CN112480012A - 一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5‑[(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑甲基]‑2,4‑嘧啶二胺的制备方法,包括搅拌溶解、加热回流、搅拌、抽滤。搅拌溶解为在配有机械搅拌的四口烧瓶中,将丙烯腈、苯胺、甲醇、甲醇钠一起加入到烧瓶中搅拌至溶解;加热回流为于50‑60℃在20‑30min内加入3,4,5‑三甲氧基苯甲醛粗品,加毕后升温至回流反应2‑3h,TLC跟踪直至TMB原料斑点消失。本发明的有益效果为:节约了成本,减少了固体废弃物的产生,提高了生产过程的安全性,降低了设备成本,避免了安全风险;可以将收率提高到93%;不需要精制可直接用于下一步的合成,对甲氧苄啶的纯度无影响,从而降低了生产成本等。
Description
技术领域
本发明涉及抑菌剂制备技术领域,尤其是涉及一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法。
背景技术
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺,又名甲氧苄啶(trimethoprim,简称TMP),又名增效磺胺,是一类亲脂性弱碱性嘧啶类抑菌剂,甲氧苄啶的结构式如下:
甲氧苄啶为光皮抗菌剂,抗菌谱和磺胺药相似,但抗菌作用更强,对大肠杆菌、肺炎杆菌、腐生葡萄球菌、多种革兰细菌有效,临床上与磺胺药联用,用于治疗尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、菌痢、肠炎、伤寒、脑膜炎、中耳炎、流脑、败血症及软组织感染等,使用范围广。
目前对甲氧苄啶的研究很多,根据文献报道的有关资料,传统的生产工艺是丙烯腈与苯胺结合后与3,4,5-三甲氧基苯甲醛缩合,溶剂为DMSO,DMSO在回收套用过程中存在分解爆炸的风险,合成路线如下:
由于该合成反应步骤多,工艺复杂,在合成过程中除使用DMSO外,还加入了氯化锌、叔丁醇钾等催化剂,不仅使产品的成本大大增加,产生了大量的固废物,而且造成了DMSO回收难,回收过程存在巨大的安全风险。
许多研究工作者先后对此化合物的合成路线进行了改进,但是仍然没有将DMSO替代,存在成本高,收率低等问题,环保和安全风险依然存在。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题,本发明提供一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,采用新方合成甲氧苄啶法,无需催化剂催化成功合成了目标化合物,并且降低了成本,提高了产品收率,改善了产品质量,反应条件温和,安全程度高,适合于工业化生产。
为解决以上技术问题,本发明采取的技术方案如下:
一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,具体步骤包括搅拌溶解、加热回流、搅拌、抽滤。
所述搅拌溶解,在配有机械搅拌的四口烧瓶中,将丙烯腈、碱性溶剂、苯胺一起加入到烧瓶中搅拌至溶解。
所述碱性溶剂为甲醇,甲醇钠。
所述丙烯腈、甲醇、甲醇钠和苯胺的质量比为21-24:70:17-18:37-41。
所述加热回流,于50-60℃在20-30min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品,加毕后升温至回流反应2-3h,TLC跟踪直至TMB原料斑点消失。
所述3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品与丙烯腈的摩尔比为1:1.1。
所述搅拌,回流反应结束后冷却降温至0-5℃,搅拌1-1.5h,得到5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺溶液。
所述抽滤,将5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺溶液抽滤后,将滤饼在80-90℃下烘干得到5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺固体。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明采用甲醇/甲醇钠代替了叔丁醇钾、二甲亚砜,节约了成本,减少了固体废弃物的产生,提高了生产过程的安全性,降低了设备成本,避免了安全风险。
(2)本发明的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,可以将收率提高到93%。
(3)本发明用的是3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品,不需要精制可直接用于下一步的合成,对甲氧苄啶的纯度无影响,从而降低了生产成本。
(4)本发明的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,缩短了反应时间、降低了反应温度。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解,现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
在配有机械搅拌的1000mL四口烧瓶中,将丙烯腈21.3g、苯胺37.4g加入到烧瓶中搅拌,再将甲醇70.0g、甲醇钠17.2g加入到烧瓶中搅拌至溶解,于50℃在20min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品75.0g,
加毕后升温至回流反应2h,TLC跟踪直至TMB原料斑点消失,反应结束后冷却降温至1℃,搅拌1h,抽滤后,将滤饼在80℃下烘干得干燥固体115.3g,收率为93%,纯度≥99.8%。
实施例2
在配有机械搅拌的1000mL四口烧瓶中,将丙烯腈21.3g、苯胺37.4g加入到烧瓶中搅拌,再将甲醇70.0g、甲醇钠17.2g加入到烧瓶中搅拌至溶解,于53℃在23min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品75.0g,
加毕后升温至回流反应2.5h,TLC跟踪直至TMB原料斑点消失,反应结束后冷却降温至3℃,搅拌1.2h,抽滤后,将滤饼在85℃下烘干得干燥固体116.5g,收率为94%,纯度≥99.9%。
实施例3
在配有机械搅拌的1000mL四口烧瓶中,将丙烯腈21.3g、苯胺37.4g加入到烧瓶中搅拌,再将甲醇70.0g、甲醇钠17.2g加入到烧瓶中搅拌至溶解,于60℃在29min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品75.0g,
加毕后升温至回流反应3h,TLC跟踪直至TMB原料斑点消失,反应结束后冷却降温至5℃,搅拌1.4h,抽滤后,将滤饼在90℃下烘干得干燥固体116.8g,收率为94%,纯度≥99.9%。
除非另有说明,本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,包括搅拌溶解、加热回流、搅拌、抽滤。
2.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,所述搅拌溶解,在配有机械搅拌的四口烧瓶中,将丙烯腈、碱性溶剂、苯胺一起加入到烧瓶中搅拌至溶解。
3.根据权利要求2所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,所述碱性溶剂为甲醇,甲醇钠。
4.根据权利要求3所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,所述丙烯腈、甲醇、甲醇钠和苯胺的质量比为21-24:70:17-18:37-41。
5.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,所述加热回流,于50-60℃在20-30min内加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品,加毕后升温至回流反应2-3h,TLC跟踪直至TMB原料斑点消失。
6.根据权利要求5所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,所述3,4,5-三甲氧基苯甲醛粗品与丙烯腈的摩尔比为1:1.1。
7.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,所述搅拌,回流反应结束后冷却降温至0-5℃,搅拌1-1.5h后得到5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺溶液。
8.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,所述抽滤,将5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺溶液抽滤后,将滤饼在80-90℃下烘干得到5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺固体。
9.根据权利要求1所述的5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法,其特征在于,所述制备方法中5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的收率为93%,纯度≥99.8%。
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