CN104447574A - 一种奥美普林的合成方法 - Google Patents

一种奥美普林的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104447574A
CN104447574A CN201410831071.6A CN201410831071A CN104447574A CN 104447574 A CN104447574 A CN 104447574A CN 201410831071 A CN201410831071 A CN 201410831071A CN 104447574 A CN104447574 A CN 104447574A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ormetoprim
reaction
methoxypropionitrile
dimethoxy
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410831071.6A
Other languages
English (en)
Inventor
周盛峰
冯志勇
陈龙
宋斌
虞心红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU BUYUE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU BUYUE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU BUYUE PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical SUZHOU BUYUE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410831071.6A priority Critical patent/CN104447574A/zh
Publication of CN104447574A publication Critical patent/CN104447574A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明属于兽药药物领域，更具体地是涉及一种奥美普林的合成方法，包括如下步骤：(A)在甲醇钠甲醇溶液中，以4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛为原料，加入3-甲氧基丙腈进行缩合反应；(B)向步骤(A)的反应液中加入盐酸胍，环合反应得到奥美普林。本发明的一锅法制备奥美普林的合成方法，用廉价的3-甲氧基丙腈代替剧毒的丙烯腈，使得合成工艺环保，且反应步骤少，合成周期短；本发明的原料易得，成本低，操作简单，具有大规模工业应用的广阔前景。

Description

一种奥美普林的合成方法
技术领域：
本发明属于兽药药物领域，更具体地是涉及一种奥美普林的合成方法。
背景技术：
奥美普林在畜牧业和水产业是常用的抗菌增效剂，由于其分子结构具有一定的复杂性，合成方法一般都比较复杂。美国专利US2007049609、US20050209260、US4143227以及期刊Journal of Organic Chemistry；vol.57；nb.13；(1992)；p.3531-3535等报道了奥美普林的制备方法，其合成路线分别如图1和图2所示。方法一：以4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛与丙烯腈反应，然后与碳酸胍环合得到奥美普林(图1)。方法二：以2-(甲氧甲烯基)-3-甲氧基丙腈为原料先和盐酸胍环合，然后再与3,4-二甲氧基甲苯反应合成奥美普林(图2)。
方法一原料易得且工艺比较简单，但用到了剧毒品丙烯腈，对于大生产的劳动防护和环境保护非常不利。方法二原料2-(甲氧甲烯基)-3-甲氧基丙腈非常昂贵且不容易得到，经济成本高且不利于规模化生产。因此有必要探索新型的、环保的、成本低、工艺更简单的且可以规模化生产奥美普林的合成方法。
发明内容：
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种一锅法制备奥美普林的合成方法，以易得的4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛为原料，先和廉价的3-甲氧基丙腈普通化学品(代替剧毒的丙烯腈)进行缩合，然后中间体不经分离直接与盐酸胍环合一锅得到奥美普林，此方法具有环保、成本低、工艺简单，合成周期短，应用性强的优点。
为了实现上述目的，本发明通过以下的技术方案来实现的：
一种奥美普林的合成方法，包括以下步骤：
(A)、在甲醇钠甲醇溶液中，以4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛为原料，加入3-甲氧基丙腈进行缩合反应；
(B)、向步骤(A)的反应液中加入盐酸胍，环合反应得到奥美普林。
优选的，所述甲醇钠：4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛：3-甲氧基丙腈：盐酸胍的摩尔比为3～5：1：1～2：1～2；更优选的，所述甲醇钠：4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛：3-甲氧基丙腈：盐酸胍的最佳摩尔比为4：1：1.1：1.1。
优选的，所述步骤(A)的反应温度为50～64℃；更有选的，所述步骤(A)的最佳反应温度为60～64℃。
优选的，所述步骤(B)的反应温度为50～64℃；更有选的，所述步骤(B)的最佳反应温度为60～64℃。
本发明的有益效果：本发明额一锅法制备奥美普林的合成方法，用廉价的3-甲氧基丙腈代替剧毒的丙烯腈，使得合成工艺环保，且反应步骤少，合成周期短；本发明的原料易得，成本低，操作简单，具有大规模工业应用的广阔前景。
附图说明：
图1为一现有的奥美普林的合成路线图。
图2为另一现有的奥美普林的合成路线图。
图3为本发明的奥美普林的合成路线图。
具体实施方式：
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
本发明的一锅法制备奥美普林，以易得的4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛为原料，先和廉价的3-甲氧基丙腈普通化学品(代替剧毒的丙烯腈)进行缩合，然后中间体不经分离直接与盐酸胍环合一锅得到奥美普林，其合成路线如图3所示。
实施例1、奥美普林的合成
将甲醇钠(270g，5mol)慢慢加入甲醇(900mL)溶液，然后向反应液中加入3-甲氧基丙腈(170g，2mol)和4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(180g，1mol)，并在50～55℃反应24小时，然后分批加入盐酸胍(191g，2mol)，并在50～55℃反应24小时，冷却至室温，过滤，滤饼用少量水洗，产品烘干后得到奥美普林(197g)，收率72％。白色固体，熔点：232.5～233.0℃，1HNMR(500MHz,d6-DMSO):8.2(br s,2H),7.8(br s,2H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.75(s,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.58(s,2H),2.15(s,3H)。
实施例2、奥美普林的合成
将甲醇钠(216g，4mol)慢慢加入甲醇(900mL)溶液，然后向反应液中加入3-甲氧基丙腈(127.5g，1.5mol)和4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(180g，1mol)，并在55～60℃反应18小时，然后分批加入盐酸胍(143g，1.5mol)，并在55～60℃反应18小时，冷却至室温，过滤，滤饼用少量水洗，产品烘干后得到奥美普林(200g)，收率73％。白色固体，熔点：232.5～233.0℃，1HNMR(500MHz,d6-DMSO):8.2(br s,2H),7.8(br s,2H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.75(s,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.58(s,2H),2.15(s,3H)。
实施例3、奥美普林的合成
将甲醇钠(162g，3mol)慢慢加入甲醇(900mL)溶液，然后向反应液中加入3-甲氧基丙腈(85g，1mol)和4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(180g，1mol)，并在60～64℃反应18小时，然后分批加入盐酸胍(95g，1mol)，并在60～64℃反应18小时，冷却至室温，过滤，滤饼用少量水洗，产品烘干后得到奥美普林(178g)，收率65％。白色固体，熔点：32.5～233.0℃，1HNMR(500MHz,d6-DMSO):8.2(br s,2H),7.8(br s,2H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.75(s,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.58(s,2H),2.15(s,3H)。
实施例4、奥美普林的合成
将甲醇钠(216g，4mol)慢慢加入甲醇(900mL)溶液，然后向反应液中加入3-甲氧基丙腈(93.5g，1.1mol)和4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(180g，1mol)，并在55～60℃反应18小时，然后分批加入盐酸胍(105g，1.1mol)，并在55～60℃反应18小时，冷却至室温，过滤，滤饼用少量水洗，产品烘干后得到奥美普林(192g)，收率70％。白色固体，熔点：232.5～233.0℃，1HNMR(500MHz,d6-DMSO):8.2(br s,2H),7.8(br s,2H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.75(s,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.58(s,2H),2.15(s,3H)。
实施例5、奥美普林的合成
将甲醇钠(216g，4mol)慢慢加入甲醇(900mL)溶液，然后向反应液中加入3-甲氧基丙腈(93.5g，1.1mol)和4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(180g，1mol)，并在60～64℃反应18小时，然后分批加入盐酸胍(105g，1.1mol)，并在60～64℃反应18小时，冷却至室温，过滤，滤饼用少量水洗，产品烘干后得到奥美普林(203g)，收率74％。白色固体，熔点：232.5～233.0℃，1HNMR(500MHz,d6-DMSO):8.2(br s,2H),7.8(br s,2H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.75(s,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.58(s,2H),2.15(s,3H)。

Claims (7)

1.一种奥美普林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)、在甲醇钠甲醇溶液中，以4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛为原料，加入3-甲氧基丙腈进行缩合反应；
(B)、向步骤(A)的反应液中加入盐酸胍，环合反应得到奥美普林。
2.根据权利要求1所述的一种奥美普林的合成方法，其特征在于，所述甲醇钠：4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛：3-甲氧基丙腈：盐酸胍的摩尔比为3～5：1：1～2：1～2。
3.根据权利要求2所述的一种奥美普林的合成方法，其特征在于，所述甲醇钠：4,5-二甲氧基-2-甲基苯甲醛：3-甲氧基丙腈：盐酸胍的摩尔比为4：1：1.1：1.1。
4.根据权利要求1所述的一种奥美普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)的反应温度为50～64℃。
5.根据权利要求4所述的一种奥美普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)的反应温度为60～64℃。
6.根据权利要求1所述的一种奥美普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)的反应温度为50～64℃。
7.根据权利要求6所述的一种奥美普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)的反应温度为60～64℃。
CN201410831071.6A 2014-12-26 2014-12-26 一种奥美普林的合成方法 Pending CN104447574A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410831071.6A CN104447574A (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种奥美普林的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410831071.6A CN104447574A (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种奥美普林的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104447574A true CN104447574A (zh) 2015-03-25

Family

ID=52894403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410831071.6A Pending CN104447574A (zh) 2014-12-26 2014-12-26 一种奥美普林的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104447574A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513523A (zh) * 2017-10-24 2017-12-26 江南大学 一株分泌抗奥美普林单克隆抗体的杂交瘤细胞株ss20及其应用
CN109761910A (zh) * 2018-12-04 2019-05-17 华中农业大学 一种艾地普林的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1055497A (en) * 1976-07-20 1979-05-29 Pliva Pharmaceutical And Chemical Works Process for the preparation of 2,4-diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine
CN101300012A (zh) * 2005-09-01 2008-11-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1055497A (en) * 1976-07-20 1979-05-29 Pliva Pharmaceutical And Chemical Works Process for the preparation of 2,4-diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine
CN101300012A (zh) * 2005-09-01 2008-11-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARNOLD A.LIEBMAN ET AL: "THE PREPARATION OF ORMETOPRIM LABELED WITH CARBON-14", 《JOURNAL OF LABELFED COMPOUNDS AND RADIOPHAMACEUTICALS》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107513523A (zh) * 2017-10-24 2017-12-26 江南大学 一株分泌抗奥美普林单克隆抗体的杂交瘤细胞株ss20及其应用
CN107513523B (zh) * 2017-10-24 2019-06-18 江南大学 一株分泌抗奥美普林单克隆抗体的杂交瘤细胞株ss20及其应用
CN109761910A (zh) * 2018-12-04 2019-05-17 华中农业大学 一种艾地普林的合成方法
CN109761910B (zh) * 2018-12-04 2021-11-19 华中农业大学 一种艾地普林的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102558572B (zh) 离子液体溶剂中木质素乙酰化的制备方法
CN108191765B (zh) 一种恩康唑的制备方法
CN106279104B (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
CN104447574A (zh) 一种奥美普林的合成方法
CN104844525B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法
CN103787963A (zh) 高效制备4-二甲氨基吡啶
CN102531897B (zh) 一种制备α-取代丙二酸二乙酯衍生物的方法
CN104725321B (zh) 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN103232445A (zh) 一种制备硝呋太尔的方法
CN107011288B (zh) 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN107868054A (zh) 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN104672146A (zh) 一种新的高产率制备嘧菌酯的方法
CN107759516A (zh) 一种烷基醚取代吡啶‑2，3‑二羧酸衍生物的制备方法
CN101781212B (zh) 一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法
CN110437092B (zh) 一种替格瑞洛关键中间体芳族环丙烷酰胺的制备方法
CN106810502A (zh) 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN101671267B (zh) 一种直接将醛或脂肪族甲基酮的亚硫酸氢钠加成产物转变为相应肟的方法
CN104447528B (zh) 吡啶-2,3-二羧酸二乙酯的制备方法
CN104250213B (zh) 一种(e)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
CN103936744B (zh) 肟取代环己基改性苷脲及合成方法
CN115215767B (zh) 制备2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯衍生物的方法
CN117186036B (zh) 一种乙酰-l-高丝氨酸内酯的制备方法
CN103601671A (zh) 碘代三氟甲基吡啶的制备方法
CN106008363A (zh) 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的环保制备方法
CN106366045A (zh) 一种生产3‑苯基‑5‑氯苯基异噁唑的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150325