JPS6399061A - ベンジルピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬 - Google Patents

ベンジルピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬

Info

Publication number
JPS6399061A
JPS6399061A JP62059908A JP5990887A JPS6399061A JP S6399061 A JPS6399061 A JP S6399061A JP 62059908 A JP62059908 A JP 62059908A JP 5990887 A JP5990887 A JP 5990887A JP S6399061 A JPS6399061 A JP S6399061A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acceptable salt
biologically acceptable
pyrimidine
diamino
methoxybenzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62059908A
Other languages
English (en)
Inventor
ルイ　ジラール
ミツシエル　カラ
マルク　ピグレニエ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RUSURO CO
Original Assignee
RUSURO CO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RUSURO CO filed Critical RUSURO CO
Publication of JPS6399061A publication Critical patent/JPS6399061A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規ベンジルピリミジン誘導体、その製造方
法及びそれを含有する組成物に関するものである。
発明の開示 特に、本発明は次の一般式で表わされるベンジルピリミ
ジン誘導体に関するものである。
〔式中、Ｒ，は臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ２は
イソプロピル基、エトキシ基又は、炭素数３〜６のシク
ロアルコキシ基を示し、Ｒ３は、メトキシ基のような炭
素数１〜３の′アルコキシ基を示す。ただし、Ｒ２がエ
トキシ基であり、Ｒ３がメトキシ基である場合、Ｒ１は
ヨウ素原子を示す。〕 又、本発明は硫酸、リン酸又は塩酸等の無機酸、或いは
酢酸、酒石酸又はクエン酸等の有機酸を反応させて得ら
れる一般式（Ｉ）のベンジルピリミジン誘導体の生物学
的に許容できる塩に関するものでもある。
又、「生物学的に許容できる塩」は、グルコン酸、ラク
トビオン酸、パントテン酸又はイセチオ、ン酸等の１つ
以上の水酸基を有するカルボン酸又はスルホン酸を反応
させて得られる一般式（Ｉ）で表わされるベンジルピリ
ミジン誘導体の水溶性の塩をも包含するものである。
本発明のベンジルピリミジン誘導体は、非常に優れた薬
理学的特性、特にダラム陽性菌に特異的な抗菌作用、駆
虫作用及び抗マラリア作用を有する。
更に、スルファジアジン（ｓｕｌｐｈａｄｉａｚｉｎｅ
　）、スルファジメトキシン（ｓｕｌｐｈａｄｉｍｅｔ
ｈｏｘｉｎｅ　）、スルファメトキサゾール（ｓｕｌｐ
ｈａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ　）、スルファモキソール
（ｓｕＩｐｈａｍｏｘｏｌｅ）　、スルファミジン（ｓ
ｕｌｐｈａｍｉｄｉｎｅ）又はスルファメトキシピリダ
ジン（ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄａｚｉｎ
ｅ　）等のスルホンアミド誘導体と併用することにより
、本発明のベンジルピリミジン誘導体は著しい相乗効果
を示す。
従って、本発明のもう一つの主題は、第一有効成分とし
て本発明のベンジルピリミジン誘導体の少なくとも１種
を含有する入用あるいは動物用組成物に関するものであ
り、この組成物は、薬理担体又は適当な賦形剤の他に上
記スルホンアミド誘導体の様な第二有効成分も含有する
ことができる。
°−一般式Ｉ）で表わされる化合物の内で好ましいもの
は、Ｒ２がシクロアルコキシ基を示すものである。
本発明のベンジルピリミジン誘導体は、酢酸の存在下に
、一般式 〔式中、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）におけると同一の
意味を示す。〕で表わされるベンジルピリミジン誘導体
を、臭素又は−塩化ヨウ素でハロゲン化することにより
、塩基の形態の化合物を得、これを必要に応じて、適当
な有機酸あるいは無機酸と反応させて生物学的に許容で
きる塩を得ることにより、製造することができる。
臭素によるハロゲン化は、室温で行なわれるが、−塩化
ヨウ素によるハロゲン化は溶媒として酢酸水溶液を用い
、該溶媒の沸点温度にて行なわれる。
一般式（ｎ）で示される化合物は、Ｅｕｒ、　Ｊ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、　１９
８２．１７（６）、ｐｐ４９７−５０４中に記載され、
既知のものであるか、或いはこれに記載されている方法
により製造できる化合物である。即ち、下記の一般式〔
式中、Ｒ２及びＲ３は前述と同様である。〕で示される
アルデヒドを、塩基性溶媒中でβ−アニリノプロピオニ
トリルと縮合させ、得られるβ−アニリノ−α−ベンジ
ルアクリロニトリルを、過剰の塩酸グアニジンにより塩
基性媒体中で環化することにより、製造できる。
２．４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）−ピリミジンは、トリメトプリム（ｔｒｉｎ＋
ｅｔｈｏｐｒｉｍ）という名でよく知られ、広い抗菌ス
ペクトルを持つ薬剤であり、スルホンアミド誘導体のよ
うな他の抗菌剤と併用する場合、著しい相乗効果を発揮
する。
しかし、殆んどの抗菌性化合物と同様に、トリメトプリ
ムにおいても、最初はこの化合物により破壊されたある
種の病原菌の耐性を生じせしめる。
更に、トリメトプリムの類縁物質である一連のベンジル
ピリミジン誘導体及びそのグラム陽性及びグラム陰性の
病原菌に対する抗菌作用についても、Ｅｕｒ、　Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、　１９
８２．１７　（６）　、ｐｐ４９７−５０４に記載され
ている。
この文献には、トリメトプリム耐性のグラム陽性菌株が
存在した場合に、これら誘導体がどのような挙動をする
かについての記述が無いが、本発明者は、このタイプの
菌株に関してベンジルピリミジン誘導体を試験した。
しかし、このような耐性菌、特に、スタフィロコッカス
　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒ
ｅｕｓ　）の耐性菌株に対する有意な抗菌活性は認めら
れなかった。
ところが、驚くべきことに、本発明のベンジルピリミジ
ン誘導体は、トリメトプリム耐性のダラム陽性菌に対し
て顕著な抗菌活性を有し、多くのトリメトプリム−感受
性病原菌に対してもトリメトプリムよりも抗菌活性が高
いことが判明した。
従って、本発明化合物は、単独であるいは併用すること
により、トリメトプリムでは奏効し得ない場合でも、有
用である。加えて、感受性病原菌についても、本発明化
合物は、トリメトプリムの推薦用量よりも低い用量て投
与することができる。
トリメトプリムとスルホンアミド誘導体とを併用する場
合、副作用が現れるが、該副作用はほとんどの場合、ス
ルホンアミド誘導体に起因するものである。従って、併
用の効果を損なうことなしにスルホンアミドの使用量を
軽減できるようにすべく、トリメトプリムより活性の高
い化合物を用いることができれば有利である。
本発明のベンジルピリミジン誘導体は、ダラム陽性菌に
対しトリメトプリムよりも高い活性を示し、この目的に
かなったものである。
最後に、本発明の化合物の毒性はトリメトプリムの毒性
と同じ程度であることが示され、いかなる場合にも、治
療目的にかなったものであった。
このことから、本発明化合物はダラム陽性菌に特異的な
感染症、特にトリメトプリム耐性のブドウ球菌感染症の
治療において、−日当り２−５ｍｇ／ｋｇの用量で投与
が可能である。
この見地から、最も有用であると判明した本発明のベン
ジルピリミジン誘導体は、下記の如くである： ０２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−エトキシ
ー５−メトキシベンジル）−ピリミジン（実施例１） ０２．４−ジアミ・ノー５−（２−ブロモ−４−シクロ
ペンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン
（実施例７） ０２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−シクロペ
ンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ビリミジン（
実施例４） ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シクロへ
キシルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン（
実施例２２） これら化合物のイセチオン酸塩やラクトビオン酸などの
薬理的に許容できる塩も好ましいものである。
下記の実験プロトコールに従ったイン・ビトロの試験に
より、本発明の誘導体の抗菌活性が明らかにされた。
即ち、静菌活性は、耐性記録法、寒天培地（脱水ミュー
ラーーヒントン培地ＣｄｅｈｙｄｒａｔｅｄＭＵＥＬＬ
ＥＲ−ＨＩＮＴＯＮ　ｍｅｄｉｕｍ　）　）を使った希
釈法及び寒天培地を使った拡散法によって測定された。
試験化合物は、０．６２５〜６４０μｇ　／　ｍＱ（倍
希釈による）の濃度範囲で、化合物の溶解度に応じて６
４０〜１２８０μｇ　／　ｍＱストックソリニージョン
の初濃度で試−験し、引き続き希釈はメタノール／水２
０％混液で行なった。
■　最小阻止濃度（ＭＩＣ）のｅＪ定 脱水ミューラー−ヒントン寒天培地上で連続希釈法を行
なった。試験化合物の最終希釈濃度は、０．０６２５〜
３２又は６４１１ｇ／ｍＱであった。
ペトリ皿にマルチプルイノキュレータを用いて接種した
（接種スポット１つにつき、５Ｘ１０３〜Ｉ　Ｘ　１０
’コロニ一形成単位の接種）。結果は３７°Ｃで１８時
間後に記録した。時々出現する微小コロニーや４個以下
の正常外観のコロニーの存在は無視した。
本発明の化合物について次の結果が得られた。
工 塩基形態の実施例１及び４の化合物を用い、入院患者由
来の４種の菌株について、トリメトプリム（ＴＭＰ）と
比較試験を行なった。
第１表 本発明化合物はイセチオン酸塩の形態でも試験された。
塩基の形態の試験化合物を、蒸留水９ｍ１２．ジメチル
ホルムアミド１ｍ１２及びイセチオン酸数滴の混液に溶
解した。
結果は、トリメトプリムのイセチオン酸塩及び２．４−
ジアミノ−５−（３−メトキシ−４−シクロペンチルオ
キシ）ピリミジン（Ｅｕｒ、　Ｊ、　ｌｅｄ。
Ｃｈｅｍ、−Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、　１９８２、よ７
　（６）　、ｐｐ４９７−５０４）のイセチオン酸塩（
以下、「化合物Ｘ」という。）と比較して、第２表に示
す。
第　　２　　表 この結果から、本発明化合物が、トリメトプリムやその
水溶性の塩よりも、耐性病原菌に対して優れた有用性を
持つことが明らかである。
Ｂ　トリメトプリム感受性菌について １）　下記の結果は、実施例１及び４の化合物を塩基の
形態で、トリメトプリムと比較して得られたものである
。
第　　３　　表 ２）　下記の結果は、本発明化合物をイセチオン酸塩の
形態で、トリメトプリムイセチオン酸塩及び化合物Ｘと
比較したものである。
又、入院患者から採取した試料より単離したスタフィロ
コッカス　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｒｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ　）　５０株に対する本発明化合物及びベ
ンジルピリミジン誘導体の抗菌活性を試験した。
結果は、“活性”Ａの形で下記の式で表わした。
Ａはμモル／ｍＱで表わされるＭＩＣの逆数の常用対数
である： 〔式中、Ｍは分子のモル質４１　（Ｍｏｌａｒ　ｍａｓ
ｓ）を示す。〕 １回希釈分のＭＩＣ差は０．３の活性差に相当する。
下記の表に示された化合物の活性は、全試験菌株につい
てのＭＩＣ値の“平均”より算出されたものである。同
一化合物については、各菌株について極めて類似のＭＩ
Ｃ値を示すため、この“平均”が有意義なパラメータで
あるものとみなし得る。
１）　下記の結果は、塩基の形態の本発明の化合物をト
リメトプリムと比較して得られたものである。
第５表 ２）　又、下記の結果は、本発明化合物のラクトビオン
酸を、トリメトプリムのラクトビオン酸塩と比較して得
られたものである。
３）　又、下記の結果は、本発明化合物のイセオチン酸
を、トリメトプリムのイセチオ酸塩及び化合物Ｘと比較
して得られたものである。
第　　７　　表 この結果は、ダラム陽性菌、特に黄色ブドウ球菌（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）に対して
、本発明化合物が高い感受性と特異性を持つことを示す
。
■　寒天培地拡散法による静菌活性の評価ミューラーー
ヒントン寒天培地を使用し、該培地はフラッディングに
より接種され、アッセイは１　ｍＱ当り５×１０６〜１
×１０７コロニー形成単位の菌液で始められた。各ディ
スク（シュライヘル及びシュル（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ
　ａｎｄ　５ｃｈｕｌｌ　）ディスク、直径６　ｍｍ）
を、各試験化合物の溶液２０μＱで含浸し、ディスク１
枚当り５μｇの化合物を負荷した。各操作の間に対照と
してディスクに５μｇのトリメトプリムを負荷させた。
この試験でも、阻止帯内に出現する微小コロニーは無視
した。
下記の結果は阻止能をｍｆｆ１単位で現し塩基の形態の
本発明化合物をトリメトプリムと比較して得たものであ
る。結果は、トリメトプリム耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）に関して
得られたものである。
第８表 これらの結果から、トリメトプリム−耐性菌に対する本
発明化合物の抗菌活性が確認された。
実施例２１の化合物の抗菌力を、７３種のダラム陰性菌
について、トリメトプリムのイセチオン酸塩と比較して
試験した。
得られた結果から、３３種の菌株がトリメトプリムの塩
に耐性を示し、６５種が実施例２１の化合物に耐性を示
した。
しかし、これらの化合物の各々をスルファメトキサゾー
ルと併用した場合、実施例２１の化合物／スルファメト
キサゾール併用系の抗菌スペクトルは、トリメトプリム
塩／スルファメトキサゾール併用系の抗菌スペクトルに
類似していた。
従って、実施例２１の化合物は、トリメトプリムの塩と
同様にスルファメトキサゾールの抗菌力を高めるもの゛
である。
■毒　性 本発明化合物の急性毒性試験が、静脈内投与で、１群５
匹のマウスを使用して、行われた。
この投与経路で、実施例９の化合物のしＤ５゜値は１５
７．４ｍｇ／ｋｇであった。
本発明の治療用組成物はヒト及び動物の治療において、
任意の投与形態とすることができる。
投与単位としては、経口投与用には糖衣錠又は裸錠、カ
プセル、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、懸濁剤又はシ
ロップ等の剤形を、直腸投与用には半開の剤形を、非経
口投与用には滅菌溶液又は懸濁液の剤形を取ることがで
きる。
本発明のベンジルピリミジン誘導体の投与単位当りの使
用量は２０〜８０ｍｇ程度であり、本発明のベンジルピ
リミジン誘導体は単独で使用してもよく、或いはスルホ
ンアミド誘導体のような他の有効成分と併用することも
できる。
投与経路に応じて、本発明の入用又は動物用薬理組成物
は、一般式（Ｉ）の化合物あるいはその生物学的に許容
できる塩の少なくとも一種と、担体又は適当な賦形剤、
たとえば、乳糖、デンプン、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリビニルピロリドン、コロイド状シリカ、
微結晶セルロース、メチル又はプロピル、Ｐ−ハイドロ
キシ安息香酸、グリセリン、蒸留水、メタ重亜硫酸ナト
リウム、プロピレングリコール、エタノール、ベンジル
アルコール、ココアバター、甘味剤等の少なくとも一種
とを混合することにより調製することができる。
下記実施例により本発明を説明するが、本発明はこれに
限定されるものではない。
製造例 ３−メトキシ−４−エトキシベンズアルデヒド１８ｇ　
（０，１モル）を、β〜アニリノプロピオニトリル１６
ｇ　（０，１１モル）を含有するジメチルスルホキシド
５０ｍｆ２に添加した。混合物を１５℃に冷却し、ｔ−
ブタノール９０ｍ１２にカリウム４ｇを溶解させた溶液
を滴下した。混合物を５０℃で１時間加熱し、アルコー
ルを減圧留去した。
５０　：　５０工タノール／水混液２５ｍＱを加え、次
いで持続性のある濁りがみられるまで、水を添加した。
６〜８時間冷却後、生成した固体を分離し、水冷した５
０　：　５０エタノール／水混液の最少量で洗浄した。
こうして、β−アニリノ−α−（３−メトキシ−４−エ
トキシベンジル）−アクリロニトリルが得られた。
融点１３０−１３５℃（トルエン） 上記と同様の方法により、適当な出発物質を用いて下記
の化合物を製造した。
化合物 ０β−アニリノ−α−（３，４−ジェトキシベンジル）
−アクリロニトリル 融点１１６°Ｃ Ｏβ−アニリノ−α−（３−メトキシ−４−イソプロピ
ルベンジル）−アクリロニトリル融点１５０−１５１℃ ０β−アニリノ−α−（３−メトキシ−４−シクロペン
チルオキシベンジル）−アクリロニトリル黄色油状 ｂ）２．４−ジアミノ−５−（３−メトキシ−４ナトリ
ウム２．８ｇ　（０，１２グラム原子）をエタノール１
００ｍＧに溶解し、グアニジン塩酸塩９．６ｇ　（０，
１モル）を添加した。１５分間攪拌後、生成塩化ナトリ
ウムを情夫し、β−アニリノ−α−（３−メトキシ−４
−エトキシベンジル）−アクリロニトリル１５．４ｇ　
（０，０５モル）を炉液に添加した。混合物を２０時間
還流し冷却することにより、目的物を沈澱させた。これ
を濾過し、水、エタノール及びエーテルで洗浄した。
エタノールから再結晶して、２，４−ジアミノ−５−（
３−メトキシ−４−エトキシベンジル）−ピリミジンを
得た。
融点１９２−１９４°Ｃ 上記と同様の方法により、適当な出発化合物を用いて下
記の化合物を得た。
化合物 Ｏ２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジェトキシベンジ
ル）−ピリミジン 融点１８８℃ ０２．４−ジアミノ−５−（３−メトキシ−４−イソプ
ロピルベンジル）−ピリミジン 融点１３３°Ｃ Ｏ２，４−ジアミノ−５−（３−メトキシ−４−シクロ
ペンチルオキシベンジル）−ピリミジン融点１６５℃ 実施例１ 製造 ２．４−ジアミノ−５−（３−メトキシ−４−エトキシ
ベンジル）−ピリミジン２．７４ｇ（０，０１モル）を
酢酸４０ｍＱに溶解した。
次いで、酢酸１０噌中に一塩化ヨウ素１．８ｇ（０，１
１モル）を含有する溶液を滴下し、水１００ｍ１２を添
加した。混合物を徐々に加熱して沸騰させ、同温度に３
０分間保った。混合物を冷却後、白色沈殿物を濾過し、
１００ｎ＋Ｇの沸騰水に溶解し、ｐＨがアルカリ性にな
るまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。この懸
濁液を６−８時間冷却した。生成沈殿物を濾過し、水、
次いでエタノールで洗浄した。
メタノールから再結晶して、２，４−ジアミノ−５−２
−イオドー４−エトキシー５−メトキシベンジル）−ピ
リミジンを得た。
融点２１８−２２０℃ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ） １．３０　（３Ｈ，ｔ）　、３．５８　（２Ｈ，ｓ）、
３．６９　（３Ｈ，ｓ）　、４．００　（２Ｈ，ｑ）、
５．２４　（２Ｈ，ｓ）　、５．６４　（２Ｈ，ｓ）、
６．７７　（ＬＨ，、ｓ）　、７．２５　（ＩＨ，ｓ）
、７．３０　（ＩＨ，ｓ） 上記の方法より、適当な出発物質を用いて下記化合物を
製造した。
化合物 ０２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー４．５−ジェ
トキシベンジル）−ピリミジン（実施例２）融点２１４
−２１５°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）１．２−１．’
　４　（６Ｈ，ｍ）　、３．６０　（２Ｈ。
ｓ）　、３．８８−４．１８　（４Ｈ，ｍ）、５．８０
　（２Ｈ，ｓ）　、６．９２　（ＩＨ，ｓ）、７．１９
　（ＩＨ，ｓ）　、７．４０　（ＬＨ，５）Ｏ２，４−
ジアミノ−５−（２−イオドー４−イソプロピルー５−
メトキシベンジル）−ピリミジン（実施例３） 融点２３８−２４０°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）１．１４　（６
Ｈ，ｄ）　、３．１７　（ＩＨ，ｍ）、３．５７　（２
Ｈ，ｓ）　、３．７０　（３Ｈ，ｓ）、５．６７　　（
２Ｈ，ｓ）　、６．　１９　　（２Ｈ，ｓ）　、６．８
２　　（ＩＨ，ｓ）　、７．０６　　（ＩＨ，ｓ）　　
、７、　５２　　（ＩＨ，５） ０２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−シクロペ
ンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン（
実施例４） 融点２０８−２１０℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｓ　）１．４−１．
８　（８Ｈ，ｍ）　、３．６０　（２Ｈ。
ｓ）　、３．７０　（３Ｈ，ｓ）　、４．７６　（ＩＨ
。
ｍ）　、６．６９　（２Ｈ，ｓ）　、７．１６　（２Ｈ
。
ｓ）　、６．８２　（ＩＨ，ｓ）　、６．８８　ＣＩＨ
。
ｓ）　、７．２９　（ＬＨ，ｓ） 実施例５ ２．４−ジアミノ−５−（４，５−ジェトキシベンジル
）−ピリミジン２．８８ｇ　（０，０１モル）を酢酸４
０ｍＱに溶解し、臭素０．６ｍ（２（０，０１２モル）
を酢酸２０ｆｌ′ＩＱに溶解させた溶液を滴下した。室
温で２時間攪拌後、沈澱を濾過し、酢酸、次いでエタノ
ールで洗浄し、２００ｍＧの沸騰水に溶解し、これにｐ
Ｈがアルカリ性になるまで、１０％水酸化ナトリウム溶
液を添加した。
懸濁液を６〜８時間冷却し、沈澱を濾過し、水次いでエ
タノールで洗浄した。
メタノールで再結晶することにより、２，４−ジアミノ
−５−（２−ブロモ−４，５−ジェトキシベンジル）−
ピリミジンを得た。
融点２２５°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ） １．２−１．４　（６Ｈ，ｍ）　、３．．５８　（２Ｈ
。
Ｓ）　、３．８３−４．１４　（４Ｈ，ｍ）、５．７２
　（２Ｈ，ｓ）　、６．２０　Ｃ２Ｈ，ｓ）、６．８６
　（ＩＨ，ｓ）　、７．１５　（２Ｈ，ｓ）上記と同様
の方法により、適当な出発物質を用いて下記の化合物を
製造した。
化合物 ０２．４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−イソプロ
ピル−５−メトキシベンジル）ピリミジン（実施例６） 融点２２５−２２６°Ｃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６　）１．１８　（６
Ｈ，ｄ）　、３．１９　（ＬＨ，ｍ）、３．６４　（２
Ｈ，ｓ）　、３．７２　（３Ｈ，ｓ）、５．６８　（２
Ｈ，ｓ）　、６．１７　（２Ｈ，ｓ）、６．８７　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、７．１７　（ＩＨ，ｓ）、７．３２　（Ｉ
Ｈ，５） Ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シクロペ
ンチルオキシ−５−メトキシベンジル）ピリミジン（実
施例７） 融点１８８−１８９℃ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−６６） １、　５−１．８　（８Ｈ，ｍ）　、３．　５８　（２
Ｈ。
ｓ）　　、４．　８０　　（ＩＨ，ｍ）　　、５．　７
０　　（２Ｈ。
ｓ）　、６．　１８　　（２Ｈ，ｓ）　、６．８７　　
（ＩＨ。
Ｓ）　　、７．　１０　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　１
５　　（ＩＨ。
Ｓ） 実施例８ ２．４−ジアミノ−５−２−イオドー４−エトキシー５
−メトキシベンジル）−ピリミジン　ラクトビオネート
の製造 ２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−エトキシー
５−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン０．２ｇ　（５
ｘｌＯ−’モル）及びラクトビオン酸０．１７９０ｇを
５０℃で蒸留水５ｒｎＱに溶解した。次いで、エタノー
ル２ｍＧを添加した。澄明な溶液を濾過し、減圧蒸留し
た。こうして、２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー
４−エトキシー５−メトキシベンジル）−ピリミジン　
ラクトビオネート０．３７ｇを白色粉末の形態で得た。
融点１３０−１３５°Ｃ 上記と同様の方法により、適当な出発物質を用いて、下
記化合物を製造した： 化合物 Ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−イオドー４，５−ジェ
トキシベンジル）ピリミジン　ラクトビオネート（実施
例９） 融点　９５−１１０℃ ０２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−イソプロ
ピルー５−メトキシベンジル）−ピリミジン　ラクトビ
オネート（実施例１０） 融点　１２０−２００℃（分解） Ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−シクロペ
ンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン　
ラクトビオネート（実施例１１）融点　１７６−１８０
°Ｃ Ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４，５−ジェ
トキシベンジル）−ピリミジン　ラクトビオネート（実
施例１２） 融点　８０−１１０℃（分解） ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−イソプロ
ピル−５−メトキシベンジル）−ピリミジン　ラクトビ
オネート（実施例１３） 融点　２０４℃ ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シクロペ
ンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン　
ラクトビオネート（実施例１４）融点１７０−１８０℃ ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シクロペ
ンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン　
ラクトビオネート（実施例２３）実施例１５ ネート ａ）イセチオン酸 酸型陽イオン交換樹脂を充填したカラムに、イセチオン
酸のナトリウム塩の水溶液を通すことにより、イセチオ
ン酸０．６ＯＮ溶液を得た。
オネート ２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー４，５−ジェト
キシベンジル）−ピリミジン０．７２ｇ（１７Ｘ１０−
’モル）を、０．６ＯＮイセチオン酸溶液３鶴に攪拌し
ながら添加した。この溶液を約１ｍ１２になるまで減圧
濃縮した。エタノール数滴を加え、白色沈澱か生じるま
でエチルエーテル数滴を滴下した。
以上の方法により、２，４−ジアミノ−５−（２−イオ
ドー４．５−ジェトキシベンジル）−ピリミジン　イセ
チオネート０．５ｇを得た。
融点２０６℃ 上記と同様の方法により、適当な出発物質を用いて下記
化合物を製造した。
化合物 ０２．４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−エトキシ
ー５−メトキシベンジル）−ピリミジンイセチオネート
（実施例１６） ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−イソプロ
ピルー５−メトキシベンジル）−ピリミジン　イセチオ
ネート（実施例１７） ｏ２，４−ジアミノ−５−（２−イオドー４−シクロペ
ンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン　
イセチオネート（実施例１８）ｏ２，４−ジアミノ−５
−（２−ブロモ−４，５−ジェトキシベンジル）−ピリ
ミジン　イセチオネート（実施例１９） ０２．４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−イソプロ
ピル−５−メトキシベンジル）−ピリミジン　イセチオ
ネート（実施例２０） ０２．４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シクロペ
ンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン　
イセチオネート（実施例２１）ｏ２，４−ジアミノ−５
−（２−ブロモ−４−シクロへキシルオキシ−５−メト
キシベンジル）−ピリミジン　イセチオネート（実施例
２４）実施例２２ 強力な機械的撹拌機及び温度計を備えたＩＱフラスコに
、バニリン２５ｇ　（０，１６モル）、無水ジメチルホ
ルムアミド１２５ｍＱ、ブロモシクロヘキサン２１ｍ（
２（０，１７モル）及び炭酸カリウム２７．　５ｇ　（
０，２モル）を入れた。混合物をジメチルホルムアミド
還流下に３６時間強く攪拌した。次いで、ブロモシクロ
ヘキサン４０ｍＱ及び炭酸カリウム２０ｇを添加し、８
〜１０時間攪拌を続けた。冷却後、ジメチルホルムアミ
ドを蒸発乾固し、残渣をトルエン及び水の混液に添加し
た。
水層をトルエンで２回、次いでクロロホルムで１回抽出
した。有機層を集め、水酸化ナトリウム溶液及び水で洗
浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を蒸発乾固し
た。
こうして、３−メトキシ−４−シクロへキシルオキシベ
ンズアルデヒドを油状形態で得、これを蒸留した。
収率：１８％ ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（ＣＨＣ（＋３　）
：Ｒｆ＝０．５８ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ３） １．７ｐ’ｐｍ　（ＩＯＨ，ｍ）　、３．９ｐｐｍ（３
Ｈ，ｓ）　、４．４ｐｐｍ　（ＩＨ，ｍ）、７．２ｐｐ
ｍ　（３Ｈ，ｍ）　、１０ｐｐｍ　（ＬＨ。
ｂ）α−アニリノメチル　β−（３−メトキシ−４−シ
クロへキシルオキシフェニル）−アクリロニトリル 機械的撹拌機、冷却機及び窒素導入口を備えた２５０ｍ
Ｇ、フラスコに、３−メトキシ−４−シクロへキシルオ
キシベンズアルデヒド２０ｇ（０，０８５モル）及びβ
−アニリノプロピオニトリル１３．２ｇ　（０，０９モ
ル）の８０ｍ１２無水メタノール溶液を入れた。
塩化カルシウムトラップを備えたエルレンマイヤーフラ
スコに４０ｍＱの無水メタノールを入れ、ナトリウム２
．１ｇ　（０，０９モル）を少しずつ加えた。ナトリウ
ムを全量加えた後、この溶液を滴下漏斗でアルデヒド／
β−アニリノプロピオニトリル混液に滴下した。２４時
間還流し、薄層クロマトグラフィーにて反応を追跡した
。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をトルエン及び水中に
入れた。水層をトルエンで２回、次いでクロロホルムで
１回抽出した。有機層を集め、水、次いで希塩酸溶液、
最後に水で洗浄した。その後抽出物を蒸発乾固した。
こうして、α−アニリノメチル　β−（３−メトキシ−
４−シクロへキシルオキシフェニル）−アクリロニトリ
ル／β−アニリノ　α−（３−メトキシ−４−シクロへ
キシルオキシベンジル）−アクリロニトリルの混合物を
油状形態で得た。これは、そのまま、次の工程に使用で
きる。
必要であれば、この混合物はカラムクロマトグラフィー
で分離でき（溶出剤：エチルエーテル／ヘキサン　１５
１５）、次の化合物が得られる：α−アニリノメチル　
β−（３−メトキシ−４−シクロへキシルオキシフェニ
ル）−アクリロニトリル（化合物α） 融点５２℃（ジメチルホルムアミド） β−アニリノ　α−（３−メトキシ−４−シクロヘキシ
ルオキシベンジル）−アクリロニトリル（化合物β） 融点９８℃（エチルエーテル／ヘキサン）ＴＬＣ（エチ
ルエーテル／ヘキサン　１５１５）：尺工 化合物α　　　　　　　　　　０．５８化合物β　　　
　　　　　　　０．７５出発物質のベンズアルデヒド　
０．８０加熱マグネテイツクスクーラー、窒素導入管及
び冷却機を備えた２　５０　ｍＱエルレンマイヤーフラ
スコにナトリウム５．６ｇ　（０，２４グラム原子）の
無水メタノール１８０　ｍＱ溶液を加え、グアニジン塩
酸塩１７．４ｇ　（０，１８モル）を加えた。
１５分間攪拌し、上記で得られた化合物α及びβの混合
物２２ｇを添加した。得られた溶液を３０分間加熱還流
し、次いで８〜１０時間冷蔵庫に静置した。生成沈殿物
を清適し、水次いでエチルエーテルで数回洗浄し、最後
にデシケータ−中で乾燥した。
こうして、２，４−ジアミノ−５−（３−メトキシ−４
−シクロへキシルオキシベンジル）−ピリミジン７ｇを
単離した。
収率：３５％ 融点　１７０°Ｃ ＴＣＬ　（クロロホルム／メタノール）Ｒｆ＝０．６ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ） １．５ｐｐｍ　（ＩＯＨ，ｍ）　、３．５ｐｐｍ（２Ｈ
，ｓ）　、３．８ｐｐｍ　（３Ｈ，ｓ）、４．２ｐｐｍ
　（ＬＨ，ｍ）　、５．７．ｐｐｍ　（２Ｈ（ＮＨ２）
、Ｓ）　、６．ｌｐｐｍ　（２Ｈ（ＮＨ２）。
ｓ）　、７．０ｐｐｍ　（３Ｈ，ｍ）　、７．　５ｐｐ
ｍ（ＩＨ，ｓ） シクロへキシルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリ
ミジン 滴下漏斗、コンデンサー、加熱機械的撹拌機を備えた１
００ｍＧエルレンマイヤーフラスコに、２゜４−ジアミ
ノ−５−（３−メトキシ−４−シクロへキシルオキシベ
ンジル）−ピリミジン２．５ｇ（０，００７６モル）の
酢酸３０ｍＱ溶液を加え、ピリミジン誘導体を溶解する
べく、混合物を加熱した。溶解後、溶液を室温に冷却し
、滴下漏斗から酢酸１５鵬で希釈した臭素０．５ｍｆ２
（０，００２１モル）を滴下した。室温で６時間攪拌し
た。溶液を蒸発乾固し、残渣を最少二の温水に取り、混
液を室温にした。水酸化ナトリウムで塩基性にし、８〜
１０時間冷蔵庫中に放置した。
生成沈澱を濾過し、水次いでエタノール及びエチルエー
テルで洗浄した。乾燥して、２，４−ジアミノ−５−（
２−ブロモ−４−シクロへキシルオキシ−５−メトキシ
ベンジル）−ピリミジン１゜４ｇを単離した。
収率：４５％ 融点：２３２℃ ＴＬＣ（クロロホルム／エタノール　１８／２）：Ｒｆ
＝０．３７ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳｏ−ｄ６） １．５ｐｐｍ　（ＩＯＨ，ｍ）　、３．６ｐｐｍ（２Ｈ
，ｓ）　、３．８ｐｐｍ　（３Ｈ，ｓ）、４．２ｐｐｍ
　（ＩＨ，ｍ）　、５．７ｐｐｍ　（２Ｈ（ＮＨ２）、
Ｓ）　、６．２ｐｐｍ　（２Ｈ（ＮＨ２）。
ｓ）　、６．９ｐｐｍ　（ＩＨ，ｓ）　、７．２ｐｐｍ
（２Ｈ，ｓ） 実施例２５ 下記組成を有する非経口投与用組成物を調製した。
本発明化合物　　　　　　　　　　　　　４ｇスルファ
ジメトキシンのナトリウム塩　２０ｇトリエタノールア
ミン、８５％精製　　　２ｍ（２メチル　ｐ−ヒドロキ
シベンゾエート　０．１ｇジメチルアセトアミド　　　
　　　　　３０ｍＱ水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１３ｍ（２グリセリンホルマール　全ｆ
ｆｉｌｏｏｍｆ２とする量ａ）水酸化ナトリウム２．４
ｋｇ、メチル　ｐ−ヒドロキシベンゾエート０．１ｋｇ
及び８５％精製トリエタノールアミン２Ｑを精製水１３
Ｑ中へ攪拌しながら溶解した。溶解が完了して後、溶液
を５０°Ｃにし、スルファジメトキシン酸 （ｓｕｌｐｈａｄｉｍｅｔｈｏｘｉｎｅ　ａｃｉｄ）　
１８．　６７ｋｇを加え、混合物を攪拌した。
ｂ）ジメチルアセトアミド３０Ｑ及びグリセリンホルマ
ール１５Ｑを主製造タンクに入れた。混合物を６５℃に
加熱し、本発明化合物を溶解した。
前述の項目ａ）で得られたスルファジメトキシンのナト
リウム塩の溶液を攪拌しながら加え、混合物をグリセロ
ールホルマールで１００ｍＱに調製した。
混合物を攪拌後、濾過した。ビンに詰め、滅菌した。
実施例２６ 既知の調剤方法に従って、グリコール酸ナトリウムデン
プン、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを
賦形剤として本発明化合物２００ＩＩＩｇを含む、経口
投与用組成物が調製された。
（以　上）

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ＿
    ２はイソプロピル基又はエトキシ基又は炭素数３〜６の
    シクロアルコキシ基を示し、 Ｒ＿３は炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。 但し、Ｒ＿２がエトキシ基であり、Ｒ＿３がメトキシ基
    である時、Ｒ＿１はヨウ素原子である。〕で表わされる
    ベンジルピリミジン誘導体又はそれらの生物学的に許容
    できる塩。
  2. （２）２，４−ジアミノ−５−（２−イオド−４−エト
    キシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン又はその生
    物学的に許容できる塩である特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
  3. （３）２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シク
    ロペンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジ
    ン又はその生物学的に許容できる塩である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  4. （４）２，４−ジアミノ−５−（２−イオド−４−シク
    ロペンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジ
    ン又はその生物学的に許容できる塩である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  5. （５）２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シク
    ロヘキシルオキシ−４−メトキシベンジル）−ピリミジ
    ン又はその生物学的に許容できる塩である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  6. （６）生物学的に許容できる塩が、ラクトビオン酸塩で
    ある特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載
    の化合物。
  7. （７）生物学的に許容できる塩が、イセチオン酸塩であ
    る特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の
    化合物。
  8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ＿
    ２はイソプロピル基又はエトキシ基又は炭素数３〜６の
    シクロアルコキシ基を示し、 Ｒ＿３は炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。 但し、Ｒ＿２がエトキシ基であり、Ｒ＿３がメトキシ基
    である時、Ｒ＿１はヨウ素原子である。〕で表わされる
    ベンジルピリミジン誘導体又はそれらの生物学的に許容
    できる塩の製造方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記に同じ。〕で表わされ
    るベンジルピリミジン誘導体と臭素又は一塩化ヨウ素と
    を酢酸の存在下に反応させることにより、塩基の形態に
    ある一般式（ I ）の化合物を得、必要に応じて、これ
    を適当な無機酸又は有機酸と反応させて生物学的に許容
    できる塩を得ることを特徴とする製造方法。
  9. （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ＿
    ２はイソプロピル基又はエトキシ基又は炭素数３〜６の
    シクロアルコキシ基を示し、 Ｒ＿３は炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。 但し、Ｒ＿２がエトキシ基であり、Ｒ＿３がメトキシ基
    である時、Ｒ＿１はヨウ素原子である。〕で表わされる
    ベンジルピリミジン誘導体又はそれらの生物学的に許容
    できる塩の少なくとも１種を有効成分とする人又は動物
    用の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
  10. （１０）２，４−ジアミノ−５−（２−イオド−４−エ
    トキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン又はその
    生物学的に許容できる塩を有効成分とする特許請求の範
    囲第９項に記載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア
    剤。
  11. （１１）２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シ
    クロペンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミ
    ジン又はその生物学的に許容できる塩を有効成分とする
    特許請求の範囲第９項に記載の抗グラム陽性菌、駆虫又
    は抗マラリア剤。
  12. （１２）２，４−ジアミノ−５−（２−イオド−４−シ
    クロペンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミ
    ジン又はその生物学的に許容できる塩を有効成分とする
    特許請求の範囲第９項に記載の抗グラム陽性菌、駆虫又
    は抗マラリア剤。
  13. （１３）２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シ
    クロヘキシルオキシ−４−メトキシベンジル）−ピリミ
    ジン他はその生物学的に許容できる塩を有効成分とする
    特許請求の範囲第９項に記載の抗グラム陽性菌、駆虫又
    は抗マラリア剤。
  14. （１４）生物学的に許容できる塩が、ラクトビオン酸塩
    である特許請求の範囲第９項乃至第１３項のいずれかに
    記載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
  15. （１５）生物学的に許容できる塩が、イセチオン酸塩で
    ある特許請求の範囲第９項乃至第１３項のいずれかに記
    載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
  16. （１６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ＿
    ２はイソプロピル基又はエトキシ基又は炭素数３〜６の
    シクロアルコキシ基を示し、 Ｒ＿３は炭素数１〜３のアルコキシ基を示す。 但し、Ｒ＿２がエトキシ基であり、Ｒ＿３がメトキシ基
    である時、Ｒ＿１はヨウ素原子である。〕で表わされる
    ベンジルピリミジン誘導体又はそれらの生物学的に許容
    できる付加塩の少なくとも１種とスルホンアミド誘導体
    とを有効成分とする人又は動物用の抗グラム陽性菌、駆
    虫又は抗マラリア剤。
  17. （１７）２，４−ジアミノ−５−（２−イオド−４−エ
    トキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミジン又はその
    生物学的に許容できる塩の内の少なくとも１種とスルホ
    ンアミド誘導体とを有効成分とする特許請求の範囲第１
    ６項に記載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
  18. （１８）２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シ
    クロペンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミ
    ジン又はその生物学的に許容できる塩とスルホンアミド
    誘導体とを有効成分とする特許請求の範囲第１６項に記
    載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
  19. （１９）２，４−ジアミノ−５−（２−イオド−４−シ
    クロペンチルオキシ−５−メトキシベンジル）−ピリミ
    ジン又はその生物学的に許容できる塩とスルホンアミド
    誘導体とを有効成分とする特許請求の範囲第１６項に記
    載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
  20. （２０）２，４−ジアミノ−５−（２−ブロモ−４−シ
    クロヘキシルオキシ−４−メトキシベンジル）−ピリミ
    ジン又はその生物学的に許容できる塩とスルホンアミド
    誘導体とを有効成分とする特許請求の範囲第１６項に記
    載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
  21. （２１）生物学的に許容できる塩が、ラクトビオン酸塩
    である特許請求の範囲第１６項乃至第２０項のいずれか
    に記載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
  22. （２２）生物学的に許容できる塩が、イセチオン酸塩で
    ある特許請求の範囲第１６項乃至第２０項のいずれかに
    記載の抗グラム陽性菌、駆虫又は抗マラリア剤。
JP62059908A 1986-03-13 1987-03-13 ベンジルピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬 Pending JPS6399061A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8603602A FR2595697B1 (fr) 1986-03-13 1986-03-13 Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
FR8603602 1986-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS6399061A true JPS6399061A (ja) 1988-04-30

Family

ID=9333094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62059908A Pending JPS6399061A (ja) 1986-03-13 1987-03-13 ベンジルピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0237516A1 (ja)
JP (1) JPS6399061A (ja)
FR (1) FR2595697B1 (ja)
PT (1) PT84441B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007526268A (ja) * 2004-03-05 2007-09-13 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4206528A1 (de) * 1992-03-02 1993-09-09 Bayer Ag Cyanalken-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizid fuer den materialschutz
EP0863882B1 (en) 1995-10-17 2002-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino substituted pyrimidines and triazines
CN101300235B (zh) 2005-09-01 2011-12-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
MX2008002731A (es) 2005-09-01 2008-03-26 Hoffmann La Roche Diaminopirimidinas como moduladores de p2x3 y p3x2/3.
CN104529911B (zh) * 2014-12-31 2017-06-23 华中农业大学 一种氚标记艾地普林的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1292920A (fr) * 1959-04-18 1962-05-11 Wellcome Found Dérivés de la pyrimidine et leur préparation
DE1204678B (de) * 1958-04-18 1965-11-11 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung von in 5'-oder 6'-Stellung bromsubstituierten 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007526268A (ja) * 2004-03-05 2007-09-13 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン
JP2011126899A (ja) * 2004-03-05 2011-06-30 F Hoffmann La Roche Ag Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン
JP4717876B2 (ja) * 2004-03-05 2011-07-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン
JP2014193906A (ja) * 2004-03-05 2014-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３アンタゴニストとしてのジアミノピリミジン

Also Published As

Publication number Publication date
EP0237516A1 (fr) 1987-09-16
FR2595697B1 (fr) 1988-07-08
PT84441A (en) 1987-04-01
FR2595697A1 (fr) 1987-09-18
PT84441B (en) 1989-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73213C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dihydro-5,8-dimetyl-9-fluor-1-oxo-1h,5h-benzo/i,j/kinolizin-2 -karboxyl-syra och mellanprodukter foer anvaendning vid foerfarandet.
JPS6399061A (ja) ベンジルピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬
US4272538A (en) 5-Nitro-imidazole with antiprotozoic activity
JPS59176284A (ja) ８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
HU177657B (en) Process for producing substituted piperasinyl-quinoline-carboxylic acid
US4992444A (en) Antifolate agents
US3086910A (en) Central nervous system depressants 3-(2'-pyridyl)-4-quinazolones
JPH0717609B2 (ja) ノルフロキサシンの水溶性付加物
US4087528A (en) 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
HU204521B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN110215445B (zh) 香草酸在抑制多重耐药霍氏肠杆菌生长中的应用
CN107567458A (zh) 用作抗菌剂的角鲨胺类似物的化合物
US4156725A (en) Bacteriostatic biologically active compositions
US3526629A (en) Beta-hydroxyethylpiperazinocarboxymethyl - 7 - dimethylamino - 6 - deoxy-6-demethyltetracycline
US4069330A (en) Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions
US4073786A (en) 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxymethyl-7,7-diethyl-7,8-dihydropteridine and the 7-spirocyclohexyl analogue thereof
Finkelstein N4-substituted sulfonamides
SU1728256A1 (ru) Сополимер солей алкиленгуанидина в качестве биоцидного флокул нта
US4042589A (en) Pteridine compounds
JP3118050B2 (ja) 殺菌剤
US3933820A (en) 5-Nitropyrimidines
US4036961A (en) Pharmaceutical compositions containing pteridines
JPS5817195B2 (ja) シンキプテリジンカゴウブツノ セイゾウホウホウ
US3963719A (en) 6-Spirocycloalkylamino 5-nitropyrimidines
US2658066A (en) 2, 4-diamino-5-phenoxypyrimidines