KR102196885B1 - 급성, 아급성 또는 만성 기침의 치료를 위한 디아미노피리미딘 p2x3 및 p2x2/3 수용체 조절제 - Google Patents

급성, 아급성 또는 만성 기침의 치료를 위한 디아미노피리미딘 p2x3 및 p2x2/3 수용체 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 P2X 퓨린성 수용체의 길항제로서의 활성을 갖는 디아미노피리미딘 화합물, 및 유효량의 디아미노피리미딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, P2X 수용체와 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 방법은 호흡기 상태 및 장애에서 기침, 만성 기침 및 기침 충동의 치료에서 P2X3 및/또는 P2X2/3 길항제를 사용하기 위해 제공된다.

Description

급성, 아급성 또는 만성 기침의 치료를 위한 디아미노피리미딘 P2X3 및 P2X2/3 수용체 조절제 {DIAMINOPYRIMIDINE P2X3 AND P2X2/3 RECEPTOR MODULATORS FOR TREATMENT OF ACUTE, SUB-ACUTE OR CHRONIC COUGH}
관련 출원
본원은 미국 특허 가출원 일련 번호 61/869174의 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 P2X 퓨린성 수용체와 연관된 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법, 보다 특히 호흡기 상태 및 장애에서 기침, 만성 기침 및 기침 충동의 치료를 위해 P2X3 및/또는 P2X2/3 길항제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
호흡기도 또는 기도는 산소 흡입 및 이산화탄소 배출에 대한 요구를 지원하기 위해 기체 교환의 필수 과정에 참여한다. 미주 자율 신경은 기관기관지 분지의 평활근, 및 이에 따라 기도의 구경 뿐만 아니라 분비 (점액 및 체액)의 유리 및 이동을 제어한다. 제어는 수의 및 자율 유출을 조절하는 뇌간 핵 내에서 조정되고, 결과적으로 의식하 감각을 전달하고 자율신경 반사를 유발하는 기도 조직으로부터의 미주신경 감각 신호의 풍부한 유입에 의존한다. 미주신경 감각 섬유는 경정맥 및 결절성 신경절 내의 세포체로부터 대부분 발생하고, 그들의 활성은 다양한 화학 물질에 의해 조절된다 (Carr & Undem (2003) Respirology 8(3):291-301). 1종의 이러한 물질은 ATP이고, 이는 미주신경 구심섬유를 감작화하고, 수렴적 기계감각성 기도 신호로서 작용한다 (Weigand, Ford and Undem (2012) J Physiol. 590(16):4109-20).
ATP는 퓨린수용체 (예를 들어, P2X3 및 P2X2/3)를 활성화시키며, 이는 많은 생리학적 및 병리학적 역할을 매개한다 (문헌 [Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206] 참조). ATP는 감각 신경 말단을 자극하고 감작화하여 설치류 및 인간 조직 및 기관, 특히 중공 내장을 신경지배하는 구심성 신경 섬유 상에서의 P2X3 수용체 활성화를 대부분 통한 강렬한 감각, 예컨대 통증, 불편감, 절박, 가려움증 및 충동, 및 감각 신경 방전에서의 현저한 증가를 유발한다.
데이터는 ATP가 팽만, 이동, 압력 또는 염증의 결과로서 중공 기관 (예컨대 기도, 방광)의 상피 및 간질 세포로부터 방출될 수 있다는 것을 시사한다 (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; 및 Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511). 따라서, ATP는 상피 및 상피하 구획, 예를 들어, 상피하 고유판에 위치한 감각 뉴런에 정보를 전달하는 역할을 한다 (Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860; Weigand, Ford and Undem (2012) J Physiol. 590(16):4109-20).
언뎀(Undem) 및 동료는 P2X3 및 P2X2/3 수용체가 폭넓게 발현되고 포유동물 기도에서 결절성 및 경정맥 구심성 섬유의 기능을 조절한다는 것을 보고한 바 있다 (Weigand, Ford and Undem (2012) J Physiol. 590(16):4109-20). 추가로, 시트르산 유발 기침의 ATP 또는 히스타민 강화의 기니 피그 모델에서, P2X 서브패밀리 수용체가 연루되었으나, P2X3 또는 P2X2/3 수용체의 기여는 추론되지 않았다 (Kamei, Takahashi, Yoshikawa, Saitoh (2005) Eur J Pharmacol. 528(158-161); Kamei and Takahashi. (2006) Eur J Pharmacol. 547:160-164). 최종적으로, 인간 연구에서 기침 및 호흡곤란과 연관된 기도 질환 (예컨대 천식, COPD 또는 폐 섬유증)에 걸린 환자는 그들의 기도액에서 과량의 ATP 농도를 갖고 (Esther, Alexis and Picher. (2011) Subcell. Biochem. 55:75-93; Lommatzsch et al. (2010) Am J Respir Crit Care Med. 181(9):928-34), 천식 환자에 의한 네뷸라이징된 ATP의 흡입은 기도 감각을 활성화시켜 기침 충동을 유발하고 기침 자체를 촉발할 수 있는 것으로 제시된 바 있으나 (Pellegrino et al. (1996) J Appl Physiol. 81(2):964-75.; Basoglu et al. (2005) Chest. 128(4):1905-9), ATP의 이러한 효과의 작용 부위, 및 수반된 수용체(들)는 규명된 바 없다.
따라서, P2X3 및/또는 P2X2/3에 의해 매개되는 질환, 상태 및 장애를 치료하는 방법에 대한 필요, 뿐만 아니라 P2X 수용체의 조절제, 예컨대 P2X3 및 P2X2/3 수용체의 길항제의 역할을 하는 화합물에 대한 필요가 존재한다. 이러한 질환 및 장애는 기침, 만성 기침 및 기침 충동, 예컨대 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침을 포함하는 것으로 본원에 제시되어 있다. 만성 기침은 고통스럽고 기능적으로 장애를 초래하며, 기침에 대한 어떠한 신규 허가된 치료도 대략 50년 안에 나타나지 않았다. 본 발명은 이들 필요 뿐만 아니라 다른 필요를 충족시킨다.
본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 활성화에 의해 구동되거나 또는 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물, 보다 특히 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체에 의해 매개되는 질환의 흔한 징후, 증상 또는 이환의 치료를 위한 선택적 P2X3 및/또는 P2X3 - P2X2/3 길항제로서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 또한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 P2X3 및/또는 이중 P2X3 - P2X2/3 수용체 길항제를 사용하여 기침-영향 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 또한 이러한 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 호흡기 질환은 급성 또는 아급성 기침, 기침 충동, 및 만성 기침을 포함할 수 있다. 이들 호흡기 질환은 P2X3-함유 수용체 (예를 들어, P2X3 및 P2X2/3)의 길항작용에 의해 크게 교정될 수 있다. 더욱이, 본원에 예시된 화합물 (예를 들어, 디아미노피리미딘 P2X3/P2X2/3 길항제)은 많은 호흡기 질환의 기침-관련 증상, 예컨대 급성 및 아급성 기침, 기침 충동, 및 만성 기침을 약화시키는데 고도로 효과적이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동의 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00001
하나 이상의 실시양태에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 하나 이상의 실시양태에서, R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
한 측면에서, 본 발명은 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동에 대해 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00002
상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
한 측면에서, 본 발명은 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동의 치료를 필요로 하는 환자에서 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며,
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00003
상기 식에서
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 특발성 또는 치료 저항성 기침이다. 기침은 주간 기침일 수 있다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 600 mg으로 1일 2회 투여된다. 화학식 I의 화합물은 약 2주 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 약 2주 동안 약 600 mg으로 1일 2회 투여된다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 불응성 만성 기침이다. 상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 약 50-90% (예를 들어, 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85%)만큼 감소된다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, P2X3 또는 P2X2/3 길항제 화합물은 화합물 1-38로부터 선택된다. 예를 들어, 화합물은 화합물 6, 7, 13, 16, 20, 27, 34 및 37로부터 선택될 수 있다 (예를 들어, 화합물은 화합물 16일 수 있음).
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 할로알킬, 아미노술포닐, 알킬술포닐 알킬카르보닐 또는 카르복시알킬이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 할로알킬이며, 추가로 여기서 알킬은 메틸이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 아미노술포닐이다. 상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 카르복시알킬이다. 상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 알킬카르보닐이다.
하나 이상의 실시양태에서, 호흡기 증상, 상태 또는 장애는 P2X3 또는 P2X3-P2X2/3 수용체 길항제에 의해 약화된다. 호흡기 질환은 기침 과민성이 만연한 많은 상태로부터 선택될 수 있고, 설명되지 않는 기침, 또는 상기도 감염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 특발성 폐 섬유증과 연관된 기침을 포함할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 기침은 아급성 또는 만성 기침, 치료-저항성 기침, 특발성 만성 기침, 바이러스후 기침, 의인성 기침, 후비루와 연관된 기침, 상기도 감염, 천식 및/또는 COPD와 연관된 기침, 간질성 질환과 연관된 기침, 위식도 역류 질환 (GERD)과 연관된 기침 및/또는 흡연과 연관된 기침 또는 기관지염의 형태이다. 의인성 기침은 ACE-억제제에 의해 유발될 수 있다. 추가로, 간질성 질환은 폐 섬유증일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 기침을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00004
하나 이상의 실시양태에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
하나 이상의 실시양태에서, R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 기침을 치료하는데 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00005
상기 식에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고,
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 기침을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며,
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00006
상기 식에서,
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 특발성 또는 치료 저항성 기침이다. 기침은 주간 기침일 수 있다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 600 mg으로 1일 2회 투여된다. 화학식 I의 화합물은 약 2주 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 약 2주 동안 약 600 mg으로 1일 2회 투여된다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 불응성 만성 기침이다. 상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 약 50-90% (예를 들어, 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85%)만큼 감소된다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, P2X3 또는 P2X2/3 길항제 화합물은 화합물 1-38로부터 선택된다. 예를 들어, 화합물은 화합물 6, 7, 13, 16, 20, 27, 34 및 37로부터 선택될 수 있다 (예를 들어, 화합물은 화합물 16일 수 있음).
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 할로알킬, 아미노술포닐, 알킬술포닐 알킬카르보닐 또는 카르복시알킬이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 할로알킬이며, 추가로 여기서 알킬은 메틸이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 아미노술포닐이다. 상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 카르복시알킬이다. 상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 알킬카르보닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 뉴런 과민성 기저 급성, 아급성 또는 만성 기침을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00007
하나 이상의 실시양태에서, R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 하나 이상의 실시양태에서, R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 뉴런 과민성 기저 급성, 아급성 또는 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 뉴런 과민성 기저 급성, 아급성 또는 만성 기침을 치료하는데 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며;
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00008
상기 식에서
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 뉴런 과민성 기저 급성, 아급성 또는 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 뉴런 과민성 기저 급성, 아급성 또는 만성 기침을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며,
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00009
상기 식에서
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 특발성 또는 치료 저항성 기침이다. 기침은 주간 기침일 수 있다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약 600 mg으로 1일 2회 투여된다. 화학식 I의 화합물은 약 2주 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 약 2주 동안 약 600 mg으로 1일 2회 투여된다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 불응성 만성 기침이다. 상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, 만성 기침은 약 50-90% (예를 들어, 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% 또는 85%)만큼 감소된다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, P2X3 또는 P2X2/3 길항제 화합물은 화합물 1-38로부터 선택된다. 예를 들어, 화합물은 화합물 6, 7, 13, 16, 20, 27, 34 및 37로부터 선택될 수 있다 (예를 들어, 화합물은 화합물 16일 수 있음).
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 할로알킬, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 알킬카르보닐 또는 카르복시알킬이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 할로알킬이며, 추가로 여기서 알킬은 메틸이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 아미노술포닐이다.
상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 카르복시알킬이다. 상기 측면의 임의의 하나 이상의 실시양태에서, R2는 알킬카르보닐이다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상을 치료하는데 화학식 I의 화합물을 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것에 의한 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 만성 기침 및/또는 기침 충동의 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 만성 기침 및/또는 기침 충동의 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 만성 기침 및/또는 기침 충동의 증상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명은 특발성/치료-저항성 만성 기침에서 주간 만성 기침을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 뉴런 과민성 기저 만성 기침을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특발성/치료-저항성 만성 기침에서 주간 만성 기침을 감소시키는데 사용하기 위한, 및 뉴런 과민성 기저 만성 기침을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특발성/치료-저항성 만성 기침에서 주간 만성 기침을 감소시키기 위한, 및 뉴런 과민성 기저 만성 기침을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화합물 1-39로부터 선택된 화합물을 투여함으로써 본원에 기재된 호흡기 질환 및 장애, 또는 본원에 기재된 그의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 본원에 기재된 호흡기 질환 및 장애, 또는 본원에 기재된 그의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 화합물은 화합물 6, 7, 13, 17, 21, 28, 35 및 38로부터 선택된다. 예를 들어, 화합물은 화합물 16이다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 호흡기 질환 및 장애를 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 화합물 1-39로부터 선택된 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 호흡기 질환 및 장애를 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 의약의 제조에서의 화합물 1-39로부터 선택된 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 화합물은 화합물 6, 7, 13, 17, 21, 28, 35 및 38로부터 선택된다. 예를 들어, 화합물은 화합물 16이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약 조성물 및 그를 제조하는 방법을 제공한다.
하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용란에 제시된 바와 같이, 본 발명은 기침 및 기침 충동, 예컨대 만성 기침을 치료 또는 완화하기 위한 P2X3 및 P2X2/3 길항제의 부류를 특색으로 한다. 본 발명은 증상 지각의 중추 조절을 단지 억제하는 것 대신에 이들 질병에서 기침 과민성을 구동하는 근본 원인을 해결하는 이점을 갖는다. 예를 들어, 본 발명은 감작성 대상체 (예를 들어, 인간)에서 지속성이고 부적절한 기침 충동을 궁극적으로 유발하는 구심성 신경의 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 고도로 선택적인 P2X3 및 P2X2/3 길항제를 제공하는 이점을 갖는다. 추가의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명에 제시되어 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
도 1은 치료-저항성 만성 기침 환자에서 객관적으로 기록된 주간 기침 빈도 (시간당 기침)에 대한 화합물 16의 효과를 도시하는 그래프이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함한 본 출원에 사용된 하기 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥에서 달리 명백히 기재하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 주목해야 한다.
"효능제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 모이어티를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기, 즉, C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 등을 의미한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티이다. 알콕시 모이어티의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb-의 모이어티를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알콕시알킬 기는, 예로서, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알킬카르보닐"은 화학식 -R'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 (C=O)이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐"은 화학식 -R'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 -SO2-이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐알킬"은 화학식 -R'-R"-R"'의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 알킬렌이고, R"는 -SO2-이고, R"'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬아미노"는 화학식 -NR-R'의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술파닐"은 화학식 -SR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노"는 화학식 -NHR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬일 수 있다.
"아미도"는 화학식 -NR(CO)R'-의 모이어티를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 H 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬일 수 있다.
"히드록시"는 화학식 -OH의 모이어티를 의미한다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 기이다.
"니트로"는 화학식 -NO2의 기를 의미한다. "알킬카르보닐"은 화학식 -(CO)R의 기를 지칭하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 여기서 R'는 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 모이어티는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "디알킬아미노알킬"은 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노술포닐"은 기 -SO2-NRR'를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐아미도"는 화학식 -NR'SO2-R의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬이다.
"알키닐알콕시"는 화학식 -O-R-R'의 기를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐이다.
"아릴"은 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 시클릭 방향족 탄화수소 모이어티를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 모이어티의 예는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등, 예컨대 그의 부분 수소화 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴술포닐"은 화학식 -SO2-R의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
"길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 방지하는 화합물을 지칭한다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴이다.
교환가능하게 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF3) 등을 포함한다.
"히드록시알콕시"는 화학식 -OR의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R'의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"의 모이어티를 의미하며, 여기서 R은 알킬렌이고, R'는 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시카르보닐알킬" 또는 "카르복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH의 기를 의미하며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"히드록시알킬옥시카르보닐알킬" 또는 "히드록시알콕시카르보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH의 기를 의미하며, 여기서 각각의 R은 알킬렌이고, 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
"히드록시알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 히드록시 기로 치환되며, 단 동일한 탄소 원자는 1개 초과의 히드록시 기를 보유하지 않는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 의미한다. 대표적인 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"카르복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"술폰아미도"는 화학식 -SO2-NR'R"의 기를 의미하며, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"임의로 치환된"은, 예를 들어 용어 알킬과 함께 사용되는 경우에, 본원에 정의된 치환기, 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR (여기서 R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR (여기서 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (여기서 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 중 임의의 것으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그와 통상적으로 연관된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는, 할로겐, 알칼- 또는 아릴렌술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 디할로포르피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 바와 같은 효능제, 길항제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"임의적" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 필수적인 것은 아니고, 설명이 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 상태, 증상, 장애 또는 적응증을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 그와 함께 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매, 예컨대 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 의미한다. 그와 반대로 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"제약상 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 수의학 뿐만 아니라 인간 제약 용도로 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "제약상 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같은 제약상 허용되고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체된 경우에 형성된 염; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위하는 염을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 제약상 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된 바와 같은 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기" 또는 "보호성 기"는 합성 화학에서 그와 통상적으로 연관된 의미에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있는 다관능성 화합물에서의 한 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물 중에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 교환가능하게 사용되고, 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하는 것으로 의도된 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질 (Bn), 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 제거의 용이성 및 후속 반응을 견디는 능력에 대해 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물" 또는 "용매화물들"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은, 결정질 고체 상태로 고정 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이며; 용매가 알콜인 경우에 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자를, 물을 그의 분자 상태 H2O로서 보유하는 물질 중 1종과 조합하는 것에 의해 형성되며, 이러한 조합은 1종 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 포유동물 부류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 조류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "대상체"는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"기침 관련 호흡기 장애" 또는 "호흡기 질환"은, 비제한적으로, 기침 과민성 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지연축 등을 지칭한다. 호흡기 장애는, 예를 들어 아급성 또는 만성 기침, 치료-저항성 기침, 특발성 만성 기침, 상기도 감염과 연관된 기침, 바이러스후 기침, 의인성 기침 (예를 들어, ACE-억제제에 의해 유발되는 것), 특발성 폐 섬유증 또는 흡연과 연관된 기침 또는 기관지염의 형태를 포함한다. 호흡기 장애는 임의의 호흡기 질환과 연관된 기침 충동, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기침형 천식, 간질성 폐 질환, 또는 백일해와 연관된 기침 충동을 포함할 수 있다.
"급성 기침"은 지속기간이 최대 2주 지속되는 기침을 의미하는 것으로 이해된다. 급성 기침은 급성 질환, 예컨대 감기 또는 플루의 결과일 수 있다. 예를 들어, 기저 원인 (예를 들어, 감기 또는 플루)이 제거되면 급성 기침은 사라질 것이다.
"아급성 기침"은 2 내지 8주 지속되는 기침을 의미하는 것으로 이해된다. 일부 경우에서, 아급성 기침은 대상체가 질환 (예를 들어, 감기 또는 플루)에 감염된 기간에 뒤따른다. 아급성 기침은 기저 원인이 제거된 후에도 종종 남아있는 것이다. 예를 들어, 아급성 기침은 감염후 (바이러스 감염후) 발견된다.
"만성 기침"은 명백한 기저 원인을 갖지 않을 수 있거나 또는 다른 호흡기 질환, 예컨대 천식 또는 COPD (즉, 특발성)와 연관되지 않을 수 있는, 8주보다 오래 지속되는 지속성 또는 불응성 기침을 지칭한다. 만성 기침은 또한 다른 호흡기 질환 (예를 들어, COPD)과 대조적으로 이를 정의하거나 또는 진단할 어떠한 특징도 없는 것을 특징으로 한다. 만성 기침의 또 다른 특징은 만성 기침을 앓는 대상체는 대부분의 다른 관점에서 정상으로 보일 수 있다는 것이다. 만성 기침은 빈번한 기침 (예를 들어, 주간 동안 시간당 적어도 5-10회 기침), 및 수면 동안 성가신 기침을 특징으로 한다. 만성 기침은 수년의 기간 동안, 예컨대 10년 넘게 지속될 수 있다.
대상체가 만성 기침을 앓는지 결정하기 위해, 진료의 또는 임상의는 3-단계 시험을 수행할 수 있다. 첫째로, 대상체는 추정 후비루에 대해 치료될 수 있다. 일부 경우에서, 이러한 치료는 항히스타민제의 형태를 취한다. 둘째로, 대상체는 양성자-펌프 억제제로 치료될 수 있다 (예를 들어, 추정 위-식도 질환, 예컨대 역류 질환을 치료하기 위해). 셋째로, 대상체는 스테로이드로 치료될 수 있다 (예를 들어, 천식의 추정 사례를 치료하기 위해).
대상체가 상기 3-단계 치료 요법 후에 만성 기침을 계속해서 나타내는 경우, 기침은 만성 기침으로 지칭되고, 불응성일 가능성이 있다. 불응성 기침을 앓는 환자는 종종 만성 기침으로 진단받기 전에 급성 및 아급성 기침 둘 다를 앓았던 것으로 이해된다.
"치료 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우에 질환 상태에 대한 이러한 치료를 실행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료될 질환 상태, 중증도 또는 치료되는 질환, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의학 또는 수의학 진료의의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
가변기를 지칭하는 경우에 용어 "상기 정의된 것들" 및 "본원에 정의된 것들"은 가변기의 광범위한 정의 뿐만 아니라 존재하는 경우에 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한 정의의 언급에 의한 것을 포함한다.
질환 상태를 "치료하는 것" 또는 질환 상태의 "치료"는 하기를 포함한다:
(i) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 발달을 정지시키는 것, 또는
(ii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 유발하는 것.
질환 상태를 "예방하는 것" 또는 질환 상태의 "예방"은 질환 상태에 노출되거나 또는 그에 대한 소인이 있을 수 있으나, 질환 상태의 증상을 아직 경험하거나 또는 나타내지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상 증상이 발달하지 않도록 유발하는 것을 포함한다. 예를 들어, 호흡기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 것은 장애, 예컨대 호흡기 질환과 연관된 기침 및/또는 기침 충동의 증상을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
화학 반응을 언급하는 경우에 용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"은 적절한 조건 하에 2종 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 나타낸 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 나타낸 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 처음에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접 생성되는 것이 아닐 수 있는 것, 즉 나타낸 및/또는 목적하는 생성물의 형성에 궁극적으로 이르게 하는 혼합물 중에 생성되는 1종 이상의 중간체가 존재할 수 있다는 것을 인지해야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 오토놈(AUTONOM)™ v.4.0; IUPAC 체계적 명명법의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터 시스템을 기반으로 한다. 본원에 제시된 화학 구조는 ISIS® 버전 2.2를 사용하여 제조되었다. 본원의 구조 내에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
본원에 확인된 모든 특허 및 공개는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
방법
본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00010
상기 식에서
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며;
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00011
상기 식에서
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112016026049552-pct00012
상기 식에서
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 알킬; 알케닐; 알키닐; 아미노; 아미노술포닐; 할로; 아미도; 할로알킬; 알콕시; 히드록시; 할로알콕시; 니트로; 히드록시알킬; 알콕시알킬; 히드록시알콕시; 알키닐알콕시; 알킬술포닐; 아릴술포닐; 카르복시알킬; 시아노 또는 알킬카르보닐이다.
본 발명의 화합물 및 방법으로 치료가능한 예시적인 호흡기 질환은 급성, 아급성 또는 만성 기침, 치료-저항성 기침, 특발성 만성 기침, 바이러스후 기침, 백일해, 의인성 기침 (예를 들어 ACE-억제제에 의해 유발되는 것), 특발성 폐 섬유증 또는 흡연과 연관된 기침, 또는 기관지염의 형태를 포함한다. 본 발명에 의해 치료가능한 질환은 임의의 호흡기 질환과 연관된 기침 충동, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 천식과 연관된 기침 충동을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호흡기 질환과 연관된 기침 또는 기침 충동의 증상을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침 및/또는 기침 충동의 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침 및/또는 기침 충동의 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침 및/또는 기침 충동의 증상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 호흡기 증상이 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 활성화에 의해 매개되는 것인 호흡기 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 호흡기 증상이 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 활성화에 의해 매개되는 것인 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 호흡기 증상이 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 활성화에 의해 매개되는 것인 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
방법은 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 본원에 제시된 화학식 I의 실시양태 중 임의의 것을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 사용하기 위한 화학식 I의 화합물은 유효량으로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 의약의 제조를 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 활성화에 의해 매개되는 호흡기 증상 (예를 들어, 기침 또는 만성 기침)을 치료하는데 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 활성화 및 감작화에 의해 매개되는 호흡기 질환 (예를 들어, 기침 또는 만성 기침)을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태에서 치료 또는 예방될 호흡기 질환은 만성 기침일 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 특발성/치료-저항성 만성 기침에서 주간 기침을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 만성 기침을 앓는 대상체는 24시간의 기간에 걸쳐 시간당 40회 이상만큼 많은 기침 (예를 들어, 시간당 적어도 25회 기침)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 만성 기침은 기저 질환 또는 질병에 의해 명백하게 초래되지 않는다. 예를 들어, 만성 기침은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체의 지속적 내인성 과다활성화에 의해 초래될 수 있다. 이러한 활성화는 개별 질병의 결과가 아닐 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 치료될 증상 또는 장애는 뉴런 과민성 기저 만성 기침이다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체의 활성을 길항하고, 궁극적으로 조절함으로써 (예를 들어 감소시킴으로써) 유발될 수 있다. 이는 결과적으로 포유동물 기도에서 결절성 및 경정맥 구심 섬유의 기능을 조절 (예를 들어, 하향 조절)하는 효과를 가질 수 있다. 이 방법은, 예를 들어 급성, 아급성 또는 만성 기침을 앓는 환자에서 기침 충동을 촉발하는 뉴런 신호를 감소시키는 전반적인 효과를 가질 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 화합물 16은 만성 기침에 대한 효과적인 치료일 수 있다. 추가로 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 기재된 P2X3 수용체 조절제는 뉴런 과민성 기저 만성 기침을 조정 및/또는 약화시킬 수 있다.
본 발명의 다수의 실시양태에서 치료 또는 예방될 장애는 호흡기 질환과 연관된 기침 충동이다.
예를 들어, 본 발명은 화합물 1-39로부터 선택된 화합물을 투여함으로써 본원에 기재된 호흡기 질환 및 장애, 및 본원에 기재된 그의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 환자에서 본원에 기재된 호흡기 질환 및 장애, 및 본원에 기재된 그의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 화합물은 화합물 6, 7, 13, 17, 21, 28, 35 및 38로부터 선택된다. 예를 들어, 화합물은 화합물 16이다.
일부 경우에, 1개의 군으로부터의 바람직한 실시양태는 또 다른 군으로부터의 바람직한 실시양태와 조합될 수 있다. 예를 들어, 하나의 바람직한 실시양태에서 R1은 -CH3이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는 -SO2NH2이다. 본 발명에 따르면, 상기 개시된 2개의 바람직한 실시양태는 조합되어 R1이 -CH3이고 R2가 -SO2NH2인 바람직한 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로알킬, 아미노술포닐, 알킬술포닐 알킬카르보닐 또는 카르복시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 할로알킬이고, 여기서 알킬은 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 아미노술포닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 카르복시알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 알킬카르보닐이다.
R1 또는 R2가 알킬이거나 또는 알킬 모이어티를 함유하는 경우에, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
Figure 112016026049552-pct00013
Figure 112016026049552-pct00014
Figure 112016026049552-pct00015
Figure 112016026049552-pct00016
Figure 112016026049552-pct00017
Figure 112016026049552-pct00018
Figure 112016026049552-pct00019
합성
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기재된 예시적 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 화합물의 합성은 또한, 예를 들어 미국 특허 7,858,632, 8,008,313; 8,003,788; 7,531,547; 7,741,484 및 7,799,796에 나타난 교시에 따라 수행될 수 있으며, 이들 각각은 특히 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 이용가능하거나, 또는 참고문헌, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 절차에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 단지 예시이고, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본원에 함유된 개시내용을 참고하도록 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 원하는 경우에 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징화될 수 있다.
반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 불활성 분위기 하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게는 및 편리하게는 약 실온 (또는 주위 온도), 예를 들어 약 20℃의 반응 온도 범위에서 수행된다.
하기 반응식 A는 상기 화학식 I의 구체적 화합물을 제조하는데 사용가능한 또 다른 합성 절차를 예시하며, 여기서 R3, R4, Rd, 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 A>
Figure 112016026049552-pct00020
반응식 A의 단계 1에서, O-알킬화를 페놀 j와 할로아세토니트릴, 예컨대 아이오도아세토니트릴 k의 반응에 의해 수행하여 시아노 에테르 l을 수득한다. 다수의 치환된 페놀 j는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 단계 1에서 사용하기 위해 관련 기술분야에 널리 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 치환된 알데히드는 하기 실험 실시예에 예시된 바와 같이 베이어(Baeyer)-빌리거(Villiger) 산화를 통해 과산, 예컨대 mCPBA를 사용하여 상응하는 페놀 j로 전환될 수 있다. 단계 1의 알킬화는 온화한 염기의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 조건 하에 실행될 수 있다.
단계 2에서, 시아노 엔올 에테르 화합물 n은 시아노 에테르 l을 강염기, 예컨대 수소화나트륨으로 처리한 다음, 에스테르 m의 도입으로 엔올레이트 (나타내지 않음)를 형성하고, 이를 다시 아이오도메탄 또는 다른 알킬 할라이드의 첨가에 의해 알킬화함으로써 형성될 수 있다. 이 단계는 극성 비양성자성 용매 조건 하에 수행될 수 있다.
단계 3에서 염기의 존재 하에 극성 비양성자성 조건 하에 시아노 엔올 에테르 n을 구아니딘 화합물 o와 반응시켜 디아미노피리미딘 (p)을 수득한다. 디아미노피리미딘 (p)은 본 발명의 방법에서 사용가능한 화학식 I의 화합물이다.
반응식 A의 절차에 대한 다수의 변형이 가능하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 구체적인 세부사항이 하기 실시예 섹션에 기재되어 있다.
용도
본 발명은 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 P2X3 또는 P2X2 /3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명으로 치료가능한 예시적인 호흡기 질환은 아급성 또는 만성 기침, 치료-저항성 기침, 특발성 만성 기침, 바이러스후 기침, 의인성 기침 (예를 들어 ACE-억제제에 의해 유발되는 것), 특발성 폐 섬유증 또는 흡연과 연관된 기침 또는 기관지염의 형태를 포함한다. 본 발명에 의해 치료가능한 질환은 임의의 호흡기 질환과 연관된 기침 충동, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 기관지연축과 연관된 기침 충동을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서 호흡기 질환은 만성 기침일 수 있다.
본 발명의 다수의 실시양태에서 질환은 호흡기 질환과 연관된 기침 충동이다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 만성 기침 (예를 들어, 불응성 만성 기침)을 앓는 대상체에서 객관적 주간 기침 계수에서의 감소를 유발할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것은 1% 내지 99%의 객관적 주간 기침 계수에서의 감소를 유발할 수 있다. 예를 들어, 객관적 주간 기침 계수는 50% 내지 90%만큼 감소될 수 있거나, 또는 기침 계수는 75%만큼 감소될 수 있다. 게다가, 주간 및 총 2시간의 기침 계수 빈도에서 뿐만 아니라 기침 중증도 점수에서의 유의한 감소가 또한 존재할 수 있다.
투여 및 제약 조성물
예를 들어, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호흡기 질환과 연관된 기침 및 기침 충동의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침 및/또는 기침 충동의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침 및/또는 기침 충동의 증상의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 P2X3 또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침 및/또는 기침 충동의 증상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명은 특발성/치료-저항성 만성 기침에서 주간 기침을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 뉴런 과민성 기저 만성 기침을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특발성/치료-저항성 만성 기침에서, 또는 뉴런 과민성 기저 만성 기침에 대해 주간 기침을 감소시키는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 특발성/치료-저항성 만성 기침에서, 또는 뉴런 과민성 기저 만성 기침에 대해 주간 기침을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명은 화합물 1-39로부터 선택된 화합물을 투여하는 것에 의해 본원에 기재된 호흡기 질환 및 장애 또는 본원에 기재된 그의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 환자에서 본원에 기재된 호흡기 질환 및 장애 또는 본원에 기재된 그의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 화합물은 화합물 6, 7, 13, 17, 21, 28, 35 및 38로부터 선택된다. 예를 들어, 화합물은 화합물 16이다.
본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대해 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여되기에 적합하다. 적합한 투여량 범위는 다수의 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효력, 투여 경로 및 형태, 투여가 지시된 적응증, 및 관련된 진료의의 선호도 및 경험에 따라 전형적으로 1일에 또는 1일 2회 1-1000 mg, 바람직하게는 1일에 또는 1일 2회 100-900 mg, 가장 바람직하게는 1일에 또는 1일 2회 500-700 mg이다. 적합한 투여량 범위는 또한 1일 다수회 (예를 들어, 3-4회) 1-1000 mg을 포함하는 투여량을 포함할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 600 mg의 투여량으로 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 mg, 200mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 550 mg, 650 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 또는 1000 mg의 투여량으로 1일 2회 투여될 수 있다.
치료 지속기간은 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 지속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 (본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여)는 2주 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료는 1개월 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료는 무기한 진행될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 대상체는 2주 동안 600 mg의 투여량으로 1일 2회 화학식 I의 화합물로 치료될 수 있다.
이러한 질환을 치료하는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여, 제시된 질환을 위한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것들 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 비롯한 제약 제제로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 1종 이상의 통상적인 아주반트, 담체 또는 희석제와 함께, 제약 조성물 및 단위 투여량 형태로 만들 수 있다. 제약 조성물 및 단위 투여량은 통상적인 비율의 통상적인 성분을, 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 것으로 의도된 1일 투여량 범위와 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 경구 사용을 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제제, 또는 액체 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 충전 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 밀리그램의 활성 성분, 또는 보다 넓게는 약 0.01 내지 약 100 밀리그램을 함유하는 제제가 적합한 대표적 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로, 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고, 원하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 퍼센트의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체의 존재 또는 부재 하에 활성 성분을 담체로 둘러싸서 그와 회합시킨 캡슐을 제공하도록, 활성 화합물을 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 제제화하는 것을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 액체 형태 제제로 사용하기 직전에 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예를 들어 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 널리 공지된 다른 현탁화제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있고, 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에의 국소 투여를 위해 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
대상 화합물은 비강 투여를 위해 제제화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 제제는 단일 또는 다중용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우에, 이는 환자에게 미리 결정된 부피의 적절한 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는 예를 들어 계량 분무화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기도에 대해, 및 비강내 투여를 비롯하여 에어로졸 투여를 위해 제제화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 대략 5 마이크로미터 이하를 가질 것이다. 이러한 작은 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 획득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 예를 들어 젤라틴 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블라스터 팩으로 제공될 수 있다.
제약 제제는 단일 투여 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐, 경구 테이프 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것이 적절한 개수로 포장된 형태일 수 있다.
다른 적합한 제약 담체 및 그의 제제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 제약 제제는 하기에 기재되어 있다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 보다 명백하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라, 단지 그를 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
5-(5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
이 실시예에서 사용된 합성 절차를 하기 반응식 B에 요약하였다.
<반응식 B>
Figure 112016026049552-pct00021
단계 1. 2-브로모-5-이소프로필-페놀
CCl4 37 mL 중 3-이소프로필 페놀 (4.975 g, 36.5 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 브로민 (1.9 mL, 38.4 mmol)을 5.0 mL CCl4 중에 용해시키고, 이를 내부 온도가 - 10℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 12시간 후, 혼합물을 100 mL CH2Cl2에 녹이고, H2O에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-브로모-5-이소프로필-페놀 및 4-브로모-5-이소프로필 페놀의 1:1 혼합물 8.663 g을 암색 오일로서 수득하였다. 이들 2종의 이성질체를 분리할 수 없었고, 하기 단계 2에서 함께 사용하였다.
단계 2. 1-브로모-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠
50 mL DMF 중 단계 1로부터의 2-브로모-5-이소프로필-페놀 및 4-브로모-5-이소프로필 페놀 (8.663 g, 40.3 mmol), K2CO3 (16.710 g, 120.9 mmol)의 혼합물에 아이오도메탄 (3.0 mL, 48.3 mmol)을 기계적으로 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 300 mL H2O를 첨가하고, 용액을 디에틸 에테르 (Et2O)로 추출하고, H2O로 세척하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-브로모-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 1-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-벤젠 (6.621 g, 72%)을 1:1 분리할 수 없는 혼합물로서 연황색 오일의 형태로 수득하였다. 위치이성질체의 이 혼합물을 직접 하기 단계 3에 사용하였다.
단계 3. 5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-벤즈알데히드
100 mL 1,2 디클로로에탄 중 단계 2로부터의 1-브로모-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠 및 1-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-벤젠 (6.621 g, 28.9 mmol)의 용액에 0℃에서 TiCl4 (6.3 mL, 57.8 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 디클로로메톡시메탄 (Cl2CHOMe) (2.6 mL, 28.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도로 가온하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 얼음 위에 붓고, 50 mL 2 M HCl로 산성화시켰다. 생성된 슬러리를 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암녹색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (96:4 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-벤즈알데히드 및 5-브로모-4-이소프로필-2-메톡시-벤즈알데히드 (2.876 g, 39%, 6.621 g, 72%)를 분리할 수 없는 이성질체의 1:1 혼합물로서 오렌지색 오일의 형태로 수득하였으며, 이를 직접 단계 4에 사용하였다.
단계 4. 5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페놀
25 mL CH2Cl2 중 단계 3으로부터의 5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-벤즈알데히드 및 5-브로모-4-이소프로필-2-메톡시-벤즈알데히드 (2.87 g, 11.2 mmol)의 용액에 mCPBA (2.31 g, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 150 ml CH2Cl2에 녹이고, 포화 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 50 mL MeOH 및 30 mL 4M NaOH에 녹였다. 2시간 후 혼합물을 증발시키고, 물로 희석하고, 진한 HCl으로 pH = 1로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3X 100 mL)로 추출하고, 100 mL 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페놀 및 2-브로모-5-이소프로필-4-메톡시-페놀의 혼합물을 오렌지색 잔류물로서 수득하였다. 이들 위치이성질체는 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헥산, 7:3, 1:1 헥산/CH2Cl2)에 의해 분리가능하여 5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페놀 (0.929, 34%)을 황색 오일로서 (이는 다음 단계에서 사용하였음), 및 2-브로모-5-이소프로필-4-메톡시-페놀 (0.404 g, 15%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5. (5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴
17 mL 디메틸 포름아미드 (DMF) 중 단계 4로부터의 5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페놀 (0.831 g, 3.4 mmol) 및 K2CO3 (0.562 g, 4.1 mmol)의 혼합물에 아이오도아세토니트릴 (0.594 g, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 30분 동안 가온한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O 50 mL에 녹이고, 1:1 톨루엔/에틸 아세테이트로 추출하고, H2O에 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헥산/CH2Cl2)에 의해 정제하여 (5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴 (0.611 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 2-(5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴
수소화나트륨 (0.122 g, 5.0 mmol, 60% w/w)을 건조 헥산으로 세척하고, 질소의 스트림 하에 증발시켰다. 10 mL THF를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세토니트릴 (0.577 g, 2.03 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 에틸 포르메이트 (4.9 mL, 60.9 mmol)를 첨가하고, 용액을 80℃로 가온하였다. 4.5시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 5.0 mL 아이오도메탄을 한 번에 첨가하였다. 16시간 후, 용액을 H2O로 켄칭하고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴 (0.319 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7. 5-(5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4- 디아민
10.0 mL 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 2-(5-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3-메톡시-아크릴로니트릴 (0.282 g, 0.9 mmol) 및 구아니딘 카르보네이트 (0.078 g, 0.4 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (1.0 mL, MeOH 중 1.0M)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가온하였다. 메탄올을 단경로 응축기에 의해 수집하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 17 (0.246 g, 77%)을 분홍색 고체로서 수득하였다; 질량 스펙트럼 M+H = 352. 상기 절차를 사용하여 본질적으로 동일한 반응 조건 하에 단계 1에서의 다양한 상이한 페놀 및/또는 단계 7에서의 치환된 구아니딘을 이용하여 추가의 화합물을 생성할 수 있다. 실시예 1의 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 1에 제시하였다.
실시예 2
5-(2-이소프로필-5-메탄술포닐-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00022
실시예 2에 따라 제조된 5-(2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.32g, 1.17mmol), 및 메탄술폰산 무수물 (0.81g, 4.67mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 (0.45g, 3.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0.1%NH4OH 함유 CH2Cl2 중 3%CH3OH)에 의해 정제하여 5-(2-이소프로필-5-메탄술포닐-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민을 백색 고체 (0.248 g, 90%; 0.107 g)로서 수득하였다, MS (M+H): 353.
실시예 3
5-(5-아이오도-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00023
실온에서 빙초산 (4 ml) 중 5-(2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.40 g, 1.44 mmol)의 용액에 빙초산 (4 ml) 중 일염화아이오딘 (0.28 g, 1.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 물 (6 ml)을 또한 첨가하고, 빙초산 (4ml) 중 일염화아이오딘 (0.4g, 2.47mmol)의 또 다른 부분을 첨가한 후, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 산성 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0.1% NH4OH 함유 5%CH3OH 중 CH2CL2)에 의해 정제하여 5-(5-아이오도-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민을 베이지색 고체 (0.536 g, 92%)로서 수득하였다. M+H 400.
실시예 4
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴
Figure 112016026049552-pct00024
DMF (5 ml) 중 5-(5-아이오도-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.37g, 0.925 mmol) 및 CuCN (0.12 g, 1.39 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 침전물을 수집하였다. 잔류물을 메탄올성 디클로로메탄 (0.1% NH4OH 함유 CH2Cl2 중 10% CH3OH)으로 연화처리하여 생성물을 그의 구리 착물로부터 방출시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0.1% NH4OH 함유 CH2Cl2 중 3%CH3OH)를 통해 정제하여 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴을 백색 고체 (0.12 g, 44%)로서 수득하였다: M+H 300.
실시예 5
1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-에타논 및 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-히드록시-4-이소프로필-페닐]-에타논
Figure 112016026049552-pct00025
무수 디클로로에탄 (20 mL) 중 5-(2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민을 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.77 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.31 mL, 4.37 mmol), 및 삼염화알루미늄 (583 mg, 4.37 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 물 (1.2 mL)을 0℃에서 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수성 수산화나트륨 (0.2M, 10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 96/4/0.1 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄으로 용리시키면서 정제하여 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-에타논 (72 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS (M+H) = 317. 또한 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-히드록시-4-이소프로필-페닐]-에타논 (43 mg, 20%)을 연황색 고체로서 회수하였다, MS (M+H) = 303.
실시예 6
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤조산
Figure 112016026049552-pct00026
에탄올 (1 mL) 중 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴 (50 mg, 0.17 mmol, 실시예 15로부터)의 현탁액에 수산화나트륨 (174 mg, 4.34 mmol, 1 mL 물 중 용해됨)을 첨가하였다. 밤새 환류한 후, 반응물을 빙조에서 냉각시켰다. 수성 염산 (3M)을 반응물의 pH가 7일 때까지 첨가하였다. 백색 고체 침전물을 수집하고, 소량의 물 및 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤조산: (51 mg, 96%, MS (M+H) = 319)을 수득하였으며, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 7
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤즈아미드
Figure 112016026049552-pct00027
에탄올 (1 mL) 중에 현탁시킨 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤조니트릴 (49 mg, 0.16 mmol, 실시예 15로부터)에 수산화나트륨 (64 mg, 1.60 mmol, 1 mL 물 중 용해됨)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 디클로로메탄 (25 mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 농축시키고, 정제용 TLC 플레이트 (92/8/0.5 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄)에 의해 정제하여 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤즈아미드를 백색 고체 (9 mg, 17%, MS (M+H) = 318)로서 수득하였으며, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
실시예 8
[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-우레아
단계 1. 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00028
파르 봄베 중 에탄올 (150 mL) 중에 현탁시킨 5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (2.1 g, 6.58 mmol)에 목탄 상 10% 팔라듐 (210 mg)을 첨가하였다. 파르 수소화기에서 밤새 35 psi에서 수소화 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (92/8/0.1 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄)로 정제하여 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민을 연오렌지색 고체 (468 mg, 25%, (M+H)+ = 290)로서 수득하였으며, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
단계 2. [5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-우레아
Figure 112016026049552-pct00029
물 (3 mL) 중에 현탁시킨 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (314 mg, 1.09 mmol)에 아세트산 (0.25 mL, 4.34 mmol)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해되면, 시안산나트륨 (71 mg, 1.09 mmol, 1.5 mL 물 중 용해됨)을 적가하였다. 30분 후, 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 92/8/0.1 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄으로 용리시키면서 정제하여 [5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-우레아를 회백색 고체 (244 mg, 68%, M+H)+ = 333)로서 수득하였으며, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다:
실시예 9
N-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-아세트아미드
Figure 112016026049552-pct00030
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시킨 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.35 mmol, 실시예 17로부터)에 무수 피리딘 (0.03 mL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 이 반응 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.03 mL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 정제용 TLC (93/7/0.5 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄)로 정제하여 회백색 고체 (비스- 및 트리스-아세틸화 생성물의 혼합물 74 mg)를 수득하였다. 이 고체에 수성 수산화나트륨 (0.2 M, 2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 N-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-아세트아미드를 백색 고체 (53 mg, 46%, M+H)+ =332)로서 수득하였으며, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다:
실시예 10
5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
이 실시예에서 사용된 합성 절차를 하기 반응식 D에 요약하였다.
<반응식 D>
Figure 112016026049552-pct00031
단계 1. 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀
0℃에서 800 ml THF 중 메틸마그네슘 브로마이드 (221 ml, 665 mmol)의 용액에 1-(2-히드록시-5-메톡시-페닐)-에타논 (20.21 g, 302 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 혼합물을 10% NH4Cl의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 진한 HCl로 조심스럽게 pH = 1로 산성화시키고 (느린 첨가), Et2O로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀 (50.57 g, 100%)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 2-이소프로필-4-메톡시-페놀
550 ml AcOH 중 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-4-메톡시-페놀 (50.57 g, 278 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 ml H2O 중 슬러리로서)를 첨가하였다. 포름산암모늄 (87.52 g, 1388 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가온하고, 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 H2O와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-이소프로필-4-메톡시-페놀 (44.74 g, 97%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 톨루엔-4-술폰산 2-이소프로필-4-메톡시-페닐 에스테르
750 ml CH2Cl2 중 2-이소프로필-4-메톡시-페놀 (56.91 g, 342 mmol) 트리에틸아민 (57.3.0 ml, 411 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 250 ml CH2Cl2 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (68.54 g, 360 mmol)를 내부 온도를 < 10℃로 유지하도록 하는 속도로 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, H2O를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 헥산으로부터 재결정화하여 톨루엔-4-술폰산 2-이소프로필-4-메톡시-페닐 에스테르 (81.67 g, 74%)를 백색 침상물로서 수득하였다.
단계 4. 톨루엔-4-술폰산 2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페닐 에스테르
118 mL AcOH 중 톨루엔-4-술폰산 2-이소프로필-4-메톡시-페닐 에스테르 (19.00 g, 59 mmol)의 용액에 236 ml 발연 HNO3을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 16시간 후 용액을 2 l의 얼음/H2O의 급속히 교반하는 슬러리에 부었다. 15분 후 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (50℃) 톨루엔-4-술폰산 2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페닐 에스테르 (21.27 g, 98%) 및 톨루엔-4-술폰산 2-이소프로필-4-메톡시-3-니트로-페닐 에스테르를 연황색 고체 (7:1 분리할 수 없는 혼합물)로서 수득하였다.
단계 5. 2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페놀
350 mL EtOH 중 톨루엔-4-술폰산 2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페닐 에스테르 및 2-이소프로필-4-메톡시-3-니트로-페닐 에스테르 (21.20 g, 58 mmol) 및 175 mL 2M KOH의 용액을 100℃로 가온하였다. 45분 후, 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 물 1 l에 녹였다. 용액을 12 M HCl로 pH = 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 95:5에서 4:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-아미노-2-이소프로필-5-니트로-페놀 (10.03 g, 81%)을 황색 고체로서, 그리고 3-아미노-2-이소프로필-3-니트로-페놀 (1.32 g, 11%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6. (2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-아세토니트릴
500 mL DMF 중 3-아미노-2-이소프로필-5-니트로페놀 (9.94 g, 47 mmol), K2CO3 (13.00 g, 94 mmol) 및 톨루엔술폰산 시아노메틸 에스테르 (10.93 g, 52 mmol)의 혼합물을 50℃로 가온하였다. 16시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 500 mL H2O에 붓고, 톨루엔/에틸 아세테이트 (1:1)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O로 세척하고, 염수로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 EtOH로부터 재결정화하여 (2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-아세토니트릴 (8.95 g, 76%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 7. 5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
(2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-아세토니트릴 (8.785 g, 35.5 mmol) 및 브레데렉(Bredereck)의 시약 (14.6 mL, 70.9 mmol)의 혼합물을 100℃로 가온하였다. 45분 후, 혼합물을 감압 (50℃, 50 mtorr) 하에 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOH 150 mL 중 아닐린 히드로클로라이드 (9.19 g, 70.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 가온하였다. 16시간 후, 추가의 아닐린 히드로클로라이드 (4.596 g, 35.5 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 계속해서 4시간 동안 환류하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, H2O에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, H2O로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황녹색 고체를 수득하였다. 이 조 생성물을 200 mL NMP 및 구아니딘 카르보네이트 (17.70 g, 98 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 130℃로 가온하였다. 5시간 후, 혼합물을 냉각시킨 다음, 2 l의 얼음/H2O 혼합물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 진공 (50℃) 하에 건조시켰다. 조 고체를 EtOH로부터 재결정화하여 5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (8.14 g, 63%, 3 단계)을 황색 결정질 고체 (EtOH와 1:1 용매화됨)로서 수득하였다. (M+H)+ = 320.
실시예 11
1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-에틸-우레아
단계 1. 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00032
250 mL EtOH 및 25 AcOH 중 5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (2.953 g, 9.2 mmol)의 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 파르 수소화기를 통해 50 psi의 H2 하에 두었다. 2.5시간 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 용액을 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 500 mL H2O에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 50% NaOH를 사용하여 pH = 12로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (2.156 g, 82%)을 암오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시- 페닐]-3-에틸-우레아
Figure 112016026049552-pct00033
톨루엔 4 mL 중 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.117 g, 0.4 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (0.034 g, 0.5 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 100℃로 가열하였다. 5시간 후, 용액을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의해 정제하여 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-에틸-우레아 (0.120 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다; (M+H) = 361.
실시예 12
1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112016026049552-pct00034
5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.309 g, 1.1 mmol)을 상기 절차에 기재된 바와 같이 백색 고체로서의 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-3-페닐-우레아 (0.122 g, 28%)로 전환시켰다; [MH]+ = 408.
유사하게 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.313 g, 1.1 mmol) 및 2,5-헥산디온 (0.14 ml, 1.2 mmol)으로부터 5-[5-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-피리미딘-2,4-디아민, (0.259 g, 64%)을 제조하였다. (M+H) = 368.
실시예 13
4-클로로-N-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2- 메톡시-페닐]-부티르아미드
Figure 112016026049552-pct00035
15 ml CHCl3 및 Na2HPO4 (0.392 g, 2.8 mmol) 중 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.400 g, 1.4 mmol)의 용액에 4-클로로부티릴 클로라이드 (0.194 g, 1.4 mmol)를 적가하였다. 4.5시간 후, H2O 및 CH2Cl2을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 2N Na2CO3으로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-클로로-N-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-부티르아미드 (0.495 g, 91%)를 갈색 발포체로서 수득하였다; [MH]+ = 394.
실시예 14
5-(2-이소프로필-5-이소티오시아네이토-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00036
1 ml H2O 및 TFA (0.040 g, 0.4 mmol) 중 5-(5-아미노-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.100 g, 0.4 mmol)의 용액에 티오포스겐 (0.040 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 2M NaOH로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-(2-이소프로필-5-이소티오시아네이토-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.042 g, 36%)을 갈색 발포체로서 수득하였다 [MH]+ = 334.
실시예 15
2-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2메톡시-페닐]-프로판-2-올
Figure 112016026049552-pct00037
0℃에서 83 mL THF 중 메틸마그네슘 브로마이드 (83.4 mmol, 27.8 ml, Et2O 중 3.0 M)의 용액에 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-에타논 (2.523 g, 8.3 mmol, 실시예 16으로부터)을 조금씩 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% NH4Cl의 첨가로 켄칭하였다. H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O로 세척하고, 염수로 세척하고, NaHCO3 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 고체를 31 ml DMF에 녹였다. K2CO3 (0.65 g, 4.7 mmol) 및 아이오도메탄 (0.098 ml, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온하였다. 추가량의 아이오도메탄 (0.019 mL, 0.6 mmol)을 1, 2 및 3시간에서 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 10% NH4Cl을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올 (0.711 g, 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+ = 333.
실시예 16
5-(2,5-디이소프로필-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00038
10 ml CH2Cl2 중 2-[5-(2,4-디아미노피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-프로판-2-올: (0.350 g, 1.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.0 ml, 52.6 mmol) 및 트리에틸실란 (1.7 ml, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (96:4 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 5-(2,5-디이소프로필-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.225 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. [MH]+ = 317.
실시예 17
1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올
Figure 112016026049552-pct00039
100 ml MeOH 중 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-에타논 (2.500 g, 8.3 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (1.566 g, 41.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 20시간 후, 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올 (1.613 g, 60%)을 백색 발포체로서 수득하였다; [MH]+ = 301.
실시예 18
5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-비닐-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 및 5-[2-이소프로필-4-메톡시-5-(1-메톡시-에틸)-페녹시]-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00040
-78℃에서 30 ml CH2Cl2 중 1-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-페닐]-에탄올 (1.613 g, 5.3 mmol)의 용액에, DAST (0.935 g, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (95:5 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-비닐-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.044 g, 3%)을 발포체 ([MH]+ = 301)로서, 그리고 5-[2-이소프로필-4-메톡시-5-(1-메톡시-에틸)-페녹시]-피리미딘-2,4-디아민(0.075 g, 4%)을 발포체로서 수득하였다. [MH]+ = 303.
실시예 19
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤젠메틸술폰아미드
단계 1. 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시- 벤젠술포닐 클로라이드
Figure 112016026049552-pct00041
2 ml 클로로술폰산 중 피리미딘 (0.400 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고, 차가운 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (0.515 g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다; [MH]+ = 373.
단계 2. 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-N- 메틸- 벤젠메틸술폰아미드
Figure 112016026049552-pct00042
-78℃에서 스크류 마개 튜브에 들어 있는 10 ml 메틸 아민에 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (0.300 g, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 20시간 후 혼합물을 증발시키고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤젠메틸술폰아미드(0.170 g, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다; mp (HCl 염) = 252.3-252.9℃; [MH]+ = 367.
유사하게, 메틸아민을 에틸아민으로 대체하여, 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-N-에틸-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드 (0.186 g, 61%)를 백색 고체로서 제조하였다; mp (HCl 염)= 260-265℃; [MH]+ = 382.
실시예 20
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)4-이소프로필-2-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드
Figure 112016026049552-pct00043
무수 디클로로메탄 (5.6 mL) 중 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤조산 (180 mg, 0.57 mmol, 실시예 17로부터)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (0.08 mL, 1.14 mmol)에 이어서 티오닐 클로라이드 (0.36 mL, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 농축시켰다. 잔류물에 무수 디클로로메탄 (4.5 mL) 및 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M 용액 2.84 mL, 5.65 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 95/5/0.1에서 93/7/0.1 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄으로 용리하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)4-이소프로필-2-메톡시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (40 mg, 20%)를 연황색 고체로서 수득하였다, MS (M+H) = 346.
유사하게, 디메틸아민 대신에 메틸아민을 사용하여, 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (23 mg, 15%)를 연황색 고체로서 제조하였다, MS (M+H) = 332.
실시예 21
4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-이소프로필-페놀
Figure 112016026049552-pct00044
0℃에서 디클로로메탄 (15ml) 중 1(0.21g, 0.52mmol)의 차가운 현탁액에 BBr3(0.26g, 1.05mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 포화 NaHCO3으로 염기성화시켰다. 불용성 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 합한 잔류물을 실리카 겔 (0.1% NH4OH 함유 디클로로메탄 중 3에서 5% 메탄올) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.174g, 86%)을 수득하였다, (M+H) = 387.
실시예 22
5-(5-아이오도-2-이소프로필-4-프로프-2-이닐옥시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00045
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해시킨 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-이소프로필-페놀 (200 mg, 0.43 mmol)에 무수 탄산칼륨 (414 mg, 3.00 mmol) 및 프로파르길 클로라이드 (0.03 mL, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄, 물 및 염수로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (95/ 5/ 0.1 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄)에 의해 정제하여 5-(5-아이오도-2-이소프로필-4-프로프-2-이닐옥시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민을 백색 고체 (131 mg, 71%)로서 수득하였다, MS (M+H) = 425.
실시예 23
5-(5-에탄술포닐-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00046
물 (20 mL) 중 아황산나트륨 (541 mg, 4.29 mmol)의 용액에 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 (400mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 (361 mg, 4.29 mmol-5 mL 물 중에 용해됨), 디옥산 (20 mL), 및 에틸 아이오다이드 (0.10 mL, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 (150 mL) 및 물 (20 mL)로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (95/ 5/ 0.1 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄)에 의해 정제하여 5-(5-에탄술포닐-2-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (77 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다, MS (M+H) = 367.
실시예 24
5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
이 실시예에서 사용된 합성 절차를 하기 반응식 E에 요약하였다.
<반응식 E>
Figure 112016026049552-pct00047
단계 1. 1-아이오도-4-이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-술포닐)-벤젠
HOAc (10ml) 중 2-이소프로필-4-메톡시-1-(톨루엔-4-술포닐)-벤젠 (10 g, 31.25mmol)의 용액에 HOAc (10 ml) 및 H2O (5 ml) 중 ICl (9.6g, 59.26mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 이를 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-아이오도-4-이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-술포닐)-벤젠 (12.35g, 89%)을 수득하였다.
단계 2. 1-이소프로필-5-메톡시-2-(톨루엔-4-술포닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠
120℃ 오일 조 온도에서 무수 DMF (10 ml) 중 1-아이오도-4-이소프로필-2-메톡시-5-(톨루엔-4-술포닐)-벤젠 (0.5 g, 1.12 mmol), CuI, KF의 뜨거운 혼합물에 트리플루오로메틸 아이오다이드 (0.64g, 4.48mmol)를 조금씩 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하고, H2O (100 ml)에 부었다. 불용성 고체를 여과에 의해 수집하고, 메틸렌 클로라이드로 연화처리하고, 여과하고, 농축시켜 1-이소프로필-5-메톡시-2-(톨루엔-4-술포닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠 (0.45 g, 100%)을 고체로서 수득하였다.
단계 3. 2-이소프로필-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페놀
MeOH(5ml) 및 H2O (5ml) 중 1-이소프로필-5-메톡시-2-(톨루엔-4-술포닐)-4-트리플루오로메틸-벤젠 (0.40 g, 1.03 mmol) 및 NaOH (0.5 g, 12.5 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 3N HCl으로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 2-이소프로필-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페놀 (0.194 g, 81%)을 오일로서 수득하였다.
단계 4. 5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페녹시)- 피리미딘-2,4-디아민
실시예 2 단계 5-7의 절차에 따라, 2-이소프로필-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페놀을 5-(2-이소프로필-4-메톡시-5-트리플루오로메틸-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민으로 전환시켰다. (M+H) = 343
실시예 25
5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-티오벤즈아미드
Figure 112016026049552-pct00048
무수 THF (20 ml) 중 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤즈아미드 (0.25 g, 0.79 mmol, 실시예 52의 절차에 따라 제조됨) 및 라웨슨 시약 (0.96 g, 2.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 (1% NH4OH 함유 메틸렌 클로라이드 중 5%CH3OH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-티오벤즈아미드 (0.201 g, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 26
5-(4-에톡시-5-아이오도-2-이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민
Figure 112016026049552-pct00049
무수 DMF (2 ml) 중 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-이소프로필-페놀 (0.2 g, 0.52 mmol)의 용액에 EtBr (57 mg, 0.52 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 (1% NH4OH 함유 메틸렌 클로라이드 중 3% MeOH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 5-(4-에톡시-5-아이오도-2-이소프로필-페녹시)-피리미딘-2,4-디아민 (0.17 g, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. (M+H) = 415.
실시예 27
제제
다양한 경로에 의한 전달을 위한 제약 제제는 하기 표에 제시된 바와 같이 제제화된다. 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 의미한다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure 112016026049552-pct00050
성분을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐로 분배하였으며; 1개의 캡슐은 총 1일 투여량에 근접할 것이다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure 112016026049552-pct00051
성분을 배합하고, 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화시켰다. 이어서, 제제를 건조시키고, 적절한 정제 기계로 정제 (약 20 mg의 활성 화합물을 함유함)를 형성하였다.
경구 투여를 위한 조성물
Figure 112016026049552-pct00052
성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성하였다.
국소 제제
Figure 112016026049552-pct00053
물을 제외한 모든 성분을 배합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 충분한 양의 약 60℃의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시킨 다음, 물을 약 100 g까지의 충분량으로 첨가하였다.
비강 스프레이 제제
약 0.025-0.5 퍼센트 활성 화합물을 함유하는 몇몇 수성 현탁액을 비강 스프레이 제제로 제조하였다. 제제는 임의로 활성 성분, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 스프레이 제제는 작동당 약 50-100 마이크로리터를 전형적으로 전달하는 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투약 스케줄은 4-12시간마다 2-4회 스프레이이다.
화합물 16 정제
화합물 16은 10, 20, 30, 50, 100 또는 300 mg의 화합물 16을 함유하는 황색, 필름-코팅된, 타원형 정제로 제제화된다. 정제는 표 2에 기재된 바와 같은 USP/NF 공정서 등급 락토스 1수화물, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC 또는 히프로멜로스), 크로스카르멜로스 소듐, 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel) PH102) 및 스테아르산마그네슘을 이용하여 제제화된다. 정제는 오파드라이 옐로우(Opadry Yellow) (컬러콘, 인크.(Colorcon, Inc.))로 필름-코팅되고, 어린이 보호 캡 및 유도 밀봉과 함께 HDPE 병에 포장된다.
<표 2> 화합물 16: 정량적 정제 조성 (300 mg 및 위약)
Figure 112016026049552-pct00054
*: 오파드라이 옐로우는 하기 USP/NF 부형제로 구성된다: 히프로멜로스, 이산화티타늄, 활석, 트리아세틴 및 옐로우 산화철.
실시예 28
P2X3/P2X2/3 FLIPR (형광측정 영상화 플레이트 판독기) 검정
CHO-K1 세포를 복제 래트 P2X3 또는 인간 P2X2/3 수용체 서브유닛으로 형질감염시키고, 플라스크 내에서 계대시켰다. FLIPR 실험 18-24시간 전에, 세포를 플라스크로부터 방출시키고, 원심분리하고, 2.5 x 105개 세포/ml로 영양 배지 중에 재현탁시켰다. 세포를 흑색-벽 96-웰 플레이트 내에 50,000개 세포/웰의 밀도로 분취하고, 37℃에서 5% CO2 중에서 밤새 인큐베이션하였다. 실험 당일에, 세포를 FLIPR 완충제 (칼슘- 및 마그네슘-무함유 행크 평형 염 용액, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl2, 2.5 mM 프로베네시드; FB)로 세척하였다. 각 웰에 100 μl FB 및 100 μl의 형광 염료 플루오-3 AM [2 μM 최종 농도]을 제공하였다. 37℃에서 1시간 염료 로딩 인큐베이션 후에, 세포를 FB로 4회 세척하고, 각 웰에 최종 75 μl/웰 FB가 남았다.
시험 화합물 (10 mM에서 DMSO 중에 용해시키고, FB로 연속적으로 희석함) 또는 비히클을 각 웰 (25 μl의 4X 용액)에 첨가하고, 20분 동안 실온에서 평형화되도록 하였다. 이어서, 플레이트를 FLIPR에 넣고, 기준선 형광 측정 (488 nm에서 여기 및 510-570 nm에서 방출)을 10초 동안 획득한 후, 100 μl/웰 효능제 또는 비히클을 첨가하였다. 효능제는 1 μM (P2X3) 또는 5 μM (P2X2/3)의 최종 농도를 생성하는 α,β-meATP의 2X 용액이었다. 효능제 첨가 후에 형광을 추가 2분 동안 1초 간격으로 측정하였다. FLIPR 시험 플레이트의 각 웰에 이오노마이신 (5 μM, 최종 농도)의 최종 첨가를 수행하여 염료-결합 시토졸 칼슘의 세포 생존율 및 최대 형광을 확립하였다. α,β-meATP의 첨가 (시험 화합물의 부재 및 존재 하에)에 대한 반응으로의 피크 형광을 측정하고, 비선형 회귀를 사용하여 억제 곡선을 생성하였다. 표준 P2X 길항제 PPADS를 양성 대조군으로 사용하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물은 P2X3 수용체에 대한 활성을 나타내었다. 예를 들어, 화합물 4-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일옥시)-2-아이오도-5-이소프로필-페놀은 상기 검정을 사용하여 대략 8.3의 pIC50을 나타내었다.
실시예 29
기침 감작화에 대한 생체내 검정
하틀리 기니 피그를 표준 기침 프로토콜에서 연구하였다. 간략하게, 기니 피그 (N=4-8/군)를 흡입용 히스타민 또는 알파, 베타-메틸렌 ATP로의 선행 감작화 후에 네뷸라이징된 시트르산의 흡입으로 처리하고, 경험이 풍부한 연구자에 의해 관찰되는 바와 같이 기침 발생 없음에 대해 모니터링하였다. 동물은 히스타민 또는 알파, 베타-메틸렌 ATP의 흡입 챌린지 30-60분 전에 비히클 (p.o. 또는 네뷸라이징된 흡입에 의해) 또는 본 발명의 화합물 (1 내지 100 mg/kg p.o., 또는 증가하는 네뷸라이징된 농도로), 이어서 시트르산 용액을 제공받았다.
이어서, 기침 반응의 빈도를 억제하는 본 발명의 화합물의 규모를 계산할 수 있도록 챌린지 유발 후에 빈도를 계수함으로써 기침 반응을 모니터링하였다.
실시예 30
화합물 16에 의한 ATP-게이팅 P2X3 채널의 억제:
만성 기침의 효과적 진해제 메카니즘
증거는 P2X3 수용체가 기도 미주신경 구심섬유에 의해 발현되고, 감각 뉴런의 과다흥분성에 기여한다는 것을 시사한다. 따라서, 본 발명자들은 만성 기침 (CC)을 유발하는 기침 반사를 매개하는 미주신경 경로의 감작화에서의 P2X3 수용체의 역할을 연구하였다. 연구를 수행하여 특발성/치료-저항성 만성 기침에서 주간 기침을 감소시키는 화합물 16의 경구 투여의 효능을 조사하였다.
이 연구에서, 이중-맹검 무작위 위약-대조 교차 시험에서, 24명의 대상체 (19명 여성, 평균 나이 55세)를 화합물 16, 600 mg bd의 이중 맹검, 위약-대조, 2-기간, 교차 연구로 무작위화하였다. 기준선에서 및 처리 2주 후에 활동 사운드 모니터링 시스템을 사용하여 기침을 평가하였다; 1차 종점, 주간 객관적 기침 빈도 (기침/시간) (바이탈로JAK(VitaloJAK)™); 2차 종점, 기침 중증도 및 기침 충동 (UTC) 시각 상사 척도 (VAS), 변화의 전반적 등급 및 기침 삶의 질 질문지 (CQLQ).
화합물 16은 기침을 현저하게 감소시켰다 (평균 차이 vs. 위약): 주간 기침/시간 -75% (95%CI -50 내지 -88), p< 0.001 (도 1); 기침 중증도 VAS -26mm (-10 내지 -42), p=0.003; UTC VAS -21mm (-2 내지 -41), p=0.035; 및 CQLQ -9 (-2 내지 -17), p=0.018. 화합물 16 환자의 13/24이 위약으로 처리된 2/22와 비교하여 개선된 기침으로 평가되었다. 따라서, 화합물 16은 위약과 비교하여 실질적인 진해제 효과를 증명하였다. 실제로, 화합물 16으로의 처리는 놀랍게도 불응성 만성 기침을 앓는 환자에서 객관적 주간 기침 계수에서 75% 감소를 생성하였다.
본 발명이 그의 구체적 실시양태와 관련하여 기재된 반면에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물이 치환될 수 있음을 이해하여야 한다. 추가로, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 취지 및 범위에 적합화시키기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (31)

  1. 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 기침을 치료하기 위한, 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
    Figure 112020074912784-pct00078
  2. 제1항에 있어서, 만성 기침이 특발성 또는 치료 저항성 기침인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식의 화합물이 600 mg으로 1일 2회 투여되는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식의 화합물이 2주 동안 투여되는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식의 화합물이 2주 동안 600 mg으로 1일 2회 투여되는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 만성 기침이 불응성 만성 기침인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 만성 기침이 75%만큼 감소되는 것인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 만성 기침이 주간 만성 기침인 제약 조성물.
  9. 뉴런 과민성 기저 급성, 아급성, 또는 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 뉴런 과민성 기저 급성, 아급성, 또는 만성 기침을 치료하기 위한, 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.

    Figure 112020074912784-pct00079
  10. 제9항에 있어서, 만성 기침이 특발성 또는 치료 저항성 기침인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화학식의 화합물이 600 mg으로 1일 2회 투여되는 것인 제약 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 상기 화학식의 화합물이 2주 동안 투여되는 것인 제약 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 화학식의 화합물이 2주 동안 600 mg으로 1일 2회 투여되는 것인 제약 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 만성 기침이 불응성 만성 기침인 제약 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 만성 기침이 75%만큼 감소되는 것인 제약 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 만성 기침이 주간 만성 기침인 제약 조성물.
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