JP4820873B2

JP4820873B2 - アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法

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Publication number: JP4820873B2
Application number: JP2008528471A
Authority: JP
Inventors: コンスタンチネスク，アントン; グリーン，キーナ・リン; リー，ゲーリー・アール; マクギャリー，パトリック・フィンバー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-09-01
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2011-11-24
Anticipated expiration: 2026-08-21
Also published as: US20070049751A1; TW200738650A; ES2374750T3; EP1926716B1; CA2620033C; EP1926716A1; JP2009506997A; US7741484B2; ATE529413T1; WO2007025898A1; CN101253158B; CN101253158A; CA2620033A1

Description

本発明は、例えばＰ２Ｘプリン受容体に関連した疾病の処置に有用な化合物の製造方法、より詳細には、尿生殖器、胃腸、呼吸器、及び疼痛関連の疾病、病状、及び障害の処置のためのＰ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3拮抗薬の製造方法に関するものである。

膀胱は、２つの重要な生理学的機能：尿貯蔵及び排尿に関与する。このプロセスは、２つの主なステップを含む：（１）膀胱は、その壁における緊張が閾値レベルを超えるまで、連続的に満ちる；及び（２）膀胱を空にする排尿反射と称される神経反射が起き、又はそれが不可能な場合、少なくとも排尿に対する意識的な欲求を引き起こす。排尿反射は自律神経性の脊髄反射であるが、大脳皮質又は脳内の中枢により阻害又は仲介されることもできる。

細胞外プリン受容体を介して作用するプリンは、様々な生理学的及び病理学的役割を有するものとして関係している（Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195- 206参照）。ＡＴＰ、及びより低い程度においてアデノシンは、感覚神経終末を刺激して、激しい疼痛、及び感覚神経放電の顕著な増大をもたらし得る。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機構及び薬理学的特性に基づき、Ｐ２Ｙ−及びＰ２Ｘ−プリン受容体という２種の主なファミリーに分類されている。Ｐ２Ｙ−プリン受容体は、Ｇ−タンパク質共役受容体である一方、Ｐ２Ｘ−プリン受容体は、ＡＴＰ−依存性陽イオンチャネルのファミリーである。プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモ多量体又はヘテロ多量体を形成することが公知である。今日まで、６種のホモマー受容体、Ｐ２Ｘ₁；Ｐ２Ｘ₂；Ｐ２Ｘ₃；Ｐ２Ｘ₄；Ｐ２Ｘ₅；及びＰ２Ｘ₇；並びに３種のヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ_2/3、Ｐ２Ｘ_4/6、Ｐ２Ｘ_1/5：を含む、数種のＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローン化されている（例えば、Chen et al. (1995) Nature 377:428- 431;Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435;及びBurnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139参照）。マウスゲノムＰ２Ｘ₃受容体サブユニットの構造及び染色体マッピングも記載されている（Souslova et al. (1997) Gene 195:101-111）。インビトロで、Ｐ２Ｘ₂及びＰ２Ｘ₃受容体サブユニットの共発現が、数個の感覚ニューロンに見られる特徴を伴うＡＴＰ−依存性電流の生成に必要である（Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435）。

Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、齧歯類及びヒトの膀胱尿路上皮内の求心性線維上に見出されている。膨満の結果として、ＡＴＰが膀胱又は他の空洞器官の上皮／内皮細胞から放出され得ることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342；及びFerguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511）。このようにして放出されるＡＴＰは、上皮下成分、例えば尿路上皮下固有層内に局在する感覚ニューロンに、情報を伝達する役割を果たし得る（Namasivayam, et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚、交感神経、副交感神経、腸間膜及び中枢ニューロンを含む多数のニューロンにて研究されている（Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究は、プリン受容体が膀胱からの求心性神経伝達に役割を果たし、またＰ２Ｘ受容体の調節因子が膀胱疾患及び他の尿生殖器疾病又は病状の処置に潜在的に有用であることを示している。

最近の証拠により、マウスの侵害受容反応における内因性ＡＴＰ及びプリン受容体の役割も示唆されている（Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄内の後根神経節神経末端上における、ＡＴＰ誘導によるＰ２Ｘ受容体の活性化は、侵害情報伝達に関与するキー神経伝達物質であるグルタメートの放出を刺激することが示されている（Gu and MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ₃受容体は、歯髄内の侵害ニューロン上で確認されている（Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)）。したがって、損傷細胞から放出されるＡＴＰは、侵害受容感覚神経末端上の受容体を含む、Ｐ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3の活性化による疼痛に繋がり得る。このことは、ヒト水疱ベースのモデルにおける、皮内適用されたＡＴＰによる疼痛の誘導と一致している（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘ拮抗薬は、動物モデルにて鎮痛薬であることが示されている（Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この証拠は、Ｐ２Ｘ₂及びＰ２Ｘ₃が侵害受容に関与し、またＰ２Ｘ受容体の調節因子が、鎮痛薬として潜在的に有用であることを示唆する。

他の研究者は、Ｐ２Ｘ₃受容体がヒト大腸内で発現し、また正常な大腸と比較して炎症した大腸内にてより高いレベルで発現することを示している（Yiangou et al, Neuro- gastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者は、腸の膨満又は腔内圧、及び反射収縮開始の検出を、Ｐ２Ｘ₃受容体と関係させ（Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22）、これを大腸炎と関連付けた（Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest liver Physiol (2004) 287:G647-57）；ＩｎｇｅＢｒｏｕｎｓ等（Am J Respir Cell MoI Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ₃受容体が肺神経上皮体（ＮＥＢ）内で発現することを見出し、該受容体を肺内の疼痛伝達と関係させている。より最近になって、他の研究者は、Ｐ２Ｘ₂及びＰ２Ｘ₃受容体を、肺ＮＥＢ内のｐＯ₂検出と関係させている（Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36): 11315-21）。

したがって、Ｐ２Ｘ₃及びＰ２Ｘ_2/3受容体を含むＰ２Ｘ受容体の有効な調節因子である化合物の製造方法が必要とされている。

本発明は、式Ｉ：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよい）で示される化合物の製造方法を提供し、
該方法は：
（ａ）式ｄ：

で示される化合物を、
ヨウ素化試薬で処理して、式Ｉで示される化合物を形成し、又は
（ｂ）式ｄで示される化合物の酢酸溶液を、一塩化ヨウ素と接触させた後、場合により水を加えて、式Ｉで示される化合物を形成し、又は
（ｃ）式ｒ：

で示される化合物を、
グアニジン試薬で処理して、式Ｉで示される化合物を形成し、又は
（ｄ）式ｒで示される化合物の極性非プロトン性溶媒中の溶液を、グアニジン塩と接触させて、式Ｉで示される化合物を形成することを含む。

一つの局面において、本発明は、
式Ｉ：

で示される化合物の製造方法を提供し、
該方法は：
式ｄ

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよい）で示される化合物を、
ヨウ素化試薬で処理して、式Ｉで示される化合物を形成することを含む。

本方法は、Ｐ２Ｘ₃及びＰ２Ｘ_2/3受容体の効果的な調節因子である化合物の製造に有用である。本発明の方法において、中間体として有用な化合物も開示する。

本発明は、高収率が得られ、わずかの反応工程を必要とし、中間体を単離する必要性が低減され、及び溶媒廃棄物の流れが低下した方法を提供する。

別に述べない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用する以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別に示さない限り、複数の参照対象を含むことに留意するべきである。

「作動薬」は、他の化合物又は受容体部位の活性を高める化合物を指す。

「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子のみからなる一価の線状又は分岐状の飽和炭化水素部分を指す。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ちＣ₁〜Ｃ₆アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の線状の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状の一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。

「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の線状の一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状の一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の線状の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐状の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

「アルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義したアルキル部分である、式−ＯＲ部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「アルコキシアルキル」は、Ｒ^aがアルキルであり、かつＲ^bが本明細書に定義したアルキレンである、式Ｒ^a−Ｏ−Ｒ^b−部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。

「アルキルカルボニル」は、Ｒ’がオキソであり、かつＲ''が本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ''部分を意味する。

「アルキルスルホニル」は、Ｒ’が−ＳＯ₂−であり、かつＲ''が本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ''部分を意味する。

「アルキルスルホニルアルキル」は、Ｒ’がアルキレンであり、Ｒ''が−ＳＯ₂−であり、かつＲ'''が本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ''−Ｒ'''部分を意味する。

「アルキルアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、かつＲ’が本明細書に定義したアルキルである、式−ＮＲ−Ｒ’部分を意味する。

「アルコキシアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、かつＲ’が本明細書に定義したアルキルである、式−ＮＲ−ＯＲ’部分を意味する。

「アルキルスルファニル」は、Ｒが本明細書に定義したアルキルである、式−ＳＲ部分を意味する。

「アミノアルキル」は、Ｒ’がアミノであり、かつＲが本明細書に定義したアルキレンである、−Ｒ−Ｒ’基を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１又は２回置換されて、各々「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供してもよい。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。

「アミノアルコキシ」は、Ｒ’がアミノであり、かつＲが本明細書に定義したアルキレンである、−ＯＲ−Ｒ’基を意味する。

「アルキルスルホニルアミド」は、Ｒがアルキルであり、かつＲ’が水素又はアルキルである、式−ＮＲ’ＳＯ₂−Ｒ部分を意味する。

「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバモイルアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、かつＲ’、Ｒ''が、各々独立して水素又は本明細書に定義したアルキルである、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。

「アルキニルアルコキシ」は、Ｒがアルキレンであり、かつＲ’が本明細書に定義したアルキニルである、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’基を意味する。

「拮抗薬」は、他の化合物又は受容体部位の作用を低下させるか又は防止する化合物を指す。

本明細書で使用する「アニリン」は、Ａｒが本明細書に定義したアリール又はヘテロアリールである、式Ａｒ−ＮＨ₂の化合物を指す。それゆえ「アニリン」は、一般にアリールアミン及びヘテロアリールアミンの両方を包含し、ここでアミノ基の窒素原子は芳香族炭素原子に結合している。好ましいアニリンは、アミノフェニル化合物である。「アニリン」は、場合により、本明細書に定義するように置換されてもよい。

「アリール」は、単環、二環又は三環の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により本明細書に定義するように置換されてもよい。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル（diphenylsulfidyl）、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等、及びその部分水素化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。

交換可能に使用されてもよい「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、Ｒ^aがアルキレン基であり、かつＲ^bが本明細書に定義したアリール基である、−Ｒ^aＲ^b基を意味し；例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルは、アリールアルキルの例である。

「アリールアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、かつＲ’が本明細書に定義したアリールである、式−Ｒ−Ｒ’基を意味する。

「アリールスルホニル」は、Ｒが本明細書に定義したアリールである、式−ＳＯ₂−Ｒ基を意味する。

「アリールオキシ」は、Ｒが本明細書に定義したアリールである、式−Ｏ−Ｒ基を意味する。

「アラルキルオキシ」は、Ｒがアルキレンであり、かつＲ’が本明細書に定義したアリールである、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’基を意味する。

本明細書で使用する「Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬」は、「アルキル」部分が任意の低級アルキルであり、かつアルコキシ部分が任意の低級アルコキシである、アルコキシオキシビス−（ジアルキルアミノ）メタンを意味する。「Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬」は、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンが好ましい。

「シアノアルキル」は、Ｒ’が本明細書に定義したアルキレンであり、かつＲ''がシアノ又はニトリルである、式−Ｒ’−Ｒ''部分を意味する。

「シクロアルキル」は、単環又は二環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上の置換基で置換されてもよく、ここで各置換基は、別に特に指定しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等、及びその部分不飽和化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。

「シクロアルキルアルキル」は、Ｒ’がアルキレンであり、かつＲ''が本明細書に定義したシクロアルキルである、式−Ｒ’−Ｒ''部分を意味する。

「グアニジニル」は、各Ｒが、独立して水素、アルキル、脱離基、又は容易に加水分解可能な基である、
式：

で示される化合物を意味する。Ｒは、水素が好ましい。

「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（式中、ｎは、整数０〜２である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられた、本明細書に定義したアルキル基を意味し、ここでヘテロアルキル基の結合位置は、炭素原子を介することを理解し、式中、Ｒ^aは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^b及びＲ^cは、互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０のとき、Ｒ^dは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２のとき、Ｒ^dは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等であるが、これらに限定されるわけではない。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環又は二環基を意味し、ここでヘテロアリール基の結合位置は、炭素原子を介することを理解する。ヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義したように置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換された、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾニル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等、及びその部分水素化誘導体を含むが、これらに限定されるわけではない。

「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、Ｒがアルキレンであり、かつＲ’が本明細書に定義したヘテロアリールである、式−Ｒ−Ｒ’基を意味する。

「ヘテロアリールスルホニル」は、Ｒが本明細書に定義したヘテロアリールである、式−ＳＯ₂−Ｒ基を意味する。

「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒが本明細書に定義したヘテロアリールである、式−Ｏ−Ｒ基を意味する。

「ヘテロアラルキルオキシ」は、Ｒがアルキレンであり、かつＲ’が本明細書に定義したヘテロアリールである、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’基を意味する。

交換可能に使用されてもよい用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。

「ハロアルキル」は、１つ又はそれ以上の水素が、同一か又は異なるハロゲンに置き換えらた、本明細書に定義したアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ₃）等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「ハロアルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義したハロアルキル部分である、式−ＯＲ部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。

「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。

「ヘテロシクリル」は、（窒素、酸素又は硫黄から選択される）１、２若しくは３又は４個のヘテロ原子を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書に定義したように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、かつＲ’が本明細書に定義したヘテロシクリルである、式−Ｒ−Ｒ’部分を意味する。

「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｒが本明細書に定義したヘテロシクリルである、式−ＯＲ部分を意味する。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、Ｒがアルキレンであり、かつＲ’が本明細書に定義したヘテロシクリルである、式−ＯＲ−Ｒ’部分を意味する。

「ヒドロキシアルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義したヒドロキシアルキルである、式−ＯＲ部分を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、Ｒが水素又はアルキルであり、かつＲ’が本明細書に定義したヒドロキシアルキルである、式−ＮＲ−Ｒ’部分を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、Ｒがアルキレンであり、Ｒ’が水素又はアルキルであり、かつＲ''が本明細書に定義したヒドロキシアルキルである、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''部分を意味する。

「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、Ｒが本明細書に定義したアルキレンである、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ基を意味する。

「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、各Ｒがアルキレンであり、かつ同一か又は異なり得る、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」は、１つ又はそれ以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義したアルキル部分を意味するが、ただし同一の炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を担持しないものとする。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されるわけではない。

「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基に置き換えられている、本明細書に定義したシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「極性非プロトン性溶媒」は、極性基を有するが、可動陽子を有さない分子を含む溶媒を意味する。例示的な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロピラン、ピリジン、アセトン、２−プロパノン、２−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「尿素」又は「ウレイド」は、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''が、各々独立して水素又はアルキルである、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''基を意味する。

「カルバメート」は、Ｒ’及びＲ''が、各々独立して水素又はアルキルである、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。

「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を意味する。

「スルホンアミド」は、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''が、各々独立して水素又はアルキルである、式−ＳＯ₂−ＮＲ’Ｒ''基を意味する。

「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「アニリン」と関連して使用される場合、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）_n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、整数０〜５であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して水素又はアルキルであり、かつＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ’Ｒ''）_n−ＣＯＮＲ^aＲ^b（式中、ｎは、整数０〜５であり、Ｒ’及びＲ''は、独立して水素又はアルキルであり、かつＲ^a及びＲ^bは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立して置換された、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、ヘテロシクリル又はアニリンを意味する。

「脱離基」は、合成有機化学において、従来、それに関連した意味を有する基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「調節因子」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書に定義した作動、拮抗等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「場合による」又は「場合により」は、次に記載する事象又は状況が、生じ得るが、生じる必要はなく、また該記載が、該事象又は状況が生じる場合と、生じない場合とを含むことを意味する。

「疾病」及び「疾病状態」は、任意の疾病、状態、症状、疾患又は適応症を意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、該溶媒と関連して記載される反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。反対に示されない限り、本発明の反応にて使用する溶媒は、不活性溶媒である。

「薬学的に許容され得る」は、概して安全で無毒な、及び生物学的にも別様にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的及びヒト医薬での使用に許容され得るものを含む。

化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義したように薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を所有する塩を意味する。そのような塩は：例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成される酸付加塩；又は例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸と共に形成される酸付加塩；又は親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに置き換えられるか；若しくは有機若しくは無機塩基と配位して形成される塩を含む。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。

好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。

薬学的に許容され得る塩の全ての言及は、同一の酸付加塩の、本明細書に定義する溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解するべきである。

「保護基」又は「保護する基」は、従来の合成化学のそれに関連した意味において、多官能基化合物の反応性部位を、他の保護されていない反応性部位で化学反応が選択的に行われ得るように、選択的に遮断する基を意味する。本発明のある工程は、反応関与体に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子を遮断する保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順中、窒素原子を所望されない反応に対して保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むが、これらに限定されるわけではない。当業者は、除去が容易であり、かつ続く反応に耐えられる基を選択することができるであろう。

本明細書で使用する「溶液」は、試薬又は反応関与体が、溶媒中にて（溶質として）溶解形態で存在する液体、又は微粒子として不溶形態で存在する液体、又はその両方の液体を包含することを意味する。したがって、「溶液」においては、溶質がその中で完全に溶解されず、固体溶質がディスパージョン又はスラリー形態で存在し得ることが想定される。したがって、特定の試薬又は反応関与体の「溶液」は、それら試薬又は反応関与体のスラリー及びディスパージョン、並びに溶液を包含することを意味する。本明細書において「溶液」及び「スラリー」は、交換可能に使用されてもよい。

「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。数種の化合物は、結晶固体状態内に一定のモル比の溶媒分子を捕捉して、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水分子の一つ又はそれ以上と物質の一つとが組み合わされて形成され、その中で水はＨ₂Ｏとしてのその分子状態を維持するが、このような組み合わせは一種又はそれ以上の水和物を形成することができる。

「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；例えばチンパンジー及び他の類人猿、並びに猿種等の非ヒト霊長類；例えば牛、馬、羊、山羊及び豚等の家畜；例えば兎、犬及び猫等の家庭動物；例えばラット、マウス及びモルモット等の齧歯類を含む実験動物；等を含むが、これらに限定されない任意数の哺乳動物のクラスを意味する。非哺乳動物の例は、鳥等を含むが、これに限定されるわけではない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。

「尿路症状」と交換可能に使用される「尿路疾患」又は「尿路障害」は、尿路の病変を意味する。尿路疾患の例は、失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、出口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、急迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、突発性膀胱過敏症等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「尿路症状」と交換可能に使用される「尿路に関連した疾病状態」若しくは「尿路疾病状態」又は「尿路障害」は、尿路の病変、又は尿貯蔵若しくは排尿の障害の原因となる膀胱平滑筋若しくはその神経支配の不全を意味する。尿路症状は、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、出口部閉塞、出口部不全及び骨盤過敏症を含むが、これらに限定されるわけではない。

「過活動膀胱」又は「排尿筋過活動」は、尿意逼迫、頻尿、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経因性膀胱）、排尿筋不安定等として症状に現れる変化を含むが、これらに限定されるわけではない。

「出口部閉塞」は、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、低流量、排尿開始の困難、尿意逼迫、恥骨痛等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「出口部不全」は、尿道過可動、内因性尿道括約筋不全、混合性尿失禁、腹圧性尿失禁等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱等を含むが、これらに限定されるわけではない。

「呼吸器疾患」又は「呼吸器疾病」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を指すが、これらに限定されるわけではない。

「治療的有効量」は、疾病状態の処置のために対象に投与された場合、その疾病状態を処置するに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置する疾病状態、処置する疾病の重篤さ、対象の年齢及び相対的健康、投与経路及び形態、主治医又は獣医の判断、並びに他の要素に応じて変動するであろう。

用語「上記に定義したもの」及び「本明細書に定義したもの」は、変化するものを指す場合、参照により、変化するものの広い定義、ならびに存在するならば好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を組み入れる。

疾病状態を「処置する」又は疾病状態の「処置」は：
（ｉ）疾病状態の予防、即ち、疾病状態に暴露され得、若しくは罹りやすくされているが、該疾病状態の症状を未だ体験し若しくは示していない対象に、該疾病状態の臨床症状を生じさせないこと、
（ｉｉ）疾病状態の抑制、即ち、疾病状態若しくはその臨床症状の発現を阻止すること、又は
（ｉｉｉ）疾病状態の軽減、即ち、疾病状態又はその臨床症状を一時的若しくは永久に後退させることを含む。

用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応を示す場合、指定の及び／又は所望の生成物を生成するために、適切な条件下で二種又はそれ以上の試薬を加え又は混合することを意味する。指定の及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に加えた二種の試薬の組み合わせから直接起こるわけではなく、即ち、混合物中で生成した一種又はそれ以上の中間体が存在し得、これが最終的に指定の及び／又は所望の生成物の形成に繋がり得ることを理解すべきである。

一般に、本願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的な学名の生成のためのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０、ＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータ化システムに基づいている。本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書において、構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に現れている任意の空の原子価は、水素の存在を示す。構造中にキラル中心が存在するが、特定の立体化学が示されない場合、該構造によりキラル中心に関連した両方の立体異性体が包含される。

２００５年３月２５日に出願され、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願第１１／０７１，５５５号には、Ｐ２Ｘ₃及びＰ２Ｘ_2/3受容体の有効な調節因子である化合物、並びにこれら化合物のＰ２Ｘ₃及び／又はＰ２Ｘ_2/3受容体により仲介される疾病の処置のための使用が開示されている。本発明は、それらの化合物の製造に有用な方法、及びそれらの方法に有用な化学的中間体を提供する。

本発明の方法は、最初に下のスキームＡ（式中、Ｘはハロであり、Ｙはハロ、トシル又は他の脱離基であり、かつＡｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、本明細書に定義したとおりである）を参照することにより、より完全に理解されるであろう。

スキームＡの工程１において、アセトフェノン化合物ａを、例えばメチルマグネシウムクロリド又はメチルマグネシウムブロミド等のメチルグリニャール試薬ｊで処理して、第三級アルコール化合物ｅを形成する。この反応は、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を伴う溶液中等の極性非プロトン性溶媒条件下、周囲温度条件下で実施し得る。本発明に使用し得る多数のアセトフェノン化合物ａは、置換フェニル化合物のアシル化、又は当業者周知の従来の技術により調製し得る。

工程２において、化合物ｅを水素化に付して、イソプロピルフェノール化合物ｂを形成する。工程２の水素化反応は、水素雰囲気下、酸性条件下で、パラジウム触媒又は他の適切な水素化触媒の存在下で実施し得る。工程２の水素化は、例えば周囲圧の水素雰囲気下で、例えばＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中、ＨＣｌの存在下で実施し得る。

本発明の多数の実施態様において、工程２の水素化は、例えば工程１のグリニャール反応生成物ｂの単離を必要とすることなく実施し得る。所定の実施態様において、第三級アルコール化合物ｅは、単離を必要とし得るか、及び／又は、工程２の水素化に先だって、イソプロペニル化合物（図示せず）が形成される別個の脱水反応を必要とし得る。

工程３において、フェノール化合物ｂをシアノメチルアルキル化試薬ｋで処理して、ニトリルエーテル化合物ｃを形成する。シアノメチルアルキル化試薬ｋは、例えば、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル、ブロモアセトニトリル、クロロアセトニトリル等のアルキル化試薬であってもよい。工程３のアルキル化は、極性非プロトン性溶媒条件下、かつ例えば炭酸カリウム等の弱塩基の存在下で実施し得る。一つの実施態様において、シアノメチルアルキル化試薬ｋのフェノールｂとの反応は、シアノメチルアルキル化試薬ｋ、フェノールｂ及び炭酸カリウムの、例えば２−ブタノン、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒中のスラリーとして実施し得る。

シアノメチルエーテル化合物ｃを、工程４において、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬で処理して、アミナール化合物ｇ１を形成する。この反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液又は他の適切な極性非プロトン性溶媒の溶液中で実施し得る。本明細書で使用する「Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬」は、一般に、（アルコキシビス（ジアルキルアミノ）メタン）を意味し、ここで「アルキル」部分は低級アルキルであり、アルコキシ部分は低級アルコキシである。多数の実施態様において、アルキル部分はメチルであり、アルコキシ部分はtert−ブトキシである（即ち、「Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬」は、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンである）。

多数の実施態様において、アミナール化合物ｇ１は、溶液中に存在するとき、下に示すシアノエナミンｇ２と平衡状態にある。

多数の実施態様において、アミナール化合物ｇ１は、固体として単離できないが、代わりに、シアノエナミン化合物ｇ２の形態で単離し得る。以下に示すように、工程５は、化合物ｇ１又は化合物ｇ２の単離を必要とすることなく直接実施し得る。

工程５において、アミナール化合物ｇ１（若しくは化合物ｇ２、又は化合物ｇ１と化合物ｇ２の混合物）をアニリン試薬と反応させて、アニリンエナミン化合物ｈを得る。工程５で使用するアニリン試薬は、例えば、式Ａｒ−ＮＨ₂の化合物を含んでもよく、ここでＡｒは、本明細書に定義した、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールである。アニリン試薬は、対応するアニリン遊離塩基の塩、例えば塩酸塩、又は他の安定な塩の形態が好ましい。多数の実施態様において、アニリン試薬は、
式：

で示されるフェニルアミンの塩酸塩である（式中、ｍは０〜４であり、かつＲ⁵は、工程５の溶媒及び反応条件に適合可能な任意の置換基である）。ｍは、０が好ましい。工程５の反応は、例えばＤＭＦにより提供される、極性非プロトン性溶媒条件下で実施し得る。多数の実施態様において、アニリンエナミン化合物ｈは、単離する必要がなく、以下の工程６は、アニリンエナミンｈが溶液中に残留している間に直接実施し得る。

工程６において、アニリンエーテル化合物ｈをグアニジン試薬で処理して、ジアミノピリミジンｄを得る。グアニジン試薬は、炭酸グアニジン又はグアニジンの他の安定な塩を含み得る。工程６の反応は、例えばＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中で実施してもよく、また多数の実施態様において、上記した工程４及び工程５と同様、同一の反応容器内で実施し得る。

工程７において、ジアミノピリミジン化合物ｄをヨウ素化に付して、ヨウ化化合物Ｉを形成する。工程７では、過酸又は過ヨウ素酸等の酸化剤の存在下、例えば一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド又はヨウ素等のヨウ素化試薬を使用し得る。多数の実施態様において、例えば酢酸又は酢酸と水との混合物等の酸性水性溶媒条件下、一塩化ヨウ素を使用し得る。

下のスキームＢ（式中、Ｘはハロであり、Ｙはハロ、トシル又は他の脱離基であり、かつｍ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、本明細書に定義したとおりである）に、本発明の別の方法について説明する。スキームＢでは、スキームＡの工程１及び工程２は、同一の反応容器内で行い、またスキームＡの工程４、工程５及び工程６は、対応する中間体を単離することなく、同一の反応容器内で行う。

スキームＢの工程１において、アセトフェノン化合物ａを最初に、上述したようにメチルグリニャール試薬ｊで処理した後、適切な触媒の存在下、水素ガスで処理して、イソプロピルフェノール化合物ｂを得る。工程１のグリニャール反応及び水素化反応は、上記したように、ＴＨＦ等の適切な極性非プロトン性溶媒中で実施し得る。

工程２において、フェノール化合物ｂを、例えばトルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル等のシアノメチルアルキル化試薬ｋで処理して、ニトリルエーテル化合物ｃを得る。この反応は、上記したように、炭酸カリウムの存在下、例えばケトン溶媒のような極性非プロトン性溶媒中で行ってもよい。

工程３において、シアノエーテルｃをＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）−メタン）で処理した後、アニリン試薬で処理し、次にグアニジン試薬で処理して、ジアミノピリミジン化合物ｄを直接提供する。工程３の反応は全て、一つの反応容器内で、ＤＭＦ又は他の適切な溶媒中で行い得る。上記したように、アニリン試薬は、例えばアニリン塩酸塩等のアニリン塩が好ましく、またグアニジン試薬は、例えば炭酸グアニジン等のグアニジン塩等が好ましい。

工程４において、ジアミノピリミジンｄを、上記のスキームＡに記載したようにヨウ素化して、ヨウ化化合物Ｉを得る。

所定の実施態様において、ヨウ素化試薬は、一塩化ヨウ素であり得る。

所定の実施態様において、式ｄで示される化合物は、酢酸、又は酢酸と水との混合物中に溶解又は一部溶解されてもよい。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ｃの化合物をＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬で処理した後、アニリンで処理し、次にグアニジンで処理して、式ｄで示される化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ｂの化合物をシアノメチルアルキル化試薬で処理して、式ｃの化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ａの化合物をメチルマグネシウムハライドで処理した後、水素化触媒及び酸の存在下、水素で処理して、前記式ｂの化合物を形成することを含み得る。

対象方法の所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。

対象方法の所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。

所定の実施態様において、本方法は、更に、
式ｈ：

（式中、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、本明細書に定義したとおりである）の化合物を、グアニジン試薬で処理して、式ｄで示される化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、グアニジン試薬は、炭酸グアニジンであり得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、
式ｇ１、式ｇ２：

（式中、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、本明細書に定義したとおりである）で示される化合物、又はそれらの混合物をアニリン試薬で処理して、式ｈの化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ｃの化合物をＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬で処理して、上記式ｇ１の化合物若しくは式ｇ２の化合物、又はそれらの混合物を形成することを含み得る。

本発明の別の実施態様において、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供し、該方法は、式ｄの化合物の酢酸溶液を、一塩化ヨウ素と接触させた後、場合により水を加えて、上記式Ｉで示される化合物を形成することを含む。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ｃの化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンと接触させた後、アニリン塩と接触させ、次いでグアニジン塩と接触させて、式ｄで示される化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ｂの化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、トルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステルと接触させて、式ｃの化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ａの化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、メチルマグネシウムハライドと接触させた後、水素化触媒及び酸の存在下、水素と接触させて、式ｂの化合物を形成することを含み得る。

本発明は、
式ｄ：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよいが；
ただし、Ｒ¹及びＲ³が水素の場合、Ｒ²は、メトキシではない）で示される化合物、
又はその塩も提供する。

式ｄの所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。

式ｄの所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。

本発明は、
式ｈ：

（式中：
Ａｒは、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；かつ
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよい）で示される化合物、
又はその塩も提供する。

式ｈの所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。

式ｈの所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。

本発明は、
式ｈ１：

（式中：
ｍは、０〜４であり；
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆあり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよく；かつ
各Ｒ⁵は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルである）で示される化合物、
又はその塩も提供する。

式ｈ１の所定の実施態様において、ｍは０であり、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｈ１の所定の実施態様において、ｍは０であり、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ¹は、アルコキシが好ましい。

本発明は、極性非プロトン性溶媒との混合で、
式ｇ１：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよく；かつ
Ｒ⁴は、アルキルである）で示される化合物、
又はその塩を含有する組成物も提供する。

式ｇ１の所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｇ１の所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ¹は、アルコキシが好ましい。

式ｇ１の所定の実施態様において、Ｒ⁴はメチルである。

本発明は、
式ｇ２：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよく；かつ
Ｒ⁴は、アルキルである）で示される化合物、
又はその塩も提供する。

式ｇ２の所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｇ２の所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ¹は、アルコキシが好ましい。

式ｇ２の所定の実施態様において、Ｒ⁴は、メチルである。

本発明は、極性非プロトン性溶媒との混合で、
式ｇ１、式ｇ２：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよく；かつ
Ｒ⁴は、アルキルである）で示される化合物、
若しくはそれらの混合物、又はその塩を含有する組成物も提供する。

式ｇ１及び式ｇ２の所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｇ１及び式ｇ２の所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ¹は、アルコキシが好ましい。

式ｇ１及び式ｇ２の所定の実施態様において、Ｒ⁴はメチルである。

本発明は、
式ｃ：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよい）で示される化合物、
又はその塩も提供する。

式ｃの所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。式ｃの所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ^１は、アルコキシが好ましい。

以下のスキームＣ（式中、Ｘはハロであり、Ｙは、ハロ、トシル又は他の脱離基であり、かつＲ¹、Ｒ²及びＲ³は、本明細書に定義したとおりである）に、本発明の別の方法を説明する。

スキームＣの工程１において、上述したようにアセトフェノン化合物ａを最初にメチルグリニャール試薬ｊで処理し、次に適切な触媒の存在下及び酸性条件下（例えばＨＣｌ又は他の鉱酸の存在下）、水素ガスで処理して、イソプロピルフェノール化合物ｂを得る。

工程２において、フェノール化合物ｂを塩化トシルで処理して、トシラート化合物ｍを形成する。この反応は、非極性溶媒条件下で行ってもよい。

工程３において、ヨウ素化反応を行い、ここでトシラート化合物ｍをヨウ素化試薬で処理して、ヨードトシラート化合物ｎを形成する。工程３では、酸化剤の存在下、例えば、一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド又はヨウ素等のヨウ素化試薬を使用し得る。

工程４において、ヨードトシラートを加水分解して、ヨードフェノール化合物ｏを得る。工程４の反応は、アルコール溶媒等の極性プロトン性溶媒条件下で、例えばＫＯＨ又はＮａＯＨ等の塩基の存在下で実施し得る。

工程５において、ヨードフェノール化合物ｏをシアノメチルアルキル化試薬ｋで処理して、シアノメチルエーテル化合物ｐを形成する。シアノメチルアルキル化試薬ｋは、例えば、上記したトルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル、ブロモアセトニトリル、クロロアセトニトリル等のアルキル化試薬であり得る。工程５の反応は、極性非プロトン性溶媒条件下、及び例えば炭酸カリウム等の弱塩基の存在下で実施し得る。

工程６において、シアノメチルエーテル合物ｐをＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（アルコキシビス（アルキル−アミノ）メタン）で処理して、アミナール化合物ｑ１を形成する。この反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液、又は他の適切な極性非プロトン性溶媒の溶液中で行ってもよい。上記した化合物ｇ１及び化合物ｇ２の場合と同様、アミナール化合物ｑ１は、溶液中に存在する間、以下に示すシアノエナミンｑ２と平衡状態にある。

所定の実施態様において、アミナール化合物ｑ１は、固体として単離し得ないが、代わりにシアノエナミン化合物ｑ２の形態で単離し得る。上述したスキームＡの方法の場合と同様、多数の実施態様において、化合物ｑ１又は化合物ｑ２を単離する必要はなく、これらの化合物は、以下の工程６を行う間、溶液中に残留してもよい。

工程７において、アミナール化合物ｑ１（若しくは化合物ｑ２、又は化合物ｑ１と化合物ｑ２の混合物）をアニリン試薬と反応させて、アニリンエナミン化合物ｒを得る。アニリン試薬は、上記したアリールアミン又はヘテロアリールアミンであってもよく、フェニルアミンが好ましい。工程７のアニリン試薬は、塩酸塩、又は他の安定な塩の形態であり得る。再度、本発明の多数の実施態様において、アニリンエーテル化合物ｒは、単離する必要はなく、以下の工程８は、アニリンエナミン化合物ｒが溶液中に残留している間に行い得る。

工程８において、アニリンエナミン化合物ｒをグアニジン試薬で処理して、ジアミノピリミジンＩを得る。グアニジン試薬は、炭酸グアニジン又はグアニジンの他の安定な塩を包含してもよく、また反応は、極性非プロトン性溶媒条件下で行ってもよい。

したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供し、該方法は、
式ｒ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロ−シクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよい）で示される化合物を、
グアニジン試薬で処理して、式Ｉで示される化合物を形成することを含む。

所定の実施態様において、グアニジン試薬は、例えば炭酸グアニジンのようなグアニジン塩である。

所定の実施態様において、上記の方法は、更に、式ｐの化合物をＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬で処理した後、アニリン試薬で処理して、式ｒの化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、
式ｑ１、式ｑ２：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、本明細書に定義したとおりである）で示される化合物、又はそれらの混合物を、
アニリン試薬で処理して、式ｒの化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ｏの化合物をシアノメチルアルキル化試薬で処理して、式ｐの化合物を形成することを含み得る。

別の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物の製造方法を提供し、該方法は、式ｒの化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、グアニジン塩と接触させて、式Ｉで示される化合物を形成することを含む。

所定の実施態様において、上記の方法は、更に、式ｐの化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）−メタンと接触させた後、アニリン試薬と接触させて、式ｒの化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ｑ１、式ｑ２の化合物、又はそれらの混合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、アニリン塩と接触させて、式ｒの化合物を形成することを含み得る。

所定の実施態様において、本方法は、更に、式ｏの化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、場合による塩基の存在下、シアノメチルアルキル化試薬と接触させて、式ｐの化合物を形成することを含み得る。

本発明は、
式ｒ：

式ｒの所定の実施態様において、ｍは０であり、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｒの所定の実施態様において、ｍは０であり、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ¹は、アルコキシが好ましい。

本発明は、極性非プロトン性溶媒との混合で、
式ｑ１：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよく；
かつＲ⁴は、アルキルである）で示される化合物、
又はその塩を含有する組成物も提供する。

式ｑ１の所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｑ１の所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ¹は、アルコキシが好ましい。

式ｑ１の所定の実施態様において、Ｒ⁴はメチルである。

本発明は、
式ｑ２：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルであり；あるいはＲ²とＲ³は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員環を形成してもよく；かつ
Ｒ⁴は、アルキルである）で示される化合物、
又はその塩も提供する。

式ｑ２の所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｑ２の所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ¹は、アルコキシが好ましい。

式ｑ２の所定の実施態様において、Ｒ⁴はメチルである。

本発明は、極性非プロトン性溶媒との混合で、式ｑ１の化合物、式ｑ２の化合物、若しくはそれらの混合物、又はその塩を含有する組成物も提供する。

本発明は、
式ｐ：

式ｐの所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｐの所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ¹は、アルコキシが好ましい。

本発明は、
式ｏ：

式ｏの所定の実施態様において、Ｒ¹及びＲ³は水素であり、かつＲ²はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ²は、アルコキシが好ましい。

式ｏの所定の実施態様において、Ｒ²及びＲ³は水素であり、かつＲ¹はアルコキシ、ハロ又はアルキニルである。Ｒ^１は、アルコキシが好ましい。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴若しくはＲ⁵のいずれかがアルキルであるか又はアルキル部分を含む場合、そのアルキルは、低級アルキル、即ちＣ₁〜Ｃ_６アルキルが好ましく、Ｃ_１〜Ｃ₄アルキルがより好ましい。

以下の実施例セクションに、本発明の方法の特定の詳細について記載する。

本発明の方法及び化合物は、次に例えば膀胱容量の減少、頻繁な排尿、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱過敏症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び突発性膀胱過敏症、並びに過活動膀胱に関連した他の症状等の、膀胱出口部閉塞及び尿失禁症状に関連した尿路疾病状態を含む、非常に様々な尿生殖器疾病、病状及び疾患の処置に使用できる化合物の調製に有用である。

本発明の方法及び化合物は、次に炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生虫又は細菌感染、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を含む）、並びに例えば過敏性腸症候群等の機能性腸疾患に関連した疼痛を含むが、これらに限定されない、非常に様々な原因による疼痛に関連した疾病及び病状の処置に使用できる化合物の調製に有用である。

本発明の方法及び化合物は、次に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含む呼吸器疾患の処置に使用できる化合物の調製に有用である。

加えて、本発明の方法及び化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛及び他の胆道疾患、腎疝痛、下痢優性なＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛等を含む胃腸疾患の処置のための化合物の調製に有用である。

本発明の化合物は、特に、上記の処置に有用な化合物の合成における中間体としての、工業的用途が見出される。

実施例
次の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実践できるように示されている。それらは、発明の範囲を限定していると見なすべきではなく、単に例示であり、また例示を代表するものと見なすべきである。

実施例１：５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で使用される合成手順をスキームＤに概説する。

工程１２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ７９．０kg中の１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０．０kg）の冷却した溶液に、ＴＨＦ中ＭｅＭｇＣｌの３M溶液４６．４kgを反応混合物の温度が２５℃を超えない速度で徐々に加えた。続いてＭｅＭｇＣｌ溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノンの２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（スキームＤに示さず）への９８％以上の変換を示した。次に撹拌溶液に、ＴＨＦ３．５kgに懸濁した１０％パラジウム担持炭（１．０２kg、５０％湿潤）を加えた。反応混合物を冷却し、水素雰囲気下に５ｐｓｉｇで置き、反応温度を２５℃に保ちながら濃ＨＣｌ（１９．５kg）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に水４４．４kgで処理し、セライトのベッドを通して濾過して沈殿した触媒を除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、合わせた濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に濾過により濃縮して油状物を得た。この油状物を２−ブタノン（２０．４kg）に溶解し、粗溶液を次の工程で直接使用した。溶液の１６１．８ｇアリコートを減圧下で濃縮して、２−イソプロピル−４−メトキシフェノール４９．５ｇを油状物として得て、大量の２−ブタノン溶液中の粗状物含有生成物１０．４kgと推定された。¹H nmr (DMSO) delta: 1.14 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.18 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.65 (s, 3H), 6.56, (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 3.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.69 (d, 1H, 8.6 Hz).

工程２（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
２−ブタノン７９．７kg中のトルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル（１３．０kg）、炭酸カリウム（１３．０kg）および２−イソプロピル−４−メトキシフェノール（９．５７Ｋｇ）の撹拌スラリーを５５〜６０℃まで４日間加熱し、次に１８時間加熱還流した。得られたスラリーを冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を１N ＫＯＨで抽出し、有機相を濾過により濃縮して、トルエン中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの１：１（重量）溶液２０．６ｇを得て、それを次の工程で直接使用した。この溶液のアリコート（９６．７ｇ）を濃縮乾固して、粗（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル５０．９ｇを得て、大量の溶液中の収率１０．９kgと推定された：MS (M+H) = 206; ¹H nmr (CDCl₃) delta: 1.25 (d, J = 6.9 Hz), 3.31 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.73 (dd. 1H, J = 8.8 Hz, 3.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz)

工程３５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
トルエン中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル１０．６kgの約１：１（重量）溶液を減圧下で濃縮し、残渣をtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Brederick試薬）１０．８kgで処理した。得られた混合物をＤＭＦ２０．２kgに溶解し、溶液を１１０℃まで２時間加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析は３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−プロピオニトリル（単離せず）への本質的に完全な変換を示した。¹H nmr (CDCl₃) delta: 1.21 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.46 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 3.43 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.31 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.93 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 3.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.8 Hz).

ＤＭＦ溶液を冷却し、アニリン塩酸塩１４．７kgへ移した。得られた混合物を１２０℃まで２２時間加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析は２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（単離せず）への９７％以上の変換を示した。¹H nmr (CDCl₃) delta: 1.31 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.39 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 6.61 (d (br), 1H, J = 12.7 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 3.1 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.93 (m, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.05 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.35 (m. 2H)).

混合物を冷却し、トルエン２１．５kgで、次に水７２．２Ｌで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、濾過により濃縮した。濃縮物をＤＭＦ２３．８kgに移し、ＤＭＦ溶液をグアニジン炭酸塩６．０１kgに移した。得られた混合物を１２０℃まで３日間加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析は２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルの５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンへの９５％以上の変換を示した。

反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ７．８kgで希釈し、次に６０℃まで再加熱した。水（７５．１Ｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度まで冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、イソプロパノールですすぎ、減圧下で５０℃で乾燥させて、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン９．６２kgを得た：融点１７０〜１７１℃；MS (M+H) = 275; ¹H nmr (クロロホルム) delta: 1.25 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.30 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.68 (br, 2H), 4.96 (br, 2H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 3.0 Hz), 6.73, d, J = 8.9 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.47 (s, 1H).

工程４５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
酢酸mL中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（６．５０kg）の溶液に、酢酸７．５kg中のＩＣｌ（一塩化ヨウ素）９．２０５kgの溶液を加え、その添加は得られた混合物の温度が２４℃を超えないような速度で行われた。水（１１．０kg）を加え、得られた混合物を２５℃で４２時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンの５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンへの９５％以上の変換を示した。

過剰量のＩＣｌを、重亜硫酸ナトリウム（３．５０５kg）の水溶液を反応混合物の温度が２０℃を超えないような速度で加えて分解した。水（４０Ｌ）を加え、得られた沈殿物（塩化物、ヨウ化物および重硫酸塩の混合物）を濾過により回収し、空気乾燥させて、粗５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン塩８．８６kgを得た。水９０．７kg中の粗生成物の懸濁液を５０％ＮａＯＨを加えて塩基性化し、得られた溶液を温かいＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を濾過し、ＥｔＯＡｃを蒸留によりイソプロパノールで置き換えた。高温のイソプロパノール溶液に６N ＨＣｌ３．４Ｌを加え、得られた混合物をゆっくりと１５℃まで冷却した。得られたＨＣｌ塩の結晶を濾過により単離し、イソプロパノールですすぎ、減圧下で７０℃で乾燥させて、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩６．０８kg（５８．８％）を得た：融点＝２６２．０〜２６３．０℃；MS (M+H) = 401; ¹H nmr (メタノール) delta: 1.25 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.12 (septet. 1H, J = 6.9 Hz), 3.89 (s, 3H), 4.85 (br), 6.91 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).

実施例２：５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で使用される合成手順をスキームＥに概説する。

工程１２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ７９．０kg中の１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０．０kg）の冷却した溶液に、ＴＨＦ中の３M ＭｅＭｇＣｌ４６．４kgを反応混合物の温度が２５℃を超えないような速度で徐々に加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノンの２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（スキームＥに表示せず）への＞９８％の変換を示した。撹拌した溶液にＴＨＦ３．５kgに懸濁した１０％パラジウム担持炭（５０％湿潤）１．０２kgを加え、得られた混合物を水素雰囲気下に５ｐｓｉｇで置いた。冷却混合物に濃ＨＣｌ（１９．５kg）を反応温度が２５℃を超えないような速度で徐々に加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣ分析は２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノールの２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノールへの約９８％の変換を示した。反応混合物を水（４４．４kg）で処理し、次にセライトのベッドを通して濾過して沈殿した触媒を除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、合わせた二相性の濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に濾過により濃縮して油状物を得た。この油状物を２−ブタノン（２０．４kg）に溶解し、粗溶液を次の工程で直接使用した。得られた溶液のアリコート１６１．８ｇを減圧下で濃縮して、２−イソプロピル−４−メトキシフェノール４９．５ｇを油状物として得て、大量の２−ブタノン溶液中の粗２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール１０．４kgと推定された。¹H nmr (DMSO) delta: 1.14 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.18 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.65 (s, 3H), 6.56, (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 3.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.69 (d, 1H, 8.6 Hz)

工程２トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル
トルエン２．５Ｌ中の２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（１．０８４mol）１８０ｇの溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０８４mol）２０６．７ｇを加え、反応混合物を激しく撹拌した。得られた混合物を１０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３mol）を温度を５０℃未満に保ちながら徐々に加えた。反応混合物を約５０℃で３時間熟成させ、次に室温まで冷却した。この時点で得られたＨＰＬＣサンプルは反応の終了を示した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン３００mLで洗浄した。回収した濾液を減圧下でポット温度が６５℃に達するまで蒸留し、メタノール１Ｌを混合物に加えた。メタノール溶液を還流温度で３０分間撹拌し；次に混合物を一晩冷却した。分離した白色の結晶質固体を濾過により回収し、減圧下で５０℃で乾燥させて、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル総量３３２ｇを得て、収率９５．７％：融点８５．１℃を示した。

工程３トルエン−４−スルホン酸５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル
酢酸９００mL中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（０．８８mol）２８２ｇの溶液に、ヨウ素（０．４４mol）１１１．５ｇを徐々に加えた。得られた混合物に、６時間かけて酢酸エチル４００mL中のメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、１．１４mol）２２４ｇのスラリーを加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次にＨＰＬＣにより分析し、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステルのトルエン−４−スルホン酸５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステルへの完全な変換を示した。生成物懸濁液を濾過し、固体生成物を水で洗浄し；次に減圧下で６５℃で一晩乾燥させて、トルエン−４−スルホン酸５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル２９２ｇを得て、収率７４．５％を示した。

工程４５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
tert−ブチルアルコール６００mL中のトルエン−４−スルホン酸５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（０．６６mol）２９２ｇの混合物に、水４００mL中のＫＯＨ９０ｇの溶液を徐々に加え、得られた混合物を８２℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌでpH５〜６に中和し、次に酢酸エチル６００mLと水４００mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で６５℃で揮散させて、樹脂の液体を得た。次にヘキサン（７００mL）を加え、混合物を加熱還流した。液体相を他のフラスコにデカントし、室温で一晩撹拌し、その間に白色の固体が沈殿した。固体を濾過により単離し、真空乾燥させて、５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール１６２ｇを得て、収率８２％を示した：MS(M+H)=293.

工程５（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
ＴＨＦ２５ml中の５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール１０．０ｇの冷（１℃）溶液に、ＴＨＦ中の１N ＫＯｔＢｕ４１．３mLを内部温度が６℃を超えないような速度で加えた。得られたフェノキシド溶液にＴＨＦ２５mL中のトルエン−４−スルホン酸シアノメチルエステル７．２ｇの溶液を加え、反応混合物を一晩でゆっくりと周囲温度にした。反応混合物をｎ−ヘプタン（５０mL）と水（５０mL）に分配し、有機層を蒸留により（ポット温度９７℃で）ｎ−ヘプタンに移した。ｎ−ヘプタン中の濃縮物をゆっくりと周囲温度に冷却し、得られた結晶質固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。この方法で、（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル９．２６ｇを単離した（８１％）：融点６７．５〜６８．８℃；¹H nmr (DMSO) delta: 1.18 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.19 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 5.16 (s 2H), 6.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).

工程６２−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル
ＤＭＦ５００ml中の（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（２５０ｇ、０．７５mol）の溶液に、ｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１６７ｇ、０．９６mol）を加えた。混合物を１００℃まで４時間加熱し、次に２５℃まで冷却して、３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−プロピオニトリル（単離せず）のＤＭＦ溶液を得た。この溶液にアニリン塩酸塩（２２５ｇ、１．７mol）を加え、得られた混合物を１００℃まで１１時間加熱した。６０℃まで冷却した後、イソプロパノール１００mlを、続いて水１Ｌを内部温度を５０℃に保つ速度で加えた。得られたスラリーを２０℃まで冷却し、熟成させた。沈殿した２−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルを濾過により回収し、濾液が無色になるまでイソプロパノールで洗浄し、真空オーブン（５０℃、２４インチＨｇ）中で乾燥させて、２−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル３１０ｇを得た。９３％収率：融点：１７０℃；¹H NMR (CDCl₃) δ= 1.3 (d, 6H), 3.3 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.6 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (t, 3H)

工程７５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（２８０ｇ、０．６４mol）、グアニジン炭酸塩（１１０ｇ、０．６１mol）、およびＤＭＦ５６０mlの溶液を、１２０℃まで１８時間加熱した。混合物を６０℃まで冷却した後、酢酸エチル１４０mlを加えた。次に水（１．１２Ｌ）を混合物に内部温度を５０℃に保つ速度で加えた。得られたスラリーを２０℃まで冷却し、熟成させた。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３００ml）で、続いてイソプロパノール（５００ml）で洗浄し、真空オーブン（５０℃、２４インチＨｇ）中で乾燥させて、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン２４２ｇを得た。９４％収率：融点２０４．４〜２０５．９℃；¹H NMR (DMSO)δ= 1.2 (d, 6H), 3.3 (m, IH), 3.8 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.4 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.35 (s, IH)

工程８５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
イソプロパノール１．２Ｌ中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２４０ｇ、０．６０mol）の混合物を、７０℃まで加熱した。６N ＨＣｌの水溶液を反応混合物に滴下し、スラリーを７５℃まで２時間加熱した。スラリーを２０℃まで冷却し、熟成させた。沈殿した固体を濾過により回収し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空オーブン（５０℃、２４インチＨｇ）中で乾燥させて、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩２３２ｇを得た。９８％収率：融点２６２．０〜２６３．０℃；¹H NMR (DMSO)δ= 1.2 (d, 6H), 3.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H).

実施例３：Ｐ２Ｘ₃／Ｐ２Ｘ_2/3 ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイ

ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、クローン化ラットＰ２Ｘ₃又はヒトＰ２Ｘ_2/3受容体サブユニットをトランスフェクトし、フラスコ内で継代した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前、細胞をそれらのフラスコから解離させ、遠心分離し、２．５ｘ１０⁵細胞／mlにて栄養培地中に再懸濁した。細胞を黒壁９６−ウェルプレート内に、密度５０，０００細胞／ウェルで分注し、５％ＣＯ₂中にて３７℃で一夜インキュベートした。実験の日、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム−及びマグネシウム−フリーＨａｎｋバランス塩溶液、１０mM ＨＥＰＥＳ、２mM ＣａＣｌ₂、２．５mMプロベニシド；ＦＢ）中で洗浄した。各ウェルに、ＦＢ１００μl及び蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ１００μl［最終濃度２μM］を加えた。３７℃での１時間の色素負荷インキュベーションの後、細胞をＦＢで４回洗浄し、最終的な７５μl／ウェルＦＢを、各ウェル内に残留させた。

試験化合物（１０mMでＤＭＳＯに溶解し、ＦＢで連続的に希釈）又はビヒクルを各ウェル（４Ｘ溶液２５μl）に加え、室温で２０分間平衡化させた。次に、プレートをＦＬＩＰＲ内に配置し、ベースライン蛍光測定（４８８nmで励起、５１０〜５７０nmで発光）を、１００μl／ウェルの作動薬又はビヒクル添加前に１０秒間得た。作動薬は、最終濃度１μM（Ｐ２Ｘ₃）又は５μM（Ｐ２Ｘ_2/3）を生成するα，β−ｍｅＡＴＰの２Ｘ溶液であった。作動薬の添加後、蛍光発光を１秒間隔にて更に２分間測定した。ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルにイオノマイシン（最終濃度５μM）の最終添加を行って、細胞生存率及び色素−結合細胞質カルシウムの最大蛍光発光を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応答したピーク蛍光発光（試験化合物の不在及び存在下）を測定し、非線形回帰を用いて阻害曲線を生成した。標準的なＰ２Ｘ拮抗薬であるＰＰＡＤを、陽性対照として使用した。

上記の手順を用いて、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ₃受容体に関して活性を示した。上記のアッセイを用いて、化合物５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、Ｐ２Ｘ₃受容体に関して約８．０のｐＩＣ₅₀を示した。

本発明をその特定の実施態様を参照して説明してきたが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を加え、また等価物で代替し得ることを理解するであろう。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程に適合するように、本発明の客観的な趣旨及び範囲に多数の改良を加えることができる。そのような改良の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。

Claims

式Ｉ：

（式中：
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、各々独立して：水素；アルキル；アルケニル；アルキニル、アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されたフェノキシ；−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−（ＣＯ）−Ｒ^ｆ又は−（ＣＨ₂）_m−（Ｚ）_n−ＳＯ₂−（ＮＲ^g）_n−Ｒ^ｆであり、ここでｍ及びｎは、各々独立して０又は１であり、Ｚは、Ｏ又はＮＲ^gであり、Ｒ^ｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Ｒ^gは、独立して水素又はアルキルである）で示される化合物の製造方法であって；
（ａ）式ｐ：

（式中：Ｒ ¹ 、Ｒ ² 及びＲ ³ は、上記のとおりである）で示される化合物を、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（アルコキシビス（アルキル−アミノ）メタン）で処理して、式ｑ１：

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 及びＲ ³ は、上記のとおりであり、Ｒ ⁴ は、アルキルである）で示されるアミナール化合物を形成し；
（ｂ）式ｑ１で示されるアミナール化合物をアニリン試薬と反応させて、式ｒ：

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 及びＲ ³ は、上記のとおりであり、Ａｒは、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールである）で示されるアニリンエナミン化合物ｒを得；
（ｃ）式ｒで示される化合物を、グアニジン試薬で処理するか、又は式ｒで示される化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、グアニジン塩と接触させて、式Ｉで示される化合物を形成することを含む方法。