CN109232337B - 美司钠的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美司钠的纯化方法，包括以下步骤：取待纯化的美司钠粗品，在水与有机溶剂的混合溶剂中，在酸存在下精制，即得美司钠纯品。本发明的方法大幅提高了产品收率、化学纯度、澄清度，降低了产品重金属超标的风险，具有经济、环保、安全的特点，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及美司钠的纯化方法。
背景技术
美司钠(Mesna，式I)是由德国ASTA药厂开发的一种辅助化疗的药物，可作为泌尿系统保护剂。化学名称为2-巯基乙基磺酸钠，其分子结构式如下：
美司钠于1988年通过FDA批准在美国上市，目前已经在多个国家上市。美司钠是一种可以去除丙烯酸等的毒性或防止它形成但又不干扰母体药物的化学治疗效果的新型抗毒剂。临床上用于抗肿瘤化疗药如环磷酰胺或异环磷酰胺等的佐剂，可防止用高剂量环磷酰胺或异环磷酰胺等抗肿瘤药物进行肿瘤化疗时，引起的出血性膀胱炎等泌尿系统上皮毒性。其保护机制是美司钠具有巯基(SH)，在体内经过酶的催化氧化作用可变成其代谢物美司钠二硫化物，可以与环磷酰胺或异环磷酰胺所产生的毒性产物丙烯醛以及4-羟基代谢产物结合形成无毒的化合物，经尿道排出，因而避免了膀胱炎的发生，从而起保护作用。
美司钠为具有特异性气味的白色吸湿性粉末，该物质很容易被氧化，尤其在潮湿环境中，当接触氧气时，快速分解成二美司钠(式II)。
美司钠至今有口服、非肠道及吸入三种方式应用。其中，临床上尤以注射剂给药应用最多。
现有报道的美司钠的合成路线，多以1,2-二溴乙烷与亚硫酸钠反应得2-溴乙磺酸钠，后者与原磺酸反应、或与硫脲反应引入硫原子，所得硫取代物用氨水解得2-巯基乙磺酸盐，经离子交换法制得2-巯基乙磺酸，再用氢氧化钠中和得目标化合物(US2694723、US2695310、J.Am.Chem.Soc.,1955,77(23):6231-6233等)。然而，现有工艺制备得到的美司钠往往含有较多的二美司钠杂质，且产品澄清度较差，如果不加以精制纯化，就无法达到药典标准而无法用于生产成品药。
文献(现代应用药学,1996,13(2),28-29)报道了美司钠的纯化方法，采用乙酸铅与美司钠反应得铅盐，铅盐与稀硫酸或在乙醇中与硫化氢反应制得2-巯基乙磺酸，后者用碳酸氢钠或氢氧化钠水溶液中和，再经乙醇重结晶，制得目标化合物。该方法一定程度上提升了美司钠的纯度，然而，其最高纯度也仅能达96％左右，其中二美司钠杂质含量仍然很高(达3％以上)。该纯化方法还存在收率偏低的问题，纯化收率仅35％左右。此外，该方法引入了重金属铅，无疑增加了产品中重金属超标的风险，给后续制剂产品的开发带来更高的检测要求。
US2695310、J.Am.Chem.Soc.,1955,77(23):6231-6233等文献报道了采用离子交换法来进行纯化，得到美司酸，最后再调节pH得到美司钠。该纯化方法成本昂贵，且溶剂用量过大，纯化时间较长，非常不利于工业化大生产。此外，该方法得到的中间体美司酸非常不稳定，很容易被氧化成二美司酸，最后生成已知杂质二美司钠，严重影响成品的质量。
IN2009MU00116中报道的纯化方法采用乙醇和水进行重结晶，产品纯度能提高到99.0％，已知杂质二美司钠含量低于1％。然而，实验证明该方法制得的美司钠的澄清度较差，无法达到药典标准的规定，使得其难以应用于后续的制剂产品的制备。
因此，亟需研究一种环保、安全、经济、高纯度和高收率、澄清度合格的美司钠纯化方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种美司钠纯化的新方法，包括以下步骤：取待纯化的美司钠粗品，在水与有机溶剂的混合溶剂中，在酸存在下精制，即得美司钠纯品，其中所述有机溶剂是与水互溶的有机溶剂。
进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氧六环、二甲亚砜、乙二醇二甲醚中的一种或多种；
进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丁二醇、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、正丙醇、丁二醇中的一种或多种。
进一步地，所述水与美司钠粗品的体积质量比为0.5:1～7:1mL/g；
进一步地，所述水与美司钠粗品的体积质量比为0.8:1～4:1mL/g；
进一步地，所述水与美司钠粗品的体积质量比为0.8:1～2:1mL/g。
进一步地，所述水与有机溶剂的体积比为1:3～1:45；
进一步地，所述水与有机溶剂的体积比为1:5～1:30；
进一步地，所述水与有机溶剂的体积比为1:6～1:15。
进一步地，所述酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、己酸、戊酸、苯磺酸、苯甲酸、丙烯酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、异丁酸、异戊酸、山梨酸中的一种或多种；
进一步地，所述酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、己酸、戊酸、己二酸、异丁酸、琥珀酸、柠檬酸中的一种或多种；
进一步地，所述酸选自甲酸、乙酸、戊酸、己二酸、琥珀酸中的一种或多种。
进一步地，所述酸的用量不低于美司钠粗品质量的5％；
进一步地，所述酸的用量不低于美司钠粗品质量的10％。
进一步地，所述精制的具体操作如下：取待纯化的美司钠粗品，加入水和酸，搅拌溶解，过滤，滤液中加入与水互溶的有机溶剂，搅拌反应，然后降温析晶，过滤，干燥，即得纯品美司钠。
进一步地，所述精制在惰性气体保护下进行；优选地，所述惰性气体为氮气或氩气。
进一步地，所述搅拌反应在室温～65℃的温度范围内进行。
进一步地，所述降温析晶在-10℃～室温的温度范围内进行；优选地，所述降温析晶在-5℃～室温的温度范围内进行。
与现有技术相比，本发明方法的优势在于：
1、本发明方法所得产品，大幅提高了产品的化学纯度，其化学纯度可达99.7％以上，其中已知杂质二美司钠含量不高于0.2％。由此可见，本发明方法成功提高了产品的纯度，有效去除已知工艺杂质二美司钠。对药品质量提供了强有力的保障。
2、采用本方法纯化后的产品，澄清度得到了极大的改善，有效解决了现有产品中澄清度不合格的问题，使其能够符合药典标准，保证了药品的质量和稳定。
3、与现有纯化方法相比，本发明方法纯化收率可达85％以上，大大提升了纯化收率，降低了工业生产成本。
4、本发明方法避免了醋酸铅的使用，降低了成品中重金属超标的风险。大大简化了纯化步骤，提升了纯化效率。
5、本发明方法具有经济、环保、安全的特点，整个工艺过程采用无毒/低毒溶剂(如丁二醇、乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮的任一种或其组合)，对环境友好，适合于工业化生产，有效地保障了操作人员的健康和安全，且工业溶剂易于回收再利用。
6、本发明方法适用于工业化大生产。该方法操作简单，对设备无特殊要求，环保安全，满足大规模工业生产的需求，大大节约了物料，降低了工业生产成本。
具体实施方式
本发明实施例中美司钠粗品可以通过商购得到，也可以按照文献报道的方法(如文献US2694723、US2695310、J.Am.Chem.Soc.,1955,77(23):6231-6233、现代应用药学,1996,13(2),28-29、贵阳医学院学报,2006,31(6),589-592。)制备得到，或者按照以下步骤制备。
美司钠粗品制备例1
向2L玻璃反应釜内加入2-溴乙磺酸钠300.0g，600mL 20％氢氧化钠，氮气保护下，升温至70～80℃，保温搅拌1小时。降温至10～20℃，过滤，滤液转入5L玻璃反应釜，氮气保护下，加入150g乙酸，3000mL无水乙醇，升温至65±5℃溶解，降温析晶。过滤，滤饼用无水乙醇浸泡洗3次，干燥。得美司钠粗品。
实施例1
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入160mL纯化水和20g甲酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入1.6L甲醇，50～55℃条件下搅拌15～30分钟。降温至0～5℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体173g，收率86.5％，HPLC化学纯度为99.85％。
实施例2
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入200mL纯化水和20g琥珀酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入1.4L乙醇，室温搅拌约30分钟。降温至-5～0℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体182.6g，收率91.3％，HPLC化学纯度为99.90％。
实施例3
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入300mL纯化水和80g异丁酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入3L正丙醇，室温搅拌约30分钟。降温至5～10℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体170.6g，收率85.3％，HPLC化学纯度为99.78％。
实施例4
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入400mL纯化水和30g乙酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入2L异丙醇，升温至60～65℃搅拌约30分钟。降温至0～5℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体173.8g，收率86.9％，HPLC化学纯度为99.84％。
实施例5
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入200mL纯化水和40g己二酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入4L乙二醇，室温搅拌约30分钟。降温至5～10℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体174.8g，收率87.4％，HPLC化学纯度为99.99％。
实施例6
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入800mL纯化水和70g丙酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入4.8L乙醇，室温搅拌约30分钟。降温至10～15℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体171.2g，收率85.6％，HPLC化学纯度为99.91％。
实施例7
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入400mL纯化水和100g丁酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入3.2L四氢呋喃，40～45℃搅拌约30分钟。降温至15～20℃搅拌析晶。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体176.4g，收率88.2％，HPLC化学纯度为99.97％。
实施例8
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入300mL纯化水和50g戊酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入3L丙酮，30～35℃搅拌约30分钟。降温至5～10℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体178.2g，收率89.1％，HPLC化学纯度为99.94％。
实施例9
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入200mL纯化水和60g己酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入6L N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌约30分钟。降温至0～5℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体171.6g，收率85.8％，HPLC化学纯度为99.87％。
实施例10
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入280mL纯化水和50g柠檬酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入2.8L异丙醇，室温搅拌约30分钟。降温至5～10℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体171.8g，收率85.9％，HPLC化学纯度为99.76％。
实施例11
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入360mL纯化水和40g己酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入3.6L乙腈，室温搅拌约30分钟。降温至5～10℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体172.8g，收率86.4％，HPLC化学纯度为99.95％。
实施例12
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入300mL纯化水和20g戊酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入3L乙二醇，室温搅拌约30分钟。降温至10～15℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体172g，收率86.0％，HPLC化学纯度为99.79％。
实施例13
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入400mL纯化水和60g丁酸，氩气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入3.6L异丙醇，升温至60～65℃搅拌约30分钟。降温至室温搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体174.8g，收率87.4％，HPLC化学纯度为99.82％。
实施例14
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入160mL纯化水和20g己二酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入1.12L正丙醇，室温搅拌约25分钟。降温至5～10℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体177.2g，收率88.6％，HPLC化学纯度为99.93％。
实施例15
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入200mL纯化水和30g戊酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入2L丁二醇，室温搅拌约20分钟。降温至5～10℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体180.4g，收率90.2％，HPLC化学纯度为99.94％。
实施例16
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入200mL纯化水和50g丙酸，氮气保护下搅拌溶解。过滤，滤液中加入3L甲醇，升温至55～60℃搅拌约30分钟。降温至10～15℃搅拌。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，干燥。得白色固体185g，收率92.5％，HPLC化学纯度为99.92％。
对比实施例1(参照已有文献：现代应用药学,1996,13(2),28-29)
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入到含有594g醋酸铅的2L热水溶液中，60℃保温，至有黄色沉淀凝聚，聚集沉淀，用热水和乙醇洗涤。将所得产物加入适量稀硫酸(20％)，搅拌15分钟，放置过夜，抽滤除去硫酸铅沉淀。将滤液于50～60℃用碳酸氢钠调节pH至7.2，所得的钠盐水溶液在充氮条件下，减压浓缩至干，得白色固体。用乙醇重结晶一次，得白色固体71g，收率35.5％，HPLC化学纯度为95.46％。
对比实施例2(参照已有文献：IN2009MU00116)
称取制备例1制得的美司钠粗品200g，加入800mL乙醇和40mL纯化水，于25℃搅拌，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，干燥，得白色固体105g，收率52.5％，HPLC化学纯度为99.01％。
以下通过测试证明本发明的有益效果。
按照欧洲药典8.0(EP 8.0)记载的方法对本发明制备得到的美司钠成品进行了检验，结果见表1：
由表1结果可知，本发明方法制备得到的美司钠(实施例1～16)，杂质含量明显低于按照现有技术制备得到的美司钠(对比实施例1、2)，大大提高了产品的纯度，保证了药品质量。同时，本发明方法制备得到的美司钠，标准比浊法检测其澄清度均浅于1号浊度标准液，符合药用质量标准。而按照现有技术制备得到的美司钠，其澄清度均深于1号浊度标准液，无法达到药典标准而不能用于药品生产。本发明方法制备得到的美司钠，收率由对比实施例中35.5％和52.5％提高至85％以上，大幅度降低了美司钠的生产成本，提高了经济效益。
本发明优选实施例2、7、8、14、15和16，优选的溶剂为乙醇、四氢呋喃、丙酮、正丙醇、丁二醇和甲醇；水和美司钠粗品的比例优选为1:1、2:1、1.5:1和0.8:1mL/g；水和有机溶剂的体积比优选为1:7、1:8、1:10和1:15，在此条件下，其收率不低于88％且纯度不低于99.9％。综上所述，本发明方法不仅具有较高的产率和纯度，而且产品的澄清度指标均能符合药典标准。此外，本发明方法操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。
Claims (14)
1.一种美司钠的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：取待纯化的美司钠粗品，加入水和酸，搅拌溶解，过滤，滤液中加入与水互溶的有机溶剂，搅拌反应，然后降温析晶，过滤，干燥，即得美司钠纯品；其中所述有机溶剂是与水互溶的有机溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丁二醇、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；所述酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、己酸、戊酸、己二酸、琥珀酸、柠檬酸、异丁酸中的一种或多种；所述酸的用量不低于美司钠粗品质量的5％；所述降温析晶在-10℃～室温的温度范围内进行。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、正丙醇、丁二醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述水与美司钠粗品的体积质量比为0.5:1～7:1mL/g。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于：所述水与美司钠粗品的体积质量比为0.8:1～4:1mL/g。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于：所述水与美司钠粗品的体积质量比为0.8:1～2:1mL/g。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述水与有机溶剂的体积比为1:3～1:45。
7.根据权利要求6所述的纯化方法，其特征在于：所述水与有机溶剂的体积比为1:5～1:30。
8.根据权利要求7所述的纯化方法，其特征在于：所述水与有机溶剂的体积比为1:6～1:15。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述酸选自甲酸、乙酸、戊酸、己二酸、琥珀酸中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述酸的用量不低于美司钠粗品质量的10％。
11.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述步骤在惰性气体保护下进行。
12.根据权利要求11所述的纯化方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气或氩气。
13.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述搅拌反应在室温～65℃的温度范围内进行。
14.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述降温析晶在-5℃～室温的温度范围内进行。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 646100 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee after: Luzhou kered Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 646106 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee before: SICHUAN CREDIT CHEMWERTH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211020 Address after: 200000 floor 20, No. 1326, Yan'an west road, Changning District, Shanghai Patentee after: Kemus medical technology (Shanghai) Co.,Ltd. Address before: 646100 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee before: Luzhou kered Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |