CN112745347A - 一种氨磷汀三水合物的制备方法 - Google Patents

一种氨磷汀三水合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨磷汀三水合物的制备新方法。该方法通过使用环丁砜/水溶剂体系，直接以三氯硫磷为反应原料，在碱和相转移催化剂存在的条件下，与N‑(2‑溴代乙基)‑1,3‑丙二胺双氢溴酸盐反应制备获得氨磷汀三水合物，该方法较之现有技术的工艺缩短了工艺流程、原料转化率、反应效率和目标产物的产率及纯度均得到提高。

Description

一种氨磷汀三水合物的制备方法
技术领域
本申请属于药物合成技术领域，具体涉及一种氨磷汀三水合物的制备方法。
背景技术
氨磷汀(amifostine)，化学名称为3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，又名安磷汀，阿米福汀，WR-2721，是FDA批准的第一个广谱细胞保护剂。1959年由美国Walter Reed陆军研究所从4400多个化合物中筛选出来，被用于抗核辐射药物。氨磷汀在组织中被碱性磷酸酶(AKP)水解而生成活性代谢产物WR-1065(化学式为H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH)，后者选择性地摄入正常细胞，具有清除组织中自由基的作用，因而目前临床上主要用于在各种癌症放疗或化疗中的辅助治疗。
现有的氨磷汀的合成主要以N-(2-卤代乙基)-1,3-丙二胺氢卤酸盐(X＝Cl或Br)与硫代磷酸钠反应制备。早期研究发现，N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠的反应中，加入DMF作为促进剂，能够以较高的产率得到氨磷汀(S.Akerfeldt等.Preparation and Determinationof Sodiumhydrogen S-(2-aminoethyl)Phosphorothioate(sodiumhydrogen cysteamine-S-phosphate)[J].Acta ChemicaScandinavica,1959,13(7):1479-1480；US3892824)，然而，使用DMF作为促进剂导致了产品中DMF残留的问题。为了解决该问题，Dlaske等报道了不使用DMF作为促进剂的工艺，直接在水相条件下进行反应，反应结束后加入大量乙醇后处理得到氨磷汀三水合物，该方法避免了DMF残留，显著地提高了产品纯度至99.9％，但是同时收率下降至69％。国内安徽中医药大学李家明等人也报道了不使用另外的助剂的反应工艺，经过精制处理后目标产物收率80％(李家明,李丰.抗辐射药氨磷汀合成工艺的研究[J].安徽化工,2000,(2):17-18)。为了解决产率低和效率不高的问题，童曾寿等人研究发现，使用DMSO代替DMF作为促进剂可大大缩短反应时间，使反应效率提升四倍之多，且产率在82％-85％。大连理工大学及美罗药业股份有限公司同样地使用DMSO作为促进剂，经过甲醇、乙醇两级重结晶提纯，可获得纯度99.85％的氨磷汀三水合物，硫醇含量低至0.02％，精品收率约80％(CN101412732A)。使用DMSO作为促进剂克服了使用DMF带来的效率低下、溶剂残留等问题，但是DMSO本身也存在一定的毒性和潜在的刺激性。四川大学及成都大有得药业公司用PEG-400作为促进剂，制得粗品收率在90％以上，随后经乙醇/强酸性阴离子交换树脂处理、乙醇精制结晶获得精品收率68％，HPLC测定含量99.0％以上(CN102260288A)。沈阳药科大学韩静等人研究发现，在N-(2-氯代乙基)-1,3-丙二胺双盐酸盐与硫代磷酸钠的反应中加入PEG-400作为促进剂，反应完全后用浓氨水/乙醇溶液析晶得到粗品氨磷汀，再乙醇/水体系冷藏析晶精制，收率在90.26％(CN103396439A)，然而，这些方法使用PEG作为助剂又引入了复杂的后处理程序，杂质含量仍然无法得到有效控制。大连理工大学及美罗药业股份有限公司还研究了不同促进剂，包括低碳醇例如甲醇或多元醇如丙二醇、DMAc等(CN104530119A，CN103509048A，CN103509049A)。
开封明仁药业以三氯硫磷制备获得硫代磷酸钠，随后与N-(2-氯代乙基)-1,3-丙二胺双盐酸盐反应制备氨磷汀。该方法中，硫代磷酸钠需要制备、纯化后才能使用，制备硫代磷酸钠工艺复杂，后处理及精制步骤需要严格控制结晶温度，反应时间长，工艺总收率不高(CN102399238A)。印度仿制药巨头Natco Pharma研究发现，在氢氧化钠溶液中滴加三氯硫磷，形成均一溶液后与N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐反应，随后加入甲醇沉淀出氨磷汀二水合物粗品，将粗品溶解后活性炭处理、过滤、滤液加入甲醇，冷却析晶得到精品氨磷汀二水合物，纯度达到99.90％，硫醇含量为0.04％，但是产率仅57.7％。该反应机理在于预先使三氯硫磷与氢氧化钠反应生成硫代磷酸钠，随后再与N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐反应而制备获得氨磷汀。然而，该方法仍然存在如下不足，其需要较长的反应时间，反应效率不高且目标产物产率低下(WO2007/096901A1)。
鉴于现有技术各种合成路线的缺点和不足，开展对氨磷汀制备工艺的研究仍然有着重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种氨磷汀三水合物的制备新方法。该方法通过使用环丁砜/水溶剂体系，直接以三氯硫磷为反应原料，在碱和相转移催化剂存在的条件下，与N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐反应制备获得氨磷汀三水合物，该方法较之现有技术的工艺缩短了工艺流程，原料转化率、反应效率和目标产物的产率及纯度均得到提高。
为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：
一种氨磷汀三水合物的制备方法，包括如下步骤：
室温下，向反应容器中依次加入氢氧化钠、相转移催化剂、纯化水和环丁砜，搅拌溶解后加入三氯硫磷，反应一段时间，加入N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐继续反应，反应完全后加入乙醇析出粗品，粗品经重结晶得到氨磷汀三水合物。
根据本发明所述的一种氨磷汀三水合物的制备方法，其中三氯硫磷与氢氧化钠的摩尔比为1:6～8；优选为1:6～6.5。
根据本发明所述的一种氨磷汀三水合物的制备方法，其中所述相转移催化剂选自季铵盐相转移催化剂，优选为苄基三乙基溴化铵、四丁基溴化铵，最优选为苄基三乙基溴化铵。相转移催化剂的用量与三氯硫磷的用量之比为(0.05～0.2):1，优选为0.01:1。
根据本发明所述的一种氨磷汀三水合物的制备方法，其中所述纯化水和环丁砜的体积比为1:(0.5～1)，优选为1:(0.6～0.8)，最优选为1:0.8。
根据本发明所述的一种氨磷汀三水合物的制备方法，其中三氯硫磷以滴加的方式投料，滴加时间为5-30min，滴加完成后反应1-2h。
根据本发明所述的一种氨磷汀三水合物的制备方法，其中N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐溶解于纯化水和环丁砜的混合溶剂中以滴加的方式进行投料，滴加时间为5-30min，滴加完成后反应1-2h；纯化水和环丁砜的体积比为1:(0.5～1)，优选为1:(0.6～0.8)，最优选为1:0.8。
根据本发明所述的一种氨磷汀三水合物的制备方法，反应完全后加入乙醇析出粗品，乙醇加入量与纯化水/环丁砜总用量的体积之比为1：(0.5～1)，优选为1:0.7。
根据本发明所述的一种氨磷汀三水合物的制备方法，所述重结晶溶剂为纯化水/乙醇混合溶剂。所述重结晶具体操作如下：将粗品溶于纯化水中，加入粗品5wt％的活性炭脱色，过滤，滤液冷却至0℃，加入与滤液等体积乙醇，冷却析晶，析晶完成后过滤，烘干，得到氨磷汀三水合物。
较之现有技术，本发明的方法取得了如下的有益效果：
1.本发明的工艺直接使用三氯硫磷作为反应起始原料，在反应体系中得到硫代磷酸钠直接与N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐反应而制备获得氨磷汀，较之现有技术的方法节省了工艺过程(CN1752092A)。
2.本发明通过使用环丁砜/水混合溶剂体系，通过控制溶剂体系的比例，使得N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐能够完全溶解于反应液中，良好的溶解性使得N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐的转化更加充分。
3.本发明使用了相转移催化剂苄基三乙基溴化铵，显著地加快了反应速率和提高了反应的目标产物产率，提高了原料利用率，缩短了反应时间，减少了氨磷汀的水解，产品中水解产生的杂质2-[(3-氨丙基)氨基]乙硫醇含量显著降低。
4.本发明方法操作简便，不需要严格控制反应温度，工艺简单易于操作，反应时间短，目标产物收率和纯度高。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。在下文中，如无特殊指明，所使用的试剂均由常规商业途径购买获得，所采用的方法步骤操作均为本领域的常规方法。
实施例1
在室温下(25℃)向配备磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中，依次加入氢氧化钠(24g,0.6mol)、苄基三乙基溴化铵(2.7g,0.01mol)、纯化水和环丁砜(纯化水和环丁砜体积比为1:0.8，共80mL)，搅拌溶解后滴加三氯硫磷(17g,0.1mol)，10分钟内滴完，继续搅拌反应1h，得到反应液。随后向反应液中滴加N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐(19g,0.105mol)的纯化水/环丁砜混合溶液(纯化水和环丁砜体积比为1:0.8，共60mL)，滴加时间为10分钟，滴加完成后继续搅拌反应1h。随后加入乙醇200mL，降温至0℃析晶，过滤，将所得湿滤饼加入5倍重量的纯化水中溶解，加入滤饼重量5wt％的活性炭搅拌脱色，脱色时间为30min，随后过滤，滤液冷却至0℃，缓慢加入滤液相同体积的乙醇进行析晶，析晶时间8小时，析晶完成后过滤，烘干，得到产品26.0g。
经TGA测定产品的结晶水含量为20.29％，与氨磷汀三水合物理论值接近；MS(m/z):215[M+H]+，结合质谱数据，表明产品为氨磷汀三水合物。以三氯硫磷计，产率96.8％。产品HPLC纯度99.96％，硫醇含量0.01％。
实施例2
在室温下(25℃)向配备磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中，依次加入氢氧化钠(24g,0.6mol)、四丁基溴化铵(3.2g,0.01mol)、纯化水和环丁砜(纯化水和环丁砜体积比为1:0.8，共80mL)，搅拌溶解后滴加三氯硫磷(17g,0.1mol)，10分钟内滴完，继续搅拌反应1.5h，得到反应液。随后向反应液中滴加N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐(19g,0.105mol)的纯化水/环丁砜混合溶液(纯化水和环丁砜体积比为1:0.8，共60mL)，滴加时间为10分钟，滴加完成后继续搅拌反应2h。随后加入乙醇200mL，降温至0℃析晶，过滤，将所得湿滤饼加入5倍重量的纯化水中溶解，加入滤饼重量5wt％的活性炭搅拌脱色，脱色时间为30min，随后过滤，滤液冷却至0℃，缓慢加入滤液相同体积的乙醇进行析晶，析晶时间8小时，析晶完成后过滤，烘干，得到氨磷汀三水合物24.3g。以三氯硫磷计，产率90.3％，HPLC纯度99.95％，硫醇含量0.01％。
实施例3
在室温下(25℃)向配备磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中，依次加入氢氧化钠(24g,0.6mol)、苄基三乙基溴化铵(2.7g,0.01mol)、纯化水和环丁砜(纯化水和环丁砜体积比为1:0.6，共80mL)，搅拌溶解后滴加三氯硫磷(17g,0.1mol)，10分钟内滴完，继续搅拌反应1h，得到反应液。随后向反应液中滴加N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐(19g,0.105mol)的纯化水/环丁砜混合溶液(纯化水和环丁砜体积比为1:0.6，共60mL)，滴加时间为10分钟，滴加完成后继续搅拌反应2h。随后加入乙醇200mL，降温至0℃析晶，过滤，将所得湿滤饼加入5倍重量的纯化水中溶解，加入滤饼重量5wt％的活性炭搅拌脱色，脱色时间为30min，随后过滤，滤液冷却至0℃，缓慢加入滤液相同体积的乙醇进行析晶，析晶时间8小时，析晶完成后过滤，烘干，得到产品25.6g。以三氯硫磷计，产率95.2％，HPLC纯度99.96％，硫醇含量0.01％。
对比例1
不加入苄基三乙基溴化铵，其余条件同实施例1，氨磷汀三水合物产率76.2％，HPLC纯度97.62％。
对比例2
不加入苄基三乙基溴化铵和环丁砜，其余条件同实施例1，氨磷汀三水合物产率56.1％，HPLC纯度95.37％。
对比例3
控制纯化水和环丁砜体积比为1:1.5，其余条件同实施例1，氨磷汀三水合物产率82.5％，纯度99.12％。
以上实施例仅仅只是本发明的示例性实施例，而并非本发明可实施方式的穷举，对本领域的技术人员而言，在不背离本发明的原理和精神的前提下，对本发明所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利保护范围之内。

Claims (8)

1.一种氨磷汀三水合物的制备方法，包括如下步骤：室温下，向反应容器中依次加入氢氧化钠、相转移催化剂、纯化水和环丁砜，搅拌溶解后加入三氯硫磷，反应一段时间，加入N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐继续反应，反应完全后加入乙醇析出粗品，粗品经重结晶得到氨磷汀三水合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，三氯硫磷与氢氧化钠的摩尔比为1:6～8；优选为1:6～6.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自季铵盐相转移催化剂，优选为苄基三乙基溴化铵、四丁基溴化铵，最优选为苄基三乙基溴化铵；相转移催化剂的用量与三氯硫磷的用量之比为(0.05～0.2):1，优选为0.01:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，纯化水和环丁砜的体积比为1:(0.5～1)，优选为1:(0.6～0.8)，最优选为1:0.8。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，三氯硫磷以滴加的方式投料，滴加时间为5-30min，滴加完成后反应1-2h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐溶解于纯化水和环丁砜的混合溶剂中以滴加的方式进行投料，滴加时间为5-30min，滴加完成后反应1-2h；纯化水和环丁砜的体积比为1:(0.5～1)，优选为1:(0.6～0.8)，最优选为1:0.8。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反应完全后加入乙醇析出粗品，乙醇加入量与纯化水/环丁砜总用量的体积之比为1：(0.5～1)，优选为1:0.7。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂为纯化水/乙醇混合溶剂。所述重结晶具体操作如下：将粗品溶于纯化水中，加入粗品5wt％的活性炭脱色，过滤，滤液冷却至0℃，加入与滤液等体积乙醇，冷却析晶，析晶完成后过滤，烘干，得到氨磷汀三水合物。
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