JP2009506997A - アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい)で示される化合物の製造方法を提供し、
該方法は:
(a)式d:
ヨウ素化試薬で処理して、式Iで示される化合物を形成し、又は
(b)式dで示される化合物の酢酸溶液を、一塩化ヨウ素と接触させた後、場合により水を加えて、式Iで示される化合物を形成し、又は
(c)式r:
グアニジン試薬で処理して、式Iで示される化合物を形成し、又は
(d)式rで示される化合物の極性非プロトン性溶媒中の溶液を、グアニジン塩と接触させて、式Iで示される化合物を形成することを含む。
式I:
該方法は:
式d
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい)で示される化合物を、
ヨウ素化試薬で処理して、式Iで示される化合物を形成することを含む。
式:
(i)疾病状態の予防、即ち、疾病状態に暴露され得、若しくは罹りやすくされているが、該疾病状態の症状を未だ体験し若しくは示していない対象に、該疾病状態の臨床症状を生じさせないこと、
(ii)疾病状態の抑制、即ち、疾病状態若しくはその臨床症状の発現を阻止すること、又は
(iii)疾病状態の軽減、即ち、疾病状態又はその臨床症状を一時的若しくは永久に後退させることを含む。
式:
式h:
式g1、式g2:
式d:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよいが;
ただし、R1及びR3が水素の場合、R2は、メトキシではない)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
式h:
Arは、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;かつ
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
式h1:
mは、0〜4であり;
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfあり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよく;かつ
各R5は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルである)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
式g1:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよく;かつ
R4は、アルキルである)で示される化合物、
又はその塩を含有する組成物も提供する。
式g2:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよく;かつ
R4は、アルキルである)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
式g1、式g2:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよく;かつ
R4は、アルキルである)で示される化合物、
若しくはそれらの混合物、又はその塩を含有する組成物も提供する。
式c:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
式r:
グアニジン試薬で処理して、式Iで示される化合物を形成することを含む。
式q1、式q2:
アニリン試薬で処理して、式rの化合物を形成することを含み得る。
式r:
Arは、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;かつ
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
式q1:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよく;
かつR4は、アルキルである)で示される化合物、
又はその塩を含有する組成物も提供する。
式q2:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよく;かつ
R4は、アルキルである)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
式p:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
式o:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい)で示される化合物、
又はその塩も提供する。
次の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実践できるように示されている。それらは、発明の範囲を限定していると見なすべきではなく、単に例示であり、また例示を代表するものと見なすべきである。
本実施例で使用される合成手順をスキームDに概説する。
THF 79.0kg中の1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(10.0kg)の冷却した溶液に、THF中MeMgClの3M溶液46.4kgを反応混合物の温度が25℃を超えない速度で徐々に加えた。続いてMeMgCl溶液を加え、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、その時点でHPLC分析は1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノンの2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(スキームDに示さず)への98%以上の変換を示した。次に撹拌溶液に、THF 3.5kgに懸濁した10%パラジウム担持炭(1.02kg、50%湿潤)を加えた。反応混合物を冷却し、水素雰囲気下に5psigで置き、反応温度を25℃に保ちながら濃HCl(19.5kg)を加えた。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次に水44.4kgで処理し、セライトのベッドを通して濾過して沈殿した触媒を除去した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、合わせた濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に濾過により濃縮して油状物を得た。この油状物を2−ブタノン(20.4kg)に溶解し、粗溶液を次の工程で直接使用した。溶液の161.8gアリコートを減圧下で濃縮して、2−イソプロピル−4−メトキシフェノール49.5gを油状物として得て、大量の2−ブタノン溶液中の粗状物含有生成物10.4kgと推定された。1H nmr (DMSO) delta: 1.14 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.18 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.65 (s, 3H), 6.56, (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 3.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.69 (d, 1H, 8.6 Hz).
2−ブタノン79.7kg中のトルエン−4−スルホン酸シアノメチルエステル(13.0kg)、炭酸カリウム(13.0kg)および2−イソプロピル−4−メトキシフェノール(9.57Kg)の撹拌スラリーを55〜60℃まで4日間加熱し、次に18時間加熱還流した。得られたスラリーを冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を1N KOHで抽出し、有機相を濾過により濃縮して、トルエン中の(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリルの1:1(重量)溶液20.6gを得て、それを次の工程で直接使用した。この溶液のアリコート(96.7g)を濃縮乾固して、粗(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル50.9gを得て、大量の溶液中の収率10.9kgと推定された:MS (M+H) = 206; 1H nmr (CDCl3) delta: 1.25 (d, J = 6.9 Hz), 3.31 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.73 (dd. 1H, J = 8.8 Hz, 3.1 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz)
トルエン中の(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル10.6kgの約1:1(重量)溶液を減圧下で濃縮し、残渣をtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(Brederick試薬)10.8kgで処理した。得られた混合物をDMF 20.2kgに溶解し、溶液を110℃まで2時間加熱し、その時点でHPLC分析は3,3−ビス−ジメチルアミノ−2−(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−プロピオニトリル(単離せず)への本質的に完全な変換を示した。1H nmr (CDCl3) delta: 1.21 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.46 (s, 6H), 2.48 (s, 6H), 3.43 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.31 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.79 (s, 3H), 4.93 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 3.0 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
酢酸mL中の5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(6.50kg)の溶液に、酢酸7.5kg中のICl(一塩化ヨウ素)9.205kgの溶液を加え、その添加は得られた混合物の温度が24℃を超えないような速度で行われた。水(11.0kg)を加え、得られた混合物を25℃で42時間撹拌し、その時点でHPLC分析は5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンの5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンへの95%以上の変換を示した。
本実施例で使用される合成手順をスキームEに概説する。
THF 79.0kg中の1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(10.0kg)の冷却した溶液に、THF中の3M MeMgCl 46.4kgを反応混合物の温度が25℃を超えないような速度で徐々に加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その時点でHPLC分析は1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノンの2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(スキームEに表示せず)への>98%の変換を示した。撹拌した溶液にTHF 3.5kgに懸濁した10%パラジウム担持炭(50%湿潤)1.02kgを加え、得られた混合物を水素雰囲気下に5psigで置いた。冷却混合物に濃HCl(19.5kg)を反応温度が25℃を超えないような速度で徐々に加えた。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、その時点でHPLC分析は2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノールの2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノールへの約98%の変換を示した。反応混合物を水(44.4kg)で処理し、次にセライトのベッドを通して濾過して沈殿した触媒を除去した。フィルターケーキをEtOAcですすぎ、合わせた二相性の濾液を分離した。有機相を水で洗浄し、次に濾過により濃縮して油状物を得た。この油状物を2−ブタノン(20.4kg)に溶解し、粗溶液を次の工程で直接使用した。得られた溶液のアリコート161.8gを減圧下で濃縮して、2−イソプロピル−4−メトキシフェノール49.5gを油状物として得て、大量の2−ブタノン溶液中の粗2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール10.4kgと推定された。1H nmr (DMSO) delta: 1.14 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.18 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.65 (s, 3H), 6.56, (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 3.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.69 (d, 1H, 8.6 Hz)
トルエン2.5L中の2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(1.084mol)180gの溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(1.084mol)206.7gを加え、反応混合物を激しく撹拌した。得られた混合物を10℃まで冷却し、トリエチルアミン(3mol)を温度を50℃未満に保ちながら徐々に加えた。反応混合物を約50℃で3時間熟成させ、次に室温まで冷却した。この時点で得られたHPLCサンプルは反応の終了を示した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエン300mLで洗浄した。回収した濾液を減圧下でポット温度が65℃に達するまで蒸留し、メタノール1Lを混合物に加えた。メタノール溶液を還流温度で30分間撹拌し;次に混合物を一晩冷却した。分離した白色の結晶質固体を濾過により回収し、減圧下で50℃で乾燥させて、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル総量332gを得て、収率95.7%:融点85.1℃を示した。
酢酸900mL中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(0.88mol)282gの溶液に、ヨウ素(0.44mol)111.5gを徐々に加えた。得られた混合物に、6時間かけて酢酸エチル400mL中のメタ−クロロ過安息香酸(mCPBA、1.14mol)224gのスラリーを加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次にHPLCにより分析し、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステルのトルエン−4−スルホン酸5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステルへの完全な変換を示した。生成物懸濁液を濾過し、固体生成物を水で洗浄し;次に減圧下で65℃で一晩乾燥させて、トルエン−4−スルホン酸5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル292gを得て、収率74.5%を示した。
tert−ブチルアルコール600mL中のトルエン−4−スルホン酸5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(0.66mol)292gの混合物に、水400mL中のKOH 90gの溶液を徐々に加え、得られた混合物を82℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃HClでpH5〜6に中和し、次に酢酸エチル600mLと水400mLに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で65℃で揮散させて、樹脂の液体を得た。次にヘキサン(700mL)を加え、混合物を加熱還流した。液体相を他のフラスコにデカントし、室温で一晩撹拌し、その間に白色の固体が沈殿した。固体を濾過により単離し、真空乾燥させて、5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール162gを得て、収率82%を示した:MS(M+H)=293.
THF 25ml中の5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール10.0gの冷(1℃)溶液に、THF中の1N KOtBu 41.3mLを内部温度が6℃を超えないような速度で加えた。得られたフェノキシド溶液にTHF 25mL中のトルエン−4−スルホン酸シアノメチルエステル7.2gの溶液を加え、反応混合物を一晩でゆっくりと周囲温度にした。反応混合物をn−ヘプタン(50mL)と水(50mL)に分配し、有機層を蒸留により(ポット温度97℃で)n−ヘプタンに移した。n−ヘプタン中の濃縮物をゆっくりと周囲温度に冷却し、得られた結晶質固体をn−ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。この方法で、(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル9.26gを単離した(81%):融点67.5〜68.8℃;1H nmr (DMSO) delta: 1.18 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 3.19 (septet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 5.16 (s 2H), 6.88 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
DMF 500ml中の(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(250g、0.75mol)の溶液に、t−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(167g、0.96mol)を加えた。混合物を100℃まで4時間加熱し、次に25℃まで冷却して、3,3−ビス−ジメチルアミノ−2−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−プロピオニトリル(単離せず)のDMF溶液を得た。この溶液にアニリン塩酸塩(225g、1.7mol)を加え、得られた混合物を100℃まで11時間加熱した。60℃まで冷却した後、イソプロパノール100mlを、続いて水1Lを内部温度を50℃に保つ速度で加えた。得られたスラリーを20℃まで冷却し、熟成させた。沈殿した2−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリルを濾過により回収し、濾液が無色になるまでイソプロパノールで洗浄し、真空オーブン(50℃、24インチHg)中で乾燥させて、2−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル310gを得た。93%収率:融点:170℃;1H NMR (CDCl3) δ= 1.3 (d, 6H), 3.3 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.6 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.3 (t, 3H)
2−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−フェニルアミノ−アクリロニトリル(280g、0.64mol)、グアニジン炭酸塩(110g、0.61mol)、およびDMF 560mlの溶液を、120℃まで18時間加熱した。混合物を60℃まで冷却した後、酢酸エチル140mlを加えた。次に水(1.12L)を混合物に内部温度を50℃に保つ速度で加えた。得られたスラリーを20℃まで冷却し、熟成させた。沈殿した固体を濾過により回収し、水(300ml)で、続いてイソプロパノール(500ml)で洗浄し、真空オーブン(50℃、24インチHg)中で乾燥させて、5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン242gを得た。94%収率:融点204.4〜205.9℃;1H NMR (DMSO)δ= 1.2 (d, 6H), 3.3 (m, IH), 3.8 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.4 (s, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.35 (s, IH)
5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン
イソプロパノール1.2L中の5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(240g、0.60mol)の混合物を、70℃まで加熱した。6N HClの水溶液を反応混合物に滴下し、スラリーを75℃まで2時間加熱した。スラリーを20℃まで冷却し、熟成させた。沈殿した固体を濾過により回収し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空オーブン(50℃、24インチHg)中で乾燥させて、5−(5−ヨード−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩232gを得た。98%収率:融点262.0〜263.0℃;1H NMR (DMSO)δ= 1.2 (d, 6H), 3.1 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H).
Claims (4)
- 式I:
(式中:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよい)で示される化合物の製造方法であって;
(a)式d:
で示される化合物を、
ヨウ素化試薬で処理して、式Iで示される化合物を形成し、又は
(b)式dで示される化合物の酢酸溶液を、一塩化ヨウ素と接触させた後、場合により水を加えて、式Iで示される化合物を形成し、又は
(c)式r:
で示される化合物を、
グアニジン試薬で処理して、式Iで示される化合物を形成し、又は
(d)式rで示される化合物の極性非プロトン性溶媒の溶液を、グアニジン塩と接触させて、式Iで示される化合物を形成することを含む方法。 - 式d:
(式中:
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;アルキル;アルケニル;アルキニル、アミノ;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;シアノ;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロアラルキルオキシ;場合により置換されたフェノキシ;−(CH2)m−(Z)n−(CO)−Rf又は−(CH2)m−(Z)n−SO2−(NRg)n−Rfであり、
ここでm及びnは、各々独立して0又は1であり、Zは、O又はNRgであり、Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、かつ各Rgは、独立して水素又はアルキルであり;あるいはR2とR3は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりO、S及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5又は6員環を形成してもよいが;
ただし、R1及びR3が水素の場合、R2は、メトキシではない)で示される化合物、
又はその塩。
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