)의 무수 다이옥세인(5ml) 중의 용액에 Na2CO3(1.1g, 10.12mmole) 및 티오아마이드(5ml, 0.31g, 5.06mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분별분배시켰다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카(헥세인 중의 30% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-티아졸(0.19g, 95%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페놀
4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-티아졸(1.0g, 2.27mmole) 및 K2CO3(1.6g, 11.34mmole)의 무수 MeOH(10ml) 중의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔유물을 메틸렌 클로라이드과 물 사이에 분별분배시켰다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과 및 농축하여 2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페놀을 수득하였다.
단계 5. (2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-아세토니트릴
무수 아세토니트릴(30ml) 중에서 단계 4로부터의 조질의 2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페놀 및 브로모아세토니트릴(0.33g, 2.72mmole)을 K2CO3(0.94g, 6.81mmole)과 함께 60℃에서 3시간 동안 가열시켰다, 반응 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분별분배시켰다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카(헥세인 중의 10 내지 20%% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 (2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-아세토니트릴(0.47g, 72%)을 오일로서 수득하였다.
단계 6. 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-아세토니트릴(0.27g, 0.94mmole) 및 브레드릭 시약(0.35g, 2.01mmole)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과량의 브레데릭 시약을 감압하에서 제거하였다. 잔유물을 무수 EtOH(10ml)에 용해시키고, 아닐린 HCl(0.38g, 2.93mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하고, EtOAc과 물 사이에 분별분배시켰다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 구아니딘 카보네이트(0.27g, 1.49mmole) 및 NMP(10ml)을 첨가하고, 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카(0.1% NH4OH을 갖는 메틸렌 클로라이드 중의 3% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.15g, 68%)을 고형물로서 수득하였다; M+H 358.
실시예 51: 5-[5-(N'-알릴리덴-히드라지노메틸)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00097
l-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-다이메틸아미노-프로페논(0.25g, 0.67mmole)의 EtOH(6ml) 용액에 히드라진 수화물(0.076g, 1.2mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 조질의 잔유물을 EtOH/EtOAc에서 재결정하여 5-[5-(N'-알릴리덴-히드라지노메틸)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.22 8g, 100%)을 수득하였다; M+H 341.
실시예 52: 2-[4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-요오도-5-아이소프로필-페녹시]-에탄올
단계 1. 5-[5-요오도-2-아이소프로필-4-(2-트라이메틸실라닐옥시-에톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00098
4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-요오도-5-아이소프로필-페놀(0.3g, 0.78mmole), (2-브로모에톡시)-3급 뷰틸-다이메틸 실레인(0.28g, 1.17mmole), 및 K2CO3(0.22g, 1.56mmole)의 무수 DMF(5ml) 중의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔유물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분별분배시켰다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과 및 농축시켰다. 실리카(0.1% NH4OH을 지닌 메틸렌 클로라이드 중의 3% MeOH)상에서 플래시 크로마토그래피하여 5-[5-요오도-2-아이소프로필-4-(2-트라이메틸실라닐옥시-에톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.38g, 90%)을 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 2-[4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-요오도-5-아이소프로필-페녹시]-에탄올
Figure 112006063745296-pct00099
HOAc/THF/물(3:1:1, 0.95ml) 용액 중의 5-[5-요오도-2-아이소프로필-4-(2-트라이메틸실라닐옥시-에톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.38g, 0.69mmole)을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 pH를 pH 9로 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카(0.1% NH4OH을 지닌 메틸렌 클로라이드 중의 5% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 2-[4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-요오도-5-아이소프로필-페녹시]-에탄올(0.25g, 86%)을 백색 고형물로서 수득하였다: M+H 431.
실시예 53: 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드
단계 1. 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴
Figure 112006063745296-pct00100
N*2*-에틸-5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(1.65g, 4.12mmole)의 무수 DMF(10ml) 중의 용액에 CuCN을 첨가하고, 반응혼합 물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고 불용성 부분을 여과에 의해 수취하였다. 고형물을 10% MeOH/메틸렌 클로라이드/0.1% NH4OH 용액(100ml)으로 연화시키고 다시 여과하였다. 용액을 농축하고 실리카(0.1% NH4OH을 지닌 메틸렌 클로라이드 중의 3% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴(0.87g, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드
Figure 112006063745296-pct00101
5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴(0.3g, 0.92mmole)의 EtOH/물(1:1, 10ml) 중의 용액에 NaOH(0.37g, 9.17mmole)의 물(1ml) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열시키고, 3N HCl로 중화시켰다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 나머지 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 추출물을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카겔(헥세인 중의 3 내지 8% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드(0.086g, 27%)을 백색 고형물로서 수득하였다: M+H 346.
실시예 54: N * 2 * -에틸-5-(2-아이소프로필-5-메테인설포닐-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00102
N*2*-에틸-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.30g, 0.99mmole), 메테인설폰산 무수물(1.0g, 5.96mmole) 및 트라이플루오로메테린설폰산(0.37g, 2.48mmole)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하였다. 이어서, 수용성 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카(1% NH4OH을 갖는 메틸렌 클로라이드 중의 l% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 N*2*-에틸-5-(2-아이소프로필-5-메테인설포닐-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(87mg, 23%)을 고형물로서 수득하였다: M+H 381.
실시예 55: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-옥사졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 2-브로모-l-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온
Figure 112006063745296-pct00103
2-브로모-1-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온(0.2g, 0.45mmole) 및 나트륨 폼에이트(0.040g, 0.60mmole)의 무수 DMF(3ml) 중의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 2-브로모-l-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온을 수득하였다.
단계 2. 4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-옥사졸
Figure 112006063745296-pct00104
상기로부터의 조질의 2-브로모-1-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-에탄온 및 암모늄 아세테이트(0.17g, 2.25mmole)의 HOAc(5ml) 중의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드과 포화 NaHCO3 용액 사이에 분별분배시켰다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카(헥세인 중의 30 내지 50% EtOAc) 상에서 플 래시 크로마토그래피하여 4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-옥사졸(25mg, 14%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3. 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-옥사졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00105
4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설포닐)-페닐]-옥사졸을 실시예 49의 단계 4 내지 6의 절차를 사용하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-옥사졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민로 전환시켰다: M+H=342.
실시예 56: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-티오벤즈아마이드
Figure 112006063745296-pct00106
5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드 (0.25g, 0.79mmole, 실시예 52의 절차를 사용하여 제조됨) 및 라웨슨(Lawesson) 시약(0.96g, 2.37mmole)의 무수 THF (20ml) 중의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카(1%의 NH4OH를 지닌 메틸렌 클로라이드 중의 5% CH3OH) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-티오-벤즈아마이드(0.201g, 76%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00107
5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-티오벤즈아마이드(0.23g, 0.69mmole)의 HOAc(5ml) 중의 용액에 브로모아세탈알데하이드 다이에틸아세탈(0.18g, 0.9mmole) 및 TsOH(5mg)(촉매)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하고 포화 NaHCO3 용액으로 염기화하였다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카(1% NH4OH을 가진 메틸렌 클로라이드 중의 5% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.070g, 28%)을 황색 고형물로서 수득하였다: M+H=358.
실시예 57: 5-(4-에톡시-5-요오도-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00108
4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-요오도-5-아이소프로필-페놀(0.2g, 0.52mmole)의 무수 DMF(2ml) 중의 용액에 EtBr(57mg, 0.52mmole)을 분액으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분별분배시켰다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카(1% NH4OH를 갖는 메틸렌 클로라이드 중 3% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피하여 5-(4-에톡시-5-요오도-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.17g, 28%)을 황색 고형물로서 수득하였다: M+H=415.
실시예 58: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 하기 반응식 U에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00109
본 실시예 단계 1에 사용된 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴은 반응식 L에 기재된 바에 따라 제조되었다.
단계 1: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-N-하이드록시-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아미딘
본 단계에서 실시된 벤즈아미딘화는 메이어(Meyer) 등의 문헌[Synthesis 6:899-905 (2003)]에 기재된 절차에 따른다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.099g, 1.43mmol) 및 탄산수소나트륨(0.119g, 1.42mmol)의 에탄올(1.4ml) 및 물(0.3ml) 중의 교반된 혼합물에 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴(0.385g, 1.29mmol)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.049g, 0.71mmol) 및 탄산수소나트륨(0.060g, 0.71mmol)의 두 번째 분액을 첨가하였다. 다시 2시간 후, 혼합물을 냉가하고, 진공에서 농축시킨 후 물(10ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정한 후 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 여과 및 농축시켜 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-N-하이드록시-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아미딘(355mg)을 백색 거품으로서 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제없이 직접적으로 사용하였다.
단계 2: N-[2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-4-일]-폼아마이드, N-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]-폼아마이드 및 N-[4-폼일아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]-폼아마이드
본 단계에서 실시된 폼일화는 기타마루(Kitamura) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 49:268-277 (2001)]에 기술된 절차에 따른다. 다음, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-N-하이드록시-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아미딘(0.350g, 1.05mmol)의 트라이메틸오르토폼에이트(1.12g, 10.5mmol) 중의 현탁액에 실온에서 질소하에 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(1 방울)을 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열시켰다. 결과의 혼합물을 냉각시키고, 다이클로로메테인(60ml)으로 희석시킨 후, 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세정하고, 이어서 건조(MgSO4)시키고 진공에서 여과 및 농축시켜 N-[2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-4-일]폼아마이드, N-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]폼아마이드 및 N-[4-폼일아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]-폼아마이드의 혼합물을 황색 고형물로서 수득하였다(260mg). 이 물질을 추가의 정제없이 직접적으로 사용하였다.
단계 3: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
TFA(10ml) 중의 N-[2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-4-일]폼아마이드, N-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피라미딘-2-일]폼아마이드 및 N-[4-포름일아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]-폼아마이드(0.164g)의 혼합물을 24시간동안 환류에서 가열시켰다. 다음, 상기 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인 중의 0 내지 5%의 메탄올)에 의해 정제시켜 트라이플루오로아세트산 염으로서 76mg의 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다; M+H+=343; MP135-138.5℃; 1H NMR-(CDCl3)δ: 1.27(app d, 6H, J=7.0Hz), 3.11(quintet, 1H, J=7.0Hz), 4.04(s, 3H), 6.02-6.24(br. D, 2H), 6.93(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.68(s, 1H), 8.74(s, 1H).
실시예 59: 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성 절차가 반응식 Ⅴ에 기술된다.
Figure 112006063745296-pct00110
단계 1. 2-클로로-N-(2,4-다이메톡시-페닐)-아세트아마이드
600ml의 메틸렌 클로라이드 중의 2,4-다이메톡시 아닐린(30.6g, 0.2mol), 트라이에틸아민(27.9ml, 0.2mol)의 혼합물을 질소하의 0℃에서 교반하였다. 클로로 아세틸 클로라이드(16ml, 0.2mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 실온으로 가온시키면서 다시 2시간 동안 교반시켰다. 1N HC1을 첨가한 후 포화 수성 중탄산 나트륨을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 수성 혼합물을 EtOAc로 분배시키고, 유기 상을 분리 및 건조(MgSO4)시킨 후 감압하에서 여과 및 증발시켜서, 조질의 45.58g의 2-클로로-N-(2,4-다이메톡시-페닐)-아세트아마이드를 수득하였다; MS(M+H)=230.
단계 2. 2-클로로-N-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트아마이드
2-클로로-N-(2,4-다이메톡시-페닐)-아세트아마이드(45.8g, 0.2mol)를 1000ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소하의 0℃에서 교반시켰다. 알루미늄 트라이클로라이드(78.9g, 0.6mol)를 30분에 걸쳐 분액으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 200ml의 부피로 농축시키고, 얼음 위에 부었다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 액체를 EtOAc에서 흡수하고, 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 감압하에서 여과 및 증발시켜 39.67g의 2-클로로-N-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트아마이드를 수득하였다; MS(M+H)=216.
단계 3. 7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
2-클로로-N-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트아마이드(390.0g, 0.18mol) 및 분말 탄산칼륨(27.6g, 0.2mol)을 1000ml의 아세톤에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에서 8시간동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시고, 고형물을 여과 에 의해 제거하고, 액체를 감압하에서 농축시켜 조질의 32.56g의 7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 수득하였다; (M+H)=180.
단계 4. 7-메톡시-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
100ml의 무수 DMF 중의 7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(11.61g, 0.065mol)을 질소하에 0℃에서 교반시켰다. 수소화나트륨(60%, 2.85g, 0.0713mol)을 30분에 걸쳐 분액으로 첨가하고, 그 후 요오드화메틸(4.44ml, 0.071mol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반시키고, 1400ml의 물에 부었다. 이렇게 수득된 수성 혼합물을 400ml의 EtOAc로 4번 추출하고, 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 차례로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 감압하에서 여과 및 증발시켜 13.07g의 7-메톡시-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 수득하였다; (M+H)=194.
단계 5. 7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
7-메톡시-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(13.07g, 0.68mol)을 100ml의 무수 THF에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에서 환류시켰다. 보레인-다이메틸 설파이드(13.6ml, 0.136mol)를 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 50ml의 10% 수성 HC1을 첨가하여 켄칭시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 액체를 감압하에서 농축시켜 11.17g의 7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 수득하였다; (M+H)=180.
단계 6. 1-(7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에탄온
400ml의 1,2-다이클로로에테인 중의 7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(11.17g, 0.625mol)을 질소하의 0℃에서 교반하였다. 알루미늄 트라이클로라이드(8.3g, 0.625mol)를 분액으로 첨가하고, 이어서 아세틸 클로라이드(4.9g, 0.678mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반시켰다. 알루미늄 트라이클로라이드(3g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 붓고 550ml의 3N HC1을 첨가하였다. 상기 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 조합된 유기 층들을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 여과 및 증발시켜 10.48g의 1-(7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에탄온을 수득하였다; (M+H)=222.
단계 7. 6-아이소프로필-7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
1-(7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에탄온(10.48g, 0.473mol)을 25ml의 건조 THF에 용해하고 반응 혼합물을 질소하의 O℃에서 교반하였다. 메틸 마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 22ml의 3M 용액, 0.15mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 O℃에서 2시간동안 교반하였다. 50ml의 10% 수성 염화암모늄 및 물을 차례로 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 층들을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 여과 및 증발시켰다. 잔유물을 95ml의 아세트산에 흡수시키고, 반응 혼합물을 질소하의 실온에서 교반시켰다. 암모늄 폼에이트(14.92g) 및 활성화된 탄소상의 10%의 팔라듐(1.0g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시 키고, 고형물을 여과에 의해 제거하고, 상기 여액을 물로 희석하고, 고체의 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 이렇게 수득된 수용액을 EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 여과 및 증발시켜 9.97g의 6-아이소프로필-7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 수득하였다.
단계 8. 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
6-아이소프로필-7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(2.21g, 0.01mol)을 20ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 반응 혼합물을 -65℃로 냉각시켰다. 보론 트라이브로마이드(메틸렌 클로라이드 중의 12ml의 1M 용액, 0.012mol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키면서 5.5시간동안 반응 혼합물을 교반시켰다. 다음, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 발열이 멈출 때까지 메탄올을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분별분배시키고, 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 여과 및 증발시켜 1.38g의 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다; (M+H)=208.
단계 9. 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)- 피리미딘-2,4-다이아민을 실시예 49의 단계 4 내지 6의 절차를 사용하여 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다; (M+H)=316. Mp=167.3-170.1℃.
실시예 60: 5-(5-푸란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00111
5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(400mg, 1mmol), 푸란 2-보론산(285mg, 1.5mmol) 및 Pd(Ph3)2Cl2(50mg)를 스크루 캡 압력 플라스크의 13ml의 가스제거된 다이옥세인에 흡수하였다. 중탄산나트륨(2ml의 2M 수용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40시간동안 105℃로 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각하여 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할시켰다. 상기 유기 상을 분리 및 건조(MgSO4)시킨 후 감압하에서 여과 및 증발시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(1%의 수산화암모늄을 갖는 메틸렌 클로라이드 중의 3% 내지 5%의 MeOH)에 의해 정제하여 53mg의 5-(5-푸란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다; (M+H)=339. Mp=253.7-254.6℃.
실시예 61: 5-(5-푸란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00112
5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(400mg, 1.0mmol), 아세트산칼륨((147mg), Pd(Ph3)2Cl2(2ml의 다이메틸 아세트아마이드 중의 40mg) 및 티아졸을 스크루 캡 압력 바이알에 첨가한 후 40시간동안 155℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물과 에틸 아세테이트 사이로 분별분배시켰다. 그 유기 상을 분리시키고, 건조(MgSO4)시킨 후, 감압하에서 여과 및 증발시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(1%의 수산화암모늄을 갖는 메틸렌 클로라이드 중의 3% 내지 5%의 MeOH)에 의해 정제하여 61mg의 5-(5-푸란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다; (M+H)=356; Mp=199.1-203.3℃.
실시예 62: 5-[2-아이소프로필-5-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00113
단계 1. 1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-하이드록시-5-메톡시-페닐]-에탄온
3ml의 DMF 중의 1-(2-벤질옥시-4-플루오로-5-메톡시-페닐)-에탄온(4.25g, 15.5mmol) 용액에 1-벤질-피페라진(5.4ml, 30.9mmol) 및 탄산칼륨(4.28g, 30.9mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간동안 130℃ 내지 140℃로 질소하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 감압하에서 여과 및 증발시켰다. 이렇게 수득한 잔유물을 실리카 겔(헥세인: 에틸 아세테이트 8.5:1.5)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물로서 4.5g(73%)의 1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-하이드록시-5-메톡시-페닐]-에탄온을 수득하였다; Mp=90-92℃.
단계 2. 2-[2-벤질옥시-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-메톡시-페닐]-프로판-2-올
1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-하이드록시-5-메톡시-페닐]-에탄온(4.25g, 11.3mmol)을 100ml의 무수 THF에 용해시키고, 이렇게 수득된 용액을 0℃로 냉각시켜 질소하에서 교반하였다. 메틸 마그네슘 브로마이드(5.6ml, 16.9mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 더 교반하고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 염화암모늄로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 감압하에서 여과 및 증발시켰다. 이렇게 수득한 잔유물을 실리카 겔(헥세인: 에틸 아세테이트 8:2)상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물로서 4.73g(94%)의 2-[2-벤질옥시-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-메톡시-페닐]-프로판-2-올을 수득하였다; Mp=94-96℃.
단계 3. 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀
EtOH(60ml) 중의 2-[2-벤질옥시-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-메톡시-페닐]-프로판-2-올(2.01g, 4.5mmol) 및 10%의 Pd/C(0.28g)의 혼합물을 12시간동안 실온에서 50psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 1.1g(92%)의 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀을 수득하였다.
단계 4. 2-아이소프로필-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀
질소하의 실온에서 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀(0.5g, 1.9mmol)의 다이클로로메테인 중의 교반된 현탁액에 TFA(7.2ml, 93.86mmol)를 첨가한 후 트라이에틸 실레인(3.0ml, 18.8mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔 유물을 다이클로로메테인과 포화 수성 탄산칼륨 사이로 분별분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정한 후, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 여과 및 증발시켜 고형물로서 0.47g(99%)의 2-아이소프로필-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀을 수득하였다.
단계 5. 2-아이소프로필-5-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-4-메톡시-페놀
질소하의 0℃에서 2-아이소프로필-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀(0.47g, 1.88mmol)의 다이클로로메테인 중의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.26ml, 1.89mmol)을 첨가하고, 이어서 메테인설포닐 클로라이드(0.15ml, 1.89mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인과 물 사이에 분별분배시키고, 유기 층을 분리하고, 물로 세정한 후, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 여과 및 증발시켰다. 잔유물을 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 오일로서 0.1g의 2-아이소프로필-5-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-4-메톡시-페놀을 수득하였다.
단계 6. 5-[2-아이소프로필-5-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
2-아이소프로필-5-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-4-메톡시-페놀을 실시예 49의 단계 4 내지 6의 절차를 사용하여 5-[2-아이소프로필-5-(4-메테인설포닐-피페라진-1-일)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다; (M+H)=437; Mp=115-117℃.
실시예 63: 5-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 이용된 합성 절차가 반응식 Ⅹ에 기술되어 있다.
Figure 112006063745296-pct00114
단계 1: N-메톡시-N-메틸-뷰티르아마이드
피리딘(100ml)을 0℃로 냉각시키고 N,O-다이메틸하이드록실아마이드 염산염(20.14g, 206mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 상기 용액을 10분동안 교반시키고, 이어서 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해된 뷰티릴 클로라이드(19.5ml, 20g, 188mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가용 깔때기를 통하여 첨가하였다. 5분 후에 침전물이 형성되었다. 상기 현탁액을 교반시키고 실온으로 가온시켰다. 교반을 2시 간동안 계속하고, 반응물을 물로 희석시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 두 번 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 층을 조합하고 1 N HC1로 두번, 그리고 염수로 한번 세정하였다. 유화액의 분리를 용이하게 하기 위해 다이에틸 에터(100ml)를 첨가한 후, 유기 층을 분리하고 포화 중탄산염 용액과 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 오일로서 N-메톡시-N-메틸-뷰티르아마이드(22.1g, 89%)를 수득하였다.
단계 2. 1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온
헥세인(110ml)에 용해된 3-브로모티오펜(11g, 67mmol)을 아세톤/물 배스에서 -20℃로 냉각시키고, n-BuLi(28ml, 71mmol, 헥세인 중의 2.5N 용액)를 천천히 10분에 걸쳐 첨가한 후, -20℃에서 10분동안 교반시켰다. 빠르게 교반하면서 THF(10ml)를 첨가하였다. 약 2/3이 첨가된 후 침전물이 형성되었다. THF를 전부 첨가한 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 20분동안 교반하고, 이어서 20ml의 헥세인을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 20ml의 헥세인에 용해된 N-메톡시-N-메틸-뷰티르아마이드(9.29g, 71mmol)를 캐뉼러를 사용하여 5분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로, 이어서 1 N HC1(75ml)로 켄칭시키고, 에터로 2번 추출한 후, 1 N HC1와 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(5% EtOAc/헥세인)에 의해 크로마토그래피하여 6.7g(64%)의 1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온을 수득하였다.
단계 3. 2-브로모-1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온
210ml의 다이에틸 에터 중의 1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온(6.7g, 43mmol)을 0℃로 냉각시키고, 0.6ml의 빙초산과 브롬(2.26ml, 46mmol)을 차례로 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 수 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물, 1 N 나트륨 티오설페이트 및 염수로 세정한 후 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 수득한 후 크로마토그래피(5% EtOAc/헥세인)하여 오일로서 6.1g(79%)의 2-브로모-1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온을 수득하였다.
단계 4. 5-티오펜-3-일-헵테인-2,4-다이온
벤젠(10ml) 중의 EtMgBr(6.69ml, 13mmol, 에틸 에터 중의 2M)을 0℃로 냉각시키고, tBuOH(1.28ml, 13mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반시키고, 아세톤(530㎕, 7mmol)을 첨가한 후, 캐뉼러를 사용하여 3ml의 벤젠중의 2-브로모-1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온(1.3g, 6mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열시키고, 아세톤(250㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1 N HC1(10ml)로 켄칭시킨 후, 다이에틸 에터로 3번 추출하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔유물을 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 247mg의 2-브로모-1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온 개시 물질 및 520mg(44%)의 5-티오펜-3-일-헵테인-2,4-다이온을 수득하였다.
단계 5. 4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-올
5-티오펜-3-일-헵테인-2,4-다이온(410mg, 2mmol)을 15ml의 벤젠에 용해시키 고, p-톨루엔 설폰산 일수화물(408mg, 2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 환류하에 가열시키고, 냉각시키고, 다이에틸 에터로 희석시킨 후, 포화 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 회전증발(rotovaped)하여 백색 고형물로서 370mg(98%)의 4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-올을 수득하였다.
단계 6. (4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-아세토니트릴
4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-올(438mg, 2mmol)을 10ml의 DMF에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(66mg, 3mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 브로모아세토니트릴(170㎕, 3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반시킨 후 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 1시간 후에 물로 실온에서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔유물을 크로마토그래피(헥산 중의 10%의 에틸 아세테이트)하여 오일로서 422mg(80%)의 (4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-아세토니트릴을 수득하였다.
단계 7. 3,3-비스-다이메틸아미노-2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-프로피오니트릴
3,3-비스-다이메틸아미노-2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-프로피오니트릴(422mg, 2mmol)을 2.5ml의 3급-뷰톡시비스(다이메틸아미노) 메테인에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열시켰다. 상기 반응을 실온으로 냉각시키고, 60℃로 가열하면서 부피를 1mm 진공하에서 감소시켰다. 이어서, 잔유물을 1 시간동안 고 진공 펌프상에 위치시켜 595mg(98%)의 3,3-비스-다이메틸아미노-2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-프로피오니트릴을 오일로서 수득하였다.
단계 8. 2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴
5ml의 무수 에탄올 중의 3,3-비스-다이메틸아미노-2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-프로피오니트릴(590mg, 2mmol) 및 아닐린 HC1(1.1g, 9mmol)을 2시간동안 환류하에 가열시켰다. 별개의 플라스크에서, 구아니딘 HC1(0.850mg, 9mmol) 및 소디음 메톡사이드 용액(1.83mg, 9mmol, 메탄올 중의 4.9몰 용액)을 1ml의 에탄올에서 혼합하였다. 구아니딘 용액을 피펫을 통하여 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열시킨 후, 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔유물을 크로마토그래피(5% MeOH/메틸렌 클로라이드/1% NH4OH)하여 368mg(61%)의 2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴을 수득하였다. 또한 50mg(9%)의 5-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민도 존재한다.
단계 9.
5ml의 무수 에탄올 중의 2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴(360mg, 1mmol), 구아니딘 HC1(411mg, 4mmol) 및 나트륨 메톡사이드(880㎕, 4mmol, 메탄올 중의 4.9M 용액)을 2시간동안 환류하에 가열시켰 다. 1ml의 EtOH 중의 미리 혼합된 구아니딘 HC1(411mg, 4mmol) 및 나트륨 메톡사이드(880㎕, 4mmol, 메탄올 중의 4.9M 용액)을 피펫을 통하여 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 241mg(74%)의 5-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고형물로서 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+H=301, M.P.=181℃. MeOH 및 HC1/다이에틸 에터로부터 175mg의 상기 생성물을 재결정하여 이에 대응하는 98mg(49%)의 HC1을 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+H=301, M.P.>300℃.
실시예 64: 5-(1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 사용된 합성절차가 반응식 Y에 기술되어 있다.
Figure 112006063745296-pct00115
단계 1. 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐아민
1-메톡시-4-나이트로-2-트라이플루오로메틸-벤젠(10g, 45mmol)을 1g의 10중량%의 Pd/C와 함께 파르(Paar) 장치에서 4시간동안 50psi에서 진탕하여 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 상기 여액을 진공에서 증발시켜 8.6g(99%)의 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐아민을 고형물로서 수득하였다.
단계 2. 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
12ml 물 중의 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐아민(5g, 26mmol)을 -5℃(얼음/메탄올 배스)로 냉각시켰다. 진한 HC1(7ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 3ml의 물에 용해된 NaNO2(2.0g, 29mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 나트륨 아세테이트(1.8g, 22mmol)를 첨가하고, -5℃에서 교반을 계속하였다. 별도의 플라스크에서, 20ml의 무수 에탄올 중의 에틸 알파-아세토아세테이트(4.55g, 29mmol)를 교반시키고, 3ml의 물에 용해된 KOH(1.6g, 29mmol) 및 얼음(30g)을 차례로 첨가하였다. 이렇게 수득된 다이아조늄 염을 상기 반응 혼합물에 빠르게 첨가하고, 5ml의 EtOH로 세정하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간동안 교반시키고, -10℃에서 16시간동안 보관하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 액체 잔유물을 남겼다. 별도의 플라스크에서, 얼음 배스에 냉각하면서 100ml의 EtOH 및 21ml의 아세틸 클로라이드를 혼합하고, 70℃로 가열시켰다. 액체 잔유물을 15분에 걸쳐 피펫을 통하여 아세틸 클로라이드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류로 가열시키고, 냉각한 후 감압하에서 증발시켰다. 잔유물을 칼럼 크로마토그래피(10%의 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 고형물로서 3.0g(38%)의 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 다이에틸 에터로 연화시켜 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(1.0g)(고형물로서), 및 5-메톡시-3-메틸-4-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(13.9%)(고형물로서)를 수득하였다.
단계 3. 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산
5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(3.0g, 10mmol)를 10ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 7ml의 물 중의 KOH(1.7g, 30mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류하에 가열시킨 후 냉각시켜 6 N HC1로 천천히 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하에서 여과 및 농축시켜 2.0g(73%)의 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산을 수득하였다.
단계 4. 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌
5ml의 퀴놀린 중의 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 용액(2.0g, 7mmol)에 구리 분말(50mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간동안 환류하에 가열시켰다. 구리 분말(50mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 50ml의 6 N HC1에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 여과 및 농축하였다. 잔유물을 크로마토그래피(10%의 ErOAc/헥세인)하여 고형물로서 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌(850mg, 51%)을 수득하였다.
단계 5. 5-메톡시-1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌
7ml의 DMF 중의 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌(900mg, 4mmol) 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화 나트륨(104mg, 4mmol, 95%의 분말)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반시키고, 이어서 요오도메테인(270㎕, 4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시키고, 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N NH4C1을 첨가하여 켄칭시키고, 물로 희석한 후 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물과 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과 및 농축시켜 고형물로서 5-메톡시-1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌(725mg, 75%)을 수득하였다. 단계 6.
메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 5-메톡시-1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌(725mg, 3mmol)을 0℃로 냉각하고, BBr3(메틸렌 클로라이드 중의 14.9ml의 1 N 용액)을 주사기를 통하여 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반시킨 후 1시간동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 75ml의 1 N NaOH로 천천히 켄칭시켰다. 혼합물을 1 N HC1로 pH 5로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 조합된 유기 층들을 물과 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔유물을 크로마토그래피(20%의 EtOAc/헥세인)하여 235mg(75%)의 1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-올을 수득하였다.
단계 7.
1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-올을 실시예 62의 단계 6 내지 9의 절차를 이용하여 5-(1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-일옥 시)-피리미딘-2,4-다이아민(70mg)으로 전환시켰다. 대응하는 염산염을 MeOH/다이에틸 에터로부터 재결정시켰다; 질량 스펙트럼 M+H=338, M.P.=256℃.
실시예 65: 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산
본 실시예에서 사용된 합성절차를 반응식 Z에 기재하였다.
Figure 112006063745296-pct00116
단계 1. N-(4-아세틸-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드
메틸렌 클로라이드 중의 N-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(17.7g, 107mmol)를 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(19.0ml, 268mmol)를 천천히 첨가한 후 알루미늄 클로라이드(35.7g, 268mmol)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반시킨 후, 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 35분간 교반시킨 후 여과하였다. 고형물을 물로 세정하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조합된 고형물로부터 N-(4-아세틸-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(16.5g, 74%)를 고형물로서 수득하였 다.
단계 2. N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메톡시-페닐]-아세트아마이드
100ml의 THF 중의 메틸 마그네슘 클로라이드(49.9ml, 150mmol, THF 중의 3M 용액)를 0℃로 냉각하고, 200ml의 THF 중의 N-(4-아세틸-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(14.1g, 68mmol)를 캐뉼러를 사용하여 25분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 2.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 1 N NH4C1을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층들을 1 N 염화암모늄 및 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시켜 N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메톡시-페닐]-아세트아마이드(16.4g, 100%)를 수득하였다.
단계 3. N-(4-아이소프로필-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드
100ml의 빙초산 중의 N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메톡시-페닐]-아세트아마이드(16.4g)을 N2하에 실온에서 교반시킨 후, 활성화된 탄소(3g 10 중량%)상의 팔라듐을 첨가하고, 이어서 5g의 암모늄 폼에이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열시켰다. 30분 후, 5g의 암모늄 폼에이트를 첨가하고, 45분 후 8.5g의 암모늄폼에이트를 다시 첨가하였다. 환류를 1시간 동안 더 계속하고, 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정한 후 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 N-(4-아이소프로필-3-메톡시-페닐)-아세트아마 이드(15.1g, 99%)를 수득하였다.
단계 4. 4-아이소프로필-3-메톡시-페닐아민
200ml의 6 N HC1 중의 N-(4-아이소프로필-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(14.5g, 69.9mmol)를 3시간동안 95℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 72시간동안 실온에서 결정이 형성될 때가지 방치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 결정들을 1 N HC1로 세정한 후, 진공하에서 건조시켜 HC1 염으로서 4-아이소프로필-3-메톡시-페닐아민(7.6g, 60%)를 수득하였다.
단계 5. 5-아이소프로필-6-메톡시-3-메틸-lH-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
4-아이소프로필-3-메톡시-페닐아민 HCl 염(3.1g, 19mmol)을 -5℃(얼음/-메탄올 배스)로 냉각시키고 8ml 물과 5ml 진한 HCl의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 3ml 물에 용해된 나트륨 니트릴(1.42g, 21mmol)을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반시키고, 나트륨 아세테이트(1.3g, 16mmol)를 첨가하였다. 분리된 플라스크에서, 15ml의 무수 에탄올 중의 에틸 알파-아세토아세테이트(3.26g, 21mmol)의 교반 혼합물에 3ml 물에 용해된 KOH(1.2g, 21mmol)를 첨가하고, 이어서 얼음(10g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 다이아조늄 염에 첨가한 후, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 -10℃에서 저장한 후, EtOAC로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에서 액체 잔유물로 농축시켰다. 분리된 플라스크에서, 혼합된 100ml EtOH를 얼음 배스에서 냉각하면서 22ml 아세틸 클로라이드와 천천히 혼합하였다. EtOH/아세틸 클로라이드 용액 을 70℃로 가열시키고, 잔유물을 10분에 걸쳐 피펫을 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열시키고, 냉각시킨 후, 감압하에서 증발시켜 슬러리를 얻고, 물(100ml)로 희석하고 여과시켰다. 고형물을 물로 세정하였다. 고형물을 헥세인으로 연화시켜 5-아이소프로필-6-메톡시-3-메틸-lH-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(1.7g, 34%)를 고형물로서 수득하였다.
단계 6. 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-lH-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
5-아이소프로필-6-메톡시-3-메틸-lH-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 실시예 62의 단계 5 내지 9의 절차를 사용하여 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-lH-인돌-2-카복실산 에틸 에스터로 전환시켰다; 질량 스펙트럼 M+H=370; M.P. 188.2℃.
6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-lH-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 에탄올성 수산화칼륨으로 처리하여 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-lH-인돌-2-카복실산으로 전환시켰다; (91mg, 76%). 질량 스펙트럼 M+H=342; M.P. >300℃.
실시예 66: 5-(7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-올
Figure 112006063745296-pct00117
4-아미노-2-아이소프로필-5-메틸-벤젠-l,3-다이올(450mg, 2.5mmol) (Treibs andAlbrecht,Journal fuer Praktische Chemie (1961), 13, 291-305)가 충전되고 아르곤으로 퍼징하고 0℃로 냉각된 플라스크에 트라이에틸오르토폼에이트(0.7ml, 4.2mmol), EtOH (4ml), 및 EtOH(40㎕) 중의 10부피%의 황산 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새 교반시킨 후, 포화 NaHCO3로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔유물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이로 분별분배시켰다. 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 510mg의 7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-올을 제조하였다.
단계 2. 5-(7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00118
실시예 2의 단계 5 내지 7의 절차를 사용하여, 7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-올을 5-(7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. 염산염을 EtOH/다이에틸 에터로 재결정하였다; MS(M+H): 300.
실시예 67: 5-(7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-올
Figure 112006063745296-pct00119
4-아미노-2-아이소프로필-5-메틸-벤젠-l,3-다이올(250mg, 1.4mmol) [Treibs and Albrecht, Journal fuer Praktische Chemie 13:291-305 (1961)]가 충전되고, 아르곤으로 퍼징한 후 0℃로 냉각된 플라스크에 트라이에틸오르토폼에이트(0.53ml, 4.2mmol), MeOH (2.5ml), 및 MeOH(25㎕) 중의 10부피%의 황산 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새 교반시킨 후, 포화 NaHCO3로 켄칭시키고 농축시켰다. 잔유물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이로 분별분배시켰다. 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 175mg의 7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-올을 수득하였다.
단계 2. 5-(7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00120
실시예 2의 단계 5 내지 7의 절차를 사용하여, 7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-올을 5-(7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. 염산염을 EtOH/다이에틸 에터로 재결정하였다: MS(M+H): 314, MP >300℃.
실시예 68: 5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-l-옥시-피리미딘-2,4-다이아민
Figure 112006063745296-pct00121
5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 (1.6g, 4.0mmoles)의 DMF/MeOH(30ml/10ml) 중의 용액에 HF(48% 수용액, 0.3ml, 8.3mmoles)을 첨가하였다. 3분 후, m-클로로퍼옥시벤조산(80%, 2.16g, 10.0mmoles)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 차거운 1N NaOH 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분별분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에 건조시킨 후, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(0.1 % NH4OH을 갖는 CH2Cl2 중의 2%, 5%, 6%, 8% MeOH)에 의해 정제하여 5-(5-요오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-l-옥시-피리미딘-2,4-다이아민(0.2g, 12%)을 담황색 고형물로 수득하였다; M+H: 417.
실시예 69: 제형
다양한 경로에 의해 전달되는 약학 제제는 하기 표에서 기재된 바에 따라 제형화하였다. 하기 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 의미한다.
경구 투여 조성물
Figure 112006063745296-pct00122
성분들을 혼합하고 약 100mg을 각각 함유하는 캡슐에 분배시키되, 하나의 캡슐은 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여 조성물
Figure 112006063745296-pct00123
성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 다음, 제형을 건조시키고 적절한 정제기를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 형성하였다.
경구 투여 조성물
Figure 112006063745296-pct00124
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구 제형
Figure 112006063745296-pct00125
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분량의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 하였다. 주사용 물의 나머지를 충전하여 용액을 만들고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과하고 무균 조건하에서 포장하였다.
좌제 제형
Figure 112006063745296-pct00126
성분들을 함께 용해하고, 스팀 배스상에서 혼합하고 총 2.5g 무게를 갖는 틀에 부었다.
국소 제형
Figure 112006063745296-pct00127
물을 제외한 모든 성분들을 조합하고 교반하면서 약 60℃로 가열시켰다. 다음, 충분량의 물을 약 60℃에서 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화한 후 물을 약 100g까지 첨가하였다.
비강 스프레이 제형
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 몇몇 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 제형은 예컨대 미정질 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 선택적으로 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 전형적으로 1회 작동시 약 50 내지 100마이크로리터의 제형을 전달하는 비강 스프레이 칭량 펌프를 통해 비강 스프레이 제형를 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.
실시예 70: P2X 3 /P2X 2/3 FLIPR(형광 이미징 플레이트 판독기) 분석
CHO-Kl 세포를 클론된 래트 P2X3 또는 사람의 P2X2/3 수용체 서브 단위로 감염시키고 플라스크에 통과시켰다. FLIPR 실험하기 18 내지 24시간 전에, 세포들을 플라스크로부터 방출시키고 원심분리한 후 2.5 x 105 세포/ml의 영양 배지에서 재현탁시켰다. 블랙-웰 96-웰 플레이트 상에 50,000 세포/웰의 밀도로 세포들을 분액으로 나누고, 5%의 CO2의 37℃에서 밤새 배양시켰다. 실험하는 날에, 세포들을 FLIPR 완충액(칼슘- 및 마그네슘-유리 한크(Hank)의 균형된 염 용액, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl2, 2.5 mM 프로벤산; FB)에서 세정하였다. 각 웰에 100㎕ FB 및 100㎕의 형광 염료 플루오(Fluo)-3 AM [2 μM 최종 농도]을 주입하였다. 37℃에서 1시간의 염색 배양 후, 세포를 FB로 4번 세정하고 최종 75 ㎕l/웰 FB을 각 웰에 남겼다.
시험 화합물(10mM로 DMSO에 용해시키고 연속적으로 FB로 희석함) 또는 비히클을 각 웰(25㎕의 4X 용액)에 첨가하고 실온애서 20분 동안 평형화하였다. 플레이트를 FLIPR에 위치시키고, 100㎕/웰 작용물질 또는 비히클을 첨가하기 전에 10초 동안 베이스 라인 형광 측정치(488nm에서 여기 및 510 내지 570nm의 방출)를 얻었다. 작용물질은 1μM(P2X3) 또는 5μM(P2X2/3)의최종 농도를 산출하는 α,β-meATP의 2X 용액이었다. 작용물질을 첨가한 후, 1초의 간격을 두고 2분동안 형광을 측정한다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 대해 아이오노마이신(5μM /웰, 최종 농도)의 최종 농도를 만들어 염색-결합된 시토졸 칼슘의 세포 이용성 및 최대 형광이 균형을 이루게 하였다. α,β-meATP(시험 화합물의 존재 및 부재 하에서)의 첨가 에 응답하여 최대 형광을 측정하고 비선형 회귀를 사용하여 억제 곡선을 얻었다. PPADS, 즉 표준 P2X 길항물질을 포지티브 대조로서 사용하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물은 P2X3 수용체에 대한 활성을 보여준다. N*2*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민은 예를 들면 상기 분석을 사용하여 약 7.54의 pIC50을 보여준다.
놀랍게도 그리고 예기치 않게, R1이 아이소프로필인 화학식 I 내지 IV의 화합물은 R1이 임의 다른 알킬 또는 다른 치환체인 화합물 보다 P2X3에 대해 우수한 친화성을 갖는다. 하기 표 3은 다른 R1 치환체의 다양한 화합물에 대한 비교 pIC50 데이터를 보여준다.
Figure 112006063745296-pct00128
상기 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, R1이 아이소프로필인 본 발명의 화합물은 R1로서 다른 알킬 치환체를 갖는 유사 화합물 보다 P2X3 수용체에 대해 우수한 친화성을 보여 준다.
본 발명의 특정 실시태양을 참조하여 본 발명을 기재하였으나, 당업자는 본 발명의 진정한 원리 및 영역으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변화시킬 수 있고 등가물로 대체할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 본 발명의 구체적인 원리 및 영역에 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 공정 단계 또는 단계들을 적합화시키기 위하여 다수의 변형을 가할 수 있다. 이러한 변형은 모두 본원에 첨부된 청구의 범위 내에 속한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007092513630-pct00138
    상기 식에서,
    X는 -CH2-; -O-; -CHOH-; -S(O)n-; 또는 -NRC-이되, n은 0 내지 2이고, Rc는 수소 또는 C1-12 알킬이고;
    Y는 수소 또는 -NRdRe이되, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; C1-12 알킬; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬; 할로-C1-12 알킬; 할로-C1-12 알콕시; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 아세틸; C1-12 알킬설포닐; C1-12 알킬설포닐-C1-12 알킬; 아미노카보닐옥시-C1-6 알킬; 하이드록시카보닐-C1-6 알킬; 하이드록시-C1-6 알킬옥시카보닐-C1-6 알킬; 페닐; 페닐-C1-6 알킬; 페닐설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-6 알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이고;
    D는 선택적인 산소이고;
    R1은 C1-12 알킬; C2-12 알케닐; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알케닐; 할로; 할로-C1-12 알킬; 하이드록시-C1-12 알킬; 또는 C1-12 알콕시이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; C1-12 알킬; C2-12 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로-C1-12 알킬; C1-12 알콕시; 하이드록시; 할로-C1-12 알콕시; 나이트로; 아미노; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 하이드록시-C1-12 알콕시; C2-12 알키닐-C1-6 알콕시; C1-12 알킬설포닐; 페닐설포닐; 사이아노; 페닐; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1-6 알콕시; 페닐옥시; 헤테로아릴옥시; 페닐-C1-6 알킬옥시; 헤테로아릴-C1-6 알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, C1-12 알킬, 하이드록시, C1-12 알콕시, 아미노, 하이드록시-C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시-C1-6 알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬임)이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 C1-6 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 함께 C1-6 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소; C1-12 알킬; 할로; 할로-C1-12 알킬; 아미노; 또는 C1-12 알콕시이고;
    R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; C1-12 알킬; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬; 할로-C1-12 알킬; 할로-C1-12 알콕시; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 아세틸; C1-12 알킬설포닐; C1-12 알킬설포닐-C1-12 알킬; 아미노카보닐옥시-C1-6 알킬; 하이드록시카보닐-C1-6 알킬; 하이드록시-C1-12 알킬옥시카보닐-C1-6 알킬; 페닐; 페닐-C1-6 알킬; 페닐설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-6 알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이고;
    단, X가 -CH2-이고, R7, R8, Rd 및 Re가 수소인 경우, R1은 아이소프로필, 아이소프로페닐, 사이클로프로필 또는 요오도이고,
    여기서, "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되며, 나머지 고리원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리원자의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 라디칼을 의미하며, "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자가 혼입되어 있는 1 내지 3개 고리로 구성된 일가의 포화 잔기를 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112007092513630-pct00139
    [상기 식에서,
    X는 -CH2- 또는 -O-이고;
    R1은 C1-12 알킬; C2-12 알케닐; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알케닐; 또는 할로이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-12 알킬; C2-12 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로-C1-12 알킬; C1-12 알콕시; 하이드록시; 할로-C1-12 알콕시; 나이트로; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 하이드록시-C1-12 알콕시; C2-12 알키닐-C1-6 알콕시; C1-12 알킬설포닐; 페닐설포닐; 사이아노; 페닐; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1-6 알콕시; 페닐옥시; 헤테로아릴옥시; 페닐-C1-6 알킬옥시; 헤테로아릴-C1-6 알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, C1-12 알킬, 하이드록시, C1-12 알콕시, 아미노, 하이드록시-C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시-C1-6 알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬임)이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 C1-6 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R7 및 R8 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; C1-12 알킬; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬; 할로-C1-12 알킬; 할로-C1-12 알콕시; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 아세틸; C1-12 알킬설포닐; C1-12 알킬설포닐-C1-12 알킬; 아미노카보닐옥시-C1-6 알킬; 하이드록시카보닐-C1-6 알킬; 하이드록시-C1-12 알킬옥시카보닐-C1-6 알킬; 페닐; 페닐-C1-6 알킬; 페닐설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-6 알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이고;
    Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; C1-12 알킬; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알킬-C1-6 알킬; 할로-C1-12 알킬; 할로-C1-12 알콕시; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 아세틸; C1-12 알킬설포닐; C1-12 알킬설포닐-C1-12 알킬; 아미노카보닐옥시-C1-6 알킬; 하이드록시카보닐-C1-6 알킬; 하이드록시-C1-12 알킬옥시카보닐-C1-6 알킬; 페닐; 페닐-C1-6 알킬; 페닐설포닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴-C1-6 알킬; 헤테로아릴설포닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이다];
    (b) 하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    Figure 112007092513630-pct00140
    [상기 식에서,
    R1은 아이소프로필; 아이소프로페닐; 사이클로프로필; 또는 요오도이고;
    R3, R4, R7, R8, Rd 및 Re는 상기 (a)에서 정의된 바와 같다];
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112007092513630-pct00141
    [상기 식에서,
    R1은 C1-12 알킬; C2-12 알케닐; C3-7 사이클로알킬; 또는 C3-7 사이클로알케닐이고;
    R3, R4, R7, R8, Rd 및 Re는 상기 (a)에서 정의된 바와 같다];
    (d) 하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure 112007092513630-pct00142
    [상기 식에서,
    R3, R4, R7, R8, Rd 및 Re는 상기 (a)에서 정의된 바와 같다];
    (e) 하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112007092513630-pct00143
    [상기 식에서,
    R3, R4, R7, R8, Rd 및 Re는 상기 (a)에서 정의된 바와 같다];
    (f) 하기 화학식 VII의 화합물:
    화학식 VII
    Figure 112007092513630-pct00144
    [상기 식에서,
    X는 -CH2- 또는 -O-이고;
    R1은 C1-12 알킬; C2-12 알케닐; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알케닐; 또는 할로이고;
    R2는 수소; C1-12 알킬; C2-12 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로-C1-12 알킬; C1-12 알콕시; 하이드록시; 할로-C1-12 알콕시; 나이트로; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 하이드록시-C1-12 알콕시; C2-12 알키닐-C1-6 알콕시; C1-12 알킬설포닐; 페닐설포닐; 사이아노; 페닐; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1-6 알콕시; 페닐옥시; 헤테로아릴옥시; 페닐-C1-6 알킬옥시; 헤테로아릴-C1-6 알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, C1-12 알킬, 하이드록시, C1-12 알콕시, 아미노, 하이드록시-C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시-C1-6 알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬임)이고;
    R7, R8, Rd 및 Re는 상기 (a)에서 정의된 바와 같고;
    Q는 CR9이고, A 및 E 중 하나는 O, S 또는 NR10이고, 다른 하나는 CR9 또는 N이거나; 또는 Q는 N이고, A 및 E 중 하나는 NR10이고, 다른 하나는 CR9이고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 할로 또는 C1-12 알콕시이고;
    R10은 수소, C1-12 알킬, 하이드록시-C1-12 알킬, C1-12 알콕시-C1-6 알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이다]; 또는
    (g) 하기 화학식 VIII의 화합물:
    화학식 VIII
    Figure 112007092513630-pct00145
    [상기 식에서,
    X는 -CH2- 또는 -O-이고;
    R1은 C1-12 알킬; C2-12 알케닐; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알케닐; 또는 할로이고;
    R4는 수소; C1-12 알킬; C2-12 알케닐; 아미노; 할로; 아미도; 할로-C1-12 알킬; C1-12 알콕시; 하이드록시; 할로-C1-12 알콕시; 나이트로; 하이드록시-C1-12 알킬; C1-12 알콕시-C1-6 알킬; 하이드록시-C1-12 알콕시; C2-12 알키닐-C1-6 알콕시; C1-12 알킬설포닐; 페닐설포닐; 사이아노; 페닐; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-C1-6 알콕시; 페닐옥시; 헤테로아릴옥시; 페닐-C1-6 알킬옥시; 헤테로아릴-C1-6 알킬옥시; 선택적으로 치환된 페녹시; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf(이때, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Z는 O 또는 NRg이고, Rf는 수소, C1-12 알킬, 하이드록시, C1-12 알콕시, 아미노, 하이드록시-C1-12 알킬 또는 C1-12 알콕시-C1-6 알킬이고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 C1-12 알킬임)이고;
    R7, R8, Rd 및 Re는 상기 (a)에서 정의된 바와 같고;
    Q는 CR9이고, A 및 E 중 하나는 O, S 또는 NR10이고, 다른 하나는 CR9 또는 N이거나; 또는 Q는 N이고, A 및 E 중 하나는 NR10이고, 다른 하나는 CR9이고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 할로 또는 C1-12 알콕시이고;
    R10은 수소, C1-12 알킬, 하이드록시-C1-12 알킬, C1-12 알콕시-C1-6 알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이다]
    인 화합물.
  3. X가 -CH2-이고, Y가 -NRdRe이고, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, R1이 C1-12 알킬이고, D, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소이고, R3 및 R4가 각각 C1-12 알콕시인 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 비뇨기 질환, 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 클러스터 통증, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 종양 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염, 박테리아 감염, 외상후 손상, 또는 과민성 장 증후군으로 인한 통증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  4. X가 -CH2-이고, Y가 -NRdRe이고, Rd 및 Re 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 C1-12 알킬이고, R1이 C1-12 알킬이고, D, R2, R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소이고, R3 및 R4가 각각 C1-12 알콕시인 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 필요로 하는 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 비뇨기 질환, 염증성 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 클러스터 통증, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 종양 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염, 박테리아 감염, 외상후 손상, 또는 과민성 장 증후군으로 인한 통증을 치료하는 방법.
  5. 삭제
  6. 제 4 항에 있어서,
    비뇨기 질환이 감소된 방광 용량, 잦은 배뇨, 절박 요실금, 압박 요실금, 과활동성 방광, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 요절박, 방광 과민증, 골반 과민증, 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염 또는 이디오패틱 방광 과민증인 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100822530B1 (ko) * 2004-03-05 2008-04-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘
CA2585645C (en) * 2004-10-29 2014-10-21 Musc Foundation For Research Development Ceramides and apoptosis-signaling ligand
JP4850913B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
DK1924264T5 (en) 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators
ES2374750T3 (es) * 2005-09-01 2012-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso de síntesis de ariloxidiaminopirimidinas.
EP1924564B1 (en) * 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CN101253159B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
EP1770089A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-04 Institut Pasteur Pyranodibenzofuran derivatives with antifungal and antibacterial activity
BRPI0719955B1 (pt) * 2006-10-04 2024-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Processo para síntese de derivados de fenóxi diaminopirimidina
JP5084839B2 (ja) * 2006-11-09 2012-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾール及びオキサゾール置換アリールアミド
WO2008104474A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof
CN101679246A (zh) 2007-03-30 2010-03-24 盐野义制药株式会社 新型吡咯啉酮衍生物以及包含其的药物组合物
EP2222639A1 (en) 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
TW201016702A (en) * 2008-09-25 2010-05-01 Shionogi & Co Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP5721631B2 (ja) 2008-11-06 2015-05-20 ムスク ファウンデーション フォー リサーチ デベロップメント 酸性セラミダーゼのリソソーム親和性阻害剤
ES2400633T3 (es) 2008-11-24 2013-04-11 Basf Se Composición curable que comprende una base termolatente
CA2748546A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Musc Foundation For Research Development Sphingo-guanidines and their use as inhibitors of sphingosine kinase
PL2399910T3 (pl) 2009-02-13 2014-09-30 Shionogi & Co Pochodne triazyny jako antagoniści receptora p2x3 i/albo p2x2/3 i kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
US9567318B2 (en) * 2009-08-17 2017-02-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
RU2565073C2 (ru) 2010-08-10 2015-10-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP6124351B2 (ja) * 2012-02-09 2017-05-10 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
KR102196885B1 (ko) 2013-08-23 2020-12-30 애퍼런트 파마슈티컬스 인크. 급성, 아급성 또는 만성 기침의 치료를 위한 디아미노피리미딘 p2x3 및 p2x2/3 수용체 조절제
JP6607870B2 (ja) 2014-05-13 2019-11-20 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター Ｈｓｐ７０モジュレーターならびにその作製および使用方法
EP3164132A4 (en) 2014-07-03 2018-02-21 Afferent Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating diseases and conditions
EP3192512B1 (en) 2014-09-09 2019-08-14 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for urinary incontinence prevention and/or treatment
RU2585727C1 (ru) * 2014-12-12 2016-06-10 Наталья Борисовна Гусева Способ лечения детей с гиперактивным мочевым пузырем
DK3355889T3 (da) 2015-09-29 2023-05-15 Afferent Pharmaceuticals Inc Diaminopyrimidin-p2x3- og p2x2/3-receptormodulatorer til anvendelse i behandling af hoste
MA43821A (fr) * 2016-03-14 2018-11-28 Afferent Pharmaceuticals Inc Pyrimidines et variantes de celles-ci, et leurs utilisations
US10662162B2 (en) 2016-03-25 2020-05-26 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
CN106083653A (zh) * 2016-06-06 2016-11-09 江苏天和制药有限公司 奥美普林中间体肉桂腈的合成方法
JP6934945B2 (ja) * 2016-12-20 2021-09-15 アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ２ｘ３アンタゴニストの結晶塩および多形
AU2018361276B2 (en) 2017-11-01 2022-11-24 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2X3 and/or P2X2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof
EP3784242A4 (en) * 2018-04-23 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW PROCESS FOR PREPARING A PHENOXYDIAMINOPYRIMIDINE COMPOUND
CN112262121A (zh) * 2018-06-15 2021-01-22 法尔玛赞公司 用于制备他喷他多的新方法
MX2021013338A (es) * 2019-04-30 2022-01-24 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Método para tratar la tos usando un compuesto de diaminopirimidina.
US20220204475A1 (en) * 2019-04-30 2022-06-30 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Solid form of diaminopyrimidine compound or hydrate thereof, preparation method therefor, and application thereof
CN118239931A (zh) * 2019-05-31 2024-06-25 奇斯药制品公司 作为p2x3抑制剂的氨基喹唑啉衍生物
CN113924293B (zh) * 2019-06-06 2024-07-09 北京泰德制药股份有限公司 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
CN110551147B (zh) * 2019-09-29 2021-11-26 蚌埠产品质量监督检验研究院 一种3-环丙基苯硼酸的合成方法
TWI849314B (zh) * 2020-06-01 2024-07-21 日商住友化學股份有限公司 化合物、樹脂、抗蝕劑組成物及抗蝕劑圖案的製造方法
EP4198034A4 (en) 2020-08-13 2024-01-17 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR MEDICAL USE
US20230357163A1 (en) 2020-09-17 2023-11-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of gefapixant and process for preparation thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953567A (en) 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
WO2002094767A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Abbott Laboratories Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2658897A (en) 1951-06-27 1953-11-10 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US2657206A (en) * 1951-07-30 1953-10-27 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-aryloxy-pyrimidines
US2909522A (en) 1957-02-21 1959-10-20 Burroughs Wellcome Co Trialkoxybenzylpyrimidines and method
US3852276A (en) 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3850927A (en) 1969-03-06 1974-11-26 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
US3991050A (en) 1969-03-06 1976-11-09 Burroughs Wellcome Co. Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
US3855265A (en) 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US4052553A (en) 1969-03-06 1977-10-04 Burroughs Wellcome Co. 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3849470A (en) 1969-03-06 1974-11-19 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3878252A (en) * 1970-09-24 1975-04-15 Burroughs Wellcome Co Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide
BR6915082D0 (pt) * 1969-05-16 1973-03-08 Wellcome Found Processo de preparacao de benzil-pirimidinas
CH513181A (de) 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US4143227A (en) 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US4255574A (en) 1973-02-26 1981-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US4515948A (en) 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
CH591457A5 (ko) 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
US4033962A (en) 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
GB1582245A (en) 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
US4115650A (en) 1976-11-17 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines
US4075209A (en) 1977-02-07 1978-02-21 Hoffmann-La Roche, Inc. Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate
FR2397407A2 (fr) 1977-07-11 1979-02-09 Dick Pierre Derives de 2,4-diamino pyrimidines et leur mise en solution en association avec des sulfamides
US4258045A (en) 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
DE3045720A1 (de) 1980-12-04 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2502152A1 (fr) 1981-03-20 1982-09-24 Panmedica Laboratoires Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant
IT1138146B (it) 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
GB2116962A (en) * 1982-03-18 1983-10-05 Ciba Geigy Ag Nitriles; pyrimidines
US4590271A (en) 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4515574A (en) * 1983-02-16 1985-05-07 The Zeller Corporation Universal joint seal with multiple lips
DE3603577A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
FR2595697B1 (fr) 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
HU199683B (en) 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
US4996198A (en) 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5240640A (en) 1990-06-04 1993-08-31 Coulter Corporation In situ use of gelatin or an aminodextran in the preparation of uniform ferrite particles
US5258373A (en) 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1996016963A1 (de) 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6211185B1 (en) 1999-05-05 2001-04-03 Veterinary Pharmacy Corporation Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent
ATE380180T1 (de) 1999-09-03 2007-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamiden
JP4919566B2 (ja) 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
US6515198B2 (en) * 2000-02-15 2003-02-04 Syntex (U.S.A.) Llc Use of purinergic receptor modulators and related reagents
AU2001263850A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001265871A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
KR100835770B1 (ko) 2000-09-25 2008-06-09 액테리온 파마슈티칼 리미티드 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
NZ525614A (en) 2000-12-18 2005-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US6423720B1 (en) 2001-02-01 2002-07-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine compounds and methods for making and using the same
WO2002083650A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
KR100822530B1 (ko) * 2004-03-05 2008-04-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘
JP4850913B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
DK1924264T5 (en) * 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators
CN101253159B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2953567A (en) 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
WO2002094767A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Abbott Laboratories Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors

Also Published As

Publication number Publication date
US7858632B2 (en) 2010-12-28
IL217453A (en) 2014-12-31
US8846705B2 (en) 2014-09-30
CA2557372A1 (en) 2005-10-13
EP1725540B1 (en) 2012-09-12
US20180141919A1 (en) 2018-05-24
CY1113450T1 (el) 2016-06-22
HRP20120901T1 (hr) 2012-12-31
CA2557372C (en) 2013-01-08
JP2011126899A (ja) 2011-06-30
NO20150504L (no) 2006-11-28
EP1725540A1 (en) 2006-11-29
US20050209260A1 (en) 2005-09-22
ES2391636T3 (es) 2012-11-28
IL177438A0 (en) 2006-12-10
JP2011252004A (ja) 2011-12-15
CN1930135B (zh) 2011-12-28
IL217453A0 (en) 2012-02-29
US20140357629A1 (en) 2014-12-04
NZ549069A (en) 2010-09-30
PL1725540T3 (pl) 2013-02-28
KR20060117366A (ko) 2006-11-16
TW200539885A (en) 2005-12-16
NO2024010I1 (no) 2024-03-06
US20110077242A1 (en) 2011-03-31
MY145465A (en) 2012-02-15
FIC20240007I1 (fi) 2024-03-13
CN1930135A (zh) 2007-03-14
NO20064065L (no) 2006-11-28
US20240158356A1 (en) 2024-05-16
US9556127B2 (en) 2017-01-31
BRPI0508461A (pt) 2007-07-31
FR24C1011I1 (fr) 2024-05-24
JP5576314B2 (ja) 2014-08-20
AU2005229331B2 (en) 2011-10-13
BR122018003623B1 (pt) 2018-10-09
PT1725540E (pt) 2012-11-29
ZA200606880B (en) 2008-04-30
AR047992A1 (es) 2006-03-15
NO339497B1 (no) 2016-12-19
RU2006135203A (ru) 2008-04-10
US20200115347A1 (en) 2020-04-16
NO343755B1 (no) 2019-05-27
DK1725540T3 (da) 2012-10-01
IL177438A (en) 2012-10-31
RU2422441C2 (ru) 2011-06-27
US20230100975A1 (en) 2023-03-30
BR122018003623B8 (pt) 2021-07-27
LUC00333I2 (ko) 2024-10-04
WO2005095359A1 (en) 2005-10-13
AU2005229331A1 (en) 2005-10-13
BE2024C508I2 (ko) 2024-08-08
DK1725540T5 (da) 2012-10-22
BRPI0508461B1 (pt) 2018-05-15
ES2548022T3 (es) 2015-10-13
HUS2400005I1 (hu) 2024-04-28
TWI313604B (en) 2009-08-21
US20190016688A1 (en) 2019-01-17
JP2014193906A (ja) 2014-10-09
JP2007526268A (ja) 2007-09-13
BRPI0508461B8 (pt) 2021-05-25
US20210009531A1 (en) 2021-01-14
US20170096404A1 (en) 2017-04-06
NO20161635A1 (no) 2016-10-12
JP5465700B2 (ja) 2014-04-09
US20190270713A1 (en) 2019-09-05
JP4717876B2 (ja) 2011-07-06
HK1101074A1 (en) 2007-10-05
JP5886898B2 (ja) 2016-03-16
EP2343282A1 (en) 2011-07-13
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