KR101176701B1

KR101176701B1 - 펜옥시 다이아미노피리미딘 유도체의 합성 방법

Info

Publication number: KR101176701B1
Application number: KR1020097008196A
Authority: KR
Inventors: 찰스 알로이스 드보락; 키나 린 그린; 개리 알 리
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2006-10-04
Filing date: 2007-09-24
Publication date: 2012-08-23
Also published as: JP2010505790A; US20080086004A1; IL197639A0; IL254426A0; WO2008040652A1; EP2079713B1; EP2079713A1; BRPI0719955B1; AU2007304280B2; IL234545A; JP5669793B2; US8580960B2; SI2343281T1; AU2007304280A1; EP2343281B1; KR20090055043A; US8003788B2; ES2461595T3; CA2664305C; CN101522641A

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 j의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 암모니아로 처리하여 하기 화학식 k의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 k의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

[화학식 j]

[화학식 k]

Description

펜옥시 다이아미노피리미딘 유도체의 합성 방법{PROCESS FOR SYNTHESIS OF PHENOXY DIAMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES}

본 발명은 P2X 퓨린 수용체(purinergic receptor)와 관련된 질환을 치료하는데 유용한 화합물의 제조 방법, 더욱 구체적으로는 비뇨생식기, 위장관, 호흡기 및 통증 관련 질환, 이상(condition) 및 장애를 치료하기 위해 P2X₃ 및/또는 P2X_2/3 길항제를 사용하는 방법에 관한 것이다.

방광은 두 가지 중요한 생리학적 기능, 즉 뇨 저장 및 뇨 배출을 담당한다. 이 과정은 2개의 주요 단계를 포함한다: (1) 방광은 그의 벽에서의 장력이 역치 수준보다 높게 올라갈 때까지 점진적으로 충전되고; (2) 배뇨 반사(micturition reflex)로 불리는 신경 반사를 일으켜 방광을 비우거나, 또는 이것이 실패하면 적어도 의식적인 배뇨 욕구를 불러일으킨다. 배뇨 반사는 자율 척수 반사이지만, 또한 대뇌 피질 또는 뇌의 중추에 의해 억제 또는 매개될 수도 있다.

세포외 퓨린 수용체를 통해 작용하는 퓨린은 다양한 생리학적 및 병리학적 역할을 갖는 것으로 생각되어 왔다. ATP 및 더 적은 양의 아데노신은 감각 신경 말단을 자극하여 심한 통증 및 감각 신경 방전의 현저한 증가를 야기할 수 있다. ATP 수용체는 분자 구조, 전달 메카니즘 및 약리학적 특징에 기초하여 두 가지 주요 부류, 즉 P2Y- 및 P2X-퓨린 수용체로 분류되어 왔다. P2Y-퓨린 수용체는 G-단백질과 커플링된 수용체인 반면, P2X-퓨린 수용체는 ATP-개폐형 양이온 채널의 부류이다. 퓨린 수용체, 특히 P2X 수용체는 동종 다합체 또는 이종 다합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 현재까지, 6개의 동종체 수용체(P2X₁, P2X₂, P2X₃, P2X₄, P2X₅ 및 P2X₇) 및 3가지 이종체 수용체(P2X_2/3, P2X_4/6 및 P2X_1/5)를 비롯한 여러가지 P2X 수용체 아형(subtype)의 cDNA가 클로닝되었다[예컨대 첸(Chen) 등, (1995) Nature 377:428-431; 루이스(Lewis) 등 (1995) Nature 377:432-435; 및 번스톡 (1997) Neuropharmacol. 36:1127-1139 참조]. 또한, 마우스 게놈 P2X₃ 수용체 아단위(subunit)의 구조 및 염색체 맵핑이 기술되었다[소슬로바(Souslova) 등 (1997) Gene 195:101-111]. 시험관 내에서는, 몇몇 감각 신경에서 보여지는 특성을 갖는 ATP-개폐형 전류를 발생시키기 위하여 P2X₂ 및 P2X₃ 수용체 아단위의 동시 발현이 필요하다[루이스 등 (1995) Nature 377:432-435].

P2X 수용체 아단위(subunit)는 설치류 및 인간 방광 요로상피의 구심에서 발견된다. 팽창의 결과 방광 또는 다른 중공 기관의 상피/내피 세포로부터 ATP가 방출될 수 있음을 제시하는 데이터가 존재한다[번스톡(Burnstock) (1999) J. Anatomy 194:335-342; 및 퍼거슨(Ferguson) 등 (1997) J. Physiol. 505:503-511]. 이러한 방식으로 방출된 ATP는 상피하 구성요소, 예컨대 요로상피하 고유판에 위치하는 감각 신경으로 정보를 운송하는 역할을 담당할 수 있다[나마시바얌(Namasivayam) 등 (1999) BJU Intl. 84:854-860]. 감각, 교감, 부교감, 창자간막 및 중추 신경 세포를 비롯한 다수의 신경 세포에서 P2X 수용체가 연구되었다[종(Zhong) 등 (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781]. 이들 연구는 퓨린 수용체가 방광으로부터의 구심성 신경 전달의 역할을 담당하고 P2X 수용체의 조정자가 방광 장애 및 다른 비뇨생식기 질환 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있을 것임을 지적한다.

최근의 증거는 또한 마우스에서 통각 반응에서의 내인성 ATP 및 퓨린 수용체의 역할을 제시한다[쓰다(Tsuda) 등 (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504]. 척수의 후근 신경절 신경 말단상의 P2X 수용체의 ATP-유도성 활성화는 통각 신호 전달에 관련된 핵심 신경 전달체인 글루타메이트의 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다[구(Gu) 및 맥더못(MacDermott), Nature 389:749-753 (1997)]. P2X₃ 수용체는 치수(tooth pulp)의 통각 신경 세포 상에서 확인되었다[쿡(Cook) 등, Nature 387:505-508 (1997)]. 따라서, 손상된 세포로부터 방출된 ATP는 통각 감각 신경 말단상의 P2X₃ 및/또는 P2X_2/3 함유 수용체를 활성화시킴으로써 통증을 야기할 수 있다. 이는 인간의 물집-기저부 모델에서 피부내 투여된 ATP에 의한 통증 유도와 일치한다[블리헨(Bleehen), Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)]. P2X 길항제는 동물 모델에서 진통제인 것으로 밝혀졌다[드리센(Driessen) 및 스타크(Starke), Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)]. 이 증거는 P2X₂ 및 P2X₃이 통 각과 관련되어 있고 P2X 수용체의 조정자가 진통제로서 잠재적으로 유용할 수 있음을 암시한다.

다른 연구자들은 P2X₃ 수용체가 인간의 결장에서 발현되고, 정상 결장보다 염증이 생긴 결장에서 더 높은 수준으로 발현됨을 밝혀내었다[이안고(Yiangou) 등, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69]. 다른 연구자들은 장에서 팽창 또는 관내 압력의 검출, 및 반사 수축의 개시와 P2X₃ 수용체를 연관시켰으며[바이언(Bian) 등, J Physiol (2003) 551.1:309-22], 이를 결장염과 관련시켰다[와인(Wynn) 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57].

브론즈(Brouns) 등[Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61]은 P2X₃ 수용체가 폐 신경상피체(NEB)에서 발현되어 폐에서의 통증 전달에 상기 수용체가 관련있음을 발견하였다. 더욱 최근에는, 다른 이들이 폐 NEB에서의 pO₂ 검출을 P2X₂ 및 P2X₃ 수용체와 연루시켰다[롱(Rong) 등, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21].

따라서, P2X₃ 및 P2X₂ _/3 수용체를 비롯한 P2X 수용체의 효과적인 조정자인 화합물의 제조 방법이 요구된다.

본 발명은 하기 화학식 j의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 암모니아로 처리하여 하기 화학식 k의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는. 화학식 k의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다:

상기 식에서,

R¹은 수소; 할로; C_2-3-알킨일; 할로-C_1-4-알킬; C_1-4-알콕시; 하이드록시; 할로-C_1-4-알콕시; 하이드록시-C_1-4-알콕시; 또는 C_2-3-알킨일-C_1-4-알킬옥시이다.

상기 방법은 P2X₃ 및 P2X_2/3 수용체의 효과적인 조정자인 화합물을 제조하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 방법에서 중간체로서 유용한 화합물이 개시된다.

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯한 본 출원에 사용된 하기 용어들은 하기 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용될 경우, 문맥 상 분명히 달리 언급하지 않는 한, 단수는 복수를 포함함을 주목하여야 한다.

"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.

"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.

"저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 즉 C₁-C₆-알킬을 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소 원자 2 내지 6개의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.

"알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자 2 내지 6개의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.

"알킬렌"은 탄소 원자 1 내지 6개의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.

"알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기임) 바와 같음)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.

"알콕시알킬"은 화학식 R^a-O-R^b-(이때, R^a는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, R^b는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬기는 예로서 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.

"알킬카본일"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 옥소이고, R"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설폰일"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 -SO₂-이고 R"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설폰일알킬"은 화학식 -R'-R"-R"'(이때, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"은 -SO₂-이며, R"'은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬아미노"는 화학식 -NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알콕시아미노"는 화학식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설판일"은 화학식 -SR(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"아미노알킬"은 -R-R' 기(이때, R'은 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.

"아미노알콕시"는 -OR-R' 기(이때, R'은 아미노이고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌임)를 의미한다.

"알킬설폰일아미도"는 화학식 -NR'SO₂-R(이때, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R', R"이 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킨일알콕시"는 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 알킨일임)의 기를 의미한다.

"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.

본원에 사용될 경우 "아닐린"은 화학식 Ar-NH₂(이때, Ar은 본원에서 정의된 바와 같음) 아릴 또는 헤테로아릴임)의 화합물을 지칭한다. 따라서, "아닐린"은, 일반적으로 아미노기의 질소 원자가 방향족 탄소 원자에 결합된 아릴 아민 및 헤테로아릴 아민을 모두 포함한다. 바람직한 아닐린은 아미노페닐 화합물이다. "아닐린"은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"아릴"은 일환상, 이환상 또는 삼환상 방향족 고리로 이루어진 1가 환상 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에서 정의되는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아즐렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐, 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 비롯한 다른 화합물들을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

상호 교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 -R^aR^b 라디칼(이때, R^a는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌기이고, R^b는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기임)를 의미하며, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬이다.

"아릴알킬"은 화학식 -R-R'의 기(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴임)이다.

"아릴설폰일"은 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴임)의 기를 의미한다.

"아릴옥시"는 화학식 -O-R(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴임)의 기를 의미한다.

"아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴임)의 기를 의미한다.

본원에 사용될 경우 "브레데릭(Brederick's) 시약"은 알콕시옥시비스-(다이알킬아미노)메탄(이때, "알킬" 잔기는 임의의 저급 알킬이고, 알콕시 잔기는 임의의 저급 알콕시임)을 의미한다. 바람직하게, "브레데릭 시약"은 3급-부톡시비스(다이메틸아미노)메탄이다.

"사이아노알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"은 사이아노 또는 나이트릴임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬"은 일환상 또는 이환상 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환상 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 이때 각각의 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"(이때, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"은 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.

"구아니딘일"은 하기 화학식의 화합물을 의미한다:

상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 이탈기 또는 용이하게 가수분해가능한 기이다. R은 바람직하게는 수소이다.

"헤테로알킬"은, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -OR^a, -NR^bR^c 및 -S(O)_nR^d(이때, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되며, R^a는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R^b 및 R^c는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 0일 때 R^d는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며, n이 1 또는 2일 때 R^d는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대 표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리(나머지 고리 원자는 C임)를 갖는 고리 원자 5 내지 12개의 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상일 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의되는 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 포함하여, 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딘, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 퓨린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴설폰일"은 화학식 -SO₂-R(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

상호 교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.

"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF₃) 등을 포함한다.

"할로알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 예시적인 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.

"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자는 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자는 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.

"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한 다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의되는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 임의로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -OR-R'(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, R'은 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'이 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이며, R"은 본원에서 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, 각각의 R은 알킬렌이며, 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기에 의해 치환된(단, 동일한 탄소 원자는 하나보다 많은 하이드록시기를 갖지 않음), 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시-메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼 중의 1, 2 또는 3개의 수 소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"극성 비양성자성 용매"는, 극성 기는 갖지만 이동성(mobile) 양자는 갖지 않는 분자로 구성된 용매를 의미한다. 예시적인 극성 비양성자성 용매는 다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸 아세트아마이드, N-메틸 피롤리딘온, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로피란, 피리딘, 아세톤, 2-프로판온, 2-부탄온, 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 메틸렌 클로라이드, 클로로폼 등이지만, 이에 한정되지 않는다.

"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(이때, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"카바메이트"는 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.

"설폰아미도"는 화학식 -SO₂-NR'R"(이때, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴" 또는 "아닐린"과 관련되어 사용될 때 "임의로 치환된"은, 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이 드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")_n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 및 -(CR'R")_n-CONR^aR^b(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, R^a 및 R^b는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 사이클로헥실, 헤테로사이클릴 또는 아닐린을 의미한다.

"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에서 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설폰일옥시(예컨대, 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠-설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일 옥시), 다이할로포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"조정자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.

"임의적" 또는 "경우에 따라"는, 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지 만 반드시 일어나야 하는 것은 아니며 이러한 기술이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다.

"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 이상, 증후군, 장애 또는 증상을 의미한다.

"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 비롯한, 이들과 함께 기술된 반응 조건하에서 비활성인 용매를 의미한다. 달리 규정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매이다.

"약학적으로 허용가능한"이란, 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간의 약학적 용도에 허용가능함을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에서 정의되는 바와 같은 약학적으로 허용가능하고 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산과 함께 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 생성되는 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다.

"염"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염"뿐만 아니라 합성 공정에 유용한 임의의 다른 염을 포함한다.

염 또는 약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에서 정의되는 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(동형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

"보호성 기" 또는 "보호기"는, 합성 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미에서, 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 합성 절차 동안 질소 원자를 바람직하지 못한 반응으로부터 보호하고자 하는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, 3급-뷰톡시카본일(BOC) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 당해 분야의 숙련자는 제거의 용이성 및 후속 반응에 견딜 수 있는 능력 면에서 기를 선택하는 방법을 알 것이다.

본원에서 사용될 경우 "용액"은, 시약 또는 반응물이 용해된 형태(용질로서)로 용매 중에 존재하거나, 미립자 형태, 용해되지 않은 형태, 또는 이 둘 모두의 형태로 존재하는 액체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, "용액" 중에서는, 용질이 완전히 용해되지 않을 수 있으며, 고체 용질이 분산 또는 슬러리 형태로 존재할 수도 있는 것으로 생각된다. 따라서, 특정 시약 또는 반응물의 "용액"은 이러한 시약 또는 반응물의 용액뿐만 아니라 슬러리 및 분산액도 포함하는 것으로 의도된다. "용액" 및 "슬러리"는 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

본원에서 사용될 경우 "용매"는, 용매에 노출된 시약 또는 반응물을 완전히 용해시키는 액체뿐만 아니라, 시약 또는 반응물을 단지 부분적으로 용해시키거나 시약 또는 반응물에 대한 분산제로서 작용하는 액체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 특정 반응이 "용매" 중에서 수행될 경우, 존재하는 시약 또는 반응물의 일부 또는 전부는 용해된 형태가 아닐 수 있다.

"용매화물"은, 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용 매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 고정 몰비의 용매 분자를 결정질 고체 상태로 포접하여(trap) 용매화물을 생성시키는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 생성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우 생성되는 용매화물은 알코올화물이다. 수화물은, 물을 분자 상태로 H₂O로서 유지하는 성분들 중 하나와 하나 이상의 물 분자를 결합시킴으로써 형성되며, 이 결합은 하나 이상의 수화물을 생성시킬 수 있다. 용매화물은, (용매화물 중에 존재하는 화합물의 분자 또는 몰 수)/(용매화물 중에 존재하는 용매의 분자 또는 몰 수)의 여러 비율을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매화물은 화합물 대 용매를 1:1 관계(일용매화물), 2:1 관계(반(hemi)용매화물), 1:2 관계(이용매화물) 등으로 포함할 수 있다.

"개체"는 포유동물 및 포유동물이 아닌 동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 설치류를 비롯한 실험실용 동물 등을 포함하는(이들로 한정되지는 않음) 포유동물의 임의의 일원을 의미한다. 포유동물이 아닌 동물의 예는 조류 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "개체"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.

"요로 증후군"과 상호 교환적으로 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예는 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 배출로 폐색증, 빈뇨, 야뇨증, 요절박증, 과활동성(overactive) 방광, 골반 과민증, 절박요실금, 요도염, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"요로 증후군"과 상호 교환적으로 사용되는 "요로에 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병리학적 변화, 또는 뇨 저장 또는 배뇨의 혼란을 야기하는 방광 평활근의 기능부전 또는 그의 신경 분포를 의미한다. 요로 증후군은 과활동성 방광(과활동성 배뇨근으로도 알려져 있음), 배출로 폐색증, 배출로 압박 및 골반 과민증을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"과활동성 방광" 또는 "과활동성 배뇨근"은 절박성, 빈번함, 변화된 방광 용량, 요실금, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경직, 배뇨근 과다반사(신경성 방광), 불안정한 배뇨근 등의 증상을 나타내는 변화를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"배출로 폐색증"은 양성 전립선 비대증(BPH), 요도 협착 질환, 종양, 낮은 유량, 배뇨 개시 곤란, 절박성, 치골 상부 통증 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

"배출로 기능부족"은 요도 과다운동성, 선천성 괄약근 결핍증, 복합성 요실금, 복압요실금 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"골반 과민증"은 골반 통증, 사이질 (세포) 방광염, 전립선동통, 전립선염, 음문 통증, 요도염, 고환 통증, 과활동성 방광 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"호흡기 장애" 또는 "호흡기 질환"은 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기 관지연축 등을 지칭하지만, 이들로 한정되지 않는다.

"치료 효과량"은, 질환 상태를 치료하기 위해 개체에 투여될 경우 상기 질환 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질환 상태, 치료할 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 다른 요인에 따라 달라질 수 있다.

변수를 지칭할 때 용어 "상기 정의된" 및 "본원에서 정의된 바와 같은"은 변수의 넓은 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한 정의, 더욱 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로 포함한다.

질환 상태의 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방함, 즉, 질환 상태에 노출될 수 있거나 걸리기 쉽지만 질환 상태의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 개체에서 질환 상태의 임상적 증상이 발생되지 않도록 함; (ii) 질환 상태를 억제함, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 진전을 저지함; 또는 (iii) 질환 상태를 완화시킴, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 약화시킴을 포함한다.

화학적 반응을 일컬을 때 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시킴을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 반응은, 반드시 처음으로 첨가된 두 시약의 조합으로부터 바로 일어나지 않을 수도 있음(즉, 혼합물에서 생성되어 궁극적으로는 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 하나 이상의 중간체가 존재함)을 알아야 한다.

일반적으로, 본원에 사용되는 명명법은 IUPAC 체계 명명법을 생성시키기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v. 4.0에 기초한다. 본원에 도시된 화학적 구조는 아이시스(ISIS, 등록상표) 버전 2.2를 이용하여 준비하였다. 본원에서, 구조 중의 탄소, 산소 또는 질소 원자에서 나타나는 임의의 개방(open) 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하지만 키랄 중심에 대한 구체적인 입체 화학이 도시되지 않은 경우에는, 키랄 구조에 수반되는 두 거울상 이성질체가 모두 그 구조에 포괄된다.

미국 특허 제 2005/0209260 호는 P2X₃ 및 P2X_2/3 수용체의 효과적인 조정자 및 P2X₃ 및/또는 P2X_2/3 수용체-매개 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 개시하고 있으며, 상기 특허를 본원에 참조로 인용한다. 본 발명은 상기 화합물의 제조에 유용한 방법 및 상기 방법에 유용한 화학적 중간체를 제공한다.

먼저, 본 발명은 하기 반응식을 참조함으로써 좀더 충분히 이해될 것이다. 하기 식에서, R은 저급 알킬이고, 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있으며, Ar 및 R1은 본원에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 각괄호 내에 제시된 중간체 화합물은 단리를 필요로 하지 않을 수 있다.

반응식 A의 단계 1에서는, 아세토펜온 화합물(a)을 메틸 그리냐르 시약(예컨대, 메틸 마그네슘 클로라이드 또는 메틸 마그네슘 브로마이드)으로 처리하고, 이어서 산성 조건하에 수소화하여 아이소프로필 페놀 화합물(b)을 형성한다. 이 반응은 예를 들어 극성 비양성자성 용매 조건(예컨대, THF(테트라하이드로퓨란)) 중에서)하에서, 주위 온도 조건 하에 수행될 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 다수의 아세토펜온 화합물(a)은 치환된 페닐 화합물의 아실화 또는 당분야에 주지된 통상적인 기술에 의해 형성될 수 있다. 본 발명의 많은 실시양태에서, 단계 1의 수소화는, 화합물 a를 메틸 그리냐르 시약으로 처리하여 생성된 3급 알코올 그리냐르 반응 생성물(미도시)의 분리 및 단리 후에 수행될 수 있다.

단계 2에서는, 페놀 화합물(b)을 사이아노메틸 알킬화제로 처리하여 나이트릴 에터 화합물(c)을 형성한다. 사이아노메틸 알킬화제는 예를 들어, 반응식 A에 나타낸 바와 같은 톨루엔-4-설폰산 사이아노메틸 에스터일 수 있다. 특정 실시양태에서는, 톨루엔-4-설폰산 사이아노메틸 에스터 대신에, 브로모아세토나이트릴, 클로로아세토나이트릴 또는 이와 유사한 알킬화제가 사용될 수 있다. 단계 2의 알킬화는 극성 비양성자성 용매 조건 하에 약(mild) 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서는, 사이아노메틸 알킬화제(k)와 페놀(b)의 반응이 케톤 용매(예컨대, 2-부탄온, 아세톤, 메틸 아이소부틸 케톤 등) 중의 사이아노메틸 알킬화제(k), 페놀(b) 및 탄산 칼륨의 슬러리로서 수행될 수 있다.

단계 3에서는, 사이아노메틸 에터 화합물(c)을 브레데릭 시약으로 처리하여 아민 화합물(e1)을 형성한다. 이 반응은 다이메틸폼아마이드(DMF) 용액 또는 다른 적합한 극성 비양성자성 용매의 용액 중에서 수행될 수 있다. 본원에서 사용될 경우 "브레데릭 시약"은 일반적으로 (알콕시비스(다이알킬아미노)메탄)을 의미하며, 이때 "알킬" 잔기 R은 저급 알킬이고, 알콕시 잔기(반응식 A에서는 3급-부톡시로 도시됨)는 저급 알콕시이다. 본 발명의 많은 실시양태에서, 알킬 잔기는 메틸이고, 알콕시 잔기는 3급-부톡시(즉, 3급-부톡시비스(다이메틸아미노)메탄)이다.

많은 실시양태에서, 아민 화합물(e1)은 하기 제시되는 바와 같이 용액 중에서 사이아노 엔아민(e2)과 평형상태로 존재한다.

많은 실시양태에서, 아민 화합물(e1)은 고체로서 단리될 수 없지만, 대신 사이아노 엔아민 화합물(e2)의 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 많은 실시양태에서는, 화합물 e1 또는 e2를 단리할 필요 없이 단계 4가 바로 수행될 수 있다.

단계 4에서는, 아민 화합물 e1(또는 화합물 e2, 또는 화합물 e1과 e2의 혼합물)을 아닐린 시약(f)과 반응시켜 아닐린 엔아민 화합물(g)을 형성한다. 단계 4에서 사용되는 아닐린 시약은 예를 들어 화학식 Ar-NH₂(이때, Ar은 본원에서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임)의 화합물을 포함할 수 있다. 아닐린 시약은 바람직하게는 염 형태, 예컨대 염산 염 또는 대응하는 아닐린 자유 염기의 다른 안정한 염일 수 있다. 많은 실시양태에서, 아닐린 시약은 하기 화학식의 페닐아민의 염산 염일 수 있다:

상기 식에서,

m은 0 내지 4이고,

R⁵는 용매 및 단계 4의 반응 조건과 혼화성인 임의의 치환기이다.

바람직하게는 m이 0이다. 단계 4의 반응은, 예컨대 DMF에 제공되는 것과 같 은 극성 비양성자성 용매 조건하에서 수행될 수 있다. 본 발명의 많은 실시양태에서는, 아닐린 엔아민 화합물(g)이 단리될 필요가 없으며, 아닐린 엔아민(h)이 용액 중에 존재하면서 이후의 단계 5가 바로 수행될 수 있다.

단계 5에서는, 아닐린 엔아민 화합물(g)을 구아니딘 시약으로 처리하여 다이아미노피리미딘(h)을 수득한다. 상기 구아니딘 시약은 예를 들어 구아니딘 카보네이트 또는 구아니딘의 다른 안정한 염을 포함할 수 있다. 단계 5의 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 수행될 수 있으며, 많은 실시양태에서, 상기 제시된 바와 같은 화합물 g 또는 화합물 e1을 단리할 필요 없이 수행될 수 있다.

단계 6에서는, 다이아미노피리미딘 화합물(h)을 클로로설폰산으로 처리하여 설폰산 염 화합물(i)을 수득한다. 화합물 h를 클로로설폰산으로 처리하는 것은, 극성 비양성자성 용매 조건 하에서, 바람직하게는 설폴란(테트라메틸렌 설폰 또는 테트라하이드로티오펜 다이옥사이드로도 공지됨)을 용매로서 사용하여 수행된다. 많은 실시양태에서, 설폰산 화합물(i)은 단리될 필요가 없으며, 설폰산 화합물(i)이 용액 중에 남아 있으면서 이후의 단계 7이 바로 수행될 수 있다. 많은 실시양태에서, 설폰산 화합물(i)은 염 형태일 수 있다. 화합물 i의 이러한 염은 예를 들어 염산 염, 황산 염, 인산 염, 클로로황산 염, 클로로인산 염 또는 유사한 부가 염, 또는 이러한 부가 염의 용매화물을 포함한다.

단계 7에서는, 설폰산 염 화합물(i)을 옥시염화인으로 처리하여 설폰산 클로라이드 화합물(j)을 수득한다. 단계 7의 염소화 반응은 극성 비양성자성 용매 조건 하에서, 바람직하게는 설폴란을 용매로서 사용하여 수행된다. 많은 실시양태에 서, 화합물 i는 단계 7을 수행하기 전에 단리되지 않고 단계 6으로부터의 용액 중에 남아 있을 수 있다.

단계 8에서는, 설폰산 클로라이드 화합물(j)을 암모니아와 반응시켜 아미노설폰일 펜옥시 다이아미노피리미딘 화합물(k)을 수득한다. 이 반응은 메탄올 또는 다른 극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 본 발명의 많은 실시양태에서, 단계 7의 설폰산 클로라이드 화합물(j)은, 화합물 i가 이전에 단리되지 않고 화합물 i가 설폴란 용액 중에 남아 있으면서 암모니아 및 메탄올로 바로 처리될 수 있다. 많은 실시양태에서, 설폰산 클로라이드 화합물(j)은 염 형태일 수 있다. 이러한 염은 예를 들어 염산 염, 황산 염, 인산 염, 클로로황산 염, 클로로인산 염, 또는 유사한 부가 염, 또는 이의 용매화물을 포함한다.

본 발명의 실시양태에서, 단계 8 동안 화합물 k가 설폴란 중에 남아 있는 경우, 화합물 k는 반응식 A에 도시된 바와 같이 설폴란 용매화물의 형태로 단리될 수 있다. 이러한 실시양태에서는, 단계 9가 임의로 수행되어 화합물 k를 탈용매화할 수 있다. 단계 9에서는, 극성 비양성자성 조건하에서 화합물 k의 설폴란 용매화물을 산으로 처리하여 화합물 k의 부가 염(미도시)을 수득한다. 상기 부가 염은 염기로 추가로 처리되어 자유 아민(염기) 화합물(k)을 제공할 수 있다. 반응식 A의 실시양태에서는, 에탄올(화합물 k의 염산 염을 형성함)의 존재 하에 화학식 k의 설폴란 용매화물을 HCl 수용액으로 처리하고, 이어서 수산화 암모늄 수용액으로 처리하여 자유 아민 염기로서 화합물 k를 수득한다. 다르게는, 설폴란 용매화물(k)을 물로 처리하여 탈용매화시킬 수 있다.

반응식 A의 절차는 여러 중요한 이점을 제공한다. 초기에 형성된 설폰산 화합물(i)을 산 염화물 화합물(j)로 전환시키기 위해 옥시염화인을 사용하는 것은, 매우 과량(약 10 당량)의 클로로설폰산(이를 사용하지 않을 경우에는 화합물 h로부터 화합물 j를 직접 생산하는 것이 요구됨)을 사용해야 하는 필요를 제거한다. 클로로설폰산 시약은 매우 부식성이고 물과 반응성인 시약이며, 본 발명의 절차는 최종 생성물의 단리를 용이하게 하고, 특히 폐기 스트림 위험물을 감소시키고, 총 비용을 절감시킨다.

단계 6의 설폰화, 단계 7의 산 염화물 형성 및 단계 8의 아민화에 설폴란을 사용하면, 공정의 각 단계에서 제어 및 전달이 용이한 균질 상 반응이 가능하게 된다. 일반적으로, 다른 극성 비양성자성 용매 시스템을 사용하면, 반응의 발열을 적절히 제어하지 못하며, 벤치(bench) 규모보다 큰 작업에서는 용이하게 취급할 수 없는 처치 곤란한 고체 덩어리의 생성물을 발생시킨다. 또한, 단계 6 내지 8의 설폴란 용매 시스템은 반응 공정으로부터 수분이 엄격하게 배제되게 하며, 이에 따라 설폰일 염화물 중간체(j)의 가수분해(이는, 다른 용매 시스템에서 심각한 문제를 발생시킴)를 최소화시킨다.

따라서, 본 발명의 방법은 특히 하기의 이점을 제공한다:

- 반응성 설폰일 염화물 화합물(j)의 노출을 최소화하는, 용이하게 제어된 용액 상 부가 방법,

- 발열성 가아민분해 반응(aminolysis)의 용이한 온도 제어,

- 용이하게 단리가능한, 공지된 조성의 결정성 용매화물의 생산,

- 균질 상으로부터 탈용매화된 설폰아마이드 유리 염기(k)의 열역학적으로 안정한 결정성 다형체의 재현가능한 진성 결정화(true crystallization), 및

- 균질 상으로부터, 약학적으로 관련된 염의 용이한 제조.

특정 실시양태에서, R¹은 할로, C₁ _-4-알콕시, 하이드록시, 또는 할로-C₁ _-4-알콕시이다.

특정 실시양태에서, R¹은 할로, 하이드록시, 또는 C_1-4-알콕시이다.

특정 실시양태에서, R¹은 클로로, 브로모, 하이드록시 또는 메톡시이다.

특정 실시양태에서, R¹은 메톡시이다.

특정 실시양태에서, R¹은 하이드록시이다.

특정 실시양태에서, 화학식 j의 화합물을 암모니아로 처리하는 것은 메탄올의 존재 하에 수행된다.

특정 실시양태에서, 화학식 j의 화합물을 암모니아로 처리하는 것은, 설폴란을 용매로서 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서, 화학식 j의 화합물을 암모니아로 처리하는 것은 설폴란을 용매로서 사용하여 수행되고, 화합물 k는 설폴란 용매화물로서 단리된다.

특정 실시양태에서, 화학식 j의 화합물을 암모니아로 처리하는 것은 설폴란을 용매로서 사용하여 수행되고, 화합물 k는 설폴란의 이용매화물로서 단리된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 i의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 염화옥시인으로 처리하여 화학식 j의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 i의 화합물을 염화옥시인으로 처리하는 것은 설폴란을 용매로서 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법이 하기 화학식 h의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 클로로설폰산으로 처리하여 화학식 i의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서는, 화학식 h의 화합물을 클로로설폰산으로 처리하는 것이 설폴란을 용매로서 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서는, 본 발명의 방법이 하기 화학식 g의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 구아니딘 시약으로 처리하여 화학식 h의 화합물을 형성하는 단 계를 추가로 포함한다:

상기 식에서, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

특정 실시양태에서, 구아니딘 시약은 구아니딘 카보네이트이다.

특정 실시양태에서 Ar은 임의로 치환된 페닐이다.

특정 실시양태에서, 화학식 g의 화합물을 구아니딘 시약으로 처리하는 것은 다이메틸 폼아마이드를 용매로서 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 e1의 화합물, 화학식 e2의 화합물 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 염 또는 용매화물을 ArNH₂의 아닐린 시약으로 처리하여 화학식 g의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 아닐린 시약은 하기 화합물이다:

상기 식에서,

m은 0 내지 4이고,

R⁵는 화학식 g의 화합물을 형성하기 위한 반응 조건과 상용성인 치환기이다.

특정 실시양태에서 m은 0이다.

특정 실시양태에서, 화학식 e1의 화합물, 화학식 e2의 화합물 또는 이들의 혼합물을 아닐린 시약으로 처리하는 것은 다이메틸 폼아마이드를 용매로서 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 c의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 브레데릭 시약으로 처리하여 화합물 e1, 화합물 e2 또는 이들의 혼합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 c의 화합물을 브레데릭 시약으로 처리하는 것은 다이메틸 폼아마이드를 용매로서 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 b의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 사이아노메틸 알킬화제로 처리하여 화학식 c의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 사이아노메틸 알킬화제는 톨루엔-4-설폰산 사이아노메틸 에스터이다.

특정 실시양태에서, 화합물 b를 사이아노메틸 알킬화제로 처리하는 것은 메틸 에틸 케톤을 용매로서 사용하여 수행된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화합물 a 또는 이의 염 또는 용매화물을 메틸 그리냐르 시약으로 처리하고, 이어서 팔라듐 촉매의 존재 하에 산성 조건 하에 수소화시켜 화학식 b의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 다른 양태는, 설폴란 용매 중에서 하기 화학식 j의 화합물을 메탄올의 존재 하에 암모니아로 처리하여 하기 화학식 k의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 k의 화합물의 설폴란 용매화물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다:

[화학식 j]

[화학식 k]

상기 식에서, R¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

바람직하게는 R¹은 메톡시이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 k의 화합물의 설폴란 용매화물 또는 이의 염을 제공한다:

[화학식 k]

상기 식에서, R¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

바람직하게는 R¹은 메톡시이다.

특정 실시양태에서, 화학식 k의 화합물의 설폴란 용매화물은 이용매화물이다.

특정 실시양태에서, 화학식 k의 화합물의 설폴란 용매화물은 염화 암모늄과의 혼합물인 이용매화물이다.

본 발명의 다른 양태는, 설폴란 용매 중에서 하기 화학식 h의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 클로로설폰산으로 처리하고, 이어서 옥시염화인으로 처리하고, 이어서 메탄올의 존재 하에 암모니아로 처리하여 하기 화학식 k의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 k의 화합물의 설폴란 용매화물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다.

[화학식 h]

[화학식 k]

R¹ 또는 R²가 알킬이거나 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉, C₁-C₆-알킬이고, 더욱 바람직하게는 C₁-C₄-알킬이다.

본 발명은, 설폴란과의 혼합물인 하기 화학식 i의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.

[화학식 i]

상기 식에서, R¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 화학식 i의 화합물은 부가 염이다. 바람직하게는, 화학 식 i의 화합물이 황산(H₂SO₄) 염이다.

또한, 본 발명은, 설폴란과의 혼합물인 하기 화학식 j의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.

[화학식 j]

상기 식에서, R¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 화학식 j의 화합물은 부가 염이다. 바람직하게는, 화학식 j의 화합물이 황산(H₂SO₄) 염이다.

또한, 본 발명은, 설폴란과의 혼합물이거나 설폴란 용매화물로서의 하기 화학식 k의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.

[화학식 k]

상기 식에서, R¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 화학식 k의 화합물은 설폴란 이용매화물이다.

특정 실시양태에서, 화학식 j 화합물의 설폴란 용매화물은 염화 암모늄과의 혼합물이다.

특정 실시양태에서, 화학식 j의 화합물은 염화 암모늄과의 혼합물인 설폴란의 이용매화물이다.

본 발명의 구체적인 세부사항은 하기 실시예에서 기술된다.

본 발명의 방법 및 화합물은, 방광 배출로 폐색증 및 요실금 상태(예컨대, 감소된 방광 용량, 빈번한 배뇨, 절박 요실금, 복압 요실금, 방광 과민증, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 빈뇨, 야뇨증, 요절박증, 과활동성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민증과 관련된 요로 질환 상태 및 과활동성 방광과 관련된 다른 증상을 비롯한 광범위한 비뇨생식기 질환, 이상 및 장애의 치료에 또한 유용한 화합물의 제조에 유용하다.

본 발명의 방법 및 화합물은, 염증성 통증; 수술 통증; 내장 통증; 치통; 월경 전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 약물중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상 후 손상(골절 및 운동 상해 포함); 기능성 장 장애, 예컨대 과민성 장 증후군과 관련된 통증을 비롯한 다양한 원인으로부터의 통증과 관련된 질환 및 상태의 치료에 또한 유리한 화합물의 제조에 유용하다.

본 발명의 방법 및 화합물은, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지연축 등을 비롯한 호흡기 장애의 치료에 또한 유용한 화합물의 제조에 유용하다.

또한, 본 발명의 방법 및 화합물은, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담도 산통 및 다른 담도 장애, 콩팥 산통, 설사가 주요 증상인 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등을 비롯한 위장관 장애의 치료용 화합물을 제조하는 데 유용하다.

특히, 본 발명의 화합물은 상기 치료에 유용한 화합물의 합성에서 중간체로서의 산업적 용도를 발견하였다.

하기 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 분명히 이해하고 실시하도록 제시된다. 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않으며, 단지 이를 예시하고 대표하는 것으로 간주된다.

하기 약어가 실시예에서 사용될 수 있다:

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피,

DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드,

DMF: N,N-다이메틸폼아마이드,

DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘,

EtOAc: 에틸 아세테이트,

EtOH: 에탄올,

Et₂O: 다이에틸 에터,

gc: 기체 크로마토그래피,

HMPA: 헥사메틸포스포아마이드,

hplc: 고압 액체 크로마토그래피,

mCPBA: m-클로로퍼벤조산,

MeCN: 아세토나이트릴,

MeOH: 메탄올,

NMP: N-메틸피롤리돈,

TEA: 트라이에틸아민,

THF: 테트라하이드로퓨란,

LDA: 리튬 다이아이소프로필아민,

TLC: 박막 크로마토그래피.

실시예 1: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드

본 실시예에 사용된 합성 절차는 하기 반응식 B에 약술한다.

단계 1: 2-아이소프로필-4-메톡시-페놀

79.0 kg의 THF 중의 1-(2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온(10.0 kg)의 냉각 용액에, 46.4 kg의 THF 중의 MeMgCl 3 M 용액을 반응 혼합물의 온도가 25℃를 초과하지 않도록 서서히 첨가하였다. MeMgCl 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시점에서의 HPLC(고압 액체 크로마토그래피) 분석은 1-(2-하이드록시-5-메톡시-페닐)-에탄온에서 2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀(반응식 B에는 미도시)로의 98% 초과의 전환을 나타냈다. 이어서, 교반된 용액에, 3.5 kg의 THF에 현탁된 10% Pd/C(1.02 kg, 50% 물 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 0.34 대기압에서 수소 분위기 하에 두고, 반응 온도를 25℃로 유지하면서 진한 HCl(19.5 kg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 44.4 kg의 물로 처리하고, 셀라이트(Celite) 베드를 통해 여과하여 현탁된 촉매를 제거하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 합한 여액을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 이어서 증류에 의해 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 2-부탄온(20.4 kg)에 용해시키고, 조질 용액을 직접 다음 단계에 사용하였다. 상기 용액의 161.8 g의 분취량을 진공 하에 농축하여 49.5 g의 2-아이소프로필-4-메톡시페놀을 오일로서 수득하였으며, 벌크 2-부탄온 용액 중에서 10.4 kg의 조질 생성물을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO) δ: 1.14 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.18 (7중항, 1H, J = 6.9 Hz), 3.65 (s, 3H), 6.56, (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 3.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.69 (d, 1H, 8.6 Hz).

단계 2: (2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-아세토나이트릴

79.7 kg의 2-부탄온 중의 톨루엔-4-설폰산 사이아노메틸 에스터(13.0 kg), 탄산 칼륨(13.0 kg) 및 2-아이소프로필-4-메톡시페놀(9.57 kg)의 교반된 슬러리를 55 내지 60℃로 4일 동안 가열하고, 이어서 18시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 슬러리를 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 톨루엔에 다시 용해시켰다. 톨루엔 용액을 1N KOH로 추출하고, 유기 상을 증류로 농축하여 톨루엔 중의 (2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-아세토나이트릴) 용액(20.6 g, 1:1 중량비)을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다. 이 용액의 분취량(96.7 g)을 건조 농축하여 50.9 g의 조질 (2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-아세토나이트릴을 수득하고, 벌크 용액 중에서 10.9 kg의 생산량을 수득하였다.

MS (M+H) = 206;

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (d, J = 6.9 Hz), 3.31 (7중항, 1H, J = 6.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.73 (dd. 1H, J = 8.8 Hz, 3.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz).

단계 3: 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-피리미딘-2,4-다이아민

톨루엔 중의 (2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-아세토나이트릴의 10.6 kg 용액(대략 1:1 중량비)을 감압 하에 농축하고, 잔사를 10.8 kg의 3급-부톡시비스(다이메틸아미노)메탄(브레데릭 시약)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20.2 kg의 DMF에 용해시키고, 이 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시점에서 HPLC 분석은 3,3-비스-다이메틸아미노-2-(2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-프로피오나이트릴(단리되지 않음; ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.46 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 3.43 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.31 (7중항, 1H, J = 6.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.93 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 3.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.8 Hz))로의 본질적으로 완전한 전환을 나타내었다.

DMF 용액을 냉각하고, 14.7 kg의 아닐린 하이드로클로라이드로 이송하였다. 생성된 혼합물을 22시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 시점에서의 HPLC 분석은 2-(2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-3-페닐아미노-아크릴로나이트릴(단리되지 않음; ¹H nmr (CDCl₃) δ: 1.31 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.39 (7중항, 1H, J = 6.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 6.61 (d (br), 1H, J = 12.7 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 3.1 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.93 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.05 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.35 (m. 2H))로의 97% 초과의 전환율을 나타내었다.

혼합물을 냉각하고, 21.5 kg의 톨루엔 및 이어서 72.2 L의 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 증류하여 농축하였다. 농축물을 23.8 kg의 DMF로 이송하고, 이 DMF 용액을 6.01 kg의 구아니딘 카보네이트로 이송하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 이 시점에서의 HPLC 분석은, 2-(2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-3-페닐아미노-아크릴로나이트릴에서 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-피리미딘-2,4-다이아민으로의 95% 초과의 전환율을 나타내었다.

반응 혼합물을 냉각하고, 7.8 kg의 EtOAc로 희석하고, 이어서 60로 재가열하 였다. 물(75.1 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 아이소프로판올로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여 9.62 kg의 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-피리미딘-2,4,-다이아민을 수득하였다.

융점: 170 내지 171 ℃.

MS (M+H) = 275;

¹H nmr (클로로폼) δ: 1.25 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.30 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.68 (br, 2H), 4.96 (br, 2H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 3.0 Hz), 6.73, d, J = 8.9 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.47 (s, 1H).

단계 4: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드, 설폴란 용매화물

클로로설폰산(13.82 kg)을, 내부 포트 온도가 65℃ 미만으로 유지되는 속도로 설폴란(50.0 kg) 중의 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-피리미딘-2,4-다이아민(10.07 kg)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 내지 65℃에서 12시간 동안 에이징하였다. 이 시점에서의 HPLC는, 출발물질인 5-(2-아이소프로필-4-메톡시-펜옥시)-피리미딘-2,4-다이아민이 모두 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰산으로 전환되었음을 나타내었다.

MS (M+H) = 355.

이어서, 60℃에서 염화옥시인(3.41 kg)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 12시간 동안 에이징하였다. 이 시점에서의 HPLC 분석은, 약 99%의 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰산이 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드로 전환되었음을 나타내었다.

MS (M+H) = 373.

이어서, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드의 용액을 약 2℃까지 냉각하였다.

MeOH 중의 암모니아(7N)의 냉각된(약 2℃) 용액에, 내부 온도가 23℃를 초과하지 않는 속도로 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(균질 시럽)의 냉각된 설폴란 용액을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 거친 다공성 프릿(frit) 필터 상에서 여과하였다. 수집된 고체를 MeOH(15.9 kg)로 세척하고, 이어서 감압 하에 70℃에서 23.90 kg의 항량(constant weight)으로 건조하였다. HPLC는, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드에서 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드 설폴란 용매화물로의 97.5%의 전환율을 나타내었다.

¹H nmr (DMSO-d₆) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.07 (sym. m, 8H), 2.99 (sym. m, 8H), 3.41 (7중항, 1H, J = 6.9 Hz), 3.89 (s, 3H), 6.03 (s (br), 2H), 6.58 (s (br), 2H), 7.00 (s, 1H), 7.04 (s (br), 2H), 7.08 (s, 1H), 7.35 (s, 1H).

단계 5: 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠-설폰아마이드

에탄올(74.3 kg)과 0.44 N HCl(109.4 kg)의 혼합물 중의 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드 설폴란 용매화물(23.86 kg)의 슬러리를 가열 환류시켜 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드의 일염산 염의 균질 용액을 수득하였다. 이 용액을 뜨거운 상태로 여과하고, 이어서 진한 수산화 암모늄(3.4 L)으로 처리하여 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드의 자유 염기를 유리시켰다. 생성된 혼합물을 서서히 20℃로 냉각하고, 여과에 의해 결정성 생성물을 단리하였다. 필터 케이크를 물(20.1 kg)로 세척하고, 감압 하에 70℃에서 8.17 kg(설폴란의 이용매화물을 기준으로 57.5% 수율) 정량으로 건조하였다.

융점 = 281 내지 282℃.

¹H nmr (DMSO-d₆) δ: 1.27 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.41 (7중항, 1H, J = 6.9 Hz), 3.89 (s, 3H), 5.87 (s (br), 2H), 6.40 (s (br), 2H), 6.98 (s, 1H), 7.01 (s (br), 2H), 7.07 (s, 1H), 7.36 (s, 1H).

실시예 2: P2X₃/P2X_2/3 FLIPR(형광측정 영상판 판독기) 분석

CHO-K1 셀을 클로닝된 래트 P2X₃ 또는 인간 P2X_2/3 수용체 아단위로 형질감염시키고 플라스크에서 계대배양하였다. FLIPR 실험의 18 내지 24 시간 전에, 세포를 플라스크로부터 꺼내어 원심분리하고, 영양 배지에 2.5 × 10⁵ 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 50,000 세포/웰의 밀도로 흑색-벽 96-웰 플레이트 내로 분취하고 5% CO₂에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 실험 당일에, 세포를 FLIPR 완충액[칼슘 및 마그네슘을 함유하지 않는 행크(Hank's) 평형화된 염 용액, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl₂, 2.5 mM 프로벤시드; FB]에서 세척하였다. 각 웰에 FB 100 ㎕ 및 형광 염료인 플루오(Fluo)-3 AM(2 μM 최종 농도) 100 ㎕를 넣었다. 37℃에서 1시간 동안 염료-담지 배양시킨 후, 세포를 FB로 4회 세척하고, 각 웰에 최종 75 ㎕/웰 FB를 남겼다.

시험 화합물(10 mM로 DMSO에 용해시킨 후 FB로 연속적으로 희석시킴) 또는 비히클을 각 웰에 첨가하고(25 ㎕의 4배 농도 용액), 실온에서 20분간 평형화시켰다. 이어서 플레이트를 FLIPR에 두고, 100 ㎕/웰의 작용제 또는 비히클을 첨가하기 전에 10초간 기준선 형광 측정치(488 nm에서의 여기 및 510 내지 570 nm에서의 발광)를 수득하였다. 작용제는 1 μM(P2X₃) 또는 5 μM(P2X_2/3)의 최종 농도를 생성시키는 α,β-meATP의 2배 농도의 용액이었다. 작용제를 첨가한 후 1초 간격으로 추가로 2분 동안 형광을 측정하였다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 아이오노마이신(5 μM, 최종 농도)을 마지막으로 첨가하여, 세포 생존능 및 염료-결합된 세포질 칼슘의 최대 형광을 확립하였다. α,β-meATP의 첨가(시험 화합물의 부재 및 존재 하에서)에 응답하는 피크 형광을 측정하고, 비선형 회귀를 이용하여 억제 곡선을 생성시켰다. 표준 P2X 길항제인 PPADS를 양성 대조군으로서 사용하였다.

상기 절차를 이용하면, 본 발명의 화합물은 P2X₃ 수용체에 대한 활성을 나타내었다. 상기 분석법을 이용하면, 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드 화합물은 P2X₃ 수용체에 대해 약 7.93의 pIC₅₀을 나타내었다.

본 발명을 이의 특정 실시양태에 관해 기재하였으나, 당분야의 숙련자는 본 발명의 진의 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 가능하며 등가물로 대체될 수 있음을 알 것이다. 또한, 특수한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적의 진의 및 범주에 적합하게 만들기 위해 많은 변형이 가능할 수 있다. 이러한 모든 변형은, 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

(1) 하기 화학식 a의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 메틸 그리냐르 시약으로 처리하고, 이어서 산성 조건 하에 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 b의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계;

(2) 화학식 b의 화합물을 사이아노메틸 알킬화제로 처리하여 하기 화학식 c의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계;

(3) 화학식 c의 화합물을 브레데릭(Brederick's) 시약으로 처리하여 하기 화학식 e1의 화합물, 하기 화학식 e2의 화합물 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계;

(4) 화학식 e1의 화합물, 화학식 e2의 화합물 또는 이들의 혼합물을 식 ArNH₂의 아닐린 시약으로 처리하여 하기 화학식 g의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계;

(5) 화학식 g의 화합물을 구아니딘 시약으로 처리하여 하기 화학식 h의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계;

(6) 화학식 h의 화합물을 클로로설폰산으로 처리하여 하기 화학식 i의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계;

(7) 화학식 i의 화합물을 옥시염화인으로 처리하여 하기 화학식 j의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및

(8) 화학식 j의 화합물을 암모니아로 처리하는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 k의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법:

[화학식 a]

[화학식 b]

[화학식 c]

[화학식 e1]

[화학식 e2]

[화학식 g]

[화학식 h]

[화학식 i]

[화학식 j]

[화학식 k]

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, C_2-3-알킨일, 할로-C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시, 하이드록시, 할로-C_1-4-알콕시, 하이드록시-C_1-4-알콕시, 또는 C_2-3-알킨일-C_1-4-알킬옥시이고;

R은 C_1-6-알킬이고;

Ar은 비치환되거나, 또는 C_1-12-알킬, C_3-7-사이클로알킬, C_3-7-사이클로알킬-C_1-12-알킬, C_1-12-헤테로알킬, 하이드록시-C_1-12-알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, C_1-12-알콕시, 아미노, C_1-12-아실아미노, 모노-C_1-12-알킬아미노, 다이-C_1-12-알킬아미노, 할로-C_1-12-알킬, 할로-C_1-12-알콕시, -COR(이때, R은 수소, C_1-12-알킬, 페닐 또는 페닐-C_1-12-알킬임), -(CR'R")_n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 C_1-12-알킬이고, R은 수소, C_1-12-알킬, C_3-7-사이클로알킬, C_3-7-사이클로알킬-C_1-12-알킬, 페닐 또는 페닐-C_1-12-알킬임) 및 -(CR'R")_n-CONR^aR^b(이때, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 C_1-12-알킬이며, R^a 및 R^b는 서로 독립적으로 수소, C_1-12-알킬, C_3-7-사이클로알킬, C_3-7-사이클로알킬-C_1-12-알킬, 페닐 또는 페닐-C_1-12-알킬임)로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
제 1 항에 있어서,

화학식 j의 화합물을 암모니아로 처리하는 단계가 메탄올의 존재 하에 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서,

화학식 j의 화합물을 암모니아로 처리하는 단계가 설폴란을 용매로서 사용하여 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서,

화학식 j의 화합물을 암모니아로 처리하는 단계가 설폴란을 용매로서 사용하여 수행되고, 이때 화학식 k의 화합물이 설폴란 용매화물로서 단리되는 방법.
제 1 항에 있어서,

설폴란 용매 중에서 하기 화학식 j의 화합물을 메탄올의 존재 하에 암모니아로 처리하는 단계를 포함하는 방법:

[화학식 j]

상기 식에서, R¹은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
설폴란 용매 중에서 하기 화학식 h의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 클로로설폰산으로 처리하고, 이어서 옥시염화인으로 처리하고, 이어서 메탄올의 존재 하에 암모니아로 처리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 k의 화합물의 설폴란 용매화물의 제조 방법:

[화학식 h]

[화학식 k]

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, C_2-3-알킨일, 할로-C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시, 하이드록시, 할로-C_1-4-알콕시, 하이드록시-C_1-4-알콕시, 또는 C_2-3-알킨일-C_1-4-알킬옥시이다.
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