CN101519376B - 一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法。主要解决原合成方法反应步骤多，效率低，不利于大规模合成的技术问题。本发明是将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A，首先通过一锅煮的方式氰基化并氨基化，然后利用异氰酸酯磺酰氯和盐酸直接关环，得到3位N上取代的芳香环双酰胺螺环类药物模板；然后，通过1位N上的烷基化反应可以很容易地得到1，3位N上双取代的芳香环双酰胺螺环类药物模板化合物。本方法具有反应步骤少，是一种具备大规模制备芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法。

Description

一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法
技术领域：本发明涉及一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法。 
背景技术：
最早于20世纪70年代，螺环类化合物被发现具有生物活性。经过30多年的研究开发，多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老年性痴呆)等。芳香环双酰胺螺环结构1中由于同时包含氢键受体和给体(R2＝H)。氢键受体和给体的同时存在能够增加底物与靶点的作用机会，因而可能提高底物与蛋白靶点的结合度，达到增加底物活性的作用，已被广泛证明具有各种各样的生理活性，最近受到很多关注。 
Figure S2008100431539D00011
Merck & Co.Inc.(WO2004/82678，WO2004/83187，WO2004/87649，WO2006/31676，WO2007/16087，WO2007/61676，WO2007/61694，WO2007/61695)连续报道了含有2核心结构的化合物具有CGRP受体的拮抗作用，从而可用于治疗与CGRP受体相关的疾病，如：头痛，偏头痛等。 
Figure S2008100431539D00012
以下为部分专利或文献中已公开的，与本发明技术密切相关的几个化合物的示例： 
Figure S2008100431539D00013
Figure S2008100431539D00021
关于芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成，文献报道的主要方法包括： 
文献(J.Org.Chem.2006，71，5303)报道由2-四氢萘酮合成2[n＝2，R1＝R2＝H]，如Scheme 1所示： 
Scheme 1 
Figure S2008100431539D00022
方法：(i)氰化钾，碳酸铵，乙醇，水 
化合物2经常作为芳香环双酰胺螺环类化合物的中间体，通过烷基衍生化可制备得到1位或3位取代的芳香环双酰胺类螺环类化合物。文献中报道的多数为1位N上取代的化合物，例如，由(Farmaco，1998，169)报道化合物9[n＝2，R1＝H，R2＝(CH2)4Cl]的合成，如Scheme2所示： 
Scheme 2 
Figure S2008100431539D00023
方法：(i)碘化钾，1-溴-4-氯丁烷，丙酮 
而(J.Org.Chem.2006，71，5303)报道，在对1-氢-3-氢双酰胺螺环化合物进行烷基衍生化的过程中发现，烷基化过程中选择性较差，1位NH活性较高，烷基化多数情况下得到1，3位双取代化合物和1位取代化合物的混合物，不能直接得到3位取代的双酰胺螺环化合物，如Scheme 3所示： 
Scheme 3 
方法：苄溴，碳酸钾，碘化钾，甲苯，18-冠醚-6，回流 
文献报道合成3位取代的芳香环双酰胺螺环化合物的方法主要是对1-氢-3-氢芳香环双酰胺螺环化合物进行烷基衍生化的过程中，先保护1位N，然后对3位N进行烷基衍生化，最后再通过1位N脱保护得到3位N上取代的芳香环双酰胺螺环类化合物的方法。以(WO2007/61676；WO2007/61695)报道为例说明，其中n＝1，R1＝Bn，R2＝H，如Scheme 4所示： 
Scheme 4 
Figure S2008100431539D00032
方法：(i)4-甲氧基苄醇，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢呋喃；(ii)苄溴，钠氢，N，N-二甲基甲酰胺；(ii)硝酸铈胺(IV)，乙腈，水； 
总上所述，文献报道合成3位取代的芳香环双酰胺螺环化合物的方法，即对1-氢-3-氢芳香环双酰胺螺环化合物进行烷基衍生化的过程中，先保护1位N，然后对3位N进行烷基衍生化，最后再通过1位N脱保护得到3位N上取代的芳香环双酰胺螺环类化合物。此方法较为繁琐，且存在选择性的问题，不具备大规模制备3位取代的芳香环双酰胺螺环化合物的可行性。 
发明内容：本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法，需要解决的技术问题是：以往合成此类化合物需要先保护1位N，然后对3位N进行烷基衍生化，最后再通过1位N脱保护得到3位N上取代的芳香环双酰胺螺环类化合物。原方法反应步骤多，效率低，不利于大规模合成。 
本发明技术方案中：拟合成的芳香环双酰胺螺环类药物模板，其化学结构式如下所示： 
Figure S2008100431539D00041
其中，n＝1或2；R1为3位N上的取代基，R2为1位N上的取代基，包括脂肪族、芳香族和杂环类，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，苯基，苄基，α位呋喃甲基等；此处R1与R2可以相同也可以不同。 
本发明实施例中所涉及了一些以上化合物I、II所示的芳香环双酰胺螺环类药物模板，包括但不局限于：12，13等。 
Figure S2008100431539D00042
本发明将对上述的药物模板的合成方法进行改进。本发明的合成工艺具体概括如下： 
Figure S2008100431539D00043
上述工艺中，氰基化反应(A→C)步有两种方法：第一种，将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A和伯胺B的盐酸盐混合溶于水中，加入氰化钠，反应得到2位胺取代的2，3-二氢-1H-茚-2-腈(n＝1)类或1，2，3，4-四氢-萘-2-腈(n＝2)类化合物C；第二种方法为无溶剂法，将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A与伯胺B(非盐酸盐)混合，直接加热到90～120℃，反应持续1～5分钟，滴加三甲基硅腈，再升温至90～120℃ 并持续1～5分钟，后处理得到2位胺取代的2，3-二氢-1H-茚-2-腈(n＝1)类或1，2，3，4-四氢-萘-2-腈(n＝2)类化合物C； 
关环反应(C→D)中，C溶于二氯甲烷，滴加异氰酸酯磺酰氯的二氯甲烷溶液，反应液旋干溶剂后加入盐酸进行关环得到芳香环双酰胺螺环类化合物，即3位上取代的1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(n＝1)类或3′，4′-二氢-1′H-螺[咪唑啉-4，2′-萘]-2，5-二酮(n＝2)类化合物D； 
烷基化反应(D→E)，可以通过烷基衍生化得到1，3位取代的1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(n＝1)类或3′，4′-二氢-1′H-螺[咪唑啉-4，2′-萘]-2，5-二酮(n＝2)类化合物E。 
在上述反应过程中，采用的氰化试剂为氰化钠或三甲基硅腈中的一种。使用氰化钠作为氰化试剂时，其用量为A的1～2倍当量，优选为1.2倍当量，反应温度为室温，反应时间过夜；使用三甲基硅腈作为氰化试剂时，其用量为A的1～2倍当量，优选为1.2倍当量，温度为90～120℃，优选为100℃；在关环反应过程中，滴加异氰酸酯磺酰氯的二氯甲烷溶液，异氰酸酯磺酰氯用量为C的1～4倍当量，优选为2～3倍当量，盐酸的浓度为1mol/L，反应温度回流，反应时间1～3小时。在第三步反应过程中，使用碳酸钾或钠氢作为碱，乙腈或丙酮为溶剂，反应温度为室温到100℃，反应时间1小时到过夜。 
本发明的有益效果是：本发明涉及一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法的改进，提供一种反应步骤少、条件温和，直接制备3位取代的1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(n＝1)类或3′，4′-二氢-1′H-螺[咪唑啉-4，2′-萘]-2，5-二酮(n＝2)类化合物，是一种具有制备价值的合成方法。这类药物模板可以结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知芳香环双酰胺螺环类药物模板结构改性的化合物库，进一步筛选可以有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。本发明所述工艺中，反应步骤少，仅为2～3步反应；条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，易于合成大量此类衍生物。 
具体实施方式：以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容： 
实施例1
1. 2-(丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈的合成 
将2茚酮次(10g，0.076mol)和丙胺盐酸盐(8g，0.084mol)溶于水(120mL)中，室温搅拌30分钟；然后加入氰化钠(4.1g，0.084mol)，继续室温搅拌15个小时。反应体系用二氯甲烷(200mL)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相以Na2SO4干燥，去除溶剂得到2-(丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品10g，MS(m/z)：201(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。 
2. 3-丙基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮的合成 
将1步中得到的2-(丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品4g(纯度50％，0.01mol)溶于200mL二氯甲烷中，室温下滴加异氰酸酯磺酰氯(2.8g，0.02mol)的二氯甲烷溶液(50mL)，反应液在室温下再搅拌2个小时；减压去除溶剂(250mL)后，加入1mol/L的盐酸150mL，加热到回流并反应2个小时；冷却后二氯甲烷(250mL)萃取反应体系，经硫酸钠干燥后，过滤及去除溶剂得到粗产品；柱分离得到目标产品3-丙基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(1.6g，65％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.72(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34-1.44(m，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.13(d，J＝16.8Hz，2H)，3.63(d，J＝16.8Hz，2H)，7.21-7.26(m，4H)；MS(m/z)：245(M+1)。 
3. 1-苄基-3-丙基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮的合成 
将2步得到的3-丙基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(1g，0.004mol)和苄溴(0.84g，0.005mol)溶于100mL乙腈中，再加入碳酸钾(1.1g，0.011mol)，反应体系升温至70℃，时间14个小时。去除溶剂得粗产品，柱分离得到目标产品1-苄基-3-丙基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(1.1g，82％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.67(t，J＝7.6Hz，3H)，1.32-1.38(m，2H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，3.02(d，J＝16.8Hz，2H)，3.56(d，J＝16.8Hz，2H)，4.67(s，2H)，7.21-7.38(m，9H)；MS(m/z)：335(M+1)。 
                                 实施例2
Figure S2008100431539D00061
1. 2-(环丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈的合成 
将2-茚酮(10g，0.076mol)和环丙胺盐酸盐(7.8g，0.084mol)溶于水(120mL)中，室温搅拌30分钟；然后加入氰化钠(4.1g，0.084mol)，继续室温搅拌15个小时。反应体系用二氯甲烷(200mL)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相以Na2SO4干燥，去除溶剂得2-(环丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品11g，MS(m/z)：199(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。 
2. 3-环丙基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮的合成 
将1步中得到的2-(环丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品3.5g(纯度45％，0.008mol)溶于150mL二氯甲烷中，室温下滴加异氰酸酯磺酰氯(3.4g，0.024mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应液在室温下再搅拌2个小时；减压去除溶剂(200mL)后，加入1mol/L的盐酸120mL，加热到回流并反应2个小时；冷却后二氯甲烷(200mL)萃取反应体系，经硫酸钠干燥后，过滤及去除溶剂得到粗产品；柱分离得到目标产品3-环丙基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(1g，52％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.38-0.43(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)，2.11-2.16(m，1H)，3.21(d，J＝16.8Hz，2H)，3.61(d，J＝16.8Hz，2H)，7.22-7.26(m，4H)；MS(m/z)：243(M+1)。 
                            实施例3
Figure S2008100431539D00071
1. 2-(苄胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈的合成 
将2-茚酮(3g，0.023mol)和苄胺盐酸盐(3.6g，0.025mol)溶于水(60mL)中，室温搅拌30分钟；然后加入氰化钠(1.35g，0.025mol)，继续室温搅拌15个小时。反应体系用二氯甲烷(120mL)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相以Na2SO4干燥，去除溶剂得2-(苄胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品5g，MS(m/z)：249(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。 
2. 3-苄基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮的合成 
将1步中得到的2-(苄胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品3g(纯度55％，0.007mol)溶于150mL二氯甲烷中，室温下滴加异氰酸酯磺酰氯(1.87g，0.013mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应液在室温下再搅拌2个小时；减压去除溶剂(200mL)后，加入1mol/L的盐酸120mL，加热到回流并反应2个小时；冷却后二氯甲烷(200mL)萃取反应体系，经硫酸钠干燥后，过滤及去除溶剂得到粗产品；柱分离得到目标产品3-苄基-1′，3′-二氢螺[咪唑啉 -4，2′-茚]-2，5-二酮(1.6g，78％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.97(d，J＝16.8Hz，2H)，3.58(d，J＝16.8Hz，2H)，4.31(s，2H)，6.86(d，J＝7.6Hz，2H)，7.05-7.35(m，7H)；MS(m/z)：293(M+1)。 
                        实施例4
Figure S2008100431539D00081
1. 2-(4-氯苯胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈的合成 
将2-茚酮(4g，0.03mol)和对氯苯胺(3.86g，0.03mol)混合，直接加热到100℃，反应2分钟；然后向反应体系加入三甲基硅腈(3.6g，0.036mol)，维持温度100℃，反应2分钟。往反应体系加入150mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得2-(4-氯苯胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品6g，MS(m/z)：269(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。 
2. 3-(4-氯苯基)-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮的合成 
将1步中得到的2-(4-氯苯胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品3.23g(纯度60％，0.007mol)溶于150mL二氯甲烷中，室温下滴加异氰酸酯磺酰氯(1.87g，0.013mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应液在室温下再搅拌2个小时；减压去除溶剂(200mL)后，加入1mol/L的盐酸120mL，加热到回流并反应2个小时；冷却后二氯甲烷(200mL)萃取反应体系，经硫酸钠干燥后，过滤及去除溶剂得到粗产品；柱分离得到1.3g目标产品3-(4-氯苯基)-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(1.3g，60％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.35(d，J＝16.0Hz，2H)，3.69(d，J＝16.0Hz，2H)，7.08-7.18(m，8H)；MS(m/z)：311(M-1)。 
                        实施例5
Figure S2008100431539D00082
1. 2-(呋喃-2-甲胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈的合成 
将2-茚酮(2g，0.015mol)和呋喃-2-甲胺(1.47g，0.015mol)混合，直接加热到100℃，反应2分钟；然后向反应体系加入三甲基硅腈(3g，0.03mol)，维持温度100℃，反应2分钟。往反应体系加入100mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得2-(呋喃-2-甲胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品3.4g，MS(m/z)：239(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。 
2. 3-(呋喃-2-甲基)-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮的合成 
将1步中得到的2-(呋喃-2-甲胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品3.4g(纯度60％，0.008mol)溶于150mL二氯甲烷中，室温下滴加异氰酸酯磺酰氯(2.2g，0.015mol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应液在室温下再搅拌2个小时；减压去除溶剂(200mL)后，加入1mol/L的盐酸100mL，加热到回流并反应2个小时；冷却后二氯甲烷(150mL)萃取反应体系，经硫酸钠干燥后，过滤及去除溶剂得到粗产品；柱分离得到目标产品3-(呋喃-2-甲基)-1′，3′-二氢螺[咪唑啉-4，2′-茚]-2，5-二酮(0.9g，40％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.97(d，J＝16.8Hz，2H)，3.53(d，J＝16.8Hz，2H)，4.23(s，2H)，5.63(d，J＝3.2Hz，1H)，6.15(t，J＝2.0Hz，1H)，7.10-7.22(m，5H)；MS(m/z)：283(M+1)。 
                                实施例6
Figure S2008100431539D00091
1. 2-(苄胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈的合成 
将2-四氢萘酮(0.6g，0.004mol)和苄胺(1.02g，0.01mol)混合，直接加热到100℃，反应2分钟；然后向反应体系加入三甲基硅腈(1.63g，0.016mol)，维持温度100℃，反应2分钟。往反应体系加入50mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得2-(苄胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈粗产品0.85g，MS(m/z)：263(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。 
2. 3-苄基-3′，4′-二氢-1′H-螺[咪唑啉-4，2′-萘]-2，5-二酮的合成 
将1步中得到的2-(苄胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈粗产品0.85g(纯度53％，0.0017mol)溶于40mL二氯甲烷中，室温下滴加异氰酸酯磺酰氯(0.55g，0.004mol)的二氯甲烷(25mL)溶液，反应液在室温下再搅拌2个小时；减压去除溶剂(65mL)后，加入1mol/L的盐酸50mL，加热到回流并反应2个小时；冷却后二氯甲烷(70mL)萃取反应体系，经硫酸钠干燥后，过滤及去除溶剂得到粗产品；柱分离得到目标产品3-苄基-3′，4′-二氢-1′H-螺[咪唑啉-4，2′-萘]-2，5-二酮(0.37g，60％)。 
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.88-1.99(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.91(d，J＝16.8Hz，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.14(d，J＝16.8Hz，1H)，4.36(d，J＝16.0Hz，1H)，4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.22(m，8H)，9.42(s，1H)；MS(m/z)：307(M+1)。 

Claims (8)

1.一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法，其特征是，合成步骤如下：第一步反应将2-茚酮(n＝1)或2-四氢萘酮(n＝2)化合物A和伯胺B的盐酸盐混合溶于水中，加入氰化钠，氰基化并氨基化得到化合物C；或者第一步反应为将2-茚酮(n＝1)或2-四氢萘酮(n＝2)化合物A与伯胺B混合，直接加热到90～120℃，反应持续1～5分钟，滴加三甲基硅腈，再升温至90～120℃并持续1～5分钟，后处理得到化合物C；第二步反应是将化合物C溶于二氯甲烷，滴加异氰酸酯磺酰氯的二氯甲烷溶液，反应液旋干溶剂后加入盐酸进行关环得到芳香环双酰胺螺环类化合物D；第三步反应是将化合物D通过烷基衍生化得到1，3位N双取代的芳香环双酰胺螺环类化合物E，反应式如下：
Figure DEST_PATH_FSB00000805691900011
其中，n＝1或2；R1为3位N上的取代基，R2为1位N上的取代基，R1与R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、苄基或α位呋喃甲基中的一种，R1与R2相同或不同。
2.根据权利要求1所述的一种芳香环双酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，氰化钠其用量为化合物A的1～2倍当量，反应温度室温，反应时间过夜。
3.根据权利要求2所述的一种芳香环双酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，氰化钠其用量为化合物A的1.2倍当量。
4.根据权利要求1所述的一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法，其特征是，三甲基硅腈用量为化合物A的1～2倍当量，反应温度90～120℃。
5.根据权利要求4所述的一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法，其特征是，三甲基硅腈用量为化合物A的1.2倍当量，反应温度100℃。 
6.根据权利要求1所述的一种芳香环双酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，在第二步反应过程中，异氰酸酯磺酰氯用量是化合物C的1～4倍当量；盐酸使用1mol/L的盐酸。
7.根据权利要求6所述的一种芳香环双酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，异氰酸酯磺酰氯用量是化合物C的2～3倍当量。
8.根据权利要求1所述的一种芳香环双酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，在第三步反应过程中，使用碳酸钾或钠氢作为碱，乙腈或丙酮为溶剂，反应温度为室温到100℃，反应时间1小时到过夜。 
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