CN101265234A

CN101265234A - 一种艾迪普啉的合成方法

Info

Publication number: CN101265234A
Application number: CNA2008100472223A
Authority: CN
Inventors: 袁宗辉; 刘志亮; 陶燕飞; 王玉莲; 黄玲利; 陈冬梅; 彭大鹏; 戴梦红; 刘振利; 谢长清; 邱荣超; 司琴朝克图; 方莹玉
Original assignee: Huazhong Agricultural University
Current assignee: Huazhong Agricultural University
Priority date: 2008-04-03
Filing date: 2008-04-03
Publication date: 2008-09-17
Anticipated expiration: 2028-04-03
Also published as: CN101265234B

Abstract

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种苄胺嘧啶类药物艾迪普啉的合成方法。以对二甲氨基苯甲醛为原料，先后经过醛基还原为腈基，溴取代苯环氢，甲氧基取代苯环溴，甲氨基的甲基化，腈基氧化为醛基，缩合和环合反应得到目标产物艾迪普啉。本发明得到的产物收率可以达到13％，收率相对较高。本发明使用简单易得的普通试剂为反应介质，所用仪器和反应条件容易实现。最后所得产品纯度较高。其合成不仅提供一种艾迪普啉的合成方法，也为其它苄胺嘧啶类药物的合成提供了参考。

Description

一种艾迪普啉的合成方法

技术领域

本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种苄胺嘧啶类药物艾迪普啉的合成方法。

背景技术

苄氨嘧啶类药物是一类合成抗菌药物，其以抗菌谱广、抗菌活性强、亲脂性高、生物利用度大、组织分布广、不易产生耐药性、不良反应相对较少等特点而被广泛应用于临床。其典型代表是三甲氧基苄胺嘧啶(Trimethoprim，TMP)。兽医临床研究或应用的还有二甲氧基苄胺嘧啶(Diaveridine，DVD)、艾迪普啉(Aditoprim，ADP)、奥美普林(Ormetoprim，OMP)、巴奎普林(Baquiloprim，BQP)等。

艾迪普啉是一种新型苄氨嘧啶类药物，由瑞士Roch公司首先开始研究。通过在绵羊、山羊、奶牛、犊牛、猪、火鸡、马等动物的体内研究表明：与其它苄氨嘧啶类药物相比，艾迪普啉生物半衰期长、生物利用度高、表观分布容积大、体内分布广泛、并且具有在多种动物应用的潜在前景。

关于艾迪普啉的合成方法已有如下相关文献报道：Ivan Kompis等报道以4-氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料通过5步反应制备(Ivan Kompis等，US4568744，US4659818)，但该方法中的原料4-氨基-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯必须自主合成。Alfredo Gnerrato等报道以4-氨基苯甲酸为原料，通过溴化、甲氧基化和酯化3步反应得到4-氨基-3，5-二甲氧基甲酸甲酯(Alfredo Gnerrato等，US4908470)，即以4-氨基苯甲酸为原料通过8步反应得到艾迪普啉。SiroSerafini等报道以4-二甲氨基苯腈为原料经过三步反应合成中间体3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛，但由3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛合成艾迪普啉的方法没有报道(Siro Serafini等，US4900859)，同时4-二甲氨基苯腈必须自主合成。李胜彬报道以4-氨基苯甲酸为原料通过7步反应得到艾迪普啉，所得产物的收率为2.5％，纯度为95％(李胜彬，华中农业大学硕士学位论文，华中农业大学图书馆，中国知网)。以上文献所述的方法存在的主要问题有：

1)反应步骤多，所得到的产物收率较低；

2)原料不易得到，消耗的试剂较多，且多数毒性较强，如硫酸二甲酯，二氯甲烷等；

3)每步反应的后处理麻烦，需要设备复杂，要求条件苛刻；

4)所得到的产物成本太高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有方法的缺陷，提供一种设备操作简单，反应步骤较少，试剂价格低廉，无毒或低毒，收率较高，成本较低的一种艾迪普啉的合成方法。

本发明通过以下技术方案实现：

一种制备艾迪普啉的方法，其特征在于包括如下步骤：

1)反应器中依次加入盐酸羟胺、吡啶和4-二甲胺基苯甲醛，搅拌3～5分钟后，加入甲苯。当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是1mol时，盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是：0.9～1.2mol、2.0～2.4mol、900～1100ml(优选地，当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是1mol时，盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是：1.0～1.1mol、2.05～2.10mol、1000～1050ml)。反应混合液升温回流反应3～8h(优选地，反应时间为4～6h)，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用水分两次洗，水和甲苯的体积比为1∶1～1∶3(优选地，体积比为1∶2)，收集有机相进行减压蒸馏，残余物用75～95％甲醇重结晶(优选地，用95％甲醇重结晶)，得到淡黄色固体即4-二甲胺基苯腈(C₉H₁₀N₂)。

2)在反应器中依次加入4-二甲氨基苯腈、甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢。当4-二甲氨基苯腈投料量为1g时，甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢的投料量分别为：6～9ml、5～8g和2.5～4.0g(优选地，当4-二甲氨基苯腈投料量为1g时，甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢的投料量分别为：7.0～8.5ml、6.0～7.5g和2.7～3.8g)。其中过氧化氢用恒压滴液漏斗缓慢加入。反应液40～60℃反应4～8h(优选地50℃反应5～6h)后冷却至室温，抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体3，5-二溴-4-甲氨基苯腈(C₈H₆N₂Br₂)。

3)在反应器中加入金属钠和甲醇，反应生成甲醇钠的甲醇溶液后加入氯化亚铜、N，N-二甲基甲酰胺和3，5-二溴-4-甲氨基苯腈。当3，5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N，N-二甲基甲酰胺的投料量分别是：2.0～3.0g、16～24ml、0.65～1.30g和2.0～4.2ml，(优选地，当3，5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N，N-二甲基甲酰胺的投料量分别是：2.2～2.8g、18～22ml、0.70～1.20g和2.2～4.0ml)。反应混合物升温回流4.5～7.0h(优选地，反应5.0～6.0h)后冷却至室温后加入水∶甲苯＝1∶1混合溶液80～150ml(优选地，90～120ml)，适量活性碳，混合物抽滤，滤液用水∶乙酸＝10∶1的混合液15～25ml(优选地，17～20ml)酸化，然后收集有机相减压整流，得到白色固体即3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈(C₁₀H₁₂N₂O₂)。

4)反应器中依次加入3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈2.9g、甲酸20-28g(优选地，22～25g)、多聚甲醛0.8～1.6g(优选地，1.0～1.4g)，混合液升温回流1h后加入水12ml、镍铝催化剂3～10g(优选地，5～7g)，然后升温回流0.8～2.0h(优选地，回流1.0～1.5h)。反应完毕后冷却至20～30℃后抽滤(抽滤时使催化剂总被液体包埋)，滤饼用甲酸适量冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水∶甲苯＝1∶1的混合溶液18～36ml(优选地，加入22～28ml)，混合液用30％的氢氧化钠溶液调至5.5～6.0，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛(C₁₁H₁₅NO₃)。

5)反应器中依次加入金属钠和甲醇，反应完毕后加入β-苯胺基丙睛、3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛和无水二甲亚砜。当3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、β-苯胺基丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为：0.8～1.2g、18～22ml、1.5～1.8g和40～60ml(优选地，当3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、β-苯胺基丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为：0.9～1.0g、19～20ml、1.6～1.7g和45～55ml)。混合液50℃反应5h后加入水适量，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用无水甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈(C₂₀H₂₂N₃O₂)。

6)反应器充分干燥后依次加入金属钠、乙醇、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈和碳酸弧。当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、乙醇和碳酸弧的投料量分别是：0.9～1.2g、230～250ml和5.5～7.5g(优选地，当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、乙醇和碳酸弧的投料量分别是：1.0～1.1g、235～245ml和6.0～7.4g)。反应混合液回流反应20～24h后加入适量水，将乙醇蒸干后过滤，水洗，以甲醇重结晶，得到白色针状晶体艾迪普啉(C₁₅H₂₁N₅O₂)。本发明的合成路线如下图所示：

本发明具有以下优点：

1.原料易得：本发明所使用的原料及试剂甲醇、金属钠、甲苯、无水乙醇、对二甲氨基苯甲醛、二甲亚砜等都是常用原料及试剂，容易得到；

2.反应设备、操作条件等容易实现：本发明仅采用恒温水浴锅，恒温油浴锅，旋转蒸发仪等简单设备，所用设备造价低，操作简单；

3.环境污染小：本发明所用试剂甲苯和甲酸可以反复回收利用，其余试剂经稍加处理后即环保无污染；

4.所得目标产物艾迪普啉的纯度较高，杂质少；

5.所得目标产物艾迪普啉的收率相对较高(达到13％)，成本相对较低。

附图说明

图1：是艾迪普啉的核磁共振氢谱图(DMSO-d₆)。

图2：是艾迪普啉的紫外光谱图(溶剂为甲醇)。

图3：是艾迪普啉的红外光谱图(KBr)。

图4：是艾迪普啉的电喷雾质谱图(正离子扫描)。

具体实施方式

实施例1

将四口瓶，油水分离器，冷凝管等充分干燥后安装好。四口瓶中依次加入4-二甲氨基苯甲醛29.8g、盐酸羟胺14g、吡啶31.6g，搅拌3分钟后，加入甲苯200ml，然后升温回流反应4h，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用200ml水分两次洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，残余物用95％甲醇重结晶，得到淡黄色固体即4-二甲氨基苯腈。

反应器中加入4-二甲氨基苯腈5.0g、甲醇30ml，搅拌溶解后，加入48％氢溴酸28g，用恒压滴液漏斗缓慢加入过氧化氢14g，升温到50℃反应4h，冷却至室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体即3，5-二溴-4-甲氨基苯腈。

反应瓶中依次加入金属钠2.0g和甲醇16ml，反应完毕后加入氯化亚铜0.65g、二甲酰胺2.0ml、3，5-二溴-4-甲氨基苯腈4.0g，升温回流4.5 h后冷却至室温，加入45ml水和45ml甲苯的混合液、活性碳0.75g，混合物抽滤，滤液用16ml水和1.6ml乙酸的混合液洗，收集有机相减压蒸馏，残余物即3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈。

反应器中依次加入3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈3.0g、甲酸23g和多聚甲醛1.0g，混合液升温回流1h后加入水12ml，镍铝催化剂6.0g，然后回流1.5h。反应液冷却到20～30℃后抽滤(抽滤时使催化剂总被液体包埋)，滤饼用甲酸冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水∶甲苯＝1∶1的混合液24ml，混合液用30％的氢氧化钠溶液调PH至5.8，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛。

反应器通入氮气排除空气后依次加入金属钠0.5g、甲醇10ml、β-苯胺基丙睛0.8g、3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛1.5g和无水二甲亚砜30ml(预先以无水硫酸钙干燥，临用时过滤使用)，50℃反应4h后加入等量水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈。

反应器中依次加入金属钠0.2g，逐渐滴加无水乙醇50ml、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈1.0g、碳酸弧1.5g，升温回流反应20h后加入50ml水，将乙醇蒸干后过滤，水洗，以甲醇重结晶。得到白色针状晶体艾迪普啉。

实施例2

将四口瓶，油水分离器，冷凝管等充分干燥后安装好。四口瓶中依次加入4-二甲氨基苯甲醛29.8g、盐酸羟胺16g、吡啶35g。搅拌5分钟后加入200ml甲苯，然后升温回流反应5h，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用200ml水分两次洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，残余物用95％甲醇重结晶，得到淡黄色固体即4-二甲氨基苯腈。

反应器中加入4-二甲氨基苯腈5.0g、甲醇40ml，搅拌溶解后加入48％氢溴酸32g，用恒压滴液漏斗缓慢加入过氧化氢16g，升温到50℃反应5.0h，冷却至室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体即3，5-二溴-4-甲氨基苯腈。

反应瓶中依次加入金属钠2.0g和甲醇16ml，反应完毕后加入氯化亚铜1.2g、二甲酰胺4.0ml、3，5-二溴-4-甲氨基苯腈4.0g，升温回流5.0h后冷却至室温，加入45ml水和45ml甲苯的混合液、0.75g活性碳，混合物抽滤，滤液用16ml水和1.6ml乙酸的混合液洗，收集有机相减压蒸馏，得到残余物即3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈。

反应器中依次加入3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈3.0g、甲酸30g和多聚甲醛1.8g，混合液升温回流1h后加入水18ml，镍铝催化剂10g，然后回流1.5h。反应完毕冷却到20～30℃后抽滤(抽滤时使催化剂总被液体包埋)，滤饼用甲酸冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水∶甲苯＝1∶1的混合液24ml，混合液用30％的氢氧化钠溶液调PH至6.0，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛。

反应器通入氮气排除空气后依次将钠0.5g、甲醇10ml和β-苯胺基丙睛1.2g加入四口瓶中，然后加入3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛2.0g和无水二甲亚砜30ml，50℃反应6h后加入适量水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈。

反应器中依次加入金属钠0.4g，逐渐滴加无水乙醇100ml、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈1.0g、碳酸弧1.5g，升温回流24h反应后加入50ml水，将乙醇蒸干后过滤，水洗，以甲醇重结晶。得到白色针状晶体艾迪普啉。

实施例3

将四口瓶，油水分离器，冷凝管等充分干燥后安装好。四口瓶中依次加入4-二甲氨基苯甲醛29.8g、盐酸羟胺20g、吡啶40g。搅拌3-5分钟后，加入200ml甲苯，然后升温回流反应6h，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用200ml水分两次洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥后进行减压蒸馏，残余物用95％甲醇重结晶，得到淡黄色固体即4-二甲氨基苯腈。

反应器中加入4-二甲氨基苯腈5.0g、甲醇50ml，搅拌溶解后，加入48％氢溴酸40g，用恒压滴液漏斗缓慢加入过氧化氢28g，升温到50℃反应6h，冷却至室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体即3，5-二溴-4-甲氨基苯腈。

反应瓶中依次加入金属钠3.0g和甲醇24ml，反应完毕后加入氯化亚铜1.30g、二甲酰胺4.2ml、3，5-二溴-4-甲氨基苯腈4.0g，升温回流6.0个h后冷却至室温后加入60ml水和60ml甲苯的混合液、0.75g活性碳，混合物抽滤，滤液用18ml水和1.8ml乙酸的混合液洗，收集有机相减压蒸馏，得到残余物即3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈。

反应器中依次加入3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈3.0g、甲酸30g和多聚甲醛2.0g，混合液升温回流1h后加入水24ml，镍铝催化剂12g，然后回流1.0h。反应完毕冷却到20～30℃后抽滤(抽滤时使催化剂总被液体包埋)，滤饼用甲酸冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水∶甲苯＝1∶1的混合液24ml，混合液用30％的氢氧化钠溶液调PH至5.8，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛。

反应器通入氮气排除空气后依次加入金属钠1.0g、甲醇20ml和β-苯胺基丙睛1.4g，反应完毕后加入3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛1.5g和无水二甲亚砜60ml(预先以无水硫酸钙干燥，临用时过滤使用)，50℃反应5.5h后加入60ml水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈。

反应器中依次加入金属钠0.4g，逐渐滴加无水乙醇100ml、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈1.0g、碳酸弧3.0g，升温回流22 h反应后加入水100ml，将乙醇蒸干后过滤，水洗，以甲醇重结晶。得到白色针状晶体艾迪普啉。

本发明制备的产品经核磁共振、紫外、红外、质谱及元素分析检测，检测分析结果如下：

艾迪普啉(5-[(4-二甲氨基-3，5-二甲氧基苯基)甲基]嘧啶二胺)的结构：

¹H-NMR图谱：图中2.500ppm为-N(CH₃)₂的¹H位移，3.400ppm为-苄基氢的¹H位移，3.560ppm为-OCH₃的¹H位移，5.721ppm为-NH₂的¹H位移，6.609ppm为-NH₂的¹H位移，6.352ppm为-苯环氢的¹H位移，7.409ppm为-嘧啶环氢的¹H位移，¹H-NMR图谱见图1。

UV(溶剂为甲醇)谱：该图谱中max＝210nm，代表苯环上的取代基使苯环红移而形成的吸收；max＝280nm，为嘧啶环的取代基使嘧啶红移而形成的吸收，UV谱见图2。

IR(KBr)谱：3473、3403、3332、3180cm^-1为嘧啶氨基的N-H伸缩振动峰，2928、2885cm^-1为苄基的亚甲基的C-H伸缩振动峰，1663、1620、1460cm^-1为苯甲醚基C-O-C的骨架振动峰，1261、1238、1208cm^-1为苯甲醚基C-O的伸缩振动峰，2781、2838cm^-1为N-CH₃的伸缩振动峰，1330cm^-1为Ar-N的伸缩振动峰，1559cm^-1为嘧啶的C＝C+C＝N伸缩振动峰，834cm^-1为苯环氢的＝C-H弯曲振动峰，3002、2988cm^-1为甲基的C-H伸缩振动峰，IR(KBr)谱见图3。

ESI-MS：其中304.31为艾迪普啉的M+1峰，ESI-MS谱见图4。

元素分析：实测值C：59.07％，H：6.90％，N：23.07％；理论值C：59.41％，H：6.95％，N：23.10％。

通过¹H-NMR、IR、UV、MS及元素分析，确证该化合物的结构与给出的结构一致。

Claims

1、一种艾迪普啉的合成方法，其特征在于如下步骤：

1)向反应器中依次加入盐酸羟胺、吡啶和4-二甲胺基苯甲醛，搅拌3～5分钟后加入甲苯，当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是1mol时，加入盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是：0.9～1.2mol、2.0～2.2mol、900～1100ml，反应混合液回流反应4～6h后冷却至室温，抽滤，收集滤液，用水和甲苯体积比为1∶2的液体洗涤两次，收集有机相进行减压蒸馏，残余物用75～95％甲醇重结晶，得到淡黄色固体即4-二甲胺基苯腈；

2)在反应器中依次加入4-二甲氨基苯腈、甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢。当4-二甲氨基苯腈投料量为1g时，甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢的投料量分别为：6～9ml、5～8g和2.5～4.0g，其中过氧化氢用恒压滴液漏斗缓慢加入，混合物40～60℃反应5～6h，冷却至室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体3，5-二溴-4-甲氨基苯腈；

3)在反应器中加入金属钠和甲醇，反应生成甲醇钠的甲醇溶液后加入氯化亚铜、N，N-二甲基甲酰胺和3，5-二溴-4-甲氨基苯腈，当3，5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N，N-二甲基甲酰胺的投料量分别是：2.0～3.0g、16～24ml、0.65～1.30g、2.0～4.2ml，反应混合物升温回流反应5～6h后冷却至室温，加入水∶甲苯＝1∶1混合溶液90～120ml和活性碳适量，混合物抽滤，滤液用水∶乙酸＝10∶1的混合液洗17～20ml使其酸化，然后收集有机相减压蒸馏，得到的白色固体即3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈；

4)向反应器中依次加入3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈2.9g、甲酸22～25g、多聚甲醛1.0～1.4g，混合液升温回流1h后加入水12ml、镍铝催化剂5～7g，然后升温回流1.0～1.5h，反应完毕冷却至20～30℃后抽滤，滤饼用适量甲酸冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水∶甲苯＝1∶1的混合溶液22～28ml，混合液用30％的氢氧化钠溶液调pH至5.5～6.0，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛；

5)向反应器中依次加入金属钠和甲醇，反应完毕后加入β-苯胺基丙睛、3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛和无水二甲亚砜，当3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、β-苯胺基丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为：0.8～1.2g、18～22ml、1.5～1.8g和40～60ml，混合液50℃反应5h后加入适量水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用无水甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈；

6)将反应器充分干燥后依次加入金属钠、乙醇、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈和碳酸弧，当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、乙醇和碳酸弧的投料量分别是：0.9～1.2g、230～250ml、5.5～7.5g。反应混合液回流反应20～24h后加入适量水，将乙醇蒸干后过滤，滤饼水洗，以甲醇重结晶，得到白色针状晶体艾迪普啉。

2.根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是：步骤1)中当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是1mol时，盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是：1.0～1.1mol、2.05～2.10mol和1000～1050ml。

3.根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是：步骤2)中当4-二甲氨基苯腈投料量为1g时，甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢的投料量分别为：7.0～8.5ml、6.0～7.5g和2.7～3.8g。

4.根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是：步骤3)中当3，5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N，N-二甲基甲酰胺的投料量分别是：2.2～2.8g、18～22ml、0.70～1.20g、2.2～4.0ml。

5.根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是：步骤5)中当3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、β-苯胺基丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为：0.9～1.0g、19～20ml、1.6～1.7g和45～55ml。

6.根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是：步骤6)中当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、乙醇和碳酸弧的投料量分别是：1.0～1.1g、235～245ml和6.0～7.4g。