KR101012926B1 - Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘 - Google Patents
Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101012926B1 KR101012926B1 KR1020087007681A KR20087007681A KR101012926B1 KR 101012926 B1 KR101012926 B1 KR 101012926B1 KR 1020087007681 A KR1020087007681 A KR 1020087007681A KR 20087007681 A KR20087007681 A KR 20087007681A KR 101012926 B1 KR101012926 B1 KR 101012926B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- isopropyl
- methoxy
- hydroxyalkyl
- Prior art date
Links
- OMPGYSFGCUXAEG-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1N Chemical compound CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1N OMPGYSFGCUXAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CCBAZLGYNBXBQY-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c1c(c(C)c2)nc(C)[o]1)c2O Chemical compound CC(C)c(c1c(c(C)c2)nc(C)[o]1)c2O CCBAZLGYNBXBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDXIRVQXSZFWKU-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Cc(cn1)c(N)nc1S(C)(=O)=O)c1)cc(OC)c1Cl Chemical compound CC(C)c(c(Cc(cn1)c(N)nc1S(C)(=O)=O)c1)cc(OC)c1Cl YDXIRVQXSZFWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWXTFMQUDCGQX-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Cc1c(N)nc(NCC(F)(F)F)nc1)c1)cc(OC)c1Cl Chemical compound CC(C)c(c(Cc1c(N)nc(NCC(F)(F)F)nc1)c1)cc(OC)c1Cl ZQWXTFMQUDCGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTAFCIQDUTRNB-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(O)c(c(C)c1)N)c1O Chemical compound CC(C)c(c(O)c(c(C)c1)N)c1O DBTAFCIQDUTRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNMQNTSAMJVPHG-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Oc1c[n+]([O-])c(N)nc1N)c1)cc(OC)c1I Chemical compound CC(C)c(c(Oc1c[n+]([O-])c(N)nc1N)c1)cc(OC)c1I HNMQNTSAMJVPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEDPMOXSLFNBL-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1-[n]1cccc1 Chemical compound CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1-[n]1cccc1 GWEDPMOXSLFNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIVMUMHAPAJDG-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1-[n]1nncc1 Chemical compound CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1-[n]1nncc1 NOIVMUMHAPAJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTHQXFQTVSJBU-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1-c1ccn[nH]1 Chemical compound CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1-c1ccn[nH]1 DTTHQXFQTVSJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCBVYPPKBBFHT-VOTSOKGWSA-N CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1C(/C=C/N(C)C)=O Chemical compound CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1C(/C=C/N(C)C)=O ITCBVYPPKBBFHT-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- HSPKZHMIHXRIOT-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1C(C)=O Chemical compound CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1C(C)=O HSPKZHMIHXRIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATPYXMXFBBKFO-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1I Chemical compound CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1I AATPYXMXFBBKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXYLIUHLBLYIQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1NC(Nc1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)c(c(Oc1cnc(N)nc1N)c1)cc(OC)c1NC(Nc1ccccc1)=O OHXYLIUHLBLYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKYPXQCVZVCRCL-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cc(c([N+]([O-])=O)c1)OC)c1Oc1cnc(N)nc1N Chemical compound CC(C)c(cc(c([N+]([O-])=O)c1)OC)c1Oc1cnc(N)nc1N FKYPXQCVZVCRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFGVTJNRVXSUQM-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cc1OC)c(Cc(cn2)c(N)nc2SC)cc1Cl Chemical compound CC(C)c(cc1OC)c(Cc(cn2)c(N)nc2SC)cc1Cl WFGVTJNRVXSUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOYQCHHTBZSSS-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cc1OC)c(Cc(cnc(SC)n2)c2Cl)cc1Cl Chemical compound CC(C)c(cc1OC)c(Cc(cnc(SC)n2)c2Cl)cc1Cl XGOYQCHHTBZSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJFBWTXZLXBHA-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc(OC)c(C(C)(C)O)cc1Oc1cnc(N)nc1N Chemical compound CC(C)c1cc(OC)c(C(C)(C)O)cc1Oc1cnc(N)nc1N DFJFBWTXZLXBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCZHROKDLOJJF-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cc(OC)c(C)cc1Oc1cnc(N)nc1N Chemical compound CC(C)c1cc(OC)c(C)cc1Oc1cnc(N)nc1N IBCZHROKDLOJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKMVYIKVXNYMI-UHFFFAOYSA-N CCc1nc(c(C)cc(Oc2cnc(N)nc2N)c2C(C)C)c2[o]1 Chemical compound CCc1nc(c(C)cc(Oc2cnc(N)nc2N)c2C(C)C)c2[o]1 QPKMVYIKVXNYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBFFSMVTJOQHPG-IZZDOVSWSA-N Cc(c(/C=C(/COC)\C#N)c1)cc(OC)c1OC Chemical compound Cc(c(/C=C(/COC)\C#N)c1)cc(OC)c1OC XBFFSMVTJOQHPG-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- RMIZEUOAFVZZJG-UHFFFAOYSA-N Cc(c(C=O)c1)cc(OC)c1OC Chemical compound Cc(c(C=O)c1)cc(OC)c1OC RMIZEUOAFVZZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N Cc(c(Cc1c(N)nc(N)nc1)c1)cc(OC)c1OC Chemical compound Cc(c(Cc1c(N)nc(N)nc1)c1)cc(OC)c1OC KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 및 위장관 질환을 치료할 필요가 있는 개체에게 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, D, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
다이아미노피리미딘, P2X3 수용체 길항제, P2X2/3 수용체 길항제, 호흡기 질환, 위장관 질환.
Description
본 발명은 P2X 퓨린작동성 수용체에 관련되는 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법, 더욱 구체적으로는 비뇨생식기, 위장관, 호흡기 및 통증-관련 질환, 질병 및 장애를 치료하기 위하여 P2X3 및/또는 P2X2 /3 길항제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
방광은 두 가지 중요한 생리학적 기능을 담당한다: 뇨 저장 및 뇨 배출. 이 과정은 2개의 주요 단계를 포함한다: (1) 방광은 그의 벽에서의 긴장이 역치 수준보다 높게 올라갈 때까지 점진적으로 충전되고; (2) 방광을 비우는 배뇨 반사로 불리는 신경 반사를 일으키거나, 또는 이것이 실패하면 적어도 지각적인 배뇨 욕구를 불러일으킨다. 배뇨 반사는 자율 척수 반사이지만, 또한 대뇌 피질 또는 뇌의 중추에 의해 억제 또는 매개될 수도 있다.
세포외 퓨린 수용체를 통해 작용하는 퓨린은 다양한 생리학적 및 병리학적 역할을 갖는 것으로 생각되어 왔다. [번스톡(Burnstock) (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206 참조]. ATP 및 더 적은 한도로 아데노신은 감각 신경 말단을 자극하여 심한 통증 및 감각 신경 방전의 현저한 증가를 야기할 수 있다. ATP 수용체는 분자 구조, 전달 메카니즘 및 약리학적 특징에 기초하여 두 가지 주요 부류, 즉 P2Y- 및 P2X-퓨린 수용체로 분류되어 왔다. P2Y-퓨린 수용체는 G-단백질 결합된 수용체인 반면, P2X-퓨린 수용체는 ATP-개폐되는 양이온 채널의 부류이다. 퓨린 작동성 수용체, 특히 P2X 수용체는 동종 다합체 또는 이종 다합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 현재까지, 6개의 동종체 수용체 P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 및 P2X7 및 3가지 이종체 수용체 P2X2 /3, P2X4 /6, P2X1 /5를 비롯한 수가지 P2X 수용체 아유형의 cDNA가 클로닝되어 있다[예컨대 첸(Chen) 등, (1995) Nature 377:428-431; 루이스(Lewis) 등 (1995) Nature 377:432-435; 및 번스톡 (1997) Neuropharmacol. 36:1127-1139 참조]. 마우스 게놈 P2X3 수용체 아단위의 구조 및 염색체 맵핑 또한 기재된 바 있다[소슬로바(Souslova) 등 (1997) Gene 195:101-111]. 시험관 내에서는, 몇몇 감각 신경에서 보여지는 특성을 갖는 ATP-개폐되는 전류를 생성시키기 위하여 P2X2 및 P2X3 수용체 아단위의 동시 발현이 필요하다[루이스 등 (1995) Nature 377:432-435].
P2X 수용체 아단위는 설치류 및 인간 방광 요로상피의 구심에서 발견된다. 팽창의 결과 방광 또는 다른 중공 기관의 상피/내피 세포로부터 ATP가 방출될 수 있음을 제시하는 데이터가 존재한다[번스톡 (1999) J. Anatomy 194:335-342; 및 퍼 거슨(Ferguson) 등 (1997) J. Physiol. 505:503-511]. 이러한 방식으로 방출된 ATP는 상피하 구성요소, 예컨대 요로상피하 고유판에 위치하는 감각 신경으로 정보를 운송하는데 역할을 담당할 수 있다[나마시바얌(Namasivayam) 등 (1999) BJU Intl. 84:854-860]. 감각, 교감, 부교감, 창자간막 및 중추 신경 세포를 비롯한 다수의 신경 세포에서 P2X 수용체가 연구되었다[종(Zhong) 등 (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781]. 이들 연구는 퓨린작동성 수용체가 방광으로부터의 구심성 신경 전달에서 역할을 담당하고 P2X 수용체의 조정자가 방광 장애 및 다른 비뇨생식기 질환 또는 질병을 치료하는데 유용할 수 있을 것임을 지적한다.
최근의 증거는 또한 마우스에서 통각 반응에서의 내인성 ATP 및 퓨린작동성 수용체의 역할을 제시한다[쓰다(Tsuda) 등 (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504]. 척수의 후근 신경절 신경 말단상의 P2X 수용체의 ATP-유도되는 활성화는 통각 신호 전달에 관련된 핵심 신경 전달체인 글루타메이트의 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다[구(Gu) 및 맥더못(MacDermott), Nature 389:749-753 (1997)]. P2X3 수용체는 치수의 통각 신경 세포 상에서 확인되었다[쿡(Cook) 등, Nature 387:505-508 (1997)]. 따라서, 손상된 세포로부터 방출된 ATP는 통각 감각 신경 말단상의 P2X3 및/또는 P2X2 /3 함유 수용체를 활성화시킴으로써 통증을 야기할 수 있다. 이는 인간의 물집-기저부 모델에서 피부내 투여된 ATP에 의한 통증 유도와 일치한다[블리헨(Bleehen), Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)]. P2X 길항제는 동물 모델에서 진통제인 것으로 밝혀졌다[드리센(Driessen) 및 스타크(Starke), Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)]. 이 증거는 P2X2 및 P2X3이 통각에 관련되어 있고 P2X 수용체의 조정자가 진통제로서 유용할 수 있음을 제시한다.
따라서, P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체에 의해 매개되는 질환, 질병 및 장애를 치료하는 방법뿐만 아니라 P2X3 및 P2X2 /3 수용체의 길항제를 비롯한 P2X 수용체의 조정자로서 작용하는 화합물이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.
다른 연구자들은 P2X3 수용체가 인간의 결장에서 발현되고, 정상 결장보다 염증이 생긴 결장에서 더 높은 수준으로 발현됨을 밝혀내었다[이안고(Yiangou) 등, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69]. 다른 연구자들은 장에서 팽창 또는 관내 압력의 검출, 및 반사 수축의 개시에 P2X3 수용체를 연관시켰으며[바이언(Bian) 등, J Physiol (2003) 551.1:309-22], 이를 결장염에 관련시켰다[와인(Wynn) 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57].
인지 브론즈(Inge Brouns) 등[Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61]은 P2X3 수용체가 폐 신경상피체(NEB)에서 발현되어 폐에서의 통증 전달에 수용체가 관련있음을 발견하였다. 더욱 최근에는, 다른 사람이 폐 NEB에서의 pO2 검출에 P2X2 및 P2X3 수용체를 연루시켰다[롱(Rong) 등, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21].
본 발명은 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환을 치료할 필요가 있는 개체에게 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
X는 -CH2-; -O-; -C(O)-; -CHOH-; n이 0 내지 2인 -S(O)n-; 또는 -NRc-이고;
Rc는 수소 또는 알킬이며;
Y는 수소; 또는 -NRdRe이고;
Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
D는 임의적인 산소이고;
R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 할로; 할로알킬; 하이드록시알킬; 또는 알콕시이고;
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
Z는 산소 또는 NRg이고;
Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R6은 수소; 알킬; 할로; 할로알킬; 아미노; 또는 알콕시이고;
R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
본 발명으로 치료될 수 있는 예시적인 호흡기 질환은 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 연축 등을 포함한다. 본 발명은 또한 약학 조성물 및 이의 제조 방법도 제공한다.
예시적인 위장관(GI) 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담산통 및 다른 담 장애, 신 산통, 설사-우세한 IBS, GI 팽창에 수반되는 통증 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 아래에 주어진 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 단수형은 문맥상 달리 명백하게 해석되지 않는 한 복수 인용물을 포함함에 유의해야 한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 일컫는다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 즉 C1-C6 알킬을 일컫는다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소 원자 2 내지 6개의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자 2 내지 6개의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소 원자 1 내지 6개의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기인 화학식 -OR의 잔기 를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 Ra가 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 Rb가 본원에서 정의된 알킬렌인 화학식 Ra-O-Rb-의 잔기를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬기는 예로서 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알킬카본일"은 R'이 옥소이고 R"이 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 R'이 -SO2-이고 R"이 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"이 -SO2-이며, R"'이 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -R'-R"-R"'의 잔기를 의미한다.
"알킬아미노"는 R이 수소 또는 본원에서 정의된 알킬이고 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -NR-R'의 잔기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'이 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -NR-OR'의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 화학식 -SR의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은 R'이 아미노이고 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌인 기-R-R'을 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 R'이 아미노이고 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌인 기 -OR-R'을 의미한다.
"알킬설폰일아미도"는 R이 알킬이고 R'이 수소 또는 알킬인 화학식 -NR'SO2-R의 잔기를 의미한다.
"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R', R"이 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 알킬인 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 알킨일인 화학식 -O-R-R'의 기를 의미한다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 일환상, 이환상 또는 삼환상 방향족 고리로 이루어진 1가 환상 방 향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에서 정의되는 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하여, 임의적으로 치환되는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아즐렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
호환성 있게 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 Ra가 본원에서 정의된 알킬렌기이고 Rb가 본원에서 정의된 아릴기인 라디칼 -RaRb를 의미하며, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.
"아릴알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 아릴인 화학식 -R-R'의 기를 의미한다.
"아릴설폰일"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴인 화학식 -SO2-R의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴인 화학식 -O-R의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 아 릴인 화학식 -O-R-R'의 기를 의미한다.
"사이아노알킬"은 R'이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R"이 사이아노 또는 나이트릴인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 일환상 또는 이환상 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환상 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하여, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 R'이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R"이 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미한다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기에서, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통하며, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 0일 때 Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이 클로알킬알킬이며, n이 1 또는 2일 때 Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지 고리 원자는 C임) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상이다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의되는 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하여, 임의적으로 치환되는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딘, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀴나졸 린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 헤테로아릴인 화학식 -R-R'의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은 R이 본원에서 정의된 헤테로아릴인 화학식 -SO2-R의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 화학식 -O-R의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 헤테로아릴인 화학식 -O-R-R'의 기를 의미한다.
호환성 있게 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 일컫는다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다. 예시적인 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 또는 3, 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의되는 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 임의적으로 치환되는 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 헤테로사이클릴인 화학식 -R-R'의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 화학식 -OR-R'의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시알킬인 화학식 -OR의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 R이 수소 또는 본원에서 정의된 알킬이고 R'이 본원에서 정의된 하이드록시알킬인 화학식 -NR-R'의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 R이 본원에서 정의된 알킬렌이고 R'이 수소 또는 본원에서 정의된 알킬이며 R"이 본원에서 정의된 하이드록시알킬인 화학식 -R-NR'-R"의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌인 화학식 -R-(CO)-OH의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은 각 R이 알킬렌이고 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 -R-C(O)-O-R-OH의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기에 의해 치환된(단, 동일한 탄소 원자는 하나보다 많은 하이드록시기를 갖지 않음) 본원에서 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시-메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에서 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한 다. 대표적인 예는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 R', R" 및 R"'이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'의 기를 의미한다.
"카밤에이트"는 R' 및 R"이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -O-C(O)-NR'R"의 기를 의미한다.
"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는 R', R" 및 R"'이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 -SO2-NR'R"의 기를 의미한다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련되어 사용될 때 "임의적으로 치환되는"은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기에서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사 이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의적으로 치환되는 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에서 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시(예: 에테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠-설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시), 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"조정자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나야 하는 것은 아니며 이 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 질병, 증후군, 장애 또는 증상을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 DCM, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리 딘 등을 비롯한, 그와 함께 기재되는 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미한다. 달리 규정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"이란 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학 용도에 허용가능함을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의되는 바와 같은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산과 함께 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 생성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의되는 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 그에 통상적으로 관련된 의미에서 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 호환성 있게 사용되며, 합성 절차 동안 질소 원자를 바람직하지 못한 반응으로부터 보호하고자 하는 유기 기를 일컫는다. 예시적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(BOC) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 당해 분야의 숙련자는 제거의 용이성 및 후속 반응에 견딜 수 있는 능력 면에서 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 고정 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 끌어들여 용매화물을 생성시키는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 생성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 생성되는 용매화물은 알콜화물이다. 그 안에서 물이 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 성분 하나와 하나 이상의 물 분자를 조합함으로써(이 조합은 하나 이상의 수화물을 생성시킬 수 있음) 수화물을 생성시킨다.
"개체"는 포유동물 및 포유동물이 아닌 동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 꼬리 없는 원숭이 및 꼬리 있는 원숭이 종 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 농장에서 키우는 동물; 토끼, 개 및 고양이 같은 집에서 키우는 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 설치류를 비롯한 실험실용 동물 등을 포함하는(이들로 국한되지는 않음) 포유동물의 임의의 일원을 의미한다. 포유동물이 아닌 동물의 예는 조류 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "개체"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"요로 증후군"과 호환성 있게 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예는 뇨실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 과반사성 배뇨근, 출구 폐색증, 빈뇨, 야간뇨, 절박뇨, 과활동성(overactive) 방광, 골반 과민증, 절박성 뇨실금, 요도염, 전립선 통증, 방광염, 특발성 방광 과민증 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"요로 증후군"과 호환성 있게 사용되는 "요로에 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"는 요로에서의 병리학적 변화 또는 방광 평활근의 기능부전 또는 뇨 저장 또는 배뇨의 혼란을 야기하는 그의 신경 지배를 의미한다. 요로 증후군은 과활동성 방광(과활동성 배뇨근으로도 알려져 있음), 출구 폐색증, 출구 압박 및 골반 과민증을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"과활동성 방광" 또는 "과활동성 배뇨근"은 절박성, 빈번함, 변화된 방광 용량, 뇨실금, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 과반사성 배뇨근(신경성 방광), 불안정성 배뇨근 등의 증상을 나타내는 변화를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"출구 폐색증"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요도 협착 질환, 종양, 낮은 유량, 배뇨 개시 곤란, 절박성, 치골 상부 통증 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"출구 압박"은 요도 과다운동성, 선천성 괄약근 결핍증, 복합성 뇨실금, 복압성 뇨실금 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"골반 과민증"은 골반 통증, 간질성 (세포) 방광염, 전립선 통증, 전립선염, 음문 통증, 요도염, 고환 통증, 과활동성 방광 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"호흡기 장애" 또는 "호흡기 질환"은 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 연축 등을 일컫는다(이들로 한정되지 않음).
"위장관 장애"("GI 장애") 또는 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담 산통 및 다른 담 장애, 신 산통, 설사-우세한 IBS, GI 팽창에 수반되는 통증 등을 말한다(이들로 국한되지는 않음).
"치료 효과량"은 질환 상태를 치료하기 위하여 개체에 투여되는 경우 이러한 질환 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합 물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
변수를 일컬을 때 용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"은 변수의 넓은 정의뿐만 아니라 존재하는 경우 바람직한 정의, 더욱 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로 포함한다.
질환 상태의 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방함, 즉 질환 상태에 노출되거나 미리 노출될 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환 상태의 임상적 증상이 발생되지 않도록 함; (ii) 질환 상태를 억제함, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 진전을 저지함; 또는 (iii) 질환 상태를 경감함, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 후퇴시킴을 포함한다.
화학적 반응을 일컬을 때 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 표시되고/표시되거나 목적하는 생성물을 생성시킴을 의미한다. 표시되고/표시되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 반드시 처음으로 첨가된 두 시약의 조합으로부터 바로 이루어지지 않을 수도 있음(즉, 혼합물에서 생성되어 궁극적으로는 표시되고/표시되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 하나 이상의 중간체가 존재함)을 알아야 한다.
일반적으로, 본원에 사용되는 명명법은 IUPAC 체계 명칭을 생성시키기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM™) v. 4.0에 기초한다. 본원에 도시된 화학적 구조는 아이시스(ISIS; 등록상표) 버전 2.2를 이용하여 준비하였다. 본원에서 구조체의 탄소, 산소 또는 질소 원자에서 나타나는 임의의 비점유 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
본원에서 밝힌 특허 및 간행물은 모두 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 호흡기 질환은 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식 또는 기관지 연축일 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 위장관 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담 산통 및 다른 담 장애, 신 산통, 설사-우세한 IBS 또는 GI 팽창에 수반되는 통증일 수 있다.
본 발명의 다수의 실시양태에서, 질환은 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식 및 기관지 연축으로부터 선택되는 호흡기 질환이다.
본 발명의 다수의 실시양태에서, 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담 산통, 신 산통, 설사-우세한 IBS 및 GI 팽창에 수반되는 통증으로부터 선택되는 위장관 질환이다.
화학식 I의 다수의 실시양태에서, Y는 -NRdRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X는 -CH2- 또는 -O-이다. 바람직하게는 X는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, D는 존재하지 않는다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알켄일 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로펜일 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아이소프로필이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 하이드록시이다. 바람직하게는, R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게는, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설폰일 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 아이오도, 메테인설폰일 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 아이오도이다. 특수한 실시양태에서는 R4가 메톡시일 수 있는 한편, 다른 실시양태에서는 R4가 아이오도일 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 특정 실시양태에서 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 또는 피롤릴일 수 있다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-1-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 퓨란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 퓨란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올릴-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-1-일일 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 다수의 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 퓨란일 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 다수의 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 퓨란일 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 한 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이며, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 알콕시, 할로, 알켄일, 또는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 및 피롤릴로부터 선택되는 헤테로아릴이며, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이며, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시, 할로 또는 알켄일이며, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 및 피롤릴이고, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 알콕시, 할로 또는 알켄일이며, R5 및 R6은 수소이며, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 및 피롤릴이고, R5 및 R6은 수소이며, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 아세틸, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필, 아이소프로펜일, 사이클로프로필 또는 아이오도이고, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 알콕시 또는 할로이며, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필, 아이소프로펜일, 사이클로프로필 또는 아이오도이며, R2는 수소이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 알콕시 또는 할로이고, R5 및 R6은 수소이며, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2는 수소이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R2는 수소이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R5 및 R6은 수소이며, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필이고, R2는 수소이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R5 및 R6은 수소이다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필이고, R2는 수소이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R5 및 R6은 수소이며, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개 되는 호흡기 질환 또는 위장관 질환을 치료할 필요가 있는 개체에게 효과량의 하기 화학식 II의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 또는 할로이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
Z는 산소 또는 NRg이고;
Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알켄일 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로펜일 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아이소프로필이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설폰일이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R3은 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 하이 드록시이다. 바람직하게는 R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게는, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설폰일 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 아이오도, 메테인설폰일 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 아이오도이다. 특수한 실시양태에서는 R4가 메톡시일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서는 R4가 아이오도일 수 있다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R4는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 특정 실시양태에서 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 또는 피롤릴일 수 있다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-1-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 퓨란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 퓨란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올릴-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-1-일일 수 있다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 다수의 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 퓨란일 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II의 한 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 알콕시, 할로, 알켄일, 또는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 및 피롤릴로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이고, R4는 알콕시, 할로 또는 알켄일이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 및 피롤릴로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 알콕시, 할로 또는 알켄일이며, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O-이고, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 및 피롤릴로부터 선택되는 헤테로아릴이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나 는 수소, 알킬, 아세틸, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필, 아이소프로펜일, 사이클로프로필 또는 아이오도이고, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 알콕시 또는 할로이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필, 아이소프로펜일, 사이클로프로필 또는 아이오도이며, R3은 알콕시, 하이드록시 또는 할로이며, R4는 알콕시 또는 할로이고, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R7 및 R8은 수소이 고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 -O- 또는 -CH2-이고, R1은 아이소프로필이고, R3은 메톡시, 하이드록시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R4는 메톡시, 클로로, 브로모 또는 아이오도이며, R7 및 R8은 수소이고, Ra 및 Rb중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소, 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 위장관 질환을 치료할 필요가 있는 개체에게 효과량의 하기 화학식 III의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 아이소프로필; 아이소프로펜일; 사이클로프로필; 또는 아이오도이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
Z는 산소 또는 NRg이고;
Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 위장관 질환을 치료할 필요가 있는 개체에게 효과량의 하기 화학식 IV의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 또는 할로이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시 알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
Z는 산소 또는 NRg이고;
Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬 알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알켄일, 사이클로알킬 또는 할로이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로펜일, 아이소프로필또는 아이오도이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아이소프로필 또는 아이오도이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰 일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설폰일이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3은 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 하이드록시이다. 바람직하게는 R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게는, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설폰일 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 아이오도, 메테인설폰일 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 아이오도이다. 특수한 실시양태에서는 R4가 메톡시일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서는 R4가 아이오도일 수 있다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이 다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R4는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 특정 실시양태에서 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 또는 피롤릴일 수 있다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-1-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 퓨란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 퓨란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올릴-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-1-일일 수 있다.
화학식 III 또는 화학식 IV의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 다수의 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고 리; 하나의 질소 및 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 퓨란일 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 위장관 질환을 치료할 필요가 있는 개체에게 효과량의 하기 화학식 V의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
Z는 산소 또는 NRg이고;
Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
다른 실시양태에서, 본 방법은 하기 화학식 VI의 화합물을 사용할 수 있다:
상기 식에서,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
Z는 산소 또는 NRg이고;
Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이 고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설폰일이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, R3은 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 하이드록시이다. 바람직하게는, R3은 메톡시, 플루오로 또는 클로로이다. 더욱 바람직하게는, R3은 메톡시이다. 특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설폰일 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 아이오도, 메테인설폰일 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 아이오도이다. 특수한 실시양태에서는 R4가 메톡시일 수 있는 한편, 다른 실시양태에서 는 R4가 아이오도일 수 있다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, R4는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 특정 실시양태에서 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 또는 피롤릴일 수 있다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-1-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 퓨란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 퓨란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올릴-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-1-일일 수 있다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 다수의 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 하나의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피롤 고리; 2개의 질소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 피라졸 또는 이미다졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 옥사졸 또는 아이속사졸 고리; 하나의 질소 및 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티아졸 또는 아이소티아졸 고리; 하나의 산소를 갖는 5원 방향족 고리, 즉 퓨란일 고리; 또는 하나의 황을 갖는 5원 방향족 고리, 즉 티오페닐 고리를 형성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 화합물들의 투여를 이용할 수 있다:
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 또는 할로이고;
R2는 수소; 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥 시; 임의적으로 치환되는 페녹시; 또는 m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이고;
Z는 산소 또는 NRg이고;
Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
Q는 CR9이고, A 및 E중 하나는 산소, 황 또는 NR10이고, 다른 하나는 CR9 또는 질소 이거나; 또는 Q는 질소이고, A 및 E중 하나는 NR10이고, 다른 하나는 CR9이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이며;
R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q 및 E는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, Q는 NR10이고, A 및 E는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 산소이고, E는 질소이며, Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 질소이고, E는 산소이며, Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 황이고, E는 질소이며, Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 질소이고, E는 황이며, Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, E는 황이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, E는 산소이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 황이고, E 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 산소이고, E 및 Q는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q는 질소이고, E는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, Q는 질소이고, A는 CR9이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, X는 -CH2- 또는 -O-이다. 바람직하게는 X는 O이다.
화학식 VII의 특정 실시야애에서, R1은 알킬, 알켄일 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로펜일 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아이소프로필이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 하기 화학식 VII의 화합물의 사용에 기초할 수 있다:
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 또는 할로이고;
R4는 수소; 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; 또는 m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이고;
Z는 산소 또는 NRg이고;
Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;
각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;
Q는 CR9이고, A 및 E중 하나는 산소, 황 또는 NR10이고, 다른 하나는 CR9 또는 질소이거나; 또는 Q는 질소이고, A 및 E중 하나는 NR10이고, 다른 하나는 CR9이며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이며;
R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q 및 E는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, Q는 NR10이고, A 및 E는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 산소이고, E는 질소이며, Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 질소이고, E는 산소이며, Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 황이고, E는 질소이며, Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 질소이고, E는 황이며, Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, E는 황이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, E는 산소이고, A 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 황이고, E 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 산소이고, E 및 Q는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, A는 NR10이고, Q는 질소이고, E는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, E는 NR10이고, Q는 질소이고, A는 CR9이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, X는 -CH2- 또는 -O-이다. 바람직하게는 X는 O이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알켄일 또는 사이클로알킬이다. 바람직하게는, R1은 에틸, 사이클로프로필, 아이소프로펜일 또는 아이소프로필이다. 더욱 바람직하게는, R1은 아이소프로필이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 알킬설폰일알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알킬이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R7, R8, Rd 및 Re는 수소이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R4는 할로, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬설폰일이다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R4는 할로, 알콕시, 알킬설폰일 또는 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R4는 메톡시, 아이오도, 메테인설폰일 또는 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게는, R4는 메톡시, 브로모, 클로로 또는 아이오도이다. 특수한 실시양태에서는 R4가 메톡시일 수 있는 한편, 다른 실시양태에서는 R4가 아이오도일 수 있다.
화학식 VIII의 특정 실시양태에서, R4는 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 특정 실시양태에서 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아졸릴, 퓨란일, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조티오페닐, 피리딘일 또는 피롤릴일 수 있다. 더욱 구체적으로, 헤테로아릴은 테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 3-메틸피라졸-1-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티오펜-3-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 퓨란-2-일, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일, 4,5-다이하이드로옥사졸-2-일, 아이속사졸-5-일, [1,2,4]-옥사다이아졸-3-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 옥사졸-4-일, 퓨란-3-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 테트라졸-1-일, [1,2,4]트라이아졸-1-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-티올릴-이미다졸-1-일, 피리딘-2-일 또는 2,5-다이메틸-피롤-1-일일 수 있다.
R7, R8, Rd 및 Re중 임의의 것이 헤테로사이클릴이거나 헤테로사이클릴 잔기를 포함하는 기인 본 발명의 실시양태에서, 이러한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 잔기는 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오피란일 또는 1,1-다이옥소테트라하이드로티오피란일일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이러한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 잔기는 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-메테인설폰일-피페리딘-4-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일 또는 1,1-다이옥소테트라하이드로티오피란-4-일일 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 또는 Rh중 임의의 것이 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6 알킬이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물이 아래 표 1에 기재된다.
| # | 명칭 |
| 1 | N*2*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 2 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 3 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-아이속사졸-5-일메틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 4 | N*2*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 5 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-(2-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 6 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 7 | 3-[2-아미노-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-4-일아미노]-프로페인-1,2-다이올 |
| 8 | N-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2-일]-아세트아마이드 |
| 9 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-(4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 10 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 11 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-펜에틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 12 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 13 | N*4*-아이소뷰틸-N*2*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 14 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 15 | N*2*,N*4*-다이아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 16 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-아이소프로필-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 17 | 2-[2-아미노-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-4-일아미노]-에탄올 |
| 18 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 19 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 20 | N*2*-벤질-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 21 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-(4-메테인설폰일-사이클로헥실)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 22 | N*2*-사이클로프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 23 | N*4*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 24 | N*2*-에틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 25 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 26 | 2-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노]-에탄올 |
| 27 | 5-(2-2급-뷰틸-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 28 | N*2*-3급-뷰틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 29 | N*2*-아이소뷰틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 30 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-사이클로프로필-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 31 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-페녹시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 32 | N*4*-아이소뷰틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 33 | N*4*-에틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 34 | N*4*-벤질-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 35 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 36 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 37 | N*2*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 38 | N*4*-에틸-N*2*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 39 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 40 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 41 | 5-(4,5-다이클로로-2-아이소프로필-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 42 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-에틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 43 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 44 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*-피리미딘-2-일-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 45 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 46 | N*4*-벤질-N*2*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 47 | 1-(4-{2-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노]-프로필}-피페라진-1-일)-에탄온 |
| 48 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 49 | N*4*-사이클로프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 50 | 5-(5-에톡시-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 51 | N*2*-(2,4-다이메톡시-페닐)-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 52 | N*2*-사이클로뷰틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 53 | N*2*-(2-클로로-페닐)-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 54 | 5-(4-클로로-2-아이소프로필-5-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 55 | 5-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 56 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 57 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 58 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*,N*4*-다이페닐-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 59 | 5-(6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 60 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-아이소뷰틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 61 | 5-(6-아이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 62 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 63 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 64 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 65 | 5-(2-아이소프로필-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 66 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 67 | N*2*-벤질-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 68 | 2-[2-아이소프로필아미노-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-4-일-아미노]-에탄올 |
| 69 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N*2*-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 70 | N*2*-(4-클로로-페닐)-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 71 | 5-(2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 72 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 73 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N*2*-아이소프로필-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 74 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*4*-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 75 | N*2*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 76 | 5-(2-에틸-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 77 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-N*2*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 78 | N*2*-3급-뷰틸-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 79 | N*2*-벤질-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 80 | 5-(2-사이클로프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 81 | N-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일]-아세트아마이드 |
| 82 | N*2*-벤질-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 83 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-N*2*-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 84 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-N*2*-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 85 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-4-일아민 |
| 86 | 3-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-펜테인-1,5-아이올 |
| 87 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N*2*-사이클로헥실-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 88 | 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-뷰탄-1-올 |
| 89 | 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온 |
| 90 | 5-[5-(1H-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 91 | (2,4-다이아미노-피리미딘-5-일)-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페닐)-메탄올 |
| 92 | 5-[5-클로로-2-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 93 | (5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페닐)-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일)-메탄올 |
| 94 | 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-뷰탄-1-올 |
| 94 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N*2*-(3-에테인설폰일-1-메틸-프로필)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 95 | 5-(5-브로모-2-에틸-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 96 | 5-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 97 | 5-(5-클로로-2-사이클로프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 98 | 5-(2-에틸-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 99 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드 |
| 100 | 5-(4,5-다이메톡시-2-비닐-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 101 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조산 |
| 102 | 5-(2-사이클로프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 103 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 104 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴 |
| 105 | 4-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터 |
| 106 | [5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-우레아 |
| 107 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N*2*-(1-사이클로프로필-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 108 | 5-(5-클로로-4-다이플루오로메톡시-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 109 | 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 110 | N*4*-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N*2*-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 111 | N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-4-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-아세트아마이드 |
| 112 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-테트라졸-1-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 113 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 114 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-N*4*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민 | |
| 115 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N*2*-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1-람다*6*-티오피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 116 | 메틸-카밤산 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-프로필 에스터 |
| 117 | 5-(4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 118 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-6-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 1-(4-{2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일-아미노]-프로필}-피페라진-1-일)-에탄온 | |
| 119 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N*2*-(1-메테인설폰일-피페리딘-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 120 | 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-1-올 |
| 121 | 5-(2-에틸-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 122 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-N2-(테트라하이드로-티오-피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 123 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N2-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-하이드록시-4-아이소프로필-페닐]-에탄온 | |
| 124 | 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 125 | 5-(2-아이오도-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 126 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드 |
| 127 | 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페놀 |
| 128 | 5-(2,5-다이아이오도-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 129 | 3-[4-아미노-5-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-펜테인-1,5-다이올 |
| 130 | 5-(2-에틸-5-아이오도-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 131 | 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-1-옥시-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 132 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-비닐-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 133 | 5-(5-아이오도-2-아이소프로펜일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 134 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-피라졸-1-일_페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 135 | 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 136 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(3-메틸-피라졸-1-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 137 | 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일메틸)-2-아이오도-5-아이소프로필-페놀 |
| 138 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-옥사졸-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 139 | (S)-2-[4-아미노-5-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일-아미노]-뷰탄-1-올 |
| 140 | 5-(4-아이오도-2-아이소프로필-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 141 | 5-(4-브로모-2-아이소프로필-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 142 | 5-(2-에틸-5-아이오도-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 143 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 144 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 145 | [4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페녹시]-아세토나이트릴 |
| 146 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티오펜-3-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 147 | (R)-2-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-뷰탄-1-올 |
| 148 | 5-(7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 149 | (S)-2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-프로피온산 |
| 150 | 5-[5-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 151 | 5-(8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 152 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-N2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 153 | 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 154 | 5-(5-브로모-2-사이클로프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 155 | (S)-2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일-아미노]-프로피온산 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-메틸-프로필 에스터 |
| 156 | 5-[5-(5-클로로-티오펜-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 157 | 5-(2-에틸-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 158 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 159 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(2H-피라졸-3-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 160 | 5-(5-이미다졸-1-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 161 | N2-아이소프로필-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 162 | 2-[4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페녹시]-에탄올 |
| 163 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-N2-페닐-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 164 | 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드 |
| 165 | 5-(7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 166 | 2-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-에탄올 |
| 167 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 168 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(피라진-2-일메톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 169 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-N2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 170 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 171 | 5-(5-퓨란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 172 | 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-에틸-우레아 |
| 173 | N2-사이클로프로필-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 174 | 2-[4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페녹시]-아세트아마이드 |
| 175 | 5-[5-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 176 | N2-벤질-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 177 | N2-에틸-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 178 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-N2-(1-메테인설폰일-피레리딘-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 179 | 1-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올 |
| 180 | N2-아이소뷰틸-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 181 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드 |
| 182 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-6-아이소프로필-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 에틸 에스터 |
| 183 | 5-(2-아이소프로필-5-아이속사졸-5-일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 184 | 5-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 185 | N2-(4-플루오로-페닐)-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 186 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 187 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 188 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-N2-(테트라하이드로-피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 189 | 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올 |
| 190 | 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 191 | 5-(2,5-다이아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 192 | 5-(5-벤조[b]티오펜-3-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 193 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1-메톡시-에틸)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 194 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-옥사졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 195 | 5-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 196 | 5-[5-(5-클로로-티오펜-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 197 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 198 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티오펜-3-일-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 199 | 5-(5-퓨란-3-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 200 | 5-(2-아이소프로필-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 201 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(피리미딘-2-일메톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 202 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N2-피리딘-2-일-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 203 | 5-(1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 204 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티오펜-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 205 | 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-페닐-우레아 |
| 206 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 207 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤젠-설폰아마이드 |
| 208 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-N2-메틸-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 209 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(피리딘-2-일메톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 210 | N-[2-아세틸아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-벤질)-피리미딘-4-일]-아세트아마이드 |
| 211 | 5-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-5-아이오도-2-아이소프로필-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 212 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-피롤-1-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 213 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 214 | 2-[4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일메틸)-2-아이오도-5-아이소프로필-페녹시]-에탄올 |
| 215 | 5-(6-아이소프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 216 | 5-[5-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 217 | 5'-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4'-아이소프로필-2'-메톡시-바이페닐-3-카보나이트릴 |
| 218 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(4-메틸-티오펜-2-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 219 | 5-(7,8-다이아이오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 220 | 5-(7-아이오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 221 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N2-[(S)-1-(4-메틸-2,6,7-트라이옥사-바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-에틸]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 222 | 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-프로프-2-인일옥시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 223 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 224 | 5-(4-에톡시-5-아이오도-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 225 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(피리딘-3-일메톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 226 | 5-(4-벤질옥시-5-아이오도-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 227 | 5-(4-아이소프로필-6-메톡시-바이페닐-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 228 | 5-(6-아이소프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 229 | 5-(5-퓨란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 230 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-5-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 231 | 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-2-온 |
| 232 | 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 233 | 5-[5-클로로-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 234 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 235 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-옥사졸-5-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 236 | 1-[4-클로로-2-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에탄올 |
| 237 | 1-[4-클로로-2-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-메톡시-페닐]-에탄올 |
| 238 | 2-[2-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이오도-5-메톡시-페닐]-프로판-1-올 |
| 239 | 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 |
| 240 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(2-메톡시-벤질옥시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 241 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 242 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(3,4,5-트라이메톡시-벤질옥시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 243 | 2-[2-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이오도-5-메톡시-페닐]-프로판-2-올 |
| 244 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(4-메틸-티오펜-3-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 245 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 246 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 247 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(테트라하이드로-피란-2-일메톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 248 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 249 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-N2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 250 | 5-(4'-플루오로-4-아이소프로필-6-메톡시-바이페닐-3-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 251 | 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-N2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 252 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일메틸)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴 |
| 253 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(2-메틸-티아졸-5-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 254 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-6-메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 255 | 5-(5-에테인설폰일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 256 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-5-일-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 257 | 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-1H-이미다졸-2-티올 |
| 258 | 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 259 | 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(피리딘-4-일메톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 260 | 5-(4-아이오도-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 261 | 5-(5-아이오도-4-아이소프로필-2-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 262 | 5-(5-플루오로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 263 | 5-(4'-플루오로-5-아이소프로필-2-메톡시-바이페닐-4-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 264 | 5-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-5-아이오도-2-아이소프로필-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 265 | 5-(4-브로모-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 266 | 5-(4-퓨란-2-일-2-아이소프로필-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 267 | 2-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올 |
| 268 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-6-아이소프로필-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 |
| 269 | 5-[4-(2,6-다이플루오로-벤질옥시)-5-아이오도-2-아이소프로필-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 270 | 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-펜에틸옥시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 271 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-피리딘-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 272 | 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 273 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-N-에틸-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드 |
| 274 | 5-[2-아이소프로필-5-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 275 | 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-피리딘-3-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 276 | 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N,N-다이메틸-벤즈아마이드 |
| 277 | 5-[5-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 278 | 5-(2-에틸-3-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 279 | 5-(2-브로모-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 |
| 280 | 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 |
아래 도시 및 기재되는 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 상업적인 공급업체로부터 구입할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 같은 참조문헌에 기재되어 있는 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법의 예일 뿐이며, 본원에 포함된 개시내용을 참조한 당해 분야의 숙련자는 이들 합성 반응식의 다양한 변형을 이룰 수 있고 제안할 것이다.
필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여, 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 이들 물질의 특징을 표시할 수 있다.
달리 규정되지 않는 한, 바람직하게는 대기압의 불활성 대기하에 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서, 본원에 기재된 반응을 수행한다.
하기 반응식 A는 X가 메틸렌이고, Y가 -NRdRe이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rd 및 Re가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 구체적인 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 한 가지 합성 절차를 도시한다.
반응식 A의 단계 1에서는, 화학식 b의 4-클로로-5-아이오도-2-메틸설판일-피리미딘 또는 유사한 아이오도피리미딘으로부터 유도되는 그리냐드(Grignard) 시약으로 화학식 a의 벤즈알데하이드를 알킬화시켜, 화학식 c의 알파-하이드록시 벤질 피리미딘을 제공한다. 이 단계에 사용되는 아이오도피리미딘은 사카모토(Sakamoto) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 34 1986, p. 2719]에 기재되어 있는 절차에 따라 제조될 수 있다. 다수의 화학식 a의 치환된 벤즈알데하이드는 시판되고 있거나 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 기법에 의해 용이하게 제조된다. 많은 경우, 이민 또는 옥사졸린 같은 "마스킹된 알데하이드"를 사용하여 화학식 a의 벤즈알데하이드에 목적하는 작용기를 도입한 후 마스킹된 알데하이드를 탈보호시켜, 자유 알데하이드기를 제공할 수 있다. 이러한 종류의 알데하이드 보호 방식은 아래 실험 실시예에 도시된다.
무수 극성 비양성자성 용매 조건하에 알킬 마그네슘 브로마이드의 존재하에 서 단계 1의 반응을 수행할 수 있다.
단계 2에서는 화학식 c의 알파-하이드록시 벤질 피리미딘을 환원시켜, 화학식 d의 벤질 피리미딘을 제공한다. 극성 용매 조건하에 트라이에틸실레인 및 트라이플루오로아세트산을 사용하여 단계 2의 환원을 달성할 수 있다.
단계 3에서는 화학식 e의 아민과 화학식 d의 벤질 피리미딘의 반응에 의한 1차 아민화에 의해 화학식 f의 벤질 아미노피리미딘을 수득한다. 화학식 e의 아민은 본 발명에 따른 작용기 R7 또는 R8을 갖는 임의의 적합한 1급 또는 2급 아민을 포함할 수 있다. 화학식 e의 아민은 예를 들어 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 아이소프로필아민, 아닐린, 벤질아민, 페닐에틸아민, 사이클로프로필아민, 다이메틸아민, 아지리딘, 피롤리딘, 피페리딘 등을 포함할 수 있다. 밀봉된 조건하에 과량의 화학식 e의 아민의 존재하에서 화학식 d의 벤질 피리미딘을 가열함으로써, 단계 3의 아민화를 수행할 수 있다.
단계 4에서는 화학식 f의 벤질 아미노피리미딘의 메틸설판일기를 산화시켜, 화학식 g의 아미노 메테인설폰일 벤질피리미딘을 제공한다. 메타클로로퍼벤조산(mCPBA), 옥손(OXONE; 등록상표) 등의 산화제를 사용하여 온화한 극성 용매 조건하에 단계 4의 산화를 수행할 수 있다.
화학식 g의 아미노 메테인설폰일 벤질피리미딘을 화학식 h의 아민으로 처리하여 메테인설폰일기를 대체하고 화학식 i의 다이아미노 벤질피리미딘을 제공하는 2차 아민화가 단계 6에서 이루어진다. 화학식 i의 다이아미노 벤질피리미딘은 화 학식 I의 화합물이고, 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 온화한 압력 및 극성 용매 조건하에 과량의 화학식 h의 아민의 존재하에서 화학식 g의 아미노 메테인설폰일 벤질피리미딘을 가열함으로써 단계 6의 아민화를 달성할 수 있다.
상기 절차에 대한 다수의 변형이 가능하며, 본 개시내용을 참조한 당해 분야의 숙련자는 이를 알아낼 것이다. 예를 들어, 단계 1에서는 화학식 b의 아이오도피리미딘 대신 다양한 피리미딘 시약을 사용할 수 있다. 아래 실험 실시예에 기재되어 있는 이러한 변형에서는, 화학식 a의 벤즈알데하이드를 5-리티오-2,6-다이메톡시피리미딘[매트슨(Mathson) 등, JOC 55(10) 1990 3410-12]으로 처리하여 다이메톡시 벤질 피리미딘 알콜을 생성시킨 후, 이를 MnO2로 산화시킬 수 있다. 이어, 생성된 케톤을 아민화시켜 메톡시기를 치환시킴으로써, 본 발명에 따른 다이아미노 벤질-피리미딘을 수득할 수 있다.
하기 반응식 B는 X가 O이고, Y가 -NRdRe이며, R7 및 R8이 수소이고, R1, R2, R3, R4, R5, Rd 및 Re가 본원에 정의된 바와 같은 상기 화학식 I의 구체적인 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 다른 합성 절차를 도시한다.
반응식 B의 단계 1에서는, 화학식 k의 아이오도아세토나이트릴 같은 할로아세토나이트릴과 화학식 j의 페놀을 반응시킴으로써 O-알킬화를 수행하여 화학식 l의 사이아노 에터를 수득한다. 다수의 화학식 j의 치환된 페놀은 시판되고 있거나 또는 단계 1에 사용하기 위해 당해 분야에 널리 공지되어 있는 기법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 아래 실험 실시예에 예시되는 바와 같이 mCPBA 같은 과산을 사용하는 바에예르-빌리거(Baeyer-Villiger) 산화를 통해 상기 반응식 A의 화학식 a의 치환된 벤즈알데하이드를 화학식 j의 상응하는 페놀로 전환시킬 수 있다. 극성 비양성자성 용매 조건하에서 온화한 염기의 존재하에 단계 1의 알킬화를 수행할 수 있다.
단계 2에서는, 화학식 l의 사이아노 에터를 수소화나트륨 같은 강염기로 처리한 후 화학식 m의 에스터를 도입하여 에놀레이트(도시되지 않음)를 생성시키고, 이를 다시 아이오도메테인 또는 다른 알킬 할라이드의 첨가에 의해 알킬화시킴으로써 화학식 n의 사이아노 에놀 에터 화합물을 생성시킨다. 극성 비양성자성 용매 조건하에서 이 단계를 수행할 수 있다.
단계 3에서는, 염기의 존재하에 극성 비양성자 조건하에서 화학식 o의 구아니딘 화합물과 화학식 n의 사이아노 에놀 에터를 반응시켜, 화학식 VI의 다이아미노피리미딘을 수득한다. 화학식 VI의 다이아미노피리미딘은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물이다.
상기 논의된 반응식 A의 경우에서와 같이, 반응식 B의 절차에 대해 다양한 변형이 가능하며, 이러한 변형은 당해 분야의 숙련자가 용이하게 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 환원성 아민화 또는 유사한 기법을 이용하여 화학식 p의 다이아미노 피리미딘의 -NH2 기를 선택적으로 아민화시켜, 화학식 I에 따른 R7 및 R8 작용기를 도입할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있는 또 다른 절차가 하기 반응식 C에 도시된다(여기에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같음). 반응식 C는 "오르메토프림" 및 "트라이메토프림" 항균제의 널리 공지되어 있는 합성법을 나타낸다. 이 합성 절차는 맨챈드(Manchand) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1992, 57, 3531-3535]에 보고되어 있다.
반응식 C의 절차에서는, 단계 1에서 메톡시화나트륨의 존재하에 화학식 a의 벤즈알데하이드를 아크릴로나이트릴로 처리하여 화학식 q의 페닐 메톡시메틸 신나모나이트릴 화합물을 수득하고, 이를 다시 단계 2에서 구아니딘과 반응시켜 화학식 r의 다이아미노피리미딘을 수득한다. 화학식 r의 다이아미노 피리미딘은 X가 -CH2-이고, Y가 -NH2이며, R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
반응식 C의 절차는, 단계 1의 알데하이드 작용기 및 단계 2의 메톡시메틸 신나모나이트릴 작용기가 비교적 장애를 받지 않도록 기 R1 및 R5가 작은 화학식 a의 벤즈알데하이드를 사용하여 이용하는데 효과적이다. 그러나, 예를 들어 아이소프로필 또는 더 큰 알킬기로서 R1을 도입하면 단계 1의 수율이 명목상 0으로 감소된다. 아래 표 2는 다양한 벤즈알데하이드 출발 물질에 대해 반응식 C에 의해 제공되는 상대적인 수율을 요약한 것이다.
표 2의 화합물 1 내지 3으로 표시되는 시판중인 벤즈알데하이드는 모두 다이아미노피리미딘을 효과적으로 합성시킨다. R1으로서 에틸기를 도입하면 반응식 C의 수율이 상당히 감소되며, R1으로서 아이소프로필 및 더 큰 기를 도입하면 반응식 C의 반응으로부터 본질적으로 아무런 생성물도 생성되지 않는다.
본 발명의 화합물을 생성시키는 구체적인 세부 사항은 아래 실시예 부분에 기재된다.
본 발명의 화합물은 감소된 방광 용량, 빈번한 배뇨, 절박성 뇨실금, 복압성 뇨실금, 과반응성 방광, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 과반사성 배뇨근, 빈뇨, 야간뇨, 절박뇨, 과활동성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선 통증, 방광염 및 특발성 방광 과민증 및 과활동성 방광에 관련된 다른 증후군 같은, 방광 출구 폐색증 및 뇨실금 질병에 수반되는 요로 질환 상태를 비롯한 광범위한 비뇨생식기 질환, 질병 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 통증, 수술에 따른 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중심성 통증, 화상에 기인한 통증, 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스성, 기생충 또는 세균성 감염증, 외상후 손상(골절 및 스포츠 부상 포함) 및 과민성 대장 증후군 같은 기능성 장 장애에 수반되는 통증을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는, 매우 다양한 원인에 기인한 통증을 수반하는 질환 및 질병을 치료함에 있어서 진통제로서 유용할 것으로 예측된다.
또한, 본 발명의 화합물은 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 연축 등을 비롯한 호흡기 장애를 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담 산통 및 다른 담 장애, 신 산통, 설사-우세한 IBS, GI 팽창에 수반되는 통증 등을 포함하는 위장관 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로는 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 나타내는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 치료되는 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 관련되는 증상, 및 담당 의사의 선호도 및 경험 같은 다수의 인자에 따라, 전형적으로 하루에 1 내지 500mg, 바람직하게는 하루에 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 하루에 1 내지 30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 분야의 숙련자는 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여 부당하게 실험하지 않고도 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척수내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것을 비롯한 약학 배합물로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 계획을 이용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들을 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 원소를 갖거나 갖지 않는 상태로 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용되는 의도되는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용의 정제 또는 충전된 캡슐 같은 고체, 반고체, 분말, 지속 방출 제제, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 충전된 캡슐 같은 액체로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구 용도의 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1mg, 또는 더욱 넓게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제제가 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 매우 광범위한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사쉐, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비로 혼합하고 목적하는 형상 및 크기로 압축시킨다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 바람직하게 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물을 배합시켜 활성 성분이 담체와 함께 또는 담체 없이 캐리어(이는 활성 성분과 결합됨)에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공함을 포함하고자 한다. 유사하게, 사쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용되기 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 제조할 수 있거나 또는 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 널리 알려진 현탁제 같은 점성 물질로 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 덩어리 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화될 수 있으며, 앰풀, 미리-충전된 주사기, 작은 부피의 주입액 또는 다용량 용기(보존제가 첨가됨) 형태의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 폴리에틸렌 글라이콜 수용액중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 배합제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득되는 분말 형태(사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원-비함유 멸균수로 액체로 만들기 위한)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국부 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있으며, 일반적으로는 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 입에의 국부 투여에 적합한 배합물은 향미제가 첨가된 기제(통상 슈크로즈 및 아카시아 검 또는 트라가칸트)에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글라이세린 또는 슈크로즈 및 아카시아 검 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 예컨대 교반함으로써 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣고 냉각 및 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 덧붙여 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움(foam) 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 편리한 수단에 의해, 예를 들어 적하기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 용액 또는 현탁액을 비강에 직접 투여한다. 배합물은 단일 투여형 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫 같은 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 끈기있게 투여함으로써 이를 달성할 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 칭량 원자화 스프레이 펌프에 의해 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기로의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 5마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 수단, 예를 들어 미세화에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게도 레시틴 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기제(예컨대, 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리돈(PVP))중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들어 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지로, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용성 코팅을 사용하여 배합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화시킬 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요하고 치료 계획에 대한 환자의 순응성이 결정적인 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템중의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수도 있다. 수술 또는 주사에 의해 지속적인 방출 전달 시스템을 피하 층에 피하 삽입한다. 피하 임플란트는 지용성 막(예를 들어, 실리콘 고무) 또는 생분해가능한 중합체(예컨대, 폴리락트산)에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말 같은 포장된 제제(이 때, 포장은 개별 양의 제제를 함유함)일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이는 이들중 임의의 것의 적절한 수의 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형이 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴 편집, Mack Publishing Company, 제19판, 펜실베이니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 아래 기재된다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 생각되어서는 안되며, 본 발명을 예시 및 대표하는 것일 뿐이다.
실시예에서는 하기 약어를 사용할 수 있다:
DCM: 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드;
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드;
TEA: 트라이에틸아민;
THF: 테트라하이드로퓨란;
RT: 실온(주위 온도);
min: 분.
제조예 1: N-(2-(R)-하이드록시-1-메틸-에틸)-구아니딘
단계 1:
비스
-
벤질옥시카본일
-N-(2-(R)-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-구아니딘
THF 50mL중 R-(-)-2-아미노-1-프로판올(0.59g, 8.0밀리몰)의 용액에 피라졸 카복사미딘[3.0g, 8.0밀리몰, 버바토위츠(Berbatowicz) 등, Tetrahedron 34 1993 p. 3389에 기재된 바와 같이 제조됨]을 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(93:7 에틸 아세테이트/CH2Cl2)에 의해 정제시켜, 비스-벤질-옥시카본일-N-(2-(R)-하이드록시-1-메틸-에틸)-구아니딘(3.0g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-(2-(R)-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-구아니딘
EtOH 75mL중 비스-벤질옥시카본일-N-(2-(R)-하이드록시-1-메틸-에틸)-구아니딘)의 용액에 10% Pd/C(0.10g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 1기압하에 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜, N-(2-(R)-하이드록시-1-메틸-에틸)-구아니딘(0.44g, 69%)을 수득하였다.
상기 절차와 함께 적절한 아민을 사용하여, 하기 구아니딘 화합물을 또한 제조하였다:
N-(3-에테인설폰일-1-메틸-프로필)-구아니딘;
4-구아니디노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
N-(1-사이클로프로필-에틸)-구아니딘;
N-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-구아니딘;
N-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-메틸-에틸]-구아니딘;
N-(1-하이드록시메틸-프로필)-구아니딘;
N-(1-메테인설폰일-피페리딘-4-일)-구아니딘; 및
N-[3-하이드록시-1-(2-하이드록시-에틸)-프로필]-구아니딘.
실시예 1: 5-[4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-벤질]-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에서 이용되는 합성 절차가 아래 반응식 D에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 2-[4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-
페닐
]-4,4-
다이메틸
-4,5-
다이하이드로
-
옥사졸
이 단계에서 사용되는 4,4-다이메틸-2-(2,4,5-트라이메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸 옥사졸린은 메이여즈(Meyers) 등의 문헌[J Org Chem 43 1978, pp 1372-1379]에 보고된 절차에 따라 제조하였다.
THF 35mL중 마그네슘 부스러기(1.32g, 54.5몰)의 급속하게 교반되는 현탁액에 1,2-다이브로모에테인(0.10mL)을 한꺼번에 첨가하였다. 내부 온도가 40℃로 유지되는 속도로 2-브로모-1-페닐프로페인(10.86g, 54.5밀리몰)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 흐린 현탁액을 캐뉼러를 통해 THF 50mL중 4,4-다이메틸-2-(2,4,5-트라이메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸 옥사졸린(10.013g, 36.4밀리몰)의 용액으로 옮겼다. 18시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고 10% NH4Cl을 서서히 첨가함으로써 급랭시켰다. H2O 500mL를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, H2O로 세척하고 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜 조질 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(4:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 2-[4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸을 투명한 점성 오일(7.833g, 41%)로서 수득하였다.
단계 2. 2-[4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-
페닐
]-3,4,4-
트라이메틸
-4,5-다이하이드로-
옥사졸륨
아이오다이드
NO2CO3 50mL중 2-[4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(7.515g, 21.3밀리몰)의 용액에 아이오도메테인(2.65mL, 42.5밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 110℃로 가온시켰다. 3시간 후, 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 2-[4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸륨 아이오다이드(10.108g)를 오렌 지색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-벤조산
메틸
에스터
메탄올 52mL중 2-[4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-3,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸륨 아이오다이드(5.132g, 10.4밀리몰)의 용액에 4M NaOH(5.2mL, 20.7밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 환류할 때까지 가온하였다. 16시간 후, 용액을 0℃로 냉각시키고 진한 HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척한 후 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 산(3.228g)을 수득하였다. 이 산의 일부(2.919g, 9.73밀리몰)를 벤젠 70mL와 MeOH 20mL의 혼합물에 용해시켰다. 트라이메틸실릴다이아조메테인(6.3mL, 헥세인중 2.0M)을 적가하였다. 30분 후, 용액을 진공에서 농축시켜, 4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-벤조산 메틸 에스터를 오일(2.886g)로서 수득하였다.
단계 4. [4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-
페닐
]-메탄올
-78℃에서 THF 100mL중 4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-벤조산 메틸 에스터(2.886g, 9.2밀리몰)의 용액에 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드(22.9mL, THF중 1.0M)를 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 RT까지 가온하였다. 1.5시간 후, 포화 로첼(Rochell's) 염 50mL를 서서히 첨가함으로써 혼합물을 급랭시켰다. 30분간 급속하게 교반한 다음, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. H2O를 첨가하고 슬러리를 에틸 아세테 이트로 추출한 다음 H2O로 세척하고 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜 조질 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(3:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, [4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄올을 투명한 오일(1.269g, 48%)로서 수득하였다.
단계 5. 4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-
벤즈알데하이드
CH2Cl2 40mL중 피리디늄 클로로크롬에이트(1.253g, 5.8밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. CH2Cl2 5.0mL중 [4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄올(1.110g, 3.88밀리몰)을 적가하고 45분간 교반하였다. 혼합물을 Et2O 200mL에 희석시키고 셀라이트를 통해 여과시킨 후 진공에서 농축시켜, 암갈색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(9:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-벤즈알데하이드(0.840g, 76%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 6. [4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-
페닐
]-(2,4-
다이메톡시
-피리미딘-5-일)-메탄올
새롭게 증류된 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘(0.85mL, 5.0밀리몰)을 THF 20mL에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. n-뷰틸리튬(2.0mL, 헥세인중 2.5M)을 5분간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 30분간 교반한 다음, -78℃까지 냉각시켰다. 2,4-다이메톡시피리미딘(0.353g, 2.52밀리몰)을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 45분 후, -78℃에 서 드라이아이스 냉각된 캐뉼러를 통해 용액을 THF 20mL중 4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-벤즈알데하이드(0.717g, 2.52밀리몰)의 용액에 옮겨넣었다. 1시간동안 교반한 후, 용액을 RT로 가온하고 10% NH4Cl 50mL를 서서히 첨가함으로써 급랭시켰다. H2O 100mL를 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척한 후 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜, 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(3:2 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, [4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄올(0.551g, 52%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 7. [4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-
페닐
]-(2,4-
다이메톡시
-피리미딘-5-일)-
메탄온
톨루엔 20mL중 [4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄올(0.418g, 0.9밀리몰)의 용액에 MnO2(0.335g, 4.7밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 가온하여 환류시키고, 딘-스타크 트랩을 통해 H2O를 제거하였다. 1시간 후, 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 진공에서 농축시켜 조질 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(7:3 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, [4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄온(0.258g, 62%)을 투명한 오일로서 수득하였 다.
단계 8. (2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-일)-[4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-
페닐
]-
메탄온
MeOH 5.0mL중 [4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-(2,4-다이메톡시-피리미딘-5-일)-메탄온(0.212g, 0.5밀리몰)의 용액을 밀봉된 관 내의 암모니아(15mL, MeOH중 7.0M)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 16시간 후, 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 어두운 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제시켜 (2,4-다이아미노-피리미딘-5-일)-[4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄온(0.162g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9. 5-[4,5-
다이메톡시
-2-(1-
메틸
-2-
페닐
-에틸)-벤질]-피리미딘-2,4-
다이아민
THF 10mL중 (2,4-다이아미노-피리미딘-5-일)-[4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-페닐]-메탄온(0.413g, 0.4밀리몰)의 용액에 LiAlH4(0.73mL, THF중 1.0M)를 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 기체 발생이 중단된 후, 혼합물을 가온하여 환류시켰다. 3시간 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 피저(Fieser) 방법에 의해 급랭시켰다. 30분 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 백색 고체를 수득하였다. CH2Cl2 5mL중 이 고체의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.1mL, 14.0밀리몰), 이어 트라이에틸실레인(0.4mL, 2.8밀리몰)을 첨가하였다. 30분 후, 10% K2CO3 50mL를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 염수 로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2)에 의해 정제시켜 5-[4,5-다이메톡시-2-(1-메틸-2-페닐-에틸)-벤질]-피리미딘-2,4-다이아민(0.066g, 58%)을 백색 발포체로서 수득하였다. 융점(HCl 염): 227.1 내지 227.4℃.
상기 기재된 실시예 1의 절차를 이용하되, 단계 1의 2-브로모-1-페닐 프로페인을 2-브로모프로페인 또는 다른 알킬 브로마이드로 대체하고 단계 8의 암모니아를 다양한 알킬 또는 벤질 아민으로 대체하여, 본질적으로 동일한 반응 조건하에서 다양한 화합물을 수득하였다. 실시예 1에 개략적으로 기재된 절차를 이용하여 제조되는 추가의 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
실시예 2: 5-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차는 반응식 E에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 2-
브로모
-5-
아이소프로필
-페놀
CCl4 37mL중 3-아이소프로필 페놀(4.975g, 36.5밀리몰)의 용액을 -20℃까지 냉각시켰다. 브롬(1.9mL, 38.4밀리몰)을 CCl4 5.0mL에 용해시키고, 내부 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시켰다. 12시간 후, 혼합물을 CH2Cl2 100mL에 넣고 H2O로, 이어 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜, 2-브로모-5-아이소프로필-페놀과 4-브로모-5-아이소프로필 페놀의 1:1 혼합물 8.663g을 어두운 오일로서 수득하였다. 이들 두 이성질체는 분리될 수 없었으며, 아래 단계 2에 함 께 사용하였다.
단계 2. 1-
브로모
-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-벤젠
DMF 50mL중 단계 1로부터의 2-브로모-5-아이소프로필-페놀과 4-브로모-5-아이소프로필 페놀(8.663g, 40.3밀리몰), K2CO3(16.710g, 120.9밀리몰)의 혼합물에 아이오도메테인(3.0mL, 48.3밀리몰)을 기계적으로 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 50℃로 가온하였다. RT로 냉각시킨 후, H2O 300mL를 첨가하고 용액을 다이에틸 에터(Et2O)로 추출하고 H2O로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 1-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 1-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤젠(6.621g, 72%)을 담황색 오일 형태의 분리될 수 없는 1:1 혼합물로서 수득하였다. 이 구조 이성질체의 혼합물을 아래 단계 3에 바로 사용하였다.
단계 3. 5-
브로모
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
벤즈알데하이드
0℃에서 1,2-다이클로로에테인 100mL중 단계 2로부터의 1-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 1-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤젠(6.621g, 28.9밀리몰)의 용액에 TiCl4(6.3mL, 57.8밀리몰)을 첨가하였다. 10분 후, 다이클로로메톡시메테인(Cl2CHOMe)(2.6mL, 28.9밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 가온하여 환류시켰다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고 얼음 위에 부은 다음 2M HCl 50mL로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 CH2Cl2로 추출하고 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜 암록색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(96:4 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드 및 5-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈알데하이드(2.876g, 39%, 6.621g, 72%)를 오렌지색 오일 형태의 분리될 수 없는 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였으며, 이를 단계 4에 바로 사용하였다.
단계 4. 5-
브로모
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-페놀
CH2Cl2 25mL중 단계 3으로부터의 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드 및 5-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈알데하이드(2.87g, 11.2밀리몰)의 용액에 mCPBA(2.31g, 13.4밀리몰)를 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 CH2Cl2 150ml에 넣고 포화 NaHCO3로, 이어 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 MeOH 50mL 및 4M NaOH 30mL에 넣었다. 2시간 후, 혼합물을 증발시키고 물로 희석시킨 다음, 진한 HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하고 염수 100mL로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀과 2-브로모-5-아이소프로필-4-메톡시-페놀의 혼합물을 오렌지색 잔류물로서 수득하였다. 이들구조 이성질체를 플래시 크로마토그래피(구배: 헥세인, 7:3, 1:1 헥세인/CH2Cl2)에 의해 분리하여 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(0.929g, 34%)(이를 다음 단 계에 사용함)을 황색 오일로서, 2-브로모-5-아이소프로필-4-메톡시-페놀(0.404g, 15%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5. (5-
브로모
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-
아세토나이트릴
다이메틸 폼아마이드(DMF) 17mL중 단계 4로부터의 5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(0.831g, 3.4밀리몰) 및 K2CO3(0.562g, 4.1밀리몰)의 혼합물에 아이오도아세토나이트릴(0.594g, 3.6밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 60℃로 가온시킨 다음 RT로 냉각시켰다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O 50mL에 넣고 1:1 톨루엔/에틸 아세테이트로 추출한 다음, H2O로, 이어 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜 조질 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(1:1 헥세인/CH2Cl2)를 통해 정제시켜, (5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토나이트릴(0.611g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 2-(5-
브로모
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-3-
메톡시
-
아크릴로나이트릴
수소화나트륨(0.122g, 5.0밀리몰, 60% w/w)을 무수 헥세인으로 세척하고 질소 스트림하에 증발시켰다. THF 10mL를 첨가하고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. (5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토나이트릴(0.577g, 2.03밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 30분 후, 에틸 폼에이트(4.9mL, 60.9밀리몰)를 첨가하고 용액을 80℃까지 가온하였다. 4.5시간 후, 혼합물을 냉각시키고 아이오도메테인 5.0mL를 한꺼번에 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 H2O로 급랭시키고 진공에서 농축시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척하고, 이어 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(9:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 2-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로나이트릴(0.319g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7. 5-(5-
브로모
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
다이메틸 설폭사이드(DMSO) 10.0mL중 2-(5-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로나이트릴(0.282g, 0.9밀리몰) 및 구아니딘 카본에이트(0.078g, 0.4밀리몰)의 용액에 메톡시화나트륨(1.0mL, MeOH중 1.0M)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃까지 가온시켰다. 짧은 경로의 응축기를 통해 메탄올을 수거하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 조질 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제시켜, 화학식 17의 화합물(0.246g, 77%)을 핑크색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: M+H=352. 단계 1에 다양한 상이한 페놀 및/또는 단계 7에 치환된 구아니딘을 사용하여 본질적으로 동일한 반응 조건 하에서 상기 절차를 이용함으로써 추가의 화합물을 생성시킬 수 있다. 실시예 2의 절차에 따라 제조되는 추가적인 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
실시예 3: N*4*-에틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차는 하기 반응식 F에 개략적으로 기재된다.
단계 1. (1-
아이소프로필
-2-
메틸
-프로필)-(2,4,5-
트라이메톡시
-
벤질리덴
)-아민
톨루엔 200mL중 2,4,5-트라이메톡시벤즈알데하이드(20.10g, 102.4밀리몰)의 용액에 2,4-다이메틸펜틸-3-아민 및 p-톨루엔 설폰산(0.1g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류할 때까지 가온하였다. 발생된 H2O를 딘-스타크 트랩으로 제거하였다. 3시간 후, 용액을 냉각시키고 포화 NaHCO3 50mL로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 퀴겔-로어(Kugel-Rhor) 증류(80℃, 200mTorr)를 통해 정제시켜, (1-아이소프로필-2-메틸-프로필)-(2,4,5-트라이메톡시-벤질리덴)-아민(28.70g, 96%)을 담황색 고체로서 수 득하였다.
단계 2. (2-
아이소프로필
-4,5-
다이메톡시
-
벤질리덴
)-(1-
아이소프로필
-2-
메틸
-프로필)-아민
-78℃에서 THF 35ml중 (1-아이소프로필-2-메틸-프로필)-(2,4,5-트라이메톡시-벤질리덴)-아민(1.024g, 3.5밀리몰)의 용액에 아이소프로필리튬(6.0mL, 펜테인중 0.7M)을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 45분간에 걸쳐 RT로 가온시킨 후, 10% NH4Cl 5mL를 첨가함으로써 혼합물을 급랭시키고 진공에서 농축시켰다. H2O 100mL를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, H2O로, 이어 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜, (2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질리덴)-(1-아이소프로필-2-메틸-프로필)-아민을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 2-
아이소프로필
-4,5-
다이메톡시
-
벤즈알데하이드
(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질리덴)-(1-아이소프로필-2-메틸-프로필)-아민을 THF 30ml에 용해시켰다. HCl(4.1mL, 4M)을 첨가하고 혼합물을 가온하여 환류시켰다. 3시간 후, 혼합물을 진공에서 냉각 농축시켰다. H2O 100mL를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, H2O로, 이어 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(85:15 헥세인/에틸 아세테이트)를 통 해 정제시켜, 2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(0.331g, 43%)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 4. (4-
클로로
-2-
메틸설판일
-피리미딘-5-일)-(2-
아이소프로필
-4,5-
다이메톡시
-페닐)-메탄올
사카모토(Sakamoto) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull., 34 1986, p. 2719]에 기재된 절차에 따라 이 단계에 사용되는 4-클로로-5-아이오도-2-메틸설판일-피리미딘을 제조하였다. -40℃에서 THF 20mL중 4-클로로-5-아이오도-2-메틸설판일-피리미딘(1.10g, 3.9밀리몰)의 용액에 아이소프로필 마그네슘 브로마이드(2.3mL, THF중 2M)를 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 단계 3으로부터의 2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤즈알데하이드(1.04g, 4.6밀리몰)를 첨가하고 용액을 RT까지 가온하였다. 염수를 첨가함으로써 혼합물을 급랭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 (4-클로로-2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페닐)-메탄올(1.168g, 82%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5. 4-
클로로
-5-(2-
아이소프로필
-4,5-
다이메톡시
-벤질)-2-
메틸설판일
-피리미딘
CH2Cl2 200mL중 (4-클로로-2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페닐)-메탄올(6.5g, 17.6밀리몰)의 용액에 트라이에틸실레인(28.0mL, 176밀리몰) 및 트라이플루오로아세트산(TFA)(70mL, 881밀리몰)을 첨가 하였다. 2시간 후, 용액을 진공에서 농축시키고 10% K2CO3를 첨가한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(4:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 4-클로로-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설판일-피리미딘(5.60g, 91%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 6. 에틸-[5-(2-
아이소프로필
-4,5-
다이메톡시
-벤질)-2-
메틸설판일
-피리미딘-4-일]-아민
4-클로로-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설판일-피리미딘(0.212g, 0.6밀리몰)을 함유하는 유리 압력 용기에 저온 핑거(finger) 응축기를 통해 에틸 아민 5.0mL를 첨가하였다. 용기의 뚜껑을 닫고 50℃로 가온시켰다. 16시간 후, 용액을 RT로 냉각시키고 증발시킨 다음 H2O에 넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(4:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설판일-피리미딘-4-일]-아민(0.136g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7. 에틸-[5-(2-
아이소프로필
-4,5-
다이메톡시
-벤질)-2-
메테인설폰일
-피리미딘-4-일]-아민
1:1 H2O/THF 20mL중 에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메틸설판일-피리미딘-4-일]-아민(0.129g, 0.4밀리몰)의 용액에 H2O 4.0mL중 옥손(OXONE; 등록상표)(0.461g, 0.8밀리몰)을 첨가하였다. 2시간 후, H2O 50mL를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 H2O로 세척하고 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메테인설폰일-피리미딘-4-일]-아민(0.131g, 92%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
단계 8. N
*
4
*
-에틸-5-(2-
아이소프로필
-4,5-
다이메톡시
-벤질)-피리미딘-2,4-
다이아민
극초단파 반응기 바이알 내의 에틸-[5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-2-메테인설폰일-피리미딘-4-일]-아민(0.078g, 0.2밀리몰)에 다이메톡시 에테인 2.0mL 및 진한 NH4OH 0.5mL를 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고 극초단파 반응기에 넣었다. 내부 온도를 145℃로 가온하였다. 2시간 후, 진한 NH4OH 0.4mL 추가 분량을 첨가하고 혼합물을 추가로 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(96:4 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제시켜 N*4*-에틸-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민(0.031g, 47%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 M+H=329. 상기 절차의 단계 1에 상이한 알킬리튬 시약 및/또는 단계 6 및 8에 상이한 치환된 아민을 사용함으 로써, 동일하거나 매우 유사한 반응 조건하에서 추가의 화합물을 수득하였다. 실시예 3의 절차에 의해 제조된 추가의 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
실시예 4: 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-1-올
본 실시예에 이용된 합성 절차는 하기 반응식 G에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 2-
클로로
-5-
아이소프로필
-페놀
9:1 벤젠/CHCl3 350mL중 3-아이소프로필 페놀(10.0g, 73.4밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 차아염소산 3급-뷰틸 에스터(8.77g, 80.8밀리몰)를 5분간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 RT까지 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-클로로-5-아이소프로필-페놀 및 4-클로로-3-아이소프로필-페놀(6.540g, 52%)을 담황색 오일 형태의 분리될 수 없는 이성질체의 7:3 혼합물로서 수득하였다. 합쳐진 구조 이성질체를 다음 단계에 함께 사용하였다.
단계 2. 1-
클로로
-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-벤젠
DMF 50mL중 단계 1로부터의 2-클로로-5-아이소프로필-페놀 및 4-클로로-3-아이소프로필-페놀(8.694g, 47.1밀리몰)의 용액에 K2CO3를 첨가하였다. 아이오도메테인(3.5mL, 56.5밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 50℃로 가온하였다. 4시간 후, H2O를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜, 1-클로로-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 1-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤젠(9.289g)을 담황색 오일 형태의 분리될 수 없는 7:3 혼합물로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3. 5-
클로로
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
벤즈알데하이드
실시예 2의 단계 3의 절차를 이용하여, 합쳐진 1-클로로-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 1-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤젠(3.715g, 20.1밀리몰)을 TiCl4로, 이어 Cl2CHOMe로 처리하여, 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하 이드 및 5-클로로-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈알데하이드의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다. 이들 구조 이성질체를 플래시 크로마토그래피(구배: 헥세인, 7:3, 1:1 헥세인/CH2Cl2)에 의해 분리하여 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드(1.269g, 30%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 5-
클로로
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-페놀
상기 기재된 실시예 2의 단계 4의 절차를 이용하여, 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤즈알데하이드(3.203g, 15.1밀리몰)로부터 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(1.768g, 58%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 5. (5-
클로로
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-
아세토나이트릴
DMF 40mL중 5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(10.36g, 51.6밀리몰)의 용액에 K2CO3(8.55g, 62.0밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가열하였다. 15분 후, 아이오도아세토나이트릴(9.05g, 54.2밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 얼음/H2O 혼합물에 부어넣은 다음, 1:1 톨루엔/헥세인으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 짧은 실리카 플러그를 통해 통과시킴으로써 조질 생성물을 정제시켜, (5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토나이트릴(11.97g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 2-(5-
클로로
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-3-
메톡시
-
아크릴로나이트릴
5℃에서 1,2-다이메톡시에테인 7mL중 (5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페 녹시)-아세토나이트릴(1.44g, 6.0밀리몰) 및 에틸 폼에이트(2.2g, 29.2밀리몰)의 용액에 95% NaH(0.15g, 6.0밀리몰)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 RT로 가온하였다. 1시간 후, 95% NaH(0.15g, 6.0밀리몰)를 한꺼번에 첨가하였다. 1시간 후, 아이오도메테인 10mL를 첨가하고 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 1N HCl을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(85:15 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 2-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로나이트릴(1.41g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7. 2-[4-아미노-5-(5-
클로로
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2-일-아미노-(R)-프로판-1-올
DMSO 1mL중 2-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로나이트릴(0.20g, 0.7밀리몰)의 용액에 제조예 1로부터의 N-(2-(R)-하이드록시-1-메틸-에틸)-구아니딘(0.10g, 0.8밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 120℃로 가온시켰다. 45분 후, 용액을 냉각시키고 H2O에 넣은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H2O로 세척하고 NaSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제시켜, 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-1-올(0.128g, 50%)을 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 M+H=366.
실시예 5: 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-에틸-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일-아미노]-뷰탄-1-올
무수 DMSO 1mL중 제조예 1로부터의 N-(2-(R)-하이드록시-1-메틸-에틸)-구아니딘(0.15g, 1.1밀리몰)의 용액에 실시예 4의 단계 6으로부터의 2-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로나이트릴(0.23g, 0.9밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3.0시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 20mL를 첨가한 후 EtOAc(2×50mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 물(3×50mL)로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 2% MeOH/DCM을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 화합물을 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 감압하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 에터 2mL에 현탁시키고 1M HCl/에터 0.6mL(1.5당량)를 첨가하였다. 30분 후, 고체를 여과하고 에터로 세척하여, 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-1-올 160mg을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 M+H=367; 융점: 111.4 내지 116.9℃.
다양한 상이한 페놀 및 아미노 구아니딘을 본질적으로 동일한 반응 조건하에서 사용하여 상기 절차를 이용함으로써 표 1에 기재된 추가적인 화합물을 생성시켰 다.
실시예 6: N*2*-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-4-일)-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
제조예 1로부터의 N-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-구아니딘과 함께 2-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로나이트릴(실시예 4의 절차를 이용하여 제조됨)을 사용하여, 실시예 5의 절차에 따라 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-N*2*-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다. 메탄올 25mL 및 물 25mL중 5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-N*2*-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-피리미딘-2,4-다이아민(0.19g, 0.46밀리몰)의 혼합물에 옥손(1.73g, 1.4밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과 및 농축시켰다. EtOAc로 용리되는 한 예비 TLC 플레이트(20×40cm) 상에서 잔류물을 정제시켰다. 회수된 생성물을 1M HCl/에터 1.5당량과 함께 교반하여 N*2*-(1,1-다이옥소-헥사하이드로-1람다*6*-티오피란-4-일)-5-(2-아이소프로필-4,5-다이메톡시- 페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 HCl 염 25mg을 수득하였다. MS (M+H): 441; 융점 255.1 내지 257.8℃.
실시예 7: 메틸-카밤산 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-프로필 에스터
RT에서 THF 20mL중 실시예 4로부터의 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-(R)-프로판-1-올(0.22g, 0.6밀리몰)의 용액에 1,1-카본일다이이미다졸(0.97g, 6밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고, 메틸아민(3mL, 2M/THF, 0.6밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하고 감압하에 농축시킨 다음, 물(75mL)로 희석시키고 EOAc(2×75mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 여과 및 농축시켰다. 5% MeOH/DCM으로 용리되는 2개의 실리카 예비 TLC 플레이트(20×40cm) 상에서 잔류물을 정제시켜, 메틸-카밤산 2-[4-아미노-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-일아미노]-프로필 에스터 143mg을 수득하였다. MS (M+H): 424; 융점 63.5 내지 69.4℃.
실시예 8: 5-(4,5-다이메톡시-2-메틸-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 H에 개략적으로 기재된다.
본 실시예는 맨챈드(Manchand) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1992, 57, 3531-3535]에 기재되어 있는 절차를 따른다. 간략히, 단계 1에서는, 4,5-다이메톡시-2-메틸-벤즈알데하이드 및 메톡시화나트륨을 차가운 메탄올에 용해시키고 RT에서 질소하에 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고 조질 3-(4,5-다이메톡시-2-메틸-페닐)-2-메톡시-메틸-아크릴로나이트릴을 여액으로서 수거하였다. 단계 2에서는, 3-(4,5-다이메톡시-2-메틸-페닐)-2-메톡시메틸-아크릴로나이트릴 및 메톡시화나트륨을 무수 DMSO에 용해시키고 85℃에서 질소하에 3.5시간동안 교반하였다. 구아니딘 카본에이트를 교반되는 용액에 첨가한 다음, 온도를 3시간동안 125℃로 높이고, 그 동안 메탄올을 딘-스타크 트랩을 통해 제거하였다. 용액을 RT로 냉각시키고 물로 희석시킨 다음 조질 여액을 DMF 중에서 재결정화시켜, 5-(4,5-다이메톡시-2-메틸-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 232℃. 질량 스펙트럼 (M+H): 275.
실시예 8에 의해 제조된 추가적인 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
실시예 9: 5-(6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 I에 개략적으로 기재된다.
레오나르디(Leonardi) 등의 문헌[Eur. J. Med. Chem. (1994), 29, 551-559]에 보고되어 있는 절차에 따라 1-{2-[(5-벤질옥시)-4-(1-메틸에틸)-2-나이트로페닐]에텐일}-피롤리딘으로부터 본 실시예의 단계 1에 사용되는 5-벤질옥시-6-아이소프로필-1H-인돌을 제조하였다. 아래 단계 3의 메틸화도 레오나르디 등의 문헌에 기재된 절차에 따랐다.
단계 1. 5-
벤질옥시
-6-
아이소프로필
-3-
메틸
-1H-인돌
이 단계에서 수행되는 메틸화는 마리노(Marino) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1992), 114, 5566-5572]에 보고되어 있는 인돌 알킬화의 절차를 따른다. 5-벤질옥시-6-아이소프로필-1H-인돌(0.855g, 3.22밀리몰)을 무수 THF 20mL에 용해시키고, 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 에틸 마그네슘 브로마이드(4.9ml, 에 터중 4.9밀리몰)를 용액에 적가한 다음, 용액을 RT에서 4시간동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드(1.42g, 10밀리몰)를 첨가하고 RT에서 추가로 18시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화암모늄으로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인=1/9)를 통해 정제시켜, 5-벤질옥시-6-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌 325mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H): 280.
단계 2. 5-
벤질옥시
-6-
아이소프로필
-1,3-
다이메틸
-1H-인돌
5-벤질옥시-6-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌(0.320g, 1.15밀리몰), KOH(0.264g, 4.7밀리몰), 벤질 트라이뷰틸암모늄 클로라이드(0.071g, 0.230밀리몰) 및 메틸 아이오다이드(0.107mL, 1.72밀리몰)를 톨루엔 3mL에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 4시간동안 교반하고 RT로 냉각시킨 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 진공에서 증발시켜 조질 오일을 제공하고, 이를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인=1/9)에 의해 정제시켜, 5-벤질옥시-6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌 270mg을 수득하였다.
단계 3. 6-
아이소프로필
-1,3-
다이메틸
-1H-인돌-5-올
5-벤질옥시-6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌(0.270g, 1.30밀리몰) 및 Pd/C 10%(0.150g)를 메탄올 10mL에 첨가하고, 혼합물을 55psi 및 RT에서 1.5시간동 안 파르(Parr) 장치에서 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인중 5% 에틸 아세테이트)로 정제시켜, 6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-올 210mg을 수득하였다.
단계 4. (6-
아이소프로필
-1,3-
다이메틸
-1H-인돌-5-
일옥시
)-
아세토나이트릴
상기 실시예 2의 단계 5의 절차를 이용하여 아이오도아세토나이트릴로 처리함으로써 6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-올로부터 (6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일옥시)-아세토나이트릴을 제조하였다.
단계 5. 2-(6-
아이소프로필
-1,3-
다이메틸
-1H-인돌-5-
일옥시
)-4-
메톡시
-
뷰트
-2-
엔나이트릴
상기 실시예 2의 단계 6의 절차를 이용하여 수소화나트륨 및 메틸 아이오다이드로 처리함으로써 (6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일옥시)-아세토나이트릴로부터 2-(6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일옥시)-4-메톡시-뷰트-2-엔나이트릴을 제조하였다.
단계 6. 5-(6-
아이소프로필
-1,3-
다이메틸
-1H-인돌-5-
일옥시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
상기 실시예 2의 단계 7의 절차를 이용하여 구아니딘 카본에이트 및 메톡시화나트륨으로 처리함으로써 2-(6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일옥시)-4-메톡시-뷰트-2-엔나이트릴로부터 5-(6-아이소프로필-1,3-다이메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다. 이 물질을 무수 에탄올 2.5ml에 용해시키고, 다이에틸 에터중 1N HCl 820ml를 교반하면서 첨가하였다. 작은 결정이 형성 될 때까지 다이에틸 에터를 서서히 첨가하고, 용액을 -10℃의 냉동고에 18시간동안 넣어두었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 다이에틸 에터로 세척한 다음 45℃에서 진공하에 건조시켜, 하이드로클로라이드 염 171mg을 수득하였다. 융점 185.1℃.
단계 1의 3-메틸화를 수행하지 않고 상기 절차를 이용하여, 5-(6-아이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민도 제조하였다. MS (M+H): 298.
실시예 10: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-N*4*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에서 이용되는 합성 절차는 하기 반응식 J에 개략적으로 기재된다.
단계 1. (2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-
메틸
-
페녹시
)-아세트산 에틸 에스터
아세톤(100ml)중 2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페놀(3.933g, 21.8밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(20g, 145밀리몰) 및 에틸 브로모아세테이트(5ml, 45.1밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거한 후, 유기 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥세인중 10% 내지 15% 메틸렌 클로라이드)에 의해 정제시켜, (2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터를 백색 고체(4.78g, 82%)로서 수득하였다.
단계 2. 2-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-
메틸
-
페녹시
)-3-
메톡시
-아크릴산 에틸 에스터
RT에서 무수 1,2-다이메톡시 에테인(60ml)중 (2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스터(4.42g, 16.6밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(광유중 60%, 3.5g, 87.5밀리몰)을 첨가하였다. 5분간 교반한 다음, 에틸 폼에이트(40ml, 495밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 7시간동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 아이오도메테인을 첨가하고 하룻밤동안 계속 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거한 후, 유기 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥세인중 10% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 2-(2-아이소프로필-4-메톡시- 5-메틸-페녹시)-3-메톡시-아크릴산 에틸 에스터를 담황색 오일(1.19g, 23%)로서 수득하였다.
단계 3. 2-아미노-5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-
메틸
-
페녹시
)-3H-피리미딘-4-온
NaOMe의 용액[무수 메탄올(5ml)중 나트륨(0.05g, 2.17밀리몰)으로부터 제조됨]에 구아니딘 카본에이트를 첨가하였다. 5분 후, 무수 DMSO(10ml)중 2-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3-메톡시-아크릴산 에틸 에스터(0.22g, 0.713밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간동안 가열하고 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거한 다음, 유기 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올/0.1% 진한 NH4OH)에 의해 정제시켜, 2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3H-피리미딘-4-온을 담황색 고체(0.045g, 22%)로서 수득하였다. MS M+H=290.
단계 4. 4-
클로로
-5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-
메틸
-
페녹시
)-피리미딘-2-
일아민
옥시염화인(5ml)중 2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-3H-피리미딘-4-온의 혼합물을 110℃에서 40분간 가열하고 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 빙수를 첨가하였다. 수용액을 탄산칼륨으로 pH 9까지 염기성화시키고 메틸렌 클라이드로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거한 다음, 유기 용액을 감 압하에 농축시켜, 4-클로로-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일아민을 황색 고체(0.043g, 88%)로서 수득하였다. MS M+H=308.
단계 5. 5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-
메틸
-
페녹시
)-N
*
4
*
-
페닐
-피리미딘-2,4-
다이아민
아닐린(4ml)중 4-클로로-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-피리미딘-2-일-아민(0.043g, 0.14밀리몰)의 현탁액을 밀봉된 관에 넣고 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 셀라이트를 통해 여과함으로써 불용성 고체를 제거하였다. 합쳐진 메틸렌 클로라이드 여액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거한 후, 유기 상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중 2% 메탄올)에 의해 정제시켜 황색 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 예비 TLC 및 HPLC(0.1% 트라이플루오로아세트산을 갖는 물중 5 내지 100% 아세토나이트릴)에 의해 추가로 정제시켜, 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-페녹시)-N*4*-페닐-피리미딘-2,4-다이아민을 수득하였다. M+H: 365.
실시예 11: 5-(2-사이클로프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 4-
사이클로프로필
-1,2-
다이메톡시
-벤젠
-78℃에서 무수 THF(25ml)중 지르코노센 다이클로라이드(1.76g, 6.02밀리몰)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(12ml, THF중 1M, 12밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 녹색 용액을 -78℃에서 15분동안 교반한 다음 반응물의 색상이 적색으로 변할 때까지(15분) 2℃까지 가온시켰다. 무수 THF(20ml)중 3,4-다이메톡시-벤즈알데하이드(1.00g, 6.02밀리몰)의 용액을 첨가하고, 반응물을 1.5시간에 걸쳐 RT까지 가온하였다. 용매를 감압하에 제거하고 DCM(20ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 염화티탄(IV)(6ml, 다이클로로메테인중 1M, 6밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 30분간에 걸쳐 RT로 가온한 다음 포화 염화암모늄 용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 DCM을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 헥세인중 8% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 4-사이클로프로필-1,2-다이메톡시-벤젠을 황색 오일성 잔류물(0.2g, 19%)로서 수득하였다. 참조: 빈센트 갠든(Vincent Gandon) 등의 문헌[Eur. J. Org. Chem. 2000, 3713].
단계 2. 5-(2-
사이클로프로필
-4,5-
다이메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
상기 실시예 2의 단계 1 및 3 내지 7의 절차에 따라 4-사이클로프로필-1,2-다이메톡시-벤젠으로부터 5-(2-사이클로프로필-4,5-다이메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다.
실시예 12: 5-(5-클로로-2-사이클로프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아 민
단계 1. 1-
클로로
-4-
사이클로프로필
-2-
메톡시
-벤젠
RT에서 무수 THF(10ml)중 4-브로모-1-클로로-2-메톡시-벤젠(1.45g, 6.55밀리몰)의 용액에 {1,3-비스(다이페닐포스피노)-프로페인} 다이클로로니켈(II) 및 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(46ml, THF중 0.5M, 23밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 RT에서 2시간동안 교반한 다음 65℃에서 48시간동안 가열하였다. 염산 수용액(1N, 20mL)을 첨가하고 혼합물을 RT로 냉각시킨 다음 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥세인중 2% 에틸 아세테이트)에 의해 잔류물을 정제시켜, 1-클로로-4-사이클로프로필-2-메톡시-벤젠을 황색 오일성 잔류물(0.81g, 67%)로서 수득하였다.
단계 2. 5-(5-
클로로
-2-
사이클로프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
상기 실시예 2의 단계 1 및 3 내지 7의 절차에 따라 4-사이클로프로필-1,2-다이메톡시-벤젠으로부터 5-(5-클로로-2-사이클로프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다.
실시예 13. 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다 이아민
실시예 2에 따란 제조된 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.32g, 1.17밀리몰)과 메테인설폰산 무수물(0.81g, 4.67밀리몰)의 혼합물에 트라이플루오로메테인설폰산(0.45g, 3.00밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시킨 다음, DCM 중으로 추출하고 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2중 3% CH3OH)에 의해 정제시켜, 5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고체(0.248g, 90%; 0.107g)로서 수득하였다. MS (M+H): 353.
실시예 14: 5-[5-(2,3-다이하이드로-1H-테트라졸-5-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 5-(5-
아이오도
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
RT에서 빙초산(4ml)중 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.40g, 1.44밀리몰)의 용액에 빙초산(4ml)중 일염화요오드(0.28g, 1.76밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 물(6ml)도 첨가하고 반응물을 16시간동안 교반한 다음, 다른 분량의 빙초산(4ml)중 일염화요오드(0.4g, 2.47밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 산성 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고 DCM 중으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2중 5% CH3OH)에 의해 정제시켜, 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 베이지색 고체(0.536g, 92%)로서 수득하였다. M+H 400.
단계 2. 5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
벤조나이트릴
DMF(5ml)중 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.37g, 0.925밀리몰) 및 CuCN(0.12g, 1.39밀리몰)의 혼합물을 120℃에서 3시간동안 가열하였다. 물(100ml)을 첨가하고 침전물을 수거하였다. 잔류물을 메탄올성 DCM(0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2중 10% CH3OH)으로 분쇄하여, 구리 착체로부터 생성물을 방출시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 플래시 크로마토그래피(NH4OH 0.1%를 갖는 CH2Cl2중 3% CH3OH)에 의해 정제시켜, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴을 백색 고체(0.12g, 44%)로서 수득하였다. M+H: 300.
단계 3. 5-[5-(2,3-
다이하이드로
-1H-
테트라졸
-5-일)-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
-피리미딘-2,4-
다이아민
120℃에서 자일렌(15ml)중 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴(0.2g, 0.67밀리몰)의 뜨거운 용액에 아지도트라이뷰틸틴(1.10g, 0.67밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 가열하였다. 다른 분량의 아지도트라이뷰틸틴(1.10g, 3.34밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HCl 기체로 5분간 폭기시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 CH2Cl2(3×5ml)로 세척하였다. 고체를 예비 HPLC(물중 15 내지 95% CH3CN, 10분간의 구배)에 의해 정제시켜, 5-[5-(2,3-다이하이드로-1H-테트라졸-5-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다 이아민 HCl 염을 백색 고체(62mg, 25%)로서 수득하였다. M+H 343.
실시예 15: 5-[5-(1H-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 5-[5-(4,5-
다이하이드로
-1H-
이미다졸
-2-일)-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
]-피리미딘-2,4-
다이아민
무수 메탄올(15ml)중 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴(0.138g, 0.461밀리몰)의 냉각된(0℃) 현탁액에 HCl 기체를 10분간 폭기시키고 하룻밤동안 냉장시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 무수 메탄올(10ml)에 다시 용해시켰다. 에틸렌 다이아민(0.034ml, 0.509밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간동안 환류시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 메틸렌 클로라이드중 7 내지 50% 메탄올/0.1% 진한 NH4OH)에 의해 정제시켜, 5-[5-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민을 수득하고, 이를 메탄올/에틸 아세테이트/에터로부터 백색 고체(0.053g, 33%)로서 결정화시켰다.
단계 2. 5-[5-(1H-
이미다졸
-2-일)-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
]-피리미딘-2,4-다이아민
무수 메틸렌 클로라이드(25ml)중 5-[5-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.033g, 0.096밀리몰)의 용액에 망간산바륨(0.4g, 1.56밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류시킨 다음, 추가로 망간산바륨(0.1g)을 첨가하고 혼합물을 6시간동안 추가로 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(메틸렌 클로라이드중 8% 메탄올/0.1% 진한 수산화암모늄)에 의해 정제시켜, 5-[5-(1H-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민을 담황색 고체(0.026g, 41%)로서 수득하였다.
실시예 16: 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온 및 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-하이드록시-4-아이소프로필-페닐]-에탄온
무수 다이클로로에테인(20mL)중 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 트라이플루오로아세트산(0.06mL, 0.77밀리몰), 아세틸 클로라이드(0.31mL, 4.37밀리몰) 및 삼염화알루미늄(583mg, 4.37밀리몰)에 첨가하였다. RT 에서 22시간동안 교반한 후, 0℃에서 물(1.2mL)을 반응물에 첨가하였다. 무수 황산나트륨을 사용하여 혼합물을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수산화나트륨 수용액(0.2M, 10mL)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 DCM으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 DCM 층을 건조시키고 농축시킨 다음, 96/4/0.1 DCM/메탄올/수산화암모늄으로 용리되는 실라카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온(72mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)=317. 또한, 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-하이드록시-4-아이소프로필-페닐]-에탄온(43mg, 20%)을 담황색 고체로서 회수하였다. MS (M+H)=303.
실시예 17: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조산
에탄올(1mL)중 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴(50mg, 0.17밀리몰, 실시예 15로부터)의 현탁액에 수산화나트륨(174mg, 4.34밀리몰, 물 1mL에 용해됨)을 첨가하였다. 하룻밤동안 환류시킨 후, 반응물을 빙욕에서 냉각시켰다. 반응물의 pH가 7이 될 때까지 염산 수용액(3M)을 첨가하였다. 백색 고체 침전물을 수거하고 소량의 물 및 DCM으로 세척한 후 건조 시켜, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조산[51mg, 96%, MS (M+H)=319]을 수득한 후, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 18: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드
에탄올(1mL)에 현탁된 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴(49mg, 0.16밀리몰, 실시예 15로부터)에 수산화나트륨(64mg, 1.60밀리몰, 물 1mL에 용해됨)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 5시간동안 가열하고 냉각시킨 후 DCM(25mL)으로 세척하였다. DCM 층을 농축시키고 예비 TLC 플레이트(92/8/0.5 DCM/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제시켜, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드를 백색 고체[9mg, 17%, MS (M+H)=318]로서 수득하고, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 19: [5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-우레아
단계 1. 5-(5-아미노-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
파르 봄베(Parr bomb) 내의 에탄올(150mL)에 현탁된 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(2.1g, 6.58밀리몰)에 목탄상 10% 팔라듐(210mg)을 첨가하였다. 35psi에서 파르 수소화기에서 하룻밤동안 수소화시킨 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하고 여액을 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(92/8/0.1 DCM/메탄올/수산화암모늄)로 정제시켜, 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 옅은 오렌지색 고체[468mg, 25%, (M+H)+=290]로서 수득하고, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
단계 2. [5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
페닐
]-우레아
물(3mL)에 현탁된 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(314mg, 1.09밀리몰)에 아세트산(0.25mL, 4.34밀리몰)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해되면, 시안산나트륨(71mg, 1.09밀리몰, 물 1.5mL에 용해됨)을 적가하였다. 30분 후, 반응물을 농축시키고 92/8/0.1 DCM/메탄올/수산화암모늄으로 용리되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, [5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-우레아를 회백색 고체[244mg, 68%, (M+H)+=333]로서 수득한 다음, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 20: N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페 닐]-아세트아마이드
무수 DCM(10mL)에 용해된 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(100mg, 0.35밀리몰, 실시예 17로부터)에 무수 피리딘(0.03mL, 0.38밀리몰)을 첨가하였다. 0℃에서 이 반응 혼합물에 아세틸 클로라이드(0.03mL, 0.38밀리몰)를 첨가하였다. RT에서 1시간동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 예비 TLC(93/7/0.5 DCM/메탄올/수산화암모늄)로 정제시켜, 회백색 고체(비스- 및 트리스-아세틸화 생성물의 혼합물 74mg)를 수득하였다. 이 고체에 수산화나트륨 수용액(0.2M, 2mL)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류시킨 후, 냉각시키고 DCM(10mL)으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 DCM 층을 건조시키고 진공에서 농축시켜, N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-아세트아마이드를 백색 고체[53mg, 46%, (M+H)+=332]로서 수득하고, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 21: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 K에 개략적으로 기재되어 있다.
단계 1. 2-(1-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-4-
메톡시
-페놀
0℃에서 THF 800ml중 메틸마그네슘 브로마이드(221ml, 665밀리몰)의 용액에 1-(2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온(20.21g, 302밀리몰)을 30분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온하였다. 16시간 후, 10% NH4Cl을 서서히 첨가함으로써 혼합물을 급랭시키고 진한 HCl로(서서히 첨가함) pH 1까지 조심스럽게 산성화시킨 후 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜, 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(50.57g, 100%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-페놀
AcOH 550ml중 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(50.57g, 278밀리몰)의 용액에 10% Pd/C(H2O 20ml중의 슬러리로서)를 첨가하였다. 폼산암모 늄(87.52g, 1388밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 100℃로 가온하고 냉각시킨 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 H2O와 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(44.74g, 97%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 톨루엔-4-
설폰산
2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페닐
에스터
CH2Cl2 750ml중 2-아이소프로필-4-메톡시-페놀(56.91g, 342밀리몰), TEA(57.30ml, 411밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 250ml중 p-톨루엔설폰일 클로라이드(68.54g, 360밀리몰)를, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시키는 속도로 적가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시켰다. 16시간 후, H2O를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켜, 조질 고체를 수득하였다. 헥세인으로부터 재결정화시켜, 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-페닐 에스터(81.67g, 74%)를 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
단계 4. 톨루엔-4-
설폰산
2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-나이트로-
페닐
에스터
AcOH 118mL중 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-페닐 에스터(19.00g, 59밀리몰)의 용액에 발연(fuming) HNO3 236ml를 20분간에 걸쳐 첨가하였 다. 16시간 후, 용액을 급속하게 교반되는 얼음/H2O 2l의 슬러리에 부어넣었다. 15분 후, 침전물을 여과하고 H2O로 세척한 다음 진공하에(50℃) 건조시켜, 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페닐 에스터(21.27g, 98%) 및 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-3-나이트로-페닐 에스터를 담황색 고체(7:1의 분리될 수 없는 혼합물)로서 수득하였다.
단계 5. 2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-나이트로-페놀
EtOH 350mL중 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페닐 에스터 및 2-아이소프로필-4-메톡시-3-나이트로-페닐 에스터(21.20g, 58밀리몰) 및 2M KOH 175mL의 용액을 100℃로 가온하였다. 45분 후, 혼합물을 냉각시키고 증발시킨 다음 물 1l에 넣었다. 12M HCl을 사용하여 용액을 pH 1까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 플래시 크로마토그래피(구배: 95:5 내지 4:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 3-아미노-2-아이소프로필-5-나이트로-페놀(10.03g, 81%)을 황색 고체로서, 또한 3-아미노-2-아이소프로필-3-나이트로-페놀(1.32g, 11%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6. (2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-나이트로-
페녹시
)-
아세토나이트릴
DMF 500mL중 3-아미노-2-아이소프로필-5-나이트로페놀(9.94g, 47밀리몰), K2CO3(13.00g, 94밀리몰) 및 톨루엔설폰산 사이아노메틸 에스터(10.93g, 52밀리몰) 의 혼합물을 50℃로 가온하였다. 16시간 후, 혼합물을 냉각시키고 H2O 500mL에 부어넣고 톨루엔/에틸 아세테이트(1:1)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 고체를 EtOH로부터 재결정화시켜, (2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-아세토나이트릴(8.95g, 76%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 7. 5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-나이트로-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-아세토나이트릴(8.785g, 35.5밀리몰)과 브레데릭(Brederick's) 시약(14.6mL, 70.9밀리몰)의 혼합물을 100℃까지 가온하였다. 45분 후, 혼합물을 감압하에(50℃, 50mtorr) 증발시켜, 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOH 150mL중 아닐린 하이드로클로라이드(9.19g, 70.9밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류할 때까지 가온하였다. 16시간 후, 추가로 아닐린 하이드로클로라이드(4.596g, 35.5밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 4시간동안 계속 환류시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 H2O에 부어넣었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척한 후 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 황록색 고체를 수득하였다. 이 조질 생성물을 NMP 200mL와 구아니딘 카본에이트(17.70g, 98밀리몰)의 혼합물에 첨가하고 130℃까지 가온하였다. 5시간 후, 혼합물을 냉각시킨 다음 얼음/H2O 혼합물 2l에 부어넣었다. 생성된 침전물을 여과하고 H2O로 세척한 다음 진공하에(50℃) 건조시켰다. 조질 고 체를 EtOH로부터 재결정화시켜 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(8.14g, 63%, 3단계)을 황색 결정질 고체(EtOH로 1:1 용매화됨)로서 수득하였다. (M+H)+=320.
실시예 22: 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-에틸-우레아
단계 1. 5-(5-아미노-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
EtOH 250mL 및 AcOH 25mL중 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-나이트로-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(2.953g, 9.2밀리몰)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 파르 수소화기를 통해 H2 50psi하에 두었다. 2.5시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고 용액을 진공에서 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 H2O 500mL에 넣고 0℃로 냉각시켰다. 50% NaOH로 용액의 pH를 12로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜, 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(2.156g, 82%)을 어두운 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 1-[5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
페닐
]-3-에틸-
우레아
톨루엔 4mL중 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.117g, 0.4밀리몰) 및 에틸 아이소사이아네이트(0.034g, 0.5밀리몰)의 용액을 밀봉된 관에서 100℃까지 가열하였다. 5시간 후, 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의해 정제시켜, 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-에틸-우레아(0.120g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. (M+H)=361.
실시예 23: 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-페닐-우레아
상기 절차에 기재된 바와 같이 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.309g, 1.1밀리몰)을 백색 고체로서의 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-페닐-우레아(0.122g, 28%)로 전환시켰다. [MH]+=408.
실시예 24: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-피롤-1-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
AcOH 15mL중 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.303g, 1.0밀리몰)의 용액에 2,5-다이메톡시피란(0.152g, 1.2밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 가온하여 환류시켰다. 2시간 후, 용액을 냉각시키고 얼음/H2O에 부어넣었다. 50% NaOH를 사용하여 용액을 pH 8까지 전환시키고 에틸 아세테이트(3×75mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의해 정제시켜 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-피롤-1-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.244g, 72%)을 담황색 고체로서 수득하였다. (M+H)=340.
5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.313g, 1.1밀리몰) 및 2,5-헥세인다이온(0.14ml, 1.2밀리몰)으로부터 5-[5-(2,5-다이메틸-피롤-1-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.259g, 64%)을 유사하게 제조하였다. (M+H)=368.
실시예 25: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
하라다(Harada) 등의 문헌[Heterocycles 1998, 48, 695-702]의 절차에 따라서, 0℃에서 메탄올 5ml중 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.400g, 1.8밀리몰)의 용액에 트라이메틸아민(0.308g, 3.0밀리몰) 및 하이드라진 1,1-다이클로로에틸 하이드라진 토실레이트(0.388g, 1.4밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 50℃로 가온하였다. 4시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(94:6 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제시켜, 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.145g, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+=342.
실시예 26: 1-[5-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-2-온
단계 1. 4-
클로로
-N-[5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
페닐
]-
뷰티르아마이드
CHCl3 15ml 및 Na2HPO4(0.392g, 2.8밀리몰)중 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.400g, 1.4밀리몰)의 용액에 4-클로로뷰티릴 클로라이드(0.194g, 1.4밀리몰)를 적가하였다. 4.5시간 후, H2O 및 CH2Cl2를 첨가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 혼합물을 2N Na2CO3로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켜, 4-클로로-N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-뷰티르아마이드(0.495g, 91%)를 갈색 발포체로서 수득하였다. [MH]+=394.
단계 2. 1-[5-(4-아미노-2-
메틸
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
페닐
]-
피롤리딘
-2-온
MeOH중 1.9M NaOMe 5ml의 용액에 4-클로로-N-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘- 5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-뷰티르아마이드(0.495g, 1.3밀리몰)를 첨가하였다. 6시간 후, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 H2O로 세척하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜, 1-[5-(4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-2-온(0.230g, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+=358; 융점 (HCl 염) >300℃.
실시예 27: 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-1H-이미다졸-2-티올
단계 1. 5-(2-
아이소프로필
-5-
아이소티오사이아네이토
-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-다
이
아민
H2O 1ml 및 TFA(0.040g, 0.4밀리몰)중 5-(5-아미노-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.100g, 0.4밀리몰)의 용액에 티오포스겐(0.040g, 0.4밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 2M NaOH로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다 음 진공에서 농축시켜, 5-(2-아이소프로필-5-아이소티오사이아네이토-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.042g, 36%)을 갈색 발포체로서 수득하였다. [MH]+=334.
단계 2. 1-[5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
페닐
]-1H-
이미다졸
-2-
티올
EtOH 10ml중 아미노 아세탈(0.173g, 1.3밀리몰)의 용액에 EtOH 2ml중 티오-아이소사이아네이트(0.430g, 1.3밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 가온하여 환류시켰다. 30분 후, 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시킨 다음 1M HCl에 현탁시키고 다시 30분간 환류시키고 반응물을 포화 NaHCO3로 중화시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜, 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-1H-이미다졸-2-티올(0.298g, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+=373.
실시예 28: 5-(5-이미다졸-1-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
DMF 4ml중 5-아이오도-다이아미노피리미딘(0.294g, 0.74밀리몰), 이미다 졸(0.120g, 1.8밀리몰), CuI(0.070g, 0.4밀리몰) 및 Cs2CO3(0.616g, 1.9밀리몰)의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 72시간 후, 혼합물을 냉각시키고 H2O로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 예비 TLC(94:6 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시켜, 5-(5-이미다졸-1-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.020g, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+=341.
실시예 29: 2-[5-(2,4-다이아미노피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올
0℃에서 THF 83mL중 메틸마그네슘 브로마이드(83.4밀리몰, 27.8ml, Et2O중 3.0M)의 용액에 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온(2.523g, 8.3밀리몰, 실시예 16으로부터)을 소량씩 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10% NH4Cl을 첨가함으로써 급랭시켰다. H2O를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척한 다음 염수로 세척하고, NaHCO3 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시 켰다. 조질 고체를 DMF 31ml에 넣었다. K2CO3(0.65g, 4.7밀리몰) 및 아이오도메테인(0.098ml, 1.6밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 50℃로 가온하였다. 추가 분량의 아이오도메테인(0.019mL, 0.6밀리몰)을 1시간째, 2시간째 및 3시간째에 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 냉각시키고 10% NH4Cl을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척한 다음 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜, 2-[5-(2,4-다이아미노피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올(0.711g, 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+=333.
실시예 30: 5-(2,5-다이아이소프로필-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
CH2Cl2 10ml중 2-[5-(2,4-다이아미노피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올(0.350g, 1.1밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4.0ml, 52.6밀리몰) 및 트라이에틸실레인(1.7ml, 10.5밀리몰)을 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜, 조질 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(96:4 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제시켜, 5-(2,5-다이아이소프로필-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.225g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+=317.
실시예 31: 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올
0℃에서 MeOH 100ml중 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온(2.500g, 8.3밀리몰)의 용액에 NaBH4(1.566g, 41.4밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 용액을 RT까지 가온하였다. 20시간 후, 포화 NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제시켜, 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올(1.613g, 60%)을 백색 발포체로서 수득하였다. [MH]+=301.
실시예 32: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-비닐-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 및 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1-메톡시-에틸)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
-78℃에서 CH2Cl2 30ml중 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올(1.613g, 5.3밀리몰)의 용액에 DAST(0.935g, 5.8밀리몰)를 첨가하였다. 1.5시간동안 첨가한 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제시켜, 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-비닐-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.044g, 3%)을 발포체([MH]+=301)로서, 또한 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1-메톡시-에틸)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.075g, 4%)을 발포체([MH]+=303)로서 수득하였다.
실시예 33: 5-(2-에틸-3-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 L에 개략적으로 기재된다.
단계 1.
사이클로헥실
-(3-
메톡시
-
벤질리덴
)-아민
실시예 3의 단계 1에 기재되어 있는 바와 같이, 3-메톡시 벤즈알데하이드(10.105g, 74.2밀리몰)를 투명한 오일로서의 사이클로헥실-(3-메톡시-벤질리덴)-아민(15.08g, 94%)으로 전환시켰다.
단계 2. 2-에틸-3-
메톡시
벤즈알데하이드
-15℃에서 THF 15ml중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(4.67g, 33밀리몰)의 용액에 n-뷰틸리튬(12.6ml, 32밀리몰, 헥세인중 2.5)을, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 15분 후, THF 5.0ml중 사이클로헥실-(3-메톡시-벤질리덴)-아민(3.259g, 15.0밀리몰)의 용액을 첨가하고 용액을 -15℃에서 교반하였다. 1시간 후, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 아이오도에테인(11.9ml, 150밀리몰)을 한꺼번에 첨가하고 용액을 45분간에 걸쳐 RT로 가온시킨 다음, 10% NH4Cl에 부어넣고 Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜, 조질 이민을 오일로서 수득하였다. 오일을 THF 90ml 및 HCl(22ml, 89밀리몰, 4.0M)에 넣고 가온하여 환류시켰다. 2시간 후, 용액을 냉각시켰다. H2O를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜, 조질 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(98:2 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 2-에틸-3-메톡시 벤즈알데하이드(1.543g, 63%, 2단계)를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 3. 5-(2-에틸-3-
메톡시
-벤질)-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 3의 단계 4 내지 8의 절차에 따라, 2-에틸-3-메톡시 벤즈알데하이드(1.025g, 6.24밀리몰)로부터 5-(2-에틸-3-메톡시-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민(0.154g, 10%, 2단계)을 담황색 고체로서 수득하였다. [MH]+=259.
실시예 34: 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에 이용되는 합성 절차는 하기 반응식 M에 개략적으로 기재되어 있다.
단계 1. 5-(5-
클로로
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-벤질)-2-
메틸설판일
-피리미딘-4-일-아민
EtOH중 포화 NH3 25ml에 4-클로로-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설판일-피리미딘(0.580g, 1.6밀리몰)을 첨가하였다. 밀폐된 반응 용기에서 용액을 85℃로 가온시켰다. 3일 후, 용액을 냉각시키고 진공에서 농축시킨 다음 CH2Cl2에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고 모액을 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(7:3 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설판일-피리미딘-4-일-아민(0.504g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 5-(5-
클로로
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-벤질)-2-
메틸설폰일
-피리미딘-4-일-아민
THF 15ml 및 H2O 15ml중 4-클로로-5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설판일-피리미딘(0.320g, 0.9밀리몰)의 용액에 옥손(1.227g, 2밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 진공에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설폰일-피리미딘-4-일아민(0.333g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 5-(5-
클로로
-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-벤질)-
N
2
-(2,2,2-
트라이플루오로
-에틸)-피리미딘-2,4-
다이아민
DME 3ml중 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설폰일-피리미딘-4-일아민(0.050g, 0.1밀리몰)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 0.5ml를 첨가하였다. 혼합물을 극초단파 처리기(130℃, 10바)에서 가열하였다. 22시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 역상 예비 HPLC에 의해 정제시켜, 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민(0.010g, 19%)의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+=389.
2-메톡시에틸아민을 사용하여 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-2-메틸설폰일-피리미딘-4-일아민(0.100g, 0.3밀리몰)으로부터 유사하게, 5-(5-클로로-2-아이소프로필-4-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2,4-다이아민(0.068g, 63%)을 백색 고체로서 제조하였다. [MH]+=365.
실시예 35: 5-[5-클로로-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘- 2,4-다이아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차는 하기 반응식 N에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 1-(4-
클로로
-2-
하이드록시
-5-
메톡시
-
페닐
)-
에탄온
-10℃에서 CH2Cl2중 AlCl3(8.89g, 59밀리몰)의 혼합물에, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 아세틸 클로라이드(4.1ml, 58밀리몰)를 적가하였다. 20분 후, 2-클로로-1,4-다이메톡시벤젠(10.0g, 8.3밀리몰)을 CH2Cl2 8ml에 용해시키고, 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 상기 용액에 적가하였다. 20분 후, 혼합물을 1시간동안 RT로 가온한 다음 가온하여 환류시켰다. 21시간 후, 용액을 냉각시키고 얼음과 진한 HCl의 혼합물에 부어넣은 다음 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 진공에서 농축시키고 H2O/EtOH로부터 재결정화시켜, 1-(4-클로로-2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온(8.78g, 85%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2. 5-
클로로
-2-(1-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-4-
메톡시
-페놀
0℃에서 THF 90mL중 1-(4-클로로-2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄 온(9.80g, 49밀리몰)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(37mL, 112밀리몰, Et2O중 3.0M)를 첨가하였다. 2시간 후, 10% NH4Cl을 첨가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 2M HCl로 혼합물의 pH를 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 H2O로 세척하고 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피를 통해 정제시켜 알콜 5-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(11.85g, 100%보다 높음)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3. [5-
클로로
-2-(1-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-4-
메톡시
-
페녹시
]-피리미딘-2,4-다이아민
DMF 50mL중 5-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(2.00g, 9밀리몰) 및 K2CO3(2.55g, 19밀리몰)의 혼합물에 톨루엔설폰일 사이아노 에틸 에스터(2.34g, 11밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물 200ml에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물로 세척하고 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 조질 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(7:3 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, [5-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(1.62g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 5-[5-
클로로
-2-(1-
플루오로
-1-
메틸
-에틸)-
메톡시
-
페녹시
]-
아세토나이트릴
-78℃에서 CH2Cl2 50ml중 [5-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(1.432g, 5.6밀리몰)의 용액에 DAST(0.77ml, 5.9밀리몰)를 적가하였다. 1.5시간 후, 용액을 RT로 가온하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 급랭시킨 후, CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜, 5-[5-클로로-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-메톡시-페녹시]-아세토나이트릴(1.543g)과 (5-클로로-2-아이소프로펜일-4-메톡시-페녹시)-아세토나이트릴의 분리될 수 없는 혼합물(9:1)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 5-[5-
클로로
-2-(1-
플루오로
-1-
메틸
-에틸)-
메톡시
-
페녹시
]-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 2의 단계 6 및 7에 기재되어 있는 바와 같이 5-[5-클로로-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-메톡시-페녹시]-아세토나이트릴(1.447g, 4.2밀리몰)을 황색 고체로서의 5-[5-클로로-2-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.263g, 3단계에 대해 10%)으로 전환시켰다. 융점 220.1 내지 220.6℃(HCl 염); [MH]+=328.
3-플루오로-1,4-다이메톡시벤젠으로부터 출발하여 DAST 대신 단계 4에서 Pd/C를 사용한 수소화를 이용하여 유사하게 5-(5-플루오로-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.778g, 42%)을 제조하였다. 융점 (HCl 염)=239 내지 241℃; [MH]+=293.
실시예 36: 5-(8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 O에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 3-
브로모
-4,5-
다이하이드록시
-
벤즈알데하이드
AcOH 50ml중 3,4-다이하이드록시 벤즈알데하이드(15.48g, 112밀리몰)의 용액에 AcOH 50ml중 브롬(61ml, 118밀리몰)을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 4시간 후, 혼합물을 차가운 H2O에 부어넣었다. 침전물을 여과하고 차가운 H2O로 세척한 다음 진공에서 건조시켜, 3-브로모-4,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드(11.64g, 48%)를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 8-
브로모
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
카복스알데하이드
DMF 480ml중 3-브로모-4,5-다이하이드록시-벤즈알데하이드(20.78g, 95밀리몰)의 용액에 K2CO3(52.95g, 383밀리몰), 이어 1,2-다이브로모에테인(8.7ml, 101밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가온하였다. 18시간 후, 추가의 1,2-다이브로모에테인(1.0mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 고체를 플래시 크로마토그래피(9:1 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(15.82g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. (8-
브로모
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
일메틸렌
)-
사이클로헥실
-아민
실시예 3(단계 1)의 절차에 따라, 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(15.63g, 64밀리몰) 및 사이클로헥실아민(7.02g, 71밀리몰)으로부터 (8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일메틸렌)-사이클로헥실-아민(24.2g)을 점성 오일로서 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. 8-
브로모
-5-에틸-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
카복스알데하이드
실시예 33의 단계 2의 절차에 따라, 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일메틸렌)-사이클로헥실-아민(23.09g, 71밀리몰)으로부터 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(3.67g, 24%)를 수득하 였다.
단계 5. 8-
브로모
-5-에틸-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-올
실시예 2(단계 4)에 기재되어 있는 절차를 이용하여, 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(3.674g, 13.5밀리몰)를 백색 고체로서의 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-올(3.182g, 91%)로 전환시켰다.
단계 6. (8-
브로모
-5-에틸-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
일옥시
)-
아세토나이트릴
실시예 21의 단계 6의 절차에 기재되어 있는 바와 같이 하여, 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-올(3.182g, 12.3밀리몰)을 사이아노메틸 에터 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-아세토나이트릴(2.30g, 63%)로 전환시켰다.
단계 7. 5-(8-
브로모
-5-에틸-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
일옥시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 2의 단계 6 및 7의 절차를 이용하여, 8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-아세토나이트릴(2.30g, 8.7밀리몰)을 황색 고체로서의 5-(8-브로모-5-에틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.951g, 32%)으로 전환시켰다. 융점=291 내지 293℃; [MH]+=368.
실시예 37: 5-(7-아이오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6- 일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에 이용되는 합성 절차는 하기 반응식 P에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-올
CH2Cl2 500ml중 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카복스알데하이드(30.0g, 183밀리몰)의 용액에 mCPBA(37.85g, 219밀리몰)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃까지 가열하였다. 16시간 후, 포화 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 진공에서 농축시키고 MeOH에 넣은 후 4M NaOH 200ml를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 4M HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 NaHCO3로 세척하고 이어 염수로 세척한 다 음, 진공에서 농축시키고 CH2Cl2에 넣었다. 용액을 여과하여 침전물을 제거하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3로 1시간동안 교반한 다음 분리시키고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜, 2,3-다이하이드로-벤조-[1,4]다이옥신-6-올(26.92g, 94%)을 수득하였다.
단계 2. 6-
메톡시
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
DMF중 K2CO3(47.54g, 344밀리몰) 및 Bu4NI(1.256g, 3.4밀리몰)의 혼합물에 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-올(26.2g, 172밀리몰)을, 이어 아이오도메테인(16.1ml, 258밀리몰)을 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 여과하였다. 용액을 H2O와 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(95:5 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 메틸 6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조-[1,4]다이옥신(24.23g, 85%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 3. 6-
메톡시
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-5-일-
보론산
-78℃에서 THF 50ml중 메틸 에터 X(10.0g, 60밀리몰)의 용액에 n-뷰틸리튬(36ml, 90밀리몰, 헥세인중 2.5M)을 적가하였다. 1시간 후, 용액을 RT로 가온하였다. 1시간 후, 용액을 -78℃까지 냉각시키고 트라이메틸 보레이트(13.6ml, 120밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 RT까지 가온하였다. 16시간 후, 물을 첨가함으로써 혼합물을 급랭시키고 생성된 혼합물을 AcOH로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이 트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 톨루엔과 공비증류시켜, 6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일-보론산(13.72g, 98%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 5-
아이소프로펜일
-6-
메톡시
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
DME 200mL중 2-브로모프로펜(5.4ml, 59밀리몰)의 용액에 Pd(Ph3P)4(3.116g, 2.8밀리몰)를 첨가하였다. 30분 후, 6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일-보론산(13.320g, 58.6밀리몰) 및 K2CO3(8.099g, 58.6밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 가온하여 환류시켰다. 16시간 후, 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 NaHCO3로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 아이소프렌 5-아이소프로펜일-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(5.542g, 생성물의 분리될 수 없는 혼합물로서/sm 1:1)을 오일로서 수득하였다.
단계 5. 5-
아이소프로필
-6-
메톡시
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
MeOH 80ml중 5-아이소프로펜일-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(5.00g, x밀리몰)의 용액에 10% Pd/C(0.18g)를 첨가하였다. 혼합물을 50psi의 H2 하에 두었다. 16시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용액을 진 공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(97:3 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 아이소프로필 5-아이소프로필-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(2.458g, 보론산으로부터 21%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 6. 5-
아이소프로필
-6-
하이드록시
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-78℃에서 CH2Cl2 15ml중 5-아이소프로필-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(1.011g, 4.9밀리몰)의 용액에 BBr3(7.3ml, 7.3밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 RT까지 가온하였다. 16시간 후, 용액을 -78℃까지 냉각시키고 H2O로 급랭시킨 다음, RT까지 가온하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(7:3 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 5-아이소프로필-6-하이드록시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(0.622g, 63%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 7. 5-
아이소프로필
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
일옥시
)
아세토나이트릴
5-아이소프로필-6-하이드록시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신(0.622g, 3.2밀리몰)을 실시예 2(단계 5)에 기재되어 있는 바와 같이 하여, 투명한 오일로서의 5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-아세토나이트릴(0.544g, 72%)로 전환시켰다.
단계 8. 5-(5-
아이소프로필
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
일옥시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 21의 단계 6에 기재되어 있는 바와 같이 하여, 5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)아세토나이트릴(0.544g, 2.3밀리몰)을 황색 발포체로서의 5-(5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.560g, 86%)으로 전환시켰다.
단계 9. 5-(7-
아이오도
-5-
아이소프로필
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
일
옥시)-피리미딘-2,4-
다이아민
및 5-(7.8-
다이아이오도
-5-
아이소프로필
-2,3-
다이하이드로
-
벤조[1,4]다이옥신
-6-
일옥시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
아세트산(2ml)중 5-(5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(250mg, 0.83밀리몰)의 용액에 AcOH 3ml 및 H2O 2ml중 ICl(0.670g, 4.13밀리몰)을 첨가하였다. 20시간 후, 반응물을 Na2CO3로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 10% NaHSO3로 세척하고 이어 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(97:3 CH2Cl3/MeOH)를 통해 정제시켜, 5-(7,8-다이아이오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.049g, 10%)을 황색 고체([MH]+=555)로서, 또한 5-(7-아이오도-5-아이소프로필-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.050g, 14%)을 발포 체([MH]+=429)로서 수득하였다.
실시예 38: 2-[2-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이오도-5-메톡시-페닐]-프로판-1-올
이 실시예에서 이용되는 합성 절차가 아래 화학식 Q에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 1-(2-
하이드록시
-4-
아이오도
-5-
메톡시
-
페닐
)-
에탄온
DMF 0.5ml중 수소화나트륨(0.044g, 1.1밀리몰, 광유중 60%)의 현탁액에 소듐 5-아이오도-2-아세틸,4-메톡시페놀(0.292g, 1밀리몰, 실시예 35에 기재되어 있는 바와 같이 제조됨)을 DMF 1.5ml중의 용액으로서 첨가하였다. 10분 후, 클로로메톡시 메테인(0.079g, 1.0밀리몰)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(88:12=헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 1-(2-하이드록시-4-아이오도-5-메톡시-페닐)-에탄온(0.314g, 85%) 을 황색 고체로서 수득하였다. [MH]+=337.
단계 2. 1-
아이오도
-4-
아이오스프렌일
-2-
메톡시
-5-
메톡시메톡시
-벤젠
THF 8ml중 메틸 트라이페닐포스포늄 브로마이드(0.457g, 1.3밀리몰)의 현탁액에 소듐 헥사메틸다이실라자이드(1.3ml, 1.29밀리몰, THF중 1.0M)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 1-(2-하이드록시-4-아이오도-5-메톡시-페닐)-에탄온(0.288g, 0.9밀리몰)을 THF 8ml중의 용액으로서 적가하였다. 20시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(95:5 헥세인/에틸 아세테이트)를 통해 정제시켜, 1-아이오도-4-아이오스프렌일-2-메톡시-5-메톡시메톡시-벤젠(0.224g, 78%)을 무색 액체로서 수득하였다. [MH]+=335.
단계 3. 2-(2-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-5-
아이오도
-4-
메톡시
-페놀
DME 4ml중 NaBH4(0.051g, 1.3밀리몰)의 혼합물에 TiCl4(0.67ml, 0.67밀리몰, CH2Cl2중 1.0M)를 첨가하였다. 1시간 후, DME 4ml중 2-메틸 1-아이오도-4-아이오스프렌일-2-메톡시-5-메톡시메톡시-벤젠(0.224g, 0.7밀리몰)을 첨가하였다. 20시간 후, 혼합물을 H2O로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 아이소프로판올 3ml중 이 오일의 용액에 6M HCl 3ml를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 예비 TLC(70:30 헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-아이오도-4-메톡시-페놀(0.080g, 30%)을 투명한 오일로서 수득하였다. [MH]+=309.
단계 4. [2-(2-
하이드록시
-
메틸
-에틸)-5-
아이오도
-4-
메톡시
-
페녹시
]-
아세토나이트릴
실시예 21의 단계 6에 기재된 바와 같이 하여, 2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-아이오도-4-메톡시-페놀(0.080g, 0.3밀리몰)을 백색 고체로서의 [2-(2-하이드록시-메틸-에틸)-5-아이오도-4-메톡시-페녹시]-아세토나이트릴(0.076g, 84%)로 전환시켰다. [MH]+=348.
단계 5. 2-[2-(2,4-
다이아미노피리미딘
-5-
일옥시
)-4-
아이오도
-5-
메톡시
-
페닐
]-프로판-1-올
실시예 21의 단계 7의 절차를 이용하여, [2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-5-아이오도-4-메톡시-페녹시]-아세토나이트릴(0.488g, 1.4밀리몰)을 백색 고체로서의 2-[2-(2,4-다이아미노피리미딘-5-일옥시)-4-아이오도-5-메톡시-페닐]-프로판-1-올(0.459g, 79%)로 전환시켰다. 융점 (HCl 염)=290.1 내지 292.2℃; [MH]+=417.
실시예 39: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메 틸-벤젠메틸설폰아마이드
단계 1. 5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
벤젠설폰
일 클로라이드
클로로설폰산 2ml중 피리미딘(0.400g, 1.5밀리몰)의 혼합물을 20분간 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부어넣었다. 침전물을 여과하고 차가운 H2O로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(0.515g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+=373.
단계 2. 5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-N-
메틸
-벤젠-
메틸설폰아마이드
돌려 닫는 뚜껑이 있는 관 내의 -78℃의 메틸 아민 10ml에 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(0.300g, 0.8밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온하였다. 20시간 후, 혼합물을 증발시키고 H2O로 세척한 다음, 진공에서 건조시켜, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤젠메틸설폰아마이드(0.170g, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. 융점 (HCl 염)=252.3 내지 252.9℃; [MH]+=367.
메틸아민을 에틸아민으로 대체하여 유사한 방식으로, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-N-에틸-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(0.186g, 61%)를 백색 고체로서 제조하였다. 융점 (HCl 염)=260 내지 265℃; [MH]+=382.
실시예 40: 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-3,4-다이하이드로-피리미딘-2,4-다이아민
아세톤(5ml)중 5-[5-(1H-이미다졸-2-일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,4-다이하이드로-피리미딘-2,4-다이아민(0.044g, 0.129밀리몰) 및 아이오도메테인(9ul, 0.145밀리몰)의 용액에 KOH(0.055g, 0.98밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 20분간 가열한 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 CH2Cl2로 세척하고 합쳐진 유기 용액을 진공에서 농축시켰다. 5% MeOH/CH2Cl2/NH4OH로 4회 용리되는 예비 TLC 실리카 플레이트를 통해 잔류물을 정제시켜, 5-[2-아이소프로필-4-메톡시-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-3,4-다이하이드로-피리미딘-2,4-다이아민(0.024g, 52%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M+H: 355.
실시예 41: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N,N- 다이메틸-벤즈아마이드
무수 DCM(5.6mL)중 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조산(180mg, 0.57밀리몰, 실시예 17로부터)의 현탁액에 트라이플루오로아세트산(0.08mL, 1.14밀리몰), 이어 티오닐 클로라이드(0.36mL, 5.65밀리몰)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물에 무수 DCM(4.5mL) 및 다이메틸아민(THF중 2M 용액 2.84mL, 5.65밀리몰)을 첨가하였다. RT에서 2시간동안 교반한 후, 반응물을 여과 및 농축시켰다. 95/5/0.1 내지 93/7/0.1의 DCM/메탄올/수산화암모늄으로 용리되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N,N-다이메틸-벤즈아마이드(40mg, 20%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)=346.
다이메틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 유사한 방식으로, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드(23mg, 15%)를 담황색 고체로서 제조하였다. MS (M+H)=332.
실시예 42: 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페놀
0℃에서 DCM(15ml)중 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.21g, 0.52밀리몰)의 차가운 현탁액에 BBr3(0.26g, 1.05밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하고 물로 급랭시킨 다음, 포화 NaHCO3로 염기성화시켰다. 불용성 고체를 여과에 의해 수거하였다. 여액을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 합쳐진 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 DCM중 3 내지 5% 메탄올)에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물(0.174g, 86%)을 수득하였다. (M+H)=387.
실시예 43: 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-프로프-2-인일옥시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
무수 DMF(2mL)에 용해된 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페놀(200mg, 0.43밀리몰)에 무수 탄산칼륨(414mg, 3.00밀리몰) 및 프로파길 클로라이드(0.03mL, 0.43밀리몰)를 첨가하였다. RT에서 하룻밤동안 교반 한 후, 반응물을 DCM, 물 및 염수로 추출하였다. 무수 황산마그네슘을 사용하여 DCM 층을 건조시키고 농축시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(95/5/0.1 DCM/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제시켜, 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-프로프-2-인일옥시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 백색 고체(131mg, 71%)로서 수득하였다. MS (M+H)=425.
실시예 44: N-[2-아세틸아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-벤질)-피리미딘-4-일]-아세트아마이드
무수 피리딘(1ml)에 용해된 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-벤질)-피리미딘-2,4-다이아민(30mg, 0.10밀리몰)에 아세틸 클로라이드(0.04mL, 0.44밀리몰)를 첨가하였다. RT에서 30분간 교반한 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 물로 세척한 후 진공에서 농축시켰다. 예비 TLC(95/5 DCM/메탄올)를 통해 정제시켜, N-[2-아세틸아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-메틸-벤질)-피리미딘-4-일]-아세트아마이드(7mg, 18%)를 수득하였다. MS (M+H)=371.
실시예 45: 5-(2-아이소프로필-5-아이속사졸-5-일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에서 이용되는 합성 절차는 아래 반응식에 개략적으로 기재된다.
단계 1.
N'
-[5-[5-(3-
다이메틸아미노
-아크릴로일)-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페녹시
-4-(다
이메틸아
미노-
메틸렌아미노
)-피리미딘-2-일]-N,N-
다이메틸
-
폼아미딘
무수 DMF(0.6mL)에 용해된 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄온(100mg, 0.32밀리몰, 실시예 16으로부터)에 DMF 다이메틸 아세탈(0.17mL, 1.26밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 114℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, N'-[5-[5-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-4-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-피리미딘-2-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하였다.
단계 2. 1-[5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
페닐
]-3-
다이메틸아미노
-
프로펜온
단계 1로부터의 N'-[5-[5-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-2-아이소프로필-4- 메톡시-페녹시]-4-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-피리미딘-2-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 메탄올(1mL) 및 수산화암모늄(1mL)에 용해시켰다. RT에서 5일간 교반한 다음, 반응물을 농축시키고, 예비 TLC 플레이트(92/8/0.5 DCM/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제시켜, 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-다이메틸아미노-프로펜온(34mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 5-(2-
아이소프로필
-5-
아이속사졸
-5-일-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
메탄올(1.5mL)과 물(0.4mL)의 혼합물에 용해된 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-다이메틸-아미노-프로펜온(30mg, 0.08밀리몰)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(14mg, 0.20밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 1시간동안 환류시켰다. 예비 TLC 플레이트(92/8/0.5 DCM/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제시켜, 5-(2-아이소프로필-5-아이속사졸-5-일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(8mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)=342.
실시예 45: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-5-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
N,N-다이메틸아세트아마이드(4.8mL)에 용해된 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(600mg, 1.5밀리몰, 실시예 14, 단계 1로부터)에 아세트산칼륨(221mg, 2.24밀리몰), 티아졸(0.53mL, 7.5밀리몰) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(70mg, 0.06밀리몰)을 첨가하였다. 115℃에서 하룻밤동안 가열한 후, 냉각된 반응물을 DCM(100mL) 및 물(2×100mL)로 추출하였다. 무수 황산나트륨을 사용하여 DCM 층을 건조시키고 농축시킨 다음, 95/5/0.1 DCM/메탄올/수산화암모늄으로 용리되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-5-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(49mg, 9%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)=358.
실시예 46: 5-(2-아이소프로필-3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차는 하기 반응식 R에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 2-(1-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-3-
메톡시
-페놀
0℃에서 무수 THF(20mL)중 메틸 마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터중 3M 용액 24mL, 72.2밀리몰)의 용액에, 첨가하는 동안 온도를 11℃ 미만으로 유지하면서 무수 THF(40mL)중 2'-하이드록시-6'-메톡시-아세토페논(4g, 24.1밀리몰)의 용액을 첨가하였다. RT에서 1.5시간동안 교반한 후, 빙욕을 사용하여 온도를 22℃ 미만으로 유지하면서 10% 염화암모늄의 용액(30mL)을 서서히 첨가하였다. 물(300mL)을 서서히 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음, 농축시켜, 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메톡시-페놀(4.52g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 2-
아이소프로필
-3-
메톡시
-페놀
아세트산(50mL)에 용해된 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메톡시-페놀의 용액에 목탄상 10% 팔라듐(500mg), 물(6mL) 및 폼산암모늄(7.82g, 125밀리몰)을 첨가하였다. 1시간동안 환류시킨 후, 반응물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(500mL)로 세척하였다. 물(300mL)을 여액에 첨가하고, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 혼합물을 염기성화시켰다(pH=8). 에틸 아세테이트 층을 수거하고 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 농축시켜, 2-아이소프로필-3-메톡시-페놀(3.68g, 92%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 5-(2-
아이소프로필
-3-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
상기 단계 2의 2-아이소프로필-3-메톡시-페놀을 사용하고 실시예 2의 단계 5 내지 7의 절차에 따름으로써, 5-(2-아이소프로필-3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 제조하였다. MS (M+H)=275.
5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민을 유사하게 제조하였다. MS (M+H)=275.
실시예 47: 5-(5-에테인설폰일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
물(20mL)중 아황산나트륨(541mg, 4.29밀리몰)의 용액에 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(400mg, 1.07밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 중탄산나트륨(361mg, 4.29밀리몰, 물 5mL에 용해됨), 다이옥세인(20mL) 및 에틸 아이오다이드(0.10mL, 1.29밀리몰)를 첨가하고 반응물을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 다이클로로메테인(150mL) 및 물(20mL)로 추출하였다. 무수 황산나트륨을 사용하여 DCM 층을 건조시키고 농축시킨 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(95/5/0.1 DCM/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제시켜, 5-(5-에테인설폰일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(77mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H)=367.
실시예 48: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에 이용되는 합성 절차가 아래 반응식 S에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 1-
아이오도
-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-5-(톨루엔-4-
설폰일
)-벤젠
HOAc(10ml)중 2-아이소프로필-4-메톡시-1-(톨루엔-4-설폰일)-벤젠(10g, 31.25밀리몰)의 용액에 HOAc(10ml) 및 H2O(5ml)중 ICl(9.6g, 59.26밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하고 포화 NaHCO3 용액에 의해 염기성화시켰다. 수용액을 EtOAc 중으로 추출하고, 이를 물, 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공에서 농축시켜, 1-아이오도-4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤젠(12.35g, 89%)을 수득하였다.
단계 2. 1-
아이소프로필
-5-
메톡시
-2-(톨루엔-4-
설폰일
)-4-
트라이플루오로메틸
-벤젠
120℃의 오일욕 온도에서 무수 DMF(10ml)중 1-아이오도-4-아이소프로필-2-메 톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-벤젠(0.5g, 1.12밀리몰), CuI, KF의 뜨거운 혼합물에 트라이플루오로메틸 아이오다이드(0.64g, 4.48밀리몰)를 30분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 가열하고 H2O(100ml)에 부어넣었다. 여과에 의해 수거된 불용성 고체를 메틸렌 클로라이드로 분쇄시키고 여과 및 농축시켜, 1-아이소프로필-5-메톡시-2-(톨루엔-4-설폰일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(0.45g, 100%)을 고체로서 수득하였다.
단계 3. 2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-
트라이플루오로메틸
-페놀
MeOH(5ml) 및 H2O(5ml)중 1-아이소프로필-5-메톡시-2-(톨루엔-4-설폰일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(0.40g, 1.03밀리몰) 및 NaOH(0.5g, 12.5밀리몰)의 용액을 90℃에서 2시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 3N HCl로 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축시켜, 목적하는 2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페놀(0.194g, 81%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-
트라이플루오로메틸
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-다이아민
실시예 2의 단계 5 내지 7의 절차에 따라, 2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로-메틸-페놀을 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. (M+H)=343.
실시예 49: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이 아민
이 실시예에 이용되는 합성 절차는 하기 반응식 T에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 1-[4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-5-(톨루엔-4-
설폰일
)-
페닐
]-
에탄온
RT에서 DCE(50ml)중 2-아이소프로필-4-메톡시-1-(톨루엔-4-설폰일)-벤젠(5.3g, 16.56밀리몰)의 투명한 용액에 아세틸 클로라이드(2.0g, 24.84밀리몰) 및 AlCl3(3.3g, 24.84밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하고 H2O(10ml)에 의해 급랭시켰다. 급랭시킨지 10분 후에, 수용액을 CH2Cl2 중으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥세인중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 1-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-에탄온(4.7g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 2-
브로모
-1-[4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-5-(톨루엔-4-
설폰일
)-
페닐
]-
에탄온
EtOAc(1ml)중 CuBr2(0.25g, 1.10밀리몰)의 뜨거운 혼합물에 CHCl3(1ml)중 1-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-에탄온(0.2g, 0.55밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류시킨 다음, 여과 및 농축시켜, 2-브로모-1-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-에탄온(0.23g, 95%)을 오일로서 수득하였다.
단계 3. 4-[4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-5-(톨루엔-4-
설폰일
)-
페닐
]-티아졸
무수 다이옥세인(5ml)중 2-브로모-1-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-에탄온(0.23g, 0.51밀리몰)의 용액에 Na2CO3(1.1g, 10.12밀리몰) 및 티오아마이드(5ml, 0.31g, 5.06밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류시키고 H2O와 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인중 30% EtOAc)시킴으로써, 4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-티아졸(0.19g, 95%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-티아졸-4-일-페놀
무수 MeOH(10ml)중 4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-티아졸(1.0g, 2.27밀리몰) 및 K2CO3(1.6g, 11.34밀리몰)의 혼합물을 8시간동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜, 2- 아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페놀을 수득하였다.
단계 5. (2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-티아졸-4-일-
페녹시
)-
아세토나이트릴
무수 아세토나이트릴(30ml)중 K2CO3(0.94g, 6.81밀리몰)와 함께 단계 4로부터의 조질 2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페놀 및 브로모아세토나이트릴(0.33g, 2.72밀리몰)을 60℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인중 10 내지 20% EtOAc)시킴으로써, (2-아이소프로필-5-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-아세토나이트릴(0.47g, 72%)을 오일로서 수득하였다.
단계 6. 5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-티아졸-4-일-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-아세토나이트릴(0.27g, 0.94밀리몰)과 브레데릭 시약(0.35g, 2.01밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 과량의 브레데릭 시약을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 무수 EtOH(10ml)에 용해시키고 아닐린 HCl(0.38g, 2.93밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간동안 가열하고 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 구아니딘 카본에이트(0.27g, 1.49밀리몰) 및 NMP(10ml)를 첨가하고, 10시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc 중으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 메틸렌 클로라이드중 3% MeOH)시킴으로써, 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.15g, 68%)을 고체로서 수득하였다. (M+H)=358.
실시예 50: 5-[5-(N'-알릴리덴-하이드라지노메틸)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
EtOH(6ml)중 1-[5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-다이메틸아미노-프로펜온(0.25g, 0.67밀리몰)의 용액에 하이드라진 수화물(0.076g, 1.2밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하고 농축시켰다. EtOH/EtOAc 중에서 조질 잔류물을 재결정화시켜, 5-[5-(N'-알릴리덴-하이드라지노메틸)-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.228g, 100%)을 수득하였다. (M+H)=341.
실시예 51: 2-[4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페녹시]-에탄올
단계 1. 5-[5-
아이오도
-2-
아이소프로필
-4-(2-
트라이메틸실란일옥시
-
에톡시
)-
페녹시
]-피리미딘-2,4-
다이아민
무수 DMF(5ml)중 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페놀(0.3g, 0.78밀리몰), (2-브로모에톡시)-3급-뷰틸-다이메틸 실레인(0.28g, 1.17밀리몰) 및 K2CO3(0.22g, 1.56밀리몰)의 혼합물을 50℃에서 16시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 메틸렌 클로라이드중 3% MeOH)에 의해, 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(2-트라이메틸실란일옥시-에톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.38g, 90%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2. 2-[4-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-2-
아이오도
-5-
아이소프로필
-
페녹시
]-에탄올
3:1:1.95(ml)의 비의 HOAc/THF/H2O의 용액중 5-[5-아이오도-2-아이소프로필-4-(2-트라이메틸실란일옥시-에톡시)-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민(0.38g, 0.69밀 리몰)을 65℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물의 pH를 pH 9까지 조정하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 메틸렌 클로라이드중 5% MeOH)에 의해 2-[4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페녹시]-에탄올(0.25g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. (M+H)=431.
실시예 52: 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드
단계 1. 5-(4-아미노-2-
에틸아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-벤조나이트릴
무수 DMF(10ml)중 N*2*-에틸-5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(1.65g, 4.12밀리몰)의 용액에 CuCN을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(200ml)에 부어넣고 불용성 부분을 여과에 의해 수거하였다. 고체를 10% MeOH/메틸렌 클로라이드/0.1% NH4OH 용액(100ml)으로 분쇄시키고 다시 여과하였다. 여액을 농축시키고 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 메틸렌 클로라이드중 3% MeOH)시킴으로써, 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴(0.87g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 5-(4-아미노-2-
에틸아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-벤즈아마이드
EtOH/H2O(1:1, 10ml)중 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴(0.3g, 0.92밀리몰)의 용액에 H2O(1ml)중 NaOH(0.37g, 9.17밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간동안 가열하고 3N HCl로 중화시켰다. 에탄올을 진공에서 제거하고 잔류하는 수용액을 메틸렌 클로라이드 중으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥세인중 3 내지 8% EtOAc)에 의해 5-(4-아미노-2-에틸아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드(0.086g, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. (M+H)=346.
실시예 53: N*2*-에틸-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
N*2*-에틸-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.30g, 0.99밀리몰), 메테인설폰산 무수물(1.0g, 5.96밀리몰) 및 트라이플루오로메테인설폰산(0.37g, 2.48밀리몰)의 혼합물을 70℃에서 2시간동안 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 수용액을 메틸렌 클로라이드 중으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH를 갖는 메틸렌 클로라이드중 1% MeOH)에 의해, N*2*-에틸-5-(2-아이소프로필-5-메테인설폰일-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(87mg, 23%)을 고체로서 수득하였다. (M+H)=381.
실시예 54: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-옥사졸-4-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 톨루엔-4-
설폰산
5-(2-
폼일옥시
-아세틸)-2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-
페닐
에 스터
무수 DMF(3ml)중 2-브로모-1-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-에탄온(0.2g, 0.45밀리몰)과 폼산나트륨(0.040g, 0.60밀리몰)의 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 부어넣고 EtOAc 중으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 톨루엔-4-설폰산 5-(2-폼일옥시-아세틸)-2-아이소프로필-4-메톡시-페닐 에스터를 수득하였다.
단계 2. 4-[4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-5-(톨루엔-4-
설폰일
)-
페닐
]-
옥사졸
HOAc(5ml)중 상기로부터의 조질 톨루엔-4-설폰산 5-(2-폼일옥시-아세틸)-2-아이소프로필-4-메톡시-페닐 에스터 및 아세트산암모늄(0.17g, 2.25밀리몰)의 용액을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분배시켰다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥세인중 30 내지 50% EtOAc)에 의해 4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-옥사졸(25mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-
옥사졸
-4-일-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 49의 단계 4 내지 6의 절차를 이용하여, 4-[4-아이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-설폰일)-페닐]-옥사졸을 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-옥사졸-4-일- 페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. (M+H)=342.
실시예 55: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
티오벤즈아마이드
무수 THF(20ml)중 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아마이드(0.25g, 0.79밀리몰, 실시예 52의 절차에 따라 제조됨) 및 로슨(Lawesson's) 시약(0.96g, 2.37밀리몰)의 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH를 갖는 메틸렌 클로라이드중 5% CH3OH)에 의해, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-티오벤즈아마이드(0.201g, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
HOAc(5ml)중 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡 시-타오벤즈아마이드(0.23g, 0.69밀리몰)의 용액에 브로모아세트알데하이드 다이에틸아세탈(0.18g, 0.9밀리몰) 및 촉매로서의 TsOH(5mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간동안 가열하고 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시켰다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH를 함유하는 메틸렌 클로라이드중 5% MeOH)시킴으로써, 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-티아졸-2-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.070g, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. (M+H)=358.
실시예 56: 5-(4-에톡시-5-아이오도-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
무수 DMF(2ml)중 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페놀(0.2g, 0.52밀리몰)의 용액에 EtBr(57mg, 0.52밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH를 갖는 메틸렌 클로라이드중 3% MeOH)시킴으로써, 5-(4-에톡시-5-아이오도-2-아이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(0.17g, 28%)을 황색 고체로서 수득하 였다. (M+H)=415.
실시예 57: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
본 실시예에서 이용되는 합성 절차는 아래 반응식 U에 개략적으로 기재된다.
본 실시예의 단계 1에 사용된 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴은 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조되었다.
단계 1. 5-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-N-
하이드록시
-4-
아이소프로필
-2-
메톡시
-
벤즈아미딘
이 단계에서 수행된 벤즈아미딘화는 메이여 등의 문헌[Synthesis 2003, 6, pp. 899-905]에 보고되어 있는 절차에 따른다. 에탄올(1.4ml) 및 물(0.3ml)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.099g, 1.43밀리몰) 및 탄산수소나트륨(0.119g, 1.42밀리몰)의 교반되는 혼합물에 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤조나이트릴(0.385g, 1.29밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 5시간동안 가열하였다. 두번째 분량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.049g, 0.71밀리몰) 및 탄산수소나트륨(0.060g, 0.71밀리몰)을 첨가하였다. 추가로 2시간 후, 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시킨 다음, 물(10ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 다음 여과하고 진공에서 농축시켜, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-N-하이드록시-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아미딘(355mg)을 황색 발포체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 바로 사용하였다.
단계 2. N-[2-아미노-5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-[1,2,4]
옥사다이아졸
-3-일-
페
녹시)-피리미딘-4-일]
폼아마이드
, N-[4-아미노-5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-[1,2,4]옥
사다
이아졸-3-일-
페녹시
)-피리미딘-2-일]
폼아마이드
, 및 N-[4-폼일아미노-5-(2-아
이소
프로필-4-
메톡시
-5-[1,2,4]
옥사다이아졸
-3-일-
페녹시
)-피리미딘-2-일]-폼
아마이드
이 단계에서 수행된 폼일화는 기타무라(Kitamura) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, pp. 268-277]에 보고되어 있는 절차를 따른다. RT에서 질소하에 트라이메틸오르토폼에이트(1.12g, 10.5밀리몰)중 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일 옥시)-N-하이드록시-4-아이소프로필-2-메톡시-벤즈아미딘(0.350g, 1.05밀리몰)의 현탁액에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트(1방울)를 첨가한 다음, 혼합물을 환류 온도에서 1½시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 DCM(60ml)으로 희석시킨 다음 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후, 여과하고 진공에서 농축시켜, N-[2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-4-일]폼아마이드, N-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]폼아마이드, 및 N-[4-폼일아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]-폼아마이드의 혼합물을 황색 고체(260mg)로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 바로 사용하였다.
단계 3. 5-(2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-[1,2,4]
옥사다이아졸
-3-일-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
트라이플루오로아세트산(10mL)중 N-[2-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-4-일]폼아마이드, N-[4-아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]폼아마이드, 및 N-[4-폼일아미노-5-(2-아이소프로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2-일]-폼아마이드의 혼합물(0.164g)을 환류 온도에서 24시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(DCM중 0 내지 5% 메탄올)에 의해 정제시켜, 5-(2-아이소프 로필-4-메톡시-5-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 76mg을 그의 트라이플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. (M+H)+=343; 융점 135 내지 138.5℃.
실시예 58: 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에 이용되는 합성 절차는 아래 반응식 V에 개략적으로 기재되어 있다.
단계 1. 2-
클로로
-N-(2,4-
다이메톡시
-
페닐
)-
아세트아마이드
메틸렌 클로라이드 600mL중 2,4-다이메톡시 아닐린(30.6g, 0.2몰), TEA(27.9mL, 0.2몰)의 혼합물을 0℃에서 질소하에 교반하였다. 클로로아세틸 클로라이드(16mL, 0.2몰)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음, 추가로 2시간동안 교반하고 그 동안 반응 혼합물을 RT로 가온하였다. 1N HCl, 이어 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가함으로써, 반응물을 급랭시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc로 분배시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압하에 증발시켜, 조질의 2-클로로-N-(2,4-다이메톡시-페닐)-아세트아마이드 45.58g을 수득하였다. MS (M+H)=230.
단계 2. 2-
클로로
-N-(2-
하이드록시
-4-
메톡시
-
페닐
)-
아세트아마이드
2-클로로-N-(2,4-다이메톡시-페닐)-아세트아마이드(45.8g, 0.2몰)를 메틸렌 클로라이드 1000mL에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 질소하에 교반하였다. 삼염화알루미늄(78.9g, 0.6몰)을 30분간에 걸쳐 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 부피를 200mL로 만든 다음, 얼음에 부었다. 고체를 여과에 의해 제거하고 액체를 EtOAc에 넣은 다음, 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압하에 증발시켜, 2-클로로-N-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트아마이드 39.67g을 수득하였다. MS (M+H)=216.
단계 3. 7-
메톡시
-4H-
벤조[1,4]옥사진
-3-온
2-클로로-N-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-아세트아마이드(390.0g, 0.18몰) 및 분말화된 탄산칼륨(27.6g, 0.2몰)을 아세톤 1000mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 8시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거한 후, 액체를 감압하에 농축시켜, 조질의 7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 32.56g을 수득하였다. (M+H)=180.
단계 4. 7-
메톡시
-4-
메틸
-4H-
벤조[1,4]옥사진
-3-온
무수 DMF 100mL중 7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(11.61g, 0.065몰)을 0℃에서 질소하에 교반하였다. 수소화나트륨(60%, 2.85g, 0.072몰)을 30분간에 걸쳐 소량씩 첨가한 후, 메틸 아이오다이드(4.44mL, 0.071몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반한 다음 물 1400mL에 부어넣었다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc 400mL로 4회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물, 이어 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과시킨 다음, 감압하에 증발시켜, 7-메톡시-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 13.07g을 수득하였다. (M+H)=194.
단계 5. 7-
메톡시
-4-
메틸
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[1,4]옥사진
7-메톡시-4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(13.07g, 0.68몰)을 무수 THF 100mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 환류시켰다. 보레인-다이메틸 설파이드(13.6mL, 0.136몰)를 1시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 10% HCl 수용액 50mL를 첨가함으로써 급랭시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 액체를 감압하에 농축시켜, 7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 11.17g을 수득하였다. (M+H)=180.
단계 6. 1-(7-
메톡시
-4-
메틸
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[1,4]옥사진
-6-일)-
에탄온
1,2-다이클로로에테인 400mL중 7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(11.17g, 0.625몰)을 0℃에서 질소하에 교반하였다. 삼염화알루미늄(8.3g, 0.625몰)을 소량씩 첨가한 후 아세틸 클로라이드(4.9mL, 0.678몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 삼염화알루미늄(3g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어넣고 3N HCl 550mL를 첨가하였다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압하에 증발시켜, 1-(7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에탄온 10.48g을 수득하였다. (M+H)=222.
단계 7. 6-
아이소프로필
-7-
메톡시
-4-
메틸
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[1,4]옥사진
1-(7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에탄온(10.48g, 0.473몰)을 무수 THF 25mL에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 질소하에 교반하였다. 메틸 마그네슘 브로마이드(Et2O중 3M 용액 22mL, 0.15몰)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 10% 염화암모늄 수용액 50mL, 이어 물을 적가함으로써 반응물을 급랭시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 95mL에 넣고, 반응 혼합물을 RT에서 질소하에 교반하였다. 폼산암모늄(14.92g) 및 활성탄상 10% 팔라듐(1.0g)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 물로 희 석시키고 고체 중탄산나트륨을 첨가함으로써 중성으로 만들었다. 생성된 수용액을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과한 후 감압하에 증발시켜, 6-아이소프로필-7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 9.97g을 수득하였다.
단계 8. 5-(6-
아이소프로필
-4-
메틸
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[1,4]옥사진
-7-
일옥시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
6-아이소프로필-7-메톡시-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(2.21g, 0.01몰)을 메틸렌 클로라이드 20mL에 용해시키고 반응 혼합물을 -65℃로 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(메틸렌 클로라이드중 1M 용액 12mL, 0.012몰)를 15분간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 5.5시간동안 교반하였으며, 그 동안 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 발열이 중단될 때까지 메탄올을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시키고, 유기 상을 건조(MgSO4) 및 여과시키고 감압하에 증발시켜, 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 1.38g을 수득하였다. (M+H)=208.
단계 9. 5-(6-
아이소프로필
-4-
메틸
-3,4-
다이하이드로
-2H-
벤조[1,4]옥사진
-7-
일옥시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 49의 단계 4 내지 6의 절차를 이용하여, 5-(6-아이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민을 5-(6-아 이소프로필-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. (M+H)=316. 융점 167.3 내지 170.1℃.
실시예 59: 5-(5-퓨란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(400mg, 1밀리몰), 퓨란 2-보론산(285mg, 1.5밀리몰) 및 Pd(Ph3)2Cl2(50mg)를 돌려 닫는 뚜껑이 있는 가압 플라스크 내의 탈기된 다이옥세인 13mL에 넣었다. 중탄산나트륨(2M 수용액 2mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40시간동안 105℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 건조(MgSO4) 및 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1% 수산화암모늄을 포함하는 메틸렌 클로라이드중 3 내지 5% MeOH)에 의해 정제시켜, 5-(5-퓨란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 53mg을 수득하였다. (M+H)=339. 융점 253.7 내지 254.6℃.
실시예 60: 5-(5-퓨란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(400mg, 1.0밀리몰), 아세트산칼륨(147mg), Pd(Ph3)2Cl2(다이메틸 아세트아마이드 2mL중 40mg) 및 티아졸을 돌려 닫는 뚜껑이 있는 가압 바이알에 첨가하고 40시간동안 155℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하고 건조(MgSO4) 및 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1% 수산화암모늄을 갖는 메틸렌 클로라이드중 3 내지 5% MeOH)에 의해 정제시켜, 5-(5-퓨란-2-일-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 61mg을 수득하였다. (M+H)=356. 융점=199.1 내지 203.3℃.
실시예 61: 5-[2-아이소프로필-5-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-
하이드록시
-5-
메톡시
-
페닐
]-
에탄온
DMF 3mL중 1-(2-벤질옥시-4-플루오로-5-메톡시-페닐)-에탄온(4.25g, 15.5밀리몰)의 용액에 1-벤질-피페라진(5.4g, 30.9밀리몰) 및 탄산칼륨(4.28g, 30.9밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 18시간동안 130 내지 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 빙수에 부어넣은 후, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헥세인:에틸 아세테이트 8.5:1.5)에 의해 정제시켜, 1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-하이드록시-5-메톡시-페닐]-에탄온 4.5g(73%)을 고체로서 수득하였다. 융점=90 내지 92℃.
단계 2. 2-[2-
벤질옥시
-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-
메톡시
-
페닐
]-프로판-2-올
1-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-하이드록시-5-메톡시-페닐]-에탄온(4.25g, 11.3밀리몰)을 무수 THF 100mL에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 질소하에 교반하였다. 메틸 마그네슘 브로마이드(5.6mL, 16.9밀리몰)를 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT에서 추가로 12시간동안 교반한 다음 빙수에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과한 후, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인:에틸 아세테이트 8:2)시킴으로써, 2-[2-벤질옥시-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-메톡시-페닐]-프로판-2-올 4.73g(94%)을 고체로서 수득하였다. 융점=94 내지 96℃.
단계 3. 2-(1-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-4-
메톡시
-5-피페라진-1-일-페놀
EtOH(60mL)중 2-[2-벤질옥시-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-5-메톡시-페닐]-프로판-2-올(2.01g, 4.5밀리몰), 10% Pd/C(0.28g)의 혼합물을 RT 및 50psi에서 12시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀 1.1g(92%)을 수득하였다.
단계 4. 2-
아이소프로필
-4-
메톡시
-5-피페라진-1-일-페놀
RT에서 질소하에 DCM중 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀(0.5g, 1.9밀리몰)의 교반되는 현탁액에 트라이플루오로아세트산(7.2mL, 93.86밀리몰), 이어 트라이에틸 실레인(3.0mL, 18.8밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간동안 교반한 다음, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 과 포화 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고 물로 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압하에 증발시켜, 2-아이소프로필-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀 0.47g(99%)을 오일로서 수득하였다.
단계 5. 2-
아이소프로필
-5-(4-
메테인설폰일
-피페라진-1-일)-4-
메톡시
-페놀
0℃에서 질소하에 DCM중 2-아이소프로필-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페놀(0.47g, 1.88밀리몰)의 교반되는 용액에 TEA(0.26mL, 1.89밀리몰), 이어 메테인설폰일 클로라이드(0.15mL, 1.89밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음, RT로 가온하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시키고 유기 층을 분리한 후, 물로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 3:2)에 의해 정제시켜, 2-아이소프로필-5-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-4-메톡시-페놀 0.1g(16%)을 오일로서 수득하였다.
단계 6. 5-[2-
아이소프로필
-5-(4-
메테인설폰일
-피페라진-1-일)-4-
메톡시
-
페녹시
]-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 49의 단계 4 내지 6의 절차를 이용하여, 2-아이소프로필-5-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-4-메톡시-페놀을 5-[2-아이소프로필-5-(4-메테인설폰일-피페라진-1-일)-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. (M+H)=437. 융점=115 내지 117℃.
실시예 62: 5-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에서 이용된 합성 절차는 아래 반응식 X에 개략적으로 기재된다.
단계 1. N-
메톡시
-N-
메틸
-
뷰티르아마이드
피리딘(100mL)을 0℃로 냉각시키고, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(20.14g, 206밀리몰)를 교반하면서 첨가하였다. 이 용액을 10분간 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해된 뷰티릴 클로라이드(19.5ml, 20g, 188밀리몰)의 용액을 30분간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 5분 후에 침전물이 생성되었다. 이 현탁액을 교반하고 RT로 가온하였다. 2.0시간동안 계속 교반하고, 반응물을 물로 희석시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 합치고 1N HCl로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 다이에틸 에 터(100mL)를 첨가하여 유화액 분리를 용이하게 하고, 유기 층을 분리시킨 다음 포화 바이카본에이트 용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여, N-메톡시-N-메틸-뷰티르아마이드를 오일(22.1g, 89%)로서 수득하였다.
단계 2. 1-티오펜-3-일-
뷰탄
-1-온
헥세인(110ml)에 용해된 3-브로모티오펜(11g, 67밀리몰)을 아세톤/수욕에서 -20℃로 냉각시키고, n-BuLi(28ml, 71밀리몰, 헥세인중 2.5N 용액)를 10분간에 걸쳐 서서히 첨가한 다음 -20℃에서 10분간 교반하였다. THF를 5분간에 걸쳐 급속하게 교반하면서 첨가하였다(10ml). 약 2/3을 첨가한 후 침천물이 생성되었다. THF를 모두 첨가한 다음, 반응 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 다음, 헥세인 20ml를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 헥세인 20ml에 용해된 N-메톡시-N-메틸-뷰티르아마이드(9.29g, 71밀리몰)를 캐뉼러를 통해 5분간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로, 이어 1N HCl(75ml)로 급랭시키고, 에터로 2회 추출한 다음, 1N HCl, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(5% EtOAc/헥세인)에 의해 크로마토그래피시킴으로써, 1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온 6.7g(64%)을 오일로서 수득하였다.
단계 3. 2-
브로모
-1-티오펜-3-일-
뷰탄
-1-온
다이에틸 에터 210mL중 1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온(6.7g, 43밀리몰)을 0℃로 냉각시키고, 빙초산 0.6ml를 적가한 다음 브롬(2.26ml, 46밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 수시간에 걸쳐 RT로 가온하였다. 반응 혼합물을 물, 1N 티오황산나트륨, 염수로 세척한 후, 황산나그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 오일을 수득하고, 이를 크로마토그래피(5% EtOAc/헥세인)시킴으로써, 2-브로모-1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온 6.1g(79%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 5-티오펜-3-일-
헵테인
-2,4-
다이온
벤젠(10m)중 EtMgBr(6.69ml, 13밀리몰, 에틸 에터중 2M)을 0℃로 냉각시키고 tBuOH(1.28ml, 13밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음, 아세톤(530ul, 7밀리몰)을, 이어 벤젠 3ml중 2-브로모-1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온(1.3g, 6밀리몰)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 가열하여 환류시키고, 아세톤(250ul)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 이상 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 1N HCl(10ml)로 급랭시킨 후, 다이에틸 에터로 3회 추출하고 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥세인)시킴으로써, 2-브로모-1-티오펜-3-일-뷰탄-1-온 출발 물질 247mg 및 5-티오펜-3-일-헵테인-2,4-다이온 520mg(44%)을 수득하였다.
단계 5. 4-에틸-7-
메틸
-
벤조[b]티오펜
-5-올
5-티오펜-3-일-헵테인-2,4-다이온(410mg, 2밀리몰)을 벤젠 15ml에 용해시키고 p-톨루엔 설폰산 일수화물(408mg, 2밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 가열하여 환류시키고 냉각시킨 후 다이에틸 에터로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 물, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축 시켜, 4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-올 370mg(98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. (4-에틸-7-
메틸
-
벤조[b]티오펜
-5-
일옥시
)-
아세토나이트릴
4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-올(438mg, 2밀리몰)을 DMF 10ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(66mg, 3밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 브로모아세토나이트릴(170ul, 3밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 RT까지 가온시켰다. RT에서 1시간 후에 반응물을 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(헥세인중 10% 에틸 아세테이트)시킴으로써, (4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-아세토나이트릴 422mg(80%)을 오일로서 수득하였다.
단계 7. 3,3-
비스
-
다이메틸아미노
-2-(4-에틸-7-
메틸
-
벤조[b]티오펜
-5-
일옥시
)-
프로피오나이트릴
3,3-비스-다이메틸아미노-2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-프로피오나이트릴(422mg, 2밀리몰)을 3급-뷰톡시비스(다이메틸아미노)메테인 2.5ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 1시간동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 60℃에서 가열하면서 1mm 진공하에 부피를 감소시켰다. 잔류물을 고진공 펌프에 1시간동안 두어, 3,3-비스-다이메틸아미노-2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-프로피오나이트릴 595mg(98%)을 오일로서 수득하였다.
단계 8. 2-(4-에틸-7-
메틸
-
벤조[b]티오펜
-5-
일옥시
)-3-
페닐아미노
-
아크릴로나이트릴
무수 에탄올 5ml중 3,3-비스-다이메틸아미노-2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-프로피오나이트릴(590mg, 2밀리몰) 및 아닐린 HCl(1.1g, 9밀리몰)을 환류 온도에서 2.0시간동안 가열하였다. 별도의 플라스크에서, 구아니딘 HCl(0.850mg, 9밀리몰) 및 메톡시화나트륨 용액(1.83ml, 9밀리몰, 메탄올중 4.9몰 용액)을 1ml 에탄올 중에서 혼합하였다. 구아니딘 용액을 피펫을 통해 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간동안 가열하여 환류시킨 다음 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(5% MeOH/메틸렌 클로라이드/1% NH4OH)시킴으로써, 2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-3-페닐-아미노-아크릴로나이트릴 368mg(61%)을 수득하였다. 또한 5-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민 50mg(9%)도 존재하였다.
단계 9. 5-(4-에틸-7-
메틸
-
벤조[b]티오펜
-5-
일옥시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
무수 에탄올 5mL중 2-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-3-페닐아미노-아크릴로나이트릴(360mg, 1밀리몰), 구아니딘 HCl(411mg, 4밀리몰) 및 메톡시화나트륨(880ul, 4밀리몰, 메탄올중 4.9M 용액)을 무수 에탄올 5ml 중에서 2시간동안 가열하여 환류시켰다. EtOH 1ml중 미리 혼합된 구아니딘 HCl(411mg, 4밀리몰)과 메톡시화나트륨(880ul, 4밀리몰, 메탄올중 4.9M 용액)을 피펫을 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨 다음 EtOAc로 2회 추출하고 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 5-(4-에틸-7-메틸-벤조[b]티오펜-5-일옥시)-피 리미딘-2,4-다이아민 241mg을 백색 고체(74%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 M+H=301, 융점=181℃. 이 생성물 175mg을 meOH 및 HCl/다이에틸 에터로부터 재결정화시켜, 상응하는 HCl 염 98mg(49%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 M+H=301, 융점 >300℃.
실시예 63: 5-(1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
이 실시예에서 이용된 합성 절차는 아래 반응식 Y에 개략적으로 기재된다.
단계 1. 4-
메톡시
-3-
트라이플루오로메틸
-
페닐아민
1-메톡시-4-나이트로-2-트라이플루오로메틸-벤젠(10g, 45밀리몰)을 흔들면서 파르 장치에서 50psi에서 4시간동안 10중량% Pd/C 1g으로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜, 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐아민 8.6g(99%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2. 5-
메톡시
-3-
메틸
-6-
트라이플루오로메틸
-1H-인돌-2-
카복실산
에틸 에스터
물 12mL중 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐아민(5g, 26밀리몰)을 -5℃(얼음/메탄올 욕)로 냉각시켰다. 진한 HCl을 적가하고(7ml) 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 물 3ml에 용해된 NaNO2(2.0g, 29밀리몰)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 아세트산나트륨(1.8g, 22밀리몰)을 첨가하고 -5℃에서 계속 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 무수 에탄올 20ml중 에틸 알파-아세토아세테이트(4.55g, 29밀리몰)를 교반하고, 물 3ml에 용해된 KOH(1.6g, 29밀리몰)를, 이어 얼음(30g)을 첨가하였다. 생성된 다이아조늄 염을 반응 혼합물에 신속하게 첨가하고 EtOH 5ml로 세정한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간동안 교반하고, 이어 -10℃에서 16시간동안 저장하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 액체 잔류물을 남겼다. 별도의 플라스크에서, 빙욕에서 냉각시키면서 EtOH 100ml와 아세틸 클로라이드 21ml를 혼합하고, 70℃로 가열하였다. 액체 잔류물을 15분간에 걸쳐 피펫을 통해 아세틸 클로라이드 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2.5시간동안 가열하여 환류시키고 냉각시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥세인) 에 의해 정제시켜, 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 3.0g(38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 5-
메톡시
-3-
메틸
-6-
트라이플루오로메틸
-1H-인돌-2-
카복실산
5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(3.0g, 10밀리몰)를 무수 에탄올 10ml에 용해시키고, 물 7ml중 KOH(1.7g, 30밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 가열하여 환류시킨 다음 냉각시키고, 6N HCl로 pH 2까지 서서히 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축시켜, 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산 2.0g(73%)을 수득하였다.
단계 4. 5-
메톡시
-3-
메틸
-6-
트라이플루오로메틸
-1H-인돌
퀴놀린 5ml중 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2-카복실산(2.0g, 7밀리몰)의 용액에 구리 분말(50mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간동안 가열하여 환류시켰다. 구리 분말(50mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 EtOAc로 희석한 다음 6N HCl 50ml에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(10% EtOAc/헥세인)시켜, 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌(850mg, 51%)을 고체로서 수득하였다.
단계 5. 5-
메톡시
-1,3-
다이메틸
-6-
트라이플루오로메틸
-1H-인돌
DMF 7ml중 5-메톡시-3-메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌(900mg, 4밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(104mg, 4밀리몰, 95% 분말)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 후, 아이오도메테인(270ul, 4밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고 RT로 가온하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N NH4Cl을 첨가함으로써 급랭시킨 후, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜, 5-메톡시-1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌(725mg, 75%)을 고체로서 수득하였다.
단계 6. 1,3-
다이메틸
-6-
트라이플루오로메틸
-1H-인돌-5-올
메틸렌 클로라이드(15ml)중 5-메톡시-1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌(725mg, 3밀리몰)을 0℃로 냉각시키고, BBr3(메틸렌 클로라이드중 1N 용액 14.9ml)를 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음 1시간동안 교반하면서 RT까지 가온하였다. 1N NaOH 75mL로 반응 혼합물을 서서히 급랭시켰다. 1N HCl로 혼합물을 pH 5까지 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 합쳐진 유기 층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(20% EtOAc/헥세인)시켜, 1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-올 235mg(75%)을 수득하였다.
단계 7. 1,3-
다이메틸
-6-
트라이플루오로메틸
-1H-인돌-5-올
실시예 62의 단계 6 내지 9를 이용하여, 1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-올을 5-(1,3-다이메틸-6-트라이플루오로메틸-1H-인돌-5-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다(70mg). MeOH/다이에틸 에터로부터 상응하는 하이드로클로라이드 염을 재결정화시켰다. (M+H)=338, 융점 256℃.
실시예 64: 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산
이 실시예에서 이용된 합성 절차는 하기 반응식 Z에 개략적으로 기재된다.
단계 1. N-(4-아세틸-3-
메톡시
-
페닐
)-
아세트아마이드
메틸렌 클로라이드중 N-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(17.7g, 107밀리몰)를 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(19.0ml, 268밀리몰)를 서서히 첨가한 후, 염화알루미늄(35.7g, 268밀리몰)을 15분간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한 다음, 교반하면서 RT까지 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어넣고 35분동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 물로 세척하였다. 여액 을 EtOAc로 추출하고 용매를 감압하에 제거하였다. 합쳐진 고체는 N-(4-아세틸-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(16.5g, 74%)를 고체로서 제공하였다.
단계 2. N-[4-(1-
하이드록시
-1-
메틸
-에틸)-3-
메톡시
-
페닐
]-
아세트아마이드
THF 100ml중 메틸 마그네슘 클로라이드(49.9ml, 150밀리몰, THF중 3M 용액)를 0℃로 냉각시키고, THF 200ml중 N-(4-아세틸-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(14.1g, 68밀리몰)를 캐뉼러를 통해 25분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 2.5시간에 걸쳐 RT까지 가온하였다. 1N NH4Cl을 첨가함으로써 반응물을 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 1N 염화암모늄, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜, N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메톡시-페닐]-아세트아마이드(16.4g, 100%)를 수득하였다.
단계 3. N-(4-
아이소프로필
-3-
메톡시
-
페닐
)-
아세트아마이드
빙초산 100ml중 N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메톡시-페닐]-아세트아마이드(16.4g)를 RT에서 N2하에 교반하고, 활성탄상 팔라듐(10중량% 3g), 이어 폼산암모늄 5g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 30분 후, 폼산암모늄 5g을 첨가하고, 45분 후에 폼산암모늄 8.5g을 추가로 첨가하였다. 추가로 1시간동안 계속 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출한 다음, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시켜, N-(4-아이소프로필-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(15.1g, 99%)를 수득하였다.
단계 4. 4-
아이소프로필
-3-
메톡시
-
페닐아민
6N HCl 200ml중 N-(4-아이소프로필-3-메톡시-페닐)-아세트아마이드(14.5g, 69.9밀리몰)을 3.0시간동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 RT에서 72시간동안 정치시켰으며, 이 시간동안 결정이 생성되었다. 반응 혼합물을 여과하고 결정을 1N HCl로 세척한 후 진공하에 건조시켜, 4-아이소프로필-3-메톡시-페닐아민을 HCl 염(7.6g, 60%)으로서 수득하였다.
단계 5. 5-
아이소프로필
-6-
메톡시
-3-
메틸
-1H-인돌-2-
카복실산
에틸 에스터
4-아이소프로필-3-메톡시-페닐아민 HCl 염(3.1g, 19밀리몰)을 -5℃로 냉각시키고(얼음/메탄올 욕), 물 8ml와 진한 HCl 5ml의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고 물 3ml에 용해된 아질산나트륨(1.42g, 21밀리몰)을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45분동안 교반하고, 아세트산나트륨(1.3g, 16밀리몰)을 첨가하였다. 별도의 플라스크에서, 무수 에탄올 15ml중 에틸 알파-아세토아세테이트(3.26g, 21밀리몰)의 교반되는 혼합물에 물 3ml에 용해된 KOH(1.2g, 21밀리몰)를 첨가한 후 얼음(10g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 다이아조늄 염에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 16시간동안 저장한 후 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 액체 잔류물을 수득하였다. 별도의 플라스크에서, 빙욕에서 냉각시키면서 혼합된 EtOH 100ml를 아세틸 클로라이드 22ml와 서서히 혼합하였다. EtOH/아세틸 클로라이드 용액을 70℃로 가열하고, 잔류물을 피펫을 통해 10분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 가열하여 환류시킨 다음, 냉각시키고 감압하에 증발시켜, 슬러리를 수득한 후, 이를 물(100ml)로 희석시키고 여과하였다. 고체를 물로 세척하였다. 고체를 헥세인으로 분쇄하여, 5-아이소프로필-6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(1.7g, 34%)를 고체로서 수득하였다.
단계 6. 6-(2,4-
다이아미노
-피리미딘-5-
일옥시
)-5-
아이소프로필
-3-
메틸
-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
실시예 62의 단계 5 내지 9의 절차를 이용하여, 5-아이소프로필-6-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터로 전환시켰다. 질량 스펙트럼 M+H=370, 융점 188.2℃.
에탄올성 수산화칼륨으로 처리함으로써, 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-6-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터를 6-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-5-아이소프로필-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산으로 전환시켰다. 91mg(76%). 질량 스펙트럼 M+H=342, 융점 >300℃.
실시예 65: 5-(7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 7-
아이소프로필
-4-
메틸
-
벤조옥사졸
-6-올
4-아미노-2-아이소프로필-5-메틸-벤젠-1,3-다이올(450mg, 2.5밀리몰)[트라이브즈(Treibs) 및 알브레흐트(Albrecht), Journal fuer Praktische Chemie (1961), 13, 291-305]이 채워지고 아르곤으로 퍼지되며 0℃로 냉각된 플라스크에 트라이에틸오르토폼에이트(0.7mL, 4.2밀리몰), EtOH(4mL) 및 EtOH중 H2SO4의 10% v/v 용액(40μL)을 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 서서히 RT까지 가온시키고 하룻밤동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3로 급랭시키고 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-올 510mg을 수득하였다.
단계 2. 5-(7-
아이소프로필
-4-
메틸
-
벤조옥사졸
-6-
일옥시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 2의 단계 5 내지 7의 절차를 이용하여, 7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-올을 5-(7-아이소프로필-4-메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. EtOH/다이에틸 에터로부터 하이드로클로라이드 염을 재결정화시켰다. MS (M+H): 300.
실시예 66: 5-(7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. 7-
아이소프로필
-2,4-
다이메틸
-
벤조옥사졸
-6-올
4-아미노-2-아이소프로필-5-메틸-벤젠-1,3-다이올(250mg, 1.4밀리몰)[트라이브즈 및 알브레흐트, Journal fuer Praktische Chemie (1961), 13, 291-305]이 채워지고 아르곤으로 퍼지되며 0℃로 냉각된 플라스크에, 트라이에틸오르토폼에이트(0.53mL, 4.2밀리몰), MeOH(2.5mL) 및 MeOH중 H2SO4의 10% v/v 용액(25μL)을 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 서서히 RT로 가온시키고 하룻밤동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3로 급랭시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시켰다. 모아진 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-올 175mg을 수득하였다.
단계 2. 5-(7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민
실시예 2의 단계 5 내지 7의 절차를 이용하여, 7-아이소프로필-2,4-다이메틸 -벤조옥사졸-6-올을 5-(7-아이소프로필-2,4-다이메틸-벤조옥사졸-6-일옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로 전환시켰다. EtOH/다이에틸 에터로부터 하이드로클로라이드 염을 재결정화시켰다. MS (M+H): 314, 융점 >300℃.
실시예 67: 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-1-옥시-피리미딘-2,4-다이아민
DMF/MeOH(30ml/10ml)중 화합물 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민(1.6g, 4.0밀리몰)의 용액에, HF(48% 수용액, 0.3ml, 8.3밀리몰)를 첨가하였다. 3분 후, m-클로로퍼옥시벤조산(80%, 2.16g, 10.0밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 차가운 1N NaOH 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(구배: 0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2중 2%, 5%, 6%, 8% MeOH)에 의해 정제시켜, 5-(5-아이오도-2-아이소프로필-4-메톡시-페녹시)-1-옥시-피리미딘-2,4-다이아민(0.2g, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. (M+H)=417.
실시예 68: 5-(2,5-다이아이오도-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민
단계 1. (2,5-
다이아이오도
-4-
메톡시
-
페녹시
)-
아세토나이트릴
다이아이오도다이메톡시벤젠(10밀리몰)을 CH2Cl2 75ml에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. BBr3(CH2Cl2중 1M, 1.1당량)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 CH2Cl2와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 생성된 조질 페놀을 아세톤 60ml에 용해시키고 ClCH2CN 1.1당량 및 과량의 K2CO3로 처리하였다. 하룻밤동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 에터와 물 사이에 분배시켰다. 예비 박층 크로마토그래피(1:5 EtOAc/헥세인)에 의해 정제시켜, (2,5-다이아이오도-4-메톡시-페녹시)-아세토나이트릴을 수득하였다. MS (M+H)=416.
단계 2. 5-(2,5-
다이아이오도
-4-
메톡시
-
페녹시
)-피리미딘-2,4-
다이아민
실시예 21의 단계 7의 절차를 이용하여, (2,5-다이아이오도-4-메톡시-페녹시)-아세토나이트릴을 5-(2,5-다이아이오도-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-다이아민 240mg으로 전환시켰다. MS (M+H)=484.9.
실시예 69: 배합물
다양한 경로에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 아래 표에 기재된 바와 같이 배합한다. 표에 사용되는 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
| 구성성분 | % 중량/중량 |
| 활성 성분 | 20.0% |
| 락토즈 | 79.5% |
| 스테아르산마그네슘 | 0.5% |
구성성분을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하며; 캡슐 하나가 대략 총 1일 투여량이다.
경구 투여용 조성물
| 구성성분 | % 중량/중량 |
| 활성 성분 | 20.0% |
| 스테아르산마그네슘 | 0.5% |
| 크로스카멜로즈 소듐 | 2.0% |
| 락토즈 | 76.5% |
| PVP(폴리비닐피롤리딘) | 1.0% |
구성성분을 합치고 메탄올 같은 용매를 사용하여 과립화시킨다. 이어, 배합물을 건조시키고, 적절한 타정기에서 정제(활성 화합물 약 20mg 함유)로 만든다.
경구 투여용 조성물
| 구성성분 | 양 |
| 활성 화합물 | 1.0g |
| 퓨마르산 | 0.5g |
| 염화나트륨 | 2.0g |
| 메틸 파라벤 | 0.15g |
| 프로필 파라벤 | 0.05g |
| 과립화된 당 | 25.5g |
| 솔비톨(70% 용액) | 12.85g |
| 비굼(Veegum) K(반더빌트 캄파니) | 1.0g |
| 향미제 | 0.035ml |
| 착색제 | 0.5mg |
| 증류수 | 100ml가 되게 하는 충분량 |
구성성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비경구
배합물
| 구성성분 | % 중량/중량 |
| 활성 성분 | 0.25g |
| 염화나트륨 | 등장성이 되도록 하는 충분량 |
| 주사용 물 | 100ml |
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 이어, 용액을 등장성으로 만들기에 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가한다. 나머지 주사용 물로 용액의 중량을 보충하고 0.2마이크론 막 필터를 통해 여과한 후 멸균 조건하에 포장한다.
좌약
배합물
| 구성성분 | % 중량/중량 |
| 활성 성분 | 1.0% |
| 폴리에틸렌 글라이콜 1000 | 74.5% |
| 폴리에틸렌 글라이콜 4000 | 24.5% |
구성성분을 함께 용융시키고 수증기 욕에서 혼합한 다음, 총 중량 2.5g을 함유하는 주형에 부어넣는다.
국부
배합물
| 구성성분 | g |
| 활성 화합물 | 0.2-2 |
| 스팬 60 | 2 |
| 트윈 60 | 2 |
| 광유 | 5 |
| 바셀린 | 10 |
| 메틸 파라벤 | 0.15 |
| 프로필 파라벤 | 0.05 |
| BHA(뷰틸화된 하이드록시 아니솔) | 0.01 |
| 물 | 100이 되도록 하는 충분량 |
물을 제외한 모든 구성성분을 혼합하고, 교반하면서 약 60℃까지 가열한다. 약 60℃에서 충분량의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 구성성분을 유화시킨 다음, 물을 약 100g이 되도록 충분히 첨가한다.
비강 스프레이
배합물
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 몇 가지 수성 현탁액을 비강 스프레이 배합물로서 제조한다. 배합물은 예컨대 미정질 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 구성성분을 임의적으로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 전형적으로 1회 작동시 배합물 약 50 내지 100㎕를 전달하는 비강 스프레이 칭량 펌프를 통해 비강 스프레이 배합물을 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.
실시예 70: P2X3/P2X2 /3 FLIPR(형광 측정 영상판 판독기) 분석법
CHO-K1 세포를 클로닝된 래트 P2X3 또는 인간 P2X2 /3 수용체 아단위로 형질감염시키고 플라스크에서 계대배양시켰다. FLIPR 실험을 수행하기 18 내지 24시간 전에, 세포를 플라스크로부터 꺼내어 원심분리하고, 2.5×105개 세포/ml로 영양 배지에 재현탁시켰다. 세포를 50,000개 세포/웰의 밀도로 흑색-벽 96개-웰 플라이트 내로 분취하고 5% CO2에서 37℃에서 하룻밤동안 배양하였다. 실험 당일에, 세포를 FLIPR 완충액[칼슘 및 마그네슘을 함유하지 않는 행크(Hank's) 평형화된 염 용액, 10mM HEPES, 2mM CaCl2, 2.5mM 프로벤시드; FB]에서 세척하였다. 각 웰에 FB 100㎕ 및 형광 염료인 플루오(Fluo)-3 AM(2μM 최종 농도) 100㎕를 넣었다. 37℃에서 1시간동안 염료 로딩 배양시킨 후, 세포를 FB로 4회 세척하고, 각 웰에 최종 75㎕/웰 FB를 남겼다. 시험 화합물(10mM로 DMSO에 용해시킨 후 FB로 연속적으로 희석시킴) 또는 비히클을 각 웰에 첨가하고(4× 용액 25㎕), RT에서 20분간 평형화시켰 다. 이어, 플레이트를 FLIPR에 넣고, 100㎕/웰의 작용제 또는 비히클을 첨가하기 전에 10초간 기준선 형광 측정치(488nm에서의 여기 및 510 내지 570nm에서의 발광)를 수득하였다. 작용제는 1μM(P2X3) 또는 5μM(P2X2 /3)의 최종 농도를 생성시키는 α,β-meATP의 2× 용액이었다. 작용제를 첨가한 후 1초 간격으로 추가로 2분동안 형광을 측정하였다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 아이오노마이신(5μM, 최종 농도)을 마지막으로 첨가하여, 세포 생존능 및 염료-결합된 세포질 칼슘의 최대 형광을 확립하였다. α,β-meATP의 첨가(시험 화합물의 부재 및 존재하에서)에 응답하는 피크 형광을 측정하고, 비선형 회귀를 이용하여 억제 곡선을 생성시켰다. 표준 P2X 길항제인 PPADS를 양성 대조용으로서 사용하였다. 상기 절차를 이용하면, 본 발명의 화합물은 P2X3 수용체에 대한 활성을 나타내었다. 예컨대 화합물 4-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-아이소프로필-페놀은 상기 분석법을 이용하여 약 8.3의 pIC50을 나타내었다. 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, R1이 아이소프로필인 본 발명의 화합물은 R1으로서 다른 알킬 치환기를 갖는 유사한 화합물보다 P2X3 수용체에 대해 더욱 우수한 친화력을 나타낸다.
실시예 71: 천식 및 폐 기능의 생체내 분석법
BALb/cJ 마우스를 표준 면역화 절차로 면역화시킨다. 간략히, 마우스(N=8/군)를 0일째 및 14일째에 명반중 오브알부민(OVA; 10㎍)으로 복강내 면역화시킨다. 이어, 21일 및 22일째에 마우스에게 에어로졸화된 OVA(5%)를 가한다. 모두 20일째 에 동물에게 비히클(경구) 또는 본 발명의 화합물(100mg/kg, 경구)을 투여한다. 에어로졸 메타콜린 투여에 응답하는 PenH를 측정하는 북스코(Buxco) 시스템을 이용하여 23일째에 폐 기능을 평가한다. 이어, 연구 최종일에 마우스를 안락사시키고, 혈장 샘플을 수거한다.
실시예 72: 부피 유도되는 방광 수축 분석법
암컷 스프라그-돌리 래트(200 내지 300g)를 우레탄(1.5g/kg, 피하)으로 마취시킨다. 동물을 기관 절개하고, 각각 혈압 측정 및 약물 투여를 위해 경동맥 및 대퇴 정맥에 캐뉼러를 삽입하였다. 개복을 수행하고, 수뇨관을 결찰시키고, 결찰부 근처에서 가로로 절단하였다. 외요도구를 실크 봉합사로 결찰시키고, 염수 주입 및 방광압 측정을 위해 방광 원개부를 통해 방광에 캐뉼러를 삽입하였다. 15 내지 30분간의 안정화 기간 후, 연속적인 부피-유도되는 방광 수축(VIBC)이 관찰될 때까지 100㎕/분으로 RT 염수를 방광에 주입하였다. 이어, 방광이 배뇨하기 전 30분간 주입 속도를 3 내지 5㎕/분으로 낮추고, 30분간 유지시켰다. 보다 낮은 주입 속도를 30분 대신 15분간만 유지시킨 것을 제외하고는 표시된 바와 같이 모든 후속 주입을 수행하였다. 2회의 연속적인 기준선에 있어서 역치 부피(TV; 첫번째 배뇨 방광 수축을 유발시키는데 필요한 부피)가 10% 미만으로 변하고 수축 빈도가 보다 느린 주입 속도 후 10분동안 2회 이내일 때까지 방광을 채우고 배뇨시키는 사이클을 반복하였다. 재현성 있는 TV 및 VIBC가 확립되면, 방광을 비우고, 다음으로 계획된 주입을 개시하기 3분전에 동물에게 약물 또는 비히클(0.5ml/kg, 정맥내)을 투여하였다.
실시예 73: 포르말린 통증 분석법
수컷 스프라그 돌리 래트(180 내지 220g)를 개별 프렉시글라스 실린더에 넣고 30분간 시험 환경에 적응시킨다. 비히클, 약물 또는 양성 대조용(몰핀 2mg/kg)을 5ml/kg으로 피하 투여한다. 투여한지 15분 후에, 포르말린(50㎕중 5%)을 26게이지 바늘을 이용하여 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면에 주사한다. 래트를 즉시 관찰 챔버로 되돌려 놓는다. 챔버 주위에 거울을 설치하여 포르말린-주사된 발이 잘 관찰되게 한다. 자동화된 행동 타이머를 사용하여 실험 내용을 알지 못하는 관찰자가 각 동물의 통각 행동의 지속시간을 기록한다. 뒷발을 핥고 흔들거나/들어올리는 행동을 5분간 별도로 총 60분간 기록한다. 0 내지 5분째에 핥거나 흔드는데 소비된 시간(초)의 합은 초기 단계인 것으로 간주하는 한편, 말기 단계는 15 내지 40분째에 핥거나 흔드는데 소비된 시간(초)의 합으로 취해진다. 혈장 샘플을 수거한다.
실시예 74: 결장 통증 분석법
다 자란 수컷 스프라그-돌리 래트[350 내지 425g; 할란(Harlan), 인디애나주 인디애나폴리스]를 동물 관리 시설에서 우리당 1 내지 2마리로 넣어둔다. 래트를 복강내 투여되는 펜토바비탈 소듐(45mg/kg)으로 깊이 마취시킨다. 전극을 가져와서 근전도(EMG) 기록을 위해 외부 빗근조직에 연결한다. 전극 리드선은 피하에 잠복시키고, 나중에 접근하기 위하여 목덜미에서 바깥으로 빼낸다. 시술 후, 래트를 별도로 넣어두고 시험하기 전 4 내지 5일동안 회복시킨다. 가요성 관 주위에 연결된 7 내지 8cm 길이의 가요성 라텍스 풍선의 압력-조절된 팽창에 의해 내림결장 및 직장을 팽창시킨다. 풍선에 윤활유를 바르고, 항문을 통해 결장 내로 삽입한 후 풍선 카테터를 꼬리 기부에 테이프로 붙여 고정시킨다. 일정한 압력의 공기 저장기로의 솔레노이드 게이트를 개방함으로써 결장직장 팽창(CRD)을 달성한다. 압력 제어 장치에 의해 결장내압을 조절하고 연속적으로 모니터링한다. 반응은 내장 운동 응답(VMR), 즉 복부 및 뒷다리 근조직의 수축으로서 정량된다. 스파이크(Spike)2 소프트웨어[케임브리지 일렉트로닉 디자인(Cambridge Electronic Design)]를 사용하여 외부 빗근조직의 수축에 의해 발생되는 EMG 활성을 정량한다. 각 팽창을 60초간 지속시키고, 팽창시키기 전 20초 동안(기준선), 팽창되는 20초 동안, 및 팽창 후 20초 동안 EMG 활성을 정량한다. 기준선보다 높은, 팽창 동안 기록된 카운트의 총수의 증가가 응답으로서 정의된다. 어떠한 처치도 받기 전에 진정제를 맞지 않은 의식있는 래트에서 CRD에 대한 적합한 기준선 응답(10, 20, 40 및 80mmHg, 20초, 4분간 분리)을 수득한다.
먼저, 급성 내장 통각 모델 및 약 6cm 깊이로 삽입된 위관영양 바늘을 사용하여 결장 내로 주입되는 자이모산(1mL, 25mg/mL)으로 결장내 처치됨으로써 발생되는 결장 과민 모델에서, 결창 팽창 응답에 대한 화합물의 효과를 평가한다. 실험군은 각각 8마리의 래트로 구성된다.
급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 대한 약물의 효과를 시험하기 위하여, 약물의 1/3 투여량, 비히클 또는 양성 대조용(몰핀, 2.5mg/kg)을, 기준선 응답이 확립된 후 투여하고; 팽창에 대한 응답을 다음 60 내지 90분간에 걸쳐 추적한다.
내장 과민: 자이모산을 사용한 결장내 처치 후 약물 또는 비히클의 효과를 시험하기 위하여, 기준선 응답이 확립된 후 결장내 처치를 수행한다. 4시간째에 약물 시험을 수행하기 전에, 팽창에 대한 응답을 평가하여 과민의 존재를 확립시킨다. 자이모산-처치된 래트에서는, 자이모산으로 처치한지 4시간 후에 약물 1/3 투여량, 비히클 또는 양성 대조용(몰핀, 2.5mg/kg)을 투여하고, 다음 60 내지 90분간에 걸쳐 팽창에 대한 응답을 추적한다.
본 발명을 그의 특정 실시양태를 참조하여 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 원리 및 영역으로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변화시킬 수 있고 등가물을 대체할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 특수한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적 원리 및 영역에 적합화시키기 위하여 다수 변형시킬 수도 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구의 범위의 영역 내에 속한다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 천식 및 기관지 연축으로부터 선택되는 호흡기 질환, 또는 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 담 산통, 신 산통, 설사-우세한 과민성 대장 증후군 및 위장관 팽창에 수반되는 통증으로부터 선택되는 위장관 질환을 치료하기 위한 약제:화학식 I
상기 식에서,X는 -CH2-; -O-; -C(O)-; -CHOH-; n이 0 내지 2인 -S(O)n-; 또는 -NRc-이고;Rc는 수소 또는 알킬이며;Y는 수소; 또는 -NRdRe이고;Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;D는 임의적인 산소이고;R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 할로; 할로알킬; 하이드록시알킬; 또는 알콕시이고;R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성하거나; 또는 R2 및 R3은 함께 알킬렌 다이옥시를 형성하거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성하며;Z는 산소 또는 NRg이고;Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R6은 수소; 알킬; 할로; 할로알킬; 아미노; 또는 알콕시이고;R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;여기서,"알킬"은 C1-12 알킬이고;"알콕시"는 C1-12 알콕시이고;"알켄일"은 선형 1가 탄화수소 라디칼인 C2-6 알켄일 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼인 C3-6 알켄일이고;"알킨일"은 선형 1가 탄화수소 라디칼인 C2-6 알킨일 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼인 C3-6 알킨일이고;"사이클로알킬"은 C3-7 사이클로알킬이고;"사이클로알켄일"은 C3-7 사이클로알켄일이고;"알킬렌"은 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼인 C1-6 알킬렌 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼인 C3-6 알킬렌이고;"아릴"은 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는, 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아즐렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐이고;"아르알킬"은 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼인 C1-6 알킬렌-아릴 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼인 C3-6 알킬렌-아릴이고;"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지 고리 원자는 C임) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 일환상 또는 이환상 라디칼로서, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상이며, 헤테로아릴 고리는 임의적으로 치환될 수 있고;"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기로서,헤테로사이클릴 고리는 임의적으로 치환될 수 있으며,이 때, "임의적으로 치환"이란 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기에서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기에서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있음을 의미하고;상기 "헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기에서, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체된 알킬 라디칼을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통하며, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 0일 때 Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 1 또는 2일 때 Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이고;이 때, "알킬", "사이클로알킬" 및 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 약제:화학식 II
상기 식에서,X는 -CH2- 또는 -O-이고;R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 또는 할로이고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성하며;Z는 산소 또는 NRg이고;Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 하기 화학식 III의 화합물인 약제:화학식 III
상기 식에서,R1은 아이소프로필; 아이소프로펜일; 사이클로프로필; 또는 아이오도이고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성하며;Z는 산소 또는 NRg이고;Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬;헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 하기 화학식 IV의 화합물인 약제:화학식 IV
상기 식에서,R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 또는 할로이고;R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성하며;Z는 산소 또는 NRg이고;Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 하기 화학식 V의 화합물인 약제:화학식 V
상기 식에서,R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성하며;Z는 산소 또는 NRg이고;Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 하기 화학식 VI의 화합물인 약제:화학식 VI
상기 식에서,R3 및 R4는 각각 독립적으로 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 알킬렌 다이옥시를 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하는 5 또는 6원 고리를 형성하며;Z는 산소 또는 NRg이고;Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이고;Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 하기 화학식 VII의 화합물인 약제:화학식 VII
상기 식에서,X는 -CH2- 또는 -O-이고;R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 또는 할로이고;R2는 수소; 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; 또는 m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이고;Z는 산소 또는 NRg이고;Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;Q는 CR9이고, A 및 E중 하나는 산소, 황 또는 NR10이고, 다른 하나는 CR9 또는 질소이거나; 또는 Q는 질소이고, A 및 E중 하나는 NR10이고, 다른 하나는 CR9이며;각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이며;R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이다. - 제 1 항에 있어서,화합물이 하기 화학식 VIII의 화합물인 약제:화학식 VIII
상기 식에서,X는 -CH2- 또는 -O-이고;R1은 알킬; 알켄일; 사이클로알킬; 사이클로알켄일; 또는 할로이고;R4는 수소; 알킬; 알켄일; 아미노; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 하이드록시; 할로알콕시; 나이트로; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 하이드록시알콕시; 알킨일알콕시; 알킬설폰일; 아릴설폰일; 사이아노; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴알콕시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 아르알킬옥시; 헤테로아르알킬옥시; 임의적으로 치환되는 페녹시; 또는 m 및 n이 각각 독립적으로 0 또는 1인, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이고;Z는 산소 또는 NRg이고;Rf는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이며;각각의 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;R7 및 R8중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;Rd 및 Re중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 사이클로알킬알킬; 할로알킬; 할로알콕시; 하이드록시알킬; 알콕시알킬; 아세틸; 알킬설폰일; 알킬설폰일알킬; 아미노카본일옥시알킬; 하이드록시카본일알킬; 하이드록시알킬옥시카본일알킬; 아릴; 아르알킬; 아릴설폰일; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴설폰일; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴알킬이며;Q는 CR9이고, A 및 E중 하나는 산소, 황 또는 NR10이고, 다른 하나는 CR9 또는 질소이거나; 또는 Q는 질소이고, A 및 E중 하나는 NR10이고, 다른 하나는 CR9이며;각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이며;R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf 또는 -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf이다. - 제 1 항에 있어서,질환이 만성 폐색성 폐 질환, 천식 및 기관지 연축으로부터 선택되는 호흡기 질환인 약제.
- 제 1 항에 있어서,질환이 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 담 산통, 신 산통, 설사-우세한 과민성 대장 증후군 및 위장관 팽창에 수반되는 통증으로부터 선택되는 위장관 질환인 약제.
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71354805P | 2005-09-01 | 2005-09-01 | |
| US60/713,548 | 2005-09-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080049802A KR20080049802A (ko) | 2008-06-04 |
| KR101012926B1 true KR101012926B1 (ko) | 2011-02-09 |
Family
ID=37492274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087007681A KR101012926B1 (ko) | 2005-09-01 | 2006-08-23 | Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8008313B2 (ko) |
| EP (1) | EP1924264B9 (ko) |
| JP (1) | JP4850914B2 (ko) |
| KR (1) | KR101012926B1 (ko) |
| CN (1) | CN101300012B (ko) |
| AU (1) | AU2006286601B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0615040A2 (ko) |
| CA (1) | CA2620034C (ko) |
| DK (1) | DK1924264T5 (ko) |
| ES (1) | ES2439454T3 (ko) |
| IL (1) | IL189499A (ko) |
| MX (1) | MX2008002733A (ko) |
| PL (1) | PL1924264T3 (ko) |
| SI (1) | SI1924264T1 (ko) |
| WO (1) | WO2007025925A1 (ko) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2343282B1 (en) * | 2004-03-05 | 2015-07-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
| MY145694A (en) * | 2005-04-11 | 2012-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents |
| MY158766A (en) * | 2005-04-11 | 2016-11-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents |
| WO2007024863A2 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Melior Discovery, Inc. | Methods and formulations for modulating lyn kinase activity and treating related disorders |
| DK1924264T5 (en) * | 2005-09-01 | 2014-03-24 | Hoffmann La Roche | Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators |
| CN101253159B (zh) * | 2005-09-01 | 2011-12-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物 |
| JP5128603B2 (ja) * | 2006-10-04 | 2013-01-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | フェノキシジアミノピリミジン誘導体の合成方法 |
| RU2009117605A (ru) * | 2006-10-12 | 2010-11-20 | Ксенон Фармасьютикалз Инк. (Ca) | ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРО-(ФУРО[3,2-c]ПИРИДИН-3-3'-ИНДОЛ)-2'(1'H)-ОНА И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ НАТРИЕВЫМИ КАНАЛАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ТАКИХ КАК БОЛЬ |
| BRPI0719210A2 (pt) | 2006-10-12 | 2015-05-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Uso de compostos espiro-oxindol como agentes terapêuticos |
| WO2008104474A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines |
| CA2682473A1 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
| AU2008279242A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Melior Discovery, Inc. | Methods of activating IRS-1 and AKT |
| AU2008319308B2 (en) | 2007-10-31 | 2013-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3, receptor antagonists for treatment of pain |
| CN104058999A (zh) | 2008-02-29 | 2014-09-24 | 伊沃泰克股份公司 | 酰胺化合物、组合物及其应用 |
| US8552184B2 (en) | 2008-07-03 | 2013-10-08 | Melior Pharmaceuticals I, Inc. | Compounds and methods for treating disorders related to glucose metabolism |
| TW201016702A (en) * | 2008-09-25 | 2010-05-01 | Shionogi & Co | Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
| CA2741024A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| SI2350090T1 (sl) | 2008-10-17 | 2015-10-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spojine spiro-oksindola in njihova uporaba kot terapevtska sredstva |
| MX2011004570A (es) | 2008-10-31 | 2011-06-17 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor. |
| PT2399910E (pt) | 2009-02-13 | 2014-05-02 | Shionogi & Co | Novo derivado de triazina e composição farmacéutica que contém o mesmo |
| EP2410857B1 (en) | 2009-03-23 | 2014-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
| CA2755768A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
| AR077252A1 (es) | 2009-06-29 | 2011-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos |
| WO2011047173A2 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| KR20120099429A (ko) * | 2009-10-14 | 2012-09-10 | 제논 파마슈티칼스 인크. | 스피로-옥스인돌 화합물의 합성 방법 |
| PE20121699A1 (es) | 2010-02-26 | 2012-12-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica |
| CN103140221A (zh) | 2010-08-10 | 2013-06-05 | 盐野义制药株式会社 | 新型杂环衍生物和含有其的药物组合物 |
| US9718790B2 (en) | 2010-08-10 | 2017-08-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Triazine derivative and pharmaceutical composition having an analgesic activity comprising the same |
| JP6124351B2 (ja) | 2012-02-09 | 2017-05-10 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
| ES2714314T3 (es) | 2012-04-12 | 2019-05-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Síntesis asimétrica para compuestos de espiro-oxindol útiles como agentes terapéuticos |
| TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
| EP3865134A1 (en) * | 2013-08-23 | 2021-08-18 | Afferent Pharmaceuticals Inc. | Methods of using diaminopyrimidine p2x3 and p2x 2/3 receptor modulators for treatment of acute and sub-acute cough, urge to cough and chronic cough, in respiratory diseases |
| US10195198B2 (en) | 2014-07-03 | 2019-02-05 | Afferent Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases and conditions |
| CN104447574A (zh) * | 2014-12-26 | 2015-03-25 | 苏州步跃医药科技有限公司 | 一种奥美普林的合成方法 |
| TW201636017A (zh) | 2015-02-05 | 2016-10-16 | 梯瓦製藥國際有限責任公司 | 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法 |
| EP4215182A1 (en) | 2015-09-29 | 2023-07-26 | Afferent Pharmaceuticals Inc. | Diaminopyrimidine p2x3 and p2x2/3 receptor modulators for use in the treatment of cough |
| CA3016773A1 (en) * | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Ronald Charles Hawley | Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor |
| CA3018180C (en) | 2016-03-25 | 2024-02-20 | Ronald Charles Hawley | Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor |
| WO2017218920A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Asymmetric synthesis of funapide |
| AU2017378785B2 (en) * | 2016-12-20 | 2021-07-29 | Afferent Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline salts and polymorphs of a P2X3 antagonist |
| CN110785170B (zh) | 2017-04-10 | 2023-03-28 | 梅里奥尔医药I公司 | 脂肪细胞的治疗 |
| CN109761910B (zh) * | 2018-12-04 | 2021-11-19 | 华中农业大学 | 一种艾地普林的合成方法 |
| KR20220016074A (ko) * | 2019-05-31 | 2022-02-08 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | P2x3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체 |
| JP2022535852A (ja) * | 2019-06-06 | 2022-08-10 | ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用 |
| AU2020390377B2 (en) * | 2019-11-29 | 2023-12-21 | Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. | Compound containing benzene ring and application thereof |
| CA3161376A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Anthony P. FORD | Methods for improving neurological diseases and disorders |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998045294A1 (en) * | 1997-04-09 | 1998-10-15 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Compounds |
| US5874420A (en) | 1995-12-26 | 1999-02-23 | Allegheny University Of The Health Sciences | Process for regulating vagal tone |
| WO2005095359A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6583148B1 (en) * | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
| WO2003040339A2 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Algos Therapeutics, Inc. | Antisense modulation of purinoreceptor p2x¿3? |
| US20060029548A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-09 | Amir Pelleg | Methods of diagnosing, monitoring and treating pulmonary diseases |
| JP4850913B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2012-01-11 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン |
| DK1924264T5 (en) * | 2005-09-01 | 2014-03-24 | Hoffmann La Roche | Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators |
| JP4850911B2 (ja) * | 2005-09-01 | 2012-01-11 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン |
| CN101253159B (zh) * | 2005-09-01 | 2011-12-07 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物 |
-
2006
- 2006-08-23 DK DK06778331.6T patent/DK1924264T5/en active
- 2006-08-23 SI SI200631683T patent/SI1924264T1/sl unknown
- 2006-08-23 AU AU2006286601A patent/AU2006286601B2/en active Active
- 2006-08-23 MX MX2008002733A patent/MX2008002733A/es active IP Right Grant
- 2006-08-23 KR KR1020087007681A patent/KR101012926B1/ko active IP Right Grant
- 2006-08-23 ES ES06778331.6T patent/ES2439454T3/es active Active
- 2006-08-23 WO PCT/EP2006/065606 patent/WO2007025925A1/en active Application Filing
- 2006-08-23 BR BRPI0615040-3A patent/BRPI0615040A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-08-23 CN CN2006800405247A patent/CN101300012B/zh active Active
- 2006-08-23 CA CA2620034A patent/CA2620034C/en active Active
- 2006-08-23 JP JP2008528482A patent/JP4850914B2/ja active Active
- 2006-08-23 EP EP06778331.6A patent/EP1924264B9/en active Active
- 2006-08-23 PL PL06778331T patent/PL1924264T3/pl unknown
- 2006-08-25 US US11/509,921 patent/US8008313B2/en active Active
-
2008
- 2008-02-13 IL IL189499A patent/IL189499A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-07-19 US US13/186,078 patent/US8524725B2/en active Active
-
2013
- 2013-04-19 US US13/866,212 patent/US20130225570A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-01 US US15/170,666 patent/US20160271131A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-05 US US16/028,365 patent/US20180311240A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-25 US US17/032,489 patent/US20210008071A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874420A (en) | 1995-12-26 | 1999-02-23 | Allegheny University Of The Health Sciences | Process for regulating vagal tone |
| WO1998045294A1 (en) * | 1997-04-09 | 1998-10-15 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Compounds |
| WO2005095359A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL189499A (en) | 2013-05-30 |
| CN101300012A (zh) | 2008-11-05 |
| US20070049609A1 (en) | 2007-03-01 |
| SI1924264T1 (sl) | 2013-12-31 |
| WO2007025925A1 (en) | 2007-03-08 |
| JP4850914B2 (ja) | 2012-01-11 |
| KR20080049802A (ko) | 2008-06-04 |
| JP2009507000A (ja) | 2009-02-19 |
| DK1924264T3 (da) | 2013-10-21 |
| CA2620034A1 (en) | 2007-03-08 |
| US20210008071A1 (en) | 2021-01-14 |
| CA2620034C (en) | 2013-10-01 |
| US20130225570A1 (en) | 2013-08-29 |
| US20120122859A1 (en) | 2012-05-17 |
| IL189499A0 (en) | 2008-08-07 |
| BRPI0615040A2 (pt) | 2011-04-26 |
| CN101300012B (zh) | 2011-09-14 |
| EP1924264A1 (en) | 2008-05-28 |
| AU2006286601B2 (en) | 2012-07-05 |
| DK1924264T5 (en) | 2014-03-24 |
| US20160271131A1 (en) | 2016-09-22 |
| EP1924264B9 (en) | 2014-02-19 |
| EP1924264B1 (en) | 2013-09-18 |
| US8008313B2 (en) | 2011-08-30 |
| ES2439454T3 (es) | 2014-01-23 |
| ES2439454T9 (es) | 2014-03-07 |
| US20180311240A1 (en) | 2018-11-01 |
| US8524725B2 (en) | 2013-09-03 |
| PL1924264T3 (pl) | 2014-03-31 |
| MX2008002733A (es) | 2008-03-26 |
| AU2006286601A1 (en) | 2007-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101012926B1 (ko) | Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 조정자로서의 다이아미노피리미딘 | |
| KR100822530B1 (ko) | Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘 | |
| AU2012200211B2 (en) | Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131227 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141230 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151230 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161229 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181227 Year of fee payment: 9 |