CN109761910A - 一种艾地普林的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾地普林的制备方法，反应条件温和，可操作性强，收率高。具体包括以下步骤：(1)在甲醇钠的甲醇溶液中，加入丙烯腈制备3‑甲氧基丙腈,以4‑二甲氨基‑3,5‑二甲氧基苯甲醛为原料，与3‑甲氧基丙腈进行缩合反应，制备得到中间体α‑(甲氧基亚甲基)‑β‑(4‑二甲氨基‑3,5‑二甲氧苄基)丙烯腈；(2)中间体在甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液中与硝酸胍环合制备艾地普林。本发明的制备方法，原料易得，操作简便，收率较高，具有工业化生产的广阔前景。
Description
技术领域
本发明属于兽药化学合成领域，更具体地是涉及一种艾地普林的合成方法。
背景技术
艾地普林是一种新型二氨基嘧啶类抗菌增效剂，与同类药物相比，具有抗菌谱广、体内分布广泛、消除缓慢、安全低毒等优点。临床研究表明该药与磺胺类抗菌药合用对猪呼吸道疾病有显著疗效，具有较好的应用前景。作为新药研发的一部分，其合成工艺还不成熟。美国专利US4515948、李胜斌(华中农业大学硕士学位论文，2003)、中国专利CN200810047222.3等先后报道了艾地普林的制备方法，分别如图1、图2和图3所示。参考文件一：4-氨基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料经酯化、甲磺化、还原制备4-二甲氨基-3,5-二甲氧基-α-甲基亚砜甲基苄醇，再与β苯胺基丙腈缩合、与碳酸胍环合五步法制备合成艾地普林，收率未见报道(图1)。参考文件二：以对氨基苯甲酸为原料，制备专利一中的苄醇，缩合和环合收率皆为30％(图2)。参考文件三：以4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，以苯胺和丙烯腈反应制备β苯胺基丙腈用于醛的缩合反应，再与碳酸胍环合制合成艾地普林，两步收率分别为30.8％和88.5％，总收率为27.3％(图3)。
参考文件一和参考文件二具有相似性，收率较低，且原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基-α-甲基亚砜甲基苄醇制备工艺繁琐，且用到硫酸二甲酯等有毒试剂，不利于工业化生产。参考文件三原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛制备工艺简便稳定，收率较高，但缩合反应收率偏低，且需要自行合成纯化苯胺基丙腈，后处理工艺繁琐。
因此有必要探索新型的、环保的、收率较高、工艺更为简便的且可以过渡到规模化生产的艾地普林的合成方法。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种艾地普林的合成方法，以丙烯腈和甲醇钠的甲醇溶液自行制备3-甲氧基丙腈，不经分离加入4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，反应后直接冷却结晶得中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈，再于甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液中加入硝酸胍与该中间体环合得到艾地普林，该工艺方法具有环保、成本低，收率高，易于操作等优点，适合工业生产。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
一种艾地普林的合成方法，包括以下步骤：
(1)在甲醇钠的甲醇溶液中，加入丙烯腈反应得到3-甲氧基丙腈，以4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，将原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛与上述3-甲氧基丙腈进行缩合反应，制备得到中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈；
(2)将中间体与硝酸胍在甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液中环合制备艾地普林；
其合成路线如下：
优选地，所述步骤(1)包括：
在反应容器中加入甲醇、金属钠，制备得到甲醇钠的甲醇溶液，在0-5℃缓慢滴入用甲醇等体积稀释的丙烯腈，滴加完毕后，升温至35℃，反应3h；然后加入原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，继续反应6～9h；将反应液在-10℃下冷却析晶，过滤，用甲醇冲洗滤饼，即得到中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈。
优选地，所述步骤(2)包括：
在反应容器中加入甲醇、金属钠，加入乙二醇单甲醚，制备得到甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液，再加入硝酸胍回流30min后加入步骤(1)得到的中间体，回流反应16～24h，反应温度为70～120℃，将反应液冷却至0℃，过滤，依次用水和冷的甲醇洗涤，烘干，得到浅黄色粉末目标产物艾地普林。
优选地，步骤(1)中所述甲醇钠的甲醇溶液制备方法如下：
在反应容器中加入甲醇、金属钠，制备得到甲醇钠的甲醇溶液；
所述甲醇：金属钠＝75mL：0.25～0.35moL。
优选地，所述步骤(1)中4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛：甲醇钠：丙烯腈的摩尔比为1:2.5～3.5：1.1～1.5。
优选地，所述步骤(2)中α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈：甲醇钠：硝酸胍的摩尔比为1:1.2～3.0:1.0～1.5。
优选地，所述步骤(1)中加入反应原料后保持反应温度在35～40℃。
优选地，所述步骤(2)的回流反应温度为120℃。
在本发明中，加入反应原料后必须保持反应温度在35～40℃，在上述温度范围内，溶液变为橙色，有固体析出，产物为中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈；当温度升高时，溶液呈棕色，为胶泥状，生成的中间体减少，副产物增多，影响后续艾地普林的制备。
优选地，步骤(2)加入乙二醇单甲醚的目的是提高反应体系温度，有利于提高艾地普林的收率。
本发明以丙烯腈和甲醇钠的甲醇溶液自行制备3-甲氧基丙腈，不经分离加入4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，反应后直接冷却结晶得中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈，中间体无需经溶剂萃取，于甲醇钠的甲醇溶液中加入硝酸胍与该中间体环合，冷却结晶得到艾地普林。该工艺方法，两步反应的总收率显著高于艾地普林其他合成工艺,具有环保、成本低，收率高，易于操作等优点，适合工业生产。
附图说明
图1为参考文件一艾地普林的合成路线图。
图2为参考文件二艾地普林的合成路线图。
图3为参考文件三艾地普林的合成路线图。
图4为本发明艾地普林的合成路线图。
图5为本发明中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈核磁氢谱图。
图6为本发明中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈红外光谱图。
图7为本发明中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈紫外光谱图。
图8为本发明中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈质谱图。
图9为本发明中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈的高效液相纯度检测图。
图10为本发明艾地普林的核磁氢谱图。
图11为本发明艾地普林红外光谱图。
图12为本发明艾地普林紫外光谱图。
图13为本发明艾地普林质谱图。
图14为本发明艾地普林的高效液相纯度检测图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1-8：
(1)在250mL圆底烧瓶中加入甲醇、金属钠，制备得到甲醇钠的甲醇溶液，在0-5℃用恒压滴液漏斗缓慢滴入丙烯腈的甲醇溶液，滴加完毕后，升温至35℃～40℃，反应3h；然后加入原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，反应6～9h；将反应液放置在-10℃冷却析晶，过滤，用甲醇冲洗滤饼，即得到中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈,计算中间体收率。
(2)在250mL圆底烧瓶中加入甲醇、金属钠，加入乙二醇单甲醚，制备得到甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液，再加入硝酸胍回流30min后加入步骤(1)得到的中间体，回流反应，将反应液冷却至0℃，过滤，依次用水和冷的甲醇洗涤，105℃烘干，得到浅黄色粉末目标产物艾地普林，计算艾地普林收率。
步骤(1)中所述丙烯腈摩尔比、甲醇钠摩尔比、加入原料后的反应温度见表1。表1中丙烯腈摩尔比和甲醇钠摩尔比均为与原料的摩尔比。
步骤(2)中甲醇钠摩尔比、硝酸胍摩尔比、回流反应温度、回流反应时间及收率见表2。
表1
如表1示加入原料35℃反应35～60小时，溶液变为橙色,有固体析出，当温度升高后，溶液呈棕色，为胶泥状，TLC检测杂质点偏多。反应温度升高，产生的副产物增多，反应结束后处理困难，难以析出。从表中可以看出，反应温度为所述中间体合成的关键工艺参数，当加入原料反应时温度在35℃，原料：甲醇钠：丙烯腈摩尔比为1:2.5:1.5时，中间体收率最佳,为83.0％。
表2
在步骤(2)中，加入中间体后反应16～24小时，溶液变为黄色浑浊液，4℃放置析出黄白色晶体。如表2所示，步骤(2)中α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈：甲醇钠：硝酸胍的摩尔比最优条件为1:2.0:1.3；回流反应时间为16h，回流反应温度为120℃。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (8)
1.一种艾地普林的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在甲醇钠的甲醇溶液中，加入丙烯腈反应得到3-甲氧基丙腈，以4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，与上述3-甲氧基丙腈进行缩合反应，制备得到中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈；
(2)将中间体与硝酸胍在甲醇钠的乙二醇单甲醚溶液中环合制备艾地普林；
其合成路线如下：
2.如权利要求1所述的艾地普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：
在反应容器中加入甲醇、金属钠，制备得到甲醇钠的甲醇溶液，在0-5℃缓慢滴入用甲醇等体积稀释的丙烯腈，滴加完毕后，升温至35℃，反应3h；然后加入原料4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛，继续反应6～9h；将反应液在-10℃下冷却析晶，过滤，用甲醇冲洗滤饼，即得到中间体α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈。
3.如权利要求1所述的艾地普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：
在反应容器中加入甲醇、金属钠，加入乙二醇单甲醚，再加入硝酸胍回流30min后加入步骤(1)得到的中间体，回流反应16～24h，反应温度为70～120℃，将反应液冷却至0℃，过滤，依次用水和冷的甲醇洗涤，烘干得到浅黄色粉末目标产物艾地普林。
4.如权利要求1所述的艾地普林的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述甲醇钠的甲醇溶液制备方法如下：
在反应容器中加入甲醇、金属钠，制备得到甲醇钠的甲醇溶液；
所述甲醇：金属钠＝75mL：0.25-0.35moL。
5.如权利要求1所述的艾地普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-二甲氨基-3,5-二甲氧基苯甲醛：甲醇钠：丙烯腈的摩尔比为1:2.5～3.5：1.1～1.5。
6.如权利要求1所述的艾地普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中α-(甲氧基亚甲基)-β-(4-二甲氨基-3,5-二甲氧苄基)丙烯腈：甲醇钠：硝酸胍的摩尔比为1:1.2～3.0:1.0～1.5。
7.如权利要求1～2任一项所述的艾地普林的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中加入反应原料后保持反应温度在35～40℃。
8.如权利要求3所述的艾地普林的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)的回流反应温度为120℃。
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