NO339497B1 - Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom - Google Patents

Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO339497B1
NO339497B1 NO20064065A NO20064065A NO339497B1 NO 339497 B1 NO339497 B1 NO 339497B1 NO 20064065 A NO20064065 A NO 20064065A NO 20064065 A NO20064065 A NO 20064065A NO 339497 B1 NO339497 B1 NO 339497B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
isopropyl
methoxy
phenoxy
diamine
pyrimidine
Prior art date
Application number
NO20064065A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064065L (no
Inventor
Chris Allen Broka
Michael Patrick Dillon
Clara Jeou Jen Lin
Jahangir Alam
David Scott Carter
Ronald Charles Hawley
Daniel Warren Parish
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20064065L publication Critical patent/NO20064065L/no
Publication of NO339497B1 publication Critical patent/NO339497B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår diaminopyrimidiner, farmasøytiske
preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom, spesielt urogenital sykdom eller en sykdom som er relatert til smerte.
Urinblæren er ansvarlig for to viktige fysiologiske funksjoner: urinlagring og urintømming. Denne prosessen involverer to hovedtrinn: (1) blæren fylles progressivt inntil spenningen i veggene overskrider et terskelnivå; og (2) en nerverefleks, kalt miksjonsrefleksen, opptrer, hvilket tømmer blæren, eller dersom dette ikke skjer, i det minste forårsaker en bevisst trang til å urinere. Selv om miksjonsrefleksen er en autonom ryggmargsrefleks, kan den også hemmes eller medieres av sentre i hjernebarken eller hjernen.
Det har vært antatt at puriner, som virker via ekstracellulære pu rin reseptorer,
har en rekke fysiologiske og patologiske roller. ATP, og i mindre grad adenosin,
kan stimulere sensoriske nerveender, hvilket resulterer i intens smerte og en uttalt økning i sensoriske nerveavfyringer. På bakgrunn av molekylstruktur, transduksjonsmekanismer og farmakologisk karakterisering er ATP-reseptorer klassifisert i to hovedfamilier; P2Y- og P2X-pu rin reseptorer. P2Y-purinreseptorene er G-protein-koblede reseptorer, mens P2X-purinoreseptorer er en familie av ATP-styrte kationkanaler. Det er kjent at purinerge reseptorer, spesielt P2X-reseptorer, danner homomultimerer eller heteromultimerer. Hittil er cDNA for flere P2X-reseptor-undertyper klonet, inkludert: seks homomere reseptorer, P2Xi; P2X2;
P2X3; P2X4; P2X5; og P2X7; og de heteromere reseptorene P2X2/3, P2X4/6, P2Xiæ. Struktur og kromosom-kartlegging av den genomiske P2X3-reseptor-underenhet
hos mus, er også beskrevet. In vitro er ko-ekspresjon av P2X2-og P2X3-reseptor-underenheter nødvendig for å produsere ATP-styrt strøm med de egenskaper som sees hos noen sensoriske nevroner.
P2X-reseptor-underenheter er funnet på afferente nevroner i blære-urotel
hos gnagere og mennesker. Det finnes data som indikerer at ATP kan frigjøres fra epitel/endotel-celler i urinblæren eller andre hule organer som et resultat av utvidelse. ATP som blir frigjort på denne måten, kan spille en rolle ved overføring av informasjon til sensoriske nevroner som er lokalisert i subepiteliale komponenter, f.eks. suburotelial lamina propria. P2X-reseptorene i flere nevroner
er undersøkt, inkludert sensoriske, sympatiske, parasympatiske, mesenteriske og sentrale nevroner. Disse undersøkelsene indikerer at purinerge reseptorer spiller en rolle ved afferent nevrotransmisjon fra blæren og at modulatorer av P2X-reseptorer er potensielt anvendelige ved behandling av blærelidelser og andre urogenitale sykdommer eller lidelser.
Nyere resultater indikerer også at endogene ATP-reseptorer og purinerge reseptorer spiller en rolle for nociseptive responser hos mus. ATP-indusert aktivering av P2X-reseptorer på nerveterminaler i dorsale rotganglier i rygg-margen, er vist å stimulere frigjøring av glutamat, en viktig nevrotransmitter som er involvert i nociseptiv signalering. P2X3-reseptorer er identifisert på nociseptive nevroner i tannpulpa. ATP som blir frigjort fra skadede celler, kan følgelig føre til smerte ved at de aktiverer P2X3- og/eller P2X2/3-holdige reseptorer på nociseptive, sensoriske nerveender. Dette er i overensstemmelse med at intradermalt administrert ATP induserer smerte i den humane "blister-base"-modellen. Det er vist at P2X-antagonister virker analgetisk i dyremodeller. Dette tyder på at P2X2og P2X3er involvert i nocisepsjon og at modulatorer av P2X-reseptorer er potensielt anvendelige som analgetika.
Det er følgelig behov for metoder for behandling av sykdommer, tilstander og lidelser som er mediert av P2X3- og/eller P2X2/3-reseptorer, samt behov for forbindelser som virker som modulatorer av P2X-reseptorer, inkludert antagonister av P2X3- og P2X2/3-reseptorer. Foreliggende oppfinnelse møter disse behovene, samt andre behov.
Mange diaminopyrimidin-forbindelser, så som "ormetoprim" (US 2.658.897) og "trimetoprim" (US 2.909.522), har tidligere vært fremstilt og identifisert som antibakterielle midler. Hittil har imidlertid ingen diaminopyrimidiner vært identifisert som modulatorer av P2X-reseptorer.
Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salter derav,
hvor:
X er -0-;
Y er hydrogen; eller -NR<d>R<e>hvor én av Rd og Re er hydrogen og den andre er hydrogen; alkyl; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; halogenalkyl; halogenalkoksy; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; acetyl; alkylsulfonyl; alkylsulfonylalkyl; aminokarbonyloksyalkyl; hydroksykarbonylalkyl; hydroksyalkyloksykarbonylalkyl; aryl; aralkyl; arylsulfonyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylsulfonyl; heterocyklyl; eller heterocyklylalkyl;
D er et eventuell oksygen;
R<1>er isopropyl;
R<2>, R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; amino; halogen; amido; halogenalkyl; alkoksy; hydroksy; halogenalkoksy; nitro; amino; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; hydroksyalkoksy; alkynylalkoksy; alkylsulfonyl; arylsulfonyl; cyano; aryl; heteroaryl; heterocyklyl; heterocyklylalkoksy; aryloksy; heteroaryloksy; aralkyloksy; heteroaralkyloksy; eventuelt substituert fenoksy; -
(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf eller -(CH2)m-(Z)n-S02-(NR<9>)n-R<f>hvor m og n hver uavhengig er 0 eller 1, Z er 0 eller NR9, Rf er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, amino, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl og hver R9 er uavhengig valgt fra hydrogen eller alkyl;
R<3>er metoksy;
R<6>er hydrogen; alkyl; halogen; halogenalkyl; amino; eller alkoksy; og
en av R7 og R<8>er hydrogen og den andre er hydrogen; alkyl; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; halogenalkyl; halogenalkoksy; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; acetyl; alkylsulfonyl; alkylsulfonylalkyl; aminokarbonyloksyalkyl; hydroksykarbonylalkyl; hydroksyalkyloksykarbonylalkyl; aryl; aralkyl; arylsulfonyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylsulfonyl; heterocyklyl; eller heterocyklylalkyl;
hvor
alkyl betyr en monovalent, lineær eller forgrenet, mettet hydrokarbon-gruppe som består utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, og som har fra ett til tolv karbonatomer;
alkylen som sådann og kombinert med andre funksjonaliteter/grupper betyr en lineær, mettet, divalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer, eller en forgrenet, mettet, divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer;
aryl betyr en monovalent, cyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som består av en mono-, bi- eller tricyklisk, aromatisk ring;
cykloalkyl betyr en monovalent, mettet, karbocyklisk gruppe som består av mono-eller bicykliske ringer med fra tre til åtte karbonatomer;
heteroaryl betyr en eventuelt substituert monocyklisk eller bicyklisk rest av 5 til 12 ringatomer, som har minst én aromatisk ring som inneholder ett, to eller tre ring-heteroatomer valgt fra N, 0 eller S, hvor de resterende ringatomer er C, underforstått at bindingspunktet til heteroarylresten vil være på en aromatisk ring, valgt fra gruppen bestående av imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, tienyl, benzotienyl, tiofenyl, furanyl, pyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuryl, benzotiofenyl, benzotiopyranyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzopyranyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, triazinyl, kinoksalinyl, purinyl, kinazolinyl, kinolizinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, azepinyl, diazepinyl og akridinyl, inkludert delvis hydrogenerte derivater av disse;
heterocyklyl betyr en monovalent, mettet gruppe som består av én til tre ringer som omfatter ett, to eller tre eller fire heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, valgt fra gruppen bestående av piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, isotiazolidinyl, kinuklidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, tiadiazolylidinyl, benzotiazolidinyl, benzoazolylidinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon, dihydrokinolinyl, dihydrisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl og tetrahydroisokinolinyl;
eventuelt substituert, anvendt sammen med "aryl", fenyl", "heteroaryl" "cykloheksyl" eller "heterocyklyl", betyr en aryl-, fenyl-, heteroaryl-, cykloheksyl-eller heterocyklylgruppe som er eventuelt og uavhengig substituert med én til fire substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter valgt fra alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, hydroksyalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, acylamino, mono-alkylamino, di-alkylamino, halogenalkyl, halogenalkoksy, heteroalkyl, -COR (hvor R er hydrogen, alkyl, fenyl eller fenylalkyl), -(CR'R")n-COOR (hvor n er et helt tall fra 0 til 5, R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen eller alkyl og R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl eller fenylalkyl) eller -(CR'R")n-CONR<a>R<b>(hvor n er et helt tall fra 0 til 5, R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen eller alkyl og Ra og Rb uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl eller fenylalkyl).
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en urogenital sykdom eller en sykdom som er relatert til smerte.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene og metoder for fremstilling av forbindelsene.
Såfremt ikke annet er angitt i kravene, har de følgende betegnelser som blir anvendt i denne søknaden, inkludert beskrivelsen og kravene, definisjonene som er oppgitt nedenfor. Det påpekes at entallsformene "en", "ei," og "et", slik de blir anvendt i beskrivelsen og de vedlagte krav, omfatter flertallshensvisninger, såfremt ikke sammenhengen klart tilsier noe annet.
"Agonist" viser til en forbindelse som forsterker aktiviteten til en annen forbindelse eller et reseptorsete.
"Antagonist" viser til en forbindelse som reduserer eller forhindrer virkningen av en annen forbindelse eller et reseptorsete.
"Alkyl" betyr en monovalent, lineær eller forgrenet, mettet hydrokarbon-gruppe som består utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, og som har fra ett til tolv karbonatomer. "Lavere alkyl" viser til en alkylgruppe med ett til seks karbonatomer, dvs. Ci-C6alkyl. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl,
propyl, isopropyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl,
n-heksyl, oktyl og dodekyl.
"Alkylen" betyr en lineær, mettet, divalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer, eller en forgrenet, mettet, divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, 2,2-dimetyletylen, propylen, 2-metylpropylen, butylen og pentylen.
"Alkoksy" betyr en gruppe med formelen -OR, hvor R er en alkylgruppe som definert her. Eksempler på alkoksygrupper omfattermetoksy, etoksy og isopropoksy.
"Alkoksyalkyl" betyr en gruppe med formelen Ra<->0-R<b->, hvor Ra er alkyl og R<b>er alkylen som definert her. Eksempler på alkoksyalkylgrupper omfatter 2-metoksyetyl, 3-metoksypropyl, 1-metyl-2-metoksyetyl, 1 -(2-metoksyetyl)-3-metoksypropyl og 1 -(2-metoksyetyl)-3-metoksypropyl.
"Alkylkarbonyl" betyr en gruppe med formelen -R'-R", hvor R' er okso og R" er alkyl som definert her.
"Alkylsulfonyl" betyr en gruppe med formelen -R'-R", hvor R' er -SO2- og R" er alkyl som definert her.
"Alkylsulfonylalkyl" betyr en gruppe med formelen -R'-R"-R"', hvor R' er alkyl, R" er -SO2- og R"' er alkyl som definert her.
"Alkylamino betyr en gruppe med formelen -NR-R', hvor R er hyrdogen eller alkyl og R' er alkyl som definert her.
"Alkoksyamino" betyr en gruppe med formelen -NR-OR', hvor R er hydrogen eller alkyl og R' er alkyl som definert her.
"Alkylsulfanyl" betyr en gruppe med formelen -SR, hvor R er alkyl som definert her.
"Aminoalkyl" betyr en gruppe -R-R', hvor R' er amino og R er alkylen som definert her. "Aminoalkyl" omfatter aminometyl, aminoetyl, 1-aminopropyl og 2-aminopropyl. Aminogruppen i "aminoalkyl" kan være substituert én gang eller to ganger med alkyl, hvilket gir henholdsvis "alkylaminoalkyl" og "dialkylaminoalkyl".
"Alkylaminoalkyl" omfatter metylaminometyl, metylaminoetyl, metylaminopropyl og etylaminoetyl. "Dialkylaminoalkyl" omfatter dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dimetylaminopropyl og N-metyl-N-etylaminoetyl.
"Aminoalkoksy" betyr en gruppe -OR-R', hvor R' er amino og R er alkylen som definert her. "Alkylsulfonylamido" betyr en gruppe med formelen -NR'S02-R, hvor R er alkyl og R' er hydrogen eller alkyl.
"Aryl" betyr en monovalent, cyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som består av en mono-, bi- eller tricyklisk, aromatisk ring. Arylgruppen kan eventuelt være substituert som definert her. Eksempler på arylgrupper omfattereventuelt substituert fenyl, naftyl, fenantryl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, oksydifenyl, bifenyl, metylendifenyl, aminodifenyl, difenylsulfidyl, difenylsulfonyl, difenylisopropylidenyl, benzodioksanyl, benzofuranyl, benzodioksylyl, benzopyranyl, benzoksazinyl, benzoksazinonyl, benzopiperadinyl, benzopiperazinyl, benzopyrrolidinyl, benzomorfolinyl, metylendioksyfenyl og etylendioksyfenyl, inkludert delvis hydrogenerte derivater av disse.
"Arylalkyl" og "aralkyl", som kan anvendes om hverandre, betyr en rest - RaR<b>, hvor Ra er en alkylengruppe og R<b>er en arylgruppe som definert her; f.eks. erfenylalkylgrupper så som benzyl, fenyletyl og 3-(3-klorfenyl)-2-metylpentyl, eksempler på arylalkyl.
"Cyanoalkyl"" betyr en gruppe med formelen -R'-R", hvor R' er alkylen som definert her og R" er cyano eller nitril.
"Cykloalkyl" betyr en monovalent, mettet, karbocyklisk gruppe som består av mono- eller bicykliske ringer. Cykloalkyl kan eventuelt være substituert med én eller flere substituenter, hvor hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, alkyl, alkoksy, halogen, halogenalkyl, amino, monoalkylamino eller dialkylamino, såfremt ikke annet er spesifikt angitt. Eksempler på cykloalkylgrupper omfattercyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, inkludert delvis umettede derivater av disse.
"Cykloalkylalkyl" betyr en gruppe med formelen -R'-R", hvor R' er alkylen og R" er cykloalkyl som definert her.
"Heteroalkyl" betyr en alkylrest som definert her, hvor ett, to eller tre hydrogenatomer er erstattet med en substituent som er uavhengig valgt fra gruppen som består av -OR<a>, -NR<b>R<c>og -S(0)nR<d>(hvor n er et helt tall fra 0 til 2), underforstått at bindingspunktet til heteroalkylresten er via et karbonatom, hvor Ra er hydrogen, acyl, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl; Rb og R<c>er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, acyl, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl; og når n er 0, er Rd hydrogen, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl, og når n er 1 eller 2, er Rd alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino eller dialkylamino. Representative eksempler omfatter
2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-1 -hydroksymetyletyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-hydroksymetyletyl, 3-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksybutyl, 2-hydroksy-1-metylpropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylsulfonyletyl, aminosulfonylmetyl, aminosulfonyletyl, aminosulfonylpropyl, metylaminosulfonylmetyl, metylaminosulfonyletyl og metylaminosulfonylpropyl.
"Heteroaryl" betyr en monocyklisk eller bicyklisk rest av 5 til 12 ringatomer, som har minst én aromatisk ring som inneholder ett, to eller tre ring-heteroatomer valgt fra N, 0 eller S, hvor de resterende ringatomer er C, underforstått at bindingspunktet til heteroarylresten vil være på en aromatisk ring. Heteroaryl-ringen kan eventuelt være substituert som definert her. Eksempler på heteroarylgrupper omfattereventuelt substituert imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, tienyl, benzotienyl, tiofenyl, furanyl, pyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuryl, benzotiofenyl, benzotiopyranyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzopyranyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, triazinyl, kinoksalinyl, purinyl, kinazolinyl, kinolizinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, azepinyl, diazepinyl og akridinyl, inkludert delvis hydrogenerte derivater av disse.
Betegnelsene "halogen" og "halogenid", som kan anvendes om hverandre, viser til en substituent som er fluor, klor, brom eller jod.
"Halogenalkyl" betyr alkyl som definert her, hvor ett eller flere hydrogenatomer er erstattet med like eller ulike halogenatomer. Eksempler på halogenalkylgrupper omfatter -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3og perfluoralkyl (f.eks.
-CF3).
"Halogenalkoksy" betyr en gruppe med formelen -OR, hvor R er en halogenalkylgruppe som definert her. Et eksempel på halogenalkoksy er difluormetoksy.
"Heterocykloamino" betyr en mettet ring, hvor minst ett ringatom er N, NH eller N-alkyl og de resterende ringatomer danner en alkylengruppe.
"Heterocyklyl" betyr en monovalent, mettet gruppe som består av én til tre ringer som omfatter ett, to eller tre eller fire heteroatomer (valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel). Heterocyklylringen kan eventuelt være substituert som definert her. Eksempler på heterocyklylgrupper omfattereventuelt substituert piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, isotiazolidinyl, kinuklidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, tiadiazolylidinyl, benzotiazolidinyl, benzoazolylidinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon, dihydrokinolinyl, dihydrisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl og tetrahydroisokinolinyl.
"Heterocyklylalkyl" betyr en gruppe med formelen -R-R', hvor R er alkylen og R' er heterocyklyl som definert her.
"Heterocyklyloksy" betyr en gruppe med formelen -OR, hvor R er heterocyklyl som definert her.
"Heterocyklylalkoksy" betyr en gruppe med formelen -OR-R', hvor R er alkylen og R' er heterocyklyl som definert her.
"Hydroksyalkoksy" betyr en gruppe med formelen -OR, hvor R er hydroksyalkyl som definert her.
"Hydroksyalkylamino" betyr en gruppe med formelen -NR-R', hvor R er hydrogen eller alkyl og R' er hydroksyalkyl som definert her.
"Hydroksyalkylaminoalkyl" betyr en gruppe med formelen -R-NR'-R", hvor R er alkylen, R' er hydrogen eller alkyl og R" er hydroksyalkyl som definert her.
"Hydroksyalkyl" betyr en alkylgruppe som definert her, som er substituert med én eller flere, fortrinnsvis én, to eller tre hydroksygrupper, forutsatt at samme karbonatom ikke bærer mer enn én hydroksygruppe. Representative eksempler omfatterhydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl,
2-hydroksy-1-hydroksymetyletyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3,4-dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl.
"Hydroksycykloalkyl" betyr en cykloalkylgruppe som definert her, hvor ett, to eller tre hydrogenatomer i cykloalkylresten er erstattet med en hydroksy-substituent. Representative eksempler omfatter
2-, 3- eller 4-hydroksycykloheksyl.
"Urea" eller "ureido" betyr en gruppe med formelen -NR'-C(0)-NR"R"', hvor R', R" og R"' uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl.
"Karbamat" betyr en gruppe med formelen -0-C(0)-NR'R", hvor R' og R" uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl.
"Karboksy" betyr en gruppe med formelen -0-C(0)-OH.
"Sulfonamido" betyr en gruppe med formelen -S02-NR'R", hvor R', R" og R"' uavhengig av hverandre er hydrogen eller alkyl.
"Eventuelt substituert", anvendt sammen med "aryl", fenyl", "heteroaryl" "cykloheksyl" eller "heterocyklyl", betyr en aryl-, fenyl-, heteroaryl-, cykloheksyl-eller heterocyklylgruppe som er eventuelt og uavhengig substituert med én til fire substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter valgt fra alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, hydroksyalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, acylamino, mono-alkylamino, di-alkylamino, halogenalkyl, halogenalkoksy, heteroalkyl, -COR (hvor R er hydrogen, alkyl, fenyl eller fenylalkyl), -(CR'R")n-COOR (hvor n er et helt tall fra 0 til 5, R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen eller alkyl og R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl eller fenylalkyl) eller -(CR'R")n-CONRaRb (hvor n er et helt tall fra 0 til 5, R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen eller alkyl og Ra og R<b>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl eller fenylalkyl).
"Utgående gruppe" betyr en gruppe med den konvensjonelle betydning innen syntetisk organisk kjemi, dvs. et atom eller en gruppe som er utskiftbar under betingelser for substitusjonsreaksjon. Eksempler på utgående grupper omfatterhalogen, alkan- eller arylensulfonyloksy, så som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, tiometyl, benzensulfonyloksy, tosyloksy og tienyloksy, dihalogenfosfinoyloksy, eventuelt substituert benzyloksy, isopropyloksy og acyloksy.
"Modulator" betyr et molekyl som interagerer med et mål. Interaksjonene omfatteragonist, antagonist og lignende, som definert her.
"Eventuelt" betyr at den deretter beskrevne hendelse eller omstendighet kan forekomme, men ikke trenger å forekomme og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor hendelsen eller omstendigheten forekommer og tilfeller hvor den ikke forekommer.
"Sykdom" og "sykdomstilstand" betyr en hvilken som helst sykdom, tilstand, symptom, lidelse eller indikasjon.
"Inert, organisk løsningsmiddel" eller "inert løsningsmiddel" betyr at løsningsmidlet er inert under reaksjonsbetingelsene som det er beskrevet i sammenheng med, inkludert f.eks. benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, kloroform, metylenklorid eller diklormetan, dikloretan, dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ferf-butanol, dioksan, pyridin og lignende. Såfremt ikke det motsatte er spesifisert, er løsningsmidlene som blir anvendt i reaksjonene ifølge foreliggende oppfinnelse, inerte løsningsmidler.
"Farmasøytisk akseptabel" betyr anvendelig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som generelt er sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uhelidg, og omfatter det som er akseptabelt for veterinær anvendelse, så vel som for human farmasøytisk anvendelse.
"Farmasøytisk akseptable salter" av en forbindelse betyr salter som er farmasøytisk akseptable som definert her, og som har den opprinnelige forbindelsens ønskede farmakologiske virkning. Slike salter omfatter: syreaddisjonssalter som er dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller som er dannet med organiske syrer så som eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, sitronsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukoheptonsyre, glukonsyre, glutaminsyre, glykolsyre, hydroksynaftalenkarboksylsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, malonsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, mukonsyre, 2-naftalensulfonsyre, propionsyre, salicylsyre, ravsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre og trimetyleddiksyre; eller
salter som er dannet når et surt proton som foreligger i den opprinnelige forbindelsen, enten blir erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetallion, et jordalkalimetallion eller et aluminiumion; eller koordineres med en organisk eller uorganisk base. Akseptable organiske baser omfatter dietanolamin, etanolamin, N-metylglukamin, trietanolamin, trometamin og lignende. Akseptable uorganiske baser omfatter aluminiumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat og natriumhydroksid.
De foretrukne farmasøytisk akseptable salter er saltene som er dannet fra eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, fosforsyre, vinsyre, sitronsyre, natrium, kalium, kalsium, sink og magnesium.
Det er underforstått at alle henvisninger til farmasøytisk akseptable salter omfatter løsningsmiddel-addisjonsformer (solvater) eller krystallformer (polymorfer) som definert her, av samme syreaddisjonssalt.
Betegnelsene "pro-drug" og "prodrug", som her kan anvendes om hverandre, viser til en hvilken som helst forbindelse som frigjør det opprinnelige aktive legemiddel ifølge formel I in vivo, når et slikt prodrug blir administrert til en pasient som er et pattedyr. Prodrugs av en forbindelse med formel I blir fremstilt ved modifisering av én eller flere funksjonelle grupper som foreligger i forbindelsen med formel I, på en slik måte at modifiseringen(e) kan spaltes in vivo og frigjøre den opprinnelige forbindelsen. "Beskyttende gruppe" eller "beskyttelsesgruppe" betyr en gruppe som selektivt blokkerer ett reaktivt sete i en flerfunksjonen forbindelse, slik at en kjemisk reaksjon kan utføres selektivt ved et annet ubeskyttet reaktivt sete, i den konvensjonelle betydning innenfor syntetisk kjemi. Visse prosesser ifølge foreliggende oppfinnelse er avhengige av at de beskyttende gruppene blokkerer reaktive nitrogen- og/eller oksygenatomer som er til stede i reaktantene. Her blir for eksempel betegnelsene "amino-beskyttelsesgruppe" og "nitrogen-beskyttelsesgruppe" anvendt om hverandre og viser til de organiske grupper som er ment å beskytte nitrogenatomet mot uønskede reaksjoner under syntese-prosedyrer. Eksempler på nitrogen-beskyttelsesgrupper omfattertrifluoracetyl, acetamido, benzyl (Bn), benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksy, CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksy-karbonyl og fe/t-butoksykarbonyl (BOC). En fagmann på området vet hvordan man velger en gruppe med tanke på enkel fjerning og evne til å motstå de påfølgende reaksjoner.
"Solvater" betyr løsningsmiddel-addisjonsformer som inneholder enten støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder løsningsmiddel. Noen forbindelser har en tendens til å sperre inne et fast moiforhold av løsningsmiddel-molekyler i den krystallinske faststoff-tilstanden, og danner derved et solvat. Dersom løsningsmidlet er vann, er det dannede solvatet et hydrat, og når løsningsmidlet er alkohol, er det dannede solvatet et alkoholat. Hydrater blir dannet ved kombinasjon av ett eller flere molekyler vann med én av substansene, hvor vannet beholder sin molekylære tilstand som H2O, og en slik kombinasjon er i stand til å danne ett eller flere hydrater.
"Pasient" betyr pattedyr og dyr som ikke er pattedyr. Pattedyr betyr et hvilket som helst medlem av pattedyrklassen, inkludertmennesker; ikke-humane primater så som sjimpanser og andre aper og apearter; husdyr dyr så som kveg, hester, sauer, geiter og svin; kjæledyr så som kaniner, hunder og katter; forsøksdyr, inkludert gnagere, så som rotter, mus og marsvin. Eksempler på dyr som ikke er pattedyr omfatter fugler. Betegnelsen "pasient" viser ikke til en spesiell alder eller et spesielt kjønn.
"Lidelser i urinveiene" eller "uropati" anvendt om hverandre sammen med "symptomer fra urinveiene", betyr patologiske endringer i urinveiene. Eksempler på urinveislidelser omfatter inkontinens, benign prostatahypertrofi (BPH), prostatitt, detrusor-hyperrefleksi, utløpsobstruksjon, hyppig vannlating, nokturi, imperiøs vannlatingstrang, overaktiv blære, bekken-hypersensitivitet, urge-inkontinens, uretritt, prostatodyni, cystitt og idiopatisk blære-hypersensitivitet.
"Sykdomstilstander som er forbundet med urinveiene" eller "sykdomstilstander i urinveiene" eller "uropati", anvendt om hverandre sammen med "symptomer fra urinveiene", betyr patologiske endringer i urinveiene eller
dysfunksjonen glatt muskulatur i urinblæren eller dens innervasjon, som forårsaker forstyrret urinlagring eller -tømming. Symptomer fra urinveiene omfatter overaktiv blære (også kjent som detrusor-hyperaktivitet), utløpsobstruksjon, utløpsinsuffiens og bekken-hypersensitivitet.
"Overaktiv blære" eller "detrusor-hyperaktivitet" omfatterendringer som opptrer symptomatisk som imperiøs vannlatingstrang, hyppig vannlating, endret blærekapasitet, inkontinens, miksjonsterskel ("micturition threshold"), ustabil blærekontraksjon, sfinkter-spastisitet, detrusor-hyperrefleksi (nevrogen blære) og ustabil detrusor.
"Utløpsobstruksjon" omfatterbenign prostata-hypertrofi (BPH), urinrørsstriktur-sykdom, tumorer, lav strømningshastighet, vanskeligheter med å starte vannlating, imperiøs vannlatingstrang og suprapubisk smerte.
"Utløpsinsuffiens" omfatter urinrørs-hypermobilitet, intrinsisk sfinktersvikt, blandet inkontinens og stressinkontinens.
"Bekken-hypersensitivitet" omfatterbekkensmerte, interstitiell (celle) cystitt, prostatodyni, prostatitt, vulvadyni, uretritt, orkialgi og overaktiv blære.
"Terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse som, når den blir administrert til en pasient for behandling av en sykdomstilstand, er tilstrekkelig til å bevirke behandling av sykdomstilstanden. Den "terapeutisk effektive mengden" vil variere, avhengig av forbindelsen, sykdomstilstanden som behandles, alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles, individets alder og relative helsetilstand, administreringsmåten og administreringsformen, den behandlende leges eller veterinærs vurdering, samt andre faktorer.
Ved henvisning til en variabel omfatter betegnelsene "de som er definert ovenfor" og "de som er definert her", henvisning til den brede definisjon av variabelen, så vel som foretrukne, mer foretrukne og mest foretrukne definisjoner, når slike foreligger.
"Behandle" eller "behandling av" en sykdomstilstand omfatter å:
(i) forebygge sykdomstilstanden, dvs. forårsake at de kliniske symptomer på sykdomstilstanden ikke utvikles hos en pasient som kan eksponeres for eller som er predisponert for sykdomstilstanden, men som enda ikke opplever eller oppviser symptomer på sykdomstilstanden. (ii) hemme sykdomstilstanden, dvs. stanse utviklingen av sykdomstilstanden eller dens kliniske symptomer, eller (iii) lindre sykdomstilstanden, dvs. forårsake midlertidig eller permanent regresjon av sykdomstilstanden eller dens kliniske symptomer.
Ved henvisning til en kjemisk reaksjon betyr betegnelsene "behandle", "bringe i kontakt med" og "omsette" tilsetning av eller blanding av to eller flere reagenser under passende betingelser, for å fremstille det angitte og/eller det ønskede produkt. Det er på det rene at reaksjonen som tilveiebringer det angitte og/eller det ønskede produkt, ikke nødvendigvis et et direkte result av kombinasjonen av to reagenser som innledningsvis ble tilsatt, dvs. det kan være ett eller flere mellomprodukter som blir dannet i blandingen, som til slutt fører til dannelsen av det angitte og/eller det ønskede produkt.
Vanligvis er nomenklaturen som blir anvendt i denne søknadene, basert på AUTONOM™ v. 4,0, et datasytsem fra Beilstein Institute for generering av systematisk lUPAC-nomenklatur. Kjemiske strukturer som er vist her, ble tegnet ved anvendelse av ISIS<®>, versjon 2.2. En eventuell åpen valens på et karbon-, oksygen- eller nitrogenatom i strukturene her, indikerer tilstedeværelse av et hydrogenatom.
Oppfinnelsen angår videre forbindelse ifølge krav 1 hvor nevnte forbindelse har formel (II)
hvor:
X er: -0-;
R<1>er isopropyl;
R<3>er metoksy;
R<4>er: hydrogen; alkyl; alkenyl; amino; halogen; amido; halogenalkyl; alkoksy; hydroksy; halogenalkoksy; nitro; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; hydroksyalkoksy; alkynylalkoksy; alkylsulfonyl; arylsulfonyl; cyano; aryl; heteroaryl; heterocyklyl; heterocyklylalkoksy; aryloksy; heteroaryloksy; aralkyloksy; heteroaralkyloksy; eventuelt substituert fenoksy; - (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf eller -(CH2)m-(Z)n-S02-(NR<9>)n-Rf hvor m og n er hver uavhengig av hverandre 0 eller 1, Z er 0 eller NR9, Rf er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, amino, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl og hver R9 er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl;
en av R<7>og R<8>er hydrogen og den andre er: hydrogen; alkyl; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; halogenalkyl; halogenalkoksy; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; acetyl; alkylsulfonyl; alkylsulfonylalkyl; aminokarbonyloksyalkyl; hydroksykarbonylalkyl; hydroksyalkyloksykarbonylalkyl; aryl; aralkyl; arylsulfonyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylsulfonyl; heterocyklyl; eller heterocyklylalkyl.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en urogenital sykdom eller en sykdom som er relatert til smerte, hvor nevnte urogenitale sykdom er: redusert blærekapasitet; hyppig vannlating; urge-inkontinens; stressinkontinens; blære-hyperreaktivitet; benign prostatahypertrofi; prostatitt; detrusor-hyperrefleksi; hyppig vannlating; nokturi; imperiøs vannlatingstrang; overaktiv blære; bekken-hypersensitivitet; uretritt; prostatitt; bekkensmerte-syndrom; prostatodyni; cystitt; eller idiopatisk blære-hypersensitivitet; og sykdommen som er relatert til smerte er: inflammatorisk smerte; kirurgisk smerte; visceral smerte; dental smerte; premenstruell smerte; sentral smerte; smerte på grunn av brannsår; migrene eller cluster-hodepine; nerveskade; nevritt; nevralgier; forgiftning; iskemisk skade; interstitiell cystitt; kreftsmerte; virus-, parasitt- eller bakterieinfeksjon; post-traumatisk skade; eller smerte relatert til irritabel tarm-syndrom.
Representative forbindelser i henhold til metodene ifølge oppfinnelsen, er vist i Tabell 1.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke metoder, som er vist i de illustrative reaksjonsskjemaer for syntetisering som er vist og beskrevet nedenfor.
Utgangsmaterialene og reagensene som blir anvendt for fremstilling av disse forbindelsene, er vanligvis enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører, så som Aldrich Chemical Co., eller blir fremstilt ved metoder som er kjente for fagfolk på området, etter prosedyrer som er angitt i referanser så som Fieserand Fiesefs Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, volum 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volum 1-5 og Supplementals; og Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, volum 1-40. De følgende reaksjonsskjemaer for syntetisering illustrerer bare noen av de metodene som kan anvendes for syntetisering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og forskjellige modifiseringer av disse reaksjonsskjemaene for syntetisering kan utføres og vil være på det rene for fagfolk på området som kjenner til beskrivelsen i denne søknaden.
Utgangsmaterialene og mellomproduktene i reaksjonsskjemaene for syntetisering kan isoleres og renses om ønskelig, ved anvendelse av konvensjonelle teknikker, som omfatterfiltrering, destillering, krystallisering, kromatografering og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonelle metoder, inkludert fysiske konstanter og spektraldata.
Såfremt ikke det motsatte er spesifisert, blir reaksjonene som er beskrevet her, fortrinnsvis utført under inert atmosfære og ved atmosfærisk trykk, ved en reaksjonstemperatur i området fra ca. -78°C til ca. 150°C, mer foretrukket fra ca. 0°C til ca. 125°C og mest foretrukket og mest hensiktsmessig ved ca. romtemperatur (eller omgivelsestemperatur) (RT), f.eks. ca. 20°C.
Skjema A nedenfor illustrerer én synteseprosedyre som er anvendelig for å fremstille spesifikke forbindelser med formel (I), hvor X er metylen, Y er -NR<d>R<e>ogR1,R2,R3,R4,R5,R<6>, R<7>, R<8>, Rd og Re er som definert her.
I Trinn 1 i skjema A blir benzaldehyd a alkylert med det Grignard-reagenset som er avledet fra 4-klor-5-jod-2-metylsulfanyl-pyrimidin b eller et lignende jodpyrimidin, hvilket gir et alfa-hydroksybenzylpyrimidin c. Jodpyrimidinet som blir anvendt i dette trinnet, kan fremstilles i henhold til metoden som er beskrevet av Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 34:2719 (1986). En rekke substituerte benzaldehyder a er kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt fremstilles ved metoder som er velkjente for fagfolk på området. I mange tilfeller kan det anvendes et "maskert aldehyd", så som et imin eller oksazolin, for å muliggjøre innføring av ønskede funksjonaliteter i benzaldehyd a, hvoretter det maskerte aldehydet blir avbeskyttet, hvilket gir den frie aldehydgruppen. Skjemaer for aldehyd-beskyttelse av denne typen er vist i forsøkseksemplene nedenfor.
Reaksjonen i trinn 1 kan utføres i nærvær av et alkyl-magnesiumbromid under betingelser for tørt, polart, aprotisk løsningsmiddel.
I trinn 2 blir alfa-hydroksybenzylpyrimidin c redusert, hvilket gir benzylpyrimidin d. Reduksjonen i trinn 2 kan oppnås ved anvendelse av trietylsilan og trifluoreddiksyre (TFA) under betingelser for polart løsningsmiddel.
I trinn 3 gir en første aminering ved omsetning av amin e med benzylpyrimidin benzylaminopyrimidin f. Amin e kan omfatte et hvilket som helst egnet primært eller sekundært amin som har funksjonaliteten R<7>eller R<8>i henhold til oppfinnelsen. Amin e kan omfatte f.eks. ammoniakk, metylamin, etylamin, isopropylamin, anilin, benzylamin, fenyletylamin, cyklopropylamin, dimetylamin, aziridin, pyrrolidin, piperidin eller lignende. Amineringen i trinn 3 kan utføres ved oppvarmning av benzylpyrimidin d i nærvær av overskudd av amin e i lukket beholder.
I trinn 4 blir det utført oksidasjon av metylsulfanylgruppen med benzylaminopyrimidin f, hvilket gir amino-metansulfonyl-benzylpyrimidin g. Oksideringen i trinn 4 kan utføres ved anvendelse av metaklorperbenzosyre (mCPBA), OXONE<®>eller lignende oksidasjonsmiddel, under milde betingelser med polart løsningsmiddel.
Aminering nummer to skjer i trinn 6, hvor amino-metansulfonyl-benzylpyrimidin g blir behandlet med amin h for å fortrenge metansulfonyl-gruppen, hvilket gir diamino-benzylpyrimidin i. Diamino-benzylpyrimidin [ er en forbindelse med formel (I) og er anvendelig i metodene ifølge oppfinnelsen. Amineringen i trinn 6 kan oppnås ved oppvarming av amino-metansulfonyl- benzylpyrimidin g i nærvær av overskudd av amin h under milde betingelser med hensyn til trykk og med polart løsningsmiddel.
En rekke varianter av den ovennevnte prosedyre er mulig og vil være på det rene for fagfolk på området i lys av denne beskrivelsen. Det kan for eksempel anvendes forskjellige pyrimidin-reagenser istedenfor jodpyrimidin b i trinn 1. I en slik variant, som er beskrevet i forsøkseksemplene nedenfor, kan benzaldehyd a behandles med 5-litio-2,6-dimetoksypyrimidin [Mathson et al., JOC 55(10):3410-3412 (1990)], hvilket gir en dimetoksybenzyl-pyrimidin-alkohol, som deretter blir oksidert med MnCte. Det resulterende keton kan deretter amineres for å fortrenge metoksygruppene, hvilket gir et diamino-benzylpyrimidin i henhold til oppfinnelsen.
Skjema B nedenfor illustrerer en annen synteseprosedyre som er anvendelig for å fremstille spesifikke forbindelser med formel (I) ovenfor, hvor X er 0, Y er
-NRdRe,R<7>og R<8>er hydrogen ogR1,R2,R3,R4,R5, Rd og Re er som definert her.
I trinn 1 i skjema B blir en O-alkylering utført ved omsetning av fenol [ med et halogenacetonitril så som jodacetonitril k, hvilket gir cyanoeter j. En rekke substituerte fenoler [ for anvendelse i trinn 1, er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder som er velkjente inne faget. De substituerte benzaldehyder a i skjema A ovenfor kan for eksempel omdannes til de tilsvarende fenoler i via Baeyer-Villiger-oksidasjon, ved anvendelse av persyre så som mCPBA, som illustrert i forsøkseksemplene nedenfor. Alkyleringen i trinn 1 kan utføres i nærvær av svak base under betingelser for polart, aprotisk løsningsmiddel.
I trinn 2 blir en cyanoenoleter-forbindelse n dannet ved å behandle cyanoeter \ med en sterk base, så som natriumhydrid, fulgt av innføring av ester m for å danne et enolat, som på sin side blir alkylert ved tilsetning av jodmetan eller annet alkylhalogenid. Dette trinnet kan utføres under betingelser for polart, aprotisk løsningsmiddel.
I trinn 3 blir cyanoenoleter n omsatt med guanidin-forbindelse o i nærvær av base, under polare, aprotiske betingelser, hvilket gir diaminopyrimidin (VI). Diaminopyrimidin (VI) er en forbindelse med formel (I) som er anvendelig ved metodene ifølge oppfinnelsen.
Som i tilfellet i skjema A som er beskrevet ovenfor, er en rekke varianter av metoden ifølge Skjema B mulig og vil være opplagte for fagfolk på området. Det kan for eksempel anvendes selektiv aminering av -NH2-gruppen med diaminopyrimidin£, ved anvendelse av reduktiv aminering eller lignende teknikk, for å innføre R<7->og R<8->funksjonaliteter i henhold til formel (I).
Enda en prosedyre som er anvendelig for fremstilling av de foreliggende forbindelser, er vist i Skjema C, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5>er som definert her. Skjema C representerer den velkjente syntesen av de antibakterielle midlene "ormetoprim" og "trimetoprim". Denne synteseprosedyren er rapportert av Manchand et al., J. Org. Chem. 57:3531-3535 (1992).
I metoden i Skjema C blir benzaldehyd a i trinn 1 behandlet med akrylonitril i nærvær av natriummetoksid, hvilket gir en fenylmetoksymetyl-cinnamonitril-forbindelse g, som på sin side blir omsatt med guanidin i trinn 2, hvilket gir diaminopyrimidin r. Diaminopyrimidin r er en forbindelse med formel (I), hvor X er
-CH2-, Y er -NH2ogR6,R<7>og R<8>er hydrogen.
Metoden ifølge Skjema C er effektiv ved anvendelse av benzaldehyder a hvor gruppene R<1>og R<5>er små, slik at aldehyd-funksjonaliteten i trinn 1 og metoksymetyl-cinnamonitril-funksjonaliteten i trinn 2 er relativt uhindret. Innføring av f.eks. R<1>som en isopropylgruppe eller en større alkylgruppe, reduserer imidlertid utbyttet i trinn 1 nominelt til null. Tabell 2 nedenfor oppsummerer de relative utbytter i henhold til Skjema C, for forskjelligee benzaldehyd-utgangsmaterialer.
Spesifikke detaljer med hensyn til fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen, er beskrevet i eksempelavsnittet nedenfor.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige for behandling av et bredt spekter av urogenitale sykdommer, tilstander og lidelser, inkludert sykdomstilstander i urinveiene, som er relatert til blære-utløpsobstruksjon og urininkontinens, så som redusert blærekapasitet, hyppig vannlating, urge-inkontinens, stressinkontinens, blære-hyperreaktivitet, benign prostatahypertrofi (BPH), prostatitt, detrusor-hyperrefleksi, hyppig vannlating, nokturi, imperiøs vannlatingstrang, overaktiv blære, bekken-hypersensitivitet, uretritt, prostatitt, bekkensmerte-syndrom, prostatodyni, cystitt og idiopatisk blære-hypersensitivitet og andre symptomer som er relatert til overaktiv blære.
Det er forventet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige som smertestillende midler ved behandling av sykdommer og lidelser som er relatert til smerte som har en rekke årsaker, inkludert inflammatorisk smerte, kirurgisk smerte, visceral smerte, dental smerte, premenstruell smerte, sentral smerte, smerte på grunn av brannsår, migrene eller cluster-hodepine, nerveskade, nevritt, nevralgier, forgiftning, iskemisk skade, interstitiell cystitt, kreftsmerte, virus-, parasitt- eller bakterieinfeksjon, post-traumatiske skader (inkludert brudd og sportsskader) og smerte relatert til funksjonelle tarmlidelser, så som irritabel tarm-syndrom.
Oppfinnelsen omfatter farmasøytiske preparater som omfatter minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, eller en individuell isomer, en racemisk eller ikke-racemisk blanding av isomerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, sammen med minst én farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler.
Generelt vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i en terapeutisk effektiv mengde ved en hvilken som helst av de aksepterte administrerings-metoder for midler som tjener til lignende nytte. Egnede doseområder er typisk 1-500 mg daglig, fortrinnsvis 1-100 mg daglig og mest foretrukket 1-30 mg daglig, avhengig av en rekke faktorer, så som alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles, individets alder og relative helsetilstand, styrken av den anvendte forbindelsen, administreringsmåte og administreringsform, indikasjonen for administreringen og den behandlende leges preferanser og erfaring. En fagmann på området behandling av slike sykdommer, vil, uten unødvendig eksperimentering og i tillit til personlig kunnskap og beskrivelsen i denne søknaden, være i stand til å bestemme en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for en gitt sykdom.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres som farmasøytiske formuleringer, inkludert de som er egnet for oral (inkludert bukkal og sublingval), rektal, nasal, topisk, pulmonal, vaginal eller parenteral (inkludert intramuskulær, intraarteriell, intratekal, subkutan og intravenøs) administrering, eller i en form som er egnet for administrering ved inhalasjon eller insufflasjon. Den foretrukne administreringsmetoden er generelt oral, ved anvendelse av et hensiktsmessig daglig doseregime som kan reguleres i henhold til graden av plage.
En forbindelse eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, så vel som farmasøytisk anvendelige salter, sammen med ett eller flere konvensjonelle hjelpestoffer, bærere eller fortynningsmidler, kan presenteres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer. De farmasøytiske preparatene og enhetsdoseformene kan bestå av konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle forhold, med eller uten andre aktive forbindelser eller prinsipper, og enhetsdose-formene kan inneholde en hvilken som helst egnet og effektiv mengde av virkestoffet, som er i overenstemmelse med det tilsiktede daglige doseområde. De farmasøytiske preparatene kan anvendes som faste stoffer, så som tabletter eller fylte kapsler, halvfaste stoffer, pulvere, formuleringer med forlenget frigjøring, eller væsker så som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller fylte kapsler for oral anvendelse; eller i form av suppositorier for rektal eller vaginal administrering; eller i form av sterile, injiserbare løsninger for parenteral anvendelse. Formuleringer som inneholder ca. ett (1) milligram virkestoff, eller mer generelt ca. 0,01 til ca. ett hundre (100) milligram pr. tablett, er følgelig egnede og representative enhetsdoseformer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres som en rekke oralt administrerbare doseformer. De farmasøytiske preparatene og doseformene kan omfatte en forbindelse eller forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, eller farmasøytisk akseptable salter derav, som den aktive komponent. De farmasøytisk akseptable bærerne kan være enten faste eller flytende. Faste preparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, pulverkapsler ("cachets"), suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smakstoffer, solubiliseringsmidler, glattemidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablettdesintegrasjons-midler eller innkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren vanligvis et findelt, fast stoff i blanding med den findelte, aktive komponent. I tabletter blir vanligvis den aktive komponent blandet med bæreren, som har den nødvendige bindingskapasitet, i egnede forhold og blir kompaktert til den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra ca. én (1) til omtrent sytti (70) prosent av den aktive forbindelse. Egnede bærere omfatter, magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, lavtsmeltende voks og kakaosmør. Betegnelsen "preparat" skal omfatte en formulering av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærer, hvilket gir en kapsel, hvor den aktive komponent, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer som er i forbindelse med den. Tilsvarende er pulverkapsler ("cachets") og sugetabletter inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, pulverkapsler ("cachets") og sugetabletter kan foreligge som faste former som er egnet for oral administrering.
Andre former som er egnet for oral administrering, omfatter flytende preparater, inkludert emulsjoner, siruper, eliksirer, vandige løsninger, vandige suspensjoner, eller faste preparater som skal omdannes til flytende preparater rett før bruk. Emulsjoner kan fremstilles i løsninger, for eksempel i vandige propylenglykol-løsninger, eller kan inneholde emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat eller akasiegummi. Vandige løsninger kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponent i vann og tilsette egnede fargestoffer, smakstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler. Vandige suspensjoner kan fremstilles ved å dispergere den findelte, aktive komponent i vann med viskøst materiale, så som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler. Faste preparater omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner og kan, i tillegg til den aktive komponent, inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, buffere, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler og solubiliseringsmidler.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, for eksempel bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, forhåndsfylte sprøyter, småvolum-infusjon eller i flerdose-beholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan foreligge som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljebaserte eller vandige vehikler, for eksempel løsninger i vandig polyetylenglykol. Eksempler på oljebaserte eller ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsnings-midler eller vehikler omfatter propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer (f.eks. olivenolje) og injiserbare, organiske estere (f.eks. etyloleat) og kan inneholde formuleringsmidler så som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler eller suspenderingsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan virkestoffet være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt, fast stoff eller ved lyofilisering fra løsning, for rekonstituering før bruk med et egnet vehikkel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for topisk administrering til epidermis som salver, kremer eller lotions eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljebasert base med tilsetning av egnede fortykningsmidler og/eller geldannende midler. Lotions kan formuleres med en vandig eller oljebasert base og vil vanligvis også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller fargestoffer. Formuleringer som er egnet for topisk administrering i munnen, omfatter sugetabletter som omfatter aktive midler i en smaksatt base, vanligvis sukrose og akasiegummi eller tragant; pastiller som omfatter virkestoffet i en inert base, så som gelatin og glycerin eller sukrose og akasieguumi; og munnvann som omfatter virkestoffet i en egnet flytende bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for administrering som suppositorier. En lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, blir først smeltet, og den aktive komponent blir dispergert homogent i dette, for eksempel ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding blir deretter hellet i støpeformer av passende størrelse og får avkjøles og stivne.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for vaginal administrering. Pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum- eller spray-preparater inneholder, i tillegg til virkestoffet, slike bærere som innen faget er kjent for å være egnede.
De foreliggende forbindelser kan formuleres for nasal administrering. Løsningene eller suspensjonene blir applisert direkte i nesehulen ved konvensjonelle metoder, for eksempel med en dråpeteller, pipette eller spray. Formuleringene kan tilveiebringes i en endoseform eller flerdoseform. I det sistnevnte tilfellet, med en dråpeteller eller pipette, kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et passende, forutbestemt volum av løsningen eller suspensjonen. I tilfellet med en spray kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en dosert forstøver-spraypumpe.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for aerosol-administrering, spesielt til luftveiene, og omfatter intranasal administrering. Forbindelsen vil generelt ha liten partikkelstørrelse, f.eks. i størrelsesområdet fem (5) mikron eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås på måter som er kjente innen faget, f.eks. ved mikronisering. Virkestoffet blir presentert i en trykksatt pakning med et egnet drivmiddel, så som et klorfluorkarbon (CFC), f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluoretan, eller karbondioksid eller annen egnet gass. Det er hensiktsmessig at aerosolen også inneholder et overflateaktivt middel så som lecitin. Dosen av legemidlet kan kontrolleres med en doseringsventil. Alternativt kan virkestoffene administreres i form av et tørt pulver, f.eks. en pulverblanding av forbindelsen i en egnet pulverbase, så som laktose, stivelse, stivelsederivater så som hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidin (PVP). Pulverbæreren vil danne en gel i nesehulen. Pulver-preparatet kan presenteres i enhetsdoseform, for eksempel i kapsler eller patroner av f.eks. gelatin, eller i blisterpakninger som pulveret kan administreres fra ved hjelp av en inhalator.
Når det er ønskelig, kan formuleringer fremstilles med enterisk belegg som er tilpasset forlenget eller kontrollert frigjøring av virkestoffet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel formuleres i transdermale eller subkutane anordninger for avlevering av legemiddel. Disse avleveringssystemene er fordelaktige når forlenget frigjøring av forbindelsen er nødvendig og når pasient-etterlevelse med et behandlingsregime er viktig. Forbindelser i transdermale avleveringssystemer er ofte bundet til en hudklebende, fast bærer. Den aktuelle forbindelsen kan også kombineres med en penetreringsforbedrer, f.eks. Azone (1-dodekylazacykloheptan-2-on). Avleveringssystemer med forlenget frigjøring blir innsatt subkutant i det subdermale lag ved kirurgi eller injeksjon. De subdermale implantater innkapsler forbindelsen i en lipidoppløselig membran, f.eks. silikongummi, eller en bionedbrytbar polymer, f.eks. polymelke-syre.
De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis i enhetsdoseformer. I en slik form er formuleringen oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, hvor pakningen inneholder separate mengder av preparatet, så som pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, tablett, pulverkapsel ("cachet") eller sugetablett som sådan, eller den kan være et passende antall av hvilken som helst av disse i pakket form.
Andre egnede farmasøytiske bærere og formuleringer av disse er beskrevet i Remington: The Science and Practice ofPharmacy 1995, red. E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. utgave, Easton, Pennsylvania. Representative farmasøytiske formuleringer som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i eksemplene nedenfor.
EKSEMPLER
De følgende preparater og eksempler er oppgitt for å gi fagfolk på området en klarere forståelse av foreliggende oppfinnelse og å gjøre dem i stand til å praktisere oppfinnelsen. De skal ikke betraktes som en begrensing av oppfinnelsens omfang, men bare som illustrative og representative.
Fremstilling 1: N-(2-(R)-hydroksy-1-metyl-etyl)-guanidin
Trinn 1: Bis-benzyloksykarbonyl-N-(2-(R)-hydroksy-1 -metyl-etyl)-guanidin
En løsning av R-(-)-2-amino-1-propanol (0,59 g, 8,0 mmol) i 50 ml THF, ble tilsatt pyrrazol-karboksamidin (3,0 g, 8,0 mmol, fremstilt som beskrevet av Berbatowicz et al., Tetrahedron 34:3389 (1993). Etter 16 timer ble blandingen konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (93:7 etylacetat/ CH2CI2) ga bis-benzyloksykarbonyl-N-(2-(R)-hydroksy-1-metyl-etyl)-guanidin (3,0 g, 97%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2: N-(2-(R)-hydroksy-1-metyl-etyl)-guanidin
En løsning av bis-benzyloksykarbonyl-N-(2-(R)-hydroksy-1-metyl-etyl)-guanidin i 75 ml EtOH, ble tilsatt 10% Pd/C (0,10 g). Blandingen ble omrørt under 1 atmosfære H2. Etter 16 timer ble blandingen filtrert gjennom et sjikt av Celite og konsentrert under vakuum, hvilket ga N-(2-(R)-hydroksy-1-metyl-etyl)-guanidin (0,44 g, 69%).
Ved anvendelse av passende aminer og prosedyren ovenfor, ble de følgende guanidin-forbindelser også fremstilt: N-(3-etansulfonyl-1-metyl-propyl)-guanidin;
4-guanidino-piperidin-1-karboksylsyre-etylester;
N-(1-cyklopropyl-etyl)-guanidin;
N-(tetrahydro-tiopyran-4-yl)-guanidin;
N-[2-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-1 -metyl-etyl]-guanidin;
N-(1-hydroksymetyl-propyl)-guanidin
N-(1 -metansulfonyl-piperidin-4-yl)-guanidin; og
N-[3-hydroksy-1-(2-hydroksy-etyl)-propyl]-guanidin.
Eksempel 1: 5-[4,5-dimetoksy-2-(1 -metyl-2-fenyl-etyl)-benzyl]-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema D.
Trinn 1. 2-[4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol
4,4-dimetyl-2-(2,4,5-trimetoksy-fenyl)-4,5-dihydro-oksazolen som blir anvendt i dette trinnet, ble fremstilt i henhold til metoden som er oppgitt av Meyers et al., J Org Chem 43:1372-1379 (1978). En raskt omrørt suspensjon av magnesiumspon (1,32 g, 54,5 mol) og i 35 ml tetrahydrofuran (THF), ble tilsatt 1,2-dibrometan (0,10 ml) i én porsjon. 2-brom-1-fenylpropan (10,86 g, 54,5 mmol) ble tilsatt i en hastighet som holdt den indre temperatur ved 40°C. Etter 2,5 timer ble den uklare suspensjonen overført med sprøyte til en løsning av 4,4-dimetyl-2-(2,4,5-trimetoksy-fenyl)-4,5-dihydro-oksazol (10,013 g, 36,4 mmol) i 50 ml THF. Etter 18 timer ble løsningen avkjølt til 0°C og langsomt tilsatt 10% NH4CI. 500 ml H2O ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga et rått, fast stoff. Rensing ved flash-
kromatografi (4:1 heksan/etylacetat) ga 2-[4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol som en klar, viskøs olje (7,833 g, 41%).
Trinn 2. 2-[4,5-dimetoksy-2-(1 -metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-3,4,4-trimetyl-4,5-dihydro-oksazoliumjodid
En løsning av 2-[4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol (7,515 g, 21,3 mmol) i 50 ml NO2CH3, ble tilsatt jodmetan (2,65 ml, 42,5 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 110°C. Etter 3 timer ble løsningen avkjølt og konsentrert under vakuum, hvilket ga 2-[4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-3,4,4-trimetyl-4,5-dihydro-oksazoliumjodid (10,108 g) som et oransje, fast stoff.
Trinn 3. 4,5-dimetoksy-2-(1 -metyl-2-fenyl-etyl)-benzosyre-metylester
En løsning av 2-[4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-3,4,4-trimetyl-4,5-dihydro-oksazoliumjodid (5,132 g, 10,4 mmol) i 52 ml metanol, ble tilsatt 4 M NaOH (5,2 ml, 20,7 mmol). Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 16 timer ble løsningen avkjølt til 0°C og surgjort til pH = 1 med konsentrert HCI. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en rå syre (3,228 g). En del av denne syren (2,919 g, 9,73 mmol) ble oppløst i en blanding av 70 ml benzen og 20 ml MeOH. Trimetylsilyldiazometan (6,3 ml, 2,0 M i heksaner) ble tilsatt dråpevis. Etter 30 minutter ble løsningen konsentrert under vakuum, hvilket ga 4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-benzosyre-metylester som en olje (2,886 g).
Trinn 4. [4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-metanol
Diisobutyl-aluminiumhydrid (22,9 ml, 1,0 M i THF) ble i løpet av 10 min satt til en løsning av4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-benzosyre-metylester (2,886 g, 9,2 mmol) i 100 ml THF ved -78°C. Blandingen ble omrørt i 1 time og oppvarmet til romtemperatur. Etter 1,5 timer ble blandingen langsomt tilsatt 50 ml mettet Rochelles salt. Etter rask omrøring i 30 minutter ble blandingen filtrert gjennom et sjikt av Celite og konsentrert under vakuum. H2O ble tilsatt, og oppslemmingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en rå olje. Rensing ved flashkromatografi
(3:1 heksan/etylacetat) ga [4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-metanol som en klar olje (1,269 g, 48%).
Trinn 5. 4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-benzaldehyd
En løsning av pyridinium-klorkromat (1,253 g, 5,8 mmol) i 40 ml CH2CI2, ble avkjølt til 0°C. [4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-metanol (1,110 g, 3,88 mmol) i 5,0 ml CH2CI2ble tilsatt dråpevis, og det ble omrørt i 45 minutter. Blandingen ble fortynnet med 200 ml Et20, filtrert gjennom Celite og konsentrert under vakuum, hvilket ga en mørkebrun olje. Rensing ved flashkromatografi (9:1 heksan/etylacetat) ga 4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-benzaldehyd (0,840 g, 76%) som en klar olje.
Trinn 6. [4,5-dimetoksy-2-(1 -metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanol
Nydestillert 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (0,85 ml, 5,0 mmol) ble oppløst i 20 ml THF og avkjølt til 0°C. n-butyllitium (2,0 ml, 2,5 M i heksaner) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter avkjølt til -78°C. 2,4-dimetoksypyrimidin (0,353 g, 2,52 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. Etter 45 min ble løsningen overført med en tørris-avkjølt sprøyte til en løsning av 4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-benzaldehyd (0,717 g, 2,52 mmol) i 20 ml THF ved -78°C. Etter omrøring i 1 time ble løsningen oppvarmet til romtemperatur og langsomt tilsatt 50 ml 10% NH4CI. Etter at 100 ml H2O var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en oransje olje. Rensing ved flashkromatografi (3:2 heksan/etylacetat) ga [4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanol (0,551 g, 52%) som en klar olje.
Trinn 7. [4,5-dimetoksy-2-(1 -metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanon
En løsning av [4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl)-metanol (0,418 g, 0,9 mmol) i 20 ml toluen, ble tilsatt MnC-2 (0,335 g, 4,7 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, og H2O ble fjernet med en Dean-Stark-felle. Etter 1 time ble blandingen avkjølt, filtrert gjennom et sjikt av Celite og konsentrert under vakuum, hvilket ga en rå olje. Rensing ved flashkromatografi (7:3 heksan/etylacetat) ga [4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl etyl)-fenyl]-(2,4-dimetoksy-pyrimidin-5-yl)-metanon (0,258 g, 62%) som en klar olje.
Trinn 8. (2,4-diamino-pyrimidin-5-yl)-[4,5-dimetoksy-2-(1 -metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-metanon
En løsning av [4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl)-metanon (0,212 g, 0,5 mmol) i 5,0 ml MeOH, ble satt til ammoniakk (15 ml, 7,0M i MeOH) i et lukket rør. Blandingen ble oppvarmet til 80°C. Etter 16 timer ble løsningen avkjølt og konsentrert under vakuum, hvilket ga et mørkt, fast stoff. Rensing ved flashkromatografi (95:5 CH2Cl2/MeOH) ga (2,4-diaminopyrimidin-5-yl)-[4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-fenyl]-metanon (0,162 g, 86%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 9. 5-[4,5-dimetoksy-2-(1 -metyl-2-fenyl-etyl)-benzyl]-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av (2,4-diamino-pyrimidin-5-yl)-[4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyletyl)-fenyl]-metanon (0,413 g, 0,4 mmol) i 10 ml THF, ble tilsatt LiAIH4(0,73 ml, 1,0 M i THF) i løpet av 5 min. Etter at gassutviklingen var opphørt, ble blandingen oppvarmet til tilbakeløp. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt til 0°C og behandlet etter Fiesers metode. Etter 30 min ble blandingen filtrert gjennom et sjikt av Celite og konsentrert under vakuum, hvilket ga et rått, hvitt, fast stoff. En løsning av dette faste stoffet i 5 ml CH2CI2, ble tilsatt TFA (1,1 ml, 14,0 mmol), fulgt av trietylsilan (0,4 ml, 2,8 mmol). Etter 30 min ble 50 ml 10% K2CO3tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (95:5 CH2CI2) ga 5-[4,5-dimetoksy-2-(1-metyl-2-fenyl-etyl)-benzyl]-pyrimidin-2,4-diamin (0,066 g, 58%) som et hvitt skum; smeltepunkt (HCI-salt) 227,1-227,4°C.
Ved anvendelse av metoden som er beskrevet ovenfor i Eksempel 1, men ved å erstatte 2-brom-1 -fenylpropan i trinn 1 med 2-brompropan eller andre alkylbromider, og ved å erstatte ammoniakk i trinn 8 med forskjellige alkyl- eller benzylaminer, ble det oppnådd en rekke forbindelser under hovedsakelig de samme reaksjonsbetingelser. Andre forbindelser som ble fremstilt ved anvendelse av metoden som er beskrevet i Eksempel 1, er vist i Tabell 1.
Eksempel 2: 5-(5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema E.
Trinn 1. 2-brom-5-isopropyl-fenol
En løsning av 3-isopropylfenol (4,975 g, 36,5 mmol) i 37 ml CCU, ble avkjølt til -20°C. Brom (1,9 ml, 38,4 mmol) ble oppløst i 5,0 ml CCU og tilsatt dråpevis i en slik hastighet at den indre temperatur ble holdt under -10°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 12 timer ble blandingen tatt opp i 100 ml CH2CI2, og ble vasket med H2O og deretter med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 8,663 g av en 1:1-blanding av 2-brom-5-isopropylfenol og 4-brom-5-isopropylfenol som en mørk olje. Disse to isomerene var ikke separerbare og ble anvendt sammen i trinn 2 nedenfor.
Trinn 2. 1-brom-4-isopropyl-2-metoksy-benzen
En blanding av 2-brom-5-isopropylfenol og 4-brom-5-isopropylfenol fra trinn
1 (8,663 g, 40,3 mmol), K2CO3(16,710 g, 120,9 mmol) i 50 ml DMF, ble tilsatt jodmetan (3,0 ml, 48,3 mmol) under mekanisk omrøring. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble 300 ml H2O tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med dietyleter (Et20), vasket med H2O og vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med MgSCH filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 1-brom-4-isopropyl-2-metoksy-benzen og 1-brom-2-isopropyl-4-metoksy-benzen (6,621 g, 72%) som en ikke separerbar 1:1-blanding i form av en blekgul olje. Denne blandingen av regioisomerer ble anvendt direkte i trinn 3 nedenfor.
Trinn 3. 5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-benzaldehyd
En løsning av 1-brom-4-isopropyl-2-metoksy-benzen og 1-brom-2-isopropyl-4-metoksy-benzen fra trinn 2 (6,621 g, 28,9 mmol) i 100 ml 1,2 dikloretan, ble tilsatt TiCU (6,3 ml, 57,8 mmol) ved 0°C. Etter 10 minutter ble diklormetoksymetan (CbCHOMe) (2,6 ml, 28,9 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt, hellet over is og surgjort med 50 ml 2 M HCI. Den resulterende oppslemmingen ble ekstrahert med CH2CI2og vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med MgSCM, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en mørkegrønn olje. Rensing ved flashkromatografi (96:4 heksan/etylacetat) ga 5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-benzaldehyd og 5-brom-4-isopropyl-2-metoksy-benzaldehyd (2,876 g, 39%, 6,621 g, 72%) som en 1:1-blanding av ikke separerbare isomerer, i form av en oransje olje som ble anvendt direkte i trinn 4.
Trinn 4. 5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenol
En løsning av 5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-benzaldehyd og 5-brom-4-isopropyl-2-metoksy-benzaldehyd fra trinn 3 (2,87 g, 11,2 mmol) i 25 ml CH2CI2, ble tilsatt mCPBA (2,31 g, 13,4 mmol). Etter 16 timer ble blandingen tatt opp i 150 ml CH2CI2og vasket med mettet NaHCCbog deretter med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2SCM, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en olje som ble tatt opp i 50 ml MeOH og 30 ml 4M NaOH. Etter 2 timer ble blandingen inndampet, fortynnet med vann og surgjort til pH = 1 med konsentrert HCI. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og vasket med 100 ml saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og inndampet, hvilket ga en blanding av 5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenol og 2-brom-5-isopropyl-4-metoksy-fenol som et oransje residu. Disse regioisomerene ble separert ved flashkromatografi (gradient: heksan, 7:3, 1:1 heksan/CH2Cl2), hvilket ga 5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenol (0,929, 34%) i form av en gul olje som ble anvendt i neste trinn, og 2-brom-5-isopropyl-4-metoksy-fenol (0,404 g, 15%) som et gult, fast stoff.
Trinn 5. (5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-acetonitril
En blanding av 5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenol fra trinn 4 (0,831 g, 3,4 mmol) og K2CO3(0,562 g, 4,1 mmol) i 17 ml dimetylformamid (DMF), ble tilsatt jodacetonitril (0,594 g, 3,6 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 30 minutter og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tatt opp i 50 ml H2O og ekstrahert med 1:1 toluen/etylacetat, vasket med H2O og deretter med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga et rått, fast stoff. Rensing ved flashkromatografi (1:1 heksan/ChbCb) ga (5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-acetonitril (0,611 g, 63%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6. 2-(5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-3-metoksy-akrylonitril
Natriumhydrid (0,122 g, 5,0 mmol, 60% vekt/vekt) ble vasket med tørre heksaner og inndampet under en strøm av nitrogen. 10 ml THF ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til 0°C. (5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-acetonitril (0,577 g, 2,03 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Etter 30 min ble etylformiat (4,9 ml, 60,9 mmol) tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til 80°C. Etter 4,5 timer ble blandingen avkjølt, og 5,0 ml jodmetan ble tilsatt i én porsjon. Etter 16 timer ble løsningen behandlet med H2O, konsentrert under vakuum, ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og deretter vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (9:1 heksan/etylacetat) ga 2-(5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-3-metoksy-akrylonitril (0,319 g, 48%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 7. 5-(5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 2-(5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-3-metoksy-akrylonitril (0,282 g, 0,9 mmol) og guanidin-karbonat (0,078 g, 0,4 mmol) i 10,0 ml dimetylsulfoksid (DMSO), ble tilsatt natriummetoksid (1,0 ml, 1,0M i MeOH). Blandingen ble oppvarmet til 120°C. Metanolen ble oppsamlet ved hjelp av en kort kondensator. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt og konsentrert under vakuum, hvilket ga en rå olje. Rensing ved flashkromatografi (95:5 CH2Cl2/MeOH) ga 17 (0,246 g, 77%) som et rosa, fast stoff; Massespekt. M+H = 352.
Prosedyren ovenfor kan anvendes med forskjellige fenoler i trinn 1 og/eller substituerte guanidiner i trinn 7, under hovedsakelig de samme reaksjonsbetingelser, for å fremstille ytterligere forbindelser. Andre forbindelser som er fremstilt etter metoden i Eksempel 2, er vist i Tabell 1.
Eksempel 3: N<*>4<*->etyl-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema F.
Trinn 1. (1 -isopropyl-2-metyl-propyl)-(2,4,5-trimetoksy-benzyliden)-amin
En løsning av 2,4,5-trimetoksybenzaldehyd (20,10 g, 102,4 mmol) i 200 ml toluen, ble tilsatt 2,4-dimetylpentyl-3-amin og p-toluensulfonsyre (0,1 g). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Det dannede H2O ble fjernet med en Dean-Stark-felle. Etter 3 timer ble løsningen avkjølt, vasket med 50 ml mettet NaHC03, tørket med Na2S04og filtrert. Løsningen ble konsentrert under vakuum, hvilket ga en gul sirup. Rensing ved Kugel-Rohr-destillering (80°C, 200 mTorr) ga (1-isopropyl-2-metyl-propyl)-(2,4,5-trimetoksy-benzyliden)-amin (28,70 g, 96%) som et blekgult, fast stoff.
Trinn 2. (2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyliden)-(1 -isopropyl-2-metyl-propyl)-amin
En løsning av (1-isopropyl-2-metyl-propyl)-(2,4,5-trimetoksy-benzyliden)-amin (1,024 g, 3,5 mmol) i 35 ml THF ved -78°C, ble tilsatt isopropyllitium (6,0 ml, 0,7 M i pentan) dråpevis i løpet av 5 minutter. Løsningen ble omrørt 30 min ved -78°C. Etter oppvarming til romtemperatur i løpet av 45 minutter, ble blandingen tilsatt 5 ml 10% NH4CI og konsentrert under vakuum. 100 ml H2O ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og deretter saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga (2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyliden)-(1-isopropyl-2-metyl-propyl)-amin som en gul olje.
Trinn 3. 2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzaldehyd
(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyliden)-(1-isopropyl-2-metyl-propyl)-amin ble oppløst i 30 ml THF. HCI (4,1 ml, 4 M) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt og konsentrert under vakuum. 100 ml H2O ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og deretter med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en oransje olje. Rensing ved flashkromatografi (85:15 heksan/etylacetat) ga 2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzaldehyd (0,331 g, 43%) som en klar olje.
Trinn 4. (4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenyl)-metanol
4-klor-5-jod-2-metylsulfanyl-pyrimidinet som blir anvendt i dette trinnet, ble fremstilt i henhold til metoden som er beskrevet av Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 34:2719 (1986). En løsning av 4-klor-5-jod-2-metylsulfanyl-pyrimidin (1,10 g, 3,9 mmol) i 20 ml THF ved -40°C, ble tilsatt isopropyl-magnesiumbromid
(2,3 ml, 2 M i THF) i løpet av 5 minutter. Etter 30 minutter ble 2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzaldehyd fra trinn 3 (1,04 g, 4,6 mmol) tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt saltløsning og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (etylacetat) ga (4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenyl)-metanol (1,168 g, 82%) som et lysegult, fast stoff.
Trinn 5. 4-klor-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin
En løsning av (4-klor-2-metylsulfanyl-pyrimidin-5-yl)-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenyl)-metanol (6,5 g, 17,6 mmol) i 200 ml CH2CI2, ble tilsatt trietylsilan (28,0 ml, 176 mmol) og TFA (70 ml, 881 mmol). Etter 2 timer ble løsningen konsentrert under vakuum, 10% K2CO3ble tilsatt og det ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (4:1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin (5,60 g, 91%) som en klar olje.
Trinn 6. Etyl-[5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amin
En trykkbeholder av glass som inneholdt 4-klor-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksybenzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin (0,212 g, 0,6 mmol), ble tilsatt 5,0 ml etylamin via en fingerkondensator. Beholderen ble lukket og oppvarmet til 50°C. Etter 16 timer ble løsningen avkjølt til romtemperatur, inndampet og tatt opp i H2O. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og deretter vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (4:1 heksan/etylacetat) ga etyl-[5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amin (0,136 g, 63%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 7. Etyl-[5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-amin
En løsning av etyl-[5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-amin (0,129 g, 0,4 mmol) i 20 ml 1:1 H2O/THF, ble tilsatt OXONE<®>
(0,461 g, 0,8 mmol) i 4,0 ml H2O. Etter 2 timer ble 50 ml H2O tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O og vasket med
saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga etyl-[5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-amin (0,131 g, 92%) som et hvitt skum.
Trinn 8. N<*>4<*->etyl-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Etyl-[5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-amin (0,078 g, 0,2 mmol) i en mikrobølgereaktor-ampulle, ble tilsatt 2,0 ml dimetoksyetan og 0,5 ml konsentrert NhUOH. Ampullen ble lukket og plassert i en mikrobølgereaktor. Den indre temperaturen ble øket til 145°C. Etter 2 timer ble ytterligere 0,4 ml konsentrert NhUOH tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 2 timer til. Blandingen ble avkjølt og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (96:4 CH2Cl2/MeOH) ga N<*>4<*->etyl-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksybenzyl)-pyrimidin-2,4-diamin (0,031 g, 47%) som et blekgult, fast stoff; Massespekt. M+H = 329.
Anvendelse av forskjellige alkyllitium-reagenser i trinn 1 og/eller forskjellige substituerte aminer i trinn 6 og 8 i prosedyren ovenfor, ga ytterligere forbindelser under de samme eller meget like reaksjonsbetingelser. Andre forbindelser som ble fremstilt ved metoden ifølge Eksempel 3, er vist i Tabell 1.
Eksempel 4: 2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-(R)-propan-1 -ol
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema G.
Trinn 1. 2-klor-5-isopropyl-fenol
En løsning av 3-isopropylfenol (10,0 g, 73,4 mmol) i 350 ml 9:1 benzen/ CHCI3, ble avkjølt til 0°C. Hypoklorsyrling-ferf-butylester (8,77 g, 80,8 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 min, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble blandingen konsentrert under vakuum, hvilket ga en rå olje. Rensing ved flashkromatografi ga 2-klor-5-isopropylfenol og 4-klor-3-isopropylfenol (6,540 g, 52%) som en ikke separerbar 7:3-blanding av isomerer i form av en blekgul olje. De samlede regioisomerer ble anvendt sammen i neste trinn.
Trinn 2. 1-klor-4-isopropyl-2-metoksy-benzen
En løsning av 2-klor-5-isopropylfenol og 4-klor-3-isopropylfenol fra trinn 1 (8,694 g, 47,1 mmol) i 50 ml DMF, ble tilsatt K2CO3. Jodmetan (3,5 ml, 56,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 50°C. Etter 4 timer ble H2O tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O, vasket og vasket med saltløsning. De samlede organiske lag ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 1-klor-4-isopropyl-2-metoksy-benzen og 1-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzen (9,289 g) som en ikke separerbar 7:3-blanding i form av en blekgul olje, som ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn 3. 5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzaldehyd
Ved anvendelse av metoden i trinn 3 i Eksempel 2, ble kombinert 1-klor-4-isopropyl-2-metoksy-benzen og 1-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzen (3,715 g, 20,1 mmol) behandlet med TiCU, fulgt av CteCHOMe, hvilket ga en blanding av 5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzaldehyd og 5-klor-4-isopropyl-2-metoksybenzaldehyd som en gul olje. Disse regioisomerene ble separert ved flash kromatografi (gradient: heksan, 7:3, 1:1 heksan/ChteCte), hvilket ga 5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzaldehyd (1,269 g, 30%) som et blekgult, fast stoff.
Trinn 4. 5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenol
Ved anvendelse av metoden som er beskrevet ovenfor i trinn 4 i Eksempel 2, og 5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzaldehyd (3,203 g, 15,1 mmol), ble 5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenol (1,768 g, 58%) oppnådd som en klar olje.
Trinn 5. (5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-acetonitril
En løsning av 5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenol (10,36 g, 51,6 mmol) i 40 ml DMF, ble tilsatt K2CO3(8,55 g, 62,0 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 65°C. Etter 15 minutter ble jodacetonitril (9,05 g, 54,2 mmol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, hellet i en is/hbO-blanding og ekstrahert med 1:1 toluen/heksan. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå produktet ble renset gjennom et tynt sjikt av silika, hvilket ga (5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-acetonitril (11,97 g, 97%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6. 2-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-3-metoksy-akrylonitril
En løsning av (5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-acetonitril (1,44 g, 6,0 mmol) og etylformiat (2,2 g, 29,2 mmol) i 7 ml 1,2-dimetoksyetan ved 5°C, ble tilsatt 95% NaH (0,15 g, 6,0 mmol) i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time ble NaH (0,15 g, 6,0 mmol) tilsatt i én porsjon. Etter 1 time ble jodmetan tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum, 1N HCI ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (85:15 heksan/etylacetat) ga 2-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-3-metoksy-akrylonitril (1,41 g, 84%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 7. 2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-(R)-propan-1 -ol
En løsning av 2-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-3-metoksy-akrylonitril (0,20 g, 0,7 mmol) i 1 ml DMSO, ble tilsatt N-(2-(R)-hydroksy-1-metyl-etyl)-guanidin fra Fremstilling 1 (0,10 g, 0,8 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 120°C. Etter 45 minutter ble løsningen avkjølt, tatt opp i H2O og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, tørket med NaSCM, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (95:5 CH2Cl2/MeOH) ga 2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-(R)-propan-1-ol (0,128 g, 50 %) som et fast stoff; Massespekt. M+H = 366.
Eksempel 5: 2-[4-amino-5-(5-klor-2-etyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-butan-1 -ol
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
En løsning av N-(2-(R)-hydroksy-1-metyl-etyl)-guanidin fra Fremstilling 1 (0,15 g, 1,1 mmol) i 1 ml tørr DMSO ble tilsatt 2-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-3-metoksy-akrylonitril (0,23 g, 0,9 mmol) fra trinn 6 i Eksempel 4. Blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 3,0 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, 20 ml vann ble tilsatt og det ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). Den samlede organiske løsning ble deretter vasket med vann (3 x 50 ml) og så med saltløsning. Løsningen ble tørket med MgSCM, filtrert og konsentrert. Forbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 2% MeOH/diklormetan. Fraksjonene som inneholdt produktet, ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga et rått produkt. Dette produktet ble oppslemmet i 2 ml eter, og 0,6 ml 1M HCI/eter (1,5 ekv.) ble tilsatt. 30 minutter senere ble det faste stoffet frafiltrert og vasket med eter, hvilket ga 160 mg 2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-(R)-propan-1-ol som et hydrokloridsalt: Massespekt. M+H = 367; Sm.p.; 111,4-116,9°C.
Prosedyren ovenfor ble anvendt med forskjellige fenoler og amino-guanidiner under hovedsakelig de samme reaksjonsbetingelser, for å fremstille andre forbindelser, som er vist i Tabell 1.
Eksempel 6: N*2*-(1,1 -diokso-heksahydro-1 lambda*6*-tiopyran-4-yl)-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-N<*>2<*->(tetrahydro-tiopyran-4-yl)-pyrimidin-2,4-diamin ble fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 5, ved anvendelse av2-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-3-metoksy-akrylonitril (fremstilt ved anvendelse av metoden i Eksempel 4) sammen med N-(tetrahydro-tiopyran-4-yl)-guanidin fra Fremstilling 1. En blanding av 5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-N<*>2<*->(tetrahydro-tiopyran-4-yl)-pyrimidin-2,4-diamin (0,19 g, 0,46 mmol) i 25 ml metanol og 25 ml vann, ble tilsatt OXONE (1,73 g, 1,4 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). Den organiske ble løsningen vasket med saltløsning og tørket med MgS04. Løsningen ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på en preparativ TLC-plate (20 x 40 cm) ved eluering med EtOAc. Gjenvunnet produkt ble omrørt med 1,5 ekv av 1M HCI/eter, hvilket ga 25 mg N*2*-(1,1 -diokso-heksahydro-1 lambda*6*-tiopyran-4-yl)-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin-HCI-salt): MS (M+H); 441: Sm.p.: 255,1 -257,8°C. Eksempel 7: Metyl-karbaminsyre-2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4- metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-propylester
1,1-karbonyldiimidazol (0,97 g, 6 mmol) ble satt til en løsning av 2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-(R)-propan-1-ol fra Eksempel 4 (0,22 g, 0,6 mmol) i 20 ml THF ved RT. Blandingen ble omrørt i 2 timer, og metylamin (3 ml, 2M/THF, 0,6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble
omrørt natten over, konsentrert under redusert trykk, fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 75 ml). Den organiske fasen ble vasket med saltløsning og tørket med MgS04. Løsningen ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved TLC på på to preparative silikaplater (20 x 40 cm) ved eluering med 5% MeOH/diklormetan, hvilket ga 143 mg metyl-karbaminsyre-2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-propylester: MS (M+H); 424: Sm.p.: 63,5-69,4°C.
Eksempel 8: 5-(4,5-dimetoksy-2-metyl-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema H.
Dette eksemplet er i henhold til metoden som er beskrevet av Manchand et al., J. Org. Chem. 57:3531-3535 (1992). Kort fortalt ble 4,5-dimetoksy-2-metyl-benzaldehyd og natriummetoksid i trinn 1 oppløst i kald metanol og omrørt under nitrogen ved RT i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til -15°C, og rå 3-(4,5-dimetoksy-2-metyl-fenyl)-2-metoksymetyl-akrylonitril ble oppsamlet som filtrat.
I trinn 2 ble 3-(4,5-dimetoksy-2-metyl-fenyl)-2-metoksymetyl-akrylonitril og natriummetoksid oppløst i tørr DMSO og omrørt i 3,5 timer ved 85°C under nitrogen. Guanidin-karbonat ble deretter satt til den omrørte løsningen, og deretter ble temperaturen hevet til 125°C i tre timer, mens metanol ble fjernet med en Dean-Stark-felle. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann, og det rå filtratet ble omkrystallisert i DMF, hvilket ga 5-(4,5-dimetoksy-2-metyl-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin som et hvitt, fast stoff. Sm.p.: 232°C. Massespekt. (M+H): 275.
Andre forbindelser som er fremstilt ved metoden i Eksempel 8, er vist i Tabell 1.
Eksempel 9: 5-(6-isopropyl-1,3-dimetyl-1H-indol-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema I.
5-benzyloksy-6-isopropyl-1 H-indolen som ble anvendt i trinn 1 i dette eksemplet, ble fremstilt fra 1-{2-[(5-benzyloksy)-4-(1-metyletyl)-2-nitrofenyl]etenyl}-pyrrolidin i henhold til metoden som er oppgitt av Leonardi et al., Eur. J. Med. Chem. 29:551-559 (1994). Metyleringen i trinn 3 nedenfor er også utført etter metoden som er beskrevet av Leonardi et al.
Trinn 1. 5-benzyloksy-6-isopropyl-3-metyl-1 H-indol
Metyleringen i dette trinnet ble utført etter metoden for indol-alkylering som er oppgitt av Marino et al., J. Am. Chem. Soc. 114:5566-5572 (1992). 5- benzyloksy-6-isopropyl-1H-indol (0,855 g, 3,22 mmol) ble oppløst i 20 ml tørr THF, og den resulterende løsningen ble avkjølt i et isbad. Etylmagnesiumbromid (4,9 ml, 4,9 mmol i eter) ble satt dråpevis til løsningen, og løsningen ble deretter omrørt i 4 timer ved RT. Metyljodid (1,42 g, 10 mmol) ble deretter tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 18 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med mettet ammoniumklorid, tørket (MgSCM) og konsentrert under vakuum. Det resulterende residu ble renset ved flashkromatografi (etylacetat/heksaner = 1/9), hvilket ga 325 mg 5-benzyloksy-6-isopropyl-3-metyl-1 H-indol; Massespekt. (M+H): 280.
Trinn 2. 5-benzyloksy-6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol
5-benzyloksy-6-isopropyl-3-metyl-1H-indol (0,320 g, 1,15 mmol), KOH (0,264 g, 4,7 mmol), benzyltributylammoniumklorid (0,071 g, 0,230 mmol) og metyljodid (0,107 ml, 1,72 mmol) ble satt til 3 ml toluen. Den resulterende blandingen ble omrørt i 4 timer ved 90°C, avkjølt til romtemperatur, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat 2 ganger. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgSCh) og inndampet under vakuum, hvilket ga en rå olje som ble renset ved flashkromatografi (etylacetat/heksaner = 1/9); utbytte: 270 mg 5-benzyloksy-6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol.
Trinn 3. 6-isopropyl-1,3-dimetyl-1H-indol-5-ol
5-benzyloksy-6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol (0,270 g, 1,30 mmol) og Pd/C 10% (0,150 g) ble satt til 10 ml metanol, og blandingen ble hydrogenert ved RT i et Parr-apparat i 1,5 timer ved 3,9 kg/cm<2>. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5% etylacetat i heksaner), hvilket ga 210 mg 6-isopropyl-1,3-dimetyl-1H-indol-5-ol.
Trinn 4. (6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol-5-yloksy)-acetonitril
(6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol-5-yloksy)-acetonitril ble fremstilt fra 6-isopropyl-1,3-dimetyl-1H-indol-5-ol ved behandling med jodacetonitril ved anvendelse av metoden i trinn 5 i Eksempel 2 ovenfor.
Trinn 5. 2-(6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol-5-yloksy)-4-metoksy-but-2-en-nitril
2-(6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol-5-yloksy)-4-metoksy-but-2-en-nitril ble fremstilt fra (6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol-5-yloksy)-acetonitril ved behandling med natriumhydrid og metyljodid og ved anvendelse av metoden i trinn 6 i Eksempel 2 ovenfor.
Trinn 6. 5-(6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
5-(6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin ble fremstilt fra 2-(6-isopropyl-1,3-dimetyl-1 H-indol-5-yloksy)-4-metoksy-but-2-en-nitril ved behandling med guanidin-karbonat og natriummetoksid og ved anvendelse av metoden i trinn 7 i Eksempel 2 ovenfor. Dette materialet ble oppløst i 2,5 ml absolutt etanol, og 820 ml 1 N HCI i dietyleter ble tilsatt under omrøring. Dietyleter ble langsomt tilsatt inntil små krystaller ble dannet, og løsningen ble deretter plassert i en -10°C fryser i 18 timer. Det faste stoffet som var dannet, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørket under vakuum ved 45°C, hvilket ga 171 mg av hydrokloridsaltet, Sm.p.: 185,1°C.
5-(6-isopropyl-1-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin ble også fremstilt ved anvendelse av prosedyren ovenfor, men 3-metyleringen i trinn 1 ble utelatt. MS (M+H): 298.
Eksempel 10: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-N<*>4<*->fenyl-pyrimidin-2,4-diamin
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema J.
Trinn 1. (2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-eddiksyre-etylester
En løsning av2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenol (3,933 g, 21,8 mmol) i aceton (100 ml), ble tilsatt kaliumkarbonat (20 g, 145 mmol) og etylbromacetat (5 ml, 45,1 mmol). Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over og ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ble den organiske løsningen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (10% til 15% metylenklorid i heksan), hvilket ga (2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-eddiksyre-etylester som hvitt fast stoff (4,78 g, 82%).
Trinn 2. 2-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-3-metoksy-akrylsyre-etylester
En løsning av (2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-eddiksyre-etylester (4,42 g, 16,6 mmol) i vannfri 1,2-dimetoksyetan (60 ml), ble tilsatt natriumhydrid (60% i mineralolje, 3,5 g, 87,5 mmol) ved RT. Etter 5 minutters omrøring ble etylformiat (40 ml, 495 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 85°C i 7 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble jodmetan tilsatt, og omrøringen ble fortsatt natten over. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ble den organiske løsningen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (10% til 30% etylacetat i heksan), hvilket ga 2-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-3-metoksy-akrylsyre-etylestersom en blekgul olje (1,19 g, 23%).
Trinn 3. 2-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-3H-pyrimidin-4-on
En løsning av NaOMe [fremstilt fra natrium (0,05 g, 2,17 mmol) i vannfri metanol (5 ml)] ble tilsatt guanidin-karbonat. Etter 5 minutter ble en løsning av 2-
(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-3-metoksy-akrylsyre-etylester (0,22 g,
0,713 mmol) i vannfri DMSO (10 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 120°C
i 3 timer og ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ble den organiske løsningen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (5% metanol i metylenklorid/0,1% konsentrert NhUOH), hvilket ga 2-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-3H-pyrimidin-4-on som blekgult, fast stoff (0,045 g, 22%). MS M+H=290.
Trinn 4. 4-klor-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamin
En blanding av 2-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-3H-pyrimidin-4-on i fosforoksyklorid (5 ml), ble oppvarmet ved 110°C i 40 minutter og omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og isvann ble tilsatt. Den vandige løsningen ble gjort basisk med kaliumkarbonat inntil pH var 9 og ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ble den organiske løsningen konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 4-klor-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamin som gult, fast stoff (0,043 g, 88%). MS M+H = 308.
Trinn 5. 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-N<*>4<*->fenyl-pyrimidin-2,4-diamin
En suspensjon av 4-klor-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamin (0,043 g, 0,14 mmol) i anilin (4 ml), ble hatt i et lukket rør og oppvarmet ved 100°C natten over. Metylenklorid ble tilsatt, og uoppløselig, fast stoff ble fjernet ved filtrering gjennom Celite. Det samlede metylenklorid-filtrat ble vasket med vann og tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ble den organiske fasen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (2% metanol i metylenklorid), hvilket ga et gult, oljeaktig residu, som ble ytterligere renset ved preparativ TLC og HPLC (5 til 100% acetonitril i vann med 0,1% TFA), hvilket ga 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-N<*>4<*->fenyl-pyrimidin-2,4-diamin, M+H: 365.
Eksempel 11: 5-(2-cyklopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Trinn 1. 4-cyklopropyl-1,2-dimetoksy-benzen
En løsning av zirkonocen-diklorid (1,76 g, 6,02 mmol) i tørr THF (25 ml), ble langsomt tilsatt etylmagnesiumbromid (12 ml, 1 M i THF, 12 mmol) ved -78°C. Den grønne løsningen ble omrørt i 15 minutter ved -78°C og ble deretter oppvarmet til 2°C inntil reaksjonen ble rød (15 minutter). En løsning av 3,4-dimetoksy-benzaldehyd (1,00 g, 6,02 mmol) i tørr THF (20 ml) ble tilsatt, og reaksjonen fikk oppvarmes til RT i løpet av 1,5 timer. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og diklormetan (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og titan(IV)klorid (6 ml, 1M i diklormetan, 6 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen fikk oppvarmes til RT i løpet av 30 minutter og ble behandlet med mettet ammoniumklorid-løsning. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og fordelt mellom diklormetan og vann. Det samlede diklormetan ble vasket med mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, mettet, vandig natriumbikarbonat og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi
(gradient: 8% til 30% etylacetat i heksan), hvilket ga 4-cyklopropyl-1,2-dimetoksy-benzen som gult, oljeaktig residu (0,2 g, 19%). Ref: Vincent Gandon et al. Eur. J. Org. Chem. 2000, 3713.<1>H-NMR (CDCb) d: 0,60-0,66 (m, 2H), 0,87-0,92 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,62-6,79 (m, 3H).
Trinn 2. 5-(2-cyklopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
5-(2-cyklopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin ble fremstilt fra 4-cyklopropyl-1,2-dimetoksy-benzen etter metoden i trinn 1 og trinn 3-7 i Eksempel 2 ovenfor.
Eksempel 12: 5-(5-klor-2-cyklopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene. Trinn 1. 1-klor-4-cyklopropyl-2-metoksy-benzen
En løsning av 4-brom-1-klor-2-metoksy-benzen (1,45 g, 6,55 mmol) i tørr THF (10 ml), ble tilsatt {1,3-bis(difenylfosfino)-propan}diklornikkel(lI) og cyklopropyl-magnesiumbromid (46 ml, 0,5 M i THF, 23 mmol) ved RT. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter oppvarmet ved 65°C i 48 timer. Vandig saltsyreløsning (1 N, 20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den samlede organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (2% etylacetat i heksan), hvilket ga 1-klor-4-cyklopropyl-2-metoksy-benzen som gult, oljeaktig residu (0,81 g, 67%).<1>H-NMR (CDCb) d: 0,65-0,70 (m, 2H), 0,94-1,00 (m, 2H), 1,85-1,89 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,57(dd, 1H, J=8,1 Hz, 2,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,1 Hz).
Trinn 2. 5-(5-klor-2-cyklopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
5-(5-klor-2-cyklopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin ble fremstilt fra 4-cyklopropyl-1,2-dimetoksy-benzen etter metoden i trinn 1 og trinn 3-7 i Eksempel 2 ovenfor. Eksempel 13: 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En blanding av 5-(2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,32 g, 1,17 mmol), fremstilt i henhold til Eksempel 2, og metansulfonsyreanhydrid (0,81 g, 4,67 mmol) ble tilsatt trifluormetansulfonsyre (0,45 g, 3,00 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann, gjort basisk med mettet NaHC03-løsning og ekstrahert inn i diklormetan, som ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (3% CH3OH i CH2CI2med 0,1% NH4OH), hvilket ga 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin som et hvitt, fast stoff (0,248 g, 90% ; 0,107 g), MS (M+H): 353.
Eksempel 14: 5-[5-(2,3-dihydro-1 H-tetrazol-5-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
Trinn 1: 5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-(2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimiclin-2,4-cliamin (0,40 g, 1,44 mmol) i iseddik (4 ml) ved RT, ble tilsatt en løsning avjodmonoklorid (0,28 g, 1,76 mmol) i iseddik (4 ml). Vann (6 ml) ble også tilsatt, reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og dertter ble en ny porsjon jodmonoklorid (0,4 g, 2,47 mmol) i iseddik (4 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved RT. Den sure blandingen ble gjort basisk med mettet NaHCCb-løsning og ekstrahert inn i diklormetan. Det organiske laget ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (5% CH3OH i CH2CL2med 0,1% NH4OH), hvilket ga 5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin som beige, fast stoff (0,536 g, 92%). M+H 400.
Trinn 2. 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril
En blanding av 5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,37 g, 0,925 mmol) og CuCN (0,12 g, 1,39 mmol) i DMF (5 ml), ble oppvarmet ved 120°C i 3 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt, og utfellingen ble oppsamlet. Residuet ble utgnidd med metanolisk diklormetan (10% CH3OH i CH2CI2med 0,1% NH4OH) for å frigjøre produktet fra kobberkomplekset, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved flashkromatografi (3% CH3OH i CH2CI2med 0,1% NH4OH), hvilket ga 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril som hvitt, fast stoff (0,12 g, 44%): M+H 300.
Trinn 3. 5-[5-(2,3-dihydro-1 H-tetrazol-5-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
En varm løsning av 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril (0,2 g, 0,67 mmol) i xylen (15 ml) ved 120°C, ble tilsatt azidotributyltinn (1,10 g, 0,67 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i to timer. En ny porsjon azidotributyltinn (1,10 g, 3,34 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og boblet med HCI-gass i fem minutter. Det faste stoffet som var dannet, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med CH2CI2(3x5 ml). Rensing av det faste stoffet ved preparativ HPLC (15-95% CH3CN i vann, 10 minutters gradient) ga 5-[5-(2,3-dihydro-1H-tetrazol-5-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin-HCI-salt som hvitt, fast stoff (62 mg, 25%). M+H 343.
Eksempel 15: 5-[5-(1H-lmidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
Trinn 1. 5-[5-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
En avkjølt (0°C) suspensjon av 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril (0,138 g, 0,461 mmol) i tørr metanol (15 ml), ble boblet med HCI-gass i 10 minutter og ble oppbevart i kjøleskap natten over. Løsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga et gult, fast stoff som ble oppløst i tørr metanol (10 ml). Etylendiamin (0,034 ml, 0,509 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 20 timer og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (gradient: 7- 50% metanol i metylenklorid / 0,1% konsentrert NhUOH), hvilket ga 5-[5-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin, som ble omkrystallisert fra metanol /etylacetat/eter som et hvitt, fast stoff, (0,053 g, 33%).<1>H-NMR (DMSO) delta: 1,26 (d, 6H, J=6,9Hz), 3,33-3,48 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 5,83 (b, 2H), 6,30 (b, 2H), 6,56 (b, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (s, 1H). M+H: 343.
Trinn 2. 5-[5-(1 H-lmidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-[5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin (0,033 g, 0,096 mmol) i tørr metylenklorid (25 ml), ble tilsatt bariummanganat (0,4 g, 1,56 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt natten over, deretter ble mer bariummanganat (0,1 g) tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ TLC (8% metanol i metylenklorid /0,1% konsentrert ammoniumhydroksid), hvilket ga 5-[5-(1H-imidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin som blekgult, fast stoff (0,026 g, 41 %).<1>H-NMR (DMSO) delta: 1,29 (d, 6H, J=6,9 Hz), 3,3-3,39 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,53 (b, 2H), 6,00 (b, 2H), 7,01 (b, 3H), 7,36 (b, 1H), 7,45 (s, 1H). M+H: 341, M-H: 339.
Eksempel 16: 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-etanon og 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-2-hydroksy-4-isopropyl-fenyl]-etanon
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
5-(2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin i vannfri dikloretan (20 ml), ble satt til TFA (0,06 ml, 0,77 mmol), acetylklorid (0,31 ml, 4,37 mmol) og aluminiumtriklorid (583 mg, 4,37 mmol). Etter omrøring i 22 timer ved RT ble vann (1,2 ml) satt til reaksjonen ved 0°C. Blandingen ble tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Vandig natriumhydroksid (0,2M, 10 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonen ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble tørket ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med 96/4/0,1 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid, hvilket ga 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-etanon (72 mg, 31%) som gråhvitt, fast stoff, MS (M+H) = 317,<1>H-NMR (hydrokloridsalt) - (DMSO-de) 8: 1,24 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,51 (s, 3H), 3,19 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 12,01 (s, 1H). Også 1-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloksy)-2-hydroksy-4-isopropyl-fenyl]-etanon (43 mg, 20%) ble gjenvunnet som blekgult, fast stoff, MS (M+H) = 303,<1>H-NMR (hydrokloridsalt) -
(DMSO-de) 8: 1,18 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,59 (s, 3H), 3,10 (m, 1H, J = 6,9 H), 7,00 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 12,05 (s, 1H)
Eksempel 17: 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzosyre
En suspensjon av 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril (50 mg, 0,17 mmol, fra Eksempel 15) i etanol (1 ml), ble tilsatt natriumhydroksid (174 mg, 4,34 mmol, oppløst i 1 ml vann). Etter tilbakeløps-behandling natten over ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad. Vandig saltsyre (3M) ble tilsatt inntil pH i reaksjonen var 7. Det hvite, faste presipitatet ble oppsamlet, vasket med små mengder vann og diklormetan og ble tørket, hvilket ga 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzosyre: (51 mg, 96%, MS (M+H) = 319), som ble omdannet til hydrokloridsaltet:<1>H-NMR - (DMSO-de) 6: 1,23 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 3,17 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 3,85 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,53 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).
Eksempel 18: 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzamid
5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril (49 mg, 0,16 mmol, fra Eksempel 15), oppslemmet i etanol (1 ml), ble tilsatt natriumhydroksid (64 mg, 1,60 mmol, oppløst i 1 ml vann). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110°C i 5 timer og ble avkjølt og vasket med diklormetan (25 ml). Diklormetanlaget ble konsentrert og renset på preparative TLC-plater (92/8/0,5 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid), hvilket ga 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzamid som hvitt, fast stoff (9 mg, 17%, MS (M+H) = 318), som ble omdannet til hydrokloridsaltet:<1>H-NMR - (DMSO-de) 6: 1,05 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 3,00 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 3,75 (s, 3H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 11,52 (s, 1H)
Eksempel 19: [5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-urea
Trinn 1. 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (2,1 g, 6,58 mmol), oppslemmet i etanol (150 ml) i en Parr-bombe, ble tilsatt 10% palladium på trekull (210 mg). Etter hydrogenering i Parr-hydrogenator natten over ved 2,5 kg/cm<2>, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite. Celite-sjiktet ble vasket med etanol og etylacetat, og filtratet ble konsentrert. Rensing med silikagel-kolonnekromatografi (92/8/0,1 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid) ga 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin som et blekoransje, fast stoff (468 mg, 25%, (M+H)<+>= 290), som ble omdannet til hydrokloridsaltet.<1>H-NMR - (DMSO-de) 5: 0,99 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,92 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 3,66 (s, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,42 (s, 1H). Trinn 2. [5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-urea
5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (314 mg, 1,09 mmol), oppslemmet i vann (3 ml), ble tilsatt eddiksyre (0,25 ml, 4,34 mmol). Straks alt fast stoff var oppløst, ble natriumcyanat (71 mg, 1,09 mmol, oppløst i 1,5 ml vann) tilsatt dråpevis. Etter 30 minutter ble reaksjonen konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med 92/8/0,1 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid, hvilket ga [5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-urea som et gråhvitt, fast stoff (244 mg, 68%, M+H)<+>= 333), som ble omdannet til et hydrokloridsalt:<1>H-NMR - (DMSO-de) 8: 1,18 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 3,02 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 3,89 (s, 3H), 6,94 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 11,61 (s, 1H)
Eksempel 20: N-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-acetamid
5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (100 mg, 0,35 mmol, fra Eksempel 17), oppløst i vannfri diklormetan (10 ml), ble tilsatt vannfri pyridin (0,03 ml, 0,38 mmol). Denne reaksjonsblandingen ved 0°C ble tilsatt acetylklorid (0,03 ml, 0,38 mmol). Etter omrøring ved RT i 1 time ble reaksjonen konsentrert og renset ved preparativ TLC (93/7/0,5 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid), hvilket ga et gråhvitt, fast stoff (74 mg blanding av bis- og tris-acetylerte produkter). Dette faste stoffet ble tilsatt vandig natriumhydroksid (0,2 M, 2 ml), og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time, avkjølt og vasket med diklormetan (10 ml). Diklormetanlaget ble tørket ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum, hvilket ga N-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-acetamid som et hvitt, fast stoff (53 mg, 46%, M+H)<+>=332), som ble omdannet til et hydrokloridsalt:<1>H-NMR - (DMSO-de) 6: 1,21 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 2,08 (s, 3H), 3,09 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 3,88 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 11,75 (s, 1H).
Eksempel 21: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema K. red!
Trinn 1. 2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-4-metoksy-fenol
En løsning av metylmagnesiumbromid (221 ml, 665 mmol) i 800 ml THF ved 0°C, ble tilsatt 1-(2-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-etanon (20,21 g, 302 mmol) porsjonsvis i løpet av 30 min. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble blandingen langsomt tilsatt 10% NH4CI, forsiktig surgjort til pH = 1 (langsom tilsetning) med konsentrert HCI og ekstrahert med Et20. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med MgSCH filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-4-metoksy-fenol (50,57 g, 100%) som et gyldenbrunt, fast stoff.
Trinn 2. 2-isopropyl-4-metoksy-fenol
En løsning av 2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-4-metoksy-fenol (50,57 g, 278 mmol) i 550 ml AcOH, ble tilsatt 10% Pd/C (som en oppslemming i 20 ml H2O). Ammoniumformiat (87,52 g, 1388 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 time, avkjølt og filtrert gjennom et sjikt av Celite. Celite-sjiktet ble vasket med etylacetat. Moderluten ble blandet med H2O og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 2-isopropyl-4-metoksy-fenol (44,74, 97%) som en blekgul olje.
Trinn 3. Toluen-4-sulfonsyre-2-isopropyl-4-metoksy-fenylester
En løsning av 2-isopropyl-4-metoksy-fenol (56,91 g, 342 mmol) og trietylamin (57,3,0 ml, 411 mmol) i 750 ml CH2CI2, ble avkjølt til 0°C. p-toluensulfonylklorid (68,54 g, 360 mmol) i 250 ml CH2CI2ble tilsatt dråpevis i en hastighet som holdt den indre temperaturen < 10°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble H2O tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga et rått, fast stoff. Omkrystallisering fra heksanerga toluen-4-sulfonsyre-2-isopropyl-4-metoksy-fenylester (81,67 g, 74%) som hvite nåler.
Trinn 4. Toluen-4-sulfonsyre-2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenylester
En løsning av toluen-4-sulfonsyre-2-isopropyl-4-metoksy-fenylester (19,00 g, 59 mmol) i 118 ml AcOH, ble tilsatt 236 ml rykende HNO3i løpet av 20 min. Etter
16 timer ble løsningen hellet i 2 liter av en raskt omrørt blanding av is/hteO. Etter 15 min ble utfellingen frafiltrert, vasket med H2O og tørket under vakuum (50°C), hvilket ga toluen-4-sulfonsyre-2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenylester (21,27 g, 98 %) og toluen-4-sulfonsyre-2-isopropyl-4-metoksy-3-nitro-fenylester som et blekgult, fast stoff (ikke separerbar 7:1-blanding).
Trinn 5. 2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenol
En løsning av toluen-4-sulfonsyre-2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenylester og 2-isopropyl-4-metoksy-3-nitro-fenylester (21,20 g, 58 mmol) og 175 ml 2M KOH i 350 ml EtOH, ble oppvarmet til 100°C. Etter 45 minutter ble blandingen avkjølt, inndampet og blandet med i 1 L vann. Løsningen ble surgjort til pH = 1 med 12 M HCI og ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Den rå oljen ble renset ved flashkromatografi (gradient: 95:5 til 4:1 heksan/etylacetat), hvilket ga 3-amino-2-isopropyl-5-nitro-fenol (10,03 g, 81%) som et gult, fast stoff og 3-amino-2-isopropyl-3-nitro-fenol (1,32 g, 11 %) som en gul olje.
Trinn 6. (2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-acetonitril
En blanding av 3-amino-2-isopropyl-5-nitrofenol (9,94 g, 47 mmol), K2CO3(13,00 g, 94 mmol) og benzensulfonsyre-cyanometylester (10,93 g, 52 mmol) i 500 ml DMF, ble oppvarmet til 50°C. Etter 16 timer ble blandingen avkjølt, hellet i 500 ml H2O og ekstrahert med toluen/etylacetat (1:1). De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå, faste stoffet ble omkrystallisert fra EtOH, hvilket ga (2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-acetonitril (8,95 g, 76%) som et gult, krystallinsk, fast stoff.
Trinn 7. 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En blanding av (2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-acetonitril (8,785 g, 35,5 mmol) og Bredericks reagens (14,6 ml, 70,9 mmol), ble oppvarmet til 100°C. Etter 45 min ble blandingen inndampet under redusert trykk (50°C, 50 mTorr), hvilket ga et oransje, fast stoff. Det faste stoffet ble satt til en løsning av anilinhydroklorid (9,19 g, 70,9 mmol) i 150 ml EtOH. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 16 timer ble mer anilinhydroklorid (4,596 g, 35,5 mmol) tilsatt, og blandingen ble holdt ved fortsatt tilbakeløp i 4 timer. Løsningen ble konsentrert under vakuum og hellet i H2O. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum, hvilket ga et gulgrønt, fast stoff. Dette rå produktet ble satt til en blanding av 200 ml NMP og guanidin-karbonat (17,70 g, 98 mmol) og ble oppvarmet til 130°C. Etter 5 timer ble blandingen avkjølt og deretter hellet i 2 L av en is/H20-blanding. Det resulterende utfelte stoff ble frafiltrert, vasket med H2O og tørket under vakuum (50°C). Det rå, faste stoffet ble omkrystallisert fra EtOH, hvilket ga 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (8,14 g, 63%, 3 trinn) som et gult, krystallinsk, fast stoff (solvatert 1:1 med EtOH). M+H)<+>= 320.
Eksempel 22:1 -[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-etyl-urea
Trinn 1. 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (2,953 g, 9,2 mmol) i 250 ml EtOH og 25 AcOH, ble tilsatt 10% Pd/C. Blandingen ble plassert under 3,5 kg/cm<2>H2ved anvendelse av en Parr-hydrogenator. Etter 2,5 timer ble blandingen filtrert gjennom et sjikt av Celite. Sjiktet ble vasket med etylacetat, og løsningen ble delvis konsentrert under vakuum. Residuet ble tatt opp i 500 ml H2O og avkjølt til 0°C. Løsningen ble langsomt surgjort til pH = 12 med 50% NaOH og ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (2,156 g, 82%) som et mørkt oransje, fast stoff.
Trinn 2. 1 -[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-etyl-urea
En løsning av 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,117 g, 0,4 mmol) og etylisocyanat (0,034 g, 0,5 mmol) i 4 ml toluen, ble oppvarmet til 100°C i et lukket rør. Etter 5 timer ble løsningen avkjølt og konsentrert under vakuum, hvilket ga et brunt, fast stoff. Rensing ved flashkromatografi (ChteCI^MeOH 97:3) ga 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-etyl-urea (0,120 g, 83%) som et hvitt, fast stoff; (M+H) = 361.
Eksempel 23: 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-fenyl-urea
5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,309 g, 1,1 mmol) ble omdannet, som beskrevet i prosedyren ovenfor, til 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-fenyl-urea (0,122 g, 28%) som hvitt, fast stoff; [MH]<+>= 408. Eksempel 24: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-pyrrol-1 -yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,303 g, 1,0 mmol) i 15 ml AcOH, ble tilsatt 2,5-dimetoksypyran (0,152 g, 1,2 mmol). Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 2 timer ble løsningen avkjølt og hellet over is/hbO. Løsningen ble justert til pH = 8 med 50% NaOH og ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga et brunt, fast stoff. Rensing ved flashkromatografi (CH2CI2/ MeOH 97:3) ga 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-pyrrol-1-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,244 g, 72%) som et blekgult, fast stoff. (M+H) = 340.
Med utgangspunkt i 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,313 g, 1,1 mmol) og 2,5-heksandion (0,14 ml, 1,2 mmol) ble 5-[5-(2,5-dimetyl-pyrrol-1-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin, (0,259 g, 64 %) fremstilt på lignende måte. (M+H) = 368.
Eksempel 25: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.3]triazol-1-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
I henhold til metoden til Harada et al., Heterocycles 48:695-702 (1998), ble trimetylamin (0,308 g, 3,0 mmol) og hydrazin X<1>(0,388 g, 1,4 mmol) satt til en løsning av 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,400 g, 1,8 mmol) i 5 ml metanol ved 0°C. Løsningen ble oppvarmet til 50°C. Etter 4 timer ble blandingen konsentrert under vakuum og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (94:6 CH2Cl2/MeOH) ga 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.3]triazol-1 -yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,145 g, 31%) som et hvitt, fast stoff; [MH]<+>= 342.
Eksempel 26: 1 -[5-(4-amino-2-metyl-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-pyrrolidin-2-on
Trinn 1. 4-klor-N-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-butyramid
En løsning av 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,400 g, 1,4 mmol) i 15 ml CHCI3og Na2HP04(0,392 g, 2,8 mmol), ble tilsatt 4-klorbutyrylklorid (0,194 g, 1,4 mmol) dråpevis. Etter 4,5 timer ble H2O og CH2CI2tilsatt, og blandingen ble omrørt 15 min. Blandingen ble nøytralisert med
2N Na2C03og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 4-klor-N-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-butyramid (0,495 g, 91%) som brunt skum; [MH]<+>= 394.
Trinn 2. 1 -[5-(4-amino-2-metyl-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-pyrrolidin-2-on
En løsning av 5 ml 1,9 M NaOMe i MeOH ble tilsatt 4-kloramid X (0,495 g, 1,3 mmol). Etter 6 timer ble løsningen konsentrert under vakuum. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 1-[5-(4-amino-2-metyl-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-pyrrolidin-2-on (0,230 g, 47%) som hvitt, fast stoff; [MH]<+>= 358; Sm.p. (HCI-salt) > 300°C. Eksempel 27:1 -[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-1 H-imidazol-2-tiol Trinn 1.5-(2-isopropyl-5-isotiocyanato-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,100 g, 0,4 mmol) i 1 ml H2O og TFA (0,040 g, 0,4 mmol), ble tilsatt tiofosgen (0,040 g, 0,4 mmol). Etter 1 time ble blandingen nøytralisert med 2M NaOH og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 5-(2-isopropyl-5-isotiocyanato-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,042 g, 36%) som brunt skum; [MH]<+>= 334.
Trinn 2. 1 -[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-1 H-imidazol-2-tiol
En løsning av aminoacetal (0,173 g, 1,3 mmol) i 10 ml EtOH, ble tilsatt en løsning av tioisocyanat (0,430 g, 1,3 mmol) i 2 ml EtOH. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 30 min ble blandingen avkjølt, konsentrert under vakuum, oppslemmet i 1M HCI og tilbakeløpskokt igjen i ytterligere 30 min. Reaksjonen ble nøytralisert med mettet NaHC03og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-1H-imidazol-2-tiol (0,298 g, 50%) som hvitt, fast stoff; [MH]<+>=373.
Eksempel 28: 5-(5-lmidazol-1-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En suspensjon av 5-jod-diaminopyrimidin (0,294 g, 0,74 mmol), imidazol (0,120 g, 1,8 mmol), Cul (0,070 g, 0,4 mmol), CS2CO3(0,616 g, 1,9 mmol) i 4 ml DMF, ble oppvarmet til 100°C. Etter 72 timer ble blandingen avkjølt, fortynnet med H2O og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved preparativ TLC (94:6 CH2Cl2/MeOH) ga 5-(5-imidazol-1-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,020 g, 8%) som et hvitt, fast stoff; [MH]<+>= 341.
Eksempel 29: 2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2metoksy-fenyl]-propan-2-ol
En løsning av metylmagnesiumbromid (83,4 mmol, 27,8 ml, 3,0 M i Et20) i 83 ml THF ved 0°C, ble tilsatt 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-etanon (2,523 g, 8,3 mmol, fra Eksempel 16) porsjonsvis. Etter 16 timer ble blandingen avkjølt til 0°C og tilsatt 10% NH4CI. H2O ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med NaHC03, filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå, faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (94:6 CH2Cl2/MeOH), hvilket ga acetofenon x (1,00 g, 40 % gjenvunnet) som et hvitt, faststoff og alkohol X (1,00 g, som en 1:1-blanding av metylert/demetylert produkt). Blandingen av alkoholer ble tatt opp i 31 ml DMF. K2CO3(0,65 g, 4,7 mmol) og jodmetan (0,098 ml, 1,6 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 50°C. Ytterligere porsjoner av jodmetan (0,019 ml, 0,6 mmol) ble tilsatt etter 1, 2 og 3 timer. Etter 16 timer ble blandingen avkjølt, 10% NH4CI ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-propan-2-ol (utbytte på 0,711 g) som et hvitt, fast stoff. [MH]<+>= 333.
Eksempel 30: 5-(2,5-diiosopropyl-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 2-[5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-propan-2-ol (0,350 g, 1,1 mmol) i 10 ml CH2CI2, ble tilsatt TFA (4,0 ml, 52,6 mmol) og trietylsilan (1,7 ml, 10,5 mmol). Etter 30 min ble mettet NaHC03tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en rå olje. Rensing ved flashkromatografi (96:4 CH2Cl2/MeOH) ga 5-(2,5-diiosopropyl-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,225 g, 68%) som et hvitt, fast stoff. [MH]<+>=317.
Eksempel 31: 1 -[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-etanol
En løsning av 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenylj-etanon (2,500 g, 8,3 mmol) i 100 ml MeOH, ble langsomt tilsatt NaBH4(1,566 g, 41,4 mmol) ved 0°C. Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 20 timer ble mettet NH4CI tilsatt, og blandingen ble konsentrert under vakuum og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved silikagel-kolonnekromatografi (9:1 CH2Cl2/MeOH) ga 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-etanol (1,613 g, 60%) som hvitt skum; [MH]<+>= 301.
Eksempel 32: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-vinyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin og 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(1-metoksy-etyl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenylj-etanol (1,613 g, 5,3 mmol) i 30 ml CH2CI2ved -78°C, ble tilsatt (dietylamino)svoveltrifluorid (DAST) (0,935 g, 5,8 mmol). Etter omrøring i 1,5 timer ble mettet NaHC03tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved silikagel-kromatografi (95:5 CH2CI2/ MeOH) ga 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-vinyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,044 g, 3%) som et skum ([MH]<+>= 301) og 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(1-metoksy-etyl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin(0,075 g, 4%) som et skum. [MH]<+>= 303.
Eksempel 33: 5-(2-etyl-3-metoksy-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema M.
Trinn 1. Cykloheksyl-(3-metoksy-benzyliden)-amin
3-metoksybenzaldehyd (10,105 g, 74,2 mmol) ble omdannet, som beskrevet i trinn 1 i Eksempel 3, til cykloheksyl-(3-metoksy-benzyliden)-amin (15,08 g, 94%) som en klar olje.
Trinn 2. 2-etyl-3-metoksy benzaldehyd
En løsning av 2,2,6,6-tetrametylpiperidin (4,67 g, 33 mmol) i 75 ml THF ved - 15°C, ble tilsatt n-butyllitium (12,6 ml, 32 mmol, 2,5 i heksaner) dråpevis, mens den indre temperatur ble holdt under - 10°C. Etter 15 min ble en løsning av cykloheksyl-(3-metoksy-benzyliden)-amin (3,259 g, 15,0 mmol) i 5,0 ml THF tilsatt, og løsningen ble omrørt ved -15°C. Etter 1 time ble løsningen avkjølt til -78°C. Jodetan (11,9 ml, 150 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 45 min, ble hellet i 10% NhUCI og ekstrahert med Et20. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med MgSCU, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga et rått imin i form av en olje. Oljen ble tatt opp i 90 ml THF og HCI (22 ml, 89 mmol, 4,0 M) og ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 2 timer ble løsningen avkjølt. H2O ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en rå olje. Rensing ved flashkromatografi (98:2 heksan/ etylacetat) ga 2-etyl-3-metoksy benzaldehyd (1,543 g, 63%, 2 trinn) som en klar olje.
Trinn 3. 5-(2-etyl-3-metoksy-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Ved å følge metoden i trinn 4-8 i Eksempel 3 og ved anvendelse av 2-etyl-3-metoksybenzaldehyd (1,025 g, 6,24 mmol), ble det oppnådd 5-(2-etyl-3-metoksy-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin (0,154 g, 10 %, 2 trinn) som et blekgult, fast stoff.
[MH<+>] = 259
Eksempel 34: 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-N<2->(2,2,2-trifloro-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema M.
Trinn 1. 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamin 25 ml mettet NH3i EtOH ble tilsatt 4-klor-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin (0,580 g, 1,6 mmol). Løsningen ble oppvarmet til 85°C i en lukket reaksjonsbeholder. Etter 3 dager ble løsningen avkjølt, konsentrert under vakuum og oppslemmet i CH2CI2. Utfellingen ble frafiltrert, og moderluten ble konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (7:3 heksan/etylacetat) ga 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamin (0,504 g, 92%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 2. 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-ylamin
En løsning av 4-klor-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin (0,320 g, 0,9 mmol) i 15 ml THF og 15 ml H2O, ble tilsatt Oxone (1,227 g, 2 mmol) porsjonsvis. Etter 16 timer ble løsningen konsentrert under vakuum og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi ga 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-ylamin (0,333, 96%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3. 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-N<2->(2,2,2-trifloro-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-ylamin (0,050 g, 0,1 mmol) i 3 ml etylenglykol-dimetyleter (DME), ble tilsatt 0,5 ml 2,2,2-trifluoretylamin. Blandingen ble oppvarmet i mikrobølgeovn (130°C, 10 bar). Etter 22 timer ble blandingen konsentrert under vakuum. Rensing ved omvendt fase preparativ HPLC ga TFA-saltet av 5-(5-klor-2- isopropyl-4-metoksy-benzyl)-N<2->(2,2,2-trifloro-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin (0,010 g, 19%) som et hvitt, fast stoff); [MH]<+>= 389.
På lignende måte og med utgangspunkt i 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-ylamin (0,100 g, 0,3 mmol), men ved anvendelse av 2-metoksyetylamin, ble 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-benzyl)-N<2->
(2-metoksy-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin (0,068 g, 63%) fremstilt som et hvitt, fast stoff; [MH]<+>= 365.
Eksempel 35: 5-[5-klor-2-(1-fluor-1-metyl-etyl)-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema N.
Trinn 1. 1-(4-klor-2-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-etanon
En blanding av AICI3(8,89 g, 59 mmol) i CH2CI2ved -10°C, ble tilsatt acetylklorid (4,1 ml, 58 mmol) dråpevis, mens den indre temperaturen ble holdt under 0°C. Etter 20 min ble 2-klor-1,4-dimetoksybenzen (10,0 g, 8,3 mmol) oppløst i 8 ml CH2CI2og satt til løsningen ovenfor dråpevis, mens den indre temperaturen ble holdt under 0°C. Etter 20 min ble blandingen oppvarmet til romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet til tilbakeløp. Etter 21 timer ble løsningen avkjølt, hellet over en blanding av is og konsentrert HCI og ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble konsentrert under vakuum og omkrystallisert fra H20/EtOH, hvilket ga 1-(4-klor-2-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-etanon (8,78 g, 85%) som et fast stoff.
Trinn 2. 5-klor-2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-4-metoksy-fenol
En løsning av 1-(4-klor-2-hydroksy-5-metoksy-fenyl)-etanon (9,80 g, 49 mmol) i 90 ml THF ved 0°C, ble tilsatt metylmagnesiumbromid (37 ml, 112 mmol, 3,0 M i Et20. Etter 2 timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 10% NH4CI. Blandingen ble regulert til pH = 1 med 2M HCI og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med H2O, vasket med saltløsning, tørket med MgSCM, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga et rått, fast stoff. Rensing ved flashkromatografi ga alkoholen 5-klor-2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-4-metoksy-fenol (11,85 g, mer enn 100%) som et gult, fast stoff.
Trinn 3. [5-klor-2-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
En blanding av 5-klor-2-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-4-metoksy-fenol (2,00 g, 9 mmol) og K2CO3(2,55 g, 19 mmol) i 50 ml DMF, ble tilsatt tosyleringsreagens (2,34 g, 11 mmol). Blandingen ble omrøt rved romtemperatur. Etter 16 timer ble blandingen hellet i 200 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med vann, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga et rått, fast stoff. Rensing ved flashkromatografi (7:3 heksan/etylacetat) ga [5-klor-2-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin (1,62 g, 69%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4. 5-[5-klor-2-(1 -fluor-1 -metyl-etyl)-metoksy-fenoksy]-acetonitril
En løsning av [5-klor-2-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin (1,432 g, 5,6 mmol) i 50 ml CH2CI2ved -78°C, ble tilsatt DAST (0,77 ml, 5,9 mmol) dråpevis. Etter 1,5 timer ble løsningen oppvarmet til romtemperatur og tilsatt mettet NaHCCh-løsning og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en ikke separerbar blanding (9:1) av 5-[5-klor-2-(1-fluor-1-metyl-etyl)-metoksy-fenoksy]-acetonitril (1,543 g) og (5-klor-2-isopropenyl-4-metoksy-fenoksy)-acetonitril som en blekbrun olje.
Trinn 5. 5-[5-klor-2-(1 -fluor-1 -metyl-etyl)-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
5-[5-klor-2-(1-fluor-1-metyl-etyl)-metoksy-fenoksy]-acetonitril (1,447 g, 4,2 mmol) ble omdannet, som beskrevet i trinn 6 og 7 i Eksempel 2, til 5-[5-klor-2-(1-fluor-1-metyl-etyl)-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin (0,263 g, 10 % på tre trinn) som et gult, fast stoff; Sm.p. = 220,1-220,6°C (HCI-salt); [MH]<+>= 328.
På lignende måte, men med utgangspunkt i 3-fluor-1,4-dimetoksybenzen og ved anvendelse av hydrogenering med Pd/C i trinn 4 istedenfor DAST, ble 5-(5-fluor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin_(0,778 g, 42%) oppnådd; Sm.p. (HCI-salt) = 239-241 °C; [MH]<+>= 293.
Eksempel 36: 5-(8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema 0.
Trinn 1. 3-brom-4,5-dihydroksy-benzaldehyd
En løsning av 3,4-dihydroksy-benzaldehyd (15,48 g, 112 mmol) i 500 ml AcOH, ble dråpevis og i løpet av 10 min tilsatt brom (6,1 ml, 118 mmol) i 50 ml AcOH. Etter 4 timer ble blandingen hellet i kald H2O. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med kald H2O og tørket under vakuum, hvilket ga 3-brom-4,5-dihydroksy-benzaldehyd (11,64 g, 48%) som et grått, fast stoff.
Trinn 2. 8-brom-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-karboksaldehyd
En løsning av 3-brom-4,5-dihydroksy-benzaldehyd (20,78 g, 95 mmol) i 480 ml DMF, ble tilsatt K2CO3(52,95 g, 383 mmol), fulgt av 1,2-dibrometan (8,7 ml,
101 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 100°C. Etter 18 timer ble ytterligere 1,2 -dibrometan (1,0 ml) tilsatt. Etter 2 timer ble blandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Det rå, faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (9:1 heksan/etylacetat), hvilket ga 8-brom-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-karboksaldehyd (15,82 g, 99 %) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3. (8-brom-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ylmetylen)-cykloheksyl-amin
I henhold til metoden i eksempel 3 (trinn 1) og med utgangspunkt i 8-brom-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-karboksaldehyd (15,63 g, 64 mmol) og cykloheksylamin (7,02 g, 71 mmol), ble 8-brom-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ylmetylen)-cykloheksyl-amin (24,2 g) oppnådd som en viskøs olje, som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Trinn 4. 8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-karboksaldehyd
I henhold til metoden i trinn 2 i Eksempel 33 og med utgangspunkt i 8-brom-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ylmetylen)-cykloheksyl-amin (23,09 g, 71 mmol), ble det oppnådd 8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-karboksaldehyd (3,67 g, 24 %).
Trinn 5. 8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ol
8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-karboksaldehyd (3,674 g, 13,5 mmol) ble, ved anvendelse av metoden som er beskrevet i Eksempel 2 (trinn 4), omdannet til 8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ol (3,182 g, 91%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6. (8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-acetonitril
8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ol (3,182 g, 12,3 mmol) ble, ved anvendelse av metoden som er beskrevet i trinn 6 i Eksempel 21, omdannet til cyanometyleter-8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-acetonitril (2,30 g, 63%).
Trinn 7. 5-(8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-acetonitril (2,30 g, 8,7 mmol) ble, ved anvendelse av metoden i trinn 6 og 7 i Eksempel 2, omdannet til 5-(8-brom-5-etyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,951 g, 32%) som gult, fast stoff; Sm.p. = 291-293X; [MH]<+>= 368.
Eksempel 37:5-(7-jod-5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema P.
Trinn 1. 2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ol
En løsning av2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-karboksaldehyd (30,0 g, 183 mmol) i 500 ml CH2CI2, ble tilsatt mCPBA (37,85 g, 219 mmol). Suspensjonen ble oppvarmet til 50°C. Etter 16 timer ble mettet NaHC03tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble konsentrert under vakuum, tatt opp i MeOH og 200 ml 4 M NaOH ble tilsatt. Etter 2 timer ble blandingen surgjort med 4M HCI og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaHC03, vasket med saltløsning, konsentrert under vakuum og tatt opp i CH2CI2. Løsningen ble filtrert for å fjerne utfellingen. Den resulterende løsningen ble omrørt med mettet NaHC03i 1 time, ble separert, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ol (26,92 g, 94%).
Trinn 2. 6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin
En blanding av K2CO3(47,54 g, 344 mmol) og BU4NI (1,256 g, 3,4 mmol) i DMF, ble tilsatt 2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-ol (26,2 g, 172 mmol), fulgt av jodmetan (16,1 ml, 258 mmol). Etter 16 timer ble blandingen filtrert. Løsningen ble blandet med H2O og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (95:5 heksan/etylacetat) ga metyl 6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin (24,23 g, 85%) som en klar olje.
Trinn 3. 6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-5-yl-boronsyre
En løsning av metyleter x (10,0 g, 60 mmol) i 50 ml THF ved -78°C, ble tilsatt/7-butyllitium (36 ml, 90 mmol, 2,5 M i heksaner) dråpevis. Etter 1 time ble løsningen oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time ble løsningen avkjølt til 78°C, og trimetylborat (13,6 ml, 120 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 16 timer ble blandingen tilsatt vann, og den resulterende blandingen ble surgjort med AcOH og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaHC03, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Den resulterende oljen ble azeotrop-behandlet med toluen, hvilket ga 6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-5-yl-boronsyre (13,72 g, 98%) som en olje.
Trinn 4. 5-isopropenyl-6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin
En løsning av 2-brompropen (5,4 ml, 59 mmol) i 200 ml DME, ble tilsatt Pd(Ph3P)4(3,116, 2,8 mmol). Etter 30 min ble 6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-5-yl-boronsyre (13,320 g, 58,6 mmol) og K2CO3(8,099 g, 58,6 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 16 timer ble blandingen avkjølt, filtrert gjennom et sjikt av Celite og konsentrert under vakuum. Residuet ble oppløst i H2O og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med mettet NaHC03, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi ga isopren-5-isopropenyl-6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin (5,542 g, som en ikke separerbar blanding av produkt/utg.mat.) i form av en olje.
Trinn 5. 5-isopropyl-6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin
En løsning av 5-isopropenyl-6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin (5,00 g, x mmol) i 80 ml MeOH, ble tilsatt 10% Pd/C (0,18 g). Blandingen ble plassert under 3,5 kg/cm<2>H2. Etter 16 timer ble blandingen filtrert gjennom et sjikt av Celite. Løsningen ble konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (97:3 heksan/etylacetat) ga isopropyl 5-isopropyl-6-metoksy-2,3-dihydro-benzo-[1.4]dioksin (2,458 g, 21% av boronsyre) som en klar olje.
Trinn 6. 5-isopropyl-6 hydroksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin
En løsning av 5-isopropyl-6-metoksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin (1,011 g, 4,9 mmol) i 15 ml CH2CI2ved -78°C, ble tilsatt BBr3(7,3 ml, 7,3 mmol). Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 16 timer ble løsningen avkjølt til -78°C og ble behandlet med H2O, oppvarmet til romtemperatur og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (7:3 heksan/ etylacetat) ga 5-isopropyl-6 hydroksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin (0,622 g, 63%) som en blekgul olje.
Trinn 7. 5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)acetonitril
5-isopropyl-6 hydroksy-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin (0,622 g, 3,2 mmol) ble omdannet, som beskrevet i Eksempel 2 (trinn 5), til 5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)acetonitril (0,544 g, 72%) som en klar olje.
Trinn 8. 5-(5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin -6-yloksy)acetonitril (0,544 g, 2,3 mmol) ble omdannet, som beskrevet i trinn 6 i Eksempel 21, til 5-(5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,560 g, 86%) som et gult skum.
Trinn 9. 5-(7-jod-5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin og 5-(7,8-dijod-5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-(5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin (250 mg, 0,83 mmol) i eddiksyre (2 ml), ble tilsatt ICI (0,670 g, 4,13 mmol) i 3 ml AcOH og 2 ml H2O. Etter 20 timer ble reaksjonen nøytralisert med Na2C03og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med 10% NaHS03, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (97:3 CH2Cl2/MeOH) ga 5-(7,8-dijod-5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,049 g, 10%) som gult, fast stoff ([MH]<+>= 555) og 5-(7-jod-5-isopropyl-2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,050 g, 14%) som et skum. [MH]<+>= 429.
Eksempel 38:2-[2-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-jod-5-metoksy-fenyl]-propan-1-ol
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema Q.
Trinn 1. 1-(2-hydroksy-4-jod-5-metoksy-fenyl)-etanon
En suspensjon av natriumhydrid (0,044 g, 1,1 mmol, 60% i mineralolje) i 0,5 ml DMF, ble tilsatt natrium-5-jod-2-acetyl,4-metoksyfenol (0,292 g, 1 mmol, fremstilt som beskrevet i Eksempel 35) som en løsning i 1,5 ml DMF. Etter 10 minutter ble klormetoksymetan (0,079 g, 1,0 mmol) tilsatt. Etter 30 minutter ble blandingen ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (88:12= heksan/etylacetat) ga 1-(2-hydroksy-4-jod-5-metoksy-fenyl)-etanon (0,314 g, 85%) som gult, fast stoff; [MH]<+>= 337.
Trinn 2. 1-jod-4-iosprenyl-2-metoksy-5-metoksymetoksy-benzen
En suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid (0,457 g, 1,3 mmol) i 8 ml THF, ble tilsatt natriumheksametyldisilazid (1,3 ml, 1,29 mmol, 1,0 M i THF). Etter 1,5 timer ble 1-(2-hydroksy-4-jod-5-metoksy-fenyl)-etanon (0,288 g, 0,9 mmol) tilsatt dråpevis som en løsning i 8 ml THF. Etter 20 timer ble blandingen filtrert gjennom et sjikt av Celite og ekstrahert med CH2CI2. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi (95:5 heksan/etylacetat) ga 1-jod-4-iosprenyl-2-metoksy-5-metoksymetoksy-benzen (0,224 g, 78%) som fargeløs væske; [MH]<+>= 335.
Trinn 3. 2-(2-hydroksy-1 -metyl-etyl)-5-jod-4-metoksy-fenol
En blanding av NaBH4(0,051 g, 1,3 mmol) i 4 ml DME, ble tilsatt TiCU (0,67 ml, 0,67 mmol, 1,0 M i CH2CI2). Etter 1 time ble 2-metyl-1-jod-4-isoprenyl-2-metoksy-5-metoksy-metoksy-benzen (0,224 g, 0,7 mmol) i 4 ml DME tilsatt. Etter 20 timer ble blandingen behandlet med H2O og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en olje. En løsning av denne oljen i 3 ml isopropanol, ble tilsatt 3 ml 6M HCI. Etter 3 timer ble blandingen nøytralisert med mettet NaHCCbog ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en olje. Rensing ved preparativ TLC (70:30 heksan/etylacetat) ga 2-(2-hydroksy-1-metyl-etyl)-5-jod-4-metoksy-fenol (0,080 g, 30%) som en klar olje; [MH]<+>=309.
Trinn 4. [2-(2-hydroksy-metyl-etyl)-5-jod-4-metoksy-fenoksy]-acetonitril
2-(2-hydroksy-1-metyl-etyl)-5-jod-4-metoksy-fenol (0,080 g, 0,3 mmol) ble omdannet, som beskrevet i trinn 6 i Eksempel 21, til [2-(2-hydroksy-metyl-etyl)-5-jod-4-metoksy-fenoksy]-acetonitril (0,076 g, 84%) som hvitt, fast stoff; [MH]<+>= 348.
Trinn 5. 2-[2-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloksy)-4-jod-5-metoksy-fenyl]-propan-1 -ol
[2-(2-hydroksy-metyl-etyl)-5-jod-4-metoksy-fenoksy]-acetonitril (0,488 g, 1,4 mmol) ble, ved anvendelse av metoden i trinn 7 i Eksempel 21, omdannet til 2-[2-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloksy)-4-jod-5-metoksy-fenyl]-propan-1-ol (0,459 g, 79%) som et hvitt, fast stoff; Sm.p. (HCI-salt) = 290,1-292,2°C; [MH]<+>= 417.
Eksempel 39:5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-N-metyl-benzenmetylsulfonamid
Trinn 1. 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzensulfonylklorid
En blanding av pyrimidin (0,400 g, 1,5 mmol) og 2 ml klorsulfonsyre ble omrørt 20 min. Blandingen ble hellet over is. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med kald H2O og tørket under vakuum, hvilket ga 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzensulfonylklorid (0,515 g, 95%) som et hvitt, fast stoff; [MH]<+>=373.
Trinn 2. 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-N-metyl-benzenmetylsulfonamid
10 ml metylamin i et rør med skrukork ble ved -78°C tilsatt 5-(2,4-diaminopyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzensulfonylklorid (0,300 g, 0,8 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 20 timer ble blandingen inndampet, vasket med H2O og tørket under vakuum, hvilket ga 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-idopropyl-2-metoksy-N-metyl-benzenmetyl-sulfonamid (0,170 g, 57%) som et hvitt, fast stoff; Sm.p. (HCI-salt) = 252,3-252,9°C; [MH]<+>=367.
På lignende måte, men ved å erstatte metylamin med etylamin, ble 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-N-etyl-4-isopropyl-2-metoksy-benzensulsonamid (0,186 g, 61%) oppnådd som et hvitt, fast stoff; Sm.p. (HCI-salt)= 260-265°C; [MH]<+>=382.
Eksempel 40: 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-fenoksy]-3,4-dihydro-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
En løsning av 5-[5-(1H-imidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-3,4-dihydro-pyrimidin-2,4-diamin (0,044 g, 0,129 mmol) og jodmetan (9 ul, 0,145 mmol) i aceton (5 ml), ble tilsatt KOH (0,055 g, 0,98 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 30°C i 20 min., ble filtrert gjennom Celite, vasket med CH2CI2, og den samlede organiske løsning ble konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved preparativ TLC på to silikaplater, ved eluering med 5% MeOH/ CH2CI2/NH4OH fire ganger, hvilket ga 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksy]-3,4-dihydro-pyrimidin-2,4-diamin (0,024 g, 52%). Massespekt.: M+H: 355.
Eksempel 41: 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)4-isopropyl-2-metoksy-N,N-dimetyl-benzamid
En suspensjon av 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzosyre (180 mg, 0,57 mmol, fra Eksempel 17) i vannfri diklormetan (5,6 ml), ble tilsatt TFA (0,08 ml, 1,14 mmol) og deretter tionylklorid (0,36 ml, 5,65 mmol). Etter 1 time ble reaksjonen konsentrert. Residuet ble tilsatt vannfri diklormetan (4,5 ml) og dimetylamin (2,84 ml av en 2M løsning i THF, 5,65 mmol). Etter 2 timers omrøring ved RT ble reaksjonsblandingen filtrert og konsentrert. Rensing ved silikagel-kolonnekromatografi, ved eluering med 95/5/0,1 til 93/7/0,1 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid, ga 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5- yloksy)4-isopropyl-2-metoksy-N,N-dimetyl-benzamid (40 mg, 20%) som blekgult, fast stoff, MS (M+H) = 346.
På lignende måte, men ved anvendelse av metylamin istedenfor dimetylamin, ble 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-N-metyl-benzamid (23 mg, 15%) fremstilt som blekgult, fast stoff, MS (M+H) = 332.
Eksempel 42: 4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-2-jod-5-isopropyl-fenol Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
En kald suspensjon av 1 (0,21 g, 0,52 mmol) i diklormetan (15 ml) ved 0°C, ble tilsatt BBr3(0,26 g, 1,05 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble behandlet med vann og gjort basisk med mettet NaHC03. Uoppløselig, fast stoff ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Det samlede residu og det faste stoffet ble flashkromatografert på silikagel (3 til 5% metanol i diklormetan med 0,1% NH4OH), hvilket ga ønsket produkt (0,174 g, 86%),
M+1 387.
Eksempel 43: 5-(5-jod-2-isopropyl-4-prop-2-ynyloksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-2-jod-5-isopropylfenol (200 mg, 0,43 mmol) oppløst i vannfri N,N-dimetyiformamid (2 ml), ble tilsatt vannfritt kaliumkarbonat (414 mg, 3,00 mmol) og propargylklorid (0,03 ml, 0,43 mmol). Etter
omrøring ved RT natten over ble reaksjonen ekstrahert med diklormetan, vann og saltløsning. Diklormetanlaget ble tørket ved anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat og ble konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi, ved eluering med 95/ 5/ 0,1 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid, hvilket ga 5-(5-jod-2-isopropyl-4-prop-2-ynyloksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin som hvitt, fast stoff (131 mg, 71%), MS (M+H) = 425.
Eksempel 44: N-[2-acetylamino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-benzyl)-pyrimidin-4-yl]-acetamid
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin (30 mg, 0,10 mmol), oppløst i vannfri pyridin (1 ml), ble tilsatt acetylklorid (0,04 ml, 0,44 mmol). Etter omrøring i 30 minutter ved RT ble reaksjonen konsentrert. Residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med vann. Rensing av det konsentrerte diklormetan-lag ved anvendelse av preparative TLC-plater (95/ 5 diklormetan/ metanol), ga N-[2-acetylamino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-benzyl)-pyrimidin-4-yl]-acetamid (7 mg, 18%), MS (M+H) = 371.
Eksempel 45: 5-(2-isopropyl-5-isoksazol-5-yl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema Q.
Trinn 1. N'-[5-[5-(3-dimetylamino-akryloyl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-4-(dimetylamino-metylenamino)-pyrimidin-2-yl]-N,N-dimetyl-formamidin 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-etanon (100 mg, 0,32 mmol, fra Eksempel 16), oppløst i vannfri N,N-dimetylformamid (0,6 ml), ble tilsatt N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (0,17 ml, 1,26 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 114°C natten over. Konsentrasjon av reaksjonsblandingen ga N'-[5-[5-(3-dimetylamino-akryloyl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-4-(dimetylamino-metylenamino)-pyrimidin-2-yl]-N,N-dimetyl-formamidin.
Trinn 2. 1 -[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-dimetylamino-propenon
N'-[5-[5-(3-dimetylamino-akryloyl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-4-(dimetylamino-metylenamino)-pyrimidin-2-yl]-N,N-dimetyl-formamidin fra trinn 1 ble oppløst i metanol (1 ml) og ammoniumhydroksid (1 ml). Etter omrøring i 5 dager ved RT ble reaksjonen konsentrert og renset på preparative TLC-plater (92/ 8/ 0,5 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid), hvilket ga 1-[5-(2,4-diamino pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-dimetylamino-propenon (34 mg, 29%) som hvitt, fast stoff.
Trinn 3. 5-(2-isopropyl-5-isoksazol-5-yl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-dimetyl-amino-propenon (30 mg, 0,08 mmol), oppløst i en blanding av metanol (1,5 ml) og vann (0,4 ml), ble tilsatt hydroksylamin-hydroklorid (14 mg, 0,20 mmol), og reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Rensing på preparative TLC-plater (92/ 8/ 0,5 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid) ga 5-(2-isopropyl-5-isoksazol-5-yl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (8 mg, 29%) som hvitt, fast stoff, MS (M+H) = 342.
Eksempel 46: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-5-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (600 mg, 1,5 mmol, fra Eksempel 14, Trinn 1), oppløst i N,N-dimetylacetamid (4,8 ml), ble tilsatt kaliumacetat (221 mg, 2,24 mmol), tiazol (0,53 ml, 7,5 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (70 mg, 0,06 mmol). Etter oppvarming ved 115°C natten over ble den avkjølte reaksjonen ekstrahert med diklormetan (100 ml) og vann (2 x 100 ml). Diklormetanlaget ble tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat, konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med 95/ 5/ 0,1 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid, hvilket ga 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-5-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (49 mg, 9%) som blekgult, fast stoff, MS (M+H) = 358.
Eksempel 47: 5-(2-isopropyl-3-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema R.
Trinn 1. 2-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-3-metoksy-fenol
En løsning av metylmagnesiumbromid (24 ml av en 3M løsning i dietyleter, 72,2 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C, ble tilsatt en løsning av 2'-hydroksy-6'-metoksyacetofenon (4 g, 24,1 mmol) i vannfri THF (40 ml), og temperaturen ble holdt under 11 °C under tilsetningen. Etter omrøring i 1,5 timer ved RT ble en løsning av 10% ammoniumklorid (30 ml) langsomt tilsatt, mens temperaturen ble holdt under 22°C ved anvendelse av et isbad. Vann (300 ml) ble langsomt tilsatt, og reaksjonen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede etylacetat-lag ble vasket med vann, saltløsning, tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga 2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-3-metoksy-fenol (4,52 g) som blekgult, fast stoff.
Trinn 2. 2-isopropyl-3-metoksy-fenol
En løsning av 1 (materiale fra Trinn 1 ovenfor), oppløst i eddiksyre (50 ml), ble tilsatt 10% palladium på trekull (500 mg), vann (6 ml) og ammoniumformiat (7,82 g, 124 mmol). Etter tilbakeløpsbehandling i 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert gjennom Celite. Celite-sjiktet ble vasket med etylacetat (500 ml). Vann (300 ml) ble satt til filtratet, og blandingen ble gjort basisk (pH = 8) ved anvendelse av fast natriumbikarbonat. Etylacetat-laget ble oppsamlet og vasket med vann, saltløsning, tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat og konsentrert, hvilket ga 2-isopropyl-3-metoksy-fenol (3,68 g, 92%) som blekgult, fast stoff.
Trinn 3.
Ved anvendelse av 2-isopropyl-3-metoksy-fenol i trinn 3 ovenfor og etter metoden i trinn 5-7 i Eksempel 2, ble 5-(2-isopropyl-3-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin fremstilt. MS (M+H) = 275.
5-(2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin ble fremstilt på lignende måte. MS (M+H) = 275.
Eksempel 48: 5-(5-etansulfonyl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av natriumsulfitt (541 mg, 4,29 mmol) i vann (20 ml), ble tilsatt 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzensulfonylklorid (400 mg, 1,07 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Natriumbikarbonat (361 mg, 4,29 mmol, oppløst i 5 ml vann), dioksan (20 ml) og etyljodid (0,10 ml, 1,29 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Reaksjonen ble konsentrert, ekstrahert med diklormetan (150 ml) og vann (20 ml). Diklormetanlaget ble tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert og renset ved silikagel-kolonnekromatografi ved eluering med 95/ 5/ 0,1 diklormetan/ metanol/ ammoniumhydroksid, hvilket ga 5-(5-etansulfonyl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (77 mg, 20%) som hvitt, fast stoff, MS (M+H) = 367.
Eksempel 49: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-trifluormetyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema S.
Trinn 1. 1-jod-4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-benzen
En løsning av 2-isopropyl-4-metoksy-1-(toluen-4-sulfonyl)-benzen (10 g, 31,25 mmol) i HOAc (10 ml), ble tilsatt en løsning av ICI (9,6 g, 59,26 mmol) i HOAc (10 ml) og H2O (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og gjort basisk med mettet NaHC03-løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert inn i EtOAc, som ble vasket med vann, vasket med saltløsning, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 1-jod-4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-benzen (12,35 g, 89%).
Trinn 2. 1 -isopropyl-5-metoksy-2-(toluen-4-sulfonyl)-4-trifluormetyl-benzen
En varm blanding av 1-jod-4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-benzen (0,5 g, 1,12 mmol), Cul, KF i vannfri DMF (10 ml), i oljebad ved 120°C, ble tilsatt trifluormetyljodid (0,64 g, 4,48 mmol) porsjonsvis i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 4 timer og hellet i H2O (100 ml). Det uoppløselige, faste stoffet som ble oppsamlet ved filtrering, ble utgnidd med metylenklorid, filtrert og konsentrert, hvilket ga 1-isopropyl-5-metoksy-2-(toluen-4-sulfonyl)-4-trifluormetyl-benzen (0,45 g, 100%) som et fast stoff.
Trinn 3. 2-isopropyl-4-metoksy-5-trifluormetyl-fenol
En løsning av 1-isopropyl-5-metoksy-2-(toluen-4-sulfonyl)-4-trifluormetyl-benzen (0,40 g, 1,03 mmol) og NaOH (0,5 g, 12,5 mmol) i MeOH (5 ml) og H2O (5 ml), ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble surgjort med 3N HCI og ekstrahert inn i metylenklorid. De samlede ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga ønsket 2-isopropyl-4-metoksy-5-trifluormetyl-fenol (0,194 g, 81%) som en olje.
Trinn 4. 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-trifluormetyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Ved å følge metoden i eksempel 2 trinn 5-7, ble 2-isopropyl-4-metoksy-5-trifluormetyl-fenol omdannet til 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-trifluormetyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin. M+H 343
Eksempel 50: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema T.
Trinn 1. 1-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon
En klar løsning av 2-isopropyl-4-metoksy-1-(toluen-4-sulfonyl)-benzen (5,3 g, 16,56 mmol) i DCE (50 ml), ble tilsatt acetylklorid (2,0 g, 24,84 mmol) og AlCIa (3,3 g, 24,84 mmol) ved RT. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble behandlet med H2O (10 ml). Ti minutter etter tilsetningen av vann ble den vandige løsningen ekstrahert inn i CH2CI2. De samlede ekstrakter ble vasket med H2O, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (0 til 30% EtOAc i heks.) ga 1-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon (4,7 g, 79%) som hvitt, fast stoff.
Trinn 2. 2-brom-1 -[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon
En varm blanding av CuBrc (0,25 g, 1,10 mmol) i EtOAc (1 ml), ble tilsatt en løsning av 1-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon (0,2 g, 0,55 mmol) i CH3CI (1 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 16 timer, filtrert og konsentrert, hvilket ga 2-brom-1-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon (0,23 g, 95%) som en olje.
Trinn 3. 4-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-tiazol
En løsning av 2-brom-1-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon (0,23 g, 0,51 mmol) i vannfri dioksan (5 ml), ble tilsatt Na2C03(1,1 g, 10,12 mmol) og tioamid (5 ml, 0,31 g, 5,06 mmol). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer og fordelt mellom H2O og metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (30% EtOAc i heks.) ga 4-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-tiazol (0,19 g, 95%) som olje.
Trinn 4. 2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenol
En blanding av 4-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-tiazol (1,0 g, 2,27 mmol) og K2CO3(1,6 g, 11,34 mmol) i vannfri MeOH (10 ml), ble tilbakeløpskokt i 8 timer. Løsningsmiddel ble fjernet under vakuum, og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenol.
Trinn 5. (2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenoksy)-acetonitril
Den rå 2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenolen fra trinn 4 og bromacetonitril (0,33 g, 2,72 mmol), sammen med K2CO3(0,94 g, 6,81 mmol) i vannfritt acetonitril (30 ml), ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (10 til 20% % EtOAc i heksaner) ga (2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenoksy)-acetonitril (0,47 g, 72%) som en olje.
Trinn 6. 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En blanding av (2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenoksy)-acetonitril (0,27 g, 0,94 mmol) og Bredericks reagens (0,35 g, 2,01 mmol), ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Overskudd av Bredericks reagens ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vannfri EtOH (10 ml), og anilin HCI (0,38 g, 2,93 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 18 timer og ble fordelt mellom EtOAc og vann. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Guanidin-karbonat (0,27 g,1,49 mmol) og NMP (10 ml) ble tilsatt og oppvarmet til 120°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert inn i EtOAc. De samlede organiske ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (3% MeOH i metylenklorid med 0,1% NH4OH) ga 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,15 g, 68%) som et fast stoff. M+H 358.
Eksempel 51: 5-[5-(N'-allyliden-hydrazinometyl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-dimetylamino-propenon (0,25 g, 0,67 mmol) i EtOH (6 ml), ble tilsatt hydrazinhydrat (0,076 g,1,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert. Omkrystallisering av det rå residuet i EtOH/EtOAc ga 5-[5-(N'-allyliden-hydrazinometyl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin (0,228 g, 100%). M+H 341.
Eksempel 52: 2-[4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-2-jod-5-isopropyl-fenoksy]-etanol
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Trinn 1. 5-[5-jod-2-isopropyl-4-(2-trimetylsilanyloksy-etoksy)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
En blanding av 4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-2-jod-5-isopropylfenol (0,3 g, 0,78 mmol), (2-brometoksy)-tert-butyl-dimetyl silan (0,28 g, 1,17 mmol) og K2CO3(0,22 g, 1,56 mmol) i vannfri DMF (5 ml), ble oppvarmet ved 50°C i 16 timer. Løsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (3% MeOH i metylenklorid med 0,1% NH4OH) ga 5-[5-jod-2-isopropyl-4-(2-trimetylsilanyloksy-etoksy)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin (0,38 g, 90%) som et fast stoff.
Trinn 2. 2-[4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-2-jod-5-isopropyl-fenoksy]-etanol
5-[5-jod-2-isopropyl-4-(2-trimetylsilanyloksy-etoksy)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin (0,38 g, 0,69 mmol) i en løsning av HOAC/THF/H2O (i et forhold på 3:1:1,95 ml) ble oppvarmet ved 65°C i 16 timer. pH i reaksjonsblandingen ble regulert til
pH=9, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (5% MeOH i metylenklorid med 0,1% NH4OH) ga 2-[4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-2-jod-5-isopropyl-fenoksyj-etanol (0,25 g, 86%) som et hvitt, fast stoff. M+H 431
Eksempel 53: 5-(4-amino-2-etylamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzamid
Trinn 1. 5-(4-amino-2-etylamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril
En løsning av N<*>2<*->etyl-5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (1,65 g, 4,12 mmol) i vannfri DMF (10 ml), ble tilsatt CuCN, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (200 ml), og den uoppløselige delen ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoffet ble utgnidd med 10% MeOH/metylenklorid/0,1% NhUOH-løsning (100 ml) og igjen filtrert. Filtratet ble konsentrert og flashkromatografert på silika (3% MeOH i metylenklorid med 0,1% NH4OH), hvilket ga 5-(4-amino-2-etylamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril (0,87 g, 71%) som et hvitt, fast stoff. Trinn 2. 5-(4-amino-2-etylamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzamid
En løsning av 5-(4-amino-2-etylamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril (0,3 g, 0,92 mmol) i EtOH/H20 (1:1,10 ml), ble tilsatt en løsning av NaOH (0,37 g, 9,17 mmol) i H2O (1 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 24 timer og nøytralisert med 3N HCI. Etanol ble fjernet under vakuum, og den gjenværende vandige løsningen ble ekstrahert inn i metylenklorid. Det samlede ekstrakt ble vasket med vann, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silikagel (3 til 8% EtOAc i heksaner) ga 5-(4-amino-2-etylamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzamid (0,086 g, 27%) som et hvitt, fast stoff. M+H 346.
Eksempel 54: N<*>2<*->etyl-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En blanding av N<*>2<*->etyl-5-(2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,30 g, 0,99 mmol), metansulfonsyreanhydrid (1,0 g, 5,96 mmol) og trifluormetansulfonsyre (0,37 g, 2,48 mmol), ble oppvarmet ved 70°C i to timer. Den varme reaksjonsblandingen ble hellet i isvann og gjort basisk med mettet NaHC03-løsning. Den vandige løsningen ble deretter ekstrahert inn i metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med H2O, tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (1% MeOH i metylenklorid med 1% NH4OH) ga N<*>2<*->etyl-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (87 mg, 23%) som et fast stoff. M+H 381.
Eksempel 55: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-oksazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Trinn 1. 2-brom-1-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon
En blanding av 2-brom-1-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon (0,2 g, 0,45 mmol) og natriumformiat (0,040 g, 0,60 mmol) i vannfri DMF (3 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i H2O og ekstrahert inn i EtOAc. Det samlede organiske ekstrakt ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 2-brom-1-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon.
Trinn 2. 4-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-oksazol
En løsning av det ovennevnte rå 2-brom-1 -[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-etanon og ammoniumacetat (0,17 g, 2,25 mmol) i HOAc (5 ml), ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom metylenklorid og mettet NaHC03-løsning. Det samlede organiske ekstrakt ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (30 til 50% EtOAc i heks.) ga 4-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-oksazol (25 mg, 14%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3. 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-oksazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
4-[4-isopropyl-2-metoksy-5-(toluen-4-sulfonyl)-fenyl]-oksazol ble, ved anvendelse av metoden i trinn 4-6 i Eksempel 49, omdannet til 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-oksazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin. M+H = 342.
Eksempel 56: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-2-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Trinn 1. 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-tiobenzamid
En blanding av 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzamid (0,25 g, 0,79 mmol, fremstilt i henhold til metoden i Eksempel 52) og Lawessons reagens (0,96 g, 2,37 mmol) i vannfri THF (20 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert under vakuum. Flashkromatografi på silika (5% CH3OH i metylenklorid med 1% NH4OH) ga 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-tiobenzamid (0,201 g, 76%) som et gult, fast stoff.
Trinn 2. 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-2-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-tiobenzamid (0,23 g, 0,69 mmol) i HOAc (5 ml), ble tilsatt bromactaldehyd-dietylacetal (0,18 g, 0,9 mmol) og TsOH (5 mg) som katalysator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 110°C i 16 timer og ble gjort basisk med mettet NaHC03-løsning. Den vandige løsningen ble ekstrahert inn i metylenklorid. Det samlede organiske ekstrakt ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (5% MeOH i metylenklorid med 1% NH4OH) ga 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-2-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,070 g, 28%) som et gult, fast stoff. M+H = 358
Eksempel 57: 5-(4-etoksy-5-jod-2-isopropyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av 4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-2-jod-5-isopropylfenol (0,2 g, 0,52 mmol) i vannfri DMF (2 ml), ble tilsatt EtBr (57 mg, 0,52 mmol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og H2O. Det organiske ekstraktet ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Flashkromatografi på silika (3% MeOH i metylenklorid med 1% NH4OH) ga 5-(4-etoksy-5-jod-2-isopropyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (0,17 g, 28%) som et gult, fast stoff. M+H = 415.
Eksempel 58: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema U.
5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril som blir anvendt i trinn 1 i dette eksemplet, ble fremstilt som beskrevet i Skjema 1.
Trinn 1: 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-N-hydroksy-4-isopropyl-2-metoksy-benzamidin
Benzamidineringen i dette trinnet, ble utført etter metoden som er oppgitt av Meyer et al., Synthesis 6:899-905 (2003). En omrørt blanding av hydroksylamin-hydroklorid (0,099 g, 1,43 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (0,119 g, 1,42 mmol) i etanol (1,4 ml) og vann (0,3 ml), ble tilsatt 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril (0,385 g, 1,29 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. En ny porsjon hydroksylamin-hydroklorid (0,049 g, 0,71 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (0,060 g, 0,71 mmol) ble tilsatt. Etter ytterligere 2 timer ble blandingen avkjølt, konsentrert under vakuum, fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket (MgSCM), filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-N-hydroksy-4-isopropyl-2-metoksy-benzamidin (355 mg) som et gult skum. Dette materialet ble anvendt direkte uten ytterligere rensing.
Trinn 2: N-[2-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]formamid, N-[4-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]formamid og N-[4-formylamino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-formamid
Formyleringen i dette trinnet ble utført etter metoden som er oppgitt av Kitamura et al., Chem. Pharm. Bull. 49:268-277 (2001). I samsvar med dette ble en suspensjon av 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-N-hydroksy-4-isopropyl-2-metoksy-benzamidin (0,350 g, 1,05 mmol) i trimetylortoformat (1,12 g, 10,5 mmol) ved RT og under nitrogen, tilsatt bortrifluorid-dietyleterat (1 dråpe), og deretter ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan (60 ml), vasket med vann (20 ml), saltløsning (20 ml) og deretter tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga en blanding av N-[2-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]formamid, N-[4-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]formamid og N-[4-formylamino-5-(2- isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-formamid som et gult, fast stoff (260 mg). Dette materialet ble anvendt direkte uten ytterligere rensing.
Trinn 3: 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
En blanding av N-[2-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-4-yl]formamid, N-[4-amino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]formamid og N-[4-formylamino-5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-formamid (0,164 g) i TFA (10 ml), ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi (0 - 5% metanol i diklormetan), hvilket ga 76 mg 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1.2.4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin i form av trifluoreddiksyresaltet. M+H<+>=343; Sm.p. 135 - 138,5°C;<1>H-NMR - (CDCb) 6: 1,27 (tilsynelatende d, 6H, J = 7,0 Hz), 3,11 (kvintett, 1H, J = 7,0 Hz), 4,04 (s, 3H), 6,02 - 6,24 (br. d, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
Eksempel 59: 5-(6-isopropyl-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-7-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema V.
Trinn 1. 2-klor-N-(2,4-dimetoksy-fenyl)-acetamid
En blanding av 2,4-dimetoksyanilin (30,6 g, 0,2 mol), trietylamin (27,9 ml, 0,2 mol) i 600 ml metylenklorid, ble omrørt ved 0°C under nitrogen. Kloracetylklorid (16 ml, 0,2 mol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og ble deretter omrørt i ytterligere to timer, mens reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 1N HCI, fulgt av mettet, vandig natriumbikarbonat. Den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og den organiske fasen ble fraseparert, tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 45,58 g rått 2-klor-N-(2,4-dimetoksy-fenyl)-acetamid. MS (M+H) = 230.
Trinn 2. 2-klor-N-(2-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-acetamid
2-klor-N-(2,4-dimetoksy-fenyl)-acetamid (45,8 g, 0,2 mol) ble oppløst i 1000 ml metylenklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C under nitrogen. Aluminiumtriklorid (78,9 g, 0,6 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 17 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et volum på 200 ml under redusert trykk og ble deretter hellet i is. Faste stoffer ble fjernet ved filtrering og væsken ble tatt opp i EtOAc, vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 39,67 g 2-klor-N-(2-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-acetamid. MS (M+H) = 216.
Trinn 3. 7-metoksy-4H-benzo[1.4]oksazin-3-on
2-klor-N-(2-hydroksy-4-metoksy-fenyl)-acetamid (390,0 g, 0,18 mol) og pulverisert kaliumkarbonat (27,6 g, 0,2 mol) ble satt til 1000 ml aceton, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under nitrogen i åtte timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, faste stoffer ble fjernet ved filtrering og væsken ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 32,56 g rått 7-metoksy-4H-benzo[1.4]oksazin-3-on. (M+H) = 180.
Trinn 4. 7-metoksy-4-metyl-4H-benzo[1.4]oksazin-3-on
7-metoksy-4H-benzo[1.4]oksazin-3-on (11,61 g, 0,065 mol) i 100 ml tørr DMF, ble omrørt ved 0°C under nitrogen. Natriumhydrid (60%, 2,85 g, 0,0713 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter, og deretter ble metyljodid (4,44 ml, 0,071 mol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer og ble deretter hellet i 1400 ml vann. Den resulterende vandige blandingen ble ekstrahert fire ganger med 400 ml EtOAc, og de samlede organiske lag ble vasket med vann, deretter saltløsning, ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 13,07 g 7-metoksy-4-metyl-4H-benzo[1.4]oksazin-3-on. (M+H) = 194.
Trinn 5. 7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin
7-metoksy-4-metyl-4H-benzo[1.4]oksazin-3-on (13,07 g, 0,68 mol) ble satt til 100 ml tørr THF, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under nitrogen. Boran-dimetylsulfid (13,6 ml, 0,136 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av én time, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter tilsatt 50 ml 10% vandig HCI. Utfellingen ble fjernet ved filtrering, og væsken ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 11,17 g 7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin. (M+H) = 180.
Trinn 6. 1 -(7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-6-yl)-etanon
7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin (11,17 g, 0,625 mol) i 400 ml 1,2-dikloretan, ble omrørt ved 0°C under nitrogen. Aluminiumtriklorid (8,3 g, 0,625 mol) ble tilsatt porsjonsvis, fulgt av dråpevis tilsetning av acetylklorid (4,9 ml, 0,678 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer. Aluminiumtriklorid (3 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is, og 550 ml 3N HCI ble tilsatt. Den vandige blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og de samlede organiske
lag ble tørket (MgSCM), filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 10,48 g 1-(7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-6-yl)-etanon. (M+H) = 222.
Trinn 7. 6-isopropyl-7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin
1 -(7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-6-yl)-etanon (10,48 g, 0,473 mol) ble oppløst i 25 ml tørr THF, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C under nitrogen. Metylmagnesiumbromid (22 ml 3M løsning i Et20, 0,15 mol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i to timer. Reaksjonen ble stanset ved dråpevis tilsetning av 50 ml 10% vandig ammoniumklorid, fulgt av vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 95 ml eddiksyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. Ammoniumformiat (14,92 g) og 10% palladium på aktivert karbon (1,0 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i tre timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, faste stoffer ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fortynnet med vann og gjort nøytralt ved tilsetning av fast natriumbikarbonat. Den resulterende vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc, og de samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 9,97 g 6-isopropyl-7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin. Trinn 8. 5-(6-isopropyl-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-7-yloksy)- pyrimidin-2,4-diamin 6-isopropyl-7-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin (2,21 g, 0,01 mol) ble oppløst i 20 ml metylenklorid, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -65°C. Bortribromid (12 ml 1M løsning i metylenklorid, 0,012 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5,5 timer, mens reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 24 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og metanol ble langsomt tilsatt inntil den eksoterme reaksjonen opphørte. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og metylenklorid, og den organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,38 g 5-(6-isopropyl-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-7-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin. (M+H) = 208. Trinn 9. 5-(6-isopropyl-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-7-yloksy)- pyrimidin-2,4-diamin 5-(6-isopropyl-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-7-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin ble, ved anvendelse av metoden i trinn 4-6 i Eksempel 49, omdannet til 5-(6-isopropyl-4-metyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1.4]oksazin-7-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin. (M+H) = 316. Sm.p. = 167,3-170,1°C. Eksempel 60: 5-(5-furan-2-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4- diamin
5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (400 mg, 1 mmol), furan-2-boronsyre (285 mg, 1,5 mmol) og Pd(Phi3)2Cl2 (50 mg) ble tatt opp i 13 ml avgasset dioksan i en trykkolbe med skrukork. Natriumbikarbonat (2 ml 2M vandig løsning) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 105°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble fraseparert, tørket (MgSCU), filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi (3% til 5% MeOH i metylenklorid med 1% ammoniumhydroksid), hvilket ga 53 mg 5-(5-furan-2-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin. (M+H) = 339. Sm.p. = 253,7 - 254,6°C.
Eksempel 61:5-(5-furan-2-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin
5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (400 mg, 1,0 mmol), kaliumacetat (147 mg), Pd(Phi3)2Cl2 (40 mg i 2 ml dimetylacetamid) og tiazol ble satt til en trykkflaske med skrukork og oppvarmet til 155°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble fraseparert, tørket (MgSCU), filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi (3% til 5% MeOH i metylenklorid med 1% ammoniumhydroksid), hvilket ga 61 mg 5-(5-furan-2-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin. (M+H) = 356. Sm.p. = 199,1-203,3°C. Eksempel 62: 5-[2-isopropyl-5-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
Trinn 1. 1-[4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-2-hydroksy-5-metoksy-fenyl]-etanon
En løsning av 1-(2-benzyloksy-4-fluor-5-metoksy-fenyl)-etanon (4,25 g, 15,5 mmol) i 3 ml DMF, ble tilsatt 1-benzyl-piperazin (5,4 mo, 30,9 mmol) og kalium karbonat (4,28 g, 30,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under nitrogen til 130-140°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i isvann og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved flashkromatografi på silikagel (heksaner: etylacetat 8,5:1,5), hvilket ga 4,5 g (73%) 1-[4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-2-hydroksy-5-metoksy-fenyl]-etanon som et fast stoff. Sm.p. = 90-92°C.
Trinn 2. 2-[2-benzyloksy-4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-5-metoksy-fenyl]-propan-2-ol 1 -[4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-2-hydroksy-5-metoksy-fenyl]-etanon (4,25 g, 11,3 mmol) ble oppløst i 100 ml tørr THF, og den resulterende løsningen ble avkjølt til 0°C og omrørt under nitrogen. Metylmagnesiumbromid (5,6 ml, 16,9 mmol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 12 timer ved RT og ble deretter hellet i isvann og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid, tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk. Det resulterende residu ble renset ved flashkromatografi på silikagel (heksaner: etylacetat 8:2), hvilket ga 4,73 g (94%) 2-[2-benzyloksy-4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-5-metoksy-fenyl]-propan-2-ol som et fast stoff. Sm.p. = 94-96°C.
Trinn 3. 2-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-4-metoksy-5-piperazin-1 -yl-fenol
En blanding av 2-[2-benzyloksy-4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-5-metoksy-fenyl]-propan-2-ol (2,01 g, 4,5 mmol) og 10 % Pd/C (0,28 g) i EtOH (60 ml), ble hydrogener! ved 3,5 kg/cm<2>ved RT i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert uner redusert trykk, hvilket ga 1,1 g (92%) 2-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-4-metoksy-5-piperazin-1 -yl-fenol.
Trinn 4. 2-isopropyl-4-metoksy-5-piperazin-1-yl-fenol
En omrørt suspensjon av 2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-4-metoksy-5-piperazin-1-yl-fenol (0,5 g, 1,9 mmol) i diklormetan under nitrogen og ved RT, ble tilsatt TFA (7,2 ml, 93,86 mmol), fulgt av trietylsilan (3,0 ml, 18,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved RT og ble deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet, vandig kaliumkarbonat. Det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,47 g (99%) 2-isopropyl-4-metoksy-5-piperazin-1 -yl-fenol som en olje.
Trinn 5. 2-isopropyl-5-(4-metansulfonyl-piperazin-1 -yl)-4-metoksy-fenol
En omrørt løsning av 2-isopropyl-4-metoksy-5-piperazin-1-yl-fenol (0,47 g, 1.88 mmol) i diklormetan ved 0°C og under nitrogen, ble tilsatt trietylamin (0,26 ml, 1.89 mmol), fulgt av metansulfonylklorid (0,15 ml, 1,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i fem minutter og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og vann, og det organiske laget ble fraseparert, vasket med vann, tørket (MgSCM), filtrert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi (heksaner:EtOAc 3:2), hvilket ga 0,1 g (16%) 2-isopropyl-5-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-metoksy-fenol som en olje.
Trinn 6. 5-[2-isopropyl-5-(4-metansulfonyl-piperazin-1 -yl)-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin
2-isopropyl-5-(4-metansulfonyl-piperazin-1 -yl)-4-metoksy-fenol ble, ved anvendelse av metoden i trinn 4-6 i Eksempel 49, omdannet til 5-[2-isopropyl-5-(4-metansulfonyl-piperazin-1 -yl)-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin. (M+H) = 437. Sm.p. = 115-117°C.
Eksempel 63: 5-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema X.
Trinn 1: N-metoksy-N-metyl-butyramid
Pyridin (100 ml) ble avkjølt til 0°C, og N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (20,14 g, 206 mmol) ble tilsatt under omrøring. Denne løsningen ble omrørt i 10 minutter, og deretter ble en løsning av butyrylklorid (19,5 ml, 20 g, 188 mmol) i 50 ml metylenklorid tilsatt via tilsetningstrakt i løpet av 30 minutter. Et presipitat ble dannet etter 5 minutter. Denne suspensjonen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i 2,0 timer, og reaksjonen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid to ganger. Metylenklorid-lagene ble samlet og vasket med 1 N HCI to ganger og én gang med saltløsning. Dietyleter (100 ml) ble tilsatt for å fremme separering av emulsjonen, og det organiske laget ble fraseparert, vasket med mettet bikarbonat-løsning, vasket med saltløsning og tørket med magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga N-metoksy-N-metyl-butyramid som en olje (22,1 g, 89%).
Trinn 2. 1-tiofen-3-yl-butan-1-on
3-bromtiofen (11 g, 67 mmol), oppløst i heksaner (110 ml), ble avkjølt til - 20°C i aceton/vannbad, og n-BuLi (28 ml, 71 mmol, 2,5 N løsning i heksaner) ble tilsatt langsomt i løpet av 10 min, og det ble deretter omrørt i 10 min ved -20°C. THF ble tilsatt (10 ml) i løpet av 5 min under rask omrøring. Et presipitat ble dannet da ca. 2/3 var tilsatt. Etter tilsetning av alt THF ble reaksjonsblandingen omrørt i 20 min ved -20°C, deretter ble 20 ml heksaner tilsatt og reaksjons-
blandingen fikk oppvarmes til 0°C. N-metoksy-N-metyl-butyramid (9,29 g, 71 mmol), oppløst i 20 ml heksaner, ble tilsatt med sprøyte i løpet av 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann, deretter 1 N HCI (75 ml), og ble ekstrahert to ganger med eter, vasket med 1 N HCI, med saltløsning og ble tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en olje som ble kromatografert ved flashkromatografi (5% EtOAc/heksaner), hvilket ga 6,7 g, 64% av 1-tiofen-3-yl-butan-1-on som en olje.
Trinn 3. 2-brom-1-tiofen-3-yl-butan-1-on
1-tiofen-3-yl-butan-1-on (6,7 g. 43 mmol) i 210 ml dietyleter ble avkjølt til 0°C, og 0,6 ml iseddik ble tilsatt dråpevis, fulgt av brom (2,26 ml, 46 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk imens oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, 1 N natriumtiosulfat, saltløsning og ble deretter tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en olje som ble kromatografert (5% EtOAc/heksaner), hvilket ga 6,1 g 2-brom-1-tiofen-3-yl-butan-1-on (79%) .som en olje.
Trinn 4. 5-tiofen-3-yl-heptan-2,4-dion
EtMgBr (6,69 ml, 13 mmol, 2 M i etyleter) i benzen (10 ml) ble avkjølt til 0°C, og tBuOH (1,28 ml, 13 mmol) ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter, og deretter ble aceton (530 ul, 7 mmol) tilsatt, fulgt av en løsning av2-brom-1-tiofen-3-yl-butan-1-on (1,3 g, 6 mmol) i 3 ml benzen med sprøyte. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, og aceton (250 ul) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 2 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, behandlet med 1 N HCI (10 ml), ekstrahert tre ganger med dietyleter, vasket med saltløsning og tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble kromatografert (5% etylacetat/heksaner), hvilket ga 247 mg 2-brom-1-tiofen-3-yl-butan-1-on (utgangsmateriale) og 520 mg 5-tiofen-3-yl-heptan-2,4-dion, 44% .
Trinn 5. 4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-ol
5-tiofen-3-yl-heptan-2,4-dion (410 mg, 2 mmol) ble oppløst i 15 ml benzen, og p-toluensulfonsyre-monohydrat (408 mg, 2 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 min og ble avkjølt, fortynnet med dietyleter, vasket med mettet natriumbikarbonat, vann, saltløsning og tørket med
magnesiumsulfat. Etter inndamping på rotovapor ble det oppnådd 370 mg 4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-ol (98 %) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 6. (4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-acetonitril
4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-ol (438 mg, 2 mmol) ble oppløst i 10 ml DMF, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Natriumhydrid (66 mg, 3 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Bromacetonitril (170 ul, 3 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann ved RT etter 1 time og ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, vasket med saltløsning og tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet under vakuum, og residuet ble kromatografert (10% etylacetat i heksaner), hvilket ga 422 mg (4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-acetonitril som en olje, 80% .
Trinn 7. 3,3-bis-dimetylamino-2-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-propionitril
3,3-bis-dimetylamino-2-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-propionitril (422 mg, 2 mmol) ble oppløst i 2,5 ml tert-butoksy-bis(dimetylamino)metan, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og volumet ble redusert under 1 mm vakuum og under oppvarming ved 60°C. Residuet ble deretter plassert på en høyvakuumpumpe i 1 time, hvilket ga 3,3-bis-dimetylamino-2-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-propionitril, 595 mg, 98 %, som en olje.
Trinn 8. 2-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-3-fenylamino-akrylonitril
3,3-bis-dimetylamino-2-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-propionitril (590 mg, 2 mmol) og anilin HCI (1,1 g, 9 mmol) i 5 ml absolutt etanol, ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,0 timer. I en separat kolbe ble guanidin-HCI (0,850 mg, 9 mmol) og natriummetoksid-løsning (1,83 ml, 9 mmol, 4,9 M løsning i metanol) blandet i 1 ml etanol. Guanidin-løsningen ble satt til reaksjonsblandingen med pipette, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer og deretter avkjølt. Løsningsmiddel ble fjernet under vakuum, og residuet ble kromatografert (5% MeOH/metylenklorid/1% NH4OH), hvilket ga 368 mg 2-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-3-fenylamino-akrylonitril, 61% . Det ble også dannet 50 mg 5-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin, 9%.
Trinn 9.
2-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-3-fenylamino-akrylonitril (360 mg,
1 mmol), guanidin-HCI (411 mg, 4 mmol) og natriummetoksid (880 ul, 4 mmol, 4,9 M løsning i metanol) i 5 ml absolutt etanol, ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Forhåndsblandet guanidin-HCI (411 mg, 4 mmol) og natriummetoksid (880 ul, 4 mmol, 4,9 M løsning i metanol) i 1 ml EtOH, ble tilsatt med pipette, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann, ekstrahert to ganger med EtOAc, vasket med saltløsning og tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet under vakuum, hvilket ga 241 mg 5-(4-etyl-7-metyl-benzo[b]tiofen-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin som et hvitt, fast stoff (74%). Massespekt. M+H = 301, Sm.p. = 181°C. Omkrystallisering av 175 mg av dette produktetet fra MeOH og HCI/dietyleter, ga 98 mg av det korresponderende HCI-salt (49%), Massespekt. M+H = 301, Sm.p. > 300°C.
Eksempel 64: 5-(1,3-dimetyl-6-trifluormetyl-1 H-indol-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema Y.
Trinn 1. 4-metoksy-3-trifluormetyl-fenylamin 1-metoksy-4-nitro-2-trifluormetyl-benzen (10 g, 45 mmol) ble hydrogener! i et Parr-apparat ved 3,5 kg/cm<2>i 4 timer under risting, sammen med 1 g 10 vekt% Pd/C. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket ga 8,6 g 4-metoksy-3-trifluormetyl-fenylamin, 99%, som et fast stoff. Trinn 2. 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester 4-metoksy-3-trifluormetyl-fenylamin (5 g, 26 mmol) i 12 ml vann, ble avkjølt til -5°C (is/metanol-bad). Kons. HCI ble tilsatt dråpevis (7 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i fem minutter. En løsning av NaNCte (2,0 g, 29 mmol), oppløst i 3 ml vann, ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Natriumacetat (1,8 g, 22 mmol) ble deretter tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved -5°C. I en separat kolbe ble etyl-alfa-acetoacetat (4,55 g, 29 mmol) omrørt i 20 ml absolutt etanol, og KOH (1,6 g, 29 mmol), oppløst i 3 ml vann, ble tilsatt, fulgt av is (30 g). Det resulterende diazoniumsaltet ble satt raskt til reaksjonsblandingen, det ble skyllet med 5 ml EtOH og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3,5 timer og deretter oppbevart ved -10°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat, vasket med saltløsning og tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et flytende residu. 100 ml EtOH og 21 ml acetylklorid ble, under avkjøling og i isbad, blandet i en separat kolbe og deretter oppvarmet til 70°C. Det flytende residuet ble i løpet av 15 minutter satt til acetylklorid-løsningen med pipette. Denne reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt, inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (10% etylacetat/heksan), hvilket ga 3,0 g 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol-2- karboksylsyre-etylester (38%) som et hvitt, fast stoff. Dette ble behandlet med dietyleter, hvilket ga 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester (1,0 g) som et hvitt, fast stoff og 5-metoksy-3-metyl-4-trifluormetyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester (13,9%) som et hvitt, fast stoff.
Trinn 3. 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol-2-karboksylsyre.
5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester (3,0 g, 10 mmol) ble oppløst i 10 ml absolutt etanol, og en løsning av KOH (1,7 g, 30 mmol) i 7 ml vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer og ble deretter avkjølt, langsomt surgjort med 6 N HCI til pH = 2 og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 2,0 g, (73 %) 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1H-indol-2-karboksylsyre.
Trinn 4. 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol
En løsning av 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol-2-karboksylsyre (2,0 g, 7 mmol) i 5 ml kinolin, ble tilsatt kobberpulver (50 mg), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Kobberpulver (50 mg) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med EtOAc, hellet i 50 ml 6 N HCI og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert (10% EtOAc/heksaner), hvilket ga 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol (850 mg, 51%) som et fast stoff.
Trinn 5. 5-metoksy-1,3-dimetyl-6-trifluormetyl-1 H-indol
En løsning av 5-metoksy-3-metyl-6-trifluormetyl-1 H-indol (900 mg, 4 mmol) i 7 ml DMF, ble avkjølt til 0°C, og natriumhydrid (104 mg, 4 mmol, 95% pulver) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt 15 minutter ved 0°C, og deretter ble jodmetan (270 ul, 4 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, tilsatt 1 N NH4CI, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med vann, saltløsning, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 5-metoksy-1,3-dimetyl-6-trifluormetyl-1 H-indol (725 mg, 75%) som et fast stoff.
Trinn 6.
5-metoksy-1,3-dimetyl-6-trifluormetyl-1 H-indol (725 mg, 3 mmol) i metylenklorid (15 ml), ble avkjølt til 0°C, og BBr3(14,9 ml av en 1 N løsning i metylenklorid) ble langsomt tilsatt med sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved null grader og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur under omrøring i én time. Reaksjonsblandingen ble langsomt tilsatt 75 ml 1 N NaOH. Blandingen ble surgjort til ca. pH 5 med 1 N HCI, ble ekstrahert med metylenklorid og de samlede organiske lag ble vasket med vann, saltløsning og tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert (20% EtOAc/heksaner), hvilket ga 235 mg (75%) 1,3-dimetyl-6-trifluormetyl-1 H-indol-5-ol.
Trinn 7.
1,3-dimetyl-6-trifluormetyl-1H-indol-5-ol ble omdannet til 5-(1,3-dimetyl-6-trifluormetyl-1H-indol-5-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin ved anvendelse av metoden i trinn 6-9 i Eksempel 62 (70 mg). Det korresponderende hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra MeOH/dietyleter. Massespekt. M+H = 338, Sm.p. 256°C.
Eksempel 65: 6-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-5-isopropyl-3-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Synteseprosedyren som blir anvendt i dette eksemplet, er beskrevet i Skjema Z.
Trinn 1. N-(4-acetyl-3-metoksy-fenyl)-acetamid
N-(3-metoksy-fenyl)-acetamid (17,7 g, 107 mmol) i metylenklorid ble avkjølt til 0°C, og acetylklorid (19,0 ml, 268 mmol) ble langsomt tilsatt, fulgt av aluminium-klorid (35,7 g, 268 mmol) i små porsjoner i løpet av 15 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved null grader og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur under omrøring. Reaksjonsblandingen ble hellet i is og ble omrørt i 35 minutter og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann. Filtratet ble ekstrahert med EtOAc, og løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. De samlede faste stoffer ga N-(4-acetyl-3-metoksy-fenyl)-acetamid (16,5 g., 74%) som et fast stoff.
Trinn 2. N-[4-(1 -hydroksy-1 -metyl-etyl)-3-metoksy-fenyl]-acetamid
Metylmagnesiumklorid (49,9 ml, 150 mmol, 3 M løsning i THF) i 100 ml THF, ble avkjølt til 0°C, og N-(4-acetyl-3-metoksy-fenyl)-acetamid (14,1 g, 68 mmol) i 200 ml THF ble tilsatt med sprøyte i løpet av 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 2,5 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 1 N NH4CI og ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med 1 N ammoniumklorid, vasket med saltløsning, tørket med MgS04 og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga N-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-3-metoksy-fenyl]-acetamid (16,4 g, 100%).
Trinn 3 N-(4-isopropyl-3-metoksy-fenyl)-acetamid
N-[4-(1-hydroksy-1-metyl-etyl)-3-metoksy-fenyl]-acetamid (16,4 g) i 100 ml
iseddik, ble omrørt ved romtemperatur og under N2. Palladium på aktivert karbon (3 g 10 vekt%) ble tilsatt, fulgt av 5 g ammoniumformiat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 30 minutter ble 5 g ammoniumformiat tilsatt, og etter 45 minutter ble ytterligere 8,5 g ammoniumformiat tilsatt. Tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 1 time, og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltløsning og tørket med magnesiumsulfat. Inndamping under redusert trykk ga N-(4-isopropyl-3-metoksy-fenyl)-acetamid (15,1 g, 99%).
Trinn 4. 4-isopropyl-3-metoksy-fenylamin
N-(4-isopropyl-3-metoksy-fenyl)-acetamid (14,5 g, 69,9 mmol) i 200 ml 6 N HCI, ble oppvarmet til 95°C i 3,0 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble hensatt i 72 timer ved RT, og i løpet av denne tiden ble krystaller dannet. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og krystallene ble vasket med 1 N HCI og tørket under vakuum, hvilket ga 4-isopropyl-3-metoksy-fenylamin som et HCI-salt (7,6 g, 60%).
Trinn 5. 5-isopropyl-6-metoksy-3-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester
4- isopropyl-3-metoksy-fenylamin-HCI-salt (3,1 g, 19 mmol) ble avkjølt til -5°C (is/metanol-bad), og en blanding av 8 ml vann og 5 ml konsentrert HCI ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i fem minutter, og natriumnitritt (1,42 g, 21 mmol), oppløst i 3 ml vann, ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 min, og deretter ble natriumacetat (1,3 g, 16 mmol) tilsatt. I en separat kolbe ble en omrørt blanding av etyl-alfa-acetoacetat (3,26 g, 21 mmol) i 15 ml absolutt etanol tilsatt KOH (1,2 g, 21 mmol), oppløst i 3 ml vann, og ble deretter tilsatt is (10 g). Denne blandingen ble satt til diazoniumsaltet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble oppbevart ved -10°C i 16 timer og ble deretter ekstrahert med EtOAC. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til et flytende residu. I en separat kolbe i isbad ble 100 ml EtOH langsomt blandet med 22 ml acetylklorid under avkjøling. EtOH/acetylklorid-løsningen ble oppvarmet til 70°C, og residuet ble tilsatt med pipette i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer og ble avkjølt og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en oppslemming; som ble fortynnet med vann (100 ml) og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann. Det faste stoffet ble utgnidd med heksaner, hvilket ga 5-isopropyl-6-metoksy-3-metyl-1H-indol-2-karboksylsyre-etylester (1,7 g, 34%) som et fast stoff.
Trinn 6. 6-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-5-isopropyl-3-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester
5- isopropyl-6-metoksy-3-metyl-1H-indol-2-karboksylsyre-etylester ble omdannet til 6-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-5-isopropyl-3-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester ved anvendelse av metoden i trinn 5-9 i Eksempel 62. Massespekt. M+H = 370, Sm.p. 188,2°C.
6- (2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-5-isopropyl-3-metyl-1H-indol-2-karboksylsyre-etylester ble omdannet til 6-(2,4-diamino-pyrimidin5-yloksy)-5-
isopropyl-3-metyl-1H-indol-2-karboksylsyre ved behandling med etanolisk kaliumhydroksid. (91 mg, 76%). Massespekt. M+ H= 342; Sm.p. >300°C.
Eksempel 66: 5-(7-isopropyl-4-metyl-benzoksazol-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Trinn 1. 7-isopropyl-4-metyl-benzoksazol-6-ol
En kolbe med 4-amino-2-isopropyl-5-metyl-benzen-1,3-diol (450 mg, 2,5 mmol) (Treibs og Albrecht, Journal fuer Praktisene Chemie (1961), 13, 291-305), spylt med argon og avkjølt til 0°C, ble sekvensielt tilsatt trietylortoformat (0,7 ml, 4,2 mmol), EtOH (4 ml) og en 10% volum/volum løsning av H2SO4i EtOH (40 ul). Reaksjonen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over, behandlet med mettet NaHC03og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom vann og metylenklorid. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04og konsentrert, hvilket ga 510 mg 7-isopropyl-4-metyl-benzoksazol-6-ol. Trinn 2. 5-(7-isopropyl-4-metyl-benzoksazol-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin red!
7-isopropyl-4-metyl-benzoksazol-6-ol ble omdannet til 5-(7-isopropyl-4-metyl-benzoksazol-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin ved anvendelse av metoden i trinn 5-7 i Eksempel 2. Hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra EtOH/dietyleter. MS (M+H): 300.
Eksempel 67: 5-(7-isopropyl-2,4-dimetyl-benzoksazol-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin
Denne forbindelsen er ikke omfattet av kravene.
Trinn 1. 7-isopropyl-2,4-dimetyl-benzoksazol-6-ol
En kolbe med 4-amino-2-isopropyl-5-metyl-benzen-1,3-diol (250 mg, 1,4 mmol) [Treibs og Albrecht, Journal fuer Praktische Chemie 13:291-305 (1961)], spylt med argon og avkjølt til 0°C, ble sekvensielt tilsatt trietylortoformat (0,53 ml, 4,2 mmol), MeOH (2,5 ml) og en 10% volum/volum løsning av H2SO4i MeOH (25 ul). Reaksjonen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over, behandlet med mettet NaHC03og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom vann og metylenklorid. De samlede organiske faser ble tørket med Na2S04og konsentrert. Rensing ved flashkromatografi ga 175 mg 7-isopropyl-2,4-dimetyl-benzoksazol-6-ol. Trinn 2. 5-(7-isopropyl-2,4-dimetyl-benzoksazol-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin red!
7-isopropyl-2,4-dimetyl-benzoksazol-6-ol ble omdannet til 5-(7-isopropy 1-2,4-dimetyl-benzoksazol-6-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin ved anvendelse av metoden i
trinn 5-7 i Eksempel 2. Hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra EtOH/dietyleter. MS (M+H): 314, Sm.p. >300°C.
Eksempel 68: 5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-1 -oksy-pyrimidin-2,4-diamin
En løsning av forbindelsen 5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin (1,6 g, 4,0 mmol) i DMF/MeOH (30 ml/10 ml), ble tilsatt HF (48% vandig løsning, 0,3 ml, 8,3 mmol). Etter 3 minutter ble m-klorperoksy-benzosyre (80%, 2,16 g, 10,0 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. Kald 1N vandig NaOH-løsning ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltløsning, tørket med vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved silikagel-kromatografi (2%, 5%, 6%, 8% MeOH i CH2CI2med 0,1 % NH4OH), hvilket ga 5-(5-jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-1-oksy-pyrimidin-2,4-diamin (0,2 g, 12%) som et gult, fast stoff. M+H: 417.
Eksempel 69: Formuleringer
Farmasøytiske preparater for avlevering på forskjellige måter, er formulert som vist i de følgende tabeller. "Virkestoff' eller "aktiv forbindelse", slik det blir anvendt i tabellene, betyr én eller flere av forbindelsene med formel I.
Preparat for oral administrering
Bestanddelene blir blandet og dispensert i kapsler som inneholder ca. 100 mg hver; én kapsel vil inneholde omtrent en total daglig dose.
Preparat for oral administrering
Bestanddelene blir kombinert og granulert ved anvendelse av et løsningsmiddel, så som metanol. Formuleringen blir deretter tørket og formet til tabletter (som inneholder ca. 20 mg aktiv forbindelse) med en egnet tablettmaskin.
Preparat for oral administrering
Bestanddelene blir blandet for å danne en suspensjon for oral administrering.
Parenteral formulering
Virkestoffet blir oppløst i en porsjon av vannet for injeksjon. Det blir deretter tilsatt en tilstrekkelig mengde natriumklorid til å gjøre løsningen isoton. Løsningen blir fortynnet med resten av vannet for injeksjon og blir filtrert gjennom et 0,2 mikron membranfilter og pakket under sterile betingelser.
Suppositorium- formulering
Bestanddelene blir smeltet sammen og blandet på et dampbad og blir hellet i støpeformer som rommer en total vekt på 2,5 g.
Topisk formulering
Alle bestanddelene, bortsett fra vann, blir kombinert og oppvarmet til ca. 60°C under omrøring. Det blir deretter tilsatt en tilstrekkelig mengde vann ved ca. 60°C under kraftig omrøring for å emulgere bestanddelene, og vann blir deretter tilsatt q.s. til ca. 100 g.
Nesesprav- formuleringer
Flere vandige suspensjoner som inneholder fra ca. 0,025-0,5 prosent aktiv forbindelse, blir fremstilt som nesespray-formuleringer. Formuleringene
inneholder eventuelt inaktive bestanddeler, som f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, dekstrose og lignende. Saltsyre kan tilsettes for å regulere pH. Nesespray-formuleringene kan avleveres med en dosert nesespray-
pumpe som typisk avleverer ca. 50-100 mikroliter formulering pr. utløsning. Et typisk doseringsskjema er 2-4 dusjer hver 4.-12. time.
Eksempel 70: FLIPR-assay ("Fluorometric Imaging Plate Reader") med P2X3/P2X2/3
CHO-K1-celler ble transfektert med klonet rotte-P2X3- eller human P2X2/3-reseptor-underenheter og plassert i kolber. 18-24 timer før FLIPR-assayet ble celler tatt ut av kolbene, sentrifugert og oppslemmet i næringsmedium i en konsentrasjon på 2,5 x 10<5>celler/ml. Cellene ble fordelt i sortveggede 96-
brønners plater i en tetthet på 50.000 celler/brønn og ble inkubert natten over i 5%
CO2ved 37°C. På forsøksdagen ble cellene vasket i FLIPR-buffer (kalsium- og magnesium-fri Hanks balanserte saltløsning, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl2, 2,5
mM probenecid; FB). Hver brønn ble tilsatt 100 ul FB og 100 ul av det fluorescerende fargestoffet Fluo-3 AM [2 nM endelig kons.]. Etter en 1 times farge-inkubering ved 37°C, ble cellene vasket 4 ganger med FB, og hver brønn inneholdt FB i en endelig konsentrasjon på 75 ul/brønn.
Testforbindelser (oppløst i DMSO ved 10 mM og seriefortynnet med FB) eller bærer ble satt til hver brønn (25 ul av en 4X løsning) og fikk nå likevekt i løpet av 20 minutter ved RT. Platene ble deretter plassert i FLIPR-apparatet, og baselinje for fluorescens (eksitasjon ved 488 nm og emisjon ved 510-570 nm) ble oppnådd i
10 sekunder før agonist eller bærer ble tilsatt i en konsentrasjon på 100 ul/brønn. Agonisten var en 2X løsning av a,p-meATP, hvilket ga en endelig konsentrasjon
på 1 uM (P2X3) eller 5 uM (P2X2/3). Etter tilsetning av agonist ble fluorescens målt i ytterligere 2 minutter med 1 sekunders intervaller. En endelig tilsetning av ionomycin (5 uM, endelig konsentrasjon) ble utført for hver brønn i FLIPR-test-
platen, for å etablere cellelevedyktighet og maksimal fluorescens fra fargebundet cytosolisk kalsium. Maksimal fluorescens som respons på tilsetning av a,(3-
meATP (i fravær og nærvær av testforbindelser) ble målt, og inhiberingskurver ble laget ved anvendelse av ikke-lineær regresjon. PPADS, en standard P2X-
antagonist, ble anvendt som positiv kontroll.
Ved anvendelse av prosedyren ovenfor viste forbindelser ifølge oppfinnelsen aktivitet overfor P2X3-reseptoren. Ved anvendelse av assayet ovenfor oppviste f.eks. forbindelsen N<*>2<*->isopropyl-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-benzyl)-pyrimidin-2,4-diamin en pICso på omtrent 7,54.
Overraskende og uventet oppviser forbindelser med formel (I) - (IV) hvor R<1>er isopropyl, høyere affinitet for P2X3enn forbindelser hvor R<1>er en hvilken som helst annen alkylgruppe eller en annen substituent. Tabell 3 nedenfor tilveiebringer sammenligningsdata med hensyn til pICso for forskjellige forbindelser med forskjellige R<1->substituenter.
Som man kan se utifrå Tabell 3, oppviser forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R<1>er isopropyl, høyere affinitet for P2X3-reseptoren enn analoge forbindelser som har andre alkylsubstituenter som R<1>.
Selv om foreliggende oppfinnelse er beskrevet med hensyn til spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen, vil fagfolk på området forstå at det kan gjøres forskjellige endringer og at ekvivalenter kan byttes ut, uten at det avviker fra oppfinnelsens sanne ånd og omfang. Dessuten kan det gjøres mange modifiseringer for å tilpasse en spesiell situasjon, materiale, sammensetning, fremgangsmåte, ett eller flere fremgangsmåtetrinn til den foreliggende oppfinnelsens objektive ånd og omfang. Alle slike modifikasjoner er ment å være innenfor omfanget av de følgende krav.

Claims (6)

1. Forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: X er -0-; Y er hydrogen; eller -NR<d>R<e>hvor én av Rd og Re er hydrogen og den andre er hydrogen; alkyl; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; halogenalkyl; halogenalkoksy; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; acetyl; alkylsulfonyl; alkylsulfonylalkyl; aminokarbonyloksyalkyl; hydroksykarbonylalkyl; hydroksyalkyloksykarbonylalkyl; aryl; aralkyl; arylsulfonyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylsulfonyl; heterocyklyl; eller heterocyklylalkyl; D er et eventuell oksygen; R<1>er isopropyl; R<2>, R<4>og R<5>er uavhengig av hverandre hydrogen; alkyl; alkenyl; amino; halogen; amido; halogenalkyl; alkoksy; hydroksy; halogenalkoksy; nitro; amino; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; hydroksyalkoksy; alkynylalkoksy; alkylsulfonyl; arylsulfonyl; cyano; aryl; heteroaryl; heterocyklyl; heterocyklylalkoksy; aryloksy; heteroaryloksy; aralkyloksy; heteroaralkyloksy; eventuelt substituert fenoksy; - (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf eller -(CH2)m-(Z)n-S02-(NR<9>)n-R<f>hvor m og n hver uavhengig er 0 eller 1, Z er 0 eller NR9, Rf er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, amino, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl og hver R9 er uavhengig valgt fra hydrogen eller alkyl;R<3>er metoksy; R<6>er hydrogen; alkyl; halogen; halogenalkyl; amino; eller alkoksy; og en av R7 og R<8>er hydrogen og den andre er hydrogen; alkyl; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; halogenalkyl; halogenalkoksy; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; acetyl; alkylsulfonyl; alkylsulfonylalkyl; aminokarbonyloksyalkyl; hydroksykarbonylalkyl; hydroksyalkyloksykarbonylalkyl; aryl; aralkyl; arylsulfonyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylsulfonyl; heterocyklyl; eller heterocyklylalkyl; hvor alkyl betyr en monovalent, lineær eller forgrenet, mettet hydrokarbon-gruppe som består utelukkende av karbon- og hydrogenatomer, og som har fra ett til tolv karbonatomer; alkylen som sådann og kombinert med andre funksjonaliteter/grupper betyr en lineær, mettet, divalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer, eller en forgrenet, mettet, divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer; aryl betyr en monovalent, cyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som består av en mono-, bi- eller tricyklisk, aromatisk ring; cykloalkyl betyr en monovalent, mettet, karbocyklisk gruppe som består av mono-eller bicykliske ringer med fra tre til åtte karbonatomer; heteroaryl betyr en eventuelt substituert monocyklisk eller bicyklisk rest av 5 til 12 ringatomer, som har minst én aromatisk ring som inneholder ett, to eller tre ring-heteroatomer valgt fra N, 0 eller S, hvor de resterende ringatomer er C, underforstått at bindingspunktet til heteroarylresten vil være på en aromatisk ring, valgt fra gruppen bestående av imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, tienyl, benzotienyl, tiofenyl, furanyl, pyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuryl, benzotiofenyl, benzotiopyranyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzopyranyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, triazinyl, kinoksalinyl, purinyl, kinazolinyl, kinolizinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, azepinyl, diazepinyl og akridinyl, inkludert delvis hydrogenerte derivater av disse; heterocyklyl betyr en monovalent, mettet gruppe som består av én til tre ringer som omfatter ett, to eller tre eller fire heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, valgt fra gruppen bestående av piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, isotiazolidinyl, kinuklidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, tiadiazolylidinyl, benzotiazolidinyl, benzoazolylidinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoksid, tiamorfolinylsulfon, dihydrokinolinyl, dihydrisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl og tetrahydroisokinolinyl; eventuelt substituert, anvendt sammen med "aryl", fenyl", "heteroaryl" "cykloheksyl" eller "heterocyklyl", betyr en aryl-, fenyl-, heteroaryl-, cykloheksyl-eller heterocyklylgruppe som er eventuelt og uavhengig substituert med én til fire substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter valgt fra alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroalkyl, hydroksyalkyl, halogen, nitro, cyano, hydroksy, alkoksy, amino, acylamino, mono-alkylamino, di-alkylamino, halogenalkyl, halogenalkoksy, heteroalkyl, -COR (hvor R er hydrogen, alkyl, fenyl eller fenylalkyl), -(CR'R")n-COOR (hvor n er et helt tall fra 0 til 5, R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen eller alkyl og R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl eller fenylalkyl) eller -(CR'R")n-CONR<a>R<b>(hvor n er et helt tall fra 0 til 5, R' og R" er uavhengig valgt fra hydrogen eller alkyl og Ra og R<b>uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl eller fenylalkyl).
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor nevnte forbindelse har formel (II)
hvor: X er: -0-; R<1>er isopropyl; R3 er metoksy; R<4>er: hydrogen; alkyl; alkenyl; amino; halogen; amido; halogenalkyl; alkoksy; hydroksy; halogenalkoksy; nitro; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; hydroksyalkoksy; alkynylalkoksy; alkylsulfonyl; arylsulfonyl; cyano; aryl; heteroaryl; heterocyklyl; heterocyklylalkoksy; aryloksy; heteroaryloksy; aralkyloksy; heteroaralkyloksy; eventuelt substituert fenoksy; - (CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf eller -(CH2)m-(Z)n-S02-(NR<9>)n- Rf hvor m og n er hver uavhengig av hverandre 0 eller 1, Z er 0 eller NR9, Rf er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, amino, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl og hver R9 er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl; en av R<7>og R<8>er hydrogen og den andre er: hydrogen; alkyl; cykloalkyl; cykloalkylalkyl; halogenalkyl; halogenalkoksy; hydroksyalkyl; alkoksyalkyl; acetyl; alkylsulfonyl; alkylsulfonylalkyl; aminokarbonyloksyalkyl; hydroksykarbonylalkyl; hydroksyalkyloksykarbonylalkyl; aryl; aralkyl; arylsulfonyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylsulfonyl; heterocyklyl; eller heterocyklylalkyl.
3. Farmasøytisk preparat som omfatter et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og en forbindelse ifølge krav 1.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en urogenital sykdom eller en sykdom som er relatert til smerte.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor nevnte urogenitale sykdom er: redusert blærekapasitet; hyppig vannlating; urge-inkontinens; stressinkontinens; blære-hyperreaktivitet; benign prostatahypertrofi; prostatitt; detrusor-hyperrefleksi; hyppig vannlating; nokturi; imperiøs vannlatingstrang; overaktiv blære; bekken-hypersensitivitet; uretritt; bekkensmerte-syndrom; prostatodyni; cystitt; eller idiopatisk blære-hypersensitivitet; og sykdommen som er relatert til smerte er: inflammatorisk smerte; kirurgisk smerte; visceral smerte; dental smerte; premenstruell smerte; sentral smerte; smerte på grunn av brannsår; migrene eller cluster-hodepine; nerveskade; nevritt; nevralgier; forgiftning; iskemisk skade; interstitiell cystitt; kreftsmerte; virus-, parasitt- eller bakterieinfeksjon; post-traumatisk skade; eller smerte relatert til irritabel tarm-syndrom.
6. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, som er valgt fra gruppen bestående av: 5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; N<2->benzyl-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-N<2->(tetrahydro-pyran-4-yl)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-N<2->isopropyl-pyrimidin-2,4-diamin; N<2->isopropyl-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-N<2->fenyl-pyrimidin-2,4-diamin; N<2->benzyl-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; N-[4-amino-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-yl]-aætamid; 5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-N<2->(2,2,2-trifluor-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4,5-dinietoksy-fenoksy)-N<2->(2-metoksy-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin; 3-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-penta 1,5-diol; 2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-butan ol; 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-etanon; 5-[5-(1H-lmidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)- N<2->(3-etansulfonyl-1-metyl-propyl)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzamid; 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzosyre; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(1H-tetrazol-5-yl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzonitril;
4- [4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-piperidin-1-karboksylsyre-etylester; [5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-urinstoff;
5- (5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)- N<2->(1-cyklopropyl-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-amino-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; N-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-acetamid; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tetrazol-1-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-metyl-fenoksy)-N<4->fenyl-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-N2-(1,1 -diokso-heksahydro-1 Å6-tiopyran-4- yl)-pyrimidin-2,4-diamin; Metyl-karbaminsyre 2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-propylester;
5- (2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-6-metyl-pyrimidin-2,4-diamin; 1-(4-{2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-propyl}-piperazin-1 -yl)-etanon; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-N<2->(1-metansulfonyl-piperidin-4-yl)-pyrimidin-2,4-diamin;
2- [4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-m propan-1-ol; 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-A/<2->(tetrahydro-tiopyran-4-yl)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-/v^-(1, 1 -diokso-heksahydro-1 A<6->tiopyran-4- yl)-pyrimidin-2,4-diamin;
5- [5-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-Jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzensulfonamid;
3- [4-amino-5-(5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-pentan-1,5-diol; 5-(5-Jod-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-1-oksy-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-vinyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-pyrazol-1-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(3-metyl-pyrazol-1-yl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-oksazol-2-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; (S)-2-[4-amino-5-(5-brom-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-butan-1-ol; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-trifluormetyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiofen-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; (R)-2-[4-amino-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin ylaminol-butan-1-ol; (S)-2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-propionsyre; 5-[5-(4,5-dihydro-oksazol-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-N<2->(2,2,2-trifluor-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin; (S)-2-[4-amino-5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-propionsyre 3-hydroksy-2-hydroksymetyl-2-metyl-propylester; 5-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-fenoksyl-pyrimidin-2,4-diamin; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(2H-pyrazol-3-yl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-lmidazol-1-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; N<2->isopropyl-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-N2-fenyl-pyrimidin-2,4-diam 5-(4-amino-2-etylamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-benzamid; 2-[4-amino-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-etanol; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(2-metyl-tiazol-4-yl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-N<2->(2-metoksy-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1,2,3]triazol-1-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-Furan-2-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-etyl-urinstoff^N<2->cyklopropyl-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-[5-(3,5-dimetyl-pyrazol-1-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; N<2->benzyl-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; N2-etyl-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diam 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-N<2->(1-metansulfonyl-piperidin-4- yl)-pyrimidin-2,4-diamin; N<2->isobutyl-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin;
5- (2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-N-metyl-benzamid; 5-(2-isopropyl-5-isoksazol-5-yl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; N<2->(4-fluor-fenyl)-5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1,2,4]oksadiazol-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-N<2->(tetrahydro-pyran-4-yl)-pyrimidin-2,4-diamin; 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-etanol; 5-(2,5-diisopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-benzo[b]tiofen-3-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(1-metoksy-etyl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-oksazol-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-2-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-Furan-3-yl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiofen-2-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-3-fenyl-urinstoff; 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-N-metyl-benzensulfonamid; 5-(2-isopropyl-5-metansulfonyl-4-metoksy-fenoksy)-N2-metyl-pyrimidin-2,4-diam 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-pyrrol-1-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-trifluormetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5,-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4'-isopropyl-2,-metoksy-bifenyl-3-karbonitril; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(4-metyl-tiofen-2-yl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-A/<2->[(S)-1-(4-metyl-2,6,7-trioksa-bicyklo[2.2.2]okt-1-yl)-etyl]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(4-isopropyl-6-metoksy-bifenyl-3-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-tiazol-5-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 1-[5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-pyrrolidin-2-on; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-oksazol-5-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(4-metyl-tiofen-3-yl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diam^ 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-nitro-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-[1,2,4]triazol-1-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-A/2-(2-metoksy-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin 5-(4'-fluor-4-isopropyl-6-metoksy-bifenyl-3-yloksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-klor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-A/<2->(2,2,2- trifluor-etyl)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(2-metyl-tiazol-5-yl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-6-metyl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-etansulfonyl-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin;
1- [5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-1H-imidazol-2-tiol; 5-[2-isopropyl-4-metoksy-5-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(5-fluor-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin;
2- [5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-fenyl]-propan-2-ol; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-pyridin-4-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-N-etyl-4-isopropyl-2-metoksy-benzensulfonamid; 5-[2-isopropyl-5-(4-metansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2-isopropyl-4-metoksy-5-pyridin-3-yl-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-yloksy)-4-isopropyl-2-metoksy-N,N-dimetyl-benzamid; og 5-[5-(2,5-dimetyl-pyrrol-1-yl)-2-iso N2-(1,1 -diokso-heksahydro-1 A6-tiopyran-4-yl)-5-(2-isopropyl-4,5-dimetoksy-fenoksy)-pyrimidin-2,4-diamin; 5-[5-(2,3-dihydro-1H-tetrazol-5-yl)-2-isopropyl-4-metoksy-fenoksy]-pyrimidin-2,4-diamin; og
1- [5-(4-amino-2-met<y>l-p<y>rimidin-5-<y>loksy)-4-iso<p>rop<y>l-2-metoksy-fen<y>l]-p<y>rrolidin
2- on.
NO20064065A 2004-03-05 2006-09-08 Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom NO339497B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55049904P 2004-03-05 2004-03-05
PCT/EP2005/002020 WO2005095359A1 (en) 2004-03-05 2005-02-25 Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064065L NO20064065L (no) 2006-11-28
NO339497B1 true NO339497B1 (no) 2016-12-19

Family

ID=34961010

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064065A NO339497B1 (no) 2004-03-05 2006-09-08 Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom
NO20150504A NO343755B1 (no) 2004-03-05 2015-04-27 Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom mediert av P2X3- og P2X2/3-antagonister
NO20161635A NO20161635A1 (no) 2004-03-05 2016-10-12 Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom
NO2024010C NO2024010I1 (no) 2004-03-05 2024-03-06 Gefapixant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20150504A NO343755B1 (no) 2004-03-05 2015-04-27 Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom mediert av P2X3- og P2X2/3-antagonister
NO20161635A NO20161635A1 (no) 2004-03-05 2016-10-12 Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom
NO2024010C NO2024010I1 (no) 2004-03-05 2024-03-06 Gefapixant, or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Country Status (31)

Country Link
US (11) US7858632B2 (no)
EP (2) EP1725540B1 (no)
JP (4) JP4717876B2 (no)
KR (1) KR100822530B1 (no)
CN (1) CN1930135B (no)
AR (1) AR047992A1 (no)
AU (1) AU2005229331B2 (no)
BE (1) BE2024C508I2 (no)
BR (2) BRPI0508461B8 (no)
CA (1) CA2557372C (no)
CY (1) CY1113450T1 (no)
DK (1) DK1725540T5 (no)
ES (2) ES2548022T3 (no)
FI (1) FIC20240007I1 (no)
FR (1) FR24C1011I1 (no)
HK (1) HK1101074A1 (no)
HR (1) HRP20120901T1 (no)
HU (1) HUS2400005I1 (no)
IL (2) IL177438A (no)
LU (1) LUC00333I2 (no)
MY (1) MY145465A (no)
NL (1) NL301261I2 (no)
NO (4) NO339497B1 (no)
NZ (1) NZ549069A (no)
PL (1) PL1725540T3 (no)
PT (1) PT1725540E (no)
RU (1) RU2422441C2 (no)
SI (1) SI1725540T1 (no)
TW (1) TWI313604B (no)
WO (1) WO2005095359A1 (no)
ZA (1) ZA200606880B (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100822530B1 (ko) * 2004-03-05 2008-04-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘
CA2585645C (en) * 2004-10-29 2014-10-21 Musc Foundation For Research Development Ceramides and apoptosis-signaling ligand
JP4850913B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
DK1924264T5 (en) 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators
ES2374750T3 (es) * 2005-09-01 2012-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso de síntesis de ariloxidiaminopirimidinas.
EP1924564B1 (en) * 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
CN101253159B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
EP1770089A1 (en) * 2005-10-03 2007-04-04 Institut Pasteur Pyranodibenzofuran derivatives with antifungal and antibacterial activity
BRPI0719955B1 (pt) * 2006-10-04 2024-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Processo para síntese de derivados de fenóxi diaminopirimidina
JP5084839B2 (ja) * 2006-11-09 2012-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー チアゾール及びオキサゾール置換アリールアミド
WO2008104474A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof
CN101679246A (zh) 2007-03-30 2010-03-24 盐野义制药株式会社 新型吡咯啉酮衍生物以及包含其的药物组合物
EP2222639A1 (en) 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
TW201016702A (en) * 2008-09-25 2010-05-01 Shionogi & Co Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP5721631B2 (ja) 2008-11-06 2015-05-20 ムスク ファウンデーション フォー リサーチ デベロップメント 酸性セラミダーゼのリソソーム親和性阻害剤
ES2400633T3 (es) 2008-11-24 2013-04-11 Basf Se Composición curable que comprende una base termolatente
CA2748546A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Musc Foundation For Research Development Sphingo-guanidines and their use as inhibitors of sphingosine kinase
PL2399910T3 (pl) 2009-02-13 2014-09-30 Shionogi & Co Pochodne triazyny jako antagoniści receptora p2x3 i/albo p2x2/3 i kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
US9567318B2 (en) * 2009-08-17 2017-02-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
RU2565073C2 (ru) 2010-08-10 2015-10-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP6124351B2 (ja) * 2012-02-09 2017-05-10 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
KR102196885B1 (ko) 2013-08-23 2020-12-30 애퍼런트 파마슈티컬스 인크. 급성, 아급성 또는 만성 기침의 치료를 위한 디아미노피리미딘 p2x3 및 p2x2/3 수용체 조절제
JP6607870B2 (ja) 2014-05-13 2019-11-20 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター Ｈｓｐ７０モジュレーターならびにその作製および使用方法
EP3164132A4 (en) 2014-07-03 2018-02-21 Afferent Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating diseases and conditions
EP3192512B1 (en) 2014-09-09 2019-08-14 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for urinary incontinence prevention and/or treatment
RU2585727C1 (ru) * 2014-12-12 2016-06-10 Наталья Борисовна Гусева Способ лечения детей с гиперактивным мочевым пузырем
DK3355889T3 (da) 2015-09-29 2023-05-15 Afferent Pharmaceuticals Inc Diaminopyrimidin-p2x3- og p2x2/3-receptormodulatorer til anvendelse i behandling af hoste
MA43821A (fr) * 2016-03-14 2018-11-28 Afferent Pharmaceuticals Inc Pyrimidines et variantes de celles-ci, et leurs utilisations
US10662162B2 (en) 2016-03-25 2020-05-26 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
CN106083653A (zh) * 2016-06-06 2016-11-09 江苏天和制药有限公司 奥美普林中间体肉桂腈的合成方法
JP6934945B2 (ja) * 2016-12-20 2021-09-15 アファレント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ２ｘ３アンタゴニストの結晶塩および多形
AU2018361276B2 (en) 2017-11-01 2022-11-24 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2X3 and/or P2X2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof
EP3784242A4 (en) * 2018-04-23 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW PROCESS FOR PREPARING A PHENOXYDIAMINOPYRIMIDINE COMPOUND
CN112262121A (zh) * 2018-06-15 2021-01-22 法尔玛赞公司 用于制备他喷他多的新方法
MX2021013338A (es) * 2019-04-30 2022-01-24 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Método para tratar la tos usando un compuesto de diaminopirimidina.
US20220204475A1 (en) * 2019-04-30 2022-06-30 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Solid form of diaminopyrimidine compound or hydrate thereof, preparation method therefor, and application thereof
CN118239931A (zh) * 2019-05-31 2024-06-25 奇斯药制品公司 作为p2x3抑制剂的氨基喹唑啉衍生物
CN113924293B (zh) * 2019-06-06 2024-07-09 北京泰德制药股份有限公司 P2x3和/或p2x2/3受体拮抗剂、包含其的药物组合物及其用途
CN110551147B (zh) * 2019-09-29 2021-11-26 蚌埠产品质量监督检验研究院 一种3-环丙基苯硼酸的合成方法
TWI849314B (zh) * 2020-06-01 2024-07-21 日商住友化學股份有限公司 化合物、樹脂、抗蝕劑組成物及抗蝕劑圖案的製造方法
EP4198034A4 (en) 2020-08-13 2024-01-17 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR MEDICAL USE
US20230357163A1 (en) 2020-09-17 2023-11-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of gefapixant and process for preparation thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094767A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Abbott Laboratories Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors
US20030040513A1 (en) * 1999-12-17 2003-02-27 Andrew Baxter P2x7 receptor antagonists for use in the treatment of inflammatory, immune or cardiovascular diseases
EP1310493A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-14 Pfizer Products Inc. N-adamantylalkyl benzamide derivates as p2x7-receptor antagonists

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2658897A (en) 1951-06-27 1953-11-10 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US2657206A (en) * 1951-07-30 1953-10-27 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-aryloxy-pyrimidines
US2953567A (en) 1956-11-23 1960-09-20 Burroughs Wellcome Co 5-phenylmercaptopyrimidines and method
US2909522A (en) 1957-02-21 1959-10-20 Burroughs Wellcome Co Trialkoxybenzylpyrimidines and method
US3852276A (en) 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3850927A (en) 1969-03-06 1974-11-26 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
US3991050A (en) 1969-03-06 1976-11-09 Burroughs Wellcome Co. Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
US3855265A (en) 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US4052553A (en) 1969-03-06 1977-10-04 Burroughs Wellcome Co. 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3849470A (en) 1969-03-06 1974-11-19 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3878252A (en) * 1970-09-24 1975-04-15 Burroughs Wellcome Co Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide
BR6915082D0 (pt) * 1969-05-16 1973-03-08 Wellcome Found Processo de preparacao de benzil-pirimidinas
CH513181A (de) 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US4143227A (en) 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US4255574A (en) 1973-02-26 1981-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
US4515948A (en) 1973-09-12 1985-05-07 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
CH591457A5 (no) 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
US4033962A (en) 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
GB1582245A (en) 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
US4115650A (en) 1976-11-17 1978-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 2,4-diamino-5-(substituted benzyl)-pyrimidines
US4075209A (en) 1977-02-07 1978-02-21 Hoffmann-La Roche, Inc. Process for preparing substituted 2,4-diaminopyrimidines and isoxazole intermediate
FR2397407A2 (fr) 1977-07-11 1979-02-09 Dick Pierre Derives de 2,4-diamino pyrimidines et leur mise en solution en association avec des sulfamides
US4258045A (en) 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
DE3045720A1 (de) 1980-12-04 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-pyrimidinyl-carbaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2502152A1 (fr) 1981-03-20 1982-09-24 Panmedica Laboratoires Nouveaux derives solubles n2 substitues de la diamino-2,4-benzyl-5-pyrimidines, leur procede de preparation et medicaments les contenant
IT1138146B (it) 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
GB2116962A (en) * 1982-03-18 1983-10-05 Ciba Geigy Ag Nitriles; pyrimidines
US4590271A (en) 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4587341A (en) 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
US4515574A (en) * 1983-02-16 1985-05-07 The Zeller Corporation Universal joint seal with multiple lips
DE3603577A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
FR2595697B1 (fr) 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
HU199683B (en) 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
US4996198A (en) 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5240640A (en) 1990-06-04 1993-08-31 Coulter Corporation In situ use of gelatin or an aminodextran in the preparation of uniform ferrite particles
US5258373A (en) 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
TW394761B (en) 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1996016963A1 (de) 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
US5739333A (en) 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6211185B1 (en) 1999-05-05 2001-04-03 Veterinary Pharmacy Corporation Concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution, and a suspending agent
ATE380180T1 (de) 1999-09-03 2007-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamiden
JP4919566B2 (ja) 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
US6515198B2 (en) * 2000-02-15 2003-02-04 Syntex (U.S.A.) Llc Use of purinergic receptor modulators and related reagents
AU2001263850A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001265871A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
MY140724A (en) 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
KR100835770B1 (ko) 2000-09-25 2008-06-09 액테리온 파마슈티칼 리미티드 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
NZ525614A (en) 2000-12-18 2005-03-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
US6423720B1 (en) 2001-02-01 2002-07-23 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine compounds and methods for making and using the same
WO2002083650A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfonylamino-pyrimidines
KR100822530B1 (ko) * 2004-03-05 2008-04-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ3 및 ｐ2ｘ2/3 길항물질로서의 다이아미노피리미딘
JP4850913B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
DK1924264T5 (en) * 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators
CN101253159B (zh) * 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
WO2008104472A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives and their use as p2x antagonists or as prodrugs thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030040513A1 (en) * 1999-12-17 2003-02-27 Andrew Baxter P2x7 receptor antagonists for use in the treatment of inflammatory, immune or cardiovascular diseases
WO2002094767A2 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Abbott Laboratories Trisubstituted-n-[(1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit p2x3 and p2x2/3 containing receptors
EP1310493A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-14 Pfizer Products Inc. N-adamantylalkyl benzamide derivates as p2x7-receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUNN, M. J ET AL. Kinetics of Ternary Complex Formation between Dihydrofolate Reductase, Coenzyme, and Inhibitors. Biochemistry, 1980, Vol 19, s. 766-773., Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
US7858632B2 (en) 2010-12-28
IL217453A (en) 2014-12-31
US8846705B2 (en) 2014-09-30
CA2557372A1 (en) 2005-10-13
EP1725540B1 (en) 2012-09-12
US20180141919A1 (en) 2018-05-24
CY1113450T1 (el) 2016-06-22
HRP20120901T1 (hr) 2012-12-31
CA2557372C (en) 2013-01-08
JP2011126899A (ja) 2011-06-30
NO20150504L (no) 2006-11-28
EP1725540A1 (en) 2006-11-29
US20050209260A1 (en) 2005-09-22
ES2391636T3 (es) 2012-11-28
KR100822530B1 (ko) 2008-04-16
IL177438A0 (en) 2006-12-10
JP2011252004A (ja) 2011-12-15
CN1930135B (zh) 2011-12-28
IL217453A0 (en) 2012-02-29
US20140357629A1 (en) 2014-12-04
NZ549069A (en) 2010-09-30
PL1725540T3 (pl) 2013-02-28
KR20060117366A (ko) 2006-11-16
TW200539885A (en) 2005-12-16
NO2024010I1 (no) 2024-03-06
US20110077242A1 (en) 2011-03-31
MY145465A (en) 2012-02-15
FIC20240007I1 (fi) 2024-03-13
CN1930135A (zh) 2007-03-14
NO20064065L (no) 2006-11-28
US20240158356A1 (en) 2024-05-16
US9556127B2 (en) 2017-01-31
BRPI0508461A (pt) 2007-07-31
FR24C1011I1 (fr) 2024-05-24
JP5576314B2 (ja) 2014-08-20
AU2005229331B2 (en) 2011-10-13
BR122018003623B1 (pt) 2018-10-09
PT1725540E (pt) 2012-11-29
ZA200606880B (en) 2008-04-30
AR047992A1 (es) 2006-03-15
RU2006135203A (ru) 2008-04-10
US20200115347A1 (en) 2020-04-16
NO343755B1 (no) 2019-05-27
DK1725540T3 (da) 2012-10-01
IL177438A (en) 2012-10-31
RU2422441C2 (ru) 2011-06-27
US20230100975A1 (en) 2023-03-30
BR122018003623B8 (pt) 2021-07-27
LUC00333I2 (no) 2024-10-04
WO2005095359A1 (en) 2005-10-13
AU2005229331A1 (en) 2005-10-13
BE2024C508I2 (no) 2024-08-08
DK1725540T5 (da) 2012-10-22
BRPI0508461B1 (pt) 2018-05-15
ES2548022T3 (es) 2015-10-13
HUS2400005I1 (hu) 2024-04-28
TWI313604B (en) 2009-08-21
US20190016688A1 (en) 2019-01-17
JP2014193906A (ja) 2014-10-09
JP2007526268A (ja) 2007-09-13
BRPI0508461B8 (pt) 2021-05-25
US20210009531A1 (en) 2021-01-14
US20170096404A1 (en) 2017-04-06
NO20161635A1 (no) 2016-10-12
JP5465700B2 (ja) 2014-04-09
US20190270713A1 (en) 2019-09-05
JP4717876B2 (ja) 2011-07-06
HK1101074A1 (en) 2007-10-05
JP5886898B2 (ja) 2016-03-16
EP2343282A1 (en) 2011-07-13
SI1725540T1 (sl) 2012-12-31
EP2343282B1 (en) 2015-07-22
NL301261I2 (nl) 2024-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20161635A1 (no) Diaminopyrimidiner, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for behandling av sykdom
JP4850914B2 (ja) Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
AU2012200211B2 (en) Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists
Broka et al. Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists
MXPA06009857A (en) Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists