JP2009507000A - P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン - Google Patents
P2x3およびp2x2/3モジュレーターとしてのジアミノピリミジン Download PDFInfo
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Abstract
Description
Xは、−CH2−;−O−;−C(O)−;−CHOH−;−S(O)n−:または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり;
Yは、水素;または−NRdReであり、ここで、RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
Dは、場合により酸素であり;
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;ハロ;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;またはアルコキシであり;
R2、R3、R4、およびR5は、各々独立して、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、R3およびR4は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく;あるいは、R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;あるいは、R2およびR3は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成し;あるいは、R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;
R6は、水素;アルキル;ハロ;ハロアルキル;アミノ;またはアルコキシであり;そして
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物または薬学的に許容しうるその塩の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子のアルキル基、すなわち、C1〜C6アルキルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、n−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩;または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩;あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合に形成される塩;または、有機もしくは無機塩基と配位している場合に形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。
(i)疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされているかまたはその素因がある可能性があるが、まだ疾患状態の症状を経験または呈していない被験体において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
(ii)疾患状態を抑止すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発症を停止させること、
(iii)疾患状態を寛解すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永久的減退を引き起こすこと
が含まれる。
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;またはハロであり;
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく;あるいは、R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成してもよく;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物の有効量を、それを必要としている被験者に投与することを含む方法を提供する。
R1は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり;
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく;あるいは、R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成してもよく;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;またはハロであり;
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく;あるいは、R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成してもよく;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく;あるいは、R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成してもよく;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく;あるいは、R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成してもよく;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物を利用してもよい。
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;またはハロであり;
R2は、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;または−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであり;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
Qは、CR9であり、AおよびEの一方はO、S、またはNR10であり、他方はCR9またはNであるか;あるいは
Qは、Nであり、AおよびEの一方はNR10であり、他方はCR9であり;
各R9は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり;
R10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfである)
の化合物または複数の化合物の投与を用いてもよい。
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;またはハロであり;
R4は、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;または−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、ZはOまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであり;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
Qは、CR9であり、AおよびEの一方はO、S、またはNR10であり、他方はCR9またはNであるか;あるいは
Qは、Nであり、AおよびEの一方はNR10であり、他方はCR9であり;
各R9は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり;
R10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfである)
の化合物の使用に基づいてもよい。
以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実践できるように示されている。それらは、発明の範囲を限定していると見なすべきではなく、単に例示であり、また例示を代表するものと見なすべきである。
THF 50mL中のR−(−)−2−アミノ−1−プロパノール(0.59g、8.0mmol)の溶液に、ピラゾールカルボキサミジン(3.0g、8.0mmol、Berbatowiczら、Tetrahedron 34 1993 p.3389により記載のように調製)を加えた。16時間後、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(93:7 酢酸エチル/CH2Cl2)を介して精製して、ビス−ベンジル−オキシカルボニル−N−(2−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−グアニジン(3.0g、97%)を白色の固体として得た。
EtOH 75mL中のビス−ベンジルオキシカルボニル−N−(2−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−グアニジンの溶液に、10%Pd/C(0.10g)を加えた。混合物をH2の1気圧下で撹拌した。16時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、N−(2−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−グアニジン(0.44g、69%)を得た。
N−(3−エタンスルホニル−1−メチル−プロピル)−グアニジン;
4−グアニジノ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
N−(1−シクロプロピル−エチル)−グアニジン;
N−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−グアニジン;
N−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−メチル−エチル]−グアニジン;
N−(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−グアニジン
N−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−グアニジン;および
N−[3−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピル]−グアニジン。
本実施例で用いられる合成手順をスキームDに概説する。
本工程で用いる4,4−ジメチル−2−(2,4,5−トリメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾールオキサゾリンを、Meyersら、J Org Chem 43 1978, pp.1372-1379により報告された手順に従って調製した。
NO2CH3 50mL中の2−[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(7.515g、21.3mmol)の溶液に、ヨードメタン(2.65mL、42.5mmol)を加えた。溶液を110℃まで温めた。3時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、2−[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾリウムヨウ化物(10.108g)を橙色の固体として得た。
メタノール52mL中の2−[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−3,4,4−トリメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾリウムヨウ化物(5.132g、10.4mmol)の溶液に、4M NaOH(5.2mL、20.7mmol)を加えた。溶液を還流温度まで温めた。16時間後、溶液を0℃まで冷却し、濃HClでpH=1に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗酸(3.228g)を得た。この酸の一部分(2.919g、9.73mmol)をベンゼン70mLおよびMeOH 20mLの混合物に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン(6.3mL、ヘキサン類中2.0M)を滴下した。30分後、溶液を真空下で濃縮して、4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−安息香酸メチルエステルを油状物(2.886g)として得た。
水素化ジイソブチルアルミニウム(22.9mL、THF中1.0M)を、THF 100mL中の4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−安息香酸メチルエステル(2.886g、9.2mmol)の溶液に−78℃で10分間かけて加えた。混合物を1時間撹拌し、室温まで温めた。1.5時間後、混合物を飽和ロッシェル塩50mLをゆっくりと加えてクエンチした。30分間素早く撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。H2Oを加え、スラリーを酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−メタノールを澄明な油状物(1.269g、48%)として得た。
CH2Cl2 40mL中のピリジニウムクロロクロマート(1.253g、5.8mmol)の溶液を、0℃まで冷却した。CH2Cl2 5.0mL中の[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−メタノール(1.110g、3.88mmol)を滴下して、45分間撹拌した。混合物をEt2O 200mLに希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−ベンズアルデヒド(0.840g、76%)を澄明な油状物として得た。
新たに蒸留した2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(0.85mL、5.0mmol)をTHF 20mLに溶解し、0℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(2.0mL、ヘキサン類中2.5M)を5分間かけて滴下し、混合物を30分間撹拌し、次に−78℃まで冷却した。2,4−ジメトキシピリミジン(0.353g、2.52mmol)を5分間かけて滴下した。45分後、溶液をTHF 20mL中の4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−ベンズアルデヒド(0.717g、2.52mmol)の溶液にドライアイスで冷却したカニューレを介して−78℃で移した。1時間撹拌した後、溶液を室温まで温め、10%NH4Cl 50mLをゆっくりと加えてクエンチした。H2O 100mLを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノール(0.551g、52%)を澄明な油状物として得た。
トルエン20ml中の[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノール(0.418g、0.9mmol)の溶液に、MnO2(0.335g、4.7mmol)を加えた。混合物を還流温度まで温め、H2OをDean-Starkトラップを介して除去した。1時間後、混合物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノン(0.258g、62%)を澄明な油状物として得た。
MeOH 5.0mL中の[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−メタノン(0.212g、0.5mmol)の溶液を、アンモニア(15mL、MeOH 7.0M)に密閉管中で加えた。混合物を80℃まで加熱した。16時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、暗色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/MeOH)を介して精製して、(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イル)−[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−メタノン(0.162g、86%)を白色の固体として得た。
THF 10mL中の(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イル)−[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−フェニル]−メタノン(0.413g、0.4mmol)の溶液に、LiAlH4(0.73mL、THF中1.0M)を5分間かけて加えた。ガス発生が停止した後、混合物を還流温度まで温めた。3時間後、混合物を0℃まで冷却し、Fieser法によりクエンチした。30分後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、粗白色の固体を得た。CH2Cl2 5mL中のこの固体の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.1mL、14.0mmol)を、続いてトリエチルシラン(0.4mL、2.8mmol)を加えた。30分後、10%K2CO3 50mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2)を介して精製して、5−[4,5−ジメトキシ−2−(1−メチル−2−フェニル−エチル)−ベンジル]−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.066g、58%)を白色の泡状物として得た;融点(HCl塩)227.1〜227.4℃。
本実施例で用いられる合成手順をスキームEに概説した。
CCl4 37mL中の3−イソプロピルフェノール(4.975g、36.5mmol)の溶液を、−20℃まで冷却した。臭素(1.9mL、38.4mmol)をCCl4 5.0mLに溶解し、内部温度を−10℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を室温まで温めた。12時間後、混合物をCH2Cl2 100mLに取り、H2Oで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノールおよび4−ブロモ−5−イソプロピルフェノールの1:1混合物8.663gを暗色の油状物として得た。これら2つの異性体は分離できず、以下の工程2で共に用いた。
DMF 50ml中の工程1の2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノールおよび4−ブロモ−5−イソプロピルフェノール(8.663g、40.3mmol)、K2CO3(16.710g、120.9mmol)の混合物に、ヨード−メタン(3.0mL、48.3mmol)を機械的に撹拌しながら加えた。混合物を50℃まで4時間温めた。室温まで冷却した後、H2O 300mLを加え、溶液をジエチルエーテル(Et2O)で抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンおよび1−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(6.621g、72%)を1:1の分離できない混合物として淡黄色の油状物として得た。この位置異性体の混合物を以下の工程3に直接用いた。
1,2ジクロロエタン100mL中の工程2の1−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンおよび1−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(6.621g、28.9mmol)の溶液に、TiCl4(6.3mL、57.8mmol)を0℃で加えた。10分後、ジクロロメトキシメタン(Cl2CHOMe)(2.6mL、28.9mmol)を加え、混合物を還流温度まで温めた。3時間後、混合物を氷に注いで冷却し、2M HCl 50mLで酸性化した。得られたスラリーをCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗緑色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(96:4 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび5−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.876g、39%、6.621g、72%)を分離できない異性体の1:1混合物として橙色の油状物の形態で得て、それを工程4に直接用いた。
CH2Cl2 25mL中の工程3の5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび5−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.87g、11.2mmol)の溶液に、mCPBA(2.31g、13.4mmol)を加えた。16時間後、混合物をCH2Cl2 150mlに取り、飽和NaHCO3で、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得て、それをMeOH 50mLおよび4M NaOH 30mLに取った。2時間後、混合物を蒸発させ、水で希釈し、濃HClでpH=1に酸性化した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、ブライン100mLで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノールおよび2−ブロモ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェノールの混合物を橙色の残渣として得た。これらの位置異性体はフラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン、7:3、1:1 ヘキサン/CH2Cl2)により分離可能であり、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.929、34%)を黄色の油状物として得て、それを続く工程で用い、2−ブロモ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.404g、15%)を黄色の固体として得た。
ジメチルホルムアミド(DMF)17mL中の工程4の5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.831g、3.4mmol)およびK2CO3(0.562g、4.1mmol)の混合物に、ヨード−アセトニトリル(0.594g、3.6mmol)を加えた。混合物を60℃まで30分間温め、次に室温まで冷却した。室温まで冷却した後、混合物をH2O 50mLに取り、1:1 トルエン/酢酸エチルで抽出し、H2Oで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/CH2Cl2)を介して精製して、(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.611g、63%)を白色の固体として得た。
水素化ナトリウム(0.122g、5.0mmol、60%w/w)を乾燥ヘキサンで洗浄し、窒素流下で蒸発させた。THF 10mLを加え、混合物を0℃まで冷却した。(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.577g、2.03mmol)を少量ずつ加えた。30分後、ギ酸エチル(4.9mL、60.9mmol)を加え、溶液を80℃まで温めた。4.5時間後、混合物を冷却し、ヨード−メタン5.0mLを一度に加えた。16時間後、溶液をH2Oでクエンチし、真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、H2Oで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、2−(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.319g、48%)を白色の固体として得た。
ジメチルスルホキシド(DMSO)10.0mL中の2−(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.282g、0.9mmol)およびグアニジン炭酸塩(0.078g、0.4mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.0mL、MeOH中1.0M)を加えた。混合物を120℃まで温めた。メタノールを短絡コンデンサを介して回収した。3時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/MeOH)を介して精製して、17(0.246g、77%)をピンク色の固体として得た;質量分析M+H=352。上記手順を、工程1の様々な異なるフェノール類および/または工程7の代替のグアニジン類と共に本質的に同様の反応条件を用いて、さらなる化合物を製造した。さらなる化合物を実施例2の手順に従って作成し、表1に示す。
本実施例で用いられる合成手順をスキームFに概説した。
トルエン200mL中の2,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(20.10g、102.4mmol)の溶液に、2,4−ジメチルペンチル−3−アミンおよびp−トルエンスルホン酸(0.1g)を加えた。混合物を還流温度まで温めた。発生したH2OをDean-Starkトラップで除去した。3時間後、溶液を冷却し、飽和NaHCO3 50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶液を真空下で濃縮して、黄色のシロップを得た。Kugel-Rhor蒸留(80℃、200m Torr)を介して精製して、(1−イソプロピル−2−メチル−プロピル)−(2,4,5−トリメトキシ−ベンジリデン)−アミン(28.70g、96%)を淡黄色の固体として得た。
THF 35ml中の(1−イソプロピル−2−メチル−プロピル)−(2,4,5−トリメトキシ−ベンジリデン)−アミン(1.024g、3.5mmol)の溶液に、イソプロピルリチウム(6.0mL、ペンタン中0.7M)を−78℃で5分間かけて滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌した。45分間かけて室温まで温めた後、混合物を10%NH4Cl 5mLを加えてクエンチし、真空下で濃縮した。H2O 100mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジリデン)−(1−イソプロピル−2−メチル−プロピル)−アミンを黄色の油状物として得た。
(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジリデン)−(1−イソプロピル−2−メチル−プロピル)−アミンを、THF 30mLに溶解した。HCl(4.1mL、4M)を加え、混合物を還流温度まで温めた。3時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮した。H2O 100mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(85:15 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(0.331g、43%)を澄明な油状物として得た。
本工程で用いる4−クロロ−5−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリミジンを、Sakamotoら、Chem. Pharm. Bull., 34 1986, p. 2719により記載の手順に従って調製した。THF 20mL中の4−クロロ−5−ヨード−2−メチルスルファニル−ピリミジン(1.10g、3.9mmol)の溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム(2.3mL、THF中2M)を−40℃で5分間かけて加えた。30分後、工程3の2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(1.04g、4.6mmol)を加え、溶液を室温まで温めた。混合物をブラインを加えてクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)を介して精製して、(4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−フェニル)−メタノール(1.168g、82%)を明黄色の固体として得た。
CH2Cl2 200mL中の(4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−フェニル)−メタノール(6.5g、17.6mmol)の溶液に、トリエチルシラン(28.0mL、176mmol)およびトリフルオロ酢酸(TFA)(70mL、881mmol)を加えた。2時間後、溶液を真空下で濃縮し、10%K2CO3を加え、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、4−クロロ−5−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(5.60g、91%)を澄明な油状物として得た。
4−クロロ−5−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(0.212g、0.6mmol)を含むガラス圧力容器に、エチルアミン5.0mLを低温フィンガーコンデンサを介して加えた。容器に蓋をし、50℃まで温めた。16時間後、溶液を室温まで冷却し、蒸発させ、H2Oに取った。混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、エチル−[5−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−アミン(0.136g、63%)を白色の固体として得た。
1:1 H2O/THF 20mL中のエチル−[5−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル]−アミン(0.129g、0.4mmol)の溶液に、H2O 4.0mL中のOXONE(登録商標)(0.461g、0.8mmol)を加えた。2時間後、H2O 50mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、エチル−[5−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル]−アミン(0.131g、92%)を白色の泡状物として得た。
マイクロ波反応器バイアル内のエチル−[5−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル]−アミン(0.078g、0.2mmol)に、ジメトキシエタン2.0mLおよび濃NH4OH 0.5mLを加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器に入れた。内部温度を145℃まで温めた。2時間後、濃NH4OH 0.4mLのさらなる部分を加え、混合物をさらに2時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(96:4 CH2Cl2/MeOH)を介して精製して、N*4*−エチル−5−(2−イソプロピル−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.031g、47%)を淡黄色の固体として得た;質量分析M+H=329。工程1で異なるアルキルチウム試薬および/または上記手順の工程6および8で異なる代替アミン類を用いて、さらなる化合物を同様のまたは類似の反応条件下で得た。さらなる化合物を実施例3の手順で製造し、表1に示す。
本実施例で用いられる合成手順をスキームGに概説した。
9:1 ベンゼン/CHCl3 350mL中の3−イソプロピルフェノール(10.0g、73.4mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次亜塩素酸tert−ブチルエステル(8.77g、80.8mmol)を5分間かけて滴下し、混合物を室温まで温めた。16時間後、混合物を真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、2−クロロ−5−イソプロピル−フェノールおよび4−クロロ−3−イソプロピル−フェノール(6.540g、52%)を異性体の7:3の分離できない混合物として淡黄色の油状物の形態で得た。合わせた位置異性体を続く工程で共に用いた。
DMF 50ml中の工程1の2−クロロ−5−イソプロピル−フェノールおよび4−クロロ−3−イソプロピル−フェノール(8.694g、47.1mmol)の溶液に、K2CO3を加えた。ヨードメタン(3.5mL、56.5mmol)を加え、混合物を50℃まで温めた。4時間後、H2Oを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−クロロ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンおよび1−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(9.289g)を7:3の分離できない混合物として淡黄色の油状物の形態で得て、それを続く工程に直接用いた。
実施例2工程3手順を用いて、合わせた1−クロロ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンおよび1−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(3.715g、20.1mmol)をTiCl4で、続いてCl2CHOMeで処理して、5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび5−クロロ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒドの混合物を黄色の油状物として得た。これらの位置異性体はフラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン、7:3、1:1 ヘキサン/CH2Cl2)により分離でき、5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.269g、30%)を淡黄色の固体を得た。
上記実施例2工程4の手順を用いて、5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(3.203g、15.1mmol)から、5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(1.768g、58%)を清澄な油状物として得た。
DMF 40mL中の5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(10.36g、51.6mmol)の溶液にK2CO3(8.55g、62.0mmol)を加え、混合物を65℃まで加熱した。15分後、ヨードアセトニトリル(9.05g、54.2mmol)を加え、混合物を80℃まで1時間加熱した。混合物を冷却し、氷/H2O混合物に注ぎ、1:1 トルエン/ヘキサンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカの短いプラグに通して精製して、(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(11.97g、97%)を白色の固体として得た。
1,2−ジメトキシエタン7mL中の(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(1.44g、6.0mmol)およびギ酸エチル(2.2g、29.2mmol)の溶液に、95%NaH(0.15g、6.0mmol)を5℃で一度に加えた。混合物を室温まで温めた。1時間後、95%NaH(0.15g、6.0mmol)を一度に加えた。1時間後、ヨード−メタン10mLを加え、混合物を16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、1N HClを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(85:15 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、2−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(1.41g、84%)を白色の固体として得た。
DMSO 1mL中の2−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.20g、0.7mmol)の溶液に、調製例1のN−(2−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−グアニジン(0.10g、0.8mmol)を加えた。溶液を120℃まで温めた。45分後、溶液を冷却し、H2Oに取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/MeOH)を介して精製して、2−[4−アミノ−5−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−(R)−プロパン−1−オール(0.128g、50%)を固体として得た;質量分析M+H=366。
本実施例で用いられる合成手順をスキームHに概説した。
本実施例で用いられる合成手順をスキームIに概説した。
この工程で行われるメチル化は、Marinoら、J. Am. Chem. Soc. (1992), 114, 5566-5572により報告されたインドールアルキル化の手順に従う。5−ベンジルオキシ−6−イソプロピル−1H−インドール(0.855g、3.22mmol)を乾燥THF 20mLに溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。臭化エチルマグネシウム(4.9ml、エーテル中4.9mmol)を溶液に滴下し、次に溶液を室温で4時間撹拌した。次にヨウ化メチル(1.42g、10mmol)を加え、撹拌をさらに室温で18時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製して、5−ベンジルオキシ−6−イソプロピル−3−メチル−1H−インドール325mgを得た。質量分析(M+H):280。
5−ベンジルオキシ−6−イソプロピル−3−メチル−1H−インドール(0.320g、1.15mmol)、KOH(0.264g、4.7mmol)、塩化トリブチルアンモニウムベンジル(0.071g、0.230mmol)、ヨウ化メチル(0.107mL、1.72mmol)をトルエン3mLに加えた。得られた混合物を90℃で4時間撹拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させて、粗油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製して;5−ベンジルオキシ−6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール270mgを得た。
5−ベンジルオキシ−6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール(0.270g、1.30mmol)およびPd/C10%(0.150g)をメタノール10mLに加え、混合物をParr装置内で55psiで1.5時間、室温で水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中5%酢酸エチル)で精製して、6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−オール210mgを得た。
(6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−アセトニトリルを6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−オールから実施例2工程5の手順を用いてヨードアセトニトリルで処理して調製した。
2−(6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−4−メトキシ−ブタ−2−エンニトリルを、(6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−アセトニトリルから上記実施例2工程6の手順を用いて水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理して調製した。
5−(6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、上記実施例2工程7の手順を用いて2−(6−イソプロピル−1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−4−メトキシ−ブタ−2−エンニトリルをグアニジン炭酸塩およびナトリウムメトキシドで処理して調製した。この物質を無水エタノール2.5mlに溶解し、ジエチルエーテル中の1N HCl 820mLを撹拌しながら加えた。ジエチルエーテルを小結晶を形成するまでゆっくりと加え、次に溶液を−10℃冷凍庫に18時間入れた。形成した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で45℃で乾燥させて、塩酸塩171mgを得た。融点:185.1℃。5−(6−イソプロピル−1−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンもまた上記手順を用いて調製するが、工程1の3−メチル化を省略した。MS(M+H):298。
本実施例で用いられる合成手順をスキームJに概説した。
アセトン(100ml)中の2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノール(3.933g、21.8mmol)の溶液に、炭酸カリウム(20g、145mmol)およびブロモ酢酸エチル(5ml,45.1mmol)を加えた。混合物を一晩還流し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜15%塩化メチレン)で精製して、(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステルを白色の固体(4.78g、82%)として得た。
無水1,2−ジメトキシエタン(60ml)中の(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(4.42g、16.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、3.5g、87.5mmol)を室温で加えた。撹拌の5分後、ギ酸エチル(40ml、495mmol)を加えた。混合物を85℃で7時間加熱した。室温まで冷却した後、ヨードメタンを加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜30%酢酸エチル)で精製して、2−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリル酸エチルエステルを淡黄色の油状物(1.19g、23%)として得た。
NaOMe[無水メタノール(5ml)中のナトリウム(0.05g、2.17mmol)から調製]の溶液に、グアニジン炭酸塩を加えた。5分後、無水DMSO(10ml)中の2−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリル酸エチルエステル(0.22g、0.713mmol)の溶液を加えた。混合物を120℃で3時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/0.1%濃NH4OH中の5%メタノール)で精製して、2−アミノ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−3H−ピリミジン−4−オンを淡黄色の固体(0.045g、22%)として得た。MS M+H=290。
オキシ塩化リン(5ml)中の2−アミノ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−3H−ピリミジン−4−オンの混合物を、110℃で40分間加熱し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷水を加えた。水溶液を炭酸カリウムでpH9に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮して、4−クロロ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミンを黄色の固体(0.043g、88%)として得た。MS M+H=308。
アニリン(4ml)中の4−クロロ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イルアミン(0.043g、0.14mmol)の懸濁液を密閉管に入れ、100℃で一晩加熱した。塩化メチレンを加え、不溶性固体をセライトを通して濾過により除去した。合わせた塩化メチレン濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン中の2%メタノール)で精製して、黄色の油状残渣を得て、それを分取TLCおよびHPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の5〜100%アセトニトリル)でさらに精製して、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−メチル−フェノキシ)−N*4*−フェニル−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。M+H:365。
乾燥THF(25ml)中の二塩化ジルコノセン(1.76g、6.02mmol)の溶液に、臭化エチルマグネシウム(12ml、THF中1M、12mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。緑色の溶液を−78℃で15分間撹拌し、次に反応色が赤色に変わるまで(15分間)2℃まで温めた。乾燥THF(20ml)中の3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(1.00g、6.02mmol)の溶液を加え、反応物を室温まで1.5時間かけて温めた。溶媒を減圧下で除去し、DCM(20ml)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、塩化チタニウム(IV)(6ml、ジクロロメタン中1M、6mmol)を加えた。反応物を室温まで30分間かけて温め、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をセライトを通して濾過し、DCMと水に分配した。合わせたDCMを塩化アンモニウムの飽和水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン中8%〜30%酢酸エチル)により精製して、4−シクロプロピル−1,2−ジメトキシ−ベンゼンを黄色の油状残渣(0.2g、19%)として得た。参照:Vincent Gandonら、Eur. J. Org. Chem. 2000, 3713.
5−(2−シクロプロピル−4,5−ジメトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、4−シクロプロピル−1,2−ジメトキシ−ベンゼンから上記実施例2工程1および工程3〜7の手順に従って調製した。
乾燥THF(10ml)中の4−ブロモ−1−クロロ−2−メトキシ−ベンゼン(1.45g、6.55mmol)の溶液に、{1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパン}ジクロロニッケル(II)および臭化シクロプロピルマグネシウム(46ml、THF中の0.5M、23mmol)を室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次に65℃で48時間加熱した。塩酸水溶液(1N、20mL)を加え、次に混合物を室温まで冷却し、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中2%酢酸エチル)により精製して、1−クロロ−4−シクロプロピル−2−メトキシ−ベンゼンを黄色の油状残渣(0.81g、67%)として得た。
5−(5−クロロ−2−シクロプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、4−シクロプロピル−1,2−ジメトキシ−ベンゼンから上記実施例2工程1および工程3〜7の手順に従って調製した。
氷酢酸(4ml)中の5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.40g、1.44mmol)の溶液に、氷酢酸(4ml)中の一塩化ヨウ素(0.28g、1.76mmol)の溶液を室温で加えた。水(6ml)もまた加え、反応物を16時間撹拌し、その後氷酢酸(4ml)中の一塩化ヨウ素(0.4g、2.47mmol)の他の部分を加えた。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。酸性混合物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCMに抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH4OHを含むCH2Cl2中の5%CH3OH)を介して精製して、5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンをベージュ色の固体(0.536g、92%)として得た。M+H 400。
DMF(5ml)中の5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.37g、0.925mmol)およびCuCN(0.12g、1.39mmol)の混合物を、120℃で3時間加熱した。水(100ml)を加え、沈殿物を回収した。残渣をメタノールDCM(0.1%NH4OHを含むCH2Cl2中の10%CH3OH)で粉砕し、生成物をその銅錯体から分離し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH4OHを含むCH2Cl2中の3%CH3OH)を介して精製して、5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゾニトリルを白色の固体(0.12g、44%)として得た:M+H 300。
キシレン(15ml)中の5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゾニトリル(0.2g、0.67mmol)の高温の溶液に、アジドトリブチルスズ(1.10g、0.67mmol)を120℃で加え、反応混合物を2時間加熱した。アジドトリブチルスズ(1.10g、3.34mmol)の他の部分を加え、混合物をさらに5時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、HClガスで5分間泡立てた。形成した固体を濾過により回収し、CH2Cl2(3×5ml)で洗浄した。固体を分取HPLC(水中15〜95%CH3CN、10分勾配)により精製して、5−[5−(2,3−ジヒドロ−1H−テトラゾール−5−イル)−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミンHCl塩を白色の固体(62mg、25%)として得た。M+H 343。
乾燥メタノール(15ml)中の5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゾニトリル(0.138g、0.461mmol)の冷(0℃)懸濁液に、HClガスで10分間泡立て、一晩冷蔵した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得て、それを乾燥メタノール(10ml)に再溶解した。エチレンジアミン(0.034ml、0.509mmol)を加え、反応混合物を20時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:塩化メチレン/0.1%濃NH4OH中7〜50%メタノール)により精製して、5−[5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミンを得て、それをメタノール/酢酸エチル/エーテルから白色の固体(0.053g、33%)として結晶化させた。
乾燥塩化メチレン(25ml)中の5−[5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.033g、0.096mmol)の溶液に、マンガン酸バリウム(0.4g、1.56mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流し、その後さらなるマンガン酸バリウム(0.1g)を加え、混合物をさらに6時間還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(塩化メチレン/0.1%濃水酸化アンモニウム中の8%メタノール)で精製して、5−[5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミンを淡黄色の固体(0.026g、41%)として得た。
エタノール(150mL)にParr bomb中で懸濁した5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(2.1g、6.58mmol)に、10%パラジウム担持炭(210mg)を加えた。Parr水力発電機で35psiで一晩水素化した後、反応物をセライトを通して濾過した。セライトパッドをエタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(92/8/0.1 DCM/メタノール/水酸化アンモニウム)で精製して、5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンを淡橙色の固体(468mg、25%、(M+H)+=290)として得て、それを塩酸塩に変換した。
水(3mL)に懸濁した5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(314mg、1.09mmol)に、酢酸(0.25mL、4.34mmol)を加えた。全ての固体が溶解したら、シアン酸ナトリウム(71mg、1.09mmol、水1.5mLに溶解)を滴下した。30分後、反応物を濃縮し、92/8/0.1 DCM/メタノール/水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−ウレアをオフホワイトの固体(244mg、68%、(M+H)+=333)として得て、それを塩酸塩に変換した:
本実施例で用いられる合成手順をスキームKに概説した。
THF 800ml中の臭化メチルマグネシウム(221ml、665mmol)の溶液に、1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(20.21g、302mmol)を少量ずつ30分間かけて0℃で加えた。混合物を室温まで温めた。16時間後、混合物を10%NH4Clをゆっくりと加えてクエンチし、濃HCl(ゆっくり添加)でpH=1に注意深く酸性化し、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(50.57g、100%)を黄褐色の固体として得た。
AcOH 550ml中の2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(50.57g、278mmol)の溶液に、10%Pd/Cを(H2O 20ml中のスラリーとして)加えた。ギ酸アンモニウム(87.52g、1388mmol)を少量ずつ加えた。混合物を100℃まで1時間温め、冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。母液をH2Oと混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(44.74g、97%)を淡黄色の油状物として得た。
CH2Cl2 750ml中の2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(56.91g、342mmol)TEA(57.3.0ml、411mmol)の溶液に、0℃まで冷却した。CH2Cl2 250ml中のp−トルエンスルホニルクロリド(68.54g、360mmol)を内部温度を<10℃に保つ速度で滴下した。混合物を室温まで温めた。16時間後、H2Oを加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。ヘキサン類から再結晶化して、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(81.67g、74%)を白色の針状物として得た。
AcOH 118mL中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(19.00g、59mmol)の溶液に、発煙HNO3 236mlを20分間かけて加えた。16時間後、溶液を氷/H2O 2Lの素早く撹拌したスラリーに注いだ。15分後、沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下(50℃)で乾燥させて、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルエステル(21.27g、98%)およびトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色の固体(7:1の分離できない混合物)として得た。
EtOH 350mL中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルエステルおよび2−イソプロピル−4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステル(21.20g、58mmol)および2M KOH 175mLの溶液を、100℃まで温めた。45分後、混合物を冷却し、蒸発させ、水1Lに取った。溶液を12M HClでpH=1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:95:5〜4:1 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、3−アミノ−2−イソプロピル−5−ニトロ−フェノール(10.03g、81%)を黄色の固体として、3−アミノ−2−イソプロピル−3−ニトロ−フェノール(1.32g、11%)を黄色の油状物として得た。
DMF 500mL中の3−アミノ−2−イソプロピル−5−ニトロフェノール(9.94g、47mmol)、K2CO3(13.00g、94mmol)およびトルエンスルホン酸シアノメチルエステル(10.93g、52mmol)の混合物を、50℃をまで温めた。16時間後、混合物を冷却し、H2O 500mLに注ぎ、トルエン/酢酸エチル(1:1)で抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をEtOHから再結晶化して、(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−アセトニトリル(8.95g、76%)を黄色の結晶質固体として得た。
(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−アセトニトリル(8.785g、35.5mmol)およびブレデリック試薬(14.6mL、70.9mmol)の混合物を、100℃まで温めた。45分後、混合物を減圧下で蒸発させて(50℃、50mtorr)、橙色の固体を得た。固体をEtOH 150mL中のアニリン塩酸塩(9.19g、70.9mmol)の溶液に加えた。混合物を還流温度まで温めた。16時間後、さらなるアニリン塩酸塩(4.596g、35.5mmol)を加えた。混合物を還流温度で4時間続けた。溶液を真空下で濃縮し、H2Oに注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄緑色の固体を得た。この粗生成物をNMP 200mLおよびグアニジン炭酸塩(17.70g、98mmol)の混合物に加え、130℃まで温めた。5時間後、混合物を冷却し、次に氷/H2O混合物2Lに注いだ。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下(50℃)で乾燥させた。粗固体をEtOHから再結晶化させて、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(8.14g、63%、3工程)を黄色の結晶質固体(EtOHを含む溶媒和1:1)として得た。(M+H)+=320。
EtOH 250mLおよびAcOH 25中の5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(2.953g、9.2mmol)の溶液に、10%Pd/Cを加えた。混合物をParr水力発電機を介して50psiのH2下に入れた。2.5時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、溶液を部分的に真空下で濃縮した。残渣をH2O 500mLに取り、0℃まで冷却した。溶液を50%NaOHでpH=12に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(2.156g、82%)を暗橙色の固体として得た。
トルエン4mL中の5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.117g、0.4mmol)およびエチルイソシアナート(0.034g、0.5mmol)の溶液を、密閉管中で100℃まで加熱した。5時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 97:3)を介して精製して、1−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−3−エチル−ウレア(0.120g、83%)を白色の固体として得た;(M+H)=361。
CHCl3 15mlおよびNa2HPO4(0.392g、2.8mmol)中の5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.400g、1.4mmol)の溶液に、4−クロロブチリルクロリド(0.194g、1.4mmol)を滴下した。4.5時間後、H2OおよびCH2Cl2を加え、混合物を15分間撹拌した。混合物を2N Na2CO3で中和し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4−クロロ−N−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−ブチルアミド(0.495g、91%)を褐色の泡状物として得た;[MH]+=394。
MeOH中の1.9M NaOMe 5mlの溶液に、4−クロロ−N−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−ブチルアミド(0.495g、1.3mmol)を加えた。6時間後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−[5−(4−アミノ−2−メチル−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−ピロリジン−2−オン(0.230g、47%)を白色の固体として得た;[MH]+=358;融点(HCl塩)>300℃。
H2O 1mlおよびTFA(0.040g、0.4mmol)中の5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.100g、0.4mmol)の溶液に、チオホスゲン(0.040g、0.4mmol)を加えた。1時間後、混合物を2M NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、5−(2−イソプロピル−5−イソチオシアナト−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.042g、36%)を褐色の泡状物として得た。[MH]+=334。
EtOH 10ml中のアミノアセタール(0.173g、1.3mmol)の溶液に、EtOH 2ml中のチオ−イソシアナート(0.430g、1.3mmol)の溶液を加えた。混合物を還流温度まで温めた。30分後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、1M HClに懸濁し、さらに30分間再度還流した。反応物を飽和NaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−1H−イミダゾール−2−チオール(0.298g、50%)を白色の固体として得た。[MH]+=373。
本実施例で用いられる合成手順をスキームMに概説した。
3−メトキシベンズアルデヒド(10.105g、74.2mmol)を、実施例3工程1に記載のように、シクロヘキシル−(3−メトキシ−ベンジリデン)−アミン(15.08g、94%)に澄明な油状物として変換した。
THF 75ml中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.67g、33mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(12.6ml、32mmol、ヘキサン類中2.5)を内部温度を−10℃未満に保ちながら−15℃で滴下した。15分後、THF 5.0ml中のシクロヘキシル−(3−メトキシ−ベンジリデン)−アミン(3.259g、15.0mmol)の溶液を加え、溶液を−15℃で撹拌した。1時間後、溶液を−78℃まで冷却した。ヨードエタン(11.9ml、150mmol)を一度に加え、溶液を45分間かけて室温まで温め、10%NH4Clに注ぎ、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗イミンを油状物として得た。油状物をTHF 90mLおよびHCl(22ml、89mmol、4.0M)に取り、還流温度まで温めた。2後、溶液を冷却した。H2Oを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(98:2 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、2−エチル−3−メトキシベンズアルデヒド(1.543g、63%、2工程)を澄明な油状物として得た。
実施例3工程4〜8の手順に従って、2−エチル−3−メトキシベンズアルデヒド(1.025g、6.24mmol)から、5−(2−エチル−3−メトキシ−ベンジル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.154g、10%、2工程)を淡黄色の固体として得た。[MH+]=259
本実施例で用いられる合成手順をスキームMに概説した。
EtOH中の飽和NH3 25mLに、4−クロロ−5−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンジル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(0.580g、1.6mmol)を加えた。溶液を85℃まで密閉反応容器内で温めた。3日後、溶液を冷却し、真空下で濃縮し、CH2Cl2に懸濁した。沈殿物を濾過し、母液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、5−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンジル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミン(0.504g、92%)を白色の固体として得た。
THF 15mlおよびH2O 15ml中の4−クロロ−5−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンジル)−2−メチルスルファニル−ピリミジン(0.320g、0.9mmol)の溶液に、Oxone(1.227g、2mmol)を少量ずつ加えた。16時間後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、5−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンジル)−2−メチルスルホニル−ピリミジン−4−イルアミン(0.333、96%)を白色の固体として得た。
DME 3ml中の5−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンジル)−2−メチルスルホニル−ピリミジン−4−イルアミン(0.050g、0.1mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルアミン0.5mlを加えた。混合物をマイクロ波(130℃、10barr)内で加熱した。22時間後、混合物を真空下で濃縮した。逆相分取HPLCを介して精製して、5−(5−クロロ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンジル)−N2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.010g、19%)のTFA塩を白色の固体として得た;[MH]+=389。
本実施例で用いられる合成手順をスキームNに概説した。
CH2Cl2中のAlCl3(8.89g、59mmol)の混合物に、塩化アセチル(4.1ml、58mmol)を内部温度を0℃未満に保ちながら−10℃で滴下した。20分後、2−クロロ−1,4−ジメトキシベンゼン(10.0g、8.3mmol)をCH2Cl2 8mlに溶解し、上記溶液に内部温度を0℃未満に保ちながら滴下した。20分後、混合物を室温まで1時間温め、次に還流温度まで温めた。21時間後、溶液を冷却し、氷および濃HClの混合物に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、H2C/EtOHから再結晶化して、1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(8.78g、85%)を固体として得た。
THF 90mL中の1−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(9.80g、49mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(37mL、112mmol、Et2O中3.0M)を0℃で加えた。2時間後、反応物を10%NH4Clを加えてクエンチした。混合物を2M HClでpH=1に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、アルコール5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(11.85g、100%以上)を黄色の固体として得た。
DMF 50mL中の5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(2.00g、9mmol)およびK2CO3(2.55g、19mmol)の混合物に、トルエンスルホニルシアノエチルエステル(2.34g、11mmol)を加えた。混合物を室温で撹拌した。16時間後、混合物を水200mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン(1.62g、69%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2 50ml中の[5−クロロ−2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン(1.432g、5.6mmol)の溶液に、DAST(0.77ml、5.9mmol)を−78℃で滴下した。1.5後、溶液を室温まで温め、飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、5−[5−クロロ−2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−メトキシ−フェノキシ]−アセトニトリル(1.543g)および(5−クロロ−2−イソプロペニル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリルの分離できない混合物(9:1)を淡褐色の油状物として得た。
5−[5−クロロ−2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−メトキシ−フェノキシ]−アセトニトリル(1.447g、4.2mmol)を、実施例2工程6および7に記載のように、5−[5−クロロ−2−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.263g、3工程で10%)に黄色の固体として変換した;融点=220.1〜220.6℃(HCl塩);[MH]+=328。
本実施例で用いられる合成手順をスキームOに概説した。
AcOH 500ml中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(15.48g、112mmol)の溶液に、AcOH 50ml中の臭素(6.1ml、118mmol)を10分間かけて滴下した。4時間後、混合物を冷H2Oに注いだ。沈殿物を濾過し、冷H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、3−ブロモ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(11.64g、48%)を灰色の固体として得た。
DMF 480ml中の3−ブロモ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(20.78g、95mmol)の溶液に、K2CO3(52.95g、383mmol)を、続いて1,2−ジブロモエタン(8.7ml、101mmol)を加えた。混合物を100℃まで温めた。18後、さらなる1,2ジブロモエタン(1.0mL)を加えた。2時間後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒド(15.82g、99%)を白色の固体として得た。
実施例3(工程1)の手順に従って、8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒド(15.63g、64mmol))およびシクロヘキシルアミン(7.02g、71mmol)から、8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチレン)−シクロヘキシル−アミン(24.2g)を粘性油状物として得て、それを続く工程で精製せずに用いた。
実施例33工程2の手順に従って、8−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチレン)−シクロヘキシル−アミン(23.09g、71mmol)から、8−ブロモ−5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒド(3.67g、24%)を得た。
8−ブロモ−5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒド(3.674g、13.5mmol)を、実施例2(工程4)に記載の手順を用いて、8−ブロモ−5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オール(3.182g、91%)に白色の固体として変換した。
8−ブロモ−5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オール(3.182g、12.3mmol)を、実施例21工程6手順に記載のように、シアノメチルエーテル8−ブロモ−5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−アセトニトリル(2.30g、63%)に変換した。
8−ブロモ−5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−アセトニトリル(2.30g、8.7mmol)を、実施例2工程6および7の手順を用いて、5−(8−ブロモ−5−エチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1.4]ジオキシン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.951g、32%)に黄色の固体として変換した;融点=291〜293℃;[MH]+=368。
本実施例で用いられる合成手順をスキームPに概説した。
CH2Cl2 500ml中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒド(30.0g、183mmol)の溶液に、mCPBA(37.85g、219mmol)を加えた。懸濁液を50℃まで加熱した。16時間後、飽和NaHCO3を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、MeOHに取り、4M NaOH 200mlを加えた。2時間後、混合物を4M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、CH2Cl2に取った。溶液を濾過して沈殿物を除去した。得られた溶液を飽和NaHCO3と共に1時間撹拌し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2,3−ジヒドロ−ベンゾ−[1,4]ジオキシン−6−オール(26.92g、94%)を得た。
DMF中のK2CO3(47.54g、344mmol)およびBu4NI(1.256g、3.4mmol)の混合物に、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オール(26.2g、172mmol)を、続いてヨードメタン(16.1ml、258mmol)を加えた。16時間後、混合物を濾過した。溶液をH2Oと混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ−[1,4]ジオキシンメチル(24.23g、85%)を澄明な油状物として得た。
THF 50ml中のメチルエーテルX(10.0g、60mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(36ml、90mmol、ヘキサン類中2.5M)を−78℃で滴下した。1時間後、溶液を室温まで温めた。1時間後、溶液を−78℃まで冷却し、ホウ酸トリメチル(13.6ml、120mmol)を加えた。溶液を室温まで温めた。16時間後、混合物を水を加えてクエンチし、得られた混合物をAcOHで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をトルエンと共沸して、6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル−ボロン酸(13.72g、98%)を油状物として得た。
DME 200mL中の2−ブロモプロペン(5.4ml、59mmol)の溶液に、Pd(Ph3P)4(3.116、2.8mmol)を加えた。30分後、6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル−ボロン酸(13.320g、58.6mmol)およびK2CO3(8.099g、58.6mmol)を加えた。混合物を還流温度まで温めた。16時間後、混合物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をH2Oに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、イソプレン5−イソプロペニル−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(5.542g、生成物/sm 1:1の分離できない混合物として)を油状物として得た。
MeOH 80ml中の5−イソプロペニル−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(5.00g、xmmol)の溶液に、10%Pd/C(0.18g)を加えた。混合物をH2 50psi下に置いた。16時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(97:3 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、イソプロピル5−イソプロピル−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(2.458g、ボロン酸から21%)を澄明な油状物として得た。
CH2Cl2 15ml中の5−イソプロピル−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(1.011g、4.9mmol)の溶液に、BBr3(7.3ml、7.3mmol)を−78℃で加えた。溶液を室温まで温めた。16時間後、溶液を−78℃まで冷却し、H2Oでクエンチし、室温まで温め、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、5−イソプロピル−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ−[1,4]ジオキシン(0.622g、63%)を淡黄色の油状物として得た。
5−イソプロピル−6ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン(0.622g、3.2mmol)を、実施例2(工程5)に記載のように、5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−アセトニトリル(0.544g、72%)に澄明な油状物として変換した。
5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)アセトニトリル(0.544g、2.3mmol)を、実施例21工程6に記載のように、5−(5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]−ジオキシン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.560g、86%)に黄色の泡状物として変換した。
酢酸(2ml)中の5−(5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(250mg、0.83mmol)の溶液に、AcOH 3mlおよびH2O 2ml中のICl(0.670g、4.13mmol)を加えた。20時間後、反応物をNa2CO3で中和し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を洗浄した10%NaHSO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2/MeOH)を介して精製して、5−(7,8−ジヨード−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.049g、10%)を黄色の固体として([MH]+=555)、5−(7−ヨード−5−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.050g、14%)を泡状物として得た。[MH]+=429。
本実施例で用いられる合成手順をスキームQに概説した。
DMF 0.5ml中の水素化ナトリウム(0.044g、1.1mmol、鉱油中60%)の懸濁液に、ナトリウム5−ヨード−2−アセチル,4−メトキシフェノール(0.292g、1mmol、実施例35に記載のように調製)をDMF 1.5ml中の溶液として加えた。10分後、クロロメトキシメタン(0.079g、1.0mmol)を加えた。30分後、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(88:12= ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、1−(2−ヒドロキシ−4−ヨード−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(0.314g、85%)を黄色の固体として得た;[MH]+=337。
THF 8ml中の懸濁液に、臭化トリフェニルホスホニウムメチル(0.457g、1.3mmol)の懸濁液に、ヘキサメチルジシラジドナトリウム(1.3ml、1.29mmol、THF中1.0M)を加えた。1.5時間後、1−(2−ヒドロキシ−4−ヨード−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(0.288g、0.9mmol)をTHF 8ml中の溶液として滴下した。20時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、1−ヨード−4−イソプロペニル−2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ベンゼン(0.224g、78%)を無色の液体として得た;[MH]+=335。
DME 4ml中のNaBH4(0.051g、1.3mmol)の混合物に、TiCl4(0.67ml、0.67mmol、CH2Cl2中1.0M)を加えた。1時間後、DME 4ml中の2−メチル1−ヨード−4−イソプロペニル−2−メトキシ−5−メトキシメトキシ−ベンゼン(0.224g、0.7mmol)を加えた。20時間後、混合物をH2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。イソプロパノール 3ml中のこの油状物の溶液に、6M HCl 3mlを加えた。3時間後、混合物を飽和NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。分取TLC(70:30 ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−ヨード−4−メトキシ−フェノール(0.080g、30%)を澄明な油状物として得た;[MH]+=309。
2−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−5−ヨード−4−メトキシ−フェノール(0.080g、0.3mmol)を、実施例21工程6に記載のように、[2−(2−ヒドロキシ−メチル−エチル)−5−ヨード−4−メトキシ−フェノキシ]−アセトニトリル(0.076g、84%)に白色の固体として変換した;[MH]+=348。
[2−(2−ヒドロキシ−メチル−エチル)−5−ヨード−4−メトキシ−フェノキシ]−アセトニトリル(0.488g、1.4mmol)を、実施例21工程7の手順を用いて、2−[2−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−ヨード−5−メトキシ−フェニル]−プロパン−1−オール(0.459g、79%)に白色の固体として変換した;融点(HCl塩)=290.1〜292.2℃;[MH]+=417。
クロロスルホン酸2ml中のピリミジン(0.400g、1.5mmol)の混合物を、20分間撹拌した。混合物を氷に注いだ。沈殿物を濾過し、冷H2Oにより洗浄し、真空下で乾燥させて、5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.515g、95%)を白色の固体として得た;[MH]+=373。
−78℃のねじ蓋をした管内のメチルアミン10mlに、5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(0.300g、0.8mmol)を加えた。混合物を室温まで温めた。20時間後、混合物を蒸発させ、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−N−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド(0.170g、57%)を白色の固体として得た;融点(HCl塩)=252.3〜252.9℃;[MH]+=367。
本実施例で用いられる合成手順をスキームQに概説した。
無水DMF(0.6mL)に溶解した1−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−エタノン(100mg、0.32mmol、実施例16より)に、DMFジメチルアセタール(0.17mL、1.26mmol)を加え、反応物を114℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、N′−[5−[5−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ]−4−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−ピリミジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミドを得た。
工程1のN′−[5−[5−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ]−4−(ジメチル−アミノ−メチレンアミノ)−ピリミジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを、メタノール(1mL)および水酸化アンモニウム(1mL)に溶解した。室温で5日間撹拌した後、反応物を濃縮し、分取TLCプレート(92/8/0.5 DCM/メタノール/水酸化アンモニウム)により精製して、1−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−3−ジメチルアミノ−プロペノン(34mg、29%)を白色の固体として得た。
メタノール(1.5mL)および水(0.4mL)の混合物に溶解した1−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−3−ジメチル−アミノ−プロペノン(30mg、0.08mmol)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14mg、0.20mmol)を加え、反応物を1時間還流した。分取TLCプレート(92/8/0.5 DCM/メタノール/水酸化アンモニウム)により精製して、5−(2−イソプロピル−5−イソオキサゾール−5−イル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(8mg、29%)を白色の固体として得た。MS(M+H)=342。
本実施例で用いられる合成手順をスキームRに概説した。
無水THF(20mL)中の臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の3M溶液24mL、72.2mmol)の溶液に、無水THF(40mL)中の2′−ヒドロキシ−6′−メトキシ−アセトフェノン(4g、24.1mmol)の溶液を0℃で加え、添加中温度を11℃未満に保った。室温で1.5時間撹拌した後、10%塩化アンモニウム(30mL)の溶液を、温度を22℃未満に氷浴を使用して保ちながらゆっくりと加えた。水(300mL)をゆっくりと加え、反応物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮して、2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−メトキシ−フェノール(4.52g)を淡黄色の固体として得た。
酢酸(50mL)に溶解した2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−メトキシ−フェノールの溶液に、10%パラジウム担持炭(500mg)、水(6mL)、およびギ酸アンモニウム(7.82g、124mmol)を加えた。1時間還流した後、反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(500mL)で洗浄した。水(300mL)を濾液に加え、混合物を固体重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化した(pH=8)。酢酸エチル層を回収し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮して、2−イソプロピル−3−メトキシ−フェノール(3.68g、92%)を淡黄色の固体として得た。
上記工程3の2−イソプロピル−3−メトキシ−フェノールを用いて、実施例2工程5〜7の手順に従って、5−(2−イソプロピル−3−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンを調製した。MS(M+H)=275。
本実施例で用いられる合成手順をスキームSに概説した。
HOAc(10ml)中の2−イソプロピル−4−メトキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(10g、31.25mmol)の溶液に、HOAc(10ml)およびH2O(5ml)中のICl(9.6g、59.26mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液により塩基性化した。水溶液をEtOAcに抽出し、それを水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(12.35g、89%)を得た。
無水DMF(10ml)中の1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(0.5g、1.12mmol)、CuI、KFの高温の混合物に、120℃の油浴温で、トリフルオロヨウ化メチル(0.64g、4.48mmol)を少量ずつ30分間かけて加えた。反応混合物を4時間加熱し、H2O(100ml)に注いだ。濾過により回収した不溶性固体を塩化メチレンで粉砕し、濾過し、濃縮して、1−イソプロピル−5−メトキシ−2−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.45g、100%)を固体として得た。
MeOH(5ml)およびH2O(5ml)中の1−イソプロピル−5−メトキシ−2−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.40g、1.03mmol)およびNaOH(0.5g、12.5mmol)の溶液を、90℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を3N HClで酸性化し、塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノール(0.194g、81%)を油状物として得た。
実施例2工程5〜7の手順に従って、2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノールを5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに変換した。(M+H)=343
本実施例で用いられる合成手順をスキームTに概説した。
DCE(50ml)中の2−イソプロピル−4−メトキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(5.3g、16.56mmol)の清澄な溶液に、塩化アセチル(2.0g、24.84mmol)およびAlCl3(3.3g、24.84mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、H2O(10ml)によりクエンチした。10分間クエンチした後、水溶液をCH2Cl2に抽出した。合わせた抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Hex中0〜30%EtOAc)に付して、1−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−エタノン(4.7g、79%)を白色の固体として得た。
EtOAc(1ml)中のCuBr2(0.25g、1.10mmol)の高温の混合物に、CHCl3(1ml)中の1−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−エタノン(0.2g、0.55mmol)の溶液を加えた。反応混合物を16時間還流し、濾過し、濃縮して、2−ブロモ−1−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−エタノン(0.23g、95%)を油状物として得た。
無水ジオキサン(5ml)中の2−ブロモ−1−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−エタノン(0.23g、0.51mmol)の溶液に、Na2CO3(1.1g、10.12mmol)およびチオアミド(5ml、0.31g、5.06mmol)を加えた。反応混合物を3時間還流し、H2Oと塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(Hex中30%EtOAc)に付して、4−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−チアゾール(0.19g、95%)を油状物として得た。
無水MeOH(10ml)中の4−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−チアゾール(1.0g、2.27mmol)およびK2CO3(1.6g、11.34mmol)の混合物を、8時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−イソプロピル−4−メトキシ−5−チアゾール−4−イル−フェノールを得た。
工程4の粗2−イソプロピル−4−メトキシ−5−チアゾール−4−イル−フェノールおよびブロモアセトニトリル(0.33g、2.72mmol)を、無水アセトニトリル(30ml)中のK2CO3(0.94g、6.81mmol)と共に60℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水に分配した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中10〜20%EtOAc)に付して、(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−チアゾール−4−イル−フェノキシ)−アセトニトリル(0.47g、72%)を油状物として得た。
(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−チアゾール−4−イル−フェノキシ)−アセトニトリル(0.27g、0.94mmol)およびブレデリック試薬(0.35g、2.01mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱した。過剰量のブレデリック試薬を減圧下で除去した。残渣を無水EtOH(10ml)に溶解し、アニリンHCl(0.38g、2.93mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱し、EtOAcと水に分配した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。グアニジン炭酸塩(0.27g、1.49mmol)およびNMP(10ml)を加え、120℃まで10時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH4OHを含む塩化メチレン中の3%MeOH)に付して、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−チアゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.15g、68%)を固体として得た。(M+H)=358。
無水DMF(5ml)中の4−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−2−ヨード−5−イソプロピル−フェノール(0.3g、0.78mmol)、(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチル−ジメチルシラン(0.28g、1.17mmol)、K2CO3(0.22g、1.56mmol)の混合物を、50℃で16時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンと水に分配した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH4OHを含む塩化メチレン中の3%MeOH)に付して、5−[5−ヨード−2−イソプロピル−4−(2−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.38g、90%)を固体として得た。
HOAC/THF/H2O 3:1:1.95mlの割合の溶液中の5−[5−ヨード−2−イソプロピル−4−(2−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ)−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン(0.38g、0.69mmol)を、65℃で16時間加熱した。反応混合物のpHをpH=9に調整し、塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH4OHを含む塩化メチレン中の5%MeOH)に付して、2−[4−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−2−ヨード−5−イソプロピル−フェノキシ]−エタノール(0.25g、86%)を白色の固体として得た。(M+H)=431
無水DMF(10ml)中のN*2*−エチル−5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(1.65g、4.12mmol)の溶液にCuCNを加え、反応混合物を120℃まで3時間加熱した。反応混合物を水(200ml)に注ぎ、不溶性部分を濾過により回収した。固体を10%MeOH/塩化メチレン/0.1%NH4OH溶液(100ml)で粉砕し、再度濾過した。濾液を濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(0.1%NH4OHを含む塩化メチレン中の3%MeOH)に付して、5−(4−アミノ−2−エチルアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゾニトリル(0.87g、71%)を白色の固体として得た。
EtOH/H2O(1:1、10ml)中の5−(4−アミノ−2−エチルアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゾニトリル(0.3g、0.92mmol)の溶液に、H2O(1ml)中のNaOH(0.37g、9.17mmol)の溶液を加えた。反応混合物を100℃で24時間加熱し、3N HClで中和した。エタノールを真空下で除去し、残った水溶液を塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中3〜8%EtOAc)に付して、5−(4−アミノ−2−エチルアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアミド(0.086g、27%)を白色の固体として得た。(M+H)=346。
無水DMF(3ml)中の2−ブロモ−1−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−エタノン(0.2g、0.45mmol)およびギ酸ナトリウム(0.040g、0.60mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、トルエン−4−スルホン酸5−(2−ホルミルオキシ−アセチル)−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステルを得た。
HOAc(5ml)中の上記の粗トルエン−4−スルホン酸5−(2−ホルミルオキシ−アセチル)−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステルおよび酢酸アンモニウム(0.17g、2.25mmol)の溶液を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を塩化メチレンと飽和NaHCO3溶液に分配した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中30〜50%EtOAc)に付して、4−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−オキサゾール(25mg、14%)を白色の固体として得た。
4−[4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−フェニル]−オキサゾールを、実施例49工程4−6の手順を用いて、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−オキサゾール−4−イル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに変換した。(M+H)=342。
工程1.5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−チオベンズアミド
本実施例で用いられる合成手順をスキームUに概説した。
この工程で行われるベンズアミジン化は、Meyerら、Synthesis 2003, 6, pp.899-905
により報告された手順に従う。エタノール(1.4ml)および水(0.3ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(0.099g、1.43mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.119g、1.42mmol)の撹拌混合物に、5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゾニトリル(0.385g、1.29mmol)を加え、混合物を5時間加熱還流した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.049g、0.71mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.060g、0.71mmol)の第2の部分を加えた。さらに2時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次に水(10ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−N−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアミジン(355mg)を黄色の泡状物として得た。この物質を、さらに精製しないで直接用いた。
この工程で行われるホルミル化は、Kitamuraら、Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, pp.268-277により報告された手順に従う。トリメチルオルトホルマート(1.12g、10.5mmol)中の5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−N−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアミジン(0.350g、1.05mmol)の懸濁液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート(1滴)を窒素下にて室温で加え、次に混合物を1.5時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、DCM(60ml)で希釈し、次に水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、次に乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、N−[2−アミノ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]ホルムアミド、N−[4−アミノ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]ホルムアミドおよびN−[4−ホルミルアミノ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ホルムアミドの混合物を黄色の固体(260mg)として得た。この物質を、さらに精製しないで直接用いた。
トリフルオロ酢酸(10mL)中のN−[2−アミノ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]ホルムアミド、N−[4−アミノ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]ホルムアミドおよびN−[4−ホルミルアミノ−5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−フェノキシ)−ピリミジン−2−イル]−ホルムアミド(0.164g)の混合物を、24時間加熱還流した。次に混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5%メタノール)により精製して、5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン76mgをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。(M+H)+=343;融点135〜138.5℃。
本実施例で用いられる合成手順をスキームVに概説した。
塩化メチレン600mL中の2,4−ジメトキシアニリン(30.6g、0.2mol)、TEA(27.9mL、0.2mol)の混合物を、窒素下にて0℃で撹拌した。塩化クロロアセチル(16mL、0.2mol)を滴下し、反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次にさらに2時間撹拌し、その間に反応混合物を室温まで温めた。反応物を1N HCl、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。水性混合物をEtOAcで分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド45.58gを得た。MS(M+H)=230。
2−クロロ−N−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(45.8g、0.2mol)を塩化メチレン1000mLに溶解し、反応混合物を窒素下にて0℃で撹拌した。三塩化アルミニウム(78.9g、0.6mol)を30分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下で200mL容量に濃縮し、次に氷に注いだ。固体を濾過により除去し、液体をEtOAcに取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド39.67gを得た。MS(M+H)=216。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(390.0g、0.18mol)および粉末炭酸カリウム(27.6g、0.2mol)をアセトン1000mLに加え、反応混合物を窒素下で8時間還流した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、液体を減圧下で濃縮して、粗7−メトキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン32.56gを得た。(M+H)=180。
乾燥DMF 100mL中の7−メトキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(11.61g、0.065mol)を、窒素下にて0℃で撹拌した。水素化ナトリウム(60%、2.85g、0.072mol)を30分間かけて少量ずつ加え、その後ヨウ化メチル(4.44mL、0.071mol)を滴下した。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次に水1400mLに注いだ。得られた水性混合物をEtOAc 400mLで4回抽出し、合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、7−メトキシ−4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン13.07gを得た。(M+H)=194。
7−メトキシ−4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(13.07g、0.68mol)を乾燥THF 100mLに加え、反応混合物を窒素下で還流した。ボラン−ジメチルスルフィド(13.6mL、0.136mol)を1時間かけて滴下し、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を冷却し、次に10%HCl水溶液50mLを加えてクエンチした。沈殿物を濾過により除去し、液体を減圧下で濃縮して、7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン11.17gを得た。(M+H)=180。
1,2−ジクロロエタン400mL中の7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(11.17g、0.625mol)を、窒素下にて0℃で撹拌した。三塩化アルミニウム(8.3g、0.625mol)を少量ずつ加え、続いて塩化アセチル(4.9mL、0.678mol)を滴下した。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した。三塩化アルミニウム(3g)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、3N HCl 550mLを加えた。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、1−(7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−エタノン10.48gを得た。(M+H)=222。
1−(7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−エタノン(10.48g、0.473mol)を乾燥THF 25mLに溶解し、反応混合物を窒素下にて0℃で撹拌した。臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M溶液22mL、0.15mol)を滴下し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を10%塩化アンモニウム水溶液50mL、続いて水を滴下してクエンチした。水性混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸95mLに取り、反応混合物を窒素下にて室温で撹拌した。ギ酸アンモニウム(14.92g)および10%パラジウム担持活性炭(1.0g)を加え、反応混合物を120℃まで3時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、濾液を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムを加えて中和した。得られた水溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、6−イソプロピル−7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン9.97gを得た。
6−イソプロピル−7−メトキシ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(2.21g、0.01mol)を塩化メチレン20mLに溶解し、反応混合物を−65℃まで冷却した。三臭化ホウ素(塩化メチレン中1M溶液12mL、0.012mol)を15分間かけて滴下し、反応混合物を5.5時間撹拌し、その間に反応混合物を0℃まで温めた。次に反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、メタノールを発熱が停止するまでゆっくりと加えた。反応混合物を水と塩化メチレンに分配し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、5−(6−イソプロピル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン1.38gを得た。(M+H)=208。
5−(6−イソプロピル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンを、実施例49工程4〜6の手順を用いて、5−(6−イソプロピル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに変換した。(M+H)=316。融点=167.3〜170.1℃。
本実施例で用いられる合成手順をスキームWに概説する。
DMF 3mL中の1−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(4.25g、15.5mmol)の溶液に、1−ベンジル−ピペラジン(5.4mo、30.9mmol)および炭酸カリウム(4.28g、30.9mmol)を加えた。反応混合物を窒素下にて130〜140℃まで18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類:酢酸エチル 8.5:1.5)により精製して、1−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル]−エタノン4.5g(73%)を固体として得た。融点=90〜92℃。
1−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル]−エタノン(4.25g、11.3mmol)を乾燥THF 100mLに溶解し、得られた溶液を0℃まで冷却し、窒素下にて撹拌した。臭化メチルマグネシウム(5.6mL、16.9mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温でさらに12時間撹拌し、次に氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類:酢酸エチル 8:2)により精製して、2−[2−ベンジルオキシ−4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−5−メトキシ−フェニル]−プロパン−2−オール4.73g(94%)を固体として得た。融点=94〜96℃。
EtOH(60mL)中の2−[2−ベンジルオキシ−4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−5−メトキシ−フェニル]−プロパン−2−オール(2.01g、4.5mmol)、10%Pd/C(0.28g)の混合物を、50psiで室温で12時間水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−5−ピペラジン−1−イル−フェノール1.1g(92%)を得た。
DCM中の2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−5−ピペラジン−1−イル−フェノール(0.5g、1.9mmol)の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸(7.2mL、93.86mmol)を、続いてトリエチルシラン(3.0mL、18.8mmol)を窒素下にて室温で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をDCMと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ピペラジン−1−イル−フェノール0.47g(99%)を油状物として得た。
DCM中の2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ピペラジン−1−イル−フェノール(0.47g、1.88mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.26mL、1.89mmol)を、続いて塩化メタンスルホニル(0.15mL、1.89mmol)を窒素下にて0℃で加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次に室温まで温めた。反応混合物をDCMと水に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類:EtOAc 3:2)を介して精製して、2−イソプロピル−5−(4−メタン−スルホニル−ピペラジン−1−イル)−4−メトキシ−フェノール0.1g(16%)を油状物として得た。
2−イソプロピル−5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−4−メトキシ−フェノールを、実施例49工程4〜6の手順を用いて、5−[2−イソプロピル−5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−4−メトキシ−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミンに変換した。(M+H)=437。融点=115〜117℃。
本実施例で用いられる合成手順をスキームXに概説した。
ピリジン(100mL)を0℃まで冷却し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(20.14g、206mmol)を撹拌しながら加えた。この溶液を10分間撹拌し、次に塩化メチレン50mlに溶解した塩化ブチリルの溶液(19.5ml、20g、188mmol)を、添加漏斗を介して30分間かけて加えた。沈殿物が5分後に形成した。この懸濁液を撹拌し、室温まで温めた。撹拌を2.0時間続け、反応物を水で希釈し、塩化メチレンで2回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、1N HClで2回、ブラインで1回洗浄した。ジエチルエーテル(100mL)を加えて、エマルションの分離を促進し、有機層を分離し、飽和重炭酸溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去して、N−メトキシ−N−メチル−ブチルアミドを油状物(22.1g、89%)として得た。
ヘキサン類(110ml)に溶解した3−ブロモチオフェン(11g、67mmol)を、−20℃までアセトン/水浴内で冷却し、n−BuLi(28ml、71mmol、ヘキサン類中2.5N溶液)を10分間かけてゆっくりと加え、次に−20℃で10分間撹拌した。THF(10ml)を5分間かけて素早く撹拌しながら加えた。沈殿物が約2/3を加えた後形成した。全てのTHFを加えた後、反応混合物を−20℃で20分間撹拌し、次にヘキサン類20mlを加え、反応混合物を0℃まで温めた。ヘキサン類20mlに溶解したN−メトキシ−N−メチル−ブチルアミド(9.29g、71mmol)を、カニューレを介して5分間かけて加え、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で、次に1N HCl(75ml)でクエンチし、エーテルで2回抽出し、1N HCl、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン類)によりクロマトグラフィーに付して、1−チオフェン−3−イル−ブタン−1−オン6.7g、64%を油状物として得た。
ジエチルエーテル210mL中の1−チオフェン−3−イル−ブタン−1−オン(6.7g.43mmol)を0℃まで冷却し、氷酢酸0.6mlを滴下し、続いて臭素(2.26ml、46mmol)を滴下した。反応混合物を数時間かけて室温まで温めた。反応混合物を水、1Nチオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して油状物を得て、それをクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン類)に付して、2−ブロモ−1−チオフェン−3−イル−ブタン−1−オン6.1g、79%を油状物として得た。
ベンゼン(10ml)中のEtMgBr(6.69ml、13mmol、エチルエーテル中2M)を0℃まで冷却し、tBuOH(1.28ml、13mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、次にアセトン(530ul、7mmol)を、続いてベンゼン3ml中の2−ブロモ−1−チオフェン−3−イル−ブタン−1−オン(1.3g、6mmol)の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、アセトン(250ul)を加えた。反応混合物をさらに2時間加熱還流した。反応物を冷却し、1N HCl(10ml)でクエンチし、ジエチルエーテルで3回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)に付して、2−ブロモ−1−チオフェン−3−イル−ブタン−1−オン出発物質247mgおよび5−チオフェン−3−イル−ヘプタン−2,4−ジオン520mg、44%を得た。
5−チオフェン−3−イル−ヘプタン−2,4−ジオン(410mg、2mmol)をベンゼン15mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(408mg、2mmol)を加えた。反応混合物を30分間加熱還流し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で濃縮して、4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−オール370mg、98%を白色の固体として得た。
4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−オール(438mg、2mmol)をDMF 10mlに溶解し、反応混合物を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(66mg、3mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ブロモアセトニトリル(170ul、3mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次に室温まで温めた。1時間後反応物を水で室温にてクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン類中10%酢酸エチル)に付して、(4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)−アセトニトリル422mgを油状物として、80%で得た。
3,3−ビス−ジメチルアミノ−2−(4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)−プロピオニトリル(422mg、2mmol)をtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン2.5mlに溶解し、反応混合物を100℃まで1時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、容量を1mm真空下で60℃で加熱しながら減量した。次に残渣を高真空ポンプに1時間置いて、3,3−ビス−ジメチルアミノ−2−(4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)−プロピオニトリル、595mg、98%を油状物として得た。
無水エタノール5mL中の3,3−ビス−ジメチルアミノ−2−(4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)−プロピオニトリル(590mg、2mmol)およびアニリンHCl(1.1g、9mmol)を、2.0時間加熱還流した。分離フラスコに、グアニジンHCl(0.850mg、9mmol)およびナトリウムメトキシド溶液(1.83ml、9mmol、メタノール中4.9モル溶液)をエタノール1mlに混合した。グアニジン溶液を反応混合物にピペットを介して加え、反応混合物を5時間加熱還流し、次に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(5%MeOH/塩化メチレン/1%NH4OH)に付して、2−(4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)−3−フェニル−アミノ−アクリロニトリル368mg、61%を得た。5−(4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン50mg、9%もまた存在した。
無水エタノール5mL中の2−(4−エチル−7−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル(360mg、1mmol)、グアニジンHCl(411mg、4mmol)およびナトリウムメトキシド(880ul、4mmol、メタノール中4.9M溶液)を、無水エタノール5ml中で2時間加熱還流した。あらかじめ混合したEtOH 1ml中のグアニジンHCl(411mg、4mmol)およびナトリウムメトキシド(880ul、4mmol、メタノール中4.9M溶液)をピペットを介して加え、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、5−(4−エチル−7−メチル−ベンゾ−[b]チオフェン−5−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン241mgを白色の固体(74%)として得た。質量分析M+H=301、融点=181℃。この生成物175mgをMeOHおよびHCl/ジエチルエーテルから再結晶化させて、対応するHCl塩98mg、49%を得た。質量分析M+H=301、融点>300℃。
本実施例で用いられる合成手順をスキームYに概説した。
1−メトキシ−4−ニトロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(10g、45mmol)を、10wt%Pd/C 1gと共にPaar装置内で振とうしながら50psiで4時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン8.6g、99%を固体として得た。
水12mL中の4−メトキシ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(5g、26mmol)を−5℃まで冷却した(氷/メタノール浴)。濃HCl(7ml)を滴下し、反応混合物を5分間撹拌した。水3mlに溶解したNaNO2(2.0g、29mmol)の溶液を10分間かけて滴下し、反応混合物を30分間撹拌した。次に酢酸ナトリウム(1.8g、22mmol)を加え、撹拌を−5℃で続けた。分離フラスコ内で、無水エタノール20ml中のエチルα−アセト酢酸(4.55g、29mmol)を撹拌し、水3mlに溶解したKOH(1.6g、29mmol)を、続いて氷(30g)を加えた。得られたジアゾニウム塩を反応混合物に素早く加え、EtOH 5mlですすぎ、反応混合物を0℃で3.5時間撹拌し、次に−10℃で16時間保管した。反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、液体残渣が残った。分離フラスコ内でEtOH 100mlおよび塩化アセチル21mlを氷浴中で冷却しながら混合し、次に70℃まで加熱した。液体残渣をピペットを介して15分間かけて塩化アセチル溶液に加えた。この反応混合物を2.5時間加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5−メトキシ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル3.0g、38%を白色の固体として得た。
5−メトキシ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(3.0g、10mmol)を無水エタノール10mlに溶解し、水7ml中のKOH(1.7g、30mmol)の溶液を加えた。反応混合物を2.5時間加熱還流し、次に冷却し、6N HClでpH=2にゆっくりと酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−メトキシ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸2.0g、(73%)を得た。
キノリン5ml中の5−メトキシ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(2.0g、7mmol)の溶液に、銅粉末(50mg)を加え、反応混合物を1.5時間加熱還流した。銅粉末(50mg)を加え、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、6N HCl 50mlに注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン類)に付して、5−メトキシ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(850mg、51%)を固体として得た。
DMF 7ml中の5−メトキシ−3−メチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(900mg、4mmol)の溶液を0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(104mg、4mmol、95%粉末)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次にヨードメタン(270ul、4mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、室温まで温めた。次に反応混合物を0℃まで冷却し、1N NH4Clを加えてクエンチし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5−メトキシ−1,3−ジメチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(725mg、75%)を固体として得た。
塩化メチレン(15ml)中の5−メトキシ−1,3−ジメチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール(725mg、3mmol)を0℃まで冷却し、BBr3(塩化メチレン中1N溶液の14.9mL)をシリンジを介してゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次に撹拌しながら室温まで1時間温めた。反応混合物を1N NaOH 75mLでゆっくりとクエンチした。混合物を1N HClでpH5に酸性化し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン類)に付して、1,3−ジメチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−オール235mg(75%)を得た。
1,3−ジメチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−オールを、5−(1,3−ジメチル−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに実施例62工程6〜9の手順を用いて変換した(70mg)。対応する塩酸塩をMeOH/ジエチルエーテルから再結晶化した。(M+H)=338、融点256℃。
本実施例で用いられる合成手順をスキームZに概説した。
塩化メチレン中のN−(3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(17.7g、107mmol)を0℃まで冷却し、塩化アセチル(19.0ml、268mmol)をゆっくりと、続いて塩化アルミニウム(35.7g、268mmol)を15分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次に撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を氷に注ぎ、35分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄した。濾液をEtOAcで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。合わせた固体から、N−(4−アセチル−3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(16.5g、74%)を固体として得た。
THF 100ml中の塩化メチルマグネシウム(49.9ml、150mmol、THF中3M溶液)を0℃まで冷却し、THF 200ml中のN−(4−アセチル−3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(14.1g、68mmol)をカニューレを介して25分間かけて加えた。反応混合物を撹拌し、2.5時間かけて室温まで温めた。反応物を1N NH4Clを加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を1N塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、N−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−メトキシ−フェニル]−アセトアミド(16.4g、100%)を得た。
氷酢酸100ml中のN−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−3−メトキシ−フェニル]−アセトアミド(16.4g)を室温でN2下で撹拌し、活性炭上パラジウム(3g、10Wt%)を、続いてギ酸アンモニウム5gを加えた。反応混合物を加熱還流した。30分後、ギ酸アンモニウム5gを加え、45分後さらなるギ酸アンモニウム8.5gを加えた。還流をさらに1時間続け、次に反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で蒸発させて、N−(4−イソプロピル−3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(15.1g、99%)を得た。
6N HCl 200ml中のN−(4−イソプロピル−3−メトキシ−フェニル)−アセトアミド(14.5g、69.9mmol)を95℃まで3.0時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、室温で72時間放置し、その間に結晶物を形成した。反応混合物を濾過し、結晶を1N HClで洗浄し、真空下で乾燥させて、4−イソプロピル−3−メトキシ−フェニルアミンをHCl塩(7.6g、60%)として得た。
4−イソプロピル−3−メトキシ−フェニルアミンHCl塩(3.1g、19mmol)を−5℃まで冷却し(氷/メタノール浴)、水8mlおよび濃HCl 5mlの混合物を滴下した。反応混合物を5分間撹拌し、水3ml中に溶解した亜硝酸ナトリウム(1.42g、21mmol)を10分間かけて滴下した。反応混合物を45分間撹拌し、次に酢酸ナトリウム(1.3g、16mmol)を加えた。分離フラスコ内で、無水エタノール15ml中のエチルα−アセト酢酸(3.26g、21mmol)の撹拌混合物に、水3mlに溶解したKOH(1.2g、21mmol)を加え、次に氷(10g)を加えた。この混合物をジアゾニウム塩に加え、反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を−10℃で16時間保管し、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、液体残渣を得た。分離フラスコ内で、混合したEtOH 100mlを氷浴中で冷却しながら塩化アセチル22mlとゆっくりと混合した。EtOH/塩化アセチル溶液を70℃まで加熱し、残渣をピペットを介して10分間かけて加えた。反応混合物を2.5時間加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発させて、スラリーを得て;水(100ml)で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄した。固体をヘキサン類で粉砕して、5−イソプロピル−6−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1.7g、34%)を固体として得た。
5−イソプロピル−6−メトキシ−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルを、6−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−5−イソプロピル−3−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルに実施例62工程5〜9の手順を用いて変換した。質量分析M+H=370、融点188.2℃。
工程1.7−イソプロピル−4−メチル−ベンゾオキサゾール−6−オール
工程1.7−イソプロピル−2,4−ジメチル−ベンゾオキサゾール−6−オール
ジヨードジメトキシベンゼン(10mmol)をCH2Cl2 75mlに溶解し、0℃まで冷却した。BBr3(CH2Cl2中1M、1.1当量)を加えた。30分後、反応物をCH2Cl2と水に分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。得られた粗フェノールをアセトン60mlに溶解し、ClCH2CN 1.1当量および過剰量のK2CO3で処理した。一晩還流した後、反応混合物をエーテルおよび水に分配した。分取薄層クロマトグラフィー(1:5 EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2,5−ジヨード−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリルを得た。MS(M+H)=416。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔用スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、典型的には1回の作動で約50〜100μlの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプにより送達してもよい。典型的な投与スケジュールでは、4〜12時間毎に2〜4回噴霧する。
CHO−K1細胞を、クローン化ラットP2X3またはヒトP2X2/3受容体サブユニットでトランスフェクトし、フラスコ中で継代培養した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をそのフラスコから取り出し、遠心分離にかけ、2.5×105細胞/mlで栄養培地中に再懸濁した。細胞を、壁の黒い96ウェルプレートに50,000細胞/ウェルの密度で分注し、5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。実験日に、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンク平衡塩溶液、10mMのHEPES、2mMのCaCl2、2.5mMのプロベネシド;FB)中で洗浄した。各ウェルに、100μlのFBおよび100μlの蛍光染料Fluo−3AM[最終濃度2μM]を加えた。37℃での1時間の染料を負荷させたインキュベート後、細胞を4回FBで洗浄し、最後の75μl/ウェルのFBを各ウェルに残した。
試験化合物(DMSOに10mMで溶かし、FBで連続希釈した)またはビヒクルを各ウェルに加え(25μlの4×溶液)、20分間室温で平衡化させた。その後、プレートをFLIPRに入れ、100μl/ウェルのアゴニストまたはビヒクルを添加する前の蛍光測定ベースライン値(488nmで励起し、510〜570nmで発光)を10秒間取得した。このアゴニストは、1μM(P2X3)または5μM(P2X2/3)の最終濃度を生じるα,β−meATPの2×溶液であった。蛍光は、アゴニスト添加後さらに2分間、1秒間隔で測定した。FLIPR試験プレートの各ウェルへのイオノマイシン(5μM、最終濃度)の最終添加を行ない、細胞生存度および染料に結合したサイトゾルカルシウムの最大蛍光を確立した。α,β−meATPの添加に応答する蛍光極大値を測定し(試験化合物の非存在下および存在下)、非線形回帰を使用して阻害曲線を作成した。標準的なP2XアンタゴニストであるPPADSを陽性対照として使用した。
上の手順を使用すると、本発明の化合物は、P2X3受容体に対する活性を示した。化合物4−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−2−ヨード−5−イソプロピル−フェノールは、例えば、上のアッセイを使用して、約8.3のpIC50を示した。表3から見てとることができるように、R1がイソプロピルである本発明の化合物は、R1として他のアルキル置換基を有する類似化合物よりも、P2X3受容体に対してより良好な親和性を示した。
BALb/cJマウスに、標準的な免疫プロトコルで免疫性を付与した。簡潔に述べると、マウス(N=8/群)に、0日目と14日目に、ミョウバン中のオボアルブミン(OVA;10mg)で腹腔内的に免疫性を付与した。次いで、マウスを、21日目および22日目にエアゾール化したOVA(5%)で処理した。動物には、ビヒクル(経口)または本発明の化合物(100mg/kg経口)が与えられ、いずれも20日目に始まった。肺機能は、エアゾールによるメタコリン投与に応答したPenHを測定するBuxcoシステムを用いて、23日目に評価した。その後、検討の最後に、マウスを安楽死させ、プラズマ試料を収集した。
雌性スプラーグ・ドーリーラット(200〜300g)を、ウレタン(1.5g/kg、皮下注射)で麻酔した。動物を気管切開し、頚動脈と大腿動脈に、それぞれ血圧測定と薬物投与用にカニューレを挿入した。開腹して、尿管を結紮し、結紮の近くを横に切開した。外部尿道を絹縫合糸で結び合わせ、膀胱に、食塩水注入および膀胱圧測定用のドームを介してカニューレを挿入した。15〜30分の安定化期間の後、連続的な容量誘起膀胱収縮(VIBC)が認められるまで、膀胱にRT食塩水を100μl/minで注入した。次いで、膀胱から排尿される前の30分間は、注入速度を3〜5μl/minに落とし、次いで30分間休止した。すべての以後の注入は、低い方の注入速度を30分に代えて15分のみにしたこと以外は指示されたとおりにして、行った。閾値容量(TV;最初の排尿膀胱収縮を引き起こすのに必要な容量)が二つの連続的なベースラインに対して10%未満の変動となり、且つ収縮頻度が遅い方の注入速度の後の10分間に2回以内となるまで、膀胱注入および排尿サイクルを繰り返した。TVおよびVIBCの再現性が確立されると、膀胱は排尿され、次の予定された注入が開始される3分前に、動物に薬物またはビヒクル(0.5ml/kg、静脈内)を投与した。
雄性スプラーグ・ドーリーラット(180〜220g)を、個々のプレキシグラスシリンダー中に置き、30分間試験環境に慣れさせた。ビヒクル、薬物、または陽性対照(モルフィン 2mg/kg)を、5ml/kgで、皮下的に投与した。投与15分後、ホルマリン(50ml中5%)を、26ゲージ針を用いて、右後肢の足の裏表面に注射した。ラットを直ちに、観察室に戻した。部屋の周りに配置した鏡により、ホルマリンを注射した肢をさえぎられることなく観察することが可能となった。各々の動物の侵害による挙動の持続時間を、自動行動タイマーを用いて、隠された観察器により記録した。後肢を舐めることおよび振ること/持ち上げることを、合計60分間、5分のビン(bin)毎に別々に記録した。時間0〜5分における舐めることまたは振ることに費やした時間(秒)の総計を、初期段階と考え、後期段階は、舐めることまたは振ることに費やした15〜40分における秒の総計とした。血漿試料を収集した。
成体雄性スプラーグ・ドーリーラット(350〜425g;Harlan, Indianapolis, IN)を、動物ケア施設中、ケージあたり1〜2匹入れた。ラットは、腹腔内に投与したフェノバルビタールナトリウム(45mg/kg)で深く麻酔をかけた。筋電計(EMG)記録用に、電極を外腹斜筋筋肉組織内に入れて、固定した。電極リードを、皮下的に貫通させ、以後アクセスするために、首すじで体外に出した。手術後、ラットを別々に住まわせ、4〜5日間回復させた後、試験した。下向結腸と直腸を、柔軟性のあるチューブの周りに結びつけた、圧力調節インフレーションの7〜8cm長の柔軟性のあるラテックスバルーンにより膨張させた。バルーンを潤滑させ、肛門から結腸に挿入し、尾の基部にバルーンカテーテルをテープで巻きつけることによりしっかり固定した。結腸直腸膨満(CRD)は、定圧空気貯留器にソレノイドゲートを開口することにより、達成した。結腸内圧は、圧力調節装置により調節し、連続的にモニターした。応答は、内臓の働きの応答(VMR)、腹部および後肢筋肉組織の収縮として定量した。外腹斜筋筋肉組織の収縮により生じるEMG活性は、Spike2ソフトウエア(Cambridge Electronic Design)を用いて定量した。各々の膨満試行は60秒間続け、EMG活性は、膨満前20秒間(ベースライン)、20秒間の膨満中、および膨満後20秒、定量した。ベースラインを超える膨満中の記録されたカウントの合計数の増加を、応答として定義した。CRD(10、20、40および80mmHg、20秒、4分間隔で)に応答する安定なベースラインが、任意の処理前の、知覚反応がある、鎮静化されていないラットで得られた。
急性内臓侵害受容のモデルおよび約6cmの深さに挿入された強制飼養針で結腸に注入したザイモサン(1mL、25mg/mL)で結腸内処理することにより生起させた結腸過敏症のモデルにおいて、結腸膨満に応答する効果について、化合物を評価した。実験群は、各々8匹のラットからなる。
急性内臓侵害受容:急性内臓侵害受容に対する薬物の試験効果について、薬物、ビヒクル、または陽性対照(モルフィン 2.5mg/kg)の3種の投薬の一つを、ベースライン応答が確立された後に、投与した;次の60〜90分にかけて、膨満への応答を追跡した。
内臓過敏症:ザイモサンでの結腸内処理後の薬物またはビヒクルの試験効果について、結腸内処理は、ベースライン応答が確立した後に加えた。4時間で薬物試験の前に、膨満への応答を査定すると、過敏症の存在が確認された。ザイモサンで処理されたラットにおいて、薬物、ビヒクル、または陽性対照(モルフィン 2.5mg/kg)の3種の投薬の一つを、ザイモサン処理の4時間後に投与し、次の60〜90分にかけて、膨満への応答を追跡した。
Claims (11)
- P2X3またはP2X2/3受容体アンタゴニストが介在する呼吸器または胃腸管疾患の処置用の医薬を製造するための、式I:
(式中、
Xは、−CH2−;−O−;−C(O)−;−CHOH−;−S(O)n−:または−NRc−であり、ここで、nは0〜2であり、Rcは水素またはアルキルであり;
Yは、水素;または−NRdReであり、ここで、RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
Dは、場合により酸素であり;
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;ハロ;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;またはアルコキシであり;
R2、R3、R4、およびR5は、各々独立して、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、ZはOまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R3およびR4は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく;あるいは、
R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;あるいは、
R2およびR3は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成し;あるいは、
R2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;
R6は、水素;アルキル;ハロ;ハロアルキル;アミノ;またはアルコキシであり;そして
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物または薬学的に許容しうるその塩の使用。 - 前記化合物が、式(II):
(式中、
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;またはハロであり;
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成し;あるいは、
R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;そして
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物である、請求項1記載の使用。 - 前記化合物が、式(III):
(式中、
R1は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり;
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成し;あるいは、
R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;そして
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物である、請求項1記載の使用。 - 前記化合物が、式(IV):
(式中、
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;またはハロであり;
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成し;あるいは、
R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;そして
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物である、請求項1記載の使用。 - 前記化合物が、式(V):
(式中、
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成し;あるいは、
R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;そして
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物である、請求項1記載の使用。 - 前記化合物が、式(VI):
(式中、
R3およびR4は、各々独立して、アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R3およびR4は、一緒になってアルキレンジオキシを形成し;あるいは、
R3およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を場合により含む5または6員環を形成し;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;そして
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルである)
の化合物である、請求項1記載の使用。 - 前記化合物が、式(VII):
(式中、
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;またはハロであり;
R2は、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;または−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、Zは、OまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであり;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
Qは、CR9であり、AおよびEの一方はO、S、またはNR10であり、他方はCR9またはNであるか;あるいは
Qは、Nであり、AおよびEの一方はNR10であり、他方はCR9であり;
各R9は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり;そして
R10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfである)
の化合物である、請求項1記載の使用。 - 前記化合物が、式(VIII):
(式中、
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1は、アルキル;アルケニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;またはハロであり;
R4は、水素;アルキル;アルケニル;アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されているフェノキシ;または−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここで、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、ZはOまたはNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Rgは、独立して、水素またはアルキルであり;
R7およびR8の一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
RdおよびReの一方は水素であり、他方は、水素;アルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ハロアルキル;ハロアルコキシ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アセチル;アルキルスルホニル;アルキルスルホニルアルキル;アミノカルボニルオキシアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル;アリール;アラルキル;アリールスルホニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;ヘテロアリールスルホニル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
Qは、CR9であり、AおよびEの一方はO、S、またはNR10であり、他方はCR9またはNであるか;あるいは
Qは、Nであり、AおよびEの一方はNR10であり、他方はCR9であり;
各R9は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり;そして
R10は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf、または−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfである)
の化合物である、請求項1記載の使用。 - 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息および気管支攣縮より選択される呼吸器疾患である、請求項1記載の使用。
- 前記疾患が、過敏腸管症候群、炎症性腸疾患、胆石疝痛、腎疝痛、下痢優位過敏腸管症候群、およびGI膨満に関連する疼痛より選択される胃腸管疾患である、請求項1記載の使用。
- P2X3またはP2X2/3受容体アンタゴニストが介在する呼吸器または胃腸管疾患を治療する方法であって、請求項1記載の式(I)の化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
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