CN101321724A - 用于制备(ω-氨烷基氨基)烷基卤及其转化为氨磷汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备(ω－氨烷基氨基)烷基卤、其转化成S－ω－(ω－氨烷基氨基)烷基磷硫酰以及提纯该反应的结晶产物的方法。(ω－氨烷基氨基)烷基卤的制备方法包括在适合于实现成盐且随后没有过早沉淀的温度与压力条件下和在存在砜溶剂的条件下使合适的醇与溴化剂接触。该方法尤其用于将(ω－氨烷基氨基)乙醇转化成氨磷汀。

Description

用于制备(ω-氨烷基氨基)烷基卤及其转化为氨磷汀的方法
技术领域
本发明提供用于制备(ω-氨烷基氨基)烷基卤，尤其是2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物以及其随后转化成并提纯S-ω-(ω-氨烷基氨基)烷基二氢磷硫酰(S-ω-(ω-aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioate)如一水合氨磷汀以及三水合氨磷汀的方法。
发明背景
随着癌症以及需要化学疗法和/或放射线疗法的相关疾病的发病率增加，对于降低致电离辐射生物效应(包括致命性、诱变性和致癌性)的辐射防护药物的关注增加。最深入研究的辐射防护药物组之一氨基醇已经应用于临床，以使化学疗法中对正常生理组织的损害最小化。最广泛研究的这些化合物之一WR-2721(S-2-(3-氨丙基氨基)乙基二氢硫磷酸脂)也被称为氨磷汀、Ethyol
Figure A20068004547200051
和依硫磷酸(ethiofos)[Grdina，D.J等人，Cancer Res.，51：第4125-4130页(1991年)；Kurbacher，C.M.；Mallmann，P.K.，Anticancer Research，18：第2203-2210页(1998年)]，由于其与遗传毒物(genotoxic chemicals)的防护效，它现在被发现可用作癌症化学疗法中的防护剂。WR-2721治疗也提供了降低由辐射和化学疗法引发的次生肿瘤风险的前景。
由于对(ω-氨烷基氨基)烷基二氢磷硫酰如氨磷汀的关注与需求日益增加，对经济且快速的合成方法的需求也在增加。通常，所述合成方法先将(ω-氨烷基氨基)烷基醇卤化以生成(ω-氨烷基氨基)烷基卤二氢卤化物中间体，然后将该中间体转化成磷硫酰(phosphorothioate)最终产物。尽管(ω-氨烷基氨基)烷基醇可购买得到或者由相应的α，ω-烷基二胺容易地制备，但是已经证明中间体(ω-氨烷基氨基)烷基溴二氢溴酸盐难以在连续的、经济的且安全的方法中制备。
本技术领域中有大量关于(ω-氨烷基氨基)烷基卤的制备方法的文献。例如Cortese[Organic Syntheses，Coll.Vol.II；Blatt，A.H.，ed；John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY；1943年：第91-93页]描述了用醋酸中的HBr作为溴化剂加热延长的一段时间来制备所述化合物的方法，此处通过参考将其引入本文。S.Akerfeldt提供了一种相似的方法，该方法获得相同产量[Acta Chem.Scand.，14：第1980-1984页(1960年)]。
Piper等人的美国专利3,892,824(此处通过参考引入本文)描述了从(ω-氨烷基氨基)烷基卤制备抗辐射试剂的方法，其中该方法叙述了2-(3-氨丙基氨基)乙醇与48％的氢溴酸的反应，该反应沸腾延长的一段时间(最高2周)以获得80％的转化率。通过3-取代的-2-恶唑烷酮的溴化氢分解来描述这些化合物[Piper，J.R等人，Chem.Ind.(London)，第2010页(1996年)]。Laduranty等人描述了相似的方法[Bull.Soc.Chim.Belg.，93(10)：第903-912页(1984年)]，通过参考引入本文]，其中在醋酸中用回流的HBr处理苯二甲酰亚氨基中间体18小时，记录的回收率为约95％。
使用上述方法来商业规模生产(ω-氨烷基氨基)烷基卤的问题在于，这些方法都要花费相当长的时间且通常达不到理想产量。因此，需要以更有效的方式且以高产率和高纯度的方式获得(ω-氨烷基氨基)烷基卤的方法。
发明内容
本发明涉及在升高的温度下和在砜溶剂中使用卤化剂制备(ω-氨烷基氨基)烷基卤，例如(ω-氨烷基氨基)烷基溴二氢溴化物的改进方法。
除了由(ω-氨烷基氨基)烷基醇制备(ω-氨烷基氨基)烷基卤的方法之外，还公开了将(ω-氨烷基氨基)烷基卤转化成S-ω-(ω-氨烷基氨基)烷基二氢磷硫酰，例如一水合氨磷汀和三水合氨磷汀的方法。此外，本发明涉及用于由粗氨磷汀制备提纯的一水合氨磷汀或三水氨磷汀的方法。该方法包括以下步骤：使粗氨磷汀水溶液经过至少一种活性碳柱和至少一种阴离子交换柱；在超过一定时间将提纯的氨磷汀水溶液缓慢加入到甲醇-水溶液中；沉淀一水合氨磷汀或三水合氨磷汀；以及分离该结晶产物。
附图说明
以下附图形成为本说明的一部分，并且包含在本发明中以进一步表示本发明的某些方面。通过参考一个或者多个这些附图并且结合本文具体实施方式的详细描述，可以更好地理解本发明。
图1是根据本发明方法制备的2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物的1H-NMR图谱。
图2是用于将粗三水合氨磷汀转化为此处所述的一水合氨磷汀或三水合氨磷汀的提纯方法的工艺流程图。
图3是通过美国专利专论方法所获得的实施例4的粗一水和氨磷汀的HPLC图。
图4是通过美国专利专论方法所获得的实施例4的提纯三水合氨磷汀的HPLC图。
图5是通过美国专利专论方法所获得的实施例4的提纯一水合氨磷汀的HPLC图。
具体实施方式
本发明描述了对工业规模制备(ω-氨烷基氨基)烷基卤与S-ω-(ω-氨烷基氨基)烷基二氢磷硫酰的可替代方法的需求。本文所述方法提供由其可以使用砜溶剂将(ω-氨烷基氨基)烷基醇以有效方式转化为卤化物的手段，所述砜溶剂使中间产物盐(二氢卤化物)基本上保留在溶液中，从而防止过早沉淀。通过将中间产物保留在溶液中，使中间产物向所希望的烷基卤的转化率最大化。一旦形成，烷基卤盐可以通过常规方法来分离，例如通过在丙酮中的沉淀。
用于制备(ω-氨烷基氨基)烷基卤的方法包括以下步骤：
在砜溶剂中将式(I)的(ω-氨烷基氨基)烷基醇与第一卤化剂，优选为溴化剂接触足够提供式(II)的二氢卤化物盐的一段时间，
RNH(CH2)mNH(CH2)n-OH    (I)，
其中，R为氢，或者具有1～12个碳原子的取代或未取代的线型、环状或支链烷基基团，
m为2～8的整数，
n为2～6的整数，
RNH(CH2)mNH(CH2)n-OH·2HX    (II)，
其中，X为卤素原子，优选为溴；
在砜溶剂中将式(II)二氢卤化物盐与第二卤化剂，优选为溴化剂接触足够提供式(III)的(ω-氨烷基氨基)烷基卤二氢卤化物盐的一段时间；
RNH(CH2)mNH(CH2)n-X·2HX    (III)；以及
随后分离式(III)的(ω-氨烷基氨基)烷基卤二氢卤化物盐。
制备S-ω-(ω-氨烷基氨基)烷基二氢磷硫酰，例如氨磷汀的方法，该方法包括下列步骤：
将优选的式(III)的(ω-氨烷基氨基)烷基溴二氢卤化物盐与硫代磷酸钠接触足够形成式(IV)的化合物及其水合物的一段时间，
RNH(CH2)mNH(CH2)nSY    (IV)，
其中，R、m与n为以上所述的，而且Y为PO3H2、PO3HM或者PO3M2，M为选自钠、钾与锂中的碱金属。
在结晶时，由上述方法所制备的粗氨磷汀包含有色物体和残余的硫代磷酸钠。用于提纯粗原料以生成氨磷汀最终产品(一水合物或三水合物)的方法通常包括以下步骤：由粗氨磷汀和水来制备氨磷汀水溶液；使所述氨磷汀水溶液经过至少一种阴离子交换柱和至少一种活性碳柱；将提纯的氨磷汀溶液与水-醇混合物连续接触约0.5小时～约9小时，以生成提纯的沉淀物，其中所述水-醇混合物包括相对于水至少约1％～约60％过量体积的醇；以及随后分离所述提纯的氨磷汀。
方法
A.合成(ω-氨烷基氨基)烷基卤
根据以下方案I来制备通式(III)的(ω-氨烷基氨基)烷基卤化合物：
Figure A20068004547200081
方案I
根据该合成路线，通式(I)的(ω-氨烷基氨基)烷基醇在砜溶剂中与酸性卤化物接触，以生成式(II)的醇二氢卤化物。所述接触发生在约100℃～约150℃之间的温度和约0.5atm～约1.5atm范围内的压力下。
砜溶剂的目的在于使式(II)的醇二氢卤化物保留在溶液中且不会过早沉淀，过早沉淀是前述低反应产率的方法中典型出现的问题。如果醇二氢卤化物沉淀，它向式(III)的卤化物二氢卤化物盐的转化将减弱。通过将醇二氢卤化物保存在溶液中，式(III)的卤化物二氢卤化物盐的转化率最大化，而且该方法可以在升高的温度下更有效地运行。砜溶剂与(ω-氨烷基氨基)烷基醇的摩尔比可以在约1∶1～约1∶2的范围内，优选在约5∶1～约15∶1之间。
随着式(II)的醇二氢卤化物的形成，在约100℃～约150℃的温度和约0.5atm～约1.5atm的压力范围内使醇二氢卤化物与第二卤化剂接触一段时间，该段时间足够将式(II)的基本上所有盐充分转化成式(III)的卤化物二氢卤化物盐。通过本技术领域中的常规方法如结晶，可以分离式(III)的卤化物盐。优选地，将卤化物二氢卤化物盐/砜混合物混入一定体积的丙酮中，在丙酮中，使卤化物盐沉淀。随后过滤沉淀物，用另外的丙酮漂洗，并且用氮气干燥。
适合用作醇(式I)的典型化合物的例子包括，但不限于2-(3-氨丙基氨基)乙醇。这些醇可以从工业原料中获得，或者根据已知程序来制备，例如通过采用Streck等人[J.Am.Chem.Soc.，79：pp.4414(1957)]的方法，从相应的α，ω-烷基二胺和环氧乙烷中制备，该文献通过参考引入本文。
根据本发明制备而成的具体产物的例子有2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物。
可以应用于本发明的合适砜溶剂包括环丁砜、2，4-二甲基环丁砜、二苯基环丁砜等。可选择地，可以使用其它溶剂，包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)或者它们的混合物(包括1种或多种砜的混合物)；尽管如此，砜溶剂为优选。虽然水可以存在于溶剂中，或者甚至用作共溶剂，优选该体系保持低于0.5wt％的水。当该体系存在水时，在卤化过程中水使副产品的量趋于增加。同时，当水存在于溶剂中时，还牺牲转化率和选择性。
在式(I)的(ω-氨烷基氨基)烷基醇转化成式(II)的卤化物盐中所采用的卤化剂/溴化剂典型地为酸性卤化剂。用于该转化的适合卤化剂/溴化剂的例子包括但不限于溴化氢(HBr)和氯化氢(HCl)。
在将式(II)的卤化盐转化成式(III)的卤化物二氢卤化物盐中，可以使用本技术领域中任意数量的已知卤化剂/溴化剂，以完成所述转化，条件是它们在反应介质中是稳定的且不会明显分解。适合于所述使用的溴化剂的例子包括但不限于三溴化磷(PBr3)、五溴化磷(PBr5)、溴仿(CHBr3)、四溴化碳(CBr4)、亚硫酰溴(SOBr2)、带有磷化氢或胺的溴(Br2)、单溴异氰酸钠(SMBI)、溴化氢(HBr)以及聚合物溴化剂，也可以是在弱酸性条件下和在碱金属溴化物盐存在下V2O5与H2O2水溶液的组合，参见Rottenberg等人所描述的[Org.Proc.Res.Dev.，4(4)：pp.270-274(2000)]，该文献通过参考引入本文。在将式(II)的溴化物转化为式(III)的溴化物二氢溴化物盐中所采用的优选溴化剂为三溴化磷(PBr3)或者五溴化磷(PBr5)。可选择地，相应的氯化剂可以用作卤化剂。
方案1中的反应过程可以在约30℃至所使用溶剂的沸点的范围内的温度下进行。例如，所述温度可以在约30℃～约350℃范围内，优选在约100℃～约150℃之间。方案1中所显示和所描述的反应过程可以实施约0.1小时～约48小时，尽管如此，优选的反应时间为约0.1小时～约8小时。
式(I)的(ω-氨烷基氨基)烷基醇的优选浓度在约0.5M～约2.5M范围内。更稀的溶液会导致更大量的游离阴离子，如Le Noble所述的[Synthesis，1：p.1(197)]。在将式(I)的醇转化成式(II)的二氢卤化物中所使用的卤化物的优选量在约计量比量至约过量几倍的量之间，即四倍，或者更优选为2倍的过量。在将式(II)的二氢卤化物转化成式(III)的卤化物二氢卤化物中所使用的卤化物的优选量在约计量比至约2倍过量之间。
B.一水合氨磷汀与三水合氨磷汀的制备和提纯
在本发明的另一方面，式(III)的(ω-氨烷基氨基)烷基卤二氢卤化物可以用于制备不同的合成产物。例如，式(III)的化合物可以用于制造有用的医疗化合物，诸如包括氨磷汀(Ethyol
Figure A20068004547200101
)在内的大量细胞保护/防辐射剂。这些化合物泛称为“S-ω-(ω-氨烷基氨基)烷基二氢磷硫酰”(式IV)，可以根据方案II中的方法来合成：
Figure A20068004547200102
方案II
根据该工艺，可以将通式(III)的化合物如2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物与硫代磷酸钠接触足够形成式(IV)的化合物及其水合物的一段时间。
按照上述过程制备的式(IV)的粗磷硫酰化合物(phosphorothioatecompound)如氨磷汀可以被提纯以去除有色体和残留的硫代磷酸钠，并且可以使用图2中所示的程序被转化为氨磷汀一水合物或三水合物。
参照图2，容器10优选为用于将粗磷硫酰(例如，氨磷汀一水合物或三水合物)溶解于水中形成磷硫酰水溶液(aqueous phosphorothioate solution)的夹套反应器；尽管如此，可以使用任何适合的容器。容器10中的磷硫酰水溶液被泵出通过至少两个夹套柱30和40，它们含有阴离子交换树脂和活性炭。可以设置所述柱，使得磷硫酰水溶液被泵出首先通过过阴离子交换树脂柱，或者首先通过活性炭柱，都具有等同的可接受结果。Dowex
Figure A20068004547200111
IX8-100(Cl)阴离子交换树脂和Darco
Figure A20068004547200112
20-40目活性炭颗粒是用于柱30和40的合适材料。将容器10与柱30和40优选连接至循环冷却器(图中未显示)，从而控制温度优选在约-10℃～约30℃的范围内。
在柱30和40的一系列处理之后，然后使磷硫酰水溶液通过过滤器50以去除杂质颗粒，所述过滤器50优选是约5μm或者更小孔径的膜过滤器。过滤之后，将磷硫酰水溶液转移至容器60，容器60优选是搅拌的反应器。在接收被过滤过的磷硫酰水溶液之前，容器60首先装入含约1体积％～约60体积％水的甲醇溶液，优选为约10体积％水的甲醇溶液。将被过滤过的磷硫酰水溶液在约0.5小时～约6小时内加入容器60，并且允许与水/甲醇溶液混合约1小时～约3小时。然后将容器60冷却至约0℃，将其内含物静置，如果必要时可选择地进行搅拌，从而使得氨磷汀一水合物产物从溶液中沉淀析出。将沉淀的一水合物收集到过滤器70中，或者可选择地在离心机中，或者通过现有技术领域中已知的任何其他收集方法。使容器10与柱20和30中的磷硫酰水溶液冷却，减小了水解的速率，而冷却容器10改进了产品回收率。
通过将被过滤的磷硫酰水溶液加入冷(0℃)的甲醇水溶液中，或者通过向容器60中加入籽晶，可以控制结晶磷硫酰产品中的结晶水的数量。
如下实施例包括于本发明中以展示本发明的各种实施方式。本领域的技术人员应该接受的是，在以下实施例中所公开的技术表示由本发明者所发明的且在实施本发明中起到很好作用的技术，因此，可以被认为构成其实施的优选实施方式。但是，本领域的技术人员参考本发明公开，应当理解在已公开的具体实施方式中可以进行许多改变，并且仍然会获得同样活类似的结果而没有偏离本发明的范围。
实施例
例1：实验室制备2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物
在氮气清洗的手套箱中，向配置有机械搅拌、热电偶、氮气入口连接器以及隔板(septum)的3升四颈圆底烧瓶中装入2-(3-氨丙基氨基)乙醇(144g；1.22mol)和环丁砜(1.00L；10.5mol)。将这移至通风橱，其中该通风橱与氮气管线连接，由隔板替换为支撑1/8英寸直径的Teflon
Figure A20068004547200121
管(与HBr细压缩气瓶连接)的连接器。在搅拌的同时，将溴化氢(HBr)气体以允许温度升至约130℃的速率导入液面以下。在放热停止和不再吸收HBr之后，停止所述加入；已经反映两当量，生成原料醇的二氢溴化物盐。将反应烧瓶上的连接器更换成等压滴液漏斗，该漏斗包含三溴化磷(PBr3)(132g，0.487mol，1.2当量)，可以在约110℃～约130℃温度下超过约10分钟加入所述三溴化磷。然后在120℃下和在氮气下搅拌改溶液20分钟，在此时间之后，所述产物结晶成为厚饼。加入额外的环丁砜(380ml)，形成能够在120℃下进行搅拌的浆料。在一段时间之后，将该热浆料转移通过3/8“聚丙烯试管，并且滴入2L的丙酮中，在4L的烧杯(约分成3等份)中搅拌以沉淀产物。在每份之后，过滤出固体并用丙酮冲洗，在烧杯中加入2L新鲜的丙酮用于下一份。最后，用丙酮冲洗圆底烧瓶，并将所得到的固体与其它部分混合。通过使氮气经过过滤床整晚来干燥所述固体，制得391g(1.14mol，94％)的浅黄色易吸潮粉末。1HMR显示该粉末残留有1.023∶1摩尔比的环丁砜(图1)。
随后的研究表明该反应需要更少量的PBr3，由计量比所需要的摩尔比0.33∶1几乎是足够的，过量的PBr3促使有色杂质的形成，如下所述的，从最终产品中去除所述杂质。还发现通过增加初始环丁砜的量，以及通过保持反应温度在约120℃下可以防止在加入PBr3之后产物滤饼的累积。
例2：合成硫代磷酸钠
按照文献[Inorganic Synthesis，5：102(1957年)；ibid.17：193(1997年)]中所述的方式制备硫代磷酸钠及其水合物，其通过氢氧化钠溶液与三氯硫磷反应。唯一的区别在于为了控制放热反应，在回流中将三氯磷硫缓慢加入苛性碱溶液中。
例3：合成氨磷汀一水合物
按照美国专利3,892,824所述的方式，通过等摩尔量的硫代磷酸钠与2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物在水中的反应来制备氨磷汀。但是，改进了磷硫酰产物的制备方法、分离和提纯的方法。首先，采用环丁砜溶剂，该溶剂使中间体(二氢卤化物)盐基本上保留在溶液中，从而防止过早沉淀。通过将中间体保留在溶液中，可以使中间产物转化为所希望的烷基卤盐的转化率最大化。其次，HBr/PBr3/环丁砜反应生成了一些必须去除的有色杂质。最后，氨磷汀所需要的HPLC分析方法(在美国药典(USP 27，2004)的氨磷汀专著中所描述的)对于痕量硫代磷酸盐是非常敏感的，这是由于它们在220纳米波长处具有高的紫外消光系数。为了满足以面积％表示的纯度要求，必须使痕量的硫代磷酸酯最小化。下面给出了提纯方法的例子。此外由USP HPLC方法探测到2-[(3-氨丙基)氨基]乙硫醇，它是氨磷汀的主要有机水解产物，以下被称为硫醇。
例4：实验室提纯氨磷汀一水合物
通过无水硫代磷酸钠(242g，1.34mol)与2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物(470g，1.37mol)在去离子水(1.52L)和在15℃下的反应制备粗氨磷汀的溶液，DMF(183g)可以促进所述反应。通过将该溶液缓慢加入到三份总量为16L的甲醇中，沉淀粗的氨磷汀一水合物，过滤，干燥，制得204g灰白色固体，该固体含有由1HMR测得的摩尔比为0.76的水/氨磷汀。USP专论方法的HPLC分析(图3)显示出该化合物的纯度为80.3面积％，它含有18.4面积％的硫代磷酸酯和0.2面积％的硫醇。
通过在23℃下将粗的氨磷汀一水合物溶解于1.00L的10％(V/V)甲醇水溶液、加入来自于前一批的氨磷汀三水合物的籽晶以及加入甲醇(133ml)以使该溶液在25℃下饱和，将粗的氨磷汀一水合物结晶为三水合物。在超过2.5小时将搅拌的溶液缓慢冷却至3℃，此后在0-3℃搅拌该浆料1.5小时。过滤溶液，用甲醇冲洗固体，通过使氮气通过过滤床整晚来干燥该固体，制得192g以浅棕色晶体形式的氨磷汀三水合物。由1HMR测得该材料含有每摩尔氨磷汀2.79mol水。USP专论方法(图4)的HPLC分析显示出该化合物的纯度为97.5面积％，它含有2.2面积％的硫代磷酸酯和0.1面积％的硫醇。
通过将50g的上述材料溶解于175mL的去离子水中，提纯粗的三水合物并且将其结晶为一水合物。该溶液经过直径为1英寸的色谱柱，并且滴入装有甲醇(2.6L)的搅拌烧杯中。该色谱柱含有10g的Darco
Figure A20068004547200141
活性炭颗粒(20-40目)以及10g的以独立层形式Dowex1X8-100(Cl)阴离子交换树脂。通过过滤和干燥收集到白色一水合物40.2g。由1HNMR测得该材料含有水与氨磷汀摩尔比为0.88。USP方法的HPLC分析显示出该化合物的纯度为99.9A％，它含有＜0.1A％硫醇且不含硫代磷酸钠。
例5：合成2(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物，1.3kg的规模
搅拌的20L玻璃反应容器在90℃下装入环丁砜(14.2kg)和2(3-氨丙基氨基)乙醇(1.29kg，10.9mol)。通过哈氏合金C料腿(Hasteloy C dip-leg)向该溶液中通入氮，然后将无水溴化氢(总量1.77kg，21.9mol)缓慢导入液面以下。加入期间的温度在添加期间允许升高至119℃，搅拌该溶液15分钟，然后在110℃下和在整晚通氮气吹扫中静置。溶液温度升高至120℃，用Masterflex
Figure A20068004547200143
泵和孔径为1/8英寸的Teflon
Figure A20068004547200144
管将三溴化磷(1.034kg，3.82mol)在超过1小时加入。用另外的环丁砜(0.60kg)冲洗所述管并将其冲入反应器中。在120℃下快速搅拌，通过料腿鼓氮气泡1小时，以去除多余的HBr。
向通氮条件下包含丙酮(16.8kg)的30L搅拌反应器中，用孔径为1/2英寸的PTFE管转移一半的热环丁砜溶液。搅拌丙酮浆料15分钟，然后将反应器中浆料排放到聚乙烯工作台(bench-top)真空过滤漏斗中，使用金属盖子保持该漏斗在氮气下。通氮气吹扫下，再次在30L反应器中加入丙酮(16.9kg)，并且从20L反应器中转移剩余的热环丁砜溶液。在搅拌之后，将浆料排出并且过滤进入相同的工作台漏斗中。通氮吹扫下，向30L反应器中装入另外的丙酮(6.8kg)，并且加热至50℃。在氮气下仔细地将热的丙酮排放至漏斗中，洗涤并且过滤混合的固体。为了有效地去除环丁砜，用热的丙酮重复洗涤。然后在真空条件下和在约74℃下干燥该产物，生成二氢溴化物盐(3.58kg，10.4mol，产率96％)。
实施例6：制备硫代磷酸钠，千克级规模
向通氮气的30L玻璃反应器中加入去离子水(20kg)和氢氧化钠颗粒(2.87kg，71.8mol)。搅拌溶解，并加热到86℃。用Masterfex
Figure A20068004547200151
泵和PTFE管在超过1小时缓慢添加三氯硫磷(3.59kg，11.2mol)，保持缓和的回流。在95℃下搅拌20分钟后，在超过2个小时将反应器冷却至3℃，并且搅拌20分钟，以形成结晶的硫代磷酸钠十二水合物的浆料。将其排放至工作台漏斗，真空过滤，然后用8L的水洗涤，再用3L的冷水洗涤，在氮气流下干燥，生成5.37kg产物，由HPLC分析包含24.5wt％的硫代磷酸钠。干重产率为1.32kg，7.33mol，65％。
通过用甲醇洗涤产物以使该固体物部分或完全脱水，可以改进所述过程。
例7：制备氨磷汀，千克级规模。
在通氮气时，向20L的玻璃反应器中加入水(10.3kg)、硫代磷酸钠(干重1.24kg，6.92mol)和2(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物(2.45kg，7.23mol)。将该反应器冷却至15℃，用Masterflex
Figure A20068004547200152
泵和PTFE管缓慢泵入DMF(600g)，在反应开始时，导致放热(至23℃)。在15℃下搅拌该混合物1.5小时。
向30L的玻璃反应器中加入甲醇(20L)，冷却至0℃。用PTFE管将20L反应器中三分之一(4.5L)的溶液移入30L反应器中，将该浆料排放至聚乙烯工作台漏斗重，真空过滤，并用甲醇洗涤(2L)。重复该程序两次，在漏斗中混合固体，形成像浅棕色粉末的粗一水合物(3.2kg)滤饼。
上述滤饼重新倒入30L反应器重，并加入含5wt％甲醇水溶液(10.5kg)。将该混合物加边热至30℃，边搅拌从而使完成所述溶解，然后加入氨磷汀三水合物籽晶(约0.5g)和甲醇(0.32kg)。在超过两小时于搅拌下将该溶液从30℃冷却至0℃。将该浆料排放，用工作台漏斗进行真空过滤，用冷甲醇洗涤固体，在20℃下和在真空条件下干燥该固体，获得浅棕色的结晶固体氨磷汀三水合物(1.2kg)。
例8：粗氨磷汀三水合物提纯
向烧瓶中装入粗氨磷汀三水合物(1.734kg，6.46mol)和去离子水(5.6L)，然后在搅拌下简单加热(33℃～35℃)以促进溶解，随后冷却至15℃。用活性炭(55g)填充柱子，用离子交换树脂(100g)填充另一个柱子。向反应器中装入甲醇(21.17kg)和水(2.30kg)，并且在搅拌下冷却至-2℃。还转入有氨磷汀一水合物籽晶(0.5g)。来自于烧瓶(1.7L)的四分之一粗氨磷汀三水合物溶液在2小时15分钟内以14ml/min(毫升/分钟)的速率被泵入通过碳柱和树脂柱(15℃夹套温度)，过滤通过滤膜，并且转移至装有甲醇/水混合物的反应器内。然后停止添加，并将浆料排放至桌面过滤器中(table top filter)。在真空过滤之后，用甲醇(1.6kg)洗涤湿滤饼，通过泵氮气经过该固体来部分干燥该固体。然后移除进入真空干燥炉。再次在反应器中加入如上所述的甲醇和水，重复该过程用于获得4份沉淀物，每次在超过2-3小时将水溶液泵入提纯床。在第4次循环之后，用水(300ml)冲洗烧瓶、色谱柱和膜过滤器，然后混入反应器中。在20℃～30℃的真空条件下干燥所述湿滤饼，获得提纯的氨磷汀一水合物(总量1.280kg，5.51mol，85％回收率)。由1HNMR测定该材料含有摩尔比为1.02的水与氨磷汀。USP方法的HPLC分析显示出该材料的纯度为99.5A％、0.2A％的硫代磷酸钠和0.3A％硫醇。
在某些情况下，用甲醇洗涤全部湿滤饼并且在真空下干燥之前，在氮气氛下将沉淀物的湿滤饼混入相同的过滤漏斗中。
用活性炭和阴离子交换树脂提纯之后，氨磷汀溶液可以被转化成提纯的三水合物形式。这可以通过以下方式来完成，即通过提纯的一水合物的再结晶(入以下实施例9所述)，或者通过加入乙醇或甲醇非溶剂、三水合物籽晶然后冷却来从溶液中直接结晶三水合物。
例9：制备提纯的氨磷汀三水合物
将提纯的氨磷汀一水合物(100g，0.431mol)溶解于1000ml含5％(v/v)无水乙醇的去离子水溶液中。将搅拌的溶液加热至31℃，缓慢加入无水乙醇(360ml)和一水合物籽晶直至溶液达到饱和状态。
在超过3小时于搅拌下将该浆料从36℃冷却至1℃，然后在1℃下搅拌通宵。在压力下将该浆料转移到具有粗玻璃料的Pyrex
Figure A20068004547200161
布氏漏斗，并且进行抽滤。用乙醇洗涤该固体，并且通过氮气经过湿滤饼2小时来干燥。从漏斗中移出得到105g的固体产物。D2O(100％的D)中的1HNMR定量分析显示出其含有每摩尔氨磷汀2.9mol的水。
由于上述材料含有很少量的水，它再次进行重结晶。将样品(0.6g)作为籽晶，然后在33℃下将剩余的固体溶解于1000ml的5％甲醇/水中。缓慢加入乙醇(230ml)和籽晶，在超过3小时将该浆料冷却至2℃。如以前的方式过滤固体，但是没有乙醇洗涤步骤，用通氮气流干燥2小时。D2O(100％D)中的1HNMR定量分析显示出其包含每摩尔氨磷汀2.94摩尔水。
尽管本发明的组分和方法已经以优选的实施方式来描述，但是对本领域技术人员来说是显而易见的是，可以对组分、方法和/或工艺以及在本文所述步骤或者所述步骤的顺序方面应用变化，而没有偏离本发明的宗旨和范围。更具体地，将会显而易见的是，涉及化学的某些试剂可以代替本文所述的试剂而可以获得相同或者相似的结果。对本领域技术人员显而易见的所有这些类似替代物和修改被认为是在本发明的范围和宗旨内。

Claims (16)

1.一种用于制备(ω-氨烷基氨基)烷基卤二氢卤化物的方法，该方法包括步骤：
在存在砜溶剂的条件下使式(I)的(ω-氨烷基氨基)烷基醇与第一卤化剂接触足够提供式(II)的二氢卤化物盐的一段时间，
RNH(CH2)mNH(CH2)n-OH    (I)
式中，R为氢或者具有1～12个碳原子的取代或未取代的直链、环状或支链烷基基团，
m为2～8的整数，
n为2～6的整数，
RNH(CH2)mNH(CH2)n-OH·2HX    (II)
式中，X为卤素原子；以及
在存在砜溶剂的条件下使式(II)的二氢卤化物盐与第二卤化剂接触足够提供式(III)的(ω-氨烷基氨基)烷基卤二氢卤化物盐的一段时间，
RNH(CH2)mNH(CH2)n-X·2HX    (III)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述砜溶剂是环丁砜、二甲基环丁砜、二苯基环丁砜或者它们中的任何两种或更多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，式(III)的(ω-氨烷基氨基)烷基卤二氢卤化物盐是2-(3-氨丙基氨基)乙基溴二氢溴化物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，式(I)的(ω-氨烷基氨基)烷基醇的接触以及式(II)的二氢卤化物盐的接触是在约100℃～约150℃范围内的温度下实施的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一卤化剂是溴化氢。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第二卤化剂是三溴化磷或者五溴化磷。
7.制备S-ω-(ω-氨烷基氨基)烷基二氢磷硫酰的方法，该方法包括步骤：
在砜溶剂中使式(I)的(ω-氨烷基氨基)烷基醇与第一溴化剂接触足够提供式(II)的二氢溴化物盐的一段时间，
RNH(CH2)mNH(CH2)n-OH    (I)
式中，R为氢或者具有1～12个碳原子的取代或未取代的直链、环状或支链烷基基团，
m为2～8的整数，
n为2～6的整数，
RNH(CH2)mNH(CH2)n-OH·2HBr    (II)；
在存在砜溶剂的条件下使式(II)的二氢溴化物盐与第二溴化剂接触足够提供式(III)的(ω-氨烷基氨基)烷基溴二氢溴化物盐的一段时间，
RNH(CH2)mNH(CH2)n-X·2HX    (III)
式中，X为溴原子；
分离式(III)的二氢溴化物盐；以及
将式(III)的二氢溴化物盐与硫代磷酸钠接触足够形成式(IV)的化合物和其水化物的一段时间，
RNH(CH2)mNH(CH2)nSY    (IV)
式中，R、m和n为上述所定义的，并且Y为PO3H2、PO3HM或者PO3M2，其中，M是选自钠、钾和锂中的碱金属。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述S-ω-(ω-氨烷基氨基)烷基二氢磷硫酰为氨磷汀。
9.一种用于由粗氨磷汀制备提纯的氨磷汀水溶液的方法，该方法包括：
通过在水中混合粗氨磷汀制备粗氨磷汀水溶液，其中，所述粗氨磷汀是通过在砜溶剂中用溴化磷将氨基醇至少部分溴化来制备的；以及
使粗氨磷汀水溶液与至少一种离子交换柱和至少一种活性炭柱接触，从而形成提纯的氨磷汀水溶液。
10.根据权利要求9所述的方法，进一步包括步骤：
通过使提纯的氨磷汀水溶液与水-甲醇混合物接触约0.5～约9小时从提纯的氨磷汀水溶液中沉淀氨磷汀一水合物，所述水-甲醇混合物包含相对于水约1％～约60％过量体积的甲醇。
11.根据权利要求9所述的方法，进一步包括过滤、洗涤以及干燥所述氨磷汀一水合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述水-甲醇混合物包含相对于水10％～40％过量体积的甲醇。
13.一种用于制备(ω-氨烷基氨基)烷基溴的方法，该方法包括：
a.在存在砜溶剂的条件下，使(ω-氨烷基氨基)烷基醇与溴化氢在约100℃～约150℃的温度下接触足够提供(ω-氨烷基氨基)烷基醇的二氢溴化物盐的一段时间；
b.在砜溶剂中使(ω-氨烷基氨基)烷基醇的二氢溴化物盐与溴化剂接触以形成(ω-氨烷基氨基)烷基溴二氢溴化物盐；以及
c.沉淀(ω-氨烷基氨基)烷基溴二氢溴化物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述砜溶剂是环丁砜。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述反应是在约100℃～约150℃的温度下进行的。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述溴化剂为三溴化磷或者五溴化磷。
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