BRPI0615040A2 - diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 e p2x2/3 - Google Patents

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David Scott Carter
Michael Patrick Dillon
Anthony P D W Ford
Ronald Charles Hawley
Alam Jahangir
Amy Geraldine Moore
Daniel Warren Parish
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Hoffmann La Roche
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Abstract

DIAMINOPIRIMIDINAS COMO MODULADORES DE P2X~3~ E P2X~2/3~. Métodos para tratar doenças respiratórias e gastrointestinais mediadas por um antagonista de receptor P2X~3~,e/ou P2X~2/3~, os métodos compreendendo a administração a um paciente com necessidade deste de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que D, X, Y, R^1^, R^2^, R^3^, R^4^, R^5^, R^6^, R^7^ e R^8^ são tais como definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DlAMINO-PIRIMIDINAS COMO MODULADORES DE P2X3 E P2X2/3".
Esta invenção diz respeito à compostos e métodos para trata-mento de doenças associadas com receptores purinérgicos P2X, e mais par-ticularmente à métodos de emprego de antagonistas de P2X3 e/ou P2X2/3para tratamento de doenças, condições e distúrbios genitourinários, gastroin-testinais, respiratórios, e relacionados com dor.
A bexiga urinária é responsável por duas funções fisiológicasimportantes: armazenamento de urina e esvaziamento de urina. Este pro-cesso envolve duas etapas principais: (1) a bexiga enche progressivamenteaté que a tensão em suas paredes suba acima de um nível crítico; e (2) umreflexo nervoso, chamado reflexo de micção, ocorre o qual esvazia a bexigaou, se isto falha, pelo menos causa um desejo consciente de urinar. Emborao reflexo de micção seja um reflexo autônomo da medula espinhal, ele tam-bém pode ser inibido ou mediado através de centros no córtex cerebral oucérebro.
Purinas, agindo por meio de purinoreceptores extracelulares,foram implicadas como tendo uma variedade de papéis fisiológicos e patoló-gicos. (Veja, Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206). ATP, e em umnível menor, adenosina, podem estimular terminações nervosas sensoriaisresultando em dor intensa e um aumento pronunciado em descarga nervosasensorial. Os receptores de ATP foram classificados em duas famílias prin-cipais, os purinoreceptores P2Y e P2X, com base na estrutura molecular,mecanismos de transdução, e caracterização farmacológica. Os purinore-ceptores P2Y são receptores acoplados à proteína G, enquanto os purinore-ceptores P2X são uma família de canais de cátion controlados por ATP. Re-ceptores purinérgicos, em particular, receptores P2X, sabe-se que formamhomomultímeros ou heteromultímeros. Até esta data, cDNAs para váriossubtipos de receptores P2X foram clonados, incluindo: seis receptores ho-moméricos, Ρ2Χ^ P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; e P2X7; e três receptores hete-roméricos P2X2/3, P2X4/6, P2Xi/5 (Veja, por exemplo, Chen e outros (1995)Nature 377:428-431; Lewis e outros (1995) Nature 377:432-435; e Burnstock(1997) Neurophamacol. 36:1127-1139). O mapeamento estrutural e cromos-sômico da sub-unidade genômica do receptor P2X3 de camundongo tambémfoi descrito (Souslova e outros (1997) Gene 195:101-111). In vitro, a co-expressão de sub-unidades de receptores P2X2 e P2X3 é necessária paraproduzir correntes controladas por ATP com as propriedades observadas emalguns neurônios sensórios (Lewis e outros (1995) Nature 377:432-435).
Sub-unidades de receptor P2X são encontradas em aferentesem urotélio de bexiga humana e de roedor. Existem dados sugerindo queATP pode ser liberada de células epiteliais / endoteliais da bexiga urinária ououtros órgãos ocos como resultado de distensão (Burnstock (1999) J. Ana-tomy 194:335-342; e Ferguson e outros (1997) J. Physiol. 505:503-511).ATP liberada desta maneira pode exercer um papel na condução de infor-mação para neurônios sensórios localizados em componentes sub-epiteliais,por exemplo, a própria lâmina suburotelial (Namasivayam e outros (1999)BJU Intl. 84:854-860). Os receptores P2X foram estudados em vários neurô-nios, incluindo neurônios sensórios, simpáticos, parassimpáticos, mesentéri-cos, e centrais (Zhong e outros (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). Estesestudos indicam que receptores purinérgicos desempenham um papel emneurotransmissão aferente da bexiga, e que moduladores de receptores P2Xsão potencialmente úteis no tratamento de distúrbios da bexiga e outras do-enças ou condições genitourinárias.
Recente evidência também sugere um papel de receptores puri-nérgicos e ATP endógeno em respostas nociceptivas em camundongos(Tsuda e outros (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). Mostrou-se que aativação de receptores P2X induzida por ATP em terminais nervosos degânglio de raiz dorsal na medula espinhal estimula a liberação de glutamato,um neurotransmissor fundamental envolvido em sinalização nociceptiva (Gue MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). Receptores P2X3 foram identifi-cados em neurônios nociceptivos na polpa de dente (Cook e outros, Nature387:505-508 (1997)). A ATP liberada de células danificadas pode por conse-guinte conduzir à dor por ativação de receptores contendo P2X3 e/ou P2X2/3em terminações nervosas sensoriais nociceptivas. Isto é consistente com aindução de dor através de ATP intradermicamente aplicada no modelo bási-co de vesícula humana (Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). Foimostrado que antagonistas de P2X são analgésicos em modelos animais(Driessen e Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625(1994)). Esta evidência sugere que P2X2 e P2X3 estão envolvidos em noci-cepção, e que moduladores de receptores P2X são potencialmente úteiscomo analgésicos.
Há por conseguinte uma necessidade com relação à métodos detratamento de doenças, condições e distúrbios mediados por receptoresP2X3 e/ou P2X2/3, como também uma necessidade com relação à compos-tos que ajam como moduladores de receptores P2X, incluindo antagonistasde receptores P2X3e P2X2/3. A presente invenção satisfaz estas necessida-des assim como outras.
Outros pesquisadores mostraram que receptores P2X3 são ex-pressos em cólon humano, e são expressos em níveis mais altos em cóloninflamado do que em cólon normal (Yiangou e outros, Neuro-gastroenterolMot (2001) 13:365-69). Outros pesquisadores implicaram o receptor P2X3em detecção de distensão ou pressão intraluminal no intestino, e início decontrações reflexas (Bian e outros, J Physiol (2003) 551.1:309-22), e ligarameste a colite (Wynn e outros, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004)287: G647-57).
Inge Brouns e outros (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61)constataram que receptores P2X3 são expressos em corpos neuroepiteliais(NEBs) pulmonares, implicando o receptor em transmissão de dor no pulmão.Mais recentemente, outros implicaram receptores P2X2 e P2X3 em detecçãode p02 em NEBs pulmonares (Rong e outros, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21).
A invenção fornece métodos para tratamento de uma doençadas vias respiratórias mediada por um antagonista de receptor P2X3 ouP2X2/3, o referido método compreendendo administrar a um paciente comnecessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Xé -CH2-; -0-; -C(O)-; -CH0H-; -S(O)n-; ou -NRc- em que η é de
O a 2 e Rc é hidrogênio ou alquila;
Y é hidrogênio; ou -NRdRe em que um dentre Rd e Re é hidrogê-nio, e o outro é hidrogênio; alquila; cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila;haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxialquila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilal-quila; aminocarboniloxialquila; alquila de hidroxicarbonila; hidroxialquiloxicar-bonilalquila; arila; aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; hetero-arilsulfonila; heterociclila; ou heterociclilalquila;
D é um oxigênio opcional;
R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquenila; halo; haloalqui-la; hidroxialquila; ou alcóxi;
R2, R31 R4 e R5 cada qual é independentemente hidrogênio; al-quila; alquenila; amino; halo; amido; alquila de halo; alcóxi; hidróxi; haloalcó-xi; nitro; hidroxialquila; alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfoni-la; arilsulfonila; ciano; arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcòxi; arilóxi;heteroarilóxi; aralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído;-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf onde m e η cada qualindependentemente é O ou 1, Z é O ou NR9, Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi,alcóxi, amino, hidroxialquila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentementehidrogênio ou alquila; ou R3 e R4 podem juntos formar um alquilenodióxi; ouR3 e R4 juntos com os átomos para os quais eles são ligados podem formarum anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um ou dois he-teroátomos selecionados de O, S e N; ou R2 e R3 podem juntos formar umalquilenodióxi; ou R2 e R3 juntos com os átomos para os quais eles são liga-dos podem formar um anel de cinco ou seis membros que opcionalmenteinclui um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N;
R6 é hidrogênio; alquila; halo; haloalquila; amino; ou alcóxi; eum dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila; cicloalquila;cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxialquila; acetila;alquilsulfonila; alquila de alquilsulfonila; aminocarboniloxialquila; hidroxicar-bonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfonila; hete-roarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou heterociclilalqui-la.
Doenças das vias respiratórias exemplares tratáveis com a in-venção incluem doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, bronco-espasmo, e outras mais. A invenção também fornece composições farma-cêuticas e métodos de preparação das mesmas.
Doenças gastrointestinais exemplares incluem Síndrome do In-testino Irritável (IBS), Doença Inflamatória do Intestino (IBD), cólica biliar eoutros distúrbios biliares, cólica renal, IBS com diarréia dominante, dor asso-ciada com distensão Gl, e outras mais.
A menos que de outra forma estabelecido, os seguintes termosempregados neste Pedido, incluindo a especificação e reivindicações, têmas definições dadas abaixo. Deve ser observado que, quando empregadasna especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um","uma," e "o" incluem os referentes plurais a menos que o contexto imponhaclaramente de outra forma.
"Agonista" refere-se a um composto que realça a atividade deoutro composto ou sítio de receptor.
"Alquila" significa as porções de hidrocarboneto saturado mono-valente linear ou ramificado, consistindo somente de átomos de hidrogênio ecarbono, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-sea um grupo de alquila de um a seis átomos de carbono, isto é C1-Cealquila.Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila,propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ferc-butila, pentila, n-hexila, octila,dodecila, e outros mais.
"Alquenila" significa um radical de hidrocarboneto monovalentelinear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbonetomonovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelomenos uma ligação dupla, por exemplo, etenila, propenila, e outros mais.
"Alquinila" significa um radical de hidrocarboneto monovalentelinear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbonetomonovalente ramificado de três a seis átomos de carbono, contendo pelomenos uma ligação tripla, por exemplo, etinila, propinila, e outros mais.
"Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente satu-rado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbonetodivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem-plo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno,pentileno, e outros mais.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é umaporção de alquila tal como definido aqui. Exemplos de porções de alcóxi in-cluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e outros mais.
"Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula Ra-O-Rb-, ondeRa é alquila e Rb é alquileno tal como definido aqui. Grupos de alcoxialquilaexemplares incluem, por meio do exemplo, 2-metoxietil, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1 -(2-metoxietil)-3-metoxipro-pila.
"Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R'é oxo e R" é alquila tal como definido aqui.
"Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R'é -SO2- e R" é alquila tal como definido aqui.
"Alquilsulfonilalquila significa uma porção da fórmula -R1-Rn-R'"em que R" é alquileno, R"' é -SO2 - e R'" é alquila tal como definido aqui."Alquilamino significa uma porção da fórmula -NR-R' em que R éhidrogênio ou alquila e R' é alquila tal como definido aqui.
"Alcoxiamino" significa uma porção da fórmula -NR-OR' em queR é hidrogênio ou alquila e R' é alquila tal como definido aqui.
"Alquilsulfanila" significa uma porção da fórmula -SR em que R éalquila tal como definido aqui.
"Aminoalquila" significa um grupo -R-R' em que R' é amino e R éalquileno tal como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoeti-Ia, 1-aminopropila, 2-aminopropila, e outros mais. A porção de amino de "a-minoalquila" pode ser substituída uma ou duas vezes com alquila para for-necer "alquilaminoalquila" para fornecer "alquilaminoalquila" e dialquilamino-alquila" respectivamente.
"Alquilaminoalquila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, me-
tilaminopropila, etilaminoetila e outros mais. "Dialquilaminoalquila" inclui dime-tilaminometila, dimetilaminoetila, dimetil-aminopropila, N-metil-N-etilaminoeti-la, e outros mais.
"Aminoalcóxi" significa um grupo -OU-R' em que R' é amino e Ré alquileno tal como definido aqui.
"Alquilsulfonilamido" significa uma porção da fórmula -NR1SO2-Rem que R é alquila e R'é hidrogênio ou alquila.
"Aminocarboniloxialquila" ou "carbamilalquila" significa um grupoda fórmula -R-0-C(0)-NR'R" em que R é alquileno e R', R" cada qual é in-dependentemente hidrogênio ou alquila tal como definido aqui.
"Alquinilalcóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' em que Ré alquileno e R' é alquinila tal como definido aqui.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou previne aação de outro composto ou local de receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclicomonovalente que consiste em um anel mono-, bi- ou tricíclico aromático. Ogrupo arila pode ser opcionalmente substituído tal como definidos aqui. Exem-plos de porções de arila incluem, mas não estão limitadas a, fenila opcio-nalmente substituída , naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azu-lenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, dife-nilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzolila,benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopipe-razinil, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxofenila, etilenodioxo-fenila, e outros mais, incluindo parcialmente derivados hidrogenados.
"Arilalquila" e "Aralquila" as quais podem ser empregadas inter-cambiavelmente, significam um radical-RaRb onde Ra é um grupo de alquile-no e Rb é um grupo arila tal como definido aqui; por exemplo, fenilalquilastais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e outros mais sãoexemplos de arilalquila.
"Arilalquila" significa um grupo da fórmula -R-R em que R é al-quileno e R' é arila tal como definido aqui.
"Arilsulfonila significa um grupo da fórmula -SO2-R em que R éarila tal como definido aqui.
"Arilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R é arila talcomo definido aqui.
"Aralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R" em que R éalquileno e R' é arila tal como definido aqui.
"Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' éalquileno tal como definido aqui e R" é dano ou nitrila.
"Cicloalquila" significa uma porção carboxílica saturada monova-Iente que consiste em anéis mono ou bicíclicos. Cicloalquila pode opcional-mente ser substituída com um ou mais substituintes onde cada substituinte éindependentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoal-quilamino, ou dialquilamino, a menos que especificamente indicado em con-trário. Exemplos de porções de cicloalquila incluem, mas não estão limitadosa, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e outros mais,incluindo derivados parcialmente não saturados.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", ondeR' é alquileno e R" é cicloalquila tal como definido aqui.
"Heteroalquila" significa um radical alquila tal como definido aquiem que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com umsubstituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORa1 NRbRc, e -S(O)nRd (onde η é um número inteiro de O a 2), com o en-tendimento de que o ponto de ligação do radical de heteroalquila é atravésde um átomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila,ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogê-nio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando η for O, Rd éhidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando for 1 ou 2, Rdé alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino,ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, mas não estão limita-dos a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxi-propila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-hidróxi1-metil-propila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmeti-Ia, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metil-aminossulfonilmetila, meti-laminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e outros mais.
"Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois,ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomos de anelrestantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radicalde heteroarila será em um anel aromático. O anel de heteroarila pode seropcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções de he-teroarila incluem, mas não estão limitados a, imidazolila opcionalmente subs-tituída, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila,pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, piranila, piridila, pirrolila, pi-razolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, ben-zotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazo-lila, benzotiadiazolila, benzopiranila, indolila, isoindo|ila, triazolila, triazinila,quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, car-bazolila, azepinila, diazepinila, acridinila e outros mais, incluindo derivadosparcialmente hidrogenados.
"Heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" significa um grupo dafórmula -R-R' em que R é alquileno e R' é heteroarila tal como definido aqui.
"Heteroarilsulfonila" significa um grupo da fórmula -SO2-R emque R é heteroarila tal como definido aqui.
"Heteroarilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R em que R éheteroarila tal como definido aqui.
"Heteroaralquilóxi" significa um grupo da fórmula -O-R-R' emque R é alquileno e R'é heteroarila tal como definido aqui.
Os termos "halo", "halogêneo" e "haleto" que podem ser empre-gados intercambiavelmente referem-se a um substituinte de flúor, cloro,bromo, ou iodo."Haloalquila" significa alquila tal como definida aqui na qual umou mais hidrogênios foram substituídos com o mesmo ou diferente halogê-nio. Haloalquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, CH2CCI3, perfluoro-alquila (por exemplo, -CF3), e outros mais.
"Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR1 em que R éuma porção de haloalquila tal como definida aqui. Um haloalcóxi exemplar édifluorometóxi.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo me-nos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantesformam um grupo de alquileno.
"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con-sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro hete-roátomos (selecionados de nitrogênio, oxigênio ou súlfur). O anel de hetero-ciclila pode ser opcionalmente substituído tal como definido aqui. Exemplosde porções de heterociclila incluem, mas não estão limitados a, piperidinilaopcionalmente substituída, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidi-nila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidi-nila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, qui-nuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzo-tiazolidinila, benzoazolilidinila, diidrofurila, tetraidrofurila, diidropiranila: tetrai-dropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, diidroqui-nolinila, diidrisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidrisoquinolinila, e outrosmais.
"Heterociclilalquila" significa uma porção da fórmula -R-R' emque R é alquileno e R' é heterociclila tal como definido aqui.
"Heterocicliloxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R éheterociclila tal como definido aqui.
"Heterociclilalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR-R1 emque R é alquileno e R' é heterociclila tal como definido aqui.
"Hidroxialcóxi" significa uma porção da fórmula -OR em que R éhidroxialquila tal como definido aqui.
"Hidroxialquilamino" significa uma porção da fórmula -NR-R' emque R é hidrogênio ou alquila e R' é hidroxialquila tal como definido aqui.
"Hidroxialquilaminoalquila" significa uma porção da fórmula -R-NR1-R" em que R é alquileno, R' é hidrogênio ou alquila, e R" é hidroxialquilatal como definido aqui.
"Hidroxicarbonilalquila" ou "carboxoalquila" significa um grupo dafórmula -R-(CO)-OH onde R é alquileno tal definido aqui.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquila" ou hidroxialcoxicarbonilalquila"significa um grupo da fórmula -R-C(O)-O-R-OH em que cada R é alquileno epode ser o mesmo ou diferente.
"Hidroxialquila" significa uma porção de alquila tal como definidoaqui, substituída com um ou mais, de preferência um, dois ou três gruposhidróxi,-com a condição de que o mesmo átomo de carbono não transporte maisde um grupo hidróxi. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitadosa, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, l-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipro-pila, 2-hidróxi1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2-(hidro-ximetil)-3-hidroxipropila.
"Hidroxicicloalquila" significa uma porção de cicloalquila tal comodefinido aqui em que um, dois ou três átomos de hidrogênio no radical decicloalquila foram substituídos com um substituinte de hidróxi. Exemplos re-presentativos incluem, mas não estão limitados a, 2-, 3-, ou 4-hidroxiciclo-hexila, e outros mais.
"Uréia" ou "Ureído" significa um grupo da fórmula -NR'-C(0)-NR"R"' em que R', R" e R'" cada qual independentemente é hidrogênio ou alqui-Ia.
"Carbamato" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-NR1R" emque R' e R" cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Carbóxi" significa um grupo da fórmula -O-C(O)-OH."Sulfonamido" significa um grupo da fórmula -0-S02-NR'R" emque R', R" e R"' cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Opcionalmente substituído", quando empregado em associaçãocom "arila", "fenila", "heteroarila" cicloalquila ou "heterociclila", significa queuma arila, fenila, heteroarila, cicloexila ou heterociclila que é opcionalmentesubstituída independentemente com um a quatro substituintes, de preferên-cia um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalqui-lalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino,acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, hetero-alquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), (CR'R")n-COOR (onde η é um número inteiro de O a 5, R' e R" são independentemen-te hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilal-quila, fenila ou fenilalquila), ou -(CR1Ru)n-CONRaRb (onde η é um númerointeiro de O a 5, R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra eRb são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila,cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila).
"Grupo de partida" significa o grupo com o significado conven-cionalmente associado com este na química orgânica sintética, isto é, umátomo ou grupo removível sob condições de reação de substituição. Exem-plos de grupos de partida incluem, mas não estão limitados a, halogêneo,alcano- ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi,tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dialofosfinoilóxi, benzilóxiopcionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e outros mais.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo.As interações incluem, mas não estão limitadas a, agonista, antagonista, eoutros mais, tal como definido aqui.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância subseqüentemente descrita pode mas não necessita ocorrer, e que adescrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos nosquais não ocorre.
"Doença" e "Estado de Doença" significa qualquer doença, con-dição, sintoma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que osolvente é inerte sob as condições da reação sendo descrita em relação aesta, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetraidrofurano,Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou DCM, dicloroeta-no, éter de dietila, acetato de etila, acetona, cetona de etila de metila, meta-nol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e outrosmais. A menos que especificado em contrário, os solventes empregados nasreações da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa aquila que é útil na pre-paração de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, nãotóxica, e nem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui aquelaque é aceitável para emprego veterinário assim como farmacêutico humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significaque são farmaceuticamente aceitáveis, tais como definidos aqui, e que pos-suem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais saisincluem: sais de adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos tais co-mo ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, áci-do fosfórico, e outros mais; ou formados com ácidos orgânicos tais comoácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, ácido canforssulfônico,ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico,ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicóiico, ácido hidroxinaftóico, ácido2-hidroxietanossulfônico, ácido lático, ácido maléico, ácido málico, ácido ma-lônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido sucínico, ácidotartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e outros mais; ousais formados quando um próton acídico presente no composto de origemou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali,um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenado com uma ba-se orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolami-na, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e outrasmais. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxidode cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os preferidos sais farmaceuticamente aceitáveis são os saisformados de ácido acético, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido meta-nossulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico,sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.Deve ser entendido que todas as referências à sais farmaceuti-camente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou for-mas cristalinas (polimorfos) tais como definidas aqui, do mesmo sal de adi-ção de ácido.
"Grupo protetor" ou "Grupo de proteção" significa o grupo queseletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional demodo que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outrosítio reativo não protegido dentro do significado convencionalmente associa-do com este em química sintética. Certos processos desta invenção depen-dem dos grupos protetores para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênioreativo presentes nos reagentes. Por exemplo, as expressões "grupo de pro-teção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são empregados inter-cambiavelmente aqui e referem-se àqueles grupos orgânicos pretendidospara protegerem o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis duranteprocedimentos sintéticos. Exemplares grupos de proteção de nitrogênio in-cluem, mas não estão limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn),benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitro-benziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e outros mais. O técnico naarte saberá como escolher um grupo com relação à facilidade de remoção ecom relação à capacidade de suportar as reações seguintes.
"Solvatos" significa formas de adições de solventes que contêmquantidades ou estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Al-guns compostos têm uma tendência para assumir uma relação molar fixa demoléculas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando umsolvato. Se o solvente é água o solvato formado é um hidrato, quando o sol-vente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pelacombinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substânciasnas quais a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinaçãosendo capaz de formar um ou mais hidratos.
"Paciente" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos sig-nificam qualquer membro da classe de mamífero incluindo, mas não limitadoa, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outrosmacacos e espécies de macaco; animais de fazenda tais como gado, cava-los, ovelhas, cabras, e suínos; animais domésticos como coelhos, cachorros,e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camun-dongo, e cobaia; e outros mais. Exemplos de não mamíferos incluem, masnão estão limitados a, pássaros, e outros mais. O termo "paciente" não de-note uma idade ou sexo particular.
"Distúrbios do trato urinário" ou "uropatia" empregado intercam-biavelmente com "sintomas do trato urinário" significa as mudanças patológi-cas no trato urinário. Exemplos de distúrbios do trato urinário incluem, masnão estão limitados a, incontinência, hipertrofia prostática benigna (BPH),prostatite, hiper-reflexia do detrusor, obstrução de saída, freqüência urinária,noctúria, urgência urinária, bexiga super-ativa, hipersensibilidade pélvica,incontinência de urgência, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidadeda bexiga idiopática, e outros mais.
"Estados de doença associados com o trato urinário" ou "esta-dos de doença do trato urinário" ou "uropatia" empregados intercambiavel-mente com "sintomas do trato urinário" significam as mudanças patológicasno trato urinário, ou disfunção do músculo liso da bexiga urinária ou sua e-nervação causando armazenamento ou esvaziamento urinário desordenado.Sintomas do trato urinário incluem, mas não estão limitados a, bexiga super-ativa (também conhecido como hiperatividade do detrusor), obstrução desaída, insuficiência de saída, e hipersensibilidade pélvica.
"Bexiga super-ativa" ou "hiperatividade do detrusor" inclui, masnão está limitada a, as mudanças sintomaticamente manifestadas como ur-gência, freqüência, capacidade de bexiga alterada, incontinência, limiar damicção, contrações instáveis da bexiga, espasticidade esfinctérica, hiper-reflexia do detrusor (bexiga neurogênica), instabilidade do detrusor, e outrasmais.
"Obstrução de saída" inclui, mas não está limitada a, hipertrofiaprostática benigna (BPH), doença de estrangulamento uretral, tumores, bai-xas taxas de fluxo, dificuldade em iniciar a urinação, urgência, dor suprapú-bica, e outros mais."Insuficiência de saída" inclui, mas não está limitada a, hipermo-bilidade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência mista, incon-tinência de estresse, e outras mais.
"Hipersensibilidade Pélvica" inclui, mas não está limitada a, dorpélvica, cistite intersticial (celular), prostatodinia, prostatite, vulvodinia, uretri-te, orquidalgia, bexiga super-ativa, e outras mais.
"Distúrbio respiratório" ou "doença respiratória" se refere, semlimitação, a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, broncoes-pasmo, e outros mais.
Doença ou "distúrbio gastrointestinal" ("distúrbio Gí") se refere,sem limitação, a Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doença Inflamatóriado Intestino (IBD), cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBScom diarréia dominante, dor associada com distensão Gl, e outros mais.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidadede um composto que, quando administrado a um paciente para tratar umestado de doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado dedoença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará, dependendo docomposto, estado de doença sendo tratado, a gravidade da doença tratada,a idade e saúde relativa do paciente, a rotina e forma de administração, odiagnóstico do clínico médico ou veterinário atendente, e outros fatores.
As expressões "aqueles definidos acima" e "aqueles definidosaqui" quando se referindo a uma variável incorpora por referência a definiçãoampla da variável assim como definições preferidas, mais preferidas e asmais preferidas, se existirem.
"Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:(i) prevenção do estado de doença, isto é a causa dos sintomasclínicos do estado de doença para não desenvolver em um paciente que po-de estar exposto a ou predisposto ao estado de doença, mas ainda não ex-perimenta ou apresenta sintomas do estado de doença.
(ii) inibição do estado de doença, isto é, interrupção do desen-volvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iii) alívio do estado de doença, isto é, causar a regressão tem-porária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratando", "contactando" e "reagindo" quando se re-ferindo a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou maisreagentes sob condições adequadas para produzir o produto indicado e/oudesejado. Deve ser observado que a reação que produz o produto indicadoe/ou desejado necessariamente pode não ser o resultado diretamente docomposto de dois reagentes que foram adicionados inicialmente, isto é, podehaver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que no finaldas contas conduzem à formação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura empregada neste pedido está baseadaem AUTONOM™ v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto de Beilsteinpara a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. As estruturas químicasmostradas aqui foram preparadas empregando ISIS® versão 2.2. Qualquer va-lência aberta aparecendo em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nasestruturas anexas indica a presença de um átomo de hidrogênio.
Todas as patentes e pedidos identificados aqui estão incorpora-dos aqui por referência na sua totalidade.
Em certas modalidades da invenção a doença das vias respira-tórias pode ser doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, ou bron-coespasmo.
Em certas modalidades da invenção a doença gastrointestinalpode ser Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doença de Intestino Inflamató-ria (IBD), cólica biliar e outro distúrbio biliar, cólica renal, IBS com diarréiadominante, ou dor associada com distensão Gl.
Em muitas modalidades da invenção a doença é uma doençadas vias respiratórias selecionada de doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), asma, e broncoespasmo.
Em muitas modalidades da invenção a doença é uma doençagastrointestinal selecionada de Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doençade Intestino Inflamatória (IBD), cólica biliar, cólica renal, IBS com diarréiadominante, e dor associada com distensão Gl.
Em muitas modalidades de fórmula I, Y é -NRdRe.Em certas modalidades de fórmula I, R5 e R6 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, X é -CH2- ou -O-. De prefe-rência X é O.
Em certas modalidades de fórmula I1 D está ausente.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é alquila, alquenila oucicloalquila. De preferência, R1 é etila, ciclopropila, isopropenila ou isopropi-la. Mais preferivelmente R1 é isopropila.
Em certas modalidades de fórmula I, um dentre R7 e R8 é hidro-gênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; hidroxi-alquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila; arila; aralqui-la; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila;ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula I, um dentre R7 e R8 é hidro-gênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula I, um dentre Rd e Re é hidro-gênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; hidroxi-alquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila; arila; aralqui-la; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila;ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula I, um dentre Rd e Re é hidro-gênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 cada qual indepen-dentemente é halo, alcóxi, haloalcóxi ou alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 é halo, alcóxi, haloalcóxiou hidróxi. De preferência R3 é metóxi, flúor, ou cloro. Mais preferivelmenteR3 é metóxi. Em certas modalidades R3 é hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 é halo, alcóxi, alquilsul-fonila ou heteroarila. Mais Preferivelmente R4 é metóxi, iodo, metanossulfoni-Ia ou heteroarila. Mais preferivelmente R4 é metóxi, bromo, cloro ou iodo. Emmodalidades específicas R4 pode ser metóxi, enquanto em outras modalida-des R4 pode ser iodo.Em certas modalidades de fórmula I, R7, R81 Rd e Re são hidro-gênio.
Em certas modalidades de fórmula I, R4 é heteroarila. A heteroa-rila pode ser, em certas modalidades, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imida-zolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotio-fenila, piridinila, ou pirrolila. Mais especificamente, a heteroarila pode sertetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, 3-metilpirazol-1-ila, oxazol-2-ila, oxazol-5-ila, imi-dazol-2-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiofen-3-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, imidazol-1-ila, pirazol-3-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, furan-2-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 4,5-diidrooxazol-2-ila, isoxazol-5-ila, [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, oxazol-4-ila, furan-3-ila, 4-metil-tiofen-2-ila, tiazol-5-ila, tetrazol-1 -ila, [1,2,4]triazol-1-ila, 2-metil-tiazol-5-ila, 1 -metil-pirazol-4-Íla, 2-tiolil-imidazol-1 -ila, piridin-2-ila, ou 2,5-dimetil-pirrol-1 -il).
Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntos com os áto-mos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seismembros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionadosde O, S e N. Em muitas modalidades semelhantes, R3 e R4 juntos com osátomos aos quais eles estão ligados: um aromático de cinco membros comum nitrogênio, isto é um anel de pirrol; um aromático de cinco membros comdois nitrogênios, isto é, um anel de pirazol ou imidazol; um aromático de cin-co membros com um nitrogênio e um oxigênio, isto é, um anel de oxazol ouisoxazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um súlfur,isto é, um anel de tiazol ou isotiazol; um anel aromático de cinco membroscom um oxigênio, isto é, um anel de furanila; ou um aromático de cincomembros com um súlfur, isto é, um anel de tiofenila.
Em certas modalidades de fórmula I, R2 e R3 junto com os áto-mos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seismembros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionadosde O, S e N. Em muitas modalidades semelhantes R3 e R4 juntos com osátomos aos quais eles estão ligados podem formar: um aromático de cincomembros com um nitrogênio, isto é um anel de pirrol; um aromático de cincomembros com dois nitrogênios, isto é, um anel de pirazol ou imidazol; umaromático de cinco membros com um nitrogênio e um oxigênio, isto é, umanel de oxazol ou isoxazol; um aromático de cinco membros com um nitro-gênio e um súlfur, isto é, um anel de tiazol ou isotiazol; um aromático de cin-co membros com um oxigênio, isto é, um anel de furanila; ou um aromáticode cinco membros com um súlfur, isto é, um anel de tiofenila.
Em uma modalidade preferida de fórmula I, X é -O-, R1 é alquila,alquenila, cicloalquila, ou halo, R2 é hidrogênio, R3 é alcóxi, hidróxi ou halo,R4 é alcóxi, halo, alquenila, ou heteroarila selecionadas de tetrazolila, pirazo-lila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila,oxadiazolila, benzotiofenila, piridinila e pirrolila, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em outra modalidade preferida de fórmula I1 X é -O-, R1 é alqui-la, alquenila, cicloalquila, ou halo, R2 é hidrogênio, R3 é alcóxi, hidroxi ouhalo, R4 é alcóxi, halo, ou alquenila, e R5 e R6são hidrogênio.
Em outra modalidade preferida de fórmula I1 X é -O-, R1 é alqui-la, alquenila, cicloalquila, ou halo, R2 é hidrogênio, R3 é alcóxi, hidróxi ouhalo, R4 é heteroarila selecionada de tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazo-lila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofe-nila, piridinila e pirrolila, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em outra modalidade preferida de fórmula I, X e -O-, R1 é alqui-la, alquenila, cicloalquila, ou halo, R2 é hidrogênio, R3 é alcóxi, hidroxi ouhalo, R4 é alcóxi, halo, ou alquenila, R5 e R6 são hidrogênio, R7 e R8 são hi-drogênio, e um dentre Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio, alquila,hidroxialquila ou haloalquila.
Em outra modalidade preferida de fórmula I, X é -O-, R1 é alqui-la, alquenila, cicloalquila, ou halo, R2 é hidrogênio, R3 é alcóxi, hidróxi ouhalo, R4 é heteroarila selecionada de tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazo-lila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofe-nila, piridinila e pirrolila, R5 e R6 são hidrogênio, R7 e R8 são hidrogênio, eum dentre Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio, alquila, acetila, hidro-xialquila ou haloalquila.
Em outra modalidade preferida de fórmula I, X é -O- Ou-CH2-, R1é isopropila, isopropenila, ciclopropila ou iodo, R2 é hidrogênio, R3 é alcóxi,hidróxi ou halo, R4 é alcóxi ou halo, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em outra modalidade preferida de fórmula I1 X é -O- OU-CH2-, R1é isopropila, isopropenila, ciclopropila ou iodo, R2 é hidrogênio, R3 é alcóxi,hidróxi ou halo, R4 é alcóxi ou halo, R5 e R6 são hidrogênio, R7 e R8 são hi-drogênio, e um dentre Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio, alquila,hidroxialquila ou haloalquila.
Em outra modalidade preferida de fórmula I1 X é -O- OU-CH2-, R1é isopropila ou iodo, R2 é hidrogênio, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ouiodo, R4 é metóxi, cloro, bromo ou iodo, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em outra modalidade preferida de fórmula I, X é -O- Ou-CH2-, R1é isopropila ou iodo, R2 é hidrogênio, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ouiodo, metóxi de R4, cloro, bromo ou iodo, R5 e R6 são hidrogênio, R7 e R8são hidrogênio, e um dentre Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio, al-quila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em outra modalidade preferida de fórmula I, X é -O- ou-CH2-, R1é isopropila, R2 é hidrogênio, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, R4 émetóxi, cloro, bromo ou iodo, e R5 e R6 são hidrogênio.
Em outra modalidade preferida de fórmula I, X é -O- ou-CH2-, R1é isopropila, R2 é hidrogênio, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, R4metóxi, cloro, bromo ou iodo, R5 e R6 são hidrogênio, R7 e R8 são hidrogê-nio, e um dentre Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio, alquila, hidroxi-alquila ou haloalquila.
Em certas modalidades a invenção fornece métodos para trata-mento de uma doença das vias respiratórias ou uma doença gastrointestinalmediada por um antagonista de receptor P2X3 ou P2X2/3, o referido métodocompreende administrar a um paciente com necessidade deste uma quanti-dade eficaz de um composto de fórmula IIem que:X é-CH2-ou-O-;
R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquenila; ou halo;
R3 e R4 cada qual independentemente é alquila; alquenila; ami-no; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalçóxi; nitro; hidroxialquila;
alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano;arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; aralqui-lóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rfou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf onde m e η cada qual independentemente é Oou 1, Z é O ou NR91 Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxial-
quila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;ou R3 e R4 podem formar juntos um alquilenodióxi; ou R3 e R4 junto com osátomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seismembros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionadosde O, S e N;
um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalçóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; e
um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalçóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquilá.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 é alquila, alquenila oucicloalquila. De preferência, R1 é etila, ciclopropila, isopropenila ou isopropi-la. Mais preferivelmente R1 é isopropila.
Em certas de fórmula II, um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o ou-tro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; hidroxialquila; alcoxi-alquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila; arila; aralquila; arilsulfoni-la; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou heteroci-clilalquila.
Em certas modalidades de fórmula II, um dentre R7 e R8 é hidro-gênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certa fórmula de modalidades II, um dentre Rd e Re é hidro-gênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; hidroxi-alquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila; arila; aralqui-la; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila;ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula Il um dentre Rd e Re é hidro-gênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula II, R3 e R4 cada um é inde-pendentemente halo, alcóxi, halo alcóxi ou alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula II, R3 é halo, alcóxi, haloalcó-xi ou hidróxi. De preferência R3 é metóxi, flúor, ou cloro. Mais preferivelmen-te R3 é metóxi. Em certas modalidades R3 é hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula II, R4 é halo, alcóxi, alquilsul-fonila ou heteroarila. De preferência R4 é metóxi, iodo, metanossulfonila ouheteroarila. Mais preferivelmente R4 é metóxi, bromo, cloro ou iodo. Em mo-dalidades específicas R4 pode ser metóxi, enquanto em outras modalidadesR4 pode ser iodo.
Em certas modalidades de fórmula II, R7, R8, Rd e Re são hidro-gênio.
Em certas modalidades de fórmula II, R4 é heteroarila. A hetero-arila pode ser, em certas modalidades, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imida-zolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotio-fenila, piridinila, ou pirrolila. Mais especificamente, a heteroarila pode sertetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, 3-metilpirazol-1-ila, oxazol-2-ila, oxazol-5-ila, imi-dazol-2-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiofen-3-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 1-metil-imidazoi-2-ila, imidazol-1-ila, pirazol-3-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, furan-2-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 4,5-diidrooxazol-2-ila, isoxazol-5-ila, [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, oxazol-4-ila, furan-3-ila, 4-metil-tiofen-2-ila, tiazol-5-ila, tetrazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, 2-metil-tiazol-5-ila, 1 -metil-pirazol-4-ila, 2-tiolil-imidazol-1 -ila, piridin-2-ila, ou 2,5-dimetil-pirrol-1 -il).
Em certas modalidades de fórmula II, R3 e R4 juntos com os á-tomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seismembros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionadosde O, S e N. Em muitas modalidades semelhantes R3 e R4 juntos com osátomos aos quais eles estão ligados podem formar: um aromático de cincomembros com um nitrogênio, isto é um anel de pirrol; um aromático de cincomembros com dois nitrogênios, isto é, um anel de pirazol ou imidazol; umaromático de cinco membros com um nitrogênio e um oxigênio, isto é, umanel de oxazol ou isoxazol; um aromático de cinco membros com um nitro-gênio e um súlfur, isto á, um anel de tiazol ou isotiazol; um aromático de cin-co membros com um oxigênio, isto é, um anel de furanila; ou um aromáticode cinco membros com um súlfur, isto é, um anel de tiofenila.
Em uma modalidade preferida de fórmula II, X é -O-, R1 é alqui-la, alquenila, cicloalquila, ou halo, R3 é alcóxi, hidróxi ou halo, e R4 é alcóxi,halo, alquenila, ou heteroarila selecionadas de tetrazolila, pirazolila, oxazoli-la, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, asoxazolila, oxadiazolila,benzotiofenila, piridinila e pirrolila.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O-, R1 é alqui-la, alquenila, cicloalquila, ou halo, R3 é alcóxi, hidróxi ou halo, e R4 é alcóxi,halo, ou alquenila.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O-, R1 é alqui-la, alquenila, cicloalquila, ou halo, R3 é alcóxi, hidróxi ou halo, e R4 é hetero-arila selecionada de tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tio-fenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofenila, piridinila epirrolila.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O-, R1 é alqui-la, alquenila, cicloalquila, ou halo, R3 é alcóxi, hidróxi ou halo, R4 é alcóxi,halo, ou alquenila, R7 e R8 são hidrogênio, e um dentre Ra e Rb é hidrogênioe o outro é hidrogênio, alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O-, R1 é alqui-Ia, alquenila, cicloalquila, ou halo, R3 é alcóxi, hidróxi ou halo, R4 é heteroari-Ia selecionada de tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofeni-la, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzotiofenila, piridinila e pirro-lila, R7 e R8 são hidrogênio, e um dentre Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hi-drogênio, alquila, acetila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O- ou -CH2-,R1 é isopropila, isopropenila, ciclopropila ou iodo, R3 é alcóxi, hidróxi ou halo,e R4 é alcóxi ou halo.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O- ou -CH2-,R1 é isopropila, isopropenila, ciclopropila ou iodo, R3 é alcóxi, hidróxi ou halo,R4 é alcóxi ou halo, R7 e R8 são hidrogênio, e um dentre Ra e Rb é hidrogê-nio e o outro é hidrogênio, alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O- ou -CH2-,R1 é isopropila ou iodo, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, e R4 émetóxi, cloro, bromo ou iodo.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O- ou -CH2-,R1 é isopropila ou iodo, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, R4 é me-tóxi, cloro, bromo ou iodo, R7 e R8 são hidrogênio, e um dentre Ra e Rb é hi-drogênio e o outro é hidrogênio, alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O- ou -CH2-,R1 é isopropila, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, e R4 é metóxi, clo-ro, bromo ou iodo.
Em outra modalidade preferida de fórmula II, X é -O- Ou -CH2-,R1 é isopropila, R3 é metóxi, hidróxi, cloro, bromo ou iodo, R4 é metóxi, cloro,bromo ou iodo, R7 e R8 são hidrogênio, e um dentre Ra e Rb é hidrogênio e ooutro é hidrogênio, alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades a invenção fornece métodos para trata-mento de uma doença das vias respiratórias ou uma doença gastrointestinalmediada por um antagonista de receptor P2X3 ou P2X2/3, o referido métodocompreende administrar a um paciente com necessidade deste uma quanti-dade eficaz de um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 27</formula>
em que:
R1 é isopropila; isopropenila; ciclopropila; ou iodo;
R3 e R4 cada qual é independentemente alquila; alquenila; ami-no; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialquila;alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano;arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; aralqui-lóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf onde m e η cada qual indepenentemente é Oou 1, Z é O ou NR9, Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxial-quila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;ou R3 e R4 podem juntos formar um alquilenodióxi; ou R3 e R4 juntos com osátomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seismembros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionadosde O, SeN;
um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;
cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; e
um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
Em outras modalidades a invenção fornece métodos para trata-mento de uma doença das vias respiratórias ou gastrointestinal mediada porum antagonista de receptor P2Xa ou P2X2/3 , o referido método compreendeadministrar a um paciente com necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que:
R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquenila ou halo;R3 e R4 cada qual é independentemente alquila; alquenila; ami-no; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialquila;alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano;arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; aralqui-lóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; (CHa)m- (Z)n-(CO)-RTou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf onde m e η cada qual independentemente é Oou 1, Z é O ou NR9, Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxial-quila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;ou R3 e R4 podem juntos formar um alquilenodióxi; ou R3 e R4 juntos com osátomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seismembros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionadosde O, SeN;
um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; e
um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula IV, R1 é alquila, alquenila,cicloalquila ou halo. De preferência, R1 é etila, ciclopropila, isopropenila, iso-propila ou iodo.
Mais preferivelmente R1 é isopropila ou iodo.
Em certa modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV um dentre R7e R8,é hidrogênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloal-quila; hidroxialquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila;arila; aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila;heterociclila; ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV um dentreR7 e R8 é hidrogênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV um dentreRd e Re é hidrogênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; halo-alquila; hidroxialquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfoni-la; arila; aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfoni-la; heterociclila; ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV um dentreRd e Re é hidrogênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV R3 e R4 cada...qual é independentemente halo, alcóxi, haloalcóxi ou alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R3 é halo,alcóxi, haloalcóxi ou hidróxi. De preferência R3 é metóxi, flúor, ou cloro. Maispreferivelmente R3 é metóxi. Em certas modalidades R3 é hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R4 é halo,alcóxi, alquilsulfonila ou heteroarila. De preferência R4 é metóxi, iodo, meta-nossulfonila ou heteroarila. Mais preferivelmente R4 é metóxi, bromo, cloroou iodo. Em modalidades específicas R4 pode ser metóxi, enquanto em ou-tras modalidades R4 pode ser iodo.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R7, R8, Rd eRe são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R4 é hete-roarila. A heteroarila pode ser, em certas modalidades, tetrazolila, pirazolila,oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadia-zolila, benzotiofenila, piridinila, ou pirrolila. Mais especificamente, a heteroari-la pode ser tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, 3-metilpirazol-1-ila, oxazol-2-ila, oxa-zol-5-ila, imidazol-2-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiofen-3-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 1 -metil-imidazol-2-ila, imidazol-1-ila, pirazol-3-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, fu-ran-2-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 4,5-diidrooxazol-2-ila, isoxazol-5-ila, [1,2,4]-oxa diazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, oxazol-4-ila, furan-3-ila, 4-metil-tiofen-2-ila, tiazol-5-ila, tetrazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, 2-metil-tiazol-5-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-tiolil-imidazol-1 -ila, piridin-2-ila, ou 2,5-dimetil-pirrol-1 -il).
Em certas modalidades de fórmula Ill ou fórmula IV, R3 e R4 jun-tos com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel decinco ou seis membros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos34 ·
selecionados de O, S e N. Em muitas modalidades semelhantes ReR jun-tos com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar: um aromáti-co de cinco membros com um nitrogênio, isto é um anel de pirrol; um aromá-tico de cinco membros com dois nitrogênios, isto é, um anel de pirazol ouimidazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um oxigênio,isto é, um anel de oxazol ou isoxazol; um aromático de cinco membros comum nitrogênio e um súlfur, isto é, um anel de tiazol ou isotiazql; um aromáticode cinco membros com um oxigênio, isto é, um anel de furanila; ou um aro-mático de cinco membros com um súlfur, isto é, um anel de tiofenila.
Ainda em outras modalidades a invenção fornece métodos paratratamento de uma doença das vias respiratórias ou gastrointestinal mediadapor um antagonista de receptor P2X3 ou P2X2/3, o referido método compre-ende administrar a um paciente com necessidade deste uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula V
em que:R3 e R4 cada qual independentemente é alquila; alquenila; ami-no; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialquila;alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano;arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; aralqui-lóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rfou -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf onde m e η cada qual independentemente é Oou 1, Z é O ou NR9, Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxial-quila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;ou R3 e R4 podem formar um alquilenodióxi; ou R3 e R4 juntos com os áto-mos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seismembros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionadosde O, S e N;
um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; e
um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila;, haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
Em outras modalidades os métodos objetos podem utilizar com-postos da fórmula Vl
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que:
R3 e R4 cada qual é independentemente alquila; alquenila; ami-no; halo; amido; haioalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialquila;alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano;arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; ariióxi; heteroarilóxi; aralqui-lóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rfou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf onde m e η cada qual independentemente é Oou 1,'Z é O ou NR9, Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxial-quila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;ou R3 e R4 podem formar juntos um alquilenodióxi; ou R3 e R4 juntos com osátomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seismembros que opcionalmente inclui um ou dois heteroátomos selecionadosde O, S e N;
um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é: hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haioalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; e
um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haioalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), um den-tre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila;haioalquila; hidroxialquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsul-fonila; arila; aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsul-fonila; heterociclila; ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), um den-tre R7 e R8 é hidrogênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haioalquila.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), um den-tre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila;haloalquila; hidroxialquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsul-fonila; arila; aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsul-fonila; heterociclila; ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), um den-tre Rd e Re é hidrogênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), R3 e R4cada qual independentemente é halo, alcóxi, haloalcóxi ou alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), R3 é halo,alcóxi, haloalcóxi ou hidróxi. De preferência R3 é metóxi, flúor, ou cloro. Maispreferivelmente R3 é metóxi. Em certas modalidades R3 é hidróxi.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), R4 é halo,alcóxi, alquilsulfonila ou heteroarila. De preferência R4 é metóxi, iodo, meta-nossulfonila ou heteroarila. Mais preferivelmente R4 é metóxi, bromo, cloroou iodo. Em modalidades específicas R4 pode ser metóxi, enquanto em ou-tras modalidades R4 pode ser iodo.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), R7, R8, Re Re são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), R4 é he-teroarila. A heteroarila pode ser, em certas modalidades, tetrazolila, pirazoli-la, oxazolila, imidazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, o-xadiazolila, benzotiofenila, piridinila, ou pirrolila. Mais especificamente, a he-teroarila pode ser tetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, 3-metilpirazol-1-ila, oxazol-2-ila,oxazol-5-ila, imidazol-2-ila, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiofen-3-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 1 -metil-imidazol-2-ila, imidazol-1-ila, pirazol-3-ila, 2-metil-tiazol-4-ila,furan-2-ila, 3,5-dimetil-pirazoM-ila, 4,5-diidrooxazol-2-ila, isoxazol-5-ila,[1,2,4]-oxadiazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, oxazol-4-ila, furan-3-ila, 4-metil-tiofen-2-ila, tiazol-5-ila, tetrazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, 2-metil-tiazol-5-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-tiolil-imidazol-1-ila, piridin-2-ila, ou 2,5-dimetil-pirrol-1-il).
Em certas modalidades de fórmula (V) ou fórmula (VI), R3 e R4juntos com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anelde cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um ou dois heteroáto-mos selecionados de O, S e N. Em muitas modalidades semelhantes R3 eR4 juntos com os átomos para os quais eles são ligados podem formar: umaromático de cinco membros com um nitrogênio, isto é um anel de pirrol; umaromático de cinco membros com dois nitrogênios, isto é, um anel de pirazolou imidazol; um aromático de cinco membros com um nitrogênio e um oxi-gênio, isto é, um anel de oxazol ou isoxazol; um aromático de cinco mem-bros com um nitrogênio e um súlfur, isto é, um anel de tiazol ou isotiazol; umaromático de cinco membros com um oxigênio, isto é, um anel de furanila; ouum aromático de cinco membros com um súlfur, isto é, um anel de tiofenila.
gar a administração de um composto ou compostos da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 34</formula>
R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquenila; ou halo;R2 é hidrogênio; alquila; alquenila; amino; halo; amido; haloaiquila; alcóxi;hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialquila; alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilal-cóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano; arila; heteroarila; heterociclila; hete-rociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; aralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcio-nalmente substituído; ou -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-S02-(NR9)n-R,onde m e η cada qual independentemente é O ou 1, Z é O ou NR9, Rf é hi-drogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxialquila ou alcoxialquila, e ca-da R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;
cicloalquila; cicloalquilalquila; haloaiquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;
hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;
Em certas modalidades, os métodos da invenção podem empre-
em que:
um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;
Q é CR9, um dentre A e E é O, S ou NR10 e o outro é CR9 ou N; ou
Q é N, um dentre A e E é NR10 e o outro é CR9;cada R9 é independentemente hidrogênio, alquila, halo ou alcóxi; e
R10 é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf, ou -(CH2)m-(Z)n-S02-(NR9)n-Rf.
Em certas modalidades de fórmula VII, A é NR10, e Q e E são CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, E é NR10, e A e Q são CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, Q é NR10, e A e E são CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, A é O, E é N, e Q é CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, AéN, EéO, eQé CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, AéS, EéN, eQé CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, AéN, EéS.eQé CR9
Em certas modalidades de fórmula VII, E é S, e A e Q são CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, E é O, e A e Q são CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, A é S, e E e Q são CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, A é O, e E e Q são CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, A é NR10, Q é N, e E é CR9.
Em certas modalidades de fórmula Vll1 E é NR10, Q é N, e A é CR9.
Em certas modalidades de fórmula VII, R2 é hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula está Vll X-CH2- ou -O-. Depreferência X é O.
Em certas modalidades de fórmula VII, R1 é alquila, alquenila oucicloalquila. De preferencia, R1 é etila, ciclopropila, isopropenila ou isopropi-la. Mais preferivelmente R1 é isopropila.
Em certas modalidades de fórmula VII, uma dentre R7 e R8 éhidrogênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila;hidroxialquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila; arila;aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; hete-rociclila; ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula VII, uma dentre R7 e R8 éhidrogênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula VII, uma dentre Rd e Re éhidrogênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila;hidroxialquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila; arila;aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; hete-rociclila; ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula VII, uma dentre Rd e Re éhidrogênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula VII, R7 e Re, Rd e Re são hi-drogênio.
Ainda também em outras modalidades da imóveis da invenção,os métodos objetos podem estar baseados no emprego de compostos dafórmula (VIII):em que:
<formula>formula see original document page 36</formula>
R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquenila; ou halo;R4 é hidrogênio; alquila; alquenila; amino; halo; amido; haloalqui-la; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialquila; alcoxialquila; hidroxialcóxi;alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano; arila; heteroarila; heterocicli-la; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; aralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxiopcionalmente substituído; ou -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n -SO2-(NR9)n-Rf onde m e η cada qual é independentemente O ou 1, Z é O ou NR9,Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxialquila ou alcoxialquila,e cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;
cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;
um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;
hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;
Em certas modalidades de fórmula VIII, AéO, EéN, eQé CR9.Em certas modalidades de fórmula VIII, AéN, EéO, eQé CR9.Em certas modalidades de fórmula VIII, AéS, EéN, eQé CR9.Em certas modalidades de fórmula VIII, AéN, EéS, eQé CR9.Em certas modalidades de fórmula VIII, E é S, e A e Q são CR9Em certas modalidades de fórmula VIII, E é O, e A e Q são CR9.Em certas modalidades de fórmula VIII, A é S, e E e Q são CR9.Em certas modalidades de fórmula VIII, A é O, e E e Q são CR9.
Em certas modalidades de fórmula VIII, A é NR101 Q é N, e E éCR9.
Em certas modalidades de fórmula VIII, E é NR10, Q é N, e A éCR9.
Em certas modalidades de fórmula está VIII, X-CH2- ou -O-. Depreferência X é O.
Em certas modalidades de fórmula VIII, R1 é alquila, alquenila oucicloalquila. Mais preferivelmente, R1 é etila, ciclopropila, isopropenila ou i-sopropila. Mais preferivelmente R1 é isopropila.
Em certas modalidades de fórmula VIII, um dentre R7 e R8 é hi-drogênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; hi-droxialquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila; arila;aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; hete-rociclila; ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula VIII, um dentre R7 e R8 é hi-drogênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula VIII, um dentre Rd e Re é hi-drogênio, e o outro é: alquila, cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; hi-droxialquila; alcoxialquila; alquilsulfonilalquila; acetila; alquilsulfonila; arila;aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; hete-rociclila; ou heterociclilalquila.
Em certas modalidades de fórmula VIII, um dentre Rd e Re é hi-drogênio e o outro é alquila, hidroxialquila ou haloalquila.
Em certas modalidades de fórmula VIII, R7, R8, Rd e Re são hi-drogênio.
Em certas modalidades de fórmula VIII, R4 é halo, alcóxi, haloal-cóxi ou alquilsulfonila.
Em certas modalidades de fórmula VIII, R4 é halo, alcóxi, alquil-sulfonila ou heteroarila. De preferência R4 é metóxi, iodo, metanossulfonilaou heteroarila. Mais preferivelmente R4 é metóxi, bromo, cloro ou iodo. Emmodalidades específicas R4 pode ser metóxi, enquanto em outras modalida-des R4 pode ser iodo.
Em certas modalidades de fórmula VIII, R4 é heteroarila. A hete-roarila pode ser, em certas modalidades, tetrazolila, pirazolila, oxazolila, imi-dazolila, tiazolila, tiofenila, triazolila, furanila, isoxazolila, oxadiazolila, benzo-tiofenila, piridinila, ou pirrolila. Mais especificamente, a heteroarila pode sertetrazol-5-ila, pirazol-1-ila, 3-metilpirazol-1-ila, oxazoí-2-ila, oxazol-5-ila, imi-dazol-2-ila, tiazol-2-ilâ, tiazol-4-ila, tiofen-3-ila, 5-cloro-tiofen-2-ila, 1-metil-imidazol-2-ila, imidazol-1-ila, pirazol-3-ila, 2-metil-tiazol-4-ila, furan-2-ila, 3,5-dimetil-pirazol-1-ila, 4,5-diidrooxazol-2-ila, isoxazol-5-ila, [1,2,4]-oxadiazol-3-ila, benzo[b]tiofen-3-ila, oxazol-4-ila, furan-3-ila, 4-metil-tiofen-2-ila, tiazol-5-ila, tetrazol-1-ila, [1,2,4]triazol-1-ila, 2-metil-tiazol-5-ila, 1-metil-pirazol-4-ila, 2-tiolil-imidazol-1-ila, piridin-2-ila, ou 2,5-dimetil-pirrol-1-il).
Nas modalidades da invenção onde qualquer um dentre R7, R81Rd ou Re é heterociclila ou um grupo que inclui uma porção de heterociclila,tal heterociclila ou porção de heterociclila pode ser piperidinila, piperazinila,tetraidrofuranila, tetraidrotiopiranila, ou 1,1-dioxotetraidrotiopiranila. Mais pre-ferivelmente, tal heterociclila ou porção de heterociclila pode ser piperidin-4-ila, 1 -metil-piperidin-4-ila, 1-metanossulfonil-piperidin-4-ila, tetraidropiran-4-ila, tetraidrotiopÍran-4-ila, ou 1,1 -dioxotraidrotiopiran-4-ila.
Onde qualquer dentre R1, R2, R31 R4, R5, R6, R7, R81 R9, R10, Rc,Rd, Re, Rf, R9, ou Rh é alquila ou contém uma porção de alquila, tal alquila éde preferência alquila inferior, isto é CrC6alquila, e mais preferivelmente CrC4alquila.
Compostos representativos de acordo com os métodos da in-venção são mostrados na Tabela 1.Tabela 1
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>Os compostos da presente invenção podem ser produzidos poruma variedade de métodos descritos nos esquemas de reação sintética ilus-trativos mostrados e descritos abaixo.
Os materiais de partida e reagentes empregados na preparaçãodestes compostos geralmente ou estão disponibilizados por fornecedorescomerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados através demétodos conhecidos para aqueles versados na técnica seguindo procedi-mentos apresentados em referências tais como Fieser and Fieser's Rea-gents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1 a15; Rodd's Chemistry of Carbon Compoundsi Elsevier Science Publishers,1989, Volumes 1 a 5 e Suplementares; e Organic Reactions, Wiley & Sons:Nova Iorque, 1991, Volumes 1 a 40. Os esquemas de reação sintética se-guintes são meramente ilustrativos de alguns métodos através dos quais oscompostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modifica-ções para estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão su-geridas a alguém versado na técnica que tenha recorrido à descrição contidaneste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados se desejado empregando-se técnicas convencionais incluindo, mas nâo limitadas a, filtragem, destila-ção, cristalização, cromatografia, e outras mais. Tais materiais podem sercaracterizados empregando-se meios convencionais, incluindo constantes
físicas e dados espectrais.
A menos que especificado em contrário, as reações descritasaqui de preferência são conduzidas sob uma atmosfera inerte a pressão at-mosférica a uma faixa de temperatura de reação de cerca de -789C a cercade 1509C, mais preferivelmente de cerca de O9C a cerca de 125eC, e o maispreferivelmente e convenientemente em torno da temperatura local (ou am-biente), por exemplo, cerca de 20QC.
O Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizávelpara preparar compostos específicos de fórmula (I) em que X é metileno, Y é-NRdRe, e R1, R2, R31 R4, R5, R6, R7, R8, Rd1 e Re são tais como definidos aqui.<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema A
Na etapa 1 do Esquema A, benzaldeído a é alquilado com o re-agente de Grignard derivado de 4-cloro-5-iodo-2-metilsulfanil-pirimidina b oucomo iodopirimidina para fornecer um pirimidina de benzila de alfa-hidróxi ç.
O iodopirimidina empregado nesta etapa pode ser preparado de acordo como procedimento descrito por Sakamoto e outros, Chem. Pharm. Bull., 341986, pág. 2719. Numerosos benzaldeídos substituídos a estão comercial-mente disponíveis ou são facilmente preparados por técnicas bem conheci-das para aqueles versados na arte. Em muitos casos, um "aldeído mascara-do", tal como uma imina ou oxazolina, pode ser empregado para permitirintrodução de funcionalidades desejadas para benzaldeído a, depois do queo aldeído mascarado é desprotegido para fornecer o grupo aldeído livre. Es-quemas de proteção de aldeído deste tipo são mostrados nos exemplos ex-perimentais abaixo.
A reação da etapa 1 pode ser executada na presença de umbrometo de magnésio de alquila sob condições de solvente aprótico polarseco.
Na etapa 2, pirimidina de benzila de alfa-hidróxi ç é reduzido pa-ra fornecer pirimidina de benzila d. A redução da etapa 2 pode ser obtidaempregando-se trietilsilano e ácido trifluoroacético sob condições de solven-te polar.
Na etapa 3, uma primeira aminação por reação de amina e compirimidina de benzila d produz aminopirimidina de benzila f. Amina e podecompreender qualquer amina primária ou secundária adequada tendo fun-cionalidades R7 ou R8 de acordo com a invenção. Amina e pode compreen-der, por exemplo, amônia, metilamina, etilamina, isopropilamina, anilina,benzilamina, fenil-etilamina, ciclopropilamina, dimetilamina, aziridina, pirroli-dina, piperidina, ou similares. A aminação da etapa 3 pode ser executadapor aquecimento de pirimidina de benzila d na presença de amina excessivae sob condições vedadas.
Na etapa 4, uma oxidação do grupo metilsulfanila de aminopiri-midina de benzila f é executada para fornecer benzilpirimidina de metanos-sulfonila de amino g. A oxidação da etapa 4 pode ser executada empregan-do-se ácido metacloroperbenzóico (mCPBA), OXONE®, ou como agente deoxidação sob condições de solvente polar, brandas.
Uma segunda aminação ocorre na etapa 6 na qual benzilpirimi-dina de metanossulfonila de amino g é tratado com amina h para remover ogrupo metanossulfonila e fornecer benzilpirimidina de diamino i. A benzilpiri-midina de diamino i é um composto de fórmula (I) e é utilizável nos métodosda invenção. A aminação da etapa 6 pode ser obtida por meio de aqueci-mento de benzilpirimidina de metanossulfonila de amino g na presença deamina excessiva h sob condições de pressão branda e de solvente polar.
Numerosas variações no procedimento acima referido são pos-síveis e se insinuarão para aqueles versados na técnica na revisão destadescrição. Por exemplo, vários reagentes de pirimidina podem ser emprega-dos no lugar de iodopirimidina b na etapa 1. Em tal variação, descrita nosexemplos experimentais abaixo, benzaldeído a pode ser tratado com 5-litio-2,6-dimetoxipirimidina (Mathson e outros, JOC 55(10) 1990 3410-12) paraformar um álcool de pirimidina de benzila de dimetóxi que é oxidado subse-qüentemente com MnO2. A cetona resultante pode ser em seguida aminadapara remover os grupos metóxi para produzir uma benzilpirimidina de diami-no de acordo com a invenção.
O Esquema B abaixo ilustra outro procedimento sintético utilizá-vel para preparar compostos específicos de fórmula (I) acima referidos, emque X é O, Y é -NRdRe1 R7 e R8 são hidrogênio, e R11 R21 R31 R4, R5, Rd, e Resão tais como definidos aqui.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Esquema B
Na etapa 1 do Esquema B, uma O-alquilação é executada pormeio de reação de fenol i com um haloacetonitrila tal como iodoacetonitrila k,para fornecer éter de ciano I. Numerosos fenóis substituídos i ou estão co-mercialmente disponíveis ou podem ser preparados por meio de técnicasbem conhecidas na arte para emprego na etapa 1. Por exemplo, os benzal-deídos substituídos a do Esquema A acima referido podem ser convertidospara os correspondentes fenóis i por meio de oxidação de Baeyer-Villigerempregando perácido tal como mCPBA, como ilustrado nos exemplos expe-rimentais abaixo. A alquilação da etapa 1 pode ser efetuada na presença debase leve sob condições de solvente aprótico polar.
Na etapa 2, um composto de éter de enol de ciano η é formadopor meio de tratamento de éter de ciano I com uma base forte tal como hi-dreto de sódio, seguido por introdução de éster m para formar um enolato(não mostrado), que por sua vez é alquilado por meio de adição de iodome-tano ou outro haleto de alquila. Esta etapa pode ser executada sob condi-ções de solvente aprótico polar.
Na etapa 3 éter de enol de ciano η é reagido com composto deguanidina o na presença de base, sob condições apróticas polares, paraproduzir diaminopirimidina (VI). A diaminopirimidina (VI) é um composto defórmula (I) utilizável nos métodos da invenção.
Como no caso do Esquema A discutido acima, numerosas varia-ções no procedimento do Esquema B são possíveis e serão facilmente evi-dentes para aqueles versados na técnica. Por exemplo, a aminação seletivado grupo -NH2 de pirimidina de diamino β, empregando-se aminação reduti-va ou técnica semelhante, pode ser empregada para introduzir funcionalida-des de R7 e R8 de acordo com a fórmula (I).
Ainda outro procedimento utilizável para a preparação dos com-postos objetos é mostrado no Esquema C, em que R1f R2, R3, R4 e R5 sãotais como definidos aqui. O Esquema C representa a síntese bem conhecidados antibacterianos "ormetoprima" e "trimetoprima". Este procedimento sin-tético é relatado por Manchand e outros, J. Org. Chem. 1992, 57, 3531-3535.
Esquema C
No procedimento do Esquema C, benzaldeído a é tratado comacrilonitrila na presença de metóxido de sódio na etapa 1 para fornecer umcomposto de cinamonitrila de metoximetila de fenila g que por sua vez é re-agido com guanidina na etapa 2 para produzir a diaminopirimidina r. Diami-nopirimidina r é um composto de fórmula (I) em que X é -CH2-, Y é -NH2 eR6, R7 e R8 são hidrogênio.
O procedimento do Esquema C é eficaz para emprego com ben-zaldeídos a nos quais os grupos R1 e R5 são pequenos de modo que a fun-cionalidade de aldeído na etapa 1, e a funcionalidade de cinamonitrila demetoximetila na etapa 2, sejam relativamente desimpedidas. Entretanto, aintrodução, por exemplo, de R1 como uma isopropila ou grupo alquila maior,reduz a produção da etapa 1 nominalmente à zero. A Tabela 2 abaixo resu-me as produções relativas fornecidas pelo Esquema C para vários materiaisde partida de benzaldeído.<table>table see original document page 57</column></row><table>
Os benzaldeídos comercialmente disponíveis representados pe-los compostos 1 a 3 da Tabela 2 todos resultam em síntese eficaz de diami-nopirimidinas. A introdução de um grupo etila como R1 reduziu significativa-mente a produção do Esquema C, e a introdução de uma isopropila comogrupo maior como R1 não resultou essencialmente em nenhum produto dareação do Esquema C.
Detalhes específicos para a produção de compostos da inven-ção estão descritos na seção de Exemplos abaixo.
Os compostos da invenção são utilizáveis para o tratamento deuma ampla faixa de doenças, condições e distúrbios genitourinários, incluin-do estados de doença do trato urinário associados com obstrução de saídada bexiga e condições de incontinência urinária tais como capacidade redu-zida da bexiga, freqüência de micção, incontinência de urgência, incontinên-cia de estresse, hiperreatividade da bexiga, hipertrofia prostática benigna(BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, freqüência urinária, noctúria,urgência urinária, bexiga super-ativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite,prostatite, síndrome da dor pélvica, prostatodinia, cistite, e hipersensibilidadeda bexiga idiopática, e outros sintomas relacionados à bexiga super-ativa.
Espera-se que os compostos da invenção encontrem utilidadecomo analgésicos no tratamento de doenças e condições associadas comdor de uma ampla variedade de causas, incluindo, mas não limitada a, dorinflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dentária, dor pré-menstrual, dorcentral, dor devido à queimaduras, cefaléias hemicrânias ou em salvas, Ie-são nervosa, neurite, nevralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistiteintersticial, dor de câncer, infecção viral, parasitária ou bacteriana, lesõespós-tramáticas (incluindo fraturas e lesões do esporte), e dor associada comtranstornos funcionais do intestino tais como Síndrome do Intestino Irritável.
Além disso, os compostos da invenção são úteis para o trata-mento de distúrbios respiratórios, incluindo distúrbio pulmonar obstrutivocrônico (COPD), asma, broncoespasmo, e outros mais.
Adicionalmente, os compostos da invenção são úteis para o tra-tamento de distúrbios gastrointestinais, incluindo Síndrome do Intestino Irri-tável (IBS), Doença Inflamatória do Intestino (IBD), cólica biliar e outros dis-túrbios biliares, cólica renal, IBS com diarréia dominante, dor associada comdistensão Gl, e outros mais.
A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendopelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual,mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal ou solvato farma-ceuticamente aceitável deste, junto com pelo menos um portador farmaceu-ticamente aceitável deste, e opcionalmente outros ingredientes profiláticose/ou terapêuticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados emuma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer dos modos de admi-nistração aceitos para agentes que apresentam utilidades semelhantes. Fai-xas de dosagem adequadas são tipicamente 1 a 500 mg diárias, de prefe-rência 1 a 100 mg diárias, e mais preferivelmente 1 a 30 mg diárias, depen-dendo de numerosos fatores tais como a gravidade da doença ser tratada, aidade e saúde relativa do paciente, a potência do composto empregado, arotina e forma de administração, a indicação para a qual a administração édirecionada, e as preferências e experiência do clínico médico. Alguém deordinária versatilidade na técnica de tratamento de tais doenças será capazde, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pessoale na descrição deste Pedido, determinar uma quantidade terapeuticamenteeficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
Compostos da invenção podem ser administrados como formu-lações farmacêuticas incluindo aqueles adequados para administração oral(incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópico, pulmonar, vaginal, ou pa-renteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intra-venosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ouinsuflação. A maneira preferida de administração é geralmente oral empre-gando-se um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustadode acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da invenção, juntos com um oumais adjuvantes, portadores, ou diluentes convencionais, podem ser coloca-dos na forma de composições farmacêuticas e dosagens de unitárias. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagens unitárias podem sercompreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencio-nais, com ou sem compostos ou princípios adicionais ativos, e as formas dedosagem unitárias podem conter qualquer quantidade adequada eficaz doingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária planejada aser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas co-mo sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semi-sólidos, pós,formulação de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, sus-pensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na formade supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluçõesinjetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um(1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 acerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são por conseguinte formasde dosagens unitárias representativas adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulados em uma am-pla variedade de formas de dosagens de administração orais. As composi-ções farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um compos-to ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveisdestes como o componente ativo. Os portadores farmaceuticamente aceitá-veis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólidas incluempós, comprimidos, pílulas, cápsulas, sinetes, supositórios, e grânuios disper-síveis. Um portador sólido pode ter uma ou mais substâncias que tambémpodem agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrifican-tes, agentes de suspensão, ligadores, preservativos, agentes desintegrantesde comprimidos, ou um material de encapsulamento. Em pós, o portadorgeralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o compo-nente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo é ge-ralmente misturado com o portador tendo a capacidade que ligação neces-sária em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho dese-jado. Os pós e comprimidos de preferência contêm de cerca de um (1) acerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Os portadores adequa-dos incluem mas não estão limitados a carbonato de magnésio, estearato demagnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, goma, gelatina, tragacan-to, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, man-teiga de cacau, e outros mais. O termo "preparação" é pretendido para incluia formulação do composto ativo com material de encapsulamento como por-tador, fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou semportadores, é envolvido por um portador que está em associação com ele.Similarmente, sinetes e pastilhas são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas,pílulas, sinetes, e pastilhas podem ser como formas sólidas adequadas paraadministração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre-parações de forma líquidas incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluçõesaquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólidas que sãopretendidas a serem convertidos lentamente antes do uso para preparaçõesde forma líquidas. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exem-plo, em soluções de propilenoglicol aquosas ou podem conter agentes emul-sificante, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitan, ou acácia.Soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componenteativo em água e adição de corantes adequados, aromatizantes, estabilizan-tes, e agentes espessantes. Suspensões aquosas podem ser preparadaspor dispersão do componente ativo finamente dividido em água com materialviscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboxi-metilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Pre-parações de forma sólidas incluem soluções, suspensões, e emulsões, epode conter, além do componente ativo, corantes, aromatizantes, estabili-zantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes,agentes solubizantes, e outros mais.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração parenteral (por exemplo, através de injeção, por exemplo injeção debolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose uni-tária em ampolas, seringas pré -Carregadas, infusão de volume pequeno ouem recipientes de multi-dose com um preservativo adicionado. As composi-ções podem assumir tais formas como suspensões, soluções, ou emulsõesem veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietilenoglicolaquoso. Exemplos de portadores oleosos ou não aquosos, diluentes, solven-tes ou veículos incluem propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais (porexemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleatode etila), e podem conter os agentes formuladores tais como agentes depreservação, umectação, emulsificação ou suspensão, estabilizantes e/oudispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma depó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização desolução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por e-xemplo, água sem pirogênio, estéril.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração tópica para a epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou comoum emplastro transdérmico. Ungüentos e cremes podem, por exemplo, se-rem formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentesgelificantes e/ou espessantes adequados. Loções podem ser formuladascom uma base aquosa ou oleosa e em geral podem conter um ou mais a-gentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentesde suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes. Formulações a-dequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreen-dendo os agentes ativos em uma base aromatizada, normalmente sacarosee acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo emuma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antis-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um portador líquidoadequado.Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma misturade glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro dissolvida e ocomponente ativo é dispersado homogeneamente, por exemplo, por agita-ção. A mistura homogênea dissolvida é em seguida despejada em moldesde tamanhos convenientes, deixada resfriar, e solidificar.
Os compostos da invenção podem ser formulados por adminis-tração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprayscontendo além do ingrediente ativo tais portadores como são conhecidos natécnica para serem adequados.
Os compostos objetos podem ser formulados para administraçãonasal. As soluções ou pensões são aplicadas diretamente à cavidade nasalatravés por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipetaou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma única ou demulti-dose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, esta pode ser obti-da pelo paciente administrando um volume predeterminado adequado dasolução ou suspensão. No caso de um spray, esta pode ser obtida por e-xemplo por meio de um bomba de spray de atomização com dosímetro.
Os compostos da invenção podem ser formulados por adminis-tração de aerossol, particularmente para o trato respiratório e incluindo ad-ministração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícu-la pequeno por exemplo da ordem de cinco (5) mícron ou menos. Um tal ta-manho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, porexemplo por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embala-gem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorocar-bono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, oudiclorotetrafluoroetano, ou dióxido carbônico ou outro gás adequado. O ae-rossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como Ieciti-na. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula com dosímetro.Alternativamente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma formade um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma basede pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hi-droxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O portador de pó formaráum gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada emforma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou cartuchos de por exem-plo, gelatina ou embalagens de bolhas das quais o pó pode ser administradopor meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para administração contínua ou de libe-ração controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação de fár-maco transdémicos ou subcutâneos. Estes sistemas de liberação são vanta-josos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quando acomplacência do paciente com um regime de tratamento é crucial. Os com-postos em sistemas de liberação transdérmica são freqüentemente ligados aum suporte sólido adesivo a pele. O composto de interesse também podeser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azone (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Sistemas de liberação prolongada são inseri-dos subcutaneamente na camada subdérmica através de cirurgia ou injeção.Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana so-lúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biode-gradável, por exemplo, ácido polilático.
As preparações farmacêuticas são de preferência em formas dedosagens unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitá-rias contendo quantidades adequadas do componente ativo. A forma de do-sagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendoquantidades discretas de preparação, tais como comprimidos empacotados,cápsulas, è pós em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem uni-tária pode ser uma cápsula, comprimido, sinete, ou Iozango sozinho, ou elapode ser a quantidade adequada de qualquer destas na forma embalada.
Outros portadores farmacêuticos adequados e suas formulaçõessão descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,editados por Martin, Mack Publishing Company, 19ã edição, Easton, Pensil-vânia. As formulações farmacêuticas representativas contendo um compostoda presente invenção são descritas abaixo.
Exemplos
As seguintes preparações e exemplos são dados para permitiraqueles versados na técnica entender mais claramente e praticar a presenteinvenção. Eles não devem ser considerados como limitação do escopo dainvenção, mas somente como sendo ilustrativos e representativos deste.
As seguintes abreviações podem ser empregadas nos Exem-plos: DCM: diclorometano/ cloreto de metileno; DMF: N,N-dimetilformamida;TEA: trietilamina; THF: tetraidrofurano; RT: temperatura local (ambiente);min: minutos.
Preparação 1: N-(2-(R)-Hidróxi1-metil-etil)-guanidina
<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa 1 Bis-benziloxicarbonil-N-(2-(R)-hidróxi1 -metil-etil)-guanidina
A uma solução de R-(-)-2-amino-1-propanol (0,59 g, 8,0 mmol)em 50 mL de THF foi adicionado carboxamidina de pirazol (3,0 g, 8,0 mmol,preparado tal como descrito por Berbatowicz e outros, Tetrahedron 34 1993pág. 3389). Depois de 16 horas a mistura foi concentrada a vácuo. A purifi-cação por meio de cromatografia flash (93:7 acetato de etila/CH2CI2) produ-ziu bis-benziloxicarbonil-N-(2-(R)-hidróxi1-metil-etil)-guanidina (3,0 g, 97%)como um sólido branco.
Etapa 2 N-(2-(R)-Hidróxi1-metil-etil)-guanidina
A uma solução de bis-benziloxicarbonil-N-(2-(R)-hidróxi1-metil-etil)-guanidina em 75 mL EtOH foi adicionado Pd/C a 10% (0,10 g). A mistu-ra foi agitada sob 1 Atmosfera de H2. Depois de 16 horas a mistura foi filtra-da através de uma almofada de celita e concentrada a vácuo para produzirN-(2-(R)-hidróxi1-metil-etil)-guanidina (0,44 g, 69%).
Empregando as aminas apropriadas com o procedimento acima,os seguintes compostos de guanidina também foram preparados:N-(3-Etanossulfonil-1-metil-propil)-guanidina;Ésterde etila de ácido 4-guanidino-piperidina-1-carboxílico;
N-(1 -Ciclopropil-etil)-guanidina;
N-(Tetraidro-tiopiran-4-il)-guanidina;
N-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-guanidina;
N-(1-Hidroximetil-propil)-guanidina
N-(1 -Metanossulfonil-piperidin-4-il)-guanidina; e
N-[3-Hidróxi1 -(2-hidróxietil)-propil]-guanidina.
Exemplo 1:5-[4,5-Dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-benzil]-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema D.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Esquema DEtapa 1. 2-[4,5-Dimetóxi2-(1 -metil-2-fenil-etil)-fenil]-4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol
A oxazolina de 4,4-dimetil-2-(2>4,5-trimetóxifenil)-4,5-diidro-oxa-zol empregada nesta etapa foi preparada de acordo com o procedimentoinformado por Meyers e outros, J Org Chem 43 1978, págs. 1372-1379.
A uma suspensão rapidamente agitada de torneamentos demagnésio (1,32 g, 54,5 mol) e em 35 mL de THF foi adicionado 1,2-dibromo-etano (0,10 mL) em uma porção. 2-Bromo-1-fenilpropano (10,86 g, 54,5mmol) foi adicionado a uma taxa que mantinha a temperatura interna a 40°C.Depois de 2,5 horas a suspensão turva foi transferida por meio de cânula auma solução de oxazolina de 4,4-dimetil-2-(2,4,5-trimetóxifenil)-4,5-diidro-oxazol (10,013 g, 36,4 mmol) em 50 mL de THF. Depois de 18 horas a solu-ção resfriada para 0°C e extinguiu pela adição lenta de NH4CI a 10%. 500mL de H2O foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila,lavada com H2O, e lavada com salmoura. Os orgânicos combinados foramsecados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para produzir umsólido cru. As purificações por meio de cromatografia flash (4:1 hexa-no/acetato de etila) produziram 2-[4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-4.4-dimetil-4,5-diidro-oxazol como um óleo viscoso claro (7,833 g, 41%).
Etapa 2. Iodetode 2-[4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-3,4,4-trimetil-4,5-diidro-oxazólio
A uma solução de 2-[4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-4,4-dimetil-4,5-diidro-oxazol (7,515 g, 21,3 mmol) em 50 mL de NO2CH3 foi adi-cionado iodometano (2,65 mL, 42,5 mmol). A solução foi aquecida a 110°C.Depois de 3 horas a solução foi resfriada e concentrada a vácuo para produziriodeto de 2-[4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-3,4,4-trimetil-4,5-diidro -oxazólio (10,108 g) como um sólido laranja.
Etapa 3. Ésterde metila de ácido 4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-benzóico
A uma solução de iodeto de 2-[4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-3,4,4-trimetil-4,5-diidro-oxazólio (5,132 g, 10,4 mmol) em 52 mL de me-tanol foi adicionado NaOH a 4 M (5,2 mL, 20,7 mmol). A solução foi aqueci-da ao refluxo. Depois de 16 horas a solução foi resfriada a 0°C e acidificadapara pH = 1 com HCI concentrado. A mistura foi extraída com acetato deetila, lavada com H2O e foi lavada com salmoura. Os orgânicos combinadosforam secados sobre Na2SO4l filtrados e concentrados a vácuo para produzirum ácido cru (3,228 g). Uma porção deste ácido (2,919 g, 9,73 mmol) foidissolvida em uma mistura de 70 mL de benzeno e 20 ml_ de MeOH. Trime-tilsilildiazometano (6,3 mL, 2,0 M em hexanos) foi adicionado em gotas. De-pois de 30 minutos a solução foi concentrada a vácuo para produzir éster demetila de ácido 4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-benzóico como um óleo(2,886 g).
Etapa 4. f4,5-Dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-metanolHidreto de alumínio de diisobutila (22,9 mL, 1,0 M em THF) foiadicionado a uma solução de éster de metila de ácido 4,5-dimetóxi2-(1 -metil-2-fenil-etil)-benzóico (2,886 g, 9,2 mmol) em 100 mL de THF a -789C durante10 minutos. A mistura foi deixada agitar durante 1 hora e aquecida a tempe-ratura ambiente. Depois de 1,5 horas a mistura foi extinguida pela adiçãolenta de 50 mL de sal de Rochelle satura. Depois de agitar rapidamente du-rante 30 minutos a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita econcentrada a vácuo. H2O foi adicionado e a suspensão foi extraída comacetato de etila, lavada com H2O e lavada com salmoura. Os orgânicoscombinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuopara produzir um óleo cru. A purificação por meio de cromatografia flash (3:1hexano/acetato de etila) produziu [4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-metanol como um óleo claro (1,269 g, 48%).Etapa 5. 4,5-Dimetóxi2-(1 -metil-2-fenil-etil)-benzaldeído
Uma solução de clorocromato de piridínio (1,253 g, 5,8 mmol)em 40 mL de CH2CI2 foi resfriada a 0QC. [4,5-Dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-metanol (1,110 g, 3,88 mmol) em 5,0 mL de CH2CI2 foi adicionado emgotas e deixado agitar durante 45 minutos. A mistura foi diluída em 200 mL deEt2O, filtrada através de celita e concentrada a vácuo para produzir um óleomarrom escuro. A purificação por meio de cromatografia flash (9:1 hexano/acetato de etila) produziu 4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-benzaldeído(0,840 g, 76%) como um óleo claro.Etapa 6. [4,5-Dimetóxi2-(1 -metil-2-fenil-etil)-fenil]-(2,4-dimetóxipirimidin-5-il)-metanol
Piperidina de 2,2,6,6-tetrametila recentemente destilada (0,85 mL,5,0 mmol) foi dissolvida em 20 mL de THF e resfriada a OgC. n-Butil lítio (2,05 mL, 2,5 M em hexanos) foi adicionado em gotas durante 5 minutos e a misturafoi deixada agitar durante 30 minutos e em seguida resfriada a -78gC. 2,4-Dimetoxipirimidina (0,353 g, 2,52 mmol) foi adicionado em gotas durante 5minutos. Depois de 45 minutos a solução foi transferida por meio de umacânula resfriada com gelo seco para uma solução de 4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-benzaldeído (0,717 g, 2,52 mmol) em 20 mL de THF a -78SC.Depois de agitar durante 1 hora a solução foi aquecida a temperatura ambi-ente e extinguida pela adição lenta de 50 mL de NH4CI a 10%. Depois que100 mL de H2O foi adicionado a mistura foi extraída com acetato de etila,lavada com H2O e lavada com salmoura. Os orgânicos combinados foramsecados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para produzir umóleo laranja. A purificação por meio de cromatografia flash (3:2 hexa-no/acetato de etila) produziu [4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-(2,4-dimetóxipirimidin-5-il)-metanol (0,551 g, 52%) como um óleo claro.
Etapa 7. [4,5-Dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-(2,4-dimetóxipirimidin-5-il)-metanona
A uma solução de [4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-(2,4-dimetóxipirimidin-5-il)-metanol (0,418 g, 0,9 mmol) em 20 mL de tolueno foiadicionado MnO2 (0,335 g, 4,7 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo eH2O foi removido por meio de uma armadilha Dean-Stark. Depois de 1 horaa mistura foi resfriada, filtrada através de uma almofada de celita e concen-trada a vácuo para produzir um óleo cru. A purificação por meio de cromato-grafia flash (7:3 hexano/acetato de etila) produziu [4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-(2,4-dimetóxipirimidin-5-il)-metanona (0,258 g, 62%) como umóleo claro.
Etapa 8. (2,4-Diamino-pirimidin-5-il)-[4,5-dimetóxi2-(1 -metil-2-fenil-etil)-fenil]-metanona
Uma solução de [4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-(2,4-di-metóxipirimidin-5-il)-metanona (0,212 g, 0,5 mmol) em 5,0 mL de MeOH foiadicionada a amônia (15 mL, 7,OM em MeOH) em um tubo selado. A misturafoi aquecida a 809C. Depois de 16 horas a solução foi resfriada e concentra-da a vácuo para produzir um sólido escuro. A purificação por meio de croma-tografia flash (95:5 CH2CI2/meOH) produziu (2,4-diamino-pirimidin-5-il)-[4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-metanona (0,162 g, 86%) como um sóli-do branco.
Etapa 9. 5-[4,5-Dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-benzil]-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de (2,4-diamino-pirimidin-5-il)-[4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-fenil]-metanona (0,413 g, 0,4 mmol) em 10 mL de THF foiadicionado LiAIH4 (0,73 mL, 1,0 M em THF) durante 5 minutos. Depois que aevolução de gás cessou a mistura foi aquecida ao refluxo. Depois de 3 horasa mistura foi resfriada a O2C e extinguida pelo método de Fieser. Depois de30 minutos a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e concen-trada a vácuo para produzir um sólido branco cru. A uma solução deste sóli-do em 5 mL de CH2CI2 foi adicionado ácido trifluoroacético (1,1 mL, 14,0mmol) seguido através de trietilsilano (0,4 mL, 2,8 mmol). Depois de 30 mi-nutos 50 mL de K2CO3 a 10% foi adicionado e a mistura foi extraída comacetato de etila e lavada com salmoura. Os orgânicos combinados foramsecados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação pormeio de cromatografia flash (95:5 CH2CI2) produziu 5-[4,5-dimetóxi2-(1-metil-2-fenil-etil)-benzil]-pirimidina-2,4-diamina (0,066 g, 58%) como uma espumabranca; ponto de fusão (sal de HCI) 227,1 - 227 - 49C.
Empregando o procedimento do Exemplo 1 descrito acima, massubstituindo propano de 2-bromo-1-fenila na etapa 1 com 2-bromopropanoou outros brometos de alquila, e substituindo amônia na etapa 8 com váriasaminas de alquila ou benzila, produz uma variedade de compostos sob es-sência as mesmas condições de reação. Compostos adicionais são prepa-rados empregando o procedimento esboçado no Exemplo 1 como mostradona Tabela 1.
Exemplo 2: 5-(5-Bromo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esguema Ε.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Esquema E
Etapa 1. 2-Bromo-5-isopropil-fenol
Uma solução de fenol de 3-isopropiia (4,975 g, 36,5 mmol) em37 mL de CC54 foi resfriada a -20-C. Bromo (1,9 mL, 38,4 mmol) foi dissolvi-do em 5,0 mL de CC54 e adicionado em gotas em uma tal taxa que a tempe-ratura interna foi mantida abaixo de -10-C. A mistura foi deixada aquecer atemperatura ambiente. Depois de 12 horas a mistura foi absorvida em 100mL de CH2CI2, lavada com H2O e em seguida com salmoura. Os orgânicoscombinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuopara produzir 8,663 g de uma mistura 1:1 de 2-bromo-5-isopropil-fenol e fe-nol de 4-bromo-5-isopropila como um óleo escuro). Estes dois isômeros fo-ram inseparáveis e foram empregados junto na etapa 2 abaixo.
Etapa 2. 1 -Bromo-4-isopropil-2-metóxibenzeno
A uma mistura de 2-bromo-5-isopropil-fenol e fenol de 4-bromo-5-isopropila da etapa 1 (8,663 g, 40,3 mmol) e K2CO3 (16,710 g, 120,9mmol) em 50 mL de DMF, foi adicionado iodometano (3,0 mL, 48,3 mmol)com agitação mecânica. A mistura foi aquecida a 509C durante 4 horas. A-pós resfriamento a temperatura ambiente 300 mL de H2O foram adicionadose a solução foi extraída com éter de dietila (Et2O), lavada com H2O e lavadacom salmoura. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, fil-trados e concentrados a vácuo para produzir 1-bromo-4-isopropil-2-metóxi-benzeno e 1-bromo-2-isopropil-4-metóxibenzeno (6,621 g, 72%) como umamistura inseparável de 1:1 na forma de um óleo amarelo claro. Esta misturade regioisômeros foi diretamente empregada na etapa 3 abaixo.
Etapa 3. 5-Bromo-2-isopropil-4-metóxibenzaldeído
A uma solução de 1 -bromo-4-isopropil-2-metóxibenzeno e 1 -bro-mo-2-isopropil-4-metóxibenzeno da etapa 2 (6,621 g, 28,9 mmol) em 100 mLde 1,2-dicloroetano foi adicionado Ticl4 (6,3 mL, 57,8 mmol) a OsC. Depois de10 minutos, diclorometoximetano (CI2CHOMe) (2,6 mL, 28,9 mmol) foi adi-cionado e a mistura foi aquecida ao refluxo. Depois de 3 horas a mistura foiresfriada, despejada sobre gelo e acidificada com 50 mL de HCI a 2 Μ. Asuspensão resultante foi extraída com CH2CI2, e lavada com salmoura. Osorgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados avácuo para produzir um óleo verde escuro. A purificação por meio de cromato-grafia flash (96:4 hexano/acetato de etila) produziu 5-bromo-2-isopropil-4-metóxibenzaldeído e 5-bromo-4-isopropil-2-metóxibenzaldeído (2,876 g,39%, 6,621 g, 72%) como uma mistura de 1:1 de isômeros inseparáveis naforma de um óleo laranja, que foi diretamente empregado na etapa 4.
Etapa 4. 5-Bromo-2-isopropil-4-metóxifenol
A uma solução de 5-bromo-2-isopropil-4-metóxibenzaldeído e 5-bromo-4-isopropil-2-metóxibenzaideído da etapa 3 (2,87 g, 11,2 mmol) em25 mL de CH2CI2 foi adicionado mCPBA (2,31 g, 13,4 mmol). Depois de 16horas a mistura foi absorvida em 150 mL de CH2CI2 e lavada com NahCO3saturado, e em seguida com salmoura. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para produzirum óleo que foi absorvido em 50 mL de MeOH e 30 mL de NaOH a 4M. De-pois de 2 horas a mistura foi evaporada, diluída com água e acidificada parapH = 1 com HCI concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 X100 mL) e lavada com 100 ml_ de salmoura. Os orgânicos combinados foramsecados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para produzir uma mistura de5-bromo-2-isopropil-4-metóxifenol e 2-bromo-5-isopropil-4-metóxifenol comoum resíduo laranja. Estes regioisômeros foram separáveis através de croma-tografia flash (gradiente: hexano, 7:3, 1:1 hexano/CH2CI2) para produzir 5-bromo-2-isopropil-4-metóxifenol (0,929, 34%) como um óleo amarelo que foiempregado na etapa seguinte, e 2-bromo-5-isopropil-4-metóxifenol (0,404 g,15%) como um sólido amarelo.
Etapa 5. (5-Bromo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-acetonitrila
A uma mistura de 5-bromo-2-isopropil-4-metóxifenol da etapa 4(0,831 g, 3,4 mmol) e K2CO3 (0,562 g, 4,1 mmol) em 17 mL de formamida dedimetila (DMF) foi adicionado iodoacetonitrila (0,594 g, 3,6 mmol). A misturafoi aquecida a 60QC durante 30 minutos e em seguida deixada resfriar atemperatura ambiente. Após resfriamento a temperatura ambiente a misturafoi absorvida em 50 mL de H2O e extraída com 1:1 de tolueno/acetato deetila, lavada com H2O e em seguida com salmoura. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuopara produzir um sólido cru. A purificação por meio de cromatografia flash(1:1 hexano/CH2CI2) produziu (5-bromo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-acetoni-trila (0,611 g, 63%) como um sólido branco.
Etapa 6. 2-(5-Bromo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-3-metóxiacrilonitrila
Hidreto de sódio (0,122 g, 5,0 mmol, 60% de peso/peso) foi la-vado com hexanos secos e evaporados sob uma corrente de nitrogênio. 10mL de THF foram adicionados e a mistura foi resfriada a OeC. (5-Bromo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-acetonitrila (0,577 g, 2,03 mmol) foi adicionado emporções. Depois de 30 minutos formiato de etila (4,9 mL, 60,9 mmol) foi adi-cionado e a solução foi aquecida a 80QC. Depois de 4,5 horas a mistura foiresfriada e 5,0 mL de iodometano foram adicionados em uma porção. De-pois de 16 horas a solução foi extinguida com H2O, concentrada a vácuo,extraída com acetato de etila, lavada com H2O e em seguida lavada comsalmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4,filtradas e concentradas a vácuo. A purificação por meio de cromatografiaflash (9:1 hexano/acetato de etila) produziu 2-(5-bromo-2-isopropil-4-metoxi-fenóxi)-3-metóxiacrilonitrila (0,319 g, 48%) como um sólido branco.Etapa 7. 5-(5-Bromo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2-(5-bromo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-3-metó-xiacrilonitrila (0,282 g, 0,9 mmol) e carbonato de guanidina (0,078 g, 0,4mmol) em 10,0 mL de sulfóxido de dimetila (DMSO) foi adicionado metóxidode sódio (1,0 mL, 1,0M em MeOH). A mistura foi aquecida a 120SC. O meta-nol foi coletado por meio de um condensador de trilha curta. Depois de 3horas a mistura foi resfriada e concentrada a vácuo para produzir um óleocru. A purificação por meio de cromatografia flash (95:5 CH2CI2/meOH) pro-duziu o 17 (0,246 g, 77%) como um sólido rosa; Espectometria de MassaM+H = 352. O procedimento acima pode ser empregado com vários fenóisdiferentes na etapa 1 e/ou guanidinas substituídas na etapa 7 sob essenci-almente as mesmas condições de reação para produzir compostos adicio-nais. Compostos adicionais produzidos de acordo com o procedimento doExemplo 2 são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 3: N*4*-etil-5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-pirimidina-2,4-diaminaO procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema F.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Esquema FEtapa 1. (1-lsoproDil-2-metil-propin-(2,4,5-trimetoxibenzilidenoVamina
A uma solução de 2,4,5-trimetoxibenzaldeído (20,10 g, 102,4mmol) em 200 mL de tolueno foi adicionado 2,4-dimetilpentil-3-amina e ácidop-tolueno sulfônico (0,1 g). A mistura foi aquecida ao refluxo. O H2O geradofoi removido com uma armadilha Dean-Stark. Depois de 3 horas, a soluçãofoi resfriada, lavada com 50 mL de NahCO3 saturado, secada sobre Na2SO4e filtrada. A solução foi concentrada a vácuo para produzir um xarope ama-relo. A purificação por meio da destilação de Kügel-Rhor (80QC, 200 mTorr)produziu (1 -isopropil-2-metil-propil)-(2,4,5-trimetoxibenzilideno)-amina (28,70g, 96%) como um sólido amarelo claro.
Etapa 2. (2-lsopropil-4,5-dimetoxibenzilideno)-(1 -isopropil-2-metil-propil)-amina
A uma solução de (1-isopropil-2-metil-propil)-(2,4,5-trimetoxi-benzilideno)-amina (1,024 g, 3,5 mmol) em 35 mL de THF a -78QC foi adicio-nado isopropila lítio (6,0 mL, 0,7 M em pentane) em gotas durante 5 minutos.A solução foi deixada agitar 30 minutos a -78eC. Depois de aquecer a tem-peratura ambiente durante 45 minutos a mistura foi extinguida pela adiçãode 5 mL de NH4CI a 10% e concentrada a vácuo. 100 mL de H2O foram adi-cionados e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com H2O e emseguida salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para produzir (2-isopropil-4,5-dime-toxibenzilideno)-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina como um óleo amarelo.Etapa 3. 2-lsopropil-4,5-dimetóxibenzaldeído
(2-lsopropil-4,5-dimetoxibenzilideno)-(1-isopropil-2-metil-propil)-amina foi dissolvido em 30 ml de THF. HCI (4,1 mL, 4 M) foi adicionado e amistura foi aquecida ao refluxo. Depois de 3 horas a mistura foi resfriadaconcentrada a vácuo. 100 mL de H2O foram adicionados e a mistura foi ex-traída com acetato de etila, lavada com H2O e em seguida com salmoura. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas econcentradas a vácuo para produzir um óleo laranja. A purificação por meiode cromatografia flash (85:15 hexano/acetato de etila) produziu 2-isopropil-4,5-dimetóxibenzaldeído (0,331 g, 43%) como um óleo claro.Etapa 4. (4-Cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-isopropil-4,5-dimetóxifenil)-metanol
O 4-cloro-5-iodo-2-metilsulfanil-pirimidina empregado nesta eta-pa foi preparado de acordo com o procedimento descrito por Sakamoto eoutros, Chem. Pharm. Bull., 34 1986, p.2719.
A uma solução de 4-cloro-5-iodo-2-metilsulfanil-pirimidina (1,10g, 3,9 mmol) em 20 mL de THF a -40eC foi adicionado brometo de magnésiode isopropila (2,3 mL, 2 M em THF)) durante 5 minutos. Depois de 30 minu-tos, 2-isopropil-4,5-dimetóxibenzaldeído da etapa 3 (1,04 g, 4,6 mmol) foiadicionado e a solução foi aquecida a temperatura ambiente. A mistura foiextinguida pela adição de salmoura, e extraída com CH2CI2. As camadasorgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentra-das a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (acetato de etila)produziu (4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-isopropil-4,5-dimetóxifenil)-metanol (1,168 g, 82%) como um sólido amarelo claro.
Etapa 5. 4-Cloro-5-(2-isopropil-4(5-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidina
A uma solução de (4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-isopro-pil-4,5-dimetóxifenil)-metanol (6,5 g, 17,6 mmol) em 200 mL de CH2CI2 foiadicionado trietilsilano (28,0 mL, 176 mmol) e ácido trifluoroacético (TFA) (70mL, 881 mmol). Depois de 2 horas a solução foi concentrada a vácuo,K2CO3 a 10% foi adicionado e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas econcentradas a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (4:1acetato de hexanos/etila) produziu 4-cloro-5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidina (5,60 g, 91%) como um óleo claro.
Etapa 6. Etil-[5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina
A um vaso de pressão de vidro contendo 4-cloro-5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidina (0,212 g, 0,6 mmol) foram adi-cionados 5,0 mL de amina de etila por meio de um condensador de lingüetafria. O recipiente foi tapado e aquecido para 509C. Depois de 16 horas a so-lução foi resfriada a temperatura ambiente, evaporada e absorvida em H2O.
A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com H2O e em seguidalavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre Na2SO4, filtradas e evaporadas a vácuo. A purificação por meio decromatografia flash (4:1 hexano/acetato de etila) produziu etil-[5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-amina (0,136 g, 63%) comoum sólido branco.
Etapa 7. Etil-[5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-2-metanossulfonil-pirimidin-4-il] -amina
A uma solução de etil-[5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-2-metilsul-fanil-pirimidin-4-il]-amina (0,129 g, 0,4 mmol) em 20 mL de 1:1 de H20/THFfoi adicionado OXONE® (0,461 g, 0,8 mmol) em 4,0 mL de H2O. Depois de 2horas, 50 mL de H2O foram adicionados e a mistura foi extraída com acetatode etila, lavada com H2O e lavada com salmoura. As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuopara produzir etil-[5-(2-isoproρil-4,5-dimetoxibenzil)-2-metanossulfonil·pirimi-din-4-il]-amina (0,131 g, 92%) como uma espuma branca.
Etapa 8. N*4*-etil-5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-pirimidina-2,4-diamina
A etil-[5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-2-metanossulfonil-pirimi-din-4-il]-amina (0,078g, 0,2 mmol) em frasco de reator de microonda foramadicionados 2,0 mL de etano de dimetóxi e 0,5 mL NH4OH concentrado. Ofrasco foi tapado e colocado em um reator de microonda. A temperatura in-terna foi aquecida para 145eC. Depois de 2 horas uma porção adicional de0,4 mL de NH4OH concentrada foi adicionado e a mistura foi aquecida umas2 horas adicionais. A mistura foi resfriada e concentrada a vácuo. A purifica-ção por meio de cromatografia flash (96:4 CH2CI2/meOH) produziu N*4*-etil-5-(2-isopropil-4,5-dimetoxibenzil)-pirimidina-2,4-diamina (0,031 g, 47%) co-mo um sólido amarelo claro; Espectometria de Massa M+H = 329. Empregode diferentes reagentes de alquillítio na etapa 1 e/ou diferentes aminas subs-tituídas nas etapas 6 e 8 do procedimento acima forneceram composotosadicionais sob as mesmas ou miuito similares condições de reação. Oscompostos adicionais feitos pelo procedimento do Exemplo 3 são mostradosna Tabela 1.
Exemplo 4: 2-[4-amino-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidin-2-ila-mino]-(R)-propan-1-ol
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema G.
Esquema G
Etapa 1. 2-Cloro-5-isopropil-fenol
Uma solução de fenol de 3-isopropila (10,0 g, 73,4 mmol) em350 ml_ de 9:1 de benzeno/CHCI3 foi resfriada a OeC. Éster de terc-butila deácido hipocloroso (8,77 g, 80,8 mmol) foi adicionado em gotas durante 5 mi-nutos e a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Depois de 16horas a mistura foi concentrada a vácuo para produzir um óleo cru. A purifi-cação por meio de cromatografia flash produziu 2-cloro-5-isopropil-fenol e 4-cloro-3-isopropil-fenol (6,540 g, 52%) como uma mistura inseparável de 7:3de isômeros na forma de um óleo amarelo claro. Os regioisômeros combina-dos foram empregados juntos na etapa seguinte.
Etapa 2. 1 -Cloro-4-isopropil-2-metóxibenzeno
A uma solução de 2-cloro-5-isopropil-fenol e 4-cloro-3-isopropil-fenol de etapa 1 (8,694 g, 47,1 mmol) em 50 mL DMF foi adicionado K2CO3.Iodometano (3,5 mL, 56,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a50eC. Depois que 4 horas H2O foi adicionado. A mistura foi extraída com a-cetato de etila, lavada com H2O, e lavada com salmoura. As camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas avácuo para produzir 1 -cloro-4-isopropil-2-metóxibenzeno e 1 -cloro-2-isopropil-4-metóxibenzeno (9,289 g) como uma mistura inseparável de 7:3 na formade um óleo amarelo claro, que foi diretamente empregado na etapa seguinte.
Etapa 3. 5-Cloro-2-isopropil-4-metóxibenzaldeído
Empregando o procedimento da etapa 3 do Exemplo 2, os 1-cloro-4-isopropil-2-metóxibenzeno e 1-cloro-2-isopropil-4-metóxibenzeno combi-nados (3,715 g, 20,1 mmol) foram tratados com Ticl4 seguidos por CI2CHO-Me para produzir uma mistura de 5-cloro-2-isopropil-4-metóxibenzaldeído e5-cloro-4-isopropil-2-metóxibenzaldeído como um óleo amarelo. Estes regi-oisômeros foram separáveis através de cromatografia flash (gradiente: he-xano, 7:3, 1:1 hexano/CH2CI2) para produzir 5-cloro-2-isopropil-4-metóxiben-zaldeído (1,269 g, 30%) como um sólido amarelo claro.
Etapa 4. 5-Cloro-2-isopropil-4-metóxifenol
Empregando o procedimento da etapa 4 do Exemplo 2 descritoacima, 5-cloro-2-isopropil-4-metóxibenzaldeído (3,203 g, 15,1 mmol) produ-ziu 5-cloro-2-isopropil-4-metóxifenol (1,768 g, 58%) como um óleo claro.Etapa 5. (5-Cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-acetonitrila
A uma solução de 5-cloro-2-isopropil-4-metóxifenol (10,36 g,51,6 mmol) em 40 mL de DMF foi adicionado K2CO3 (8,55 g, 62,0 mmol) e amistura foi aquecida a 65eC. Depois de 15 minutos iodoacetonitrila (9,05 g,54,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80QC durante 1 hora. Amistura foi resfriada, despejada em uma mixtura de gelo/H20 e extraída com1:1 de tolueno/hexano. Os orgânicos combinados foram lavados com sal-moura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O produtocru foi purificado passando através de um tampão curto de sílica para produ-zir (5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-acetonitrila (11,97 g, 97%) como umsólido branco.
Etapa 6. 2-(5-Cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-3-metóxiacrilonitrila
A uma solução de (5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-acetoni-trila (1,44 g, 6,0 mmol) e formiato de etila (2,2 g, 29,2 mmol) em 7 mL de 1,2-dimetoxietano a 59C foi adicionado Nah a 95% (0,15 g, 6,0 mmol) em umaporção. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente. Depois de 1 horaNah a 95% (0,15 g, 6,0 mmol) foi adicionado em uma porção. Depois de 1hora 10 mL de iodometano foram adicionados e a mistura foi deixada agitardurante 16 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, HCI a 1N foi adiciona-do e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas econcentradas a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (85:15hexano/acetato de etila) produziu 2-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-3-metóxiacrilonitrila (1,41 g, 84%) como um sólido branco.
Etapa 7. 2-[4-amino-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-(R)-propan-l-ol
A uma solução de 2-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-3-metó-xiacrilonitrila (0,20 g, 0,7 mmol) em 1 mL de DMSO foi adicionado N-(2-(R)-hidróxil -metil-etil)-guanidina de Preparação 1 (0,10 g, 0,8 mmol). A soluçãofoi aquecida a 120-C. Depois de 45 minutos a solução foi resfriada, absorvi-da em H2O, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com H2O, secadas sobre NasO4, filtradas e concentra-das a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (95:5 CH2CI2/meOH) produziu 2-[4-amino-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-(R)-propan-1 -ol (0,128 g, 50%) como um sólido; Espectometria deMassa M+H = 366.
Exemplo 5: 2-[4-amino-5-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-butan-1 -ol
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de N-(2-(R)-hidróxi1-metil-etil)-guanidina de Pre-paração 1 (0,15 g, 1,1 mmol) em 1 mL de DMSO seco foi adicionado 2-(5-cloro-2-isopropil-4-metóxifen óxi)-3-metóxiacrilonitrila (0,23 g, 0,9 mmol) daetapa 6 do Exemplo 4. A mistura foi aquecida a 120-C durante 3,0 horas. Amistura de reação foi resfriada e 20 mL de água foram adicionados e foramextraídos com EtOAc (2 X 50 mL). A solução orgânica combinada foi em se-guida lavada com água (3 X 50 mL), e em seguida com Salmoura. A soluçãofoi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O composto foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em Sílica Gel empregando MeOH a 2%/DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas sobpressão reduzida para produzir o produto cru. Este produto foi suspenso em2 mL de éter, e 0,6 mL de HCI a 1M /éter (1,5 eq.) foi adicionado. 30 minutosdepois, o sólido foi filtrado e lavado com éter para produzir 160 mg de 2-[4-amino-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-(R)-propan-1 -ol como um sal de hidrocloreto: Espectometria de Massa M+H = 367; pon-to de fusão; 111,4 -116,9eC.
nóis e guanidinas de aminos sob essencialmente as mesmas condições dereação para produzir compostos adicionais, que são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 6: N*2*-(1,1 -Dioxo-hexaidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-il)-5-(2-isopropil-4,5-dimetoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento acima foi empregado com vários diferentes fe-5-(2-lsopropil-4,5-dimetoxifenóxi)-N*2*-(tetraidro-tiopiran-4-il)-pirimidina-2,4-diamina foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 5, empre-gando 2-(2-isopropil-4,5-dimetoxifenóxi)-3-metóxiacrilonitrila (preparado em-pregando o procedimento do Exemplo 4) junto com N-(tetraidro-tiopiran-4-il)-guanidina da Preparação 1.
A uma mistura de 5-(2-isopropil-4,5-dimetoxifenóxi)-N*2*-(tetra-idro-tiopiran-4-il)-pirimidina-2,4-diamina (0,19 g, 0,46 mmol) em 25 mL demetanol e 25 mL de água foi adicionado OXONE (1,73 g, 1,4 mmol). Estamistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 X 50 mL). A solução or-gânica foi lavada com Salmoura, secada sobre MgSO4- A solução foi filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado em uma placa de TLC preparativa (20 χ40 cm) eluindo com EtOAc. O produto recuperado foi agitado com 1,5 equiva-lente de HCI a 1M /éter para produzir 25 mg de sal de HCI de N*2*-(1,1-dioxo-hexaidro-1-lambda*6*-tiopiran-4-il)-5-(2-isopropil-4,5-dimetoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina: MS (M+H); 441: ponto de fusão; 255,1 - 257,89C.
Exemplo 7: Éster de 2-[4-amino-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimi-din-2-ilamino]-propila de ácido metil-carbâmico
<formula>formula see original document page 81</formula>
1,1-CarboniIdiimidazol (0,97 g, 6 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-[4-amino-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-(R)-propan -1 -ol do Exemplo 4 (0,22 g, 0,6 mmol) em 20 mL de THF a temperatura am-biente. A mistura foi agitada durante 2 horas e metilamina (3 mL, 2M/THF,0,6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite econcentrada sob pressão reduzida, diluída com água (75 mL), e extraídacom EtOAc (2 X 75 mL). A fase orgânica foi lavada com Salmoura e secadacom MgSO4. A solução foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado emduas placas de TLC preparativa de Sílica (20 X 40 cm) eluindo com MeOH a5% /DCM produzindo 143 mg de éster de 2-[4-amino-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propila de ácido metil-carbâmico: MS(M+H); 424: ponto de fusão; 63,5 - 69,4-C.
Exemplo 8: 5-(4,5-Dimetóxi2-metil-benzil)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema o H.
<formula>formula see original document page 81</formula>
Esquema H
Este Exemplo segue o procedimento descrito por Manchand eoutros, J. Org. Chem. 1992, 57, 3531-3535. Resumidamente, na etapa 1 4,5-dimetóxi2-metil-benzaldeído e metóxido de sódio foram dissolvidos em me-tanol frio e agitados sob nitrogênio a temperatura ambiente durante 18 ho-ras. A mistura foi resfriada a -15°C, e 3-(4,5-dimetóxi2-metil-fenil)-2-metoxi-metil-acrilonitrila cru foi coletado como filtrado.
Na etapa 2, 3-(4,5-dimetóxi2-metil-fenil)-2-metoximetil-acriloni-trila e metóxido de sódio foram dissolvidos em DMSO seco e agitados duran-te 3,5 horas a 85QC sob nitrogênio. Carbonato de guanidina foi em seguidaadicionado à solução em agitação, depois do que a temperatura foi elevadapara 125eC durante três horas, durante o que metanol foi removido por meiode uma armadilha Dean-Stark. A solução foi resfriada a temperatura ambien-te, diluída com água, e o filtrado cru foi recristalizado em DMF para produzir5-(4,5-dimetóxi2-metil-benzil)-pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco,ponto de fusão: 232SC. Espectometria de massa (M+H): 275.
Compostos adicionais produzidos pelo Exemplo 8 são mostra-dos na Tabela 1.
Exemplo 9: 5-(6-lsopropil-1,3-dimetil-1 H-indol-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema I.
<formula>formula see original document page 82</formula>O 5-benzilóxi6-isopropil-1 H-indol utilizado na etapa 1 deste Exem-plo foi preparado de 1-{2-[(5-benzilóxi)-4-(1-metiletil)-2-nitrofenil]etenil}-pirro-Iidina de acordo com o procedimento informado por Leonardi e outros, Eur.J. Med. Chem. (1994), 29, 551-559. A metilação da etapa 3 abaixo tambémsegue o procedimento descrito por Leonardi e outros.
Etapa 1. 5-Benzilóxi6-isopropil-3-metil-1 H-indol
A metilação realizada nesta etapa segue o procedimento paraalquilação de indol informado por Marino e outros, J. Am. Chem. Soe.(1992), 114, 5566-5572. 5-Benzilóxi6-isopropil-1 H-indol (0,855 g, 3,22 mmol)foi dissolvido em 20 mL de THF seco, e a solução resultante foi resfriada emum banho de gelo. Brometo de magnésio de etila (4,9 ml, 4,9 mmol em éter)foi adicionado em gotas à solução, e a solução foi em seguida agitada du-rante 4 horas a temperatura ambiente. Iodeto de metila (1,42 g, 10 mmol) foiem seguida adicionado, e agitação foi continuada durante umas 18 horasadicionais a temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada emágua gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com cloreto de amônio saturado, secadas (MgSO4)1 econcentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado com cromatografiaflash (acetato de etila/hexanos = 1/9) para produzir 325 mg de 5-benzilóxi6-isopropil-3-metil-1 H-indol. Espectometria de Massa (M+H): 280.
Etapa 2. 5-Benzilóxi6-isopropil-1,3-dimetil-1 H-indol
5-Benzilóxi6-isopropil-3-metil-1 H-indol (0,320 g, 1,15 mmol),KOH (0,264 g, 4,7 mmol), cloreto de tributilamônio de benzila (0,071 g, 0,230mmol), e iodeto de metila (0,107 mL, 1,72 mmol) foi adicionado a 3 mL detolueno. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas a 909C, resfriada atemperatura ambiente, despejada em água, e extraída com acetato de etila 2vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, seca-das (MgSO4), e evaporadas a vácuo para fornecer um óleo cru que foi purifi-cado com cromatografia7/as/7 (acetato de etila/hexanos = 1/9) para produzir270 mg de 5-benzilóxi6-isopropil-1,3-dimetil-1 H-indol.
Etapa 3. 6-lsopropil-1,3-dimetil-1H-indol-5-ol
5-Benzilóxi6-isopropil-1,3-dimetil-1 H-indol (0,270 g, 1,30 mmol) ePd/C 10% (0,150 g) foram adicionados a 10 mL de metanol, e a mistura foihidrogenada em um mecanismo de Parr durante 1,5 horas a 3,8669 kg/cm2,a temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtragem e o solven-te foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia flash (5%de acetato de etila em hexanos) para produzir 210 mg de 6-isopropil-1,3-dimetil-1 H-indol-5-ol.
Etapa 4. (6-lsopropil-1,3-dimetil-1H-indol-5-ilóxi)-acetonitrila(6-lsopropil-1,3-dimetil-1 H-indol-5-ilóxi)-acetonitrila foram prepa-rados de 6-isopropil-1,3-dimetil-1 H-indol-5-ol por tratamento com iodoaceto-nitrila empregando o procedimento da etapa 5 do Exemplo 2 acima.
Etapa 5. 2-(6-lsopropil-1,3-dimetil-1 H-indol-5-ilóxi)-4-metóxibut-2-enonitrila2-(6-lsopropil-1,3-dimetil-1H-indol-5-ilóxi)-4-metóxibut-2-enonitri-Ia foi preparado de (6-isopropil-1,3-dimetil-1H-indol-5-ilóxi)-acetonitrila portratamento com hidreto de sódio e iodeto de metila empregando o procedi-mento da etapa 6 do Exemplo 2 acima.
Etapa 6. 5-(6-lsopropil-1,3-dimetil-1 H-indol-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina5-(6-lsopropil-1,3-dimetil-1 H-indol-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diaminafoi preparada de 2-(6-isopropil-1,3-dimetil-1 H-indol-5-ilóxi)-4-metóxibut-2-eno-nitrila por tratamento com carbonato de guanidina e metóxido de sódio em-pregando o procedimento da etapa 7 do Exemplo 2 acima. Este material foidissolvido em 2,5 ml etanol absoluto, e 820 ml de HCI a 1 N em éter de dieti-la foram adicionados com agitação. Éter de dietila foi adicionado lentamenteaté que cristais pequenos se formassem, e a solução foi em seguida coloca-da em um congelador a -10QC durante 18 horas. O sólido que formou-se foicoletado por filtragem, lavado com éter de dietil, e secado a vácuo a 45QCpara produzir 171 mg do sal de hidrocloreto. ponto de fusão: 185,1QC.
5-(6-lsopropil-1-metil-1H-indol-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diaminatambém foi preparado empregando o procedimento acima, mas omitindo o3-metilação da Etapa 1. MS (M+H): 298.
Exemplo 10: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-N*4*-fenil-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema J.
Esquema J
Etapa 1. Éster de etila de ácido (2-lsopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-acético
A uma solução de 2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenol (3,933 g,21,8 mmol) em acetona (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio (20 g,145 mmol) e bromoacetato de etila (5 ml, 45,1 mmol). A mistura foi refluxadadurante noite e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A faseorgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso.
Após remoção do agente de secagem, a solução orgânica foi concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílicagel (10% a 15% de cloreto de metileno em hexanos) para produzir éster deetila de ácido (2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-acético como sólido branco(4,78 g, 82%).
Etapa 2. Éster de etila de ácido 2-(2-lsopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-3-metóxiacrílico
A uma solução de éster de etila de ácido (2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-acético (4,42 g, 16,6 mmol) em etano de 1,2-dimetóxi anidroso(60 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 3,5 g, 87,5mmol) a temperatura ambiente. Depois de 5 minutos de agitação, formiatode etila (40 ml, 495 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 85QC du-rante 7 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente, foi adicionado io-dometano e a agitação foi continuada durante a noite. O solvente foi concen-trado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila eágua. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato desódio anidroso. Após remoção do agente de secagem, a solução orgânica foiconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatogra-fia em sílica gel (10% a 30% de acetato de etila em hexanos) para produziréster de etila de ácido 2-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-3-metóxiacrílicocomo um óleo amarelo claro (1,19 g, 23%).
Etapa 3. 2-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-3H-pirimidin-4-ona
A uma solução de NaOMe [preparada de sódio (0,05 g, 2,17mmol) em metanol anidroso (5 ml)], foi adicionado carbonato de guanidina.Depois de 5 minutos, uma solução de éster de etila de ácido 2-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-3-metóxiacrílico (0,22 g, 0,713 mmol) em DMSO ani-droso (10 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 120QC durante 3 horase foi resfriada e dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foilavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Após remo-ção do agente de secagem a solução orgânica foi concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (5% demetanol em cloreto de metileno /0,1% de NH4OH concentrado) para produzir2-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-3H-pirimidin-4-ona como sóli-do amarelo claro (0,045 g, 22%). MS M+H=290.
Etapa 4. 4-Cloro-5-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamina
Uma mistura de 2-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-3H-pirimidin-4-ona em oxicloreto de fósforo (5 ml) foi aquecida a 11 OeC du-rante 40 minutos e agitada a temperatura ambiente durante a noite. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida e água gelada foi adicionada. Asolução aquosa foi basificada com carbonato de potássio para pH 9, e extra-ída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura e se-cada sobre sulfato de sódio anidroso. Após remoção do agente de secagema solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 4-cloro-5-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamina como sólidoamarelo (0,043 g, 88%). MS M+H = 308.
Etapa 5. 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-NMMenil-pirimidina-2,4-diamina
Uma suspensão de 4-cloro-5-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-pirimidin-2-ilamina (0,043 g, 0,14 mmol) em anilina (4 ml) foi colocada emum tubo selado e aquecido a 100-C durante noite. Cloreto de Metileno foiadicionado e sólido insolúvel foi removido por filtragem através de celita. Ofiltrado de cloreto de metileno combinado foi lavado com água e secado so-bre sulfato de sódio anidroso. Após remoção do agente de secagem, a faseorgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado comcromatografia em sílica gel (2% de metanol em cloreto de metileno) paraproduzir um resíduo oleoso amarelo, que também foi purificado com TLC eHPLC preparativa (5 a 100% de acetonitrila em água com 0,1% de ácidotrifluoroacético) para produzir 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-metil-fenóxi)-N*4*-fenil-pirimidina-2,4-diamina, M+H: 365.
Exemplo 11: 5-(2-Ciclopropil-4,5-dimetoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Etapa 1. 4-Ciclopropil-1,2-dimetóxibenzeno
A uma solução de dicloreto de zirconoceno (1,76 g, 6,02 mmol)em THF seco (25 ml), foi adicionado brometo de etilmagnésio lentamente(12 ml, 1 M em THF, 12 mmol) a -78gC. A solução verde foi agitada duranteminutos a -78eC e em seguida aquecida a 2QC até que a cor de reaçãotorna-se vermelha (15 minutos). Uma solução de 3,4-dimetóxibenzaldeído(1,00 g, 6,02 mmol) em THF seco (20 ml) foi adicionada e a reação foi dei-xada aquecer até a temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida, e DCM (20 ml) foi adicionado. A mistura dereação foi resfriada a OeC e cloreto de titânio (IV) (6 ml, 1M em diclorometa-no, 6 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer até temperaturaambiente durante 30 minutos, e extinguida com solução de cloreto de amô-nio saturada. A mistura foi filtrada através de celita e dividida entre DCM eágua. O DCM combinado foi lavado com solução aquosa saturada de cloretode amônio, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgâ-nica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel(gradiente: 8% a 30% de acetato de etila em hexanos) para produzir 4-ciclopropil-1,2-dimetóxibenzeno como resíduo oleoso amarelo (0,2 g, 19%).Ref: Vincent Gandon e outros Eur. J. Org. Chem. 2000, 3713.Etapa 2. 5-(2-Ciclopropil-4,5-dimetoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
5-(2-Ciclopropil-4,5-dimetoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina foipreparada de 4-ciclopropil-1,2-dimetóxibenzeno seguindo o procedimento daetapa 1 e das etapas 3 - 7 do Exemplo 2 acima.
Exemplo 12: 5-(5-Cloro-2-ciclopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Etapa 1. 1 -Cloro-4-ciclopropil-2-metóxibenzeno
A uma solução de 4-bromo-1-cloro-2-metóxibenzeno (1,45 g,6,55 mmol) em THF seco (10 ml), foi adicionado {1,3-bis(difenilfosfino)-propanojdicloroníquel (II) e brometo de ciclopropilmagnésio (46 ml, 0,5 M emTHF, 23 mmols) a temperatura ambiente. A solução foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 2 horas, e em seguida aquecida a 659C durante 48 ho-ras. A solução de ácido hidroclórico aquosa (1 N, 20 mL) foi adicionada, e amistura foi em seguida resfriada a temperatura ambiente e agitada durante30 minutos. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Afase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato desódio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em sílica gel (2% de acetato de etila em hexanos)para produzir 1-cloro-4-ciclopropil-2-metóxibenzeno como resíduo oleosoamarelo (0,81 g, 67%).
Etapa 2. 5-(5-Cloro-2-ciclopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina5-(5-Cloro-2-ciclopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina foipreparada de 4-ciclopropil-1,2-dimetóxibenzeno seguindo o procedimento daetapa 1 e das etapas 3 - 7 do Exemplo 2 acima.
Exemplo 13: 5-(2-lsopropil-5-metanossulfonil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma mistura de 5-(2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,32 g, 1,17 mmol), preparada de acordo com o Exemplo 2, e ani-drido metanossulfônico (0,81 g, 4,67mmol) foi adicionado ácido trifluorometa-nossulfônico (0,45g, 3,00 mmol), e a mistura foi aquecida a 809C durante 16horas. A mistura de reação foi despejada em água gelada, basificada comsolução de NahCO3 saturada e extraída em DCM, a qual foi secada sobreNa2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio decromatografia flash em sílica gel (3% de CH3OH em CH2CI2 com 0,1% deNH4OH) para produzir 5-(2-isopropil-5-metanossulfonil-4-metoxifenóxi)-piri-midina-2,4-diamina como um sólido branco (0,248 g, 90%; 0,107 g), MS(M+H): 353.
Exemplo 14: 5-[5-(2,3-Diidro-1H-tetrazol-5-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 89</formula>Etapa 1. 5-(5-lodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 5-(2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,40 g, 1,44 mmol) em ácido acético glacial (4 ml) a temperaturaambiente foi adicionado uma solução de monocloreto de iodo (0,28 g, 1,76mmol) em ácido acético glacial (4 ml). Água (6 ml) também foi adicionada, ea reação foi agitada durante 16 horas, após o que outra porção de monoclo-reto de iodo (0,4g, 2,47mmol) em ácido acético glacial (4ml) foi adicionada. Amistura de reação foi agitada durante uma hora adicional a temperatura am-biente. A mistura ácida foi basificada com solução de NahCO3 saturada eextraída em DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia fla-sh (5% de CH3OH em CH2CL2 com 0,1% de NH4OH) para produzir 5-(5-iodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina como sólido de corbege (0,536 g, 92%). M+H 400.
Etapa 2. 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzonitrila
Uma mistura de 5-(5-iodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,37 g, 0,925 mmol) e CuCN (0,12 g, 1,39 mmol) em DMF (5ml) foi aquecida a 120eC durante 3 horas. Água (100 ml) foi adicionada, e oprecipitado foi coletado. O resíduo foi triturado com DCM metanólico (10%de CH3OH em CH2CI2 com 0,1% de NH4OH) para liberar o produto de seucomplexo de cobre e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por meiode cromatografia flash (3% de CH3OH em CH2Cl2 com 0,1% de NH4OH) pa-ra produzir 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzonitrilacomo sólido branco (0,12 g, 44%): M+H 300.
Etapa 3. 5-[5-(2,3-Diidro-1H-tetrazol-5-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidi-na-2,4-diamina
A uma solução quente de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-iso-propil-2-metóxibenzonitrila (0,2 g, 0,67 mmol) em xileno (15 ml) a 1209C foiadicionado azidotributilestanho (1,10 g, 0,67 mmol), e a mistura de reação foiaquecida durante duas horas. Outra porção de azidotributilesteanho (1,10 g,3,34 mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida durante outras cinco ho-ras. A mistura de reação foi resfriada a O9C e borbulhada com gás de HCIdurante cinco minutos. O sólido formado foi coletado através de filtragem elavado com CH2CI2 (3x5 ml). A purificação do sólido através de HPLC pre-parativa (15 - 95% de CH3CN em água, gradiente de 10 minutos) produziusal de HCI de 5-[5-(2,3-diidro-1H-tetrazol-5-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina, como sólido branco (62 mg, 25%). M+H 343.
Exemplo 15: 5-[5-(1 H-lmidazol-2-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa 1. 5-[5-(4,5-Diidro-1 H-imidazol-2-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimi-dina-2,4-diamina
Uma suspensão resfriada (O9C) de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzonitrila (0,138 g, 0,461 mmol) em metanol seco(15 ml) foi borbulhada com gás de HCI durante 10 minutos e refrigerada du-rante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzirum sólido amarelo que foi redissolvido em metanol seco (10 ml). Diamina deetileno (0,034 ml, 0,509 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi reflu-xada durante 20 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado através de cromatografia em sílica gel (gradiente: 7 - 50% de me-tanol em cloreto de metileno /0,1% de NH4OH concentrado) para produzir 5-[5-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-dia-mina que foi cristalizada de metanol / acetato de etila / éter como um sólidobranco, (0,053 g, 33%).Etapa 2. 5-[5-(1H-lmidazol-2-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 5-[5-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina (0,033 g, 0,096 mmol) em cloreto demetileno seco (25 ml) foi adicionado manganato de bário (0,4 g, 1,56 mmol).A mistura de reação foi refluxada durante a noite, após o que mais de man-ganato de bário (0,1 g) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante ou-tras 6 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com TLC prepa-rativa (8% de metanol em cloreto de metileno /0,1% de hidróxido de amônioconcentrado) para produzir 5-[5-(1H-imidazol-2-il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina como sólido amarelo claro (0,026 g, 41%).Exemplo 16: 1-[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-eta-nona e 1 -[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-hidróxi4-isopropil-fenil]-etanona
5-(2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina em diclo-roetano de anidroso (20 mL) foi adicionado a ácido trifluoroacético (0,06 mL,0,77 mmol), cloreto de acetila (0,31 mL, 4,37 mmol), e tricloreto de alumínio(583 mg, 4,37 mmol). Depois de agitar durante 22 horas a temperatura am-biente, água (1,2 mL) foi adicionada à reação a 0eC. A mistura foi secadaempregando sulfato de sódio anidroso e concentrado a vácuo. Hidróxido desódio aquoso (0,2 M, 10 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi aque-cida a 10OsC durante 1 hora. Depois de resfriar, a reação foi extraída comDCM. A camada de DCM foi secada empregando sulfato de magnésio ani-droso, concentrada, e purificada com cromatografia de coluna em sílica geleluindo com 96/4/0,1 de DCM/ metanol / hidróxido de amônio para produzir1 -[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-etanona (72 mg,31%) como sólido quase branco, MS (M+H) = 317. Também recuperado foi1 -[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-hidróxi4-isopropil-fenil]-etanona (43 mg,20%) como sólido amarelo claro, MS (M+H) = 303.
Exemplo 17 Ácido 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxiben-zóico
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma suspensão de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzonitrila (50 mg, 0,17 mmol, do Exemplo 15) em etanol (1 mL)foi adicionado hidróxido de sódio (174 mg, 4,34 mmol, dissolvido em 1 mL deágua). Após refluxação durante a noite, a reação foi resfriada em um banhode gelo. Ácido hidroclórico aquoso (3M) foi adicionado até que o pH da rea-ção fosse 7. O sólido branco precipitado foi coletado, lavado com quantida-des pequenas de água e DCM, e foi secado para produzir ácido 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzóico: (51 mg, 96%, MS(M+H) = 319), que foi convertido para o sal de hidrocloreto.Exemplo 18 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
A 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzoni-trila (49 mg, 0,16 mmol, do Exemplo 15) suspenso em etanol (1 mL) foi adi-cionado hidróxido de sódio (64 mg, 1,60 mmol, dissolvidos em 1 mL de á-gua). A reação foi aquecida a 11 OqC durante 5 horas, resfriada, e lavadacom DCM (25 mL). A camada de DCM foi concentrada e purificada atravésde placas de TLC preparatórias (92/8/0,5 DCM / metanol / hidróxido de amô-nio) para produzir 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenza-mida como sólido branco (9 mg, 17%, MS (M+H) = 318), que foi convertidapara o sal de hidrocloreto.Exemplo 19: [5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-uréia
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa 1. 5-(5-amino-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A 5-(2-isopropil-4-metóxi5-nitro-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina(2,1 g, 6,58 mmol) suspensa em etanol (150 mL) em uma bomba de Parr, foiadicionado paládio sobre carvão vegetal a 10% (210 mg). Após hidrogena-ção no hidrogenador de Parr durante a noite em 2,4607 kg/cm2, a reação foifiltrada através de celita. A almofada de celita foi lavada com etanol e aceta-to de etila e o filtrado foi concentrado. A purificação com cromatografia decoluna em sílica gel (92/8/0,1 de DCM/ metanol / hidróxido de amônio) pro-duziu 5-(5-amino-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina como umsólido laranja claro (468 mg, 25%, (M+H)+ = 290), que foi convertido ao salde hidrocloreto.
Etapa 2. [5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-uréiaA 5-(5-amino-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina(314 mg, 1,09 mmol) suspenso em água (3 mL) foi adicionado ácido acético(0,25 mL, 4,34 mmol). Uma vez que todos os sólidos tenham dissolvidos,cianato de sódio (71 mg, 1,09 mmol, dissolvidos em 1,5 mL de água) foi adi-cionado em gotas. Depois de 30 minutos, a reação foi concentrada e purifi-cada com cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 92/8/0,1 deDCM/ metanol / hidróxido de amônio para produzir [5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-uréia como um sólido quase branco (244mg, 68%, M+H)+ = 333), que foi convertido a um sal de hidrocloreto:
Exemplo 20: N-[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-acetamida<formula>formula see original document page 95</formula>
A 5-(5-amino-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimiclina-2,4-cliamina(100 mg, 0,35 mmol, do Exemplo 17) dissolvido em DCM anidroso (10 mL)foi adicionado piridina anidroso (0,03 mL, 0,38 mmol). A esta mistura de rea-ção a OeC foi adicionado cloreto de acetila (0,03 mL, 0,38 mmol). Após agita-ção a temperatura ambiente durante 1 hora, a reação foi concentrada e puri-ficada com TLC preparatória (93/7/0,5 de DCM/ metanol/ hidróxido de amô-nio) para produzir um sólido quase branco (74 mg de mistura de produtos debis- e tris-acetilados). A este sólido foi adicionado hidróxido de sódio aquoso(0,2 M, 2 mL), e a mistura foi refluxada durante 1 hora, resfriada, e lavadacom DCM (10 mL). A camada de DCM foi secada empregando sulfato demagnésio anidroso e concentrada a vácuo para produzir N-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-acetamida como um sólido branco(53 mg, 46%, M+H)+ =332) que foi convertido para um sal hidrocloreto:Exemplo 21: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-nitro-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema K
<formula>formula see original document page 95</formula>
Esquema KEtapa 1. 2-(1 -Hidróxil -metil-etil)-4-metóxifenol
A uma solução de brometo de metilmagnésio (221 ml, 665mmol) em 800 mL de THF a OqC foi adicionado 1-(2-hidróxi5-metóxifenil)-etanona (20,21 g, 302 mmol) em porções durante 30 minutos. A mistura foideixada aquecer a temperatura ambiente. Depois de 16 horas a mistura foiextinguida pela adição lenta de NH4CI a 10%, acidificada cuidadosamentepara pH = 1 (adição lenta) com HCI concentrado e extraída com Et2O. Osorgânicos combinados foram lavados com H2O, lavados com salmoura, se-cados sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo para produzir 2-(1-hidróxil-metil-etil)-4-metóxifenol (50,57 g, 100%) como um sólido castanho.
Etapa 2. 2-lsopropil-4-metóxifenol
A uma solução de 2-(1 -hidróxil -metil-etil)-4-metóxifenol (50,57 g,278 mmol) em 550 ml de AcOH foi adicionado Pd/C a 10% (como uma sus-pensão em 20 ml de H2O). Formiato de ãmônio (87,52 g, 1388 mmol) foi adi-cionado em porções. A mistura foi aquecida a 100QC durante 1 hora, foi res-friada e filtrada através de uma almofada de celita. A almofada de celita foilavada com acetato de etila. O líquido mãe foi misturado com H2O e extraídocom acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O, la-vados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vá-cuo para produzir 2-isopropil-4-metóxifenol (44,74 g, 97%) como um óleoamarelo claro.
Etapa 3. Éster de 2-isopropil-4-metóxifenila ácido de tolueno-4-sulfônico
Uma solução de 2-isopropil-4-metóxifenol (56,91 g, 342 mmol)TEA (57,30 ml, 411 mmol) em 750 mL de CH2CI2 foi resfriada a O9C. Cloretode p-toluenossulfonila (68,54 g, 360 mmol) em 250 mL de CH2CI2 foi adicio-nado em gotas a uma taxa que manteve o temperatura interna < 10SC. Amistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Depois de 16 horas,H2O foi adicionado e a mistura foi extraída com CH2CI2. Os orgânicos com-binados foram lavados com salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e con-centrados a vácuo para produzir um sólido cru. A recristalização dos hexa-nos produziu éster de 2-isopropil-4-metóxifenila de ácido tolueno-4-sulfônico(81,67 g, 74%) como agulhas brancas.Etapa 4. éster de 2-isopropil-4-metóxi5-nitro-fenila de ácido tolueno-4-sulfônico
A uma solução de éster de 2-isopropil-4-metóxifenila de ácidotolueno-4-sulfônico (19,00 g, 59 mmol) em 118 mL de AcOH foi adicionado236 ml de HNO3 fumegante durante 20 minutos. Depois de 16 horas a solu-ção foi despejada em uma suspensão em agitação rapidamente de 2 I degelo/H20. Depois de 15 minutos o precipitado foi filtrado, lavado com H2O esecado a vácuo (50QC) para produzir éster de 2-isopropil-4-metóxi5-nitro-fenila de ácido tolueno-4-sulfônico (21,27 g, 98%) e éster de 2-isopropil-4-metóxi3-nitro-fenila de ácido tolueno-4-sulfônico e como um sólido amareloclaro (7:1 mistura inseparável).
Etapa 5. 2-lsopropil-4-metóxi5-nitro-fenol
Uma solução de éster de 2-isopropil-4-metóxi5-nitro-fenila deácido tolueno-4-sulfônico e éster de 2-isopropil-4-metóxi3-nitro-fenila (21,20g, 58 mmol) e 175 mL de KOH a 2M em 350 mL de EtOH foi aquecida a10OsC. Depois de 45 minutos a mistura foi resfriada, evaporada e absorvidaem 1 I de água. A solução foi acidificada para pH = 1 com HCI a 12 M e ex-traída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados comH2O, salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. Oóleo cru foi purificado por meio de cromatografia flash (gradiente: 95:5 a 4:1hexano/acetato de etila) para produzir 3-amino-2-isopropil-5-nitro-fenol(10,03 g, 81%) como um sólido amarelo e 3-amino-2-isopropil-3-nitro-fenol(1,32 g, 11 %) como um óleo amarelo.
Etapa 6. (2-lsopropil-4-metóxi5-nitro-fenóxi)-acetonitrila
Uma mistura de 3-amino-2-isopropil-5-nitrofenol (9,94 g, 47mmol), K2CO3 (13,00 g, 94 mmol) e éster de cianometila de ácido toluenos-sulfônico (10,93 g, 52 mmol) em 500 mL de DMF foi aquecida a 50gC. De-pois de 16 horas a mistura foi resfriada, despejada em 500 mL de H2O e ex-traída com tolueno/acetato de etila (1:1). Os orgânicos combinados foramlavados com H2O, lavados com salmoura, filtrados e concentrados a vácuo.
O sólido cru foi recristalizado de EtOH para produzir (2-isopropil-4-metóxi5-nitro-fenóxi)-acetonitrila (8,95 g, 76%) como um sólido cristalino amarelo.Etapa 7. 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-nitro-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de (2-isopropil-4-metóxi5-nitro-fenóxi)-acetonitrila(8,785 g, 35,5 mmol) e reagente de Brederick (14,6 mL, 70,9 mmol) foi a-quecida a 100-C. Depois de 45 minutos a mistura foi evaporada sob pressãoreduzida (50-C, 50 mtorr) para produzir um sólido laranja. O sólido foi adi-cionado a uma solução de hidrocloreto de anilina (9,19 g, 70,9 mmol) em150 mL de EtOH. A mistura foi aquecida ao refluxo. Depois de 16 horas hi-drocloreto de anilina adicional (4,596 g, 35,5 mmol) foi adicionado, a misturafoi continuada ao refluxo durante 4 horas. A solução foi concentrada a vácuoe despejada em H2O. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada comH2O, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrado a vácuopara produzir um sólido verde amarelado. Este produto cru foi adicionado auma mistura de 200 mL de NMP e carbonato de guanidina (17,70 g, 98mmol) e aquecido a 130-C. Depois de 5 horas a mistura foi resfriada e emseguida despejada em 2 I de uma mistura de gelo/H20. O precipitado resul-tante foi filtrado, lavado com H2O e secado a vácuo (50eC). O sólido cru foirecristalizado de EtOH para produzir 5-(2-isopropil-4-metóxi5-nitro-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (8,14 g, 63%, 3 etapas) como um sólido cristalino a-marelo (solvatado 1:1 com EtOH). (M+H)+ = 320.
Exemplo 22: 1 -[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-3-etil-uréia
<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapa 1. 5-(5-amino-2-lsopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 5-(2-isopropil-4-metóxi5-nitro-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (2,953 g, 9,2 mmol) em 250 mL de EtOH e 25 mL de AcOH foiadicionado Pd/C a 10%. A mistura foi colocada sob 3,5153 kg/cm2 de H2 pormeio de um hidrogenador de Parr. Depois de 2,5 horas a mistura foi filtradaatravés de uma almofada de celita. O bloco foi lavado com acetato de etila ea solução foi parcialmente concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em500 mL de H2O e resfriado a 0QC. A solução foi ajustada para pH = 12 comNaOH a 50% e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados fo-ram lavados com H2O, lavados com salmoura, secados sobre Na2S04, filtra-dos e concentrados a vácuo para produzir 5-(5-amino-2-lsopropil-4-metoxi-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (2,156 g, 82%) como um sólido laranja escuro.
Etapa 2. 1-[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-3-etil-uréia
Uma solução de 5-(5-amino-2-lsopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidi-na-2,4-diamina (0,117 g, 0,4 mmol) e isocianato de etila (0,034 g, 0,5 mmol)em 4 mL de tolueno foi aquecida a IOO5C em um tubo selado. Depois de 5horas a solução foi resfriada e concentrada a vácuo e produziu um sólidomarrom. A purificação por meio de cromatografia flash (CH2CI2/meOH 97:3)produziu l-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-3-etil-uréia (0,120 g, 83%) como um sólido branco; (M+H) = 361.
Exemplo 23: 1-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-3-fenil-uréia
5-(5-amino-2-lsopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina(0,309 g, 1,1 mmol) foi convertida, tal como descrito no procedimento acima,para 1-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-3-fenil-uréia(0,122 g, 28%) como sólido branco; [MH]+ = 408.
Exemplo 24: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-pirrol-1-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diaminaA uma solução de 5-(5-amino-2-lsopropil-4-metoxifenóxi)-pirimi-dina-2,4-diamina (0,303 g, 1,0 mmol) em 15 mL AcOH foi adicionado 2,5-dimetoxipirana (0,152 g, 1,2 mmol). A solução foi aquecida ao refluxo. De-pois de 2 horas a solução foi resfriada e despejada sobre gelo/H20. A solu-ção foi convertida para pH = 8 com NaOH a 50% e extraída com acetato deetila (3 χ 75 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O, lavadoscom salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo paraproduzir um sólido marrom. A purificação por meio de cromatografia flash(CH2CI2/meOH 97:3) produziu 5-(2-isopropil-4-metóxi5-pirrol-1-il-fenóxi)-piri-midina-2,4-diamina (0,244 g, 72%) como um sólido amarelo claro. (M+H) = 340.
Similarmente preparado de 5-(5-amino-2-lsopropil-4-metoxifenóxi) -pirimidina-2,4-diamina (0,313 g, 1,1 mmol) e 2,5-hexanodiona (0,14 ml, 1,2mmol) foi 5-[5-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina, (0,259 g, 64%). (M+H) = 368.
Exemplo 25: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-[1,2,3]triazol-1-il-fenóxi)-pirimidina -2,4-diamina
Seguindo o procedimento de Harada e outros, Heterocycles1998, 48, 695-702, para uma solução de 5-(5-amino-2-isopropil-4-metoxi-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,400 g, 1,8 mmol) em 5 mL de metanol aO9C foi adicionado trimetilamina (0,308 g, 3,0 mmol) e tosilato de hidrazinade 1,1-dicloroetila de hidrazina (0,388 g, 1,4 mmol). A solução foi aquecida a50Q°C. Após 4 horas a mistura foi concentrada a vácuo e extraída comCH2CI2. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O, lavados comsalmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. A puri-ficação por meio de cromatografia flash (94:6 CH2CI2/meOH) produziu 5-(2-sopropil-4-metóxi5-[1,2,3]triazol-1-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,145 g,31 %) como um sólido branco; [MH]+ = 342.
Exemplo 26: 1-[5-(4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 1. 4-Cloro-N-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxife-nil]-butiramida
A uma solução de 5-(5-amino-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimi-dina-2,4-diamina (0,400 g, 1,4 mmol) em 15 mL de CHCI3 e Na2HPO4 (0,392g, 2,8 mmol) foi adicionado cloreto de 4-clorobutirila (0,194 g, 1,4 mmol) emgotas. Depois de 4,5 horas, H2O e CH2CI2 foram adicionados e a mistura foideixada agitar 15 minutos. A mistura foi neutralizada com Na2CO3 a 2N eextraída com CH2CI2. Os orgânicos combinados foram lavados com salmou-ra, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para produzir 4-cloro-N-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-butiramida(0,495 g, 91 %) como espuma marrom; [MH]+ = 394.
Etapa 2. l-[5-(4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-pirro-lidin-2-ona
A uma solução de 5 ml de NaOMe a 1,9 M em MeOH foi adicio-nado 4-Cloro-N-[5-(2,4-diamino^irimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifentiramida (0,495 g, 1,3 mmol). Após 6 horas a solução foi concentrada a vá-cuo. O resíduo foi absorvido em acetato de etiia, lavado com H2O, lavadocom salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo paraproduzir 1 -[5-(4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-pirrolidin-2-ona (0,230 g, 47%) como sólido branco; [MH]+ = 358; ponto de fusão(sal de HCI) > 300eC.
Exemplo 27: 1 -[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-1 H-imidazole-2-tiol
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa 1. 5-(2-lsopropil-5-isotiocianato-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 5-(5-amino-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimi-dina-2,4-diamina (0,100 g, 0,4 mmol) em 1 ml de H2O e TFA (0,040 g, 0,4mmol) foi adicionado tiofosgênio (0,040 g, 0,4 mmol). Depois de 1 hora amistura foi neutralizada com NaOH a 2M e extraída com CH2CI2. Os orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtra-dos e concentrados a vácuo para produzir 5-(2-isopropil-5-isotiocianato-4-metóxifen óxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,042 g, 36%) como espuma marrom[MH]+ = 334.
Etapa 2. 1 -[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-1 H-imidazole-2-tiol
A uma solução de acetal amino (0,173 g, 1,3 mmol) em 10 ml deEtOH foi adicionado uma solução de tio-isocianato (0,430 g, 1,3 mmol) em 2ml de EtOH. A mistura foi aquecida ao refluxo. Depois de 30 minutos a mis-tura foi resfriada, concentrada a vácuo e suspensa em HCI a 1M e refluxadanovamente durante outros 30 minutos, a reação foi neutralizado com Nah-CO3 saturado e extraída com CH2Ck- Os orgânicos combinados foram lava-dos com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuopara produzir 1 -[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-1H-imidazol-2-tiol (0,298 g, 50%) como sólido branco [MH]+ = 373.
Exemplo 28: 5-(5-lmidazol-1-il-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma suspensão de 5-iodo-diaminopirimidina (0,294 g, 0,74 mmol),imidazol (0,120 g, 1,8 mmol), Cul (0,070 g, 0,4 mmol), e Cs2CO3 (0,616 g,1,9 mmol) em 4 ml de DMF foi aquecida a 100-C. Depois de 72 horas a mis-tura foi resfriada, diluída com H2O e extraída com acetato de etila. Os orgâ-nicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, fil-trados e concentrados a vácuo. A purificação por meio de TLC preparativa(94:6 CH2CI2/meOH) produziu 5-(5-imidazol-1-il-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,020 g, 8%) como um sólido branco; [MH]+ = 341.
Exemplo 29: 2-[5-(2,4-Diaminopirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2metóxifenil]-pro-pan-2-ol
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de brometo de metilmagnésio (83,4 mmol, 27,8ml, 3,0 M em Et2O) em 83 mL de THF a O9C foi adicionado 1-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-etanona (2,523 g, 8,3 mmol, doExemplo 16) em porções. Depois de 16 horas a mistura foi resfriada a 0-C eextinguida pela adição de NH4CI a 10%. H2O foi adicionado e a mistura foiextraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados comH2O, lavados com salmoura, secados sobre NahCO3, filtrados e foram con-centrados a vácuo. O sólido cru foi absorvido em 31 ml de DMF. K2CO3(0,65 g, 4,7 mmol) e iodometano (0,098 ml, 1,6 mmol) foram adicionados e amistura foi aquecida a 50eC. Porções adicionais de iodometano (0,019 mL,0,6 mmol) foram adicionadas em 1, 2 e 3 horas. Depois de 16 horas a mistu-ra foi resfriada e NH4CI a 10% e extraída com acetato de etila. Os orgânicoscombinados foram lavados com H2O, lavados com salmoura, secados comNa2SO4, filtrados e foram concentrados a vácuo para produzir 2-[5-(2,4-diaminopirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-propan-2-ol (0,711 g, pro-dução) como um sólido branco. [MH]+ = 333.
Exemplo 30: 5-(2,5-Diiosopropil-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2-[5-(2,4-diaminopirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-propan-2-ol: (0,350 g, 1,1 mmol) em 10 mL de CH2CI2 foi adi-cionado ácido trifluoroacético (4,0 ml, 52,6 mmol) e trietilsilano (1,7 ml, 10,5mmol). Depois de 30 minutos NahCO3 saturado foi adicionado e a mistura foiextraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo paraproduzir um óleo cru. A purificação por meio de cromatografia flash (96:4CH2CI2/meOH) produziu 5-(2,5-diiosopropil-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,225 g, 68%) como um sólido branco. [MH]+ = 317.
Exemplo 31: 1-[5-(2,4-Diamino-pirimidina-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-etanol
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de 1-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-etanona (2,500 g, 8,3 mmol) em 100 mL de MeOH foi adicio-nado NaBH4 lentamente (1,566 g, 41,4 mmol) a OeC. A solução foi deixadaaquecer a temperatura ambiente. Depois de 20 horas, o NH4CI saturado foiadicionado, a mistura foi concentrada a vácuo e extraída com acetato deetila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobreNa2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação por cromatografiade coluna em sílica gel (9:1 CH2CI2/meOH) produziu 1-[5-(2,4-diamino-pirÍmidina-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-etanol (1,613 g, 60%) como es-puma branca; [MH]+ = 301.
Exemplo 32: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-vinil-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina e 5-[2-lsopropil-4-metóxi5-(1 -metóxietil)-fenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 1-[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-etanol (1,613 g, 5,3 mmol) em 30 mL de CH2CI2 a -78SC foiadicionado DAST (0,935 g, 5,8 mmol). Depois de agitar 1,5 horas, NahCO3saturado foi adicionado e a mistura foi extraída por CH2CI2. Os orgânicoscombinados foram lavados com salmoura e secados Na2SO4, filtrados econcentrados a vácuo. A purificação por meio de cromatografia em sílica gel(95:5 CH2CI2/meOH) produziu 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-vinil-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,044 g, 3%) como uma espuma ([MH]+ = 301) e 5-[2-lsopropil-4-metóxi5-(1-metóxietil)-fenóxi]-pirimidina-2,4-diamina (0,075 g, 4%) comoespuma. [MH]+ = 303.
Exemplo 33: 5-(2-etil-3-metoxibenzil)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema M.<formula>formula see original document page 106</formula>
Esquema M
Etapa 1. Cicloexil-(3-metoxibenzilideno)-amina
Benzaldeído de 3-metóxi (10,105 g, 74,2 mmol) foi convertido,como descrito na etapa 1 do Exemplo 3, para Cicloexil-(3-metoxibenzilideno)-amina (15,08 g, 94%) como um óleo claro.
Etapa 2. 2-etil-3-metóxi benzaldeído
A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,67 g, 33 mmol)em 75 mL de THF a -15QC foi adicionado n-butil lítio (12,6 ml, 32 mmol, 2,5em hexanos) em gotas mantendo a temperatura interna abaixo de -10eC.Depois de 15 minutos uma solução de cicloexil-(3-metoxibenzilideno)-amina(3,259 g, 15,0 mmol) em 5,0 ml de THF foi adicionada e a solução foi deixa-da agitar a -159C. Depois de 1 hora a solução foi resfriada para -78SC. Iodoe-tano (11,9 ml, 150 mmol) foi adicionado em uma porção e a solução foi dei-xada aquecer a temperatura ambiente durante 45 minutos, despejada emNH4CI a 10%, e extraída com Et2O. Os orgânicos combinados foram lavadoscom H2O, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e foramconcentrados a vácuo para produzir um imina crua como um óleo. O óleo foiabsorvido em 90 ml de THF e HCI (22 ml, 89 mmol, 4,0 M) e aquecido aorefluxo. Depois das 2 a solução foi resfriada. H2O foi adicionado e a misturafoi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lavadoscom H2O, lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e foramconcentrados a vácuo para produzir um óleo cru. A purificação por meio decromatografia flash (98:2 hexano/acetato de etila) produziu 2-etil-3-metóxibenzaldeído (1,543 g, 63%, 2 etapas) como um óleo claro.
Etapa 3. 5-(2-etil-3-metoxibenzil)-pirimidina-2,4-diamina
Seguindo o procedimento das etapas 4 - 8 do Exemplo 3, ben-zaldeído de 2-etil-3-metóxi (1,025 g, 6,24 mmol) produziu 5-(2-etil-3-metoxi-benzil)-pirimidina-2,4-diamina (0,154 g, 10%, 2 etapas) como um sólido ama-relo claro. [MH+] = 259Exemplo 34: 5-(5-Cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-N2-(2I2>2-trifloro-etil)-piri-midina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema M.
<formula>formula see original document page 107</formula>
Esquema M
Etapa 1.5-(5-Cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina
A 25 ml de NH3 saturado em EtOH foi adicionado 4-cloro-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidina (0,580 g, 1,6 mmol). Asolução foi aquecida a 859C em um recipiente de reação lacrado. Depois de3 dias a solução foi resfriada, concentrada a vácuo e suspensa em CH2CI2.O precipitado foi filtrado e o líquido mãe foi concentrado a vácuo. A purifica-ção por meio de cromatografia flash (7:3 hexano/acetato de etila) produziu 5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina (0,504g, 92%) como um sólido branco.
Etapa 2. 5-(5-Cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-2-metilsulfonil-pirimidina-4-ilamina
A uma solução de 4-cloro-5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-2-metilsulfanil-pirimidina (0,320 g, 0,9 mmol) em 15 mL de THF e 15 ml deH2O foi adicionado Oxona (1,227 g, 2 mmol) em porções. Após 16 horas asolução foi concentrada a vácuo e extraída com acetato de etila. Os orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtra-dos, e concentrados a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flashproduziu 5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-2-metilsulfonil-pirimidina-4-ilamina (0,333, 96%) como um sólido branco.Etapa 3. 5-(5-Cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-N2-(2,2,2-trifloro-etil)-piri-midina-2,4-diamina
A uma solução de 5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-2-metil-sulfonil-pirimidina-4-ilamina (0,050 g, 0,1 mmol) em 3 ml de DME foi adicio-nado 0,5 ml de amina de 2,2,2-trifluoroetila. A mistura foi aquecida no micro-onda (130-C, 10 barr). Após 22 horas a mistura foi concentrada a vácuo. Apurificação por meio de HPLC preparativa de fase reversa produziu o sal deTFA de 5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-N2-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirimidi-na-2,4-diamina (0,010 g, 19%) como um sólido branco); [MH]+ = 389.
Similarmente preparado de 5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-2-metilsulfonil-pirimidina-4-ilamina (0,100 g, 0,3 mmol) porém empregando2-metoxietilamina foi 5-(5-cloro-2-isopropil-4-metoxibenzil)-N2-(2-metóxietil)-pirimidina-2,4-diamina (0,068 g, 63%) como um sólido branco; [MH]+ = 365.
Exemplo 35: 5-[5-Cloro-2-(1-fluoro-1-metil-etil)-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema N.
<formula>formula see original document page 108</formula>
Esquema N
Etapa 1. 1-(4-Cloro-2-hidróxi5-metóxifenil)-etanona
A uma mistura de Alcl3 (8,89 g, 59 mmol) em CH2CI2 a -IO9C foiadicionado cloreto de acetila (4,1 ml, 58 mmol) em gotas enquanto manten-do a temperatura interna abaixo de 0eC. Depois de 20 minutos 2-cloro-1,4-dimetoxibenzeno (10,0 g, 8,3 mmol) foi dissolvido em 8 mL de CH2CI2 e adi-cionado à solução acima em gotas enquanto mantendo a temperatura inter-na abaixo de O9C. Depois de 20 minutos a mistura foi aquecida a temperatu-ra ambiente e em seguida aquecida ao refluxo durante 1 hora. Depois de 21horas a solução foi resfriada, despejada sobre uma mistura de gelo e HCIconcentrado e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram concen-trados a vácuo e recristalizado de H20/Et0H para produzir 1-(4-cloro-2-hidróxi5-metóxifenil)-etanona (8,78 g, 85%) como um sólido.Etapa 2. 5-Cloro-2-(1-hidróxi1-metil-etil)-4-metóxifenol
A uma solução de 1-(4-cloro-2-hidróxi5-metóxifenil)-etanona(9,80 g, 49 mmol) em 90 mL de THF a O9C foi adicionado brometo de mag-nésio de metila (37 mL, 112 mmol), 3,0 M em Et2O. Depois de 2 horas a rea-ção foi extinguida pela adição de NH4CI a 10%. A mistura foi ajustada parapH = 1 com HCI a 2M e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combi-nados foram lavados com H2O, lavados com salmoura, secados com Mg-SO4, filtrados e concentrados a vácuo para produzir um sólido cru. A purificaçãopor meio de cromatografia flash produziu 5-cloro-2-(1 -hidróxil -metil-etil) -A-metóxifenol de álcool (11,85 g, mais que 100%) como um sólido amarelo.Etapa 3. [5-Cloro-2-(1 -hidróxil -metil-etil)-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
A uma mistura de 5-cloro-2-(1-hidróxil-metil-etil)-4-metóxifenol(2,00 g, 9 mmol) e K2CO3 (2,55 g, 19 mmol) em 50 mL de DMF foi adiciona-do éster de etila de ciano de toluenossulfonila (2,34 g, 11 mmol). A misturafoi deixada agitar a temperatura ambiente. Depois de 16 horas a mistura foidespejada em 200 ml água e extraída com acetato de etila. Os orgânicoscombinados foram lavados com água, lavados com salmoura, secados sobreNa2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para produzir um sólido cru. A pu-rificação por meio de cromatografia flash (7:3 hexano/acetato de etila) pro-duziu [5-cloro-2-(1 -hidróxil -metil-etil)-4-metóxifen óxi]-pirimidina-2,4-diamina(1,62 g, 69%) como um sólido branco.
Etapa 4. 5-[5-Cloro-2-(1 -fluoro-1 -metil-etil)-metóxifenóxi]-acetonitrila
A uma solução de [5-cloro-2-(1-hidróxil-metil-etil)-4-metóxife-nóxi]-pirimidina-2,4-diamina (1,432 g, 5,6 mmol) em 50 mL de CH2CI2 a-78SC foi adicionado DAST (0,77 ml, 5,9 mmol) em gotas. Depois de 1,5 ho-ras a solução foi aquecida a temperatura ambiente e extinguida pela adiçãode solução de NahCO3 saturada e extraída com CH2CI2- Os orgânicos com-binados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados econcentrados a vácuo para produzir uma mistura inseparável (9:1) de 5-[5-cloro-2-(1 -fluoro-1 -metil-etil)-metóxifenóxi]-acetonitrila (1,543 g) e (5-Cloro-2-isopropenil-4-metoxifenóxi)-acetonitrila como um óleo marrom claro.Etapa 5. 5-[5-Cloro-2-(1 -fluoro-1 -metil-etil)-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-dia-mina
5-[5-Cloro-2-(1-fluoro-1-metil-etil)-metóxifenóxi]-acetonitrila(1,447 g, 4,2 mmol) foi convertido, como descrito nas etapas 6 e 7 do Exem-plo 2, para 5-[5-cloro-2-(1 -fluoro-1 -metil-etil)-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-dia-mina (0,263 g, 10% para três etapas) como um sólido amarelo; ponto de fu-são = 220,1 - 220,6QC (sal de HCI); [MH]+ = 328.
Similarmente preparado, mas iniciando com 3-fluoro-1,4-dime-toxibenzeno, e empregando hidrogenação com Pd/C na etapa 4 em vez deDAST, foi 5-(5-fluro-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,778g, 42%); ponto de fusão (sal de HCI) = 239 - 2419C; [MH]+ = 293.Exemplo 36: 5-(8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema O.
<formula>formula see original document page 110</formula>
Esquema OEtapa 1.3-Bromo-4,5-diidróxibenzaldeído
A uma solução de benzaldeído de 3,4-diidróxi (15,48 g, 112mmol) em 500 ml de AcOH foi adicionado bromo (6,1 ml, 118 mmol) em go-tas em 50 ml de AcOH durante 10 minutos. Depois de 4 horas a mistura foidespejada em H2O fria. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O fria e se-cado a vácuo para produzir 3-bromo-4,5-diidróxibenzaldeído (11,64 g, 48%)como um sólido cinzento.
Etapa 2. 8-Bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxaldeído
A uma solução de 3-bromo-4,5-diidróxibenzaldeído (20,78 g, 95mmol) em 480 ml de DMF foi adicionado K2CO3 (52,95 g, 383 mmol) seguidopor 1,2-dibromoetano (8,7 ml, 101 mmol). A mistura foi aquecida a 100-C.Depois de 18 horas adicionais 1,2-dibromoetano (1,0 mL) foi adicionado.Depois de 2 horas a mistura foi despejada em água e extraída com acetatode etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secadossobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. O sólido cru foi purificadopor meio de cromatografia flash (9:1 hexano/acetato de etila) para produzir8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxaldeído (15,82 g, 99%) comoum sólido branco.
Etapa 3. (8-Bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-ilmetileno)-cicloexil-amina
De acordo com o procedimento no exemplo 3 (etapa 1), 8-Bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxaldeído (15,63 g, 64 mmol)) ecicloexilamina (7,02 g, 71 mmol) produziram 8-Bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-ilmetileno)-cicloexil-amina (24,2 g) como um óleo viscoso que foiempregado na seguinte etapa sem purificação.
Etapa 4. 8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxaldeído
De acordo com o procedimento da etapa 2 do Exemplo 33, 8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-ilmetileno)-cicloexil-amina (23,09 g, 71mmol) produziu 8-bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxaldeído(3,67 g, 24%).
Etapa 5. 8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol
8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-carboxaldeído(3,674 g, 13,5 mmol), empregando o procedimento descrito no Exemplo 2(etapa 4), foi convertido para 8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol(3,182 g, 91%) como um sólido branco.
Etapa 6. (8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-acetonitrilammol), tal como descrito no procedimento da etapa 6 do Exemplo 21, foiconvertido para 8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-acetonitrilade éter de cianometila (2,30 g, 63%).
Etapa 7. 5-(8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-acetonitrila(2,30 g, 8,7 mmol), empregando o procedimento das etapas 6 e 7 do Exem-plo 2, foi convertido para 5-(8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,951 g, 32%) como sólido amarelo; ponto defusão = 291 - 293eC; [MH]+ = 368.
Exemplo 37: 5-(7-lodo-5-isopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidi-na-2,4-diamina
8-Bromo-5-etil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol (3,182 g, 12,3
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema P
<formula>formula see original document page 112</formula>Etapa 1. 2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol
A uma solução de 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxaldeído(30,0 g, 183 mmol) em 500 mL de CH2CI2 foi adicionado mCPBA (37,85 g,219 mmol). A suspensão foi aquecida a 509C. Depois de 16 horas NahCO3saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com CH2CI2. Os orgânicoscombinados foram concentrados a vácuo e absorvidos em MeOH e 200 mlde NaOH a 4M foram adicionados. Depois de 2 horas a mistura foi acidifica-da com HCI a 4M e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinadosforam lavados com NahCO3 saturado, lavados com salmoura, concentradosa vácuo, e absorvidos em CH2CI2. A solução foi filtrada para remover o pre-cipitado. A solução resultante foi agitada com NahCO3 saturado durante 1hora, separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo paraproduzir 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol (26,92 g, 94%).
Etapa 2. 6-Metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina
A uma mistura de K2CO3 (47,54 g, 344 mmol) e Bu4NI (1,256 g,3,4 mmol) em DMF foi adicionado 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ol (26,2 g,172 mmol) seguida por iodometano (16,1 ml, 258 mmol). Depois de 16 horasa mistura foi filtrada. A solução foi misturada com H2O e extraída com aceta-to de etila. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secadossobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação por meio decromatografia flash (95:5 hexano/acetato de etila) produziu 6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina de metila (24,23 g, 85%) como um óleo claro.
Etapa 3. ácido 6-Metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il-borônico
A uma solução de éter de metila X (10,0 g, 60 mmol) em 50 mLde THF a -78QC n-butil lítio (36 ml, 90 mmol, 2,5 M em hexanos) foi adicio-nado em gotas. Depois de 1 hora a solução foi aquecida a temperatura am-biente. Depois de 1 hora a solução foi resfriada a -78QC e borato de trimetila(13,6 ml, 120 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a temperaturaambiente. Depois de 16 horas a mistura foi extinguida pela adição de água ea mistura resultante foi acidificada com AcOH e extraída com acetato de eti-la. Os orgânicos combinados foram lavados com NahCO3 saturado, secadoscom MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O óleo resultante foi azeotro-pado com tolueno para produzir ácido 6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il-borônico (13,72 g, 98%) como um óleo.
Etapa 4. 5-lsopropenil-6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina
A uma solução de 2-bromopropeno (5,4 ml, 59 mmol) em 200mL de DME foi adicionado Pd(Ph3P)4 (3,116, 2,8 mmol). Depois de 30 minu-tos ácido 6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il-borônico (13,320 g, 58,6mmol) e K2CO3 (8,099 g, 58,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi aque-cida ao refluxo. Depois de 16 horas a mistura foi resfriada, filtrada através deuma almofada de celita e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido emH2O e extraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram lava-dos com NahCO3 saturado, secados sobre MgSO4, filtrados e concentradosa vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash produziu 5-isopro-penil-6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina de isopreno (5,542 g, como umamistura inseparável de product/sm 1:1) como um óleo.
Etapa 5. 5-lsopropil-6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina
A uma solução de 5-isopropenil-6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (5,00 g, mmol de x) em 80 mL de MeOH foi adicionado Pd/C a 10%(0,18 g). A mistura foi colocada sob 3,5153 kg/cm2 de H2. Depois de 16 ho-ras a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita. A solução foiconcentrada a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (97:3hexano/acetato de etila) produziu 5-isopropil-6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina de isopropila (2,458 g, 21% de ácido borônico) como um óleo claro.Etapa 6. 5-lsopropil-6 hidróxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina
A uma solução de 5-isopropil-6-metóxi2,3-diidro-benzo[1,4] dio-xina (1,011 g, 4,9 mmol) em 15 mL de CH2CI2 a -789C foi adicionado BBR3(7,3 ml, 7,3 mmol). A solução foi deixada aquecer a temperatura ambiente.Depois de 16 horas a solução foi resfriada a -78SC, extinguida com H2O, a-quecida a temperatura ambiente e extraída com CH2CI2. Os orgânicos com-binados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados econcentrados a vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (7:3hexano/acetato de etila) produziu 5-isopropil-6 hidróxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,622 g, 63%) como um óleo amarelo claro.Etapa 7. 5-lsopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin -6-ilóxi)acetonitrila
5-lsopropil-6-hidróxi2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina (0,622 g, 3,2 mmols)foi convertido, tal como descrito no Exemplo 2 (etapa 5), para 5-isopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi) acetonitrila (0,544 g, 72%) como um óleo claro.
Etapa 8. 5-(5-lsopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4:diamina
5-lsopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin -6-ilóxi)acetonitrila (0,544g, 2,3 mmol) foi convertido, tal como descrito na etapa 6 do Exemplo 21, pa-ra 5-(5-isopropil-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxina-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina(0,560 g, 86%) como uma espuma amarela.
Etapa 9. 5-(7-lodo-5-isopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina e 5-(7,8-Diiodo-5-isopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 5-(5-isopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina (250 mg, 0,83 mmol) em ácido acético (2 ml) foiadicionado ICI (0,670 g, 4,13 mmol) em 3 ml de AcOH e 2 ml H2O. Depois de20 horas a reação foi neutralizada com Na2OO3 e extraída com CH2CI2. Osorgânicos combinados foram lavados com NahSO3 a 10%, lavados comsalmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. A purifi-cação por meio de cromatografia flash (97:3 CH2CI2/meOH) produziu 5-(7,8-diiodo-5-isopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina(0,049 g, 10%) como sólido amarelo ([MH]+ = 555) e 5-(7-iodo-5-isopropil-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,050 g, 14%) co-mo uma espuma. [MH]+ = 429.
Exemplo 38: 2-[2-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-iodo-5-metóxifenil]-propan-1 -ol
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema Q.
<formula>formula see original document page 115</formula><formula>formula see original document page 116</formula>
Esquema Q
Etapa 1. 1-(2-Hidróxi4-iodo-5-metóxifenil)-etanona
A uma suspensão de hidreto de sódio (0,044 g, 1,1 mmol, 60%em óleo mineral) em 0,5 ml de DMF foi adicionado 5-iodo-2-acetil,4-metoxi-fenol de sódio (0,292 g, 1 mmol, preparado como descrito no Exemplo 35)como uma solução em 1,5 ml de DMF. Depois de 10 minutos metano de clo-rometóxi (0,079 g, 1,0 mmol) foi adicionado. Depois de 30 minutos a misturafoi extraída com CH2CI2· Os orgânicos combinados foram lavados com sal-moura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo. A purifica-ção por meio de cromatografia flash (88:12 = hexano/acetato de etila) produ-ziu 1-(2-hidróxi4-iodo-5-metóxifenil)-etanona (0,314 g, 85%) como sólidoamarelo; [MH]+= 337.
Etapa 2. 1 -lodo-4-iosprenil-2-metóxi5-metoximetóxibenzeno
A uma suspensão de brometo de trifenilfosfônio de metila (0,457g, 1,3 mmol) em 8 mL de THF foi adicionado hexametildisilazida de sódio(1,3 ml, 1,29 mmol, 1,0 M em THF). Depois de 1,5 horas 1-(2-hidróxi4-iodo-5-metóxifenil)-etanona (0,288 g, 0,9 mmol) como uma solução em 8 mL deTHF foi adicionado em gotas. Depois de 20 horas a mistura foi filtrada atra-vés de uma almofada de celita e extraída com CH2CI2. Os orgânicos combi-nados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentradosa vácuo. A purificação por meio de cromatografia flash (95:5 hexano/acetatode etila) produziu 1-iodo-4-iosprenil-2-metóxi5-metoximetóxibenzeno (0,224g, 78%) como líquido incolor; [MH]+ = 335.
Etapa 3. 2-(2-Hidróxi1 -metil-etil)-5-iodo-4-metóxifenol
A uma mistura de NaBH4 (0,051 g, 1,3 mmol) em 4 ml de DMEfoi adicionado Ticl4 (0,67 ml, 0,67 mmol, 1,0 M em CH2CI2). Depois de 1 ho-ra, 1-iodo-4-iosprenil-2-metóxi5-metoximetóxibenzeno de 2-metila (0,224 g,0,7 mmol) em 4 ml DME foi adicionado. Depois de 20 horas a mistura foi ex-tinguida com H2O e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentra-dos a vácuo para produzir um óleo. A uma solução deste óleo em 3 ml deisopropanol foi adicionado 3 ml de HCI a 6M. Depois de 3 horas a mistura foineutralizada com NahCO3 saturado e extraída com acetato de etila. Os or-gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4,filtrados e concentrados a vácuo para produzir um óleo. A purificação pormeio de TLC preparativa (70:30 hexano/acetato de etila) produziu 2-(2-hidróxi1-metil-etil)-5-iodo-4-metóxifenol (0,080 g, 30%) como um óleo claro;[MH]+ = 309.
Etapa 4. [2-(2-Hidróximetil-etil)-5-iodo-4-metóxifenóxi]-acetonitrila
2-(2-Hidróxi1-metil-etil)-5-iodo-4-metóxifenol (0,080 g, 0,3 mmol)foi convertido, tal como descrito na etapa 6 do Exemplo 21, para [2-(2-hidróximetil-etil)-5-iodo-4-metóxifenóxi]-acetonitrila (0,076 g, 84%) como só-lido branco; [MH]+ = 348.
Etapa 5. 2-[2-(2,4-Diaminopirimidin-5-ilóxi)-4-iodo-5-metóxifenil]-propan-1 -oi
[2-(2-hidróximetil-etil)-5-iodo-4-metóxifenóxi]-acetonitrila (0,488g, 1,4 mmol), empregando o procedimento da etapa 7 do Exemplo 21, foiconvertido para 2-[2-(2,4-diaminopirimidin-5-ilóxi)-4-iodo-5-metóxifenil]-propan -1 -ol (0,459 g, 79%) como um sólido branco; ponto de fusão (sal de HCI) =290,1 -292,2eC; [MH]+= 417.
Exemplo 39 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metoxiN-metil-ben-zenometilsulfonamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
Etapa 1. cloreto de 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxi-benzenossulfonila
Uma mistura de pirimidina (0,400 g, 1,5 mmol) em 2 ml de ácidoclorossulfônico foi deixada agitar 20 minutos. A mistura foi despejada sobregelo. O precipitado foi filtrado, lavado por H2O frio e secado a vácuo paraproduzir cloreto de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxiben-zenossulfonil (0,515 g, 95%) como um sólido branco; [MH]+ = 373.Etapa 2. 5-(2r4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isoDroDil-2-metoxiN-metil-benze-no-metilsulfonamida
A 10 ml de amina de metila -78QC em um tubo de tampa de ros-ca foi adicionado cloreto de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzenossulfonila (0,300 g, 0,8 mmol). A mistura foi deixada aquecera temperatura ambiente. Depois de 20 horas a mistura foi evaporada, lavadacom H2O, e secada a vácuo para produzir 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metoxiN-metil-benzenometilsulfonamida (0,170 g, 57%) como umsólido branco; ponto de fusão (sal de HCl) = 252,3 - 252,9°C; [MH]+ = 367.
Similarmente preparado, substituindo metilamina com etilamina,foi 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-N-etil-4-isopropil-2-metóxibenzenossul-sonamida (0,186 g, 61%) como um sólido branco; ponto de fusão (sal deHCl) = 260 - 265 °C; [MH]+ = 382.
Exemplo 40: 5-[2-lsopropil-4-metóxi5-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-fenóxi]-3,4-diidro-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 118</formula>
A uma solução de 5-[5-(1H-lmidazol-2-il)-2-isopropil-4-metóxi-fenóxi]-3,4-diidro-pirimidina-2,4-diamina (0,044g, 0,129 mmols) e iodometano(9 ul, 0,145 mmols) em acetona (5 ml) foi adicionado KOH (0,055g, 0,98mmols), a mistura foi aquecida a 30°C durante 20 minutos, a mistura foi fil-trada através de celita, lavada com CH2CI2, a solução orgânica combinadafoi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de placas de sílicade TLC preparativa, eluído com MeOHa 5% /CH2CI2/NH4OH quatro vezespara produzir 5-[2-isopropil-4-metóxi5-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-fenóxi]-3,4-diidro-pirimidina-2,4-diamina (0,024g, 52%). Espectometria de massa: M+H:355.
Exemplo 41: 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)4-isopropil-2-metoxiN,N-dimetil-benzamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma suspensão de ácido 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzóico (180 mg, 0,57 mmol, do Exemplo 17) em DCManidroso (5,6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,08 mL, 1,14 mmol)e em seguida cloreto de tionila (0,36 mL, 5,65 mmol). Depois de 1 hora areação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado DCM anidroso (4,5 mL) edimetilamina (2,84 mL de uma solução a 2M em THF, 5,65 mmol). Depois de2 horas agitando a temperatura ambiente, a reação foi filtrada e concentra-da. A purificação por meio de cromatografia de coluna em sílica gel eluindocom 95/5/0,1 a 93/7/0,1 de DCM/ metanol / hidróxido de amônio produziu 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)4-isopropil-2-metoxiN,N-dimetil-benzamida (40mg, 20%) como sólido amarelo claro, MS (M+H) = 346.
Similarmente preparado empregando metilamina em vez de di-metilamina, 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metoxiN-metil-ben-zamida (23 mg, 15%) foi preparado como sólido amarelo claro, MS (M+H) =332.
Exemplo 42: 4-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-iodo-5-isopropil-fenol
<formula>formula see original document page 119</formula>A uma suspensão fria de 5-(5-iodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,21 g, 0,52 mmol) em DCM (15 ml) a OqC foi adicio-nado BBR3 (0,26 g, 1,05 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatu-ra ambiente durante 16 horas, extinguida com água e basificada com Nah-CO3 saturado. O sólido insolúvel foi coletado por filtragem. O filtrado foi la-vado com água, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. Oresíduo combinado foi purificado por meio de cromatografia flash em sílicagel (3 a 5% de metanol em DCM com 0,1% de NH4OH) produziu o produtodesejado (0,174g, 86%), (M+H) = 387.
Exemplo 43: 5-(5-lodo-2-isopropil-4-prop-2-inilóxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A 4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-iodo-5-isopropil-fenol (200mg, 0,43 mmol) dissolvido em DMF anidroso (2 mL) foi adicionado carbonatode potássio anidroso (414 mg, 3,00 mmol) e cloreto de propargila (0,03 mL,0,43 mmol). Depois de agitar durante a noite a temperatura ambiente, a rea-ção foi extraída com DCM, água e salmoura. A camada de DCM foi secadaempregando sulfato de magnésio anidroso, concentrada, e purificada pormeio de cromatografia de coluna em sílica gel (95/ 5/ 0,1 de DCM/ metanol/hidróxido de amônio) para produzir 5-(5-iodo-2-isopropil-4-prop-2-inilóxife-nóxi)-pirimidina-2,4-diamina como sólido branco (131 mg, 71%), MS (M+H) =425.
Exemplo 44 N-[2-Acetilamino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-benzil)-pirimidin-4-il]-acetamida<formula>formula see original document page 121</formula>
A 5-(2-sopropil-4-metóxi5-metil-benzil)^irimidina-214-diamina (30mg, 0,10 mmol) dissolvida em piridina anidrosa (1 mL) foi adicionado cloretode acetila (0,04 mL, 0,44 mmol). Após agitação 30 minutos a temperaturaambiente, a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM, lava-do com água, e concentrado a vácuo. A purificação por meio de TLC prepa-rativa (95/ 5 de DCM / metanol) produziu N-[2-acetilamino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-metil-benzil)-pirimidin-4-il]-acetamida (7 mg, 18%), MS (M+H) = 371.
Exemplo 45: 5-(2-lsopropil-5-isoxazol-5-il-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema Q.
<formula>formula see original document page 121</formula>
Esquema Q
Etapa 1. N'-[5-[5-(3-Dimetilamino-acriloil)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-4-(dime-tilamino-metilenoamino)-pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina
A 1-[5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-etanona (100 mg, 0,32 mmol, do Exemplo 16) dissolvido em DMF anidroso(0,6 mL) foi adicionado acetal de dimetila de DMF (0,17 mL, 1,26 mmol) e areação foi aquecida a 114eC durante a noite. A concentração da mistura dereação produziu N^Iõ-fõ-ÍS-Dimetilamino-acriloiO^-isopropil^-metóxifenóxi]-4-(dimetilamino-metilenoamino)-pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina.
Etapa 2. 1-[5-(2,4-Diamino^irimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-3-dime-tilamino-propenona
O N'-[5-[5-(3-Dimetilamino-acriloil)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-4-(dimetilamino-metilenoamino)-pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina da eta-pa 1 foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (1 mL). Apósagitação 5 dias a temperatura ambiente, a reação foi concentrada e purifica-da através de placas de TLC preparatórias (92/ 8/ 0,5 de DCM/ metanol/ hi-dróxido de amônio) para produzir 1-[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-iso-propil-2-metóxifenil]-3-dimetilamino-propenona (34 mg, 29%) como sólidobranco.
Etapa 3. 5-(2-lsopropil-5-isoxazol-5-il-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-dia-mina
A 1-[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-3-dimetilamino-propenona (30 mg, 0,08 mmol) dissolvida em uma mistura demetanol (1,5 mL) e água (0,4 mL) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilami-na (14 mg, 0,20 mmol) e a reação foi refluxada durante 1 hora. A purificaçãopor meio de placa de TLC preparatória (92/ 8/ 0,5 de DCM/ metanol/ hidróxi-do de amônio) produziu 5-(2-isopropil-5-isoxazol-5-il-4-metóxifen óxi)-pirimi-dina-2,4-diamina (8 mg, 29%) como sólido branco, MS (M+H) = 342.
Exemplo 45: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-5-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 122</formula>
A 5-(5-lodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina(600 mg, 1,5 mmol, do Exemplo 14, Etapa 1) dissolvida em N,N-dimetila-cetamida (4,8 mL) foram adicionados acetato de potássio (221 mg, 2,24mmol), tiazol (0,53 mL, 7,5 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (70 mg,0,06 mmol). Depois de aquecer a 1155C durante a noite a reação resfriadafoi extraída com DCM (100 mL) e água (2 χ 100 mL). A camada de DCM foisecada empregando sulfato de sódio anidroso, concentrada e purificada a-través de cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 95/ 5/ 0,1 deDCM/ metanol/ hidróxido de amônio para produzir 5-(2-isopropil-4-metóxi5-tiazol-5-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (49 mg, 9%) como sólido amareloclaro, MS (M+H) = 358.
Exemplo 46: 5-(2-lsopropil-3-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema R.
<formula>formula see original document page 123</formula>
Esquema R
Etapa 1. 2-(1-Hidróxi1-metil-etil)-3-metóxifenol
A uma solução de brometo de magnésio de metila (24 mL deuma solução a 3M em éter de dietila, 72,2 mmol) em THF anidroso (20 mL) aOeC foi adicionada uma solução de 2'-hidróxi6'-metoxiacetofenona (4 g, 24,1mmol) em THF anidroso (40 mL), mantendo a temperatura abaixo de 119Cdurante a adição. Depois de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambien-te, uma solução de cloreto de amônio a 10% (30 mL) foi adicionada lenta-mente mantendo a temperatura abaixo de 229C com o emprego de um ba-nho de gelo. Água (300 mL) foi adicionada lentamente e a reação foi extraí-da duas vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combi-nadas foram lavadas com água, salmoura, secadas empregando sulfato desódio anidroso e concentradas para produzir 2-(1-hidróxi1-metil-etil)-3-metóxifenol (4,52 g) como sólido amarelo claro.
Etapa 2. 2-lsopropil-3-metóxifenol
A uma solução de 2-(1-Hidróxi1-metil-etil)-3-metóxifenol dissolvi-da em ácido acético (50 mL) foi adicionado paládio em carvão vegetal a 10%(500 mg), água (6 mL), e formiato de amônio (7,82 g, 124 mmol). Após reflu-xação durante 1 hora, a reação foi resfriada e filtrada através de celita. Aalmofada de celite foi lavada com acetato de etila (500 mL). Água (300 mL)foi adicionada ao filtrado, e a mistura foi basificada (pH = 8) empregandobicarbonato de sódio sólido. A camada de acetato de etila foi coletada e la-vada com água, salmoura, secada empregando sulfato de sódio anidroso econcentrada para produzir 2-lsopropil-3-metóxifenol (3,68 g, 92%) como só-lido amarelo claro.
Etapa 3. 5-(2-lsopropil-3-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Empregando ρ 2-lsopropil-3-metóxifenol da etapa 3 acima, e se-guindo o procedimento das etapas 5 - 7 do Exemplo 2, 5-(2-isopropil-3-meto-xifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina foi preparada. MS (M+H) = 275.
Similarmente preparado foi 5-(2-lsopropil-4-metoxifenóxi)-pirimi-dina-2,4-diamina. MS (M+H) = 275.
Exemplo 47: 5-(5-Etanossulfonil-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de sulfito de sódio (541 mg, 4,29 mmol) em água(20 mL) foi adicionado cloreto de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzenossulfonila (400mg, 1,07 mmol) e a reação foi aquecida a80QC durante 1 hora. Bicarbonato de sódio (361 mg, 4,29 mmol-dissolvidosem 5 mL de água), dioxano (20 mL), e iodeto de etila (0,10 mL, 1,29 mmol)foram adicionados e a reação foi aquecida a 80QC durante 2 horas. A reaçãofoi concentrada, extraída com diclorometano (150 mL) e água (20 mL). Acamada de DCM foi secada empregando sulfato de sódio anidroso, concen-trada, e purificada por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (95/ 5/0,1 de DCM/ metanol/ hidróxido de amônio) para produzir 5-(5-etanossul-fonil-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (77 mg, 20%) comosólido branco, MS (M+H) = 367.
Exemplo 48: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-trifluorometil-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema S.
<formula>formula see original document page 125</formula>
Esquema S
Etapa 1. 1 -lodo-4-isopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-benzeno
A uma solução de 2-lsopropil-4-metóxi1-(tolueno-4-sulfonil)-ben-zeno (10 g, 31,25 mmol) em HOAc (10ml) foi adicionado uma solução de ICI(9,6 g, 59,26 mmol) em HOAc (10 ml) e H2O (5 ml). A mistura de reação foiagitada a temperatura ambiente durante 16 horas e basificada por soluçãode NahCO3 saturada. A solução aquosa foi extraída em EtOAc a qual lavadacom água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuopara produzir 1 -lodo-4-isopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-benzeno(12,35g, 89%).
Etapa 2. 1-lsopropil-5-metóxi2-(tolueno-4-sulfonil)-4-trifluorometil-benzeno
A uma mistura quente de 1-iodo-4-isopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-benzeno (0,5 g, 1,12 mmol), Cul, KF em DMF anidroso (10 ml) a120eC temperatura de banho de óleo, foi adicionado iodeto de trifluorometila(0,64 g, 4,48 mmol) em porções durante 30 minutos. A mistura de reação foiaquecida durante 4 horas e despejada em H2O (100 ml). O sólido insolúvelque foi coletado por filtragem foi triturado com cloreto de metileno, filtrado econcentrado para produzir 1-isopropil-5-metóxi2-(tolueno-4-sulfonil)-4-triflu-orometil-benzeno (0,45 g, 100%) como um sólido.
Etapa 3. 2-lsopropil-4-metóxi5-trifluorometil-fenol
Uma solução de 1-isopropil-5-metóxi2-(tolueno-4-sulfonil)-4-tri-fluorometil-benzeno (0,40 g, 1,03 mmol) e NaOH (0,5 g, 12,5 mmol) em Me-OH (5ml) e H2O (5ml) foi aquecida a 909C durante 2 horas. A mistura de rea-ção resfriada foi acidificada com HCI a 3N e extraída em cloreto de metileno.
O extrato combinado foi secado com Na2SO4, filtrado e concentrado paraproduzir o 2-isopropil-4-metóxi5-trifluorometil-fenol desejado (0,194 g, 81%)como um óleo.
Etapa 4. 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-trifluorometil-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Seguindo o procedimento do Exemplo 2 etapas 5 - 7, 2-isopropil-4-metóxi5-trifluorometil-fenol foi convertido para 5-(2-isopropil-4-metóxi5-trifluorometil-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina. (M+H) = 343
Exemplo 49: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-dia-mina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema T.
<formula>formula see original document page 126</formula>
Etapa 1. 1-r4-lsopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil1-etanona
A uma solução clara de 2-isopropil-4-metóxi1-(tolueno-4-sulfo-nil)-benzeno (5,3 g, 16,56 mmol) em DCE (50 ml) foi adicionado cloreto deacetila (2,0 g, 24,84 mmol) e Alcl3 (3,3 g, 24,84 mmol) a temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16horas e extinguida por H2O (10 ml). Dez minutos depois de extinguir, a solu-ção aquosa foi extraída em CH2CI2. O extrato combinado foi lavado comH2O, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. A cromatografia flash emsílica gel (0 a 30% de EtOAc em Hex) produziu 1-[4-isopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-etanona (4,7g, 79%) como sólido branco.
Etapa 2. 2-Bromo-1-[4-isopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-etanona
A uma mistura quente de CuBR2 (0,25 g, 1,10 mmol) em EtOAc(1 ml) foi adicionado uma solução de 1-[4-lsopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-etanona (0,2 g, 0,55 mmol) em CHCI3 (1 ml). A mistura de rea-ção foi refluxada durante 16 horas, filtrada, e concentrada para produzir 2-Bromo-1 -[4-isopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-etanona (0,23 g,95%) como um óleo.
Etapa 3. 4-[4-lsopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-tiazol
A uma solução de 2-Bromo-1-[4-isopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-etanona (0,23 g, 0,51 mmol) em dioxano anidroso (5 ml) foiadicionado Na2CO3 (1,1 g, 10,12 mmol) e tiomida (5 ml, 0,31g, 5,06 mmol).A mistura de reação foi refluxada durante 3 horas e dividida entre H2O e clo-reto de metileno. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobreNa2SO4, filtrados e concentrados. A cromatografia flash em sílica (30% EtO-Ac em Hex) produziu 4-[4-lsopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-tiazol(0,19 g, 95%) como óleo.
Etapa 4. 2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il-fenol
Uma mistura de 4-[4-lsopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-tiazol (1,0 g, 2,27 mmol) e K2CO3 (1,6 g, 11,34 mmol) em MeOH anidroso(10 ml) foi refluxada durante 8 horas. O solvente foi removido a vácuo e oresíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água. O extrato orgânicocombinado foi secado sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado para produzir 2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il-fenol.
Etapa 5. (2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il-fenóxi)-acetonitrila
O 2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il-fenol cru da etapa 4 e bromo-acetonitrila (0,33 g, 2,72 mmol) junto com K2CO3 (0,94 g, 6,81 mmol) em a-cetonitrila anidroso (30 ml) foi aquecido a 609C durante 3 horas. A mistura dereação foi dividida entre EtOAc e água. O extrato orgânico combinado foisecado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. A cromatografia flash em sílica(10 a 20%% de EtOAc em Hexanos) produziu (2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il-fenóxi)-acetonitrila (0,47 g, 72%) como um óleo.
Etapa 6. 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il·fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de (2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il-fenóxi)-aceto-nitrila (0,27 g, 0,94 mmol) e o reagente de Brederick (0,35 g, 2,01 mmol) foiaquecido a IOO9C durante 2 horas. Reagente de Brederiek excessivo foi re-movido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH anidroso (10ml) e HCI de anilina (0,38 g, 2,93 mmol) foi adicionado. A mistura de reaçãofoi aquecida a 80QC durante 18 horas e dividida entre EtOAc e água. Os ex-tratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e con-centrados. Carbonato de guanidina (0,27 g, 1,49 mmol) e NMP (10 ml) foramadicionados e aquecidos a 120-C durante 10 horas. A mistura de reação foidespejada em água e extraída em EtOAc. Os extratos orgânicos combina-dos foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. A cromatografiaflash em sílica (3% de MeOH em cloreto de metileno com 0,1% de NH4OH)produziu 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-4-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina(0,15g, 68%) como um sólido. (M+H) = 358.
Exemplo 50: 5-[5-(N'-Alilideno-hidrazinometil)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 1-[5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxifenil]-3-dimetilamino-propenona (0,25 g, 0,67 mmol) em EtOH (6 ml)foi adicionado hidrato de hidrazina (0,076 g, 1,2 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada. A recris-talização do resíduo cru em EtOH/EtOAc produziu 5-[5-(N'-Alilideno-hidrazinometil)-2-isopropil-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina (0,228 g,100%). (M+H) = 341.
Exemplo 51: 2-[4-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-iodo-5-isopropil-fenóxi]-etanol
<formula>formula see original document page 129</formula>
Etapa 1. 5-[5-lodo-2-isopropil-4-(2-trimetilsilanilóxietóxi)-fenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 4-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-iodo-5-isopro-pil-fenol (0,3 g, 0,78 mmol), silano de (2-bromoetóxi)-terc-butil-dimetila (0,28g, 1,17 mmol), e K2CO3 (0,22 g, 1,56 mmol) em DMF anidroso (5 ml) foi a-quecida a 509C durante 16 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resí-duo foi dividido entre cloreto de metileno e água. O extrato orgânico combi-nado foi lavado com água, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. Acromatografia flash em silica (3% de MeOH em cloreto de metileno com0,1% de NH4OH) produziu 5-[5-lodo-2-isopropil-4-(2-trimetilsilanilóxietóxi)-fenóxi]-pirimidina-2,4-diamina (0,38 g, 90%) como um sólido.
Etapa 2. 2-[4-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-iodo-5-isopropil-fenóxi]-etanol
5-[5-lodo-2-isopropil-4-(2-trimetilsilanilóxietóxi)-fenóxi]-pirimidina-2,4-diamina (0,38 g, 0,69 mmol) em uma solução de H0Ac/THF/H20 emuma relação de 3:1:1,95 ml foi aquecido a 65eC durante 16 horas. O pH damistura de reação foi ajustado para pH = 9 e extraída em cloreto de metile-no. O extrato combinado foi secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. Acromatografia flash em sílica (5% de MeOH em cloreto de metileno com0,1% de NH4OH) produziu 2-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-iodo-5-isopropil-fenóxi]-etanol (0,25 g, 86%) como um sólido branco. (M+H) = 431Exemplo 52: 5-(4-amino-2-etilamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxiben-zamida
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa 1. 5-(4-amino-2-etilamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxiben-zonitrila
A uma solução de N*2*-etil-5-(5-iodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (1,65 g, 4,12 mmol) em DMF anidroso (10 ml) foi adi-cionado CuCN1 e a mistura de reação foi aquecida a 1209C durante 3 horas.A mistura de reação foi despejada em água (200 ml) e a porção insolúvel foicoletada por filtragem. O sólido foi triturado com MeOH a 10%/ cloreto demetileno /solução de NH4OH a 0,1% (100 ml) e filtrado novamente. O filtradofoi concentrado e cromatografado flash em sílica (3% de MeOH em cloretode metileno com 0,1% de NH4OH) para produzir 5-(4-amino-2-etilamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzonitrila (0,87 g, 71%) como um sóli-do branco.
Etapa 2. 5-(4-amino-2-etilamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenza-mida
A uma solução de 5-(4-amino-2-etilamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-iso-propil-2-metóxibenzonitrila (0,3 g, 0,92 mmol) em Et0H/H20 (1:1,10 ml) foiadicionada uma solução de NaOH (0,37 g, 9,17 mmol) em H2O (1 ml). A mis-tura de reação foi aquecida a 100QC durante 24 horas e neutralizada comHCI a 3N. Etanol foi removido a vácuo e a solução aquosa restante foi extra-ída em cloreto de metileno. O extrato combinado foi lavado com água, seca-do sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. A cromatografia flash em sílica gel(3 a 8% de EtOAc em Hexanos) produziu 5-(4-amino-2-etilamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzamida (0,086g, 27%) como um sólido branco.(Μ+Η) = 346.
Exemplo 53: N*2*-etil-5-(2-isopropil-5-metanossulfonil-4-metoxifenóxi)-piri-midina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma mistura de N*2*-etil-5-(2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimi-dina-2,4-diamina (0,30 g, 0,99 mmol), anidrido metanossulfônico (1,0 g, 5,96mmol) e ácido trifluorometanossulfônico (0,37 g, 2,48 mmol) foi aquecida a70-C durante duas horas. A mistura de reação quente foi despejada em á-gua gelada e basifiçada com solução de NahCO3 saturada. A solução aquo-sa foi em seguida extraída em cloreto de metileno. O extrato orgânico com-binado foi lavado com H2O1 secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. Acromatografia flash em sílica (1% de MeOH em cloreto de metileno com 1%de NH4OH) produziu N*2*-etil-5-(2-isopropil-5-metanossulfonil-4-metoxife-nóxi)-pirimidina-2,4-diamina (87 mg, 23%) como um sólido. (M+H) = 381.
Exemplo 54: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-oxazol-4-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-dia-mina
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa 1. Éster de 5-(2-formilóxiacetil)-2-isopropil-4-metóxifenila de ácido to-lueno-4-sulfônico
Uma mistura de 2-Bromo-1-[4-isopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-etanona (0,2 g, 0,45 mmol) e formiato de sódio (0,040 g, 0,60mmol) em DMF anidroso (3 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante16 horas. A mistura de reação foi despejada em H2O e extraída em EtOAc.O extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4, filtrado e concen-trado para produzir éster de 5-(2-formilóxiacetil)-2-isopropil-4-metóxifenila deácido tolueno-4-sulfônico.Etapa 2. 4-[4-lsopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-oxazol
Uma solução do éster de 5-(2-formilóxiacetil)-2-isopropil-4-metó-xifenila de ácido tolueno-4-sulfônico cru do acima e acetato de amônio (0,17g, 2,25 mmol) em HOAc (5 ml) foi aquecida a IOO9C durante 2 horas. A mis-tura de reação foi dividida entre cloreto de metileno e solução de NahCO3saturada. O extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4, filtrado econcentrado. A cromatografia flash em sílica (30 a 50% EtOAc em Hexanos)produziu 4-[4-lsopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-oxazol (25 mg,14%) como um sólido branco.
Etapa 3. 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-oxazol-4-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina4-[4-lsopropil-2-metóxi5-(tolueno-4-sulfonil)-fenil]-oxazol foi con-vertido, empregando o procedimento das etapas 4 - 6 do Exemplo 49, para5-(2-Isopropil-4-metóxiõ-oxazol-4-il-fenóxiy-pirimidina-2,4-diamina. (M+H) = 342.
Exemplo 55: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-tiazól-2-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diaminaEtapa 1. 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropi!-2-metóx!tiobenzamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma mistura de 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzamida (0,25 g, 0,79 mmol, preparada de acordo com o procedi-mento do Exemplo 52) e reagente de Lawesson (0,96 g, 2,37 mmol) em THFanidroso (20 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e con-centrada a vácuo. A cromatografia flash em sílica (5%de CH3OH em cloretode metileno com 1% de NH4OH) produziu 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxitiobenzamida (0,201 g, 76%) como um sólido amarelo.Etapa 2. 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-2-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxitiobenzamida (0,23 g, 0,69 mmol) em HOAc (5 ml) foi adicionado dieti-Iacetal de bromoacetaldeído (0,18 g, 0,9 mmol) e TsOH (5 mg) como umcatalisador. A mistura de reação foi aquecida a 110-C durante 16 horas ebasificada com solução de NahCO3 saturada. A solução aquosa foi extraídaem cloreto de metileno. O extrato orgânico combinado foi secado sobreNa2SO4, filtrado e concentrado. A cromatografia flash em sílica (5% de Me-OH em cloreto de metileno com 1% de NH4OH) produziu 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-tiazol-2-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,070 g, 28%) como umsólido amarelo. (M+H) = 358.
Exemplo 56: 5-(4-Etóxi5-iodo-2-.isopropil-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 4-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-iodo-5-isopropil-fenol (0,2 g, 0,52 mmol) em DMF anidroso (2 ml) foi adicionado Et-Br (57 mg, 0,52 mmol) em porções. A mistura de reação foi dividida entreEtOAc e H2O. O extrato orgânico foi secado sobre Na2SO4, filtrado e concen-trado. A cromatografia flash em sílica (3% de MeOH em cloreto de metilenocom 1% de NH4OH) produziu 5-(4-Etóxi5-iodo-2-isopropil-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (0,17 g, 28%) como um sólido amarelo. (M+H) = 415.
Exemplo 57: 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçado<formula>formula see original document page 134</formula>
Esquema U
O 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzoni-trila utilizado na etapa 1 deste Exemplo foi preparado como descrito no Es-quema 1.
Etapa 1. 5-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-N-hidróxi4-isopropil-2-metóxibenza-midina
A benzamidinação realizada nesta etapa segue o procedimentodescrito por Meyer e outros, Synthesis 2003, 6, págs. 899-905. A uma mistu-ra agitada de hidrocloreto de hidroxilamina (0,099 g, 1,43 mmol) e carbonatode hidrogênio de sódio (0,119 g, 1,42 mmol) em etanol (1,4 ml) e água (0,3ml) foi adicionado 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-4-isopropil-2-metóxibenzo-nitrila (0,385 g, 1,29 mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 ho-ras. Uma segunda porção de hidrocloreto de hidroxilamina (0,049 g, 0,71mmol) e carbonato de hidrogênio de sódio (0,060 g, 0,71 mmol) foi adiciona-da. Depois de umas 2 horas adicionais a mistura foi resfriada, concentrada avácuo, e em seguida diluída com água (10 ml) e extraída com acetato deetila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e emseguida secados (MgSO4)1 filtrados e concentrados a vácuo para produzir 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-N-hidróxi4-isopropil-2-metóxibenzamidina (355mg) como uma espuma amarela. Este material foi diretamente empregadosem purificação adicional.
Etapa 2 N-[2-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidin-4-il]formamida, N-[4-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadia-zol-3-il-fenóxi)-pirimidin-2-il]formamida e N-[4-formilamino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidin-2-il]-formamida
O formilação realizada nesta etapa segue o procedimento des-crito por Kitamura e outros Chem. Pharm. Buli. 2001, 49, págs. 268-277. Auma suspensão de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-N-hidróxi4-isopropil-2-metóxibenzamidina (0,350 g, 1,05 mmol) em trimetilortoformiato (1,12 g, 10,5mmol) a temperatura ambiente e sob nitrogênio foi adicionado eterato dedietila de trifluoreto de boro (1 gota) em seguida a mistura foi aquecida aorefluxo durante 1 1/2 hora. A mistura de resultante foi resfriada, diluída comDCM (60 ml), e em seguida lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml) e emseguida secada (MgSO4) filtrada e concentrada a vácuo para fornecer umamistura de N-[2-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidin-4-il]formamida, N-[4-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4] oxadia-zol-3-il-fenóxi)-pirimidin-2-il]formamida e N-[4-formilamino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidin-2-il]-formamida como um sólidoamarelo (260 mg). Este material foi diretamente empregado sem purificaçãoadicional.
Etapa 3 5-(2-lsopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de N-[2-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4] oxa-diazol-3-il-fenóxi)-pirimidin-4-il]formamida, N-[4-amino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidin-2-il]formamida e N-[4-formilamino-5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidin-2-il]-formamida(0,164 g) em ácido trifluoroacético (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 24horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada a vácuo. O resíduofoi purificado através de cromatografia flash (0 - 5% de metanol em DCM)para produzir 76 mg de 5-(2-isopropil-4-metóxi5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina como seu sal de ácido trifluoroacético. (M+H)+ =343;PONTO DE FUSÃO 135 - 138,5eC.
Exemplo 58: 5-(6-lsopropil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema V.
<formula>formula see original document page 136</formula>
Esquema V
Etapa 1. 2-Cloro-N-(2,4-dimetóxifenil)-acetamida
Uma mistura de anilina de 2,4-dimetóxi (30,6 g, 0,2 mol), TEA(27,9 ml_, 0,2 mol) em 600 mL de cloreto de metileno foi agitada a OsC sobnitrogênio. Cloreto de cloroacetila (16 mL, 0,2 mol) foi adicionado em gotas,e a mistura de reação foi agitada durante 15 minutos a 0-C, e em seguidaagitada durante umas duas horas adicionais durante cujo tempo a mistura dereação foi deixada aquecer a temperatura ambiente. A reação foi extinguidapor adição de HCI a 1N, seguida por bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura aquosa foi dividida com EtOAc, e a fase orgânica foi separada,secada (MgSO4)1 filtrada, e evaporou sob pressão reduzida para produzir45,58 g de 2-cloro-N-(2,4-dimetóxifenil)-acetamida crua. MS (M+H) = 230.
Etapa 2. 2-Cloro-N-(2-hidróxi4-metóxifenil)-acetamida
2-Cloro-N-(2,4-dimetóxifenil)-acetamida (45,8 g, 0,2 mol) foi dis-solvido em 1000 mL de cloreto de metileno, e a mistura de reação foi agitadaa 0-C sob nitrogênio. Tricloreto de alumínio (78,9 g, 0,6 mol) foi adicionadoem porções durante 30 minutos, e a mistura de reação foi deixada agitar du-rante 17 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentradaa 200 mL de volume sob pressão reduzida, e em seguida despejada sobregelo. Os sólidos foram removidos por filtragem, e o líquido foi absorvido emEtOAc, lavado com salmoura, secado (MgSO4), filtrado, e evaporado sobpressão reduzida para produzir 39,67 g de 2-Cloro-N-(2-hidróxi4-metóxife-nil)-acetamida. MS (M+H) = 216.
Etapa 3. 7-Metóxi4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
2-Cloro-N-(2-hidróxi4-metóxifenil)-acetamida (390,0 g, 0,18 mol)e carbonato de potássio em pó (27,6 g, 0,2 mol) foram adicionados a 1000mL de acetona, e a mistura de reação foi refluxada sob nitrogênio duranteoito horas. A mistura de reação foi resfriada, os sólidos foram removidos porfiltragem, e o líquido foi concentrado sob pressão reduzida para produzir32,56 g de 7-Metóxi4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cru. (M+H) = 180.
Etapa 4. 7-Metóxi4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
7-Metóxi4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (11,61 g, 0,065 mol) em 100mL de DMF seco foi agitada a OqC sob nitrogênio. Hidreto de sódio (60%,2,85 g, 0,072 mol) foi adicionado em porções durante 30 minutos depois doque iodeto de metila (4,44 mL, 0,071 mol) foi adicionado em gotas. A misturade reação foi agitada a OqC durante 2,5 horas, em seguida despejadas em1400 mL de água. A mistura aquosa resultante foi extraída quatro vezes com400 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua, em seguida salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e evaporadas sobpressão reduzida para fornecer 13,07 g de 7-Metóxi4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. (M+H) = 194.
Etapa 5. 7-Metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina7-Metóxi4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (13,07 g, 0,68 mol)foi adicionado a 100 mL de THF seco, e a mistura de reação foi refluxadasob nitrogênio. Sulfeto de borano-dimetila (13,6 mL, 0,136 mol) foi adiciona-do em gotas durante uma hora, e a mistura de reação foi deixada ao refluxodurante duas horas. A mistura de reação foi resfriada e em seguida extingui-da por adição de 50 mL de HCI aquoso a 10%. O precipitado foi removidopor filtragem, e o líquido foi concentrado sob pressão reduzida para produzir11,17 g de 7-Metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina. (M+H) = 180.
Etapa 6. 1 -(7-Metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etanona
7-Metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (11,17 g, 0,625mol) em 400 mL de 1,2-dicloroetano foi agitado a OqC sob nitrogênio. Triclo-reto de alumínio (8,3 g, 0,625 mol) foi adicionado em porções, seguido poradição em gotas de cloreto de acetila (4,9 mL, 0,678 mol). A mistura de rea-ção foi agitada a O9C durante 2,5 horas. Tricloreto de alumínio (3 g) foi adi-cionado, e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante24 horas. A mistura de reação foi despejada em gelo e 550 mL de HCI a 3Nforam adicionados. A mistura aquosa foi extraída com cloreto de metileno, eas camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)1 filtradas, e e-vaporadas sob pressão reduzida para produzir 10,48 g de 1-(7-Metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etanona. (M+H) = 222.
Etapa 7. 6-lsopropil-7-metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina
1 -(7-Metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etanona(10,48 g, 0,473 mol) foi dissolvido em 25 mL de THF seco e a mistura dereação foi agitado a O5C sob nitrogênio. Brometo de magnésio de metila (22mL de solução a 3M em Et2O, 0,15 mol) foi adicionado em gotas, e a misturade reação foi agitada a OqC durante duas horas. A reação foi extinguida poradição em gotas de 50 mL de cloreto de amônio aquoso a 10%, seguido porágua. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e evaporadas sob pressãoreduzida. O resíduo foi absorvido em 95 mL de ácido acético, e a mistura dereação foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio. Formiato de amô-nio (14,92 g) e Paládio sobre carbono ativado a 10% (1,0 g) foram adiciona-dos, e a mistura de reação foi aquecida a 120SC durante três horas. A mistu-ra de reação foi resfriada, os sólidos foram removidos por filtragem, e o fil-trado foi diluído com água, e tornado neutro por adição de bicarbonato desódio sólido. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc, e as ca-madas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e evapora-das sob pressão reduzida para produzir 9,97 g de 6-lsopropil-7-metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina.
Etapa 8. 5-(6-lsopropil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilóxi)-pirimi-dina-2,4-diamina
6-lsopropil-7-metóxi4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina(2,21 g, 0,01 mol) foi dissolvido em 20 mL de cloreto de metileno, e a misturade reação foi resfriada a -65eC. Tribrometo de boro (12 mL de solução a 1Mem cloreto de metileno, 0,012 mol) foi adicionado em gotas durante 15 minu-tos, e a mistura de reação foi agitada durante 5,5 horas durante cujo tempo amistura de reação foi deixada aquecer a O2C. A mistura de reação foi emseguida agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. A mistura de rea-ção foi resfriada a 0-C, e metanol foi adicionado lentamente até que a exo-terma parasse. A mistura de reação foi dividida entre água e cloreto de meti-leno, e a fase orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada, e evaporada sob pres-são reduzida para produzir 1,38 g de 5-(6-lsopropil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[i,4]oxazin-7-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina. (M+H) = 208.
Etapa 9. 5-(6-lsopropil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilóxi)-pirimi-dina-2,4-diamina
5-(6-lsopropil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilóxi)-piri-midina-2,4-diamina foi convertido, empregando o procedimento das etapas 4- 6 do Exemplo 49, para 5-(6-lsopropil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-7-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina. (M+H) = 316. ponto de fusão = 167,3 -170,19C.
Exemplo 59: 5-(5-Furan-2-il-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina<formula>formula see original document page 140</formula>
5-(5-lodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (400mg, 1 mmol), ácido 2-borônico de furano (285 mg, 1,5 mmol) e Pd(Ph3)2CI2(50 mg) foram absorvidos em 13 mL de dioxano desgaseificado em um fras-co de pressão de tampa de rosca. Bicarbonato de sódio (2 mL de soluçãoaquosa a 2M) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 105-Cdurante 40 horas. A mistura de reação foi resfriada e dividida entre água eacetato de etila. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada, eevaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia flash (3% a 5% de MeOH em cloreto de metileno com 1% de hidróxidode amônio) para produzir 53 mg de 5-(5-Furan-2-il-2-isopropil-4-metoxife-nóxi)-pirimidina-2,4-diamina. (M+H) = 339. ponto de fusão = 253,7 - 254,6QC.
Exemplo 60: 5-(5-Furan-2-il-2-isòpropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
15 mg, 1,0 mmol), acetato de potássio (147 mg), Pd(Ph3)2CI2 (40 mg em 2 mLacetamida de dimetila) e tiazol foram adicionados a um frasco de pressão detampão de rosca e aquecidos a 155SC durante 40 horas. A mistura de rea-ção foi resfriada e dividida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foiseparada, secada (MgSO4), filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado através de cromatografia flash (3% a 5% de MeOH emcloreto de metileno com 1% de hidróxido de amônio) para produzir 61 mg de5-(5-Furan-2-il-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina. (M+H) =5-(5-lodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (400356. ponto de fusão = 199,1 - 203,3-C.
Exemplo 61: 5-[2-lsopropil-5-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-4-metóxife-nóxi]-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema W.
Esquema W
<formula>formula see original document page 141</formula>
Etapa 1. 1 -[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-2-hidróxi5-metóxifenil]-etanona
A uma solução de 1-(2-Benzilóxi4-fluoro-5-metóxifenil)-etanona(4,25 g, 15,5 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionado 1-benzil-piperazina (5,4mo, 30,9 mmol) e carbonato de potássio (4,28 g, 30,9 mmol). A mistura dereação foi aquecida sob nitrogênio a 130 - 140-C durante 18 horas. A mistu-ra de reação foi resfriada a temperatura ambiente, despejada em água gela-da, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas, e evaporadas sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia flashem sílica gel (hexanos:acetato de etila 8,5:1,5) para produzir 4,5 g (73%) de1-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-2-hidróxi5-metóxifenil]-etanona como um sólido.Ponto de fusão = 90 - 92-C.
Etapa 2. 2-[2-Benzilóxi4-(4-benzil-piperazin-1-il)-5-metóxifenil]-propan-2-ol
1 -[4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-2-hidróxi5-metóxifenil]-etanona (4,25g, 11,3 mmol) foi dissolvido em 100 mL de THF seco, e a solução resultantefoi resfriada a O9C e agitada sob nitrogênio. Brometo de magnésio de metila(5,6 mL, 16,9 mmol) foi adicionado em gotas, e a mistura de reação foi agi-tada durante 30 minutos a OsC. A mistura de reação foi agitada durante u-mas 12 horas adicionais a temperatura ambiente, e em seguida despejadaem água gelada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com cloreto de amônio aquoso saturado, secadas (MgSO4),filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi-cado através de cromatografia flash em sílica gel (hexano: acetato de etila8:2) para produzir 4,73 g (94%) de 2-[2-Benzilóxi4-(4-benzil-piperazin-1 -il)-5-metóxifenil]-propan-2-ol como um sólido. Ponto de fusão = 94 - 96QC.
Etapa 3. 2-( 1 -Hidróxil -metil-etil)-4-metóxi5-piperazin-1 -il-fenol
Uma-mistura^-de-2-[2-Benzilóxi4-(4-benzil-piperazin-1-ixifenil]-propan-2-ol (2,01 g, 4,5 mmol) Pd/C a 10% (0,28 g) em EtOH (60 mL)foi hidrogenada a 3,5153 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 12 horas.
A mistura de reação foi filtrada para remover o catalisador, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para produzir 1,1g (92%) de 2-(1-Hidróxi1-metil-etil)-4-metóxi5-piperazin-1-il-fenol.
Etapa 4. 2-lsopropil-4-metóxi5-piperazin-1-il-fenol
Para uma suspensão agitada de 2-(1 -Hidróxil -metil-etil)-4-metóxi5-piperazin-1-il-fenol (0,5 g, 1,9 mmol) em DCM sob nitrogênio a temperaturaambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (7,2 mL, 93,86 mmol) seguidopor silane de trietila (3,0 mL, 18,8 mmol). A mistura de reação foi agitadadurante 18 horas a temperatura ambiente, e em seguida evaporado sobpressão reduzida. O resíduo foi dividido entre DCM e carbonato de potássioaquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca-da (MgSO4), filtrada, e evaporada sob pressão reduzida para produzir 0,47 g(99%) de 2-lsopropil-4-metóxi5-piperazin-1-il-fenol como um óleo.
Etapa 5. 2-lsopropil-5-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-4-metóxifenol
A uma solução ativa de 2-lsopropil-4-metóxi5-piperazin-1-il-fenol(0,47 g, 1,88 mmol) em DCM a OeC sob nitrogênio foi adicionado TEA (0,26mL, 1,89 mmol), seguida por cloreto de metanossulfonila (0,15 mL, 1,89mmol). A mistura de reação foi agitada a OsC durante 5 minutos, e em segui-da deixada aquecer a temperatura ambiente. A mistura de reação foi divididaentre DCM e água, e a camada orgânica foi separada, lavada com água,secada (MgSO4)1 filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia flash (hexanos:EtOAc 3:2) para produ-zir 0,1 g (16%) de 2-lsopropil-5-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-4-metóxi-fenol como um óleo.
Etapa 6. 5-[2-lsopropil-5-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-4-metóxifenóxi]-pirimidina-2,4-diamina
2-lsopropil-5-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-4-metóxifenol foiconvertido, empregando o procedimento das etapas 4 - 6 do Exemplo 49,para 5-[2-lsopropil-5-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-4-metóxifenóxi]-pirimi--dina-2T4-diaminaT (M+H) = 437. Ponto de fusão = 115-117eC.
Exemplo 62: 5-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema X.
<formula>formula see original document page 143</formula>
Esquema XEtapa 1 N-MetoxiN-metil-butiramida
Piridina (100 mL) foi esfriada a 0-C, e hidrocloreto de N,0-dime-tilidroxilamina (20,14g, 206 mmol) foi adicionado com agitação. Esta soluçãofoi agitada durante 10 minutos, e em seguida uma solução de cloreto de buti-rila (19,5 ml, 20 g, 188 mmol) dissolvida em 50 ml de cloreto de metileno foiadicionada por meio de um funil de adição durante 30 minutos. Um precipi-tado formou-se após 5 minutos. Esta suspensão foi agitada e deixada aque-cer a temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 2,0 horas, e areação foi diluída com água, extraída com cloreto de metileno duas vezes.As camadas de cloreto de metileno foram combinadas e lavadas com HCI a1 N duas vezes e uma vez com salmoura. Éter de dietila (100 mL) foi adicio-nado para facilitar separação de emulsão7 e a-camada-orgânica foi separadae lavada com solução de bicarbonato saturada, salmoura, e secada sobresulfato de magnésio. A solução foi filtrada e o solvente removido a vácuopara produzir N-MetoxiN-metil-butiramida como um óleo (22,1 g, 89%).
Etapa 2. 1-Tiofen-3-il-butan-1-ona
3-Bromotiofeno (11 g, 67 mmol) dissolvido em hexano (110 ml)foi resfriado a -20-C em banho de acetona/água, e n-BuLi (28 ml, 71 mmol,solução a 2,5 N em hexanos) foi adicionado lentamente, durante 10 minutos,em seguida agitado 10 minutos a -20-C. THF foi adicionado (10 ml) durante5 minutos com agitação rápida. O precipitado formou-se depois de aproxi-madamente 2/3 da adição. Depois da adição de todos os THF, a mistura dereação foi agitada 20 minutos a -20-C, em seguida 20 ml de hexanos foramadicionados e a mistura de reação foi deixada aquecer a O9C. N-MetoxiN-metil-butiramida (9,29 g, 71 mmol) dissolvido em 20 ml de hexanos foi adi-cionado por meio de cânula durante 5 minutos, e a mistura de reação foi agi-tada a O9C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi extinguida com água,em seguida HCI a 1 N (75 ml), extraída duas vezes com éter, lavada HCI a 1N, salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removidosob pressão reduzida para produzir um óleo que foi cromatografado atravésde cromatografia flash (5% de EtOAc/hexanos) para produzir 6,7 g, 64% de1-Tiofen-3-il-butan-1-ona como um óleo.Etapa 3. 2-Bromo-1-tiofen-3-il-butan-1-ona
1 -Tiofen-3-il-butan-1 -ona (6,7 g. 43 mmol) em 210 mL de éter dedietila foi resfriado a 0QC, e 0,6 ml de ácido acético glacial foi adicionado emgotas, seguido por bromo (2,26 ml, 46 mmol) em gotas. A mistura de reaçãofoi deixada aquecer a temperatura ambiente durante horas. A mistura dereação foi lavada com água, tiossulfato de sódio a 1 N, salmoura, e em se-guida secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pres-são reduzida para produzir um óleo que foi cromatografado (5% de EtO-Ac/Hexanos) para produzir 6,1 g de 2-Bromo-1-tiofen-3-il-butan-1-um, 79%,como um óleo.
Etapa 4. 5-Tiofen-3-il-heptano-2,4-diona
EtMgBr (6,69 ml, 13-mmol, 2 M em éter de etila) em benzeno (10ml) foi resfriado a OeC, e tBuOH (1,28 ml, 13 mmol) foi adicionado lentamen-te. A mistura de reação foi agitada a O9C durante 5 minutos, em seguida ace-tona (530 ul, 7 mmol) foi adicionado, seguido por uma solução de 2-bromo-1 -tiofen-3-il-butan-1 -ona (1,3 g, 6 mmol) em 3 mL de benzeno por meio de câ-nula. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, e acetona(250 ul) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida mais 2 horas aorefluxo. A reação foi resfriada, extinguida com HCI a 1 N (10 ml), extraídatrês vezes com éter de dietila, lavada com salmoura, e secada sobre sulfatode magnésio. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo cromatografado(5% acetato de etila/hexanos) para produzir 247 mg de material de partidade 2-bromo-1 -tiofen-3-il-butan-1 -ona e e 520 mg 5-tiofen-3-il-heptano-2,4-diona, 44%.
Etapa 5. 4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ol
5-Tiofen-3-il-heptano-2,4-diona (410 mg, 2 mmol) foi dissolvidoem 15 mL de benzeno, e monoidrato de ácido sulfônico de p-tolueno (408mg, 2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo du-rante 30 minutos, resfriada, diluída com éter de dietila, lavada com bicarbo-nato de sódio saturado, água, salmoura, e secada sobre sulfato de magné-sio. A concentração a vácuo 370 mg de 4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ol,98%, como um sólido branco.Etapa 6. (4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-acetonitrila
4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ol (438 mg, 2 mmol) foi dissolvidoem 10 ml de DMF1 e a mistura de reação foi resfriada a 0-C. Hidreto de só-dio (66 mg, 3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada 30 mi-nutos a 0-C- BromoacetonitriIa (170 ul, 3 mmol) foi adicionado, e a misturade reação foi agitada 10 minutos a 0-C, em seguida deixada aquecer a tem-peratura ambiente. A reação foi extinguida depois de 1 hora a temperaturaambiente com água, diluída com acetato de etila, lavada com água, salmou-ra, e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido a vácuo, eo resíduo cromatografado (10% de acetato de etila em hexanos) para produ-zir 422 mg de (4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-acetonitrila como um óleo,80%.-
Etapa 7. 3,3-bis-dimetilamino-2-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-propio-nitrila
3,3-bis-dimetilamino-2-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-propi-onitrila (422 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 2,5 ml de terc-butoxibis (dimetila-mino)metano, e a mistura de reação foi aquecida a 100-C durante 1 hora. Areação foi resfriada a temperatura ambiente e o volume reduzido abaixo de 1mm de vácuo enquanto aquecendo a 60-C. O resíduo foi em seguida substi-tuído em uma bomba de vácuo elava durante 1 hora para produzir 3,3-bis-dimetilamino-2-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-propionitrila, 595 mg,98%, como um óleo.
Etapa 8. 2-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-3-fenilamino-acrilonitrila
3,3-bis-dimetilamino-2-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-propi-onitrila (590 mg, 2 mmol) e HCI de anilina (1,1 g, 9 mmol) em 5 mL etanolabsoluto foram aquecidos ao refluxo durante 2,0 horas. Em um frasco sepa-rador, HCl de guanidina (0,850 mg., 9 mmol) e solução de metóxido de sódio(1,83 ml, 9 mmol, 4,9 molar de solução em metanol) foram misturados em 1ml de etanol. A solução de guanidina foi adicionada à mistura de reação pormeio de pipeta, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 ho-ras, e em seguida resfriada. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foicromatografado (5% de cloreto de MeOH/metileno / 1% de NH4OH) paraproduzir 368 mg 2-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-3-fenilamino-acrilo-nitrila, 61%. Também presente foram 50 mg de 5-(4-etil-7-metil-benzo [b]tiofen-5-ilóxi)-pirimidiná-2,4-diamina, 9%.
Etapa 9. 5-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
2-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-3-fenilamino-acrilonitrila(360 mg, 1 mmol), HCI de guanidina (411 mg, 4 mmol) e metóxido de sódio(880 ul, 4 mmol, solução a 4,9 M em metanol) em 5 mL de etanol absolutoforam aquecidos ao refluxo em 5 ml de etanol absoluto durante 2 horas. HCIde guanidina pré-misturado (411 mg, 4 mmol) e metóxido de sódio (880 ul, 4mmol, solução a 4,9 M em metanol) em 1 ml de EtOH foram adicionados pormeio de pipeta, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2 ho-ras. A mistura de reação foi resfriada, diluída com-água, extraída duas vezescom EtOAc, lavada com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi removido a vácuo para produzir 241 mg de 5-(4-etil-7-metil-benzo[b]tiofen-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina como um sólido branco (74%).Espectometria de Massa M+H = 301, ponto de fusão = 1815C. A recristaliza-ção de 175 mg deste produto de MeOH e HCI/ éter de dietila produziu 98 mgdo correspondente sal de HCI 49%. Espectometria de Massa M+H = 301,ponto de fusão > 300 C.
Exemplo 63: 5-(1,3-Dimetil-6-trifluorometil-1 H-indol-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema Y.
<formula>formula see original document page 147</formula><formula>formula see original document page 148</formula>
Esquema Y
Etapa 1.4-Metóxi3-trifluorometil-fenilamina
1-Metóxi4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (10 g, 45 mmol) foi hi-drogenado em um mecanismo de Paar com agitação a 3,5153 kg/cm2 duran-te 4 horas, com 1 g de Pd/C a 10 % em epso. A mistura de reação foi filtradaatravés de celita, e o filtrado foi evaporado a vácuo para produzir 8,6 g de 4-metóxi3-trifluorometil-fenilamina, 99%, como um sólido.
Etapa 2. éster de etila de ácido 5-Metóxi3-metil-6-trifluorometil-1H-indol-2-carboxílico
4-Metóxi3-trifluorometil-fenilamina (5 g, 26 mmol) em 12 mL deágua foi resfriada a -5eC (banho de Gelo/Metanol). HCI concentrado foi adi-cionado em gotas (7 ml), e a mistura de reação foi agitada durante 5 minu-tos. Uma solução de NaNO2 (2,0 g, 29 mmol) dissolvida em 3 ml de água foiadicionada em gotas durante 10 minutos, e a mistura de reação foi agitadadurante 30 minutos. Acetato de sódio (1,8 g, 22 mmol) foi em seguida adi-cionado, e a agitação foi continuada a -5SC. Em um frasco separado, alfa-acetoacetato de etila (4,55 g, 29 mmol) em 20 ml de etanol absoluto foi agi-tado, e KOH (1,6 g, 29 mmol) dissolvido em 3 ml de água foi adicionado, se-guido por gelo (30 g). O sal de diazônio resultante foi adicionado rapidamen-te à mistura de reação, enxaguando com 5 ml de EtOH, e a mistura de rea-ção foi agitada a O9C durante 3,5 horas, em seguida armazenada a -10eCdurante 16 horas. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambientee extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, e secada sobre sulfa-to de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para deixarum resíduo líquido. Em um frasco separado 100 ml de EtOH e 21 ml de clo-reto de acetila foram misturados, com resfriamento em um banho de gelo,em seguida aquecido a 70eC. O resíduo líquido foi adicionado por meio depipeta durante 15 minutos à solução de cloreto de acetila. Esta mistura dereação foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas, resfriada, evaporada sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu-na (10% de acetato de etila/hexano) para produzir 3,0 g de éster de etiia deácido 5-metóxi3-metil-6-trifluorometil-1H-indol-2-carboxílico, 38% como umsólido branco.
Etapa 3. Ácido 5-Metóxi3-metil-6-trifluorometii-1 H-indol-2-carboxílico.
Éster de etila de ácido 5-metóxi3-metil-6-trifluorometil-1 H-indol-2-carboxílico (3,0 g, 10 mmol) foi dissolvido em 10 ml de etanol absoluto, euma solução de KOH (1,7 g, 30 mmol) em 7 ml de água foi adicionada. Amistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas, em seguida res-friada, acidificada lentamente com HCI a 6 N para pH = 2, e extraída comacetato-de-etila. As camadas orgânicas-combinadas foram lavadas com sal-moura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sobpressão reduzida para produzir 2,0 g, (73%) ácido 5-metóxi3-metil-6-trifluorometi|-1H-indol-2-carboxílico.
Etapa 4. 5-Metóxi3-metil-6-trifluorometil-1H-indol
A uma solução de ácido 5-metóxi3-metil-6-trifluorometil-1 H-indol-2-carboxílico (2,0 g, 7 mmol) em 5 ml de quinolina foi adicionado pó de cobre(50 mg), e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. Póde cobre (50 mg) foi adicionado, e a mistura de reação foi refluxada durante1 hora. A mistura de reação foi resfriada, foi diluída com EtOAc, despejadaem 50 ml HCI a 6 N, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio,filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografa-do (10% de EtOAc/Hexanos) para produzir 5-Metóxi3-metil-6-trifluorometil-1H-indol (850 mg, 51%) como um sólido.
Etapa 5. 5-Metóxi1,3-dimetil-6-trifluorometil-1H-indol
Uma solução de 5-metóxi3-metil-6-trifluorometil-1H-indol (900mg, 4 mmol) em 7 ml de DMF foi resfriada a 0QC, e hidreto de sódio (104 mg,4 mmol, 95% de pó) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 15 minu-tos a 0SC, e em seguida iodometano (270 ul, 4 mmol) foi adicionado. A mis-tura de reação foi agitada durante 1 hora e deixada aquecer a temperaturaambiente. A mistura de reação foi em seguida resfriada a OsC, extinguida poradição de NH4CI a 1 N, diluída com água, e extraída com EtOAc. As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas so-bre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida paraproduzir 5-metóxi1,3-dimetil-6-trifluorometil-1H-indol (725 mg, 75%) comoum sólido.
Etapa 6. 1,3-Dimetil-6-trifluorometil-1H-indol-5-ol
5-Metóxi1,3-dimetil-6-trifluorometil-1 H-indol (725 mg, 3 mmol)em cloreto de metileno (15 ml) foi resfriado a O5C, e BBR3 (14,9 ml de umasolução a 1 N em cloreto de metileno) foi adicionado lentamente por meio deseringa. A mistura de reação foi agitada 15 minutos a 0-C, em seguida dei--xada aquecer a temperatura ambiente com agitação durante uma hora. Amistura de reação foi extinguida lentamente com 75 mL de NaOH a 1 Ν. Amistura foi acidificada para pH 5 com HCI a 1 N, extraída com cloreto de me-tileno, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, sal-moura, e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sobpressão reduzida, e o resíduo foi cromatografado (20% de EtOAc/Hexanos)para produzir 235 mg (75%) de 1,3-Dimetil-6-trifluorometil-1H-indol-5-ol.
Etapa 7. 1,3-Dimetil-6-trifluorometil-1 H-indol-5-ol
1,3-Dimetil-6-trifluorometil-1 H-indol-5-ol foram convertido para 5-(1,3-dimetil-6-tri fluorometil-1 H-indol-5-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina empre-gando os procedimentos das etapas 6 - 9 do Exemplo 62 (70 mg). O sal dehidrocloreto correspondente foi recristalizado de MeOH/ éter de dietila.(M+H) = 338, ponto de fusão 256SC.
Exemplo 64: ácido 6-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-5-isopropil-3-metil-1 H-indol-2-carboxílico
O procedimento sintético empregado neste Exemplo é esboçadono Esquema Z.<formula>formula see original document page 151</formula>
Esquema Z
Etapa 1. N-(4-Acetil-3-metóxifenil)-acetamida
N-(3-Metóxifenil)-acetamida (17,7 g, 107 mmol) em cloreto demetileno foi resfriado a 0°C, e cloreto de acetila (19,0 ml, 268 mmol) foi adi-cionado lentamente, seguido por cloreto de alumínio (35,7 g, 268 mmol) emporções pequenas durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitada 15minutos a O°C, em seguida deixada aquecer a temperatura ambiente com^agitação. A mistura de reação foi despejada em gelo, agitada 35 minutos, efiltrada. O sólido foi lavado com água. O filtrado foi extraído com EtOAc esolvente foi removido sob pressão reduzida. Os sólidos combinados produzi-ram N-(4-Acetil-3-metóxifenil)-acetamida (16,5 g., 74%) como um sólido.
Etapa 2. N-[4-(1 -Hidróxil-metil-etil)-3-metóxifenil]-acetamida
Cloreto de magnésio de metila (49,9 ml, 150 mmol, solução a 3M em THF) em 100 mL de THF foi resfriada a O°C, e N-(4-Acetil-3-metóxi-fenil)-acetamida (14,1 g, 68 mmol) em 200 mL de THF foi adicionado pormeio de cânula durante 25 minutos. A mistura de reação foi agitada e deixa-da aquecer a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi extingui-da por adição de NH4CI a 1 N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com cloreto de amônio a 1 N, salmoura, secadasobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida para produzir N-[4-(1-Hidróxi1-metil-etil)-3-metóxifenil]-acetamida (16,4 g, 100%).Etapa 3 N-(4-lsopropil-3-metóxifenil)-acetamida
N-[4-(1-Hidróxil-metil-etil)-3-metóxifenil]-acetamida (16,4 g) em100 ml de ácido acético glacial foi agitado a temperatura ambiente sob N2, epaládio sobre carbono ativado (3 g 10 % em peso) foi adicionado, seguidopor 5 g de formiato de amônio. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo.Depois de 30 minutos 5 g de formiato de amônio foram adicionados, e de-pois de 45 minutos outros 8,5 g de formiato de amônio foram adicionados. Orefluxo foi continuado durante outra hora, em seguida a mistura de reação foiresfriada, e filtrada através de celita. O filtrado foi diluído com água, extraídocom EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura e secadas sobre sulfato de magnésio. A evaporação sob pressão re-duzida produziu N-(4-lsopropil-3-metóxifenil)-acetamida (15,1 g, 99%).
Etapa 4. 4-lsopropil-3-metóxifenilamina
N-(4-lsopropil-3-metóxifenil)-acetamida (14,5 g, 69,9 mmol) em200 ml de HCI a 6 N foi aquecida a 95-C durante 3,0 horas. A mistura dereação foi resfriada a temperatura ambiente, e deixada repousa durante 72horas a temperatura ambiente, durante cujo tempo cristais formaram. A mis-tura de reação foi filtrada, e os cristais foram lavados HCI a 1 N e secadas a-vácuo para produzir 4-lsopropil-3-metóxifenilamina como um sal de HCI (7,6g, 60%).
Etapa 5. Éster de etila de ácido 5-isopropil-6-metóxi3-metil-1 H-indol-2-carbo-xílico
Sal de HCI de 4-isopropil-3-metóxifenilamina (3,1 g, 19 mmol) foiresfriado a -59C (banho de Gelo/metanol), e uma mistura de 8 ml de água e5 ml de HCI concentrado foi adicionada em gotas. A mistura de reação foiagitada durante 5 minutos, e nitrila de sódio (1,42 g, 21 mmol) dissolvido em3 ml de água foi adicionado em gotas durante 10 minutos. A mistura de rea-ção foi agitada durante 45 minutos, em seguida acetato de sódio (1,3 g, 16mmol) foi adicionado. Em um frasco separado, para uma mistura em agita-ção de alfa-acetoacetato de etila (3,26g, 21 mmol) em 15 ml de etanol abso-luto foi adicionado KOH (1,2 g, 21 mmol) dissolvido em 3 ml de água e emseguida adicionado gelo (10 g). Esta mistura foi adicionada ao sal de diazô-nio, e a mistura de reação foi agitada a 0-C durante 3,5 horas. A mistura dereação foi armazenada a -10-C durante 16 horas, em seguida extraída comEtOAC. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas sob pressão reduzidapara um resíduo líquido. Em um frasco separado, misturado, 100 ml de E-tOH foi lentamente misturado com 22 ml cloreto de acetila, com resfriamentoem um banho de gelo. A solução EtOH/cloreto de acetila foi aquecida a70°C, e adicionada ao resíduo por meio pipeta durante 10 minutos. A misturade reação foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas, resfriada, evaporadasob pressão reduzida para produzir uma suspensão; diluída com água (100ml) e filtrada. O sólido foi lavado com água. O sólido foi triturado com hexanopara produzir éster de etila de ácido 5-isopropil-6-metóxi3-metil-1H-indol-2-carboxílico (1,7 g, 34%) como um sólido.
Etapa 6. éster de etila de ácido 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-5-isopropil-3-metil-1 H-indol-2-carboxílico
Éster de etila de ácido 5-isopropil-6-metóxi3-metil-1H-indol-2-carboxílico foi convertido a éster de etila de ácido 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-5-isopropil-3-metil-1H-indol-2-carboxílico empregando o procedimentodas etapas 5 - 9 do Exemplo 62. Espectometria de Massa M+H = 370, pontode fusão 188,2°C.
Éster de etila de ácido 6-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilóxi)-5-isopropil-3-metil-1 H-indol-2-carboxílico foi convertido a ácido 6-(2,4-diamino-pirimi-din5-ilóxi)-5-isopropil-3-metil-1H-indol-2-carboxílico por tratamento com hi-dróxido de potássio etanólico. (91 mg, 76%). Espectrometria de Massa M+ H= 342 ponto de fusão >300 C
Exemplo 65: 5-(7-lsopropil-4-metil-benzooxazol-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Etapa 1. 7-lsopropil-4-metil-benzooxazol-6-ol
<formula>formula see original document page 153</formula>
A um frasco carregado com 4-amino-2-isopropil-5-metil-benzeno-1,3-diol (450 mg, 2,5 mmol) (Treibs e Albrecht, Journal fuer PraktischeChemie (1961), 13, 291-305), purgado com argônio, e resfriado a OqC foi se-qüencialmente adicionado trietilortoformiato (0,7 mL, 4,2 mmol), EtOH (4mL), e uma solução de 10% de v/v de H2SO4 em EtOH (40 μΙ_). A reação foideixada aquecer lentamente a temperatura ambiente, agitada durante a noi-te, extinguida com NahCO3 saturado, e concentrada. O resíduo foi divididoentre água e cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram se-cadas com Na2SO4 e concentradas para fornecer 510 mg de 7-isopropil-4-metil-benzooxazol-6-ol.
Etapa 2. 5-(7-lsopropil-4-metil-benzooxazol-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 154</formula>
Empregando o procedimento das etapas 5 - 7 do Exemplo 2, 7-isopropil-4-metil-benzooxazol-6-ol foi convertido para 5-(7-isopropil-4-metil-"benzoõxãzol-6-ilóxi)-prrimM hidrocloreto foi recrista-lizado de éter de EtOH/dietila. MS (M+H): 300.
Exemplo 66: 5-(7-lsopropÍI-2,4-dimetil-benzooxazol-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina
Etapa 1.7-lsopropil-2,4-dimetil-benzooxazol-6-ol
<formula>formula see original document page 154</formula>
<formula>formula see original document page 154</formula>
A um frasco carregado com 4-amino-2-isopropil-5-metil-benzeno-1,3-diol (250 mg, 1,4 mmol) (Treibs e Albrecht, Journal fuer PraktischeChemie (1961), 13, 291-305), purgado com argônio, e resfriado a OsC, foiseqüencialmente adicionado trietilortoformiato (0,53 mL, 4,2 mmol), MeOH(2,5 mL), e uma solução de 10% de v/v de H2SO4 em MeOH (25 μL). A rea-ção foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente, agitada durantea noite, extinguida com NahCO3 saturado, e concentrada. O resíduo foi divi-dido entre água e cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foramsecadas com Na2SO4 e concentradas. A purificação por meio de cromato-grafia flash produziu 175 mg de 7-isopropil-2,4-dimetil-benzooxazol-6-ol.
Etapa 2. 5-(7-lsopropil-2,4-dimetil-benzooxazol-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina<formula>formula see original document page 155</formula>
Empregando o procedimento das etapas 5 - 7 do Exemplo 2, 7-isopropil-2,4-dimetil-benzooxazol-6-ol foi convertido para 5-(7-lsopropil-2,4-dimetil-benzooxazol-6-ilóxi)-pirimidina-2,4-diamina. O sal de hidrocloreto foirecristalizado de EtOH/ éter de dietila. MS (M+H): 314, ponto de fusão >3005°C.
Exemplo 67: 5-(5-lodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-1-óxipirimidina-2,4-diamina
A uma solução do composto 5-(5-lodo-2-isopropil-4-metoxi-fenóxi)-pirimidina-2,4-diamina (1,6g, 4,0 mmol) em DMF/meOH (30 ml/10 ml)foi adicionado HF (48% solução aquosa, 0,3 ml, 8,3 mmol). Depois de 3 mi-nutos, ácido m-cloroperoxibenzóico (80%, 2,16 g, 10,0 mmol) foi adicionado,a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante uma hora. A soluçãoaquosa de NaOH a 1N fria foi adicionada, e a mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, se-cada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, concentrada a vácuo. O resí-duo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (gradiente: 2%, 5%,6%, 8% de MeOH em CH2CI2 com 0,1% de NH4OH) para produzir 5-(5-lodo-2-isopropil-4-metoxifenóxi)-1-óxipirimidina-2,4-diamina (0,2 g, 12%) como umsólido amarelo. (M+H) = 417.
Exemplo 68: 5-(2,5-Diiodo-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diaminaEtapa 1. (2,5-Diiodo-4-metoxifenóxi)-acetonitrila.
Diiododimetoxibenzeno (10 mmol) foi dissolvido em 75 ml_ deCH2CI2 e resfriado a OsC. BBR3 (1M em CH2CI2, 1,1 equivalentes) foi adicio-nado. Depois de 30 minutos a reação foi dividida entre CH2CI2 e água. Acamada orgânica foi secada e evaporada. O fenol cru resultante foi dissolvi-do em 60 ml de acetona e tratado com 1,1 equivalentes de CIcH2CN eK2CO3 excessivo. Após refluxação durante a noite a mistura de reação foidividida entre éter e água. A purificação através de cromatografia camadafina preparativa (1:5 EtOAc/hexano) produziu (2,5-Diiodo-4-metoxifenóxi)-acetonitrila, MS (M+H) = 416.
Etapa 2. 5-(2,5-Diiodo-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina
<formula>formula see original document page 156</formula>
Empregando o procedimento da etapa 7 do Exemplo 21, (2,5-Diiodo-4-metoxifenóxi)-acetonitrila foi convertido para 240 mg de 5-(2,5-Diiodo-4-metoxifenóxi)-pirimidina-2,4-diamina. MS (m+H) = 484,9.
Exemplo 69: Formulações
Preparações farmacêuticas para liberação através de várias roti-nas são formuladas como mostrado nas Tabelas seguintes. "Ingrediente ati-vo" ou "Composto ativo" tal como empregado nas Tabelas significa um oumais dos Compostos de Fórmula I.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 156</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas contendo cercade 100 mg cada uma; uma cápsula aproxima-se de uma dosagem diária to-tal.Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 157</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados empregando-se um solventetal como metanol. A formulação é em seguida secada e formada em com-primidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquinade tabletagem adequada.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 157</column></row><table>O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparadapara pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtrode membrana de 0,2 mícron e é embalada sob condições estéreis.
Formulação de Supositório
<table>table see original document page 158</column></row><table>
Os ingredientes são dissolvidos juntos e misturados em um banho a vapor, edespejados em moldes contendo 2,5 g de peso total.
Formulação Tópica
<table>table see original document page 158</column></row><table>
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos para aproximadamente 60-C com agitação. Uma quantidade suficientede água a aproximadamente 60-C é em seguida adicionada com agitaçãovigorosa para emulsificar os ingredientes, e água é em seguida adicionada,q.s. em torno de 100 g.
Formulações de Sorav Nasais
Várias suspensões aquosas contendo de aproximadamente0,025 a 0,5 por cento de composto ativo são preparadas como formulaçõesde spray nasais. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativostais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica,dextrose, e outros mais. Ácido hidroclórico pode ser adicionado para ajustaro pH. As formulações de spray nasais podem ser liberadas por meio de umabomba de spray nasal com dosímetro tipicamente liberando cerca de 50 a100 microlitros de formulação por acionamento. Um plano de dosagem típicoé 2 a 4 vaporizações cada 4 a 12 horas.
Exemplo 70: Ensaio de FLIPR (Leitora de Placa de Imageamento Fluoromé-trico) de P2X3/P2X2/3
Células de CHO-K1 foram transfectadas com sub-unidades dereceptor P2X2/3 humano ou P2X3 de rato clonado e inoculadas em frascos.18 a 24 horas antes do experimento de FLIPR, as células foram liberadas deseus frascos, centrifugadas, e re-suspensas em meio de nutriente a 2,5 χ105 células/ml. As células foram aliquotadas em placas de 96 cavidades deparedes pretas a uma densidade de 50.000 células/ cavidade e incubadasdurante a noite em CO2 a 5% a 37QC. No dia do experimento, as células fo-ram lavadas em tampão de FLIPR (solução de sal equilibrada de Hank semcálcio e magnésio, HEPES a 10 mM, CaCI2 a 2 mM, probenecida a 2,5 mM;FB). Cada cavidade recebeu 100 μΙ de FB e 100 μΙ do corante fluorescenteFluo-3 AM [conc. final de 2 μΜ]. Depois de uma incubação com carregamen-to de corante de 1 hora a 37SC, as células foram lavadas 4 vezes com FB, eum FB final a 75 μΙ/ cavidade foi depositado em cada cavidade. Os compos-tos de teste (dissolvidos em DMSO a 10 mM e diluídos consecutivamentecom FB) ou veículo foram adicionados a cada cavidade (25 μΙ de uma solu-ção de 4X) e deixados equilibrar durante 20 minutos a temperatura ambien-te. As placas foram em seguida colocadas na FLIPR e uma medição de fluo-rescência de linha de base (excitação a 488 nm e emissão a 510 - 570 nm)foi obtida durante 10 segundos antes de uma adição de agonista ou veículoa 100 μΙ/ cavidade. O agonista foi uma solução de 2X de α,β-meATP produ-zindo uma concentração final de 1 μΜ (P2X3) ou 5 μΜ (P2X2J3). A flores-cência foi medida durante uns 2 minutos adicionais a intervalos de 1 segun-do após a adição de agonista. Uma adição final de ionomicina (5 μΜ, con-centração final) foi feita para cada cavidade da placa de teste de FLIPR paraestabelecer a viabilidade celular e a fluorescência máxima de cálcio citosóli-co ligado ao corante. A fluorescência de pico em resposta à adição de α,β-meATP (na ausência e presença de compostos de teste) foi medida e ascurvas de inibição geradas empregando-se regressão não linear. PPADS1um antagonista de P2X padrão, foi empregado como um controle positivo.
Empregando-se o procedimento acima, os compostos da inven-ção exibiram atividade para o receptor P2X3. O composto 4-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilóxi)-2-iodo-5-isopropil-fenol, por exemplo, exibiu um plC50 deaproximadamente 8,3 empregando-se o ensaio acima referido. Como podeser observado a partir da Tabela 3, os compostos da invenção em que R1 éisopropila exibem melhor afinidade com relação ao receptor P2Xg do quecompostos análogos que têm outros substituintes de alquila como R1.
Exemplo 71: Ensaio In vivo para Asma e Função Pulmonar
Camundongos BALb/cJ são imunizados com um protocolo deimunização padrão. Resumidamente, camundongos (N = 8/grupo) são imu-nizados i.p. com ovalbumina (OVA; 10 pg) em alume nos dias Oe 14. Oscamundongos são em seguida desafiados com OVA aerossolizada (5%) nosdias 21 e 22. Os animais recebem veículo (p.o.) ou um composto da inven-ção (100 mg/kg p.o.), todos iniciando no dia 20.
A função pulmonar é avaliada no dia 23 empregando-se o siste-ma de Buxco para medir PenH em resposta a um desafio de metacolina ae-rossolizada. Os camundongos são em seguida eutanizados e amostras deplasma são coletadas ao término do estudo.
Exemplo 72: Ensaio de Contração da Bexiga Induzida por Volume
Ratos Sprague-Dawley fêmeas (200 a 300g) foram anestesiadoscom uretano (1,5 g/kg, sc). Os animais foram traqueotomizados, e uma arté-ria carótida e veia femoral foram canuladas para a medição da pressão san-güínea e administração de fármaco, respectivamente. Uma Iaparotomia foiexecutada e os ureteres foram ligados e cortados transversalmente próximoà ligação. O meato uretral externo foi ligado com sutura de seda e a bexigaurinária foi canulada através da cúpula para infusão salina e medição depressão da bexiga. Em seguida a um período de estabilização de 15 a 30minutos a bexiga foi infundida com salina a temperatura ambiente a 100μ l/minuto até que contrações da bexiga induzidas por volume contínuas(VIBCs) fossem observadas. A taxa de infusão foi em seguida diminuída pa-ra 3 a 5 μ l/minuto durante 30 minutos antes que a bexiga fosse drenada edeixada descansar durante 30 minutos. Todas as infusões subseqüentesforam executadas como indicado exceto que a taxa de infusão mais baixa foimantida durante apenas 15 minutos em vez de 30 minutos. Os ciclos de en-chimento e drenagem da bexiga foram repetidos até que os volumes limiares(TV; o volume necessário ativar a primeira contração de micção da bexiga)variassem em menos de 10% para duas linhas de bases consecutivas e afreqüência de eontração-ficasse em 2 contrações para um período de 10 mi-nutos seguindo a taxa de infusão mais lenta. Uma vez que TVs e VIBCs re-produzíveis foram estabelecidos, a bexiga foi drenada e o animal foi dosadocom fármaco ou veículo (0,5 m|/kg, i.v.) 3 minutos antes do início da próximainfusão programada.
Exemplo 73: Ensaio de Dor com Formalina
Ratos Sprague Dawley machos (180 a 220 g) são colocados emcilindros Plexiglass individuais e deixados aclimatarem-se ao ambiente deteste durante 30 minutos. Veículo, fármaco ou controle positivo (morfina a 2mg/kg) é administrado subcutaneamente a 5 ml/kg. 15 minutos após a dosa-gem, formalina (5% em 50 μΙ) é injetada na superfície plantar da pata trasei-ra direita empregando-se uma agulha de calibre 26. Os ratos são imediata-mente recolocados na câmara de observação. Espelhos colocados ao redorda câmara permitem a observação desimpedida da pata injetada com forma-lina. A duração do comportamento de nocifensivo de cada animal é registra-da por um observador oculto empregando um cronômetro de comportamentoautomatizado. A lambida e agitação / levantamento da pata traseira são re-gistrados separadamente em compartimento de 5 minutos, para um total de60 minutos. A soma do tempo gasto lambendo ou agitando-se em segundosa partir do tempo 0 até 5 minutos é considerada a fase inicial, enquanto quea última fase é considerada como a soma dos segundos gastos lambendoou agitando-se de 15 a 40 minutos. Uma amostra de plasma é coletada.Exemplo 74: Ensaio de Dor de Cólon
Ratos Sprague-Dawley machos adultos (350 a 425 g; Harlan,Indianápolis, IN) são alojados 1 a 2 por gaiola em uma instalação para o cui-dado de animais. Os ratos são profundamente anestesiados com sódio pen-tobarbital (45 mg/kg) administrado intraperitonealmente. Eletrodos são colo-cados e presos na musculatura oblíqua externa para registro eletromiográfi-co (EMG). Os condutores dos eletrodos são canalizados subcutaneamente eexteriorizados na nuca do pescoço para futuro acesso. Após a cirurgia, osratos foram alojados separadamente e deixados recuperarem-se durante 4 a5 dias antes do teste.
O cólon e o reto descendente-são distendidos por inflação con-trolada por pressão de um balão de látex flexível 7 a 8 cm de comprimentopreso ao redor de um tubo flexível. O balão é Iubrificado1 inserido no cólonatravés do ânus, e ancorado amarrando-se o cateter balão à base do rabo.Distensão colorretal (CRD) é obtida abrindo-se uma passagem de solenóidepara um reservatório de ar de pressão constante. A pressão intracolônica écontrolada e continuamente monitorada por um dispositivo de controle depressão. A resposta é quantificada como a resposta visceromotora (VMR)1uma contração da musculatura abdominal e membro traseiro. A atividade deEMG produzida por contração da musculatura oblíqua externa é quantificadaempregando-se o software Spike2 (Cambridge Electronic Design). Cada tes-te de distensão dura 60 segundos, e atividade de EMG é quantificada duran-te 20 segundos antes da distensão (linha base), durante distensão de 20segundos, e 20 segundos após a distensão. O aumento em número total decontagens registradas durante distensão acima da linha de base é definidocomo a resposta. As respostas de linha de base estáveis para CRD (10, 20,40 e 80 mmHg, 20 segundos, 4 minutos separadamente) são obtidas emratos conscientes, não sedados antes de qualquer tratamento.
Os compostos são avaliados quanto aos efeitos sobre as res-postas à distensão de cólon inicialmente em um modelo de nocicepção vis-ceral aguda e um modelo de hipersensibilidade de cólon produzidos por tra-tamento intracolônico com zimosan (1 mL, 25 mg/mL) instilado no cólon comuma agulha de gavagem inserida a uma profundidade de cerca de 6 cm. Osgrupos experimentais consistem de 8 ratos cada.
Nocicepção visceral aguda: Para testar os efeitos do fármacosobre a nocicepção visceral aguda, 1 de 3 doses de fármaco, veículo oucontrole positivo (morfina, 2,5 mg/kg) é administrada depois que as respos-tas de linha base são estabelecidas; as respostas à distensão seguem-sedurante os próximos 60 a 90 minutos.
Hipersensibilidade visceral: Para testar os efeitos do fármaco ouveículo depois do tratamento intracolônico com zimosan, o tratamento intra-colônico é administrado depois que as respostas de linha de base são esta-belecidas. Antes de testar o fármaco em 4 horas,-as respostas à distensãosão avaliadas para estabelecer a presença de hipersensibilidade. Em ratostratados com zimosan, a administração de 1 de 3 doses de fármaco, veículoou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) é feita 4 horas depois do tratamentocom zimosan e respostas à distensão seguiram-se durante os próximos 60 a90 minutos.
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referênciaàs modalidades específicas desta, deve ser entendido por aqueles versadosna técnica que variais mudanças podem ser feitas e equivalentes podem sersubstituídos sem afastar-se do verdadeiro espírito e escopo da invenção.
Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar uma particu-lar situação, material, composição de material, processo, etapa ou etapas deprocesso, ao espírito e escopo objetivo da presente invenção. Pretende-seque todas as tais modificações fiquem dentro do escopo das reivindicaçõesanexadas sobre este assunto.

Claims (11)

1. Emprego de um composto de fórmula I<formula>formula see original document page 164</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:X é -CH2-; -O-; -C(O)-; -CHOH-; -S(O)n-; ou -NRc- em que η é deO a 2 e Rc é hidrogênio ou alquila;Y é hidrogênio; ou -NRdRe em que um dentre Rd e Re é hidrogê-nio, e o outro éhidrogênio;^alquila^GiGloalquilahGiGloalquilalquila^haloalquila;haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxialquila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilal-quila; aminocarboniloxialquila; hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarboni-lalquila; arila; aralquila; arilsulfonila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroaril-sulfonila; heterociclila; ou heterociclilalquila;D é um oxigênio opcional;R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquenila; halo; haloalqui-la; hidroxialquila; ou alcóxi; R2, R3, R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio;alquila; alquenila; amino; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi;nitro; hidroxialquila; alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila;arilsulfonila; ciano; arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi;heteroarilóxi; aralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído;-(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-S02-(NRg)n-Rf onde m e η são cadaqual independentemente O ou 1, Z é O ou NR9, Rf é hidrogênio, alquila, hi-dróxi, alcóxi, amino, hidroxialquila ou alcoxialquila, e cada R9 é independen-temente hidrogênio ou alquila; ouR3 e R4 podem formar juntos um alquilenodióxi; ouR3 e R4 juntos com os átomos aos quais eles são ligados for-mam um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um oudois heteroátomos selecionados de O, S e N; ouR2 e R3 juntos formam um alquilenodióxi; ouR2 e R3 juntos com os átomos aos quais eles são ligados for-mam um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um oudois heteroátomos selecionados de O, S e N;R6 é hidrogênio; alquila; halo; haloalquila; amino; ou alcóxi; eum dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;para a preparação de um medicamento para o tratamento deuma doença respiratória ou gastrointestinal mediada por um antagonista dereceptor P2X3 ou P2X2/3.
2. Emprego de acordo com a reivindicação 1 em que o referidocomposto é da fórmula (II):<formula>formula see original document page 165</formula>em que:X é -CH2- ou -O-;R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquenila; ou halo;R3 e R4 são cada qual independentemente alquila; alquenila;amino; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialqui-la; alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; cia-no; arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; a-ralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf em que m e η são cada qual inde-pendentemente O ou 1, Z é O ou NR91 Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi,amino, hidroxialquila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidro-gênio ou alquila; ouR3 e R4 juntos formam um alquilenodióxi; ouR3 e R4 juntos com os átomos aos quais eles são ligados for-mam um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um oudois heteroátomos selecionados de O, S e N;um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; eum-dentre R- e-R-é-hidrogêniore o-outro-é-hidrogêniof-alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
3. Emprego de acordo com a reivindicação 1 em que o referidocomposto é da fórmula (III): <formula>formula see original document page 166</formula>em que:R1 é isopropila, isopropenila, ciclopropila ou iodo;R3 e R4 são cada qual independentemente alquila; alquenila;amino; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialqui-la; alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; cia-no; arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; a-ralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf onde m e η são cada qual indepen-dentemente O ou 1, Z é O ou NR9, Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi,amino, hidroxialquila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidro-gênio ou alquila; ouR3 e R4 juntos formam um alquilenodióxi; ouR3 e R4 juntos com os átomos aos quais eles são ligados for-mam um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um oudois heteroátomos selecionados de O, S e N;um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclilarou hetero-ciclilalquila; eum dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
4. Emprego de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 167</formula>em que:R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; cicloalquenila; ou halo;R3 e R4 são cada qual independentemente alquila; alquenila;amino; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialqui-la; alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; cia-no; arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; a-ralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-S02-(NR9)n-Rf em que m e η são cada qual inde-pendentemente O ou 1, Z é O ou NR91 Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi,amino, hidroxialquila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidro-gênio ou alquila; ouR3 e R4 juntos formam um alquilenodióxi; ouR3 e R4 juntos com os átomos aos quais eles são ligados for-mam um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um oudois heteroátomos selecionados de O1S e N;um dentre R7 e R? é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; -aminoearboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; eum dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminoearboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
5. Emprego de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da fórmula (V):<formula>formula see original document page 168</formula>em que:R3 e R4 são cada qual independentemente alquila; alquenila;amino; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialqui-la; alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; da-no; arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; a-ralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf em que m e η são cada qual inde-pendentemente O ou 1, Z é O ou NR91 Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi,amino, hidroxialquila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidro-gênio ou alquila; ouR3 e R4 juntos formam um alquilenodióxi; ouR3 e R4 juntos com os átomos aos quais eles são ligados for-mam um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um oudois heteroátomos selecionados de O, S e N;um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial--quila;-acetila; alquilsulfonila; alqüilsulfonilalquila; aminoearboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; eum dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminoearboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
6. Emprego de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da fórmula (VI):<formula>formula see original document page 169</formula>em que:R3 e R4 são cada qual independentemente alquila; alquenila;amino; halo; amido; haloalquila; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialqui-la; alcoxialquila; hidroxialcóxi; alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; cia-no; arila; heteroarila; heterociclila; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; a-ralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxi opcionalmente substituído; (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf onde m e η são cada qual indepen-dentemente O ou 1, Z é O ou NR91 Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi,amino, hidroxialquila ou alcoxialquila, e cada R9 é independentemente hidro-gênio ou alquila; ouR3 e R4 juntos formam um alquilenodióxi; ouR3 e R4 juntos com os átomos aos quais eles são ligados for-mam um anel de cinco ou seis membros que opcionalmente inclui um oudois heteroátomos selecionados de O, S e N;um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;-eieloalquilaf-cicloalquilalquila; halGalquila^haloaleóxi^hidrQxialquilaralGoxial-quila;-acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila; eum dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila.
7. Emprego de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da fórmula (VII):<formula>formula see original document page 170</formula>em que:X é -CH2- ou -O-;R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; ou cicloalquenila; ou halo;R2 é hidrogênio; alquila; alquenila; amino; halo; amido; haloalqul·Ia; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialquila; alcoxialquila; hidroxialcóxi;alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano; arila; heteroarila; heterocicli-la; heterocielilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; aralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxiopcionalmente substituído; ou (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf em que m e η são cada qual independentemente O ou 1, Z é O ouNR91 Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxialquila ou alcoxi-alquila, e cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;-hidroxiearbonilalquilarhidroxialquiloxiearbonitenila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;Q é CR9, um dentre A e E é O, S ou NR10 e o outro é CR9 ou N;ouQ é N, um dentre A e E é NR10 e o outro é CR9;cada R9 é independentemente hidrogênio, alquila, halo ou alcóxi;eR10 é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf, ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf.
8. Emprego de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 172</formula>em que:X é-CH2-ou-O-;R1 é alquila; alquenila; cicloalquila; ou cicloalquenila; ou halo;R4 é hidrogênio; alquila; alquenila; amino; halo; amido; haloalqui-la; alcóxi; hidróxi; haloalcóxi; nitro; hidroxialquila; alcoxialquila; hidroxialcóxi;alquinilalcóxi; alquilsulfonila; arilsulfonila; ciano; arila; heteroarila; heterocicli-la; heterociclilalcóxi; arilóxi; heteroarilóxi; aralquilóxi; heteroaralquilóxi; fenóxiopcionalmente—sabstituídor Ou-(CH2)m(Z)P(CO)-Rf ~ou —-(eH2)m-(Zjn-S02-(NR9)n-Rf em que m e η são cada qual independentemente O ou 1, Z é O ouNR9, Rf é hidrogênio, alquila, hidróxi, alcóxi, amino, hidroxialquila ou alcoxi-alquila, e cada R9 é independentemente hidrogênio ou alquila;um dentre R7 e R8 é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;um dentre Rd e Re é hidrogênio, e o outro é hidrogênio; alquila;cicloalquila; cicloalquilalquila; haloalquila; haloalcóxi; hidroxialquila; alcoxial-quila; acetila; alquilsulfonila; alquilsulfonilalquila; aminocarboniloxialquila;hidroxicarbonilalquila; hidroxialquiloxicarbonilalquila; arila; aralquila; arilsulfo-nila; heteroarila; heteroarilalquila; heteroarilsulfonila; heterociclila; ou hetero-ciclilalquila;Q é CR9, um dentre A e E é O, S ou NR10 e o outro é CR9 ou N;ouQ é N, um dentre A e E é NR10 e o outro é CR9;cada R9 é independentemente hidrogênio, alquila, halo ou alcóxi;eR10 é hidrogênio, alquila, hidroxialquiia, alcoxialquila, -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf, ou -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR9)n-Rf.
9. Emprego de acordo com a reivindicação 1, em que a referidadoença é uma doença respiratória selecionada de doença pulmonar obstruti-va crônica (COPD)1 asma e broncoespasmo.
10. Emprego de acordo com a reivindicação 1, em que a referidadoença é uma doença gastrointestinal selecionada de Síndrome do IntestinoIrritável, Doença Inflamatória dò Intestino, cólica biliar, cólica renal, Síndromedo Intestino Irritável com diarréia dominante, e dor associada com distensãoGl.
11. Método para tratar uma doença respiratória ou gastrointesti-nal mediada por um antagonista de receptor P2X3 ou P2X2/3, o referido mé-todo compreendendo a administração a um paciente com necessidade destede uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com areivindicação 1.
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