CN102432548A - 合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法 - Google Patents

合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法。具体而言，涉及制备式k的化合物或其盐或溶剂化物的方法，其中R1如本文所定义，该方法包括将式j的化合物或其盐或溶剂化物与氨反应，以形成式k的化合物。

Description

合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法
本申请为2007年9月24日提交的、发明名称为“合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法”的PCT申请PCT/EP2007/060095的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2009年4月3日，申请号为200780037307.7。
技术领域
本发明涉及制备治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物的方法，更特别涉及使用P2X3和/或P2X2/3拮抗剂治疗泌尿生殖系统、胃肠、呼吸系统和疼痛相关的疾病、病症和紊乱的方法。
背景技术
膀胱具有两个重要的生理学功能：储存尿液和排空尿液。该过程包括两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充盈直到膀胱壁的张力升高超过阈值；和(2)出现神经反射(称为排尿反射)使得膀胱排空，或者如果没有发生反射，至少产生了想要排尿的意识。尽管排尿反射是一种自发的脊髓反射，但它也可以被大脑皮层中枢或脑中枢抑制或介导。
通过细胞外嘌呤能受体发挥作用的嘌呤类化合物具有多种生理学和病理学作用。ATP和(就更小的范围而言)腺苷可以刺激感觉神经末端，产生强烈的疼痛以及感觉神经放电的显著增加。根据分子结构、转导机制和药理学特征，ATP受体被分为两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体为G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体为ATP-门控的阳离子通道家族。已知嘌呤能受体，特别是P2X受体能够形成同源多聚体或异源多聚体。迄今为止，多种P2X受体亚型的cDNA已经被克隆，包括：六种同源受体：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7；三种异源受体：P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(参见，例如Chen等人，(1995)Nature 377：428-431；Lewis等人，(1995)Nature 377：432-435；和Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和染色体图谱也已被描述(Souslova等人，(1997)Gene 195：101-111)。在体外，P2X2和P2X3受体亚基的共表达是产生具有在一些感觉神经元中观察到的特性的ATP-门控电流所必需的(Lewis等人，(1995)Nature 377：432-435)。
在啮齿类和人类膀胱尿路上皮中的传入神经上发现了P2X受体亚基。数据显示膨胀使得ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞释放(Burnstock(1999)J.Anatomy 194：335-342；和Ferguson等人，(1997)J.Physiol.505：503-511)。以上述方式释放的ATP可能在将信号传向位于上皮下组分(例如泌尿道上皮下的固有层)的感觉神经元中发挥作用(Namasivayam等人，(1999)BJU Intl.84：854-860)。在包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元的多种神经元中研究了P2X受体(Zhong等人，(1998)Br.J.Pharmacol.125：771-781)。这些研究显示嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，P2X受体的调节剂可有效地用于治疗膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或病症。
最近的证据也提示了内源性的ATP和嘌呤能受体在小鼠伤害感受响应中的作用(Tsuda等人，(1999)Br.J.Pharmacol.128：1497-1504)。在脊髓背根神经节神经末梢上P2X受体的ATP-诱导的激活能够刺激谷氨酸盐释放，谷氨酸盐是参与疼痛感受信号传导的重要神经递质(Gu和MacDermott，Nature 389：749-753(1997))。在牙髓的疼痛感受神经元上已经鉴定出P2X3受体(Cook等人，Nature 387：505-508(1997))。因此，从受损细胞中释放的ATP可以通过激活感受疼痛的感觉神经末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受体而导致疼痛。这与在人类水疱基础模型中皮内应用ATP来诱导疼痛是一致的(Bleehen，Br J Pharmacol 62：573-577(1978))。在动物模型中显示P2X拮抗剂具有镇痛作用(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol 350：618-625(1994))。该证据提示P2X2和P2X3参与了感受疼痛，并且P2X受体的调节剂可有效地用作镇痛药。
其他研究者发现P2X3受体在人类结肠中表达，并且在炎症结肠中表达的水平要高于正常结肠(Yiangou等人，Neurogastroenterol Mot(2001)13：365-69)。其他研究者在检测肠内的膨胀或管腔内压力中发现了P2X3受体，并且发现其引发反射性收缩(Bian等人，J Physiol(2003)551.1：309-22)，并将其与结肠炎相联系(Wynn等人，Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol(2004)287：G647-57)。Brouns等人(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现P2X3受体在肺的神经上皮小体(NEB)中表达，提示该受体参与了肺中的疼痛传递。最近，其他人在肺NEB的pO2检测中发现了P2X2和P2X3受体(Rong等人，J Neurosci(2003)23(36)：11315-21)。
因此，需要制备作为包括P2X3和P2X2/3受体在内的P2X受体有效调节剂的化合物的方法。
发明内容
本发明提供了制备式k的化合物或其盐或溶剂化物的方法：
Figure BDA0000102671640000031
该方法包括将式j的化合物或其盐或溶剂化物
Figure BDA0000102671640000032
与氨反应，以形成式k的化合物，
其中R1是氢；卤素；C2-3炔基；卤代C1-4烷基；C1-4烷氧基；羟基；卤代C1-4烷氧基；羟基-C1-4烷氧基；或C2-3炔基-C1-4烷氧基。
该方法用于制备P2X3和P2X2/3受体的有效调节剂的化合物。还公开了用作本发明方法的中间体的化合物。
除非另外说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下文所给出的定义。必须注意的是：除非文中另有清楚的说明，否则在说明书和所附权利要求书中所使用的“一种”和“该”等单数形式包括所述指代物的复数形式。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的具有1-12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。“低级烷基”指1-6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”是指含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”是指式-OR基团，其中R为本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-基团，其中Ra为本文所定义的烷基，且Rb为本文所定义的亚烷基。典型的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”是指式-R’-R”基团，其中R’为氧代，且R”为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指式-R’-R”基团，其中R’为-SO2-，且R”为本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R′-R″-R″′基团，其中R’为亚烷基，且R″为-SO2-，且R″′为本文所定义的烷基。
“烷基氨基”是指式-NR-R′基团，其中R为氢或烷基，且R′为本文所定义的烷基。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR′基团，其中R为氢或烷基，且R′为本文所定义的烷基。
“烷硫基”是指式-SR基团，其中R为本文所定义的烷基。
“氨基烷基”是指-R-R′基团，其中R′为氨基，且R为本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”中的氨基部分可以被烷基取代一次或二次，分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”是指-OR-R′基团，其中R′为氨基，且R为本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”是指式-NR′SO2-R基团，其中R为烷基，且R′为氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨甲酸基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR′R″基团，其中R为亚烷基，且R′和R″各自独立地为氢或本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的炔基。
“拮抗剂”是指减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
本文所用的“芳胺”是指式Ar-NH2的化合物，其中Ar是本文所定义的芳基或杂芳基。因此，“芳胺”一般而言包括芳基胺和杂芳基胺，其中氨基基团的氮原子连接在芳香碳原子上。优选的“芳胺”是氨基苯基化合物。“芳胺”可以如本文所定义的任选地被取代。
“芳基”是指由单、二或三环的芳环组成的单价环芳烃基团。芳基可以如本文所定义的任选地被取代。芳基的实例包括但不限于任选地取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、
Figure BDA0000102671640000051
基、氧基二苯基、联苯、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二
Figure BDA0000102671640000061
烷基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并
Figure BDA0000102671640000062
嗪基、苯并
Figure BDA0000102671640000063
嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以交换使用，是指基团-RaRb，其中Ra为本文所定义的亚烷基，且Rb为本文所定义的芳基；芳基烷基的实例如苯基烷基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“芳烷基”表示式-R-R′的基团，其中R为亚烷基，且R′为本文所定义的芳基。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文所定义的芳基。
“芳氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的芳基。
“芳烷氧基”是指式-O-R-R′基团，其中R为亚烷基，R′为本文所定义的芳基。
本文所用的“Brederick试剂”是指烷氧基二-(二烷基氨基)甲烷，其中“烷基”部分是任何低级烷基并且烷氧基部分是任何低级烷基。优选的“Brederick试剂”是叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷。
“氰基烷基”是指式-R’-R”基团，其中R’为本文所定义的亚烷基，R”为氰基或腈。
“环烷基”是指由单环或双环组成的单价饱和碳环基团。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，除非另有特别说明，否则其中每个取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”是指式-R’-R”基团，其中R’为本文所定义的亚烷基，R”为本文所定义的环烷基。
“胍基”是指下式的化合物
Figure BDA0000102671640000071
其中R各自独立地是氢、烷基、离去基团或容易被水解的基团。R优选为氢。
“杂烷基”是指本文所定义的烷基，其中1、2或3个氢原子被独立地选自下列基团的取代基所替换：-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0-2的整数)，应当理解的是杂烷基的连接点为碳原子，其中Ra为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n为0时，Rd为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子而剩余的环原子为C的芳环，应当理解的是杂芳基的连接点在芳环上。所述的杂芳基环可以如本文所定义的任选地被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选地被取代的咪唑基、
Figure BDA0000102671640000072
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0000102671640000074
二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000102671640000075
唑基、苯并
Figure BDA0000102671640000076
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BDA0000102671640000077
基、二氮杂
Figure BDA0000102671640000078
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。
“杂芳氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”是指式-O-R-R″基团，其中R为本文所定义的亚烷基，且R′为本文所定义的杂芳基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以交换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素所替代的如本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式-OR基团，其中R为本文所定义的卤代烷基。卤代烷氧基的实例为二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指饱和环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基，剩余的环原子构成亚烷基。
“杂环基”是指由1-3个环组成并含有1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。杂环基环可以如本文所定义的被任选取代。杂环基的实例包括但不限于任选地取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure BDA0000102671640000081
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异
Figure BDA0000102671640000083
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并二氢吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“杂环基烷基”是指式-R-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂环基。
“杂环基氧基”是指式-OR基团，其中R为本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”是指式-OR-R′基团，其中R为本文所定义的亚烷基，R′为本文所定义的杂环基。
“羟基烷氧基”是指式-OR基团，其中R为本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R′基团，其中R为氢或烷基，R′为本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR′-R″基团，其中R为亚烷基，R′为氢或烷基，R″为本文所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH基团，其中R为本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-O-R-OH基团，其中每个R为亚烷基并且可以是相同或不同的。
“羟基烷基”是指被一个或多个(优选1、2或3个)羟基取代的如本文所定义的烷基，前提是同一个碳原子上不能携有多于1个羟基。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指本文所定义的环烷基，其中该环烷基上的1、2或3个氢原子被羟基取代基所取代。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“极性非质子溶剂”是指在其上有极性基团但没有活动质子的分子所组成的溶剂。示例性的极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二
Figure BDA0000102671640000091
烷、乙酸乙酯、四氢吡喃、吡啶、丙酮、2-丙酮、2-丁酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿等。
“脲”或“脲基”是指式-NR′-C(O)-NR″R″′基团，其中R′、R″和R″′各自独立地为氢或烷基。
“氨基甲酸酯”是指式-O-C(O)-NR′R″基团，其中R′和R″各自独立地为氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH基团。
“氨磺酰基”是指式-SO2-NR′R″基团，其中R′、R″和R″′各自独立地为氢或烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”、“杂环基”或“芳胺”一起使用时，“任选地取代的”是指任选地被1-4个(优选1或2个)选自下列的取代基独立取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基、杂环基或芳胺：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n为0-5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n为0-5的整数，R’和R”独立地为氢或烷基，Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”是指具有在合成有机化学中与之相关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷-或芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选地取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指能与靶点相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文所定义的激动、拮抗等。
“任选的”或“任选地”是指随后所述的事件或情况可能但不是必需发生，该术语包括了其中事件或情况发生的实例，也包括不发生的实例。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病、病症、症状、紊乱或适应症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所描述的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二
Figure BDA0000102671640000101
烷、吡啶等。除非有相反的说明，否则本发明的反应中使用的溶剂为惰性溶剂。
“可药用的”是指其在制备药物组合物中使用通常为安全、无毒并且没有生物学或其它方面不希望的作用，包括那些对于兽医或人类药用而言可被接受的。
化合物的“可药用盐”是指那些如本文所定义的可药用盐，它们具有母体化合物的所需要的药理学活性。这类盐包括：
与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
本文所用的术语“盐”包括如上文所定义的“可药用盐”以及任何其它在合成过程中有用的盐。
应该理解，所有涉及盐或可药用盐的情况同样包括酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”是指在合成化学与之有关的常规定义中能选择性地阻断多官能团化合物中的一个反应位点从而使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的反应位点进行的基团。本发明的某些方法有赖于保护基团阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团”可以在本文中交换使用，是指那些用于在合成过程中保护氮原子免于不希望的反应的有机基团。示例性的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去和具有承受后续反应的能力的基团。
本文所用的“溶液”包括这类液体，其中试剂或反应物以溶解的形式(作为溶质)或以不溶的微粒形式存在于溶剂中，或者两种形式都存在。因此，在“溶液”中，预计溶质有可能不全部溶解在其中，固体溶质可以以分散体系或浆体形式存在。所以，特定试剂或反应物的“溶液”包括这些试剂或反应物的浆体和分散体系以及溶液。“溶液”和“浆体”在这里可以互换使用。
本文所用的“溶剂”包括其全部溶解了暴露于溶剂的试剂或反应物的液体，以及仅部分地溶解了试剂或反应物的液体或者用作试剂或反应物的分散剂的液体。因此，当特定反应在“溶剂”中进行时，预计某些或全部试剂或反应物可能不是以溶解的形式存在。
“溶剂化物”是指溶剂加成的形式，它包括化学计量量或非化学计量量的溶剂。某些化合物倾向于在结晶固态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，如果溶剂为醇，则形成的溶剂化物为醇化物。一种物质通过与一个或多个水分子结合形成水合物，其中水保持其分子状态H2O，这类结合能够形成一水合物或多水合物。溶剂化物可以包括在溶剂化物中存在的每分子或摩尔的溶剂与化合物的分子数或摩尔数的不同比例。例如，溶剂化物可以包括化合物与溶剂的1∶1关系(一溶剂化物)、2∶1关系(半溶剂化物)、1∶2关系(二溶剂化物)等。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳纲的任何成员，包括但不限于人类；非人类的灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，例如兔、犬和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不代表特定的年龄或性别。
与“泌尿道症状”互换使用的“泌尿道疾病”或“尿路病”是指在泌尿道中的病理变化。泌尿道疾病的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿、尿急、膀胱活动过度症、骨盆过度敏感、急迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱活动过度等。
与“泌尿道症状”互换使用的“与泌尿道相关的疾病状态”或“泌尿道疾病状态”或“尿路病”是指在泌尿道中的病理变化，或者是指膀胱平滑肌机能障碍或引起尿储存或排出紊乱的神经支配障碍。泌尿道症状包括但不限于膀胱活动过度症(也称为逼尿肌机能亢进)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆过度敏感。
“膀胱活动过度症”或“逼尿肌机能亢进”包括但不限于表现为下列症状的变化：尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛、逼尿肌反射亢进(神经原性膀胱)、逼尿肌不稳定等。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤、尿速低、启动排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道过度下移、自身括约肌功能障碍、混合性尿失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆过度敏感”包括但不限于骨盆疼痛、间质性膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症等。
“呼吸道疾病”是指(非限定性地)慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“治疗有效量”是指对个体给药来治疗疾病状态时足以有效治疗该疾病状态的化合物的量。“治疗有效量”随着化合物、待治疗的疾病状态、待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对的健康情况、给药途径和形式、主治医师或兽医师的判断以及其它因素而变化。
当指变量时，术语“如上所定义的”和“本文所定义的”应参考引入该变量的广义定义，并且如果有的话，还应参考优选的、更优选的和最优选的定义。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使个体的疾病状态的临床症状不再发展，所述个体可能患有或者倾向于罹患疾病状态但还未经历或表现出该疾病状态的症状，
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
当指化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件下添加或混和两种或多种试剂以产生指定的和/或需要的产物。应当理解的是，产生指定的和/或需要的产物的反应并非必须直接来自最初加入的两种试剂的组合，即在混合物中可能存在产生的一种或多种中间体，其最终形成指定的和/或需要的产物。
一般而言，在本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM 4.0版，它是一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute电脑化系统。本文所示的化学结构采用
Figure BDA0000102671640000141
2.2版绘制。本文的结构中在碳、氧或氮原子上显示的任何开放的化合价说明存在氢原子。当结构中存在手性中心但未显示具体的立体化学时，与该手性中心有关的两种立体异构体都包含在该结构中。
US2005/0209260(其引入本文作为参考)公开了P2X3和P2X2/3受体的有效调节剂，以及这些化合物在治疗P2X3和P2X2/3受体介导的疾病中的用途。本发明提供了制备这类化合物的方法和用于所述方法的化学中间体。
通过首先参考下面的流程A，能更充分地理解本发明的方法，其中R是低级烷基并且在各种情况下可以是相同或者不同的，Ar和R1如本文所定义。在某些实施方案中，在括号中显示的中间体化合物可以不需要分离。
Figure BDA0000102671640000151
流程A
在流程A的步骤1中，将乙酰苯化合物a与甲基格氏试剂如甲基氯化镁或甲基溴化镁反应，随后在酸性条件下氢化，形成异丙基苯酚化合物b。该反应可以在例如极性非质子溶剂条件下，例如在THF(四氢呋喃)的溶液中于环境温度条件下进行。可用于本发明的许多乙酰苯化合物a可以通过将取代的苯基化合物酰化或者通过本领域熟知的常规技术进行制备。在本发明的许多实施方案中，步骤1的氢化反应可以在分离出叔醇格氏反应产物(未显示)后进行，所述的格氏反应产物来自于a与甲基格氏试剂的反应。
在步骤2中，将苯酚化合物b与氰基甲基烷化试剂反应，形成腈醚化合物c。所述的氰基甲基烷化试剂可以是例如流程A中所示的甲苯-4-磺酸氰基甲基酯。在某些实施方案中，溴乙腈、氯乙腈等烷化试剂可以用来替换甲苯-4-磺酸氰基甲基酯。步骤2的烷化反应可以在极性非质子溶剂条件下和弱碱如碳酸钾存在下进行。在某些实施方案中，氰基甲基烷化试剂k与苯酚b的反应可以以氰基甲基烷化试剂k、苯酚b和碳酸钾在酮溶剂中的浆体形式进行，所述酮溶剂例如2-丁酮、丙酮、甲基异丁基酮等。
将氰基甲基醚化合物c与Brederick试剂d在步骤3中反应，形成缩醛胺化合物e1。该反应可以在二甲基甲酰胺(DMF)溶液或其他合适的极性非质子溶剂中进行。本文所用的“Brederick试剂”通常是指(烷氧基二(二烷基氨基)甲烷)，其中“烷基”部分R是低级烷基，烷氧基部分(在流程A中显示为叔丁氧基)是低级烷氧基。在本发明的许多实施方案中，所述烷基部分是甲基，烷氧基部分是叔丁氧基(即，叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷)。
在许多实施方案中，缩醛胺化合物e1在溶液中与氰基烯胺e2以平衡状态存在，如下所示。
Figure BDA0000102671640000161
在许多实施方案中，缩醛胺化合物e1不能分离为固体，但是可以以氰基烯胺化合物e2的形式分离。在本发明的许多实施方案中，步骤4可以直接进行，不需要分离化合物e1或e2。
在步骤4中，将缩醛胺化合物e1(或化合物e2或化合物e1和e2的混合物)与芳胺试剂f反应，得到芳胺烯胺化合物g。步骤4所用的芳胺试剂可以包括例如式Ar-NH2的化合物，其中Ar是如本文所定义的任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。芳胺试剂优选为盐形式，例如相应的芳胺游离碱的盐酸盐或其他稳定的盐。在许多实施方案中，芳胺试剂可以是下式的苯胺的盐酸盐：
Figure BDA0000102671640000162
其中m是0-4且R5是任何与步骤4的溶剂和反应条件相容的取代基基团。优选m为0。步骤4的反应可以在例如由DMF提供的极性非质子溶剂条件下进行。在本发明的许多实施方案中，芳胺烯胺化合物g不需要分离，下面的步骤5可以在芳胺烯胺g保留在溶液中的同时直接进行。
在步骤5中，芳胺烯胺化合物g与胍试剂反应得到二氨基嘧啶h。胍试剂可以包括例如碳酸胍或其他稳定的胍盐。步骤5的反应可以在极性非质子溶剂如DMF中进行，在许多实施方案中可以在不需要分离出如上所述的化合物g或化合物e1的条件下进行。
在步骤6中，二氨基嘧啶化合物h与氯磺酸反应得到磺酸化合物i。化合物h与氯磺酸的反应在极性非质子溶剂条件下进行，优选使用环丁砜(也称为四甲撑砜或四氢噻吩二氧化物)作为溶剂。在许多实施方案中，磺酸化合物i不需要分离，下面的步骤7可以在磺酸化合物i保留在溶液中的同时直接进行。在许多实施方案中磺酸化合物i可以是盐形式。化合物i的这些盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氯磺酸盐、氯磷酸盐等加成盐，或这些加成盐的溶剂化物。
在步骤7中，磺酸化合物i与磷酰氯反应得到磺酰氯化合物j。步骤7的氯化反应在极性非质子溶剂条件下进行，优选使用环丁砜作为溶剂。在许多实施方案中，化合物i可以保留在来自步骤6的溶液中，不必在进行步骤7之前分离。
在步骤8中，磺酰氯化合物j与氨反应得到氨基磺酰基苯氧基二氨基嘧啶化合物k。该反应可以在甲醇或其他极性质子溶剂存在下进行。在本发明的许多实施方案中，步骤7的磺酰氯化合物j可以直接用氨和甲醇处理，不必预先分离化合物i，并且化合物i保留在环丁砜溶液中。在许多实施方案中磺酰氯化合物j可以是盐形式。这些盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氯磺酸盐、氯磷酸盐等加成盐，或其溶剂化物。
在本发明的实施方案中，其中在步骤8的过程中化合物k保留在环丁砜中，化合物k可以以环丁砜溶剂化物的形式分离，如流程A所示。在这些实施方案中，步骤9可以任选地对化合物k进行去溶剂化。在步骤9中，将化合物k的环丁砜溶剂化物用酸在极性质子条件下处理，得到化合物k的加成盐(未显示)。该加成盐可以进一步用碱处理，得到游离胺(碱)化合物k。在流程A的实施方案中，化合物k的环丁砜溶剂化物在乙醇存在下用盐酸水溶液处理(形成化合物k的盐酸盐)，随后用氢氧化铵水溶液处理，得到游离胺碱形式的化合物k。环丁砜溶剂化物k也可以用水处理进行去溶剂化。
流程A的方法提供了一些重要的优点。使用磷酰氯将最初形成的磺酸化合物i转化成酰氯化合物j，这避免了使用非常多的过量的氯磺酸(约10当量)的需要，而大量的氯磺酸是从化合物h直接制备化合物j所必需的。氯磺酸试剂是一种很有腐蚀性和水反应性的试剂，本发明的方法促进了终产物的分离，显著降低废水的公害，并且降低了总成本。
在步骤6的磺化作用中、步骤7的酰氯形成中和步骤8的胺化作用中采用环丁砜，使其能够实现易于控制和易于在该过程的任一阶段转移的均相反应。使用其他的极性非质子溶剂系统一般来说不能实现对反应放热的充分控制，导致难以处理的产物固体团块，其在比小试规模的操作更大的条件下不容易处理。步骤6-8的环丁砜溶剂系统还允许严格排除反应过程中的水分，因此使磺酰氯中间体j的水解作用最小化，而正是这种水解作用造成了其他溶剂系统中的严重问题。
因此，本发明方法有利地提供了特别是以下优点：
-容易控制的溶液相加成方法，其使反应性磺酰氯化合物j的暴露最小化；
-对放热的胺化反应的温和的温度控制；
-制备已知成分的容易分离的结晶溶剂化物；
-将去溶剂化的磺酰胺游离碱k的热力学稳定的晶态多晶型物从均相中准确、可重复地结晶出来；和
-从均相中容易地制备药学上相关的盐。
在某些实施方案中，R1是：卤素；C1-4烷氧基；羟基；或卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，R1是：卤素；羟基；或C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，R1是氯、溴、羟基或甲氧基。
在某些实施方案中，R1是甲氧基。
在某些实施方案中，R1是羟基。
在某些实施方案中，将式j的化合物与氨在甲醇存在下进行反应。
在某些实施方案中，将式j的化合物与氨用环丁砜作为溶剂进行反应。
在某些实施方案中，将式j的化合物与氨用环丁砜作为溶剂进行反应，化合物k被分离为环丁砜溶剂化物。
在某些实施方案中，将式j的化合物与氨用环丁砜作为溶剂进行反应，化合物k被分离为环丁砜二溶剂化物。
在某些实施方案中，本发明的方法还包括将式i的化合物或其盐或溶剂化物
Figure BDA0000102671640000191
与磷酰氯反应，形成式j的化合物。
在某些实施方案中，将式i的化合物与磷酰氯用环丁砜作为溶剂进行反应。
在某些实施方案中，本发明的方法还包括将式h的化合物或其盐或溶剂化物
Figure BDA0000102671640000192
与氯磺酸反应，形成式i化合物。
在某些实施方案中，将式h的化合物与氯磺酸用环丁砜作为溶剂进行反应。
在某些实施方案中，本发明的方法还包括将式g化合物或其盐或溶剂化物，
其中Ar是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，
与胍试剂反应，形成式h化合物。
在某些实施方案中，所述的胍试剂是碳酸胍。
在某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯基。
在某些实施方案中，将式g的化合物与胍试剂用二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应。
在某些实施方案中，本发明的方法还包括将式e1、式e2的化合物或其混合物，或其盐或溶剂化物
Figure BDA0000102671640000202
与式ArNH2的芳胺试剂反应，形成式g化合物。
在某些实施方案中，所述的芳胺试剂是下式
Figure BDA0000102671640000203
其中m是0-4且R5是与形成式g化合物的反应条件相容的取代基。
在某些实施方案中，m是0。
在某些实施方案中，将式e1、e2的化合物或其混合物与芳胺试剂用二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应。
在某些实施方案中，本发明的方法还包括将式c的化合物或其盐或溶剂化物
Figure BDA0000102671640000204
与Brederick试剂反应，形成化合物e1、e2或其混合物。
在某些实施方案中，将式c的化合物与Brederick试剂用二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应。
在某些实施方案中，本发明的方法还包括将式b化合物或其盐或溶剂化物
Figure BDA0000102671640000211
与氰基甲基烷化试剂反应，形成化合物c。
在某些实施方案中，该氰基甲基烷化试剂是甲苯-4-磺酸氰基甲基酯。
在某些实施方案中，将式b的化合物与氰基甲基烷化试剂用甲基乙基酮作为溶剂进行反应。
在某些实施方案中，本发明的方法还包括将式a化合物或其盐或溶剂化物
Figure BDA0000102671640000212
与甲基格氏试剂反应，然后在酸性条件、在钯催化剂存在下氢化，形成式b化合物。
本发明的另一方面提供了形成式k化合物或其盐的环丁砜溶剂化物的方法，
Figure BDA0000102671640000213
该方法包括将式j化合物在环丁砜溶剂中与氨在甲醇存在下进行反应，
Figure BDA0000102671640000221
形成式k化合物，其中R1如本文所定义。优选R1是甲氧基。
在某些实施方案中，本发明提供了式k的化合物或其盐的环丁砜溶剂化物，
其中R1如本文所定义。优选R1是甲氧基。
在某些实施方案中，式k化合物的环丁砜溶剂化物是二溶剂化物。
在某些实施方案中，式k化合物的环丁砜溶剂化物是混有氯化铵的二溶剂化物。
本发明的另一方面提供了形成式k化合物或其盐的环丁砜溶剂化物的方法，
Figure BDA0000102671640000223
该方法包括将式h化合物或其盐或溶剂化物
Figure BDA0000102671640000224
在环丁砜溶剂中与氯磺酸反应、随后与磷酰氯反应、接着与氨在甲醇存在下进行反应，形成式k化合物。
当R1或R2是烷基或包含烷基时，该烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，且更优选C1-C4烷基。
本发明提供了混有环丁砜的式i化合物或其盐，其中R1如本文所定义，
Figure BDA0000102671640000231
在某些实施方案中，式i化合物是加成盐。优选的式i化合物是硫酸(H2SO4)盐。
本发明还提供混有环丁砜的式j化合物或其盐，其中R1如本文所定义，
Figure BDA0000102671640000232
在某些实施方案中，式j化合物是加成盐。优选的式j化合物是硫酸(H2SO4)盐。
本发明还提供了混有环丁砜或作为环丁砜溶剂化物的式k化合物或其盐，其中R1如本文所定义，
Figure BDA0000102671640000233
在某些实施方案中，式k化合物是环丁砜的二溶剂化物。
在某些实施方案中，式j化合物的环丁砜溶剂化物混有氯化铵。
在某些实施方案中，式j化合物是混有氯化铵的环丁砜二溶剂化物。
本发明的方法的具体细节描述于下文的实施例部分。
本发明的方法和化合物用于制备可用来治疗下述疾病的化合物：多种泌尿生殖疾病、病症和紊乱，包括与膀胱出口梗阻以及尿失禁病症有关的泌尿道疾病状态，例如膀胱容量减少；尿频；急迫性尿失禁；压力性尿失禁；膀胱活动过度；良性前列腺肥大(BPH)；前列腺炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿；尿急；膀胱活动过度；骨盆过度敏感；尿道炎；前列腺炎；骨盆疼痛综合征；前列腺痛；膀胱炎和原发性膀胱敏感过度以及其它与膀胱活动过度有关的症状。
本发明的方法和化合物用于制备可用来治疗下述疾病的化合物：与多种原因导致的疼痛有关的疾病和病症，包括但不限于炎性痛；手术痛；内脏痛；牙痛；经前痛；中枢痛；烧伤痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；局部缺血损伤；间质性膀胱炎；癌痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)；以及与功能性肠疾病例如肠易激综合征有关的疼痛。
本发明的方法和化合物用于制备可用来治疗下述疾病的化合物：呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
另外，本发明的方法和化合物用于制备治疗下述疾病的化合物：胃肠疾病，包括肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛及其它胆疾病、肾绞痛、腹泻为主的IBS、与GI膨胀有关的疼痛等。
本发明化合物特别是发现了其作为合成用于上述治疗的化合物的中间体的工业应用。
具体实施方式
实施例
给出以下实施例，以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被视为限制本发明的范围，而是仅作为本发明的例证和代表。
下面的缩写可以用于这些实施例中：HPLC：高压液相色谱；DCM：二氯甲烷/亚甲基氯；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；Et2O：乙醚；gc：气相色谱；HMPA：六甲基磷酰胺；hplc：高效液相色谱；mCPBA：间-氯过苯甲酸；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；NMP：N-甲基吡咯烷酮；TEA：三乙胺；THF：四氢呋喃；LDA：二异丙基氨基锂；TLC：薄层色谱。
实施例1：5-(2，4-二氨基-嘧啶-5--基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺
在该实施例中所用的合成方法概述于流程B。
Figure BDA0000102671640000251
流程B
步骤1：2-异丙基-4-甲氧基-苯酚
向1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(10.0kg)在79.0kg THF中的冷却溶液中以使反应混合物的温度不超过25℃的速率逐步加入46.4kg的3M的MeMgCl在THF中的溶液。加入MeMgCl溶液后，在环境温度下搅拌该反应混合物18小时，直至HPLC(高压液相色谱)分析显示超过98％的1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酮转化为2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲氧基-苯酚(未在流程D中显示)。随后向搅拌过的溶液中加入悬浮在3.5kg THF中的10％钯/碳(1.02kg，50％含水量)。冷却反应混合物并将其置于0.34个大气压的氢气中，加入浓HCl(19.5kg)并维持反应温度在25℃。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用44.4kg水处理并经硅藻土层过滤除去悬浮的催化剂。滤饼用EtOAc冲洗并分离合并的滤液。用水洗涤有机相，然后经蒸馏浓缩得到油状物。将该油状物溶于2-丁酮(20.4kg)中，并将该粗溶液直接用于下一步骤。将161.8g等分试样的溶液在真空下浓缩，得到49.5g油状的2-异丙基-4-甲氧基苯酚，预计在总的2-丁酮溶液中有10.4kg含有产物的粗产物。1H NMR(DMSO)δ：1.14(d，6H，J＝6.9Hz)，3.18(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，3.65(s，3H)，6.56，(dd，1H，J＝8.6Hz，3.1Hz)，6.67(d，1H，J＝3.1Hz)，6.69(d，1H，8.6Hz)。
步骤2：(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈
将搅拌的甲苯-4-磺酸氰基甲基酯(13.0kg)、碳酸钾(13.0kg)和2-异丙基-4-甲氧基苯酚(9.57kg)在79.7kg的2-丁酮中的浆体加热至55-60℃持续4天，然后加热至回流持续18小时。冷却所得浆体并过滤除去固体。将滤液在减压条件下浓缩并将残余物溶于甲苯中。用1N KOH萃取该甲苯溶液，并将有机相蒸馏浓缩，得到20.6g的(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈在甲苯中的1∶1(重量比)溶液，其直接用于下一步骤。将等分试样(96.7g)的该溶液浓缩至干，得到50.9g粗的(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈，预计在总溶液中有10.9kg该粗产物：MS(M+H)＝206；1H NMR(CDCl3)δ：1.25(d，J＝6.9Hz)，3.31(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，3.82(s，3H)，4.76(s，2H)，6.73(dd.1H，J＝8.8Hz，3.1Hz)，6.87(d，1H，J＝3.1Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)。
步骤3：5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺
将10.6kg的(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-乙腈在甲苯中约1∶1(重量比)的溶液在减压条件下浓缩，并用10.8kg的叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(Brederick试剂)处理该残余物。将所得混合物溶于20.2kg的DMF中并将该溶液加热至110℃持续2小时，直至HPLC分析显示基本上全部转化为3，3-二-二甲基氨基-2-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-丙腈(未分离，1H NMR(CDCl3)δ：1.21(d，3H，J＝7.2Hz)，1.23(d，3H，J＝7.1Hz)，2.46(s，6H)，2.48(s，6H)，3.43(d，1H，J＝5.0Hz)，3.31(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，3.79(s，3H)，4.93(d，1H，J＝5.0Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.8Hz，3.0Hz)，6.82(d，1H，J＝3.0Hz)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz))。
冷却所述DMF溶液并将其转移至14.7kg盐酸苯胺中。将所得混合物加热至120℃持续22小时，直至HPLC分析显示超过97％转化为2-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈(未分离，1H nmr(CDCl3)δ：1.31(d，6H，J＝6.9Hz)，3.39(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，3.82(s，3H)，6.61(d(br)，1H，J＝12.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.9Hz，3.1Hz)，6.88(d，1H，J＝3.0Hz)，6.93(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.9Hz)，7.05(m，1H)，7.17(d，1H，J＝12.6Hz)，7.35(m.2H))。
冷却该混合物，用21.5kg甲苯、72.2L水依次稀释。分离有机层，用水洗涤，并经蒸馏浓缩。将浓缩物转移至23.8kg的DMF中，并将该DMF溶液转移至6.01kg碳酸胍上。将所得混合物加热至120℃持续3天，直至HPLC分析显示超过95％的2-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-3-苯基氨基-丙烯腈转化为5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺。
冷却该反应混合物，用7.8kg的EtOAc稀释，然后重新加热至60℃。加入水(75.1L)并将所得混合物冷却至环境温度。经过滤收集沉淀固体，用异丙醇冲洗并在50度下真空干燥，得到9.62kg的5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺：m.p.170-171℃；MS(M+H)＝275；1H nmr(氯仿)δ：1.25(d，6H，J＝6.9Hz)，3.30(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，3.79(s，3H)，4.68(br，2H)，4.96(br，2H)，6.64(dd，1H，J＝8.9Hz，3.0Hz)，6.73，d，J＝8.9Hz)，6.85(d，1H，J＝3Hz)，7.47(s，1H)。
步骤4：5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺， 环丁砜溶剂化物
将氯磺酸(13.82kg)以保持锅内温度低于65℃的速率加入5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺(10.07kg)在环丁砜(50.0kg)的浆体中。将反应混合物在60-65℃下放置12小时，直至HPLC显示所有5-(2-异丙基-4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2，4-二胺起始原料已经全部转化为5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酸。MS(M+H)＝355。
然后在60℃将磷酰氯(3.41kg)加入反应混合物中。加热反应混合物至75℃并放置12小时，直至HPLC显示大约99％的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酸已经转化为5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯。MS(M+H)＝373。然后将5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯冷却至约2℃。
向冷却的(约2℃)氨(7N)的MeOH(74.1kg)溶液中以内部温度不超过23℃的速率加入冷却的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯的环丁砜溶液(均质糖浆状)。将所得浆体在环境温度下搅拌18小时，然后在粗多孔玻璃滤器上过滤。收集的固体用MeOH(15.9kg)冲洗，然后在70℃减压干燥至恒重为23.90kg。HPLC显示97.5％的5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯转化为5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺环丁砜溶剂化物。1H nmr(DMSO-d6)δ：1.26(d，6H，J＝6.9Hz)，2.07(对称多重峰，8H)，2.99(对称多重峰，8H)，3.41(七重峄，1H，J＝6.9Hz)，3.89(s，3H)，6.03(s(br)，2H)，6.58(s(br)，2H)，7.00(s，1H)，7.04(s(br)，2H)，7.08(s，1H)，7.35(s，1H)。
步骤5：5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺
将5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺环丁砜溶剂合物(23.86kg)在乙醇(74.3kg)和0.44N HCl(109.4kg)的混合物中的浆体加热回流，得到5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺单盐酸盐的均质溶液。趁热过滤该溶液，然后用浓氢氧化铵(3.4L)处理以释放5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺的游离碱。将所得混合物缓慢冷却至20℃，过滤分离结晶产物。用水(20.1kg)洗涤滤饼并在70℃减压干燥至恒重为8.17kg(按环丁砜二溶剂化物计，产率为57.7％)。MP＝281-282℃。1H nmr(DMSO-d6)δ：1.27(d，6H，J＝6.9Hz)，3.41(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，3.89(s，3H)，5.87(s(br)，2H)，6.40(s(br)，2H)，6.98(s，1H)，7.01(s(br)，2H)，7.07(s，1H)，7.36(s，1H)。
实施例2：P2X 3 /P2X 2/3 的FLIPR(荧光成像读板仪)测定
将CHO-K1细胞采用克隆的大鼠P2X3或人类P2X2/3受体亚基转染，并在细胞培养瓶中传代。在进行FLIPR实验前18-24小时，将细胞自其培养瓶中释放，离心，再以2.5×105细胞/ml的浓度悬浮于营养培养基中。将该细胞以50,000细胞/孔的密度等分至黑壁96-孔板中，于37℃、5％CO2中培养过夜。在实验当天，将细胞用FLIPR缓冲液(不含钙和镁的Hank平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)洗涤。每孔中加入100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM[终浓度2μM]。染料加入并在37℃培养1小时后，将细胞用FB洗涤4次，每孔中最终保留的FB为75μl/孔。
将实验化合物(以10mM溶于DMSO中，用FB进行系列稀释)或溶媒加至每孔(25μl的4X溶液)，于室温下平衡20分钟。然后将板子置于FLIPR中，进行10秒钟的基线荧光测定(488nm激发，510-570nm发射)，随后加入100μl/孔的激动剂或溶媒。激动剂为α，β-meATP的2X溶液，得到的终浓度为1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)。激动剂加入后，以1秒的时间间隔再测定荧光2分钟。最后向FLIPR实验板的每个孔中加入离子霉素(终浓度5μM)，以确定细胞活力和与染料结合的细胞质钙的最大荧光。测定响应于加入α，β-meATP(含有或不含实验化合物)的峰荧光值，采用非线性回归来产生抑制曲线。使用一种标准的P2X拮抗剂PPADS作为阳性对照。
采用以上方法，本发明的化合物表现出对P2X3受体的活性。采用上述方法，化合物5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺对P2X3受体具有的pIC50约为7.93。
上面参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，本领域技术人员应当理解，在不违背本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变通，并且可以进行等价替换。另外，可以进行多种修改，以使具体的情况、材料、物质成分、方法、方法步骤或步骤适合于本发明的客观精神和范围。所有的此类修改均涵盖在本申请所附权利要求的范围内。

Claims (3)

1.形成式k化合物的环丁砜溶剂化物的方法，
Figure FDA0000102671630000011
该方法包括：将式j的化合物或其盐或溶剂化物
Figure FDA0000102671630000012
其中R1是氢；卤素；C2-3炔基；卤代C1-4烷基；C1-4烷氧基；羟基；卤代C1-4烷氧基；羟基-C1-4烷氧基；或C2-3炔基-C1-4烷氧基；
在环丁砜溶剂中在甲醇存在下与氨反应。
2.形成式k化合物的环丁砜溶剂化物的方法，
Figure FDA0000102671630000013
该方法包括：将式h的化合物或其盐或溶剂化物
Figure FDA0000102671630000014
其中R1是氢；卤素；C2-3炔基；卤代C1-4烷基；C1-4烷氧基；羟基；卤代C1-4烷氧基；羟基-C1-4烷氧基；或C2-3炔基-C1-4烷氧基；
在环丁砜溶剂中与氯磺酸反应、随后用磷酰氯处理、接着在甲醇存在下与氨反应。
3.式k化合物或其盐的环丁砜溶剂化物，
其中R1是氢；卤素；C2-3炔基；卤代C1-4烷基；C1-4烷氧基；羟基；卤代C1-4烷氧基；羟基-C1-4烷氧基；或C2-3炔基-C1-4烷氧基。
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