-
Verfahren zur Darstellung halogenierter Piperidinabkömmlinge Es wurde
gefunden, daß durch die. Einwirkung von Halogen oder Halogen abgebenden Verbindungen
auf die nach dem Verfahren der Patentschrift 637 875 gewonnenen 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkylpiperidine
in glatter Umsetzung 5-Halogen-2, 4.-dioxo-3, 3-dialkylpipcridine erhalten werden.
Wenn der Stickstoff alkyliert ist, verläuft die Umsetzung in demselben Sinne. Daß
sich leicht einheitliche Monohalogenverbindungen bilden würden, war weder aus dem
Verhalten des Piperidins Halogenen gegenüber noch aus demjenigen der Pyridone zu
schließen. Piperidin verhält sich ganz andersartig, und die vorliegenden Abkömmlinge
des Piperidins werden an der Stelle halogeniert, die bei der Überführung der Dioxotetrahydropyridine
in Dioxopiperidine Wasserstoff aufnimmt.
-
Die 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyl-5-halogenpiperidine sowie ihre N-methylierten
Abkömmlinge sind feste, gut kristallisierende Verbindungen, die sich in den gebräuchlichen
organischen Lösungsmitteln leicht, schwer dagegen in Wasser lösen. Nur die Chlor
oder Brom enthaltenden Verbindungen sind an Luft und Licht unbegrenzt haltbar. Die
Jodverbindungen neigen zu allmählicher Zersetzung, besonders wenn sie aus wasserhaltigen
Lösungsmitteln abgeschieden wurden.
-
Die neuen Verbindungen sind Schlafmittel, die in hohen Gaben gleichzeitig
auf die Atmung erregend wirken. Sie sollen auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung
weiterer Arzneimittel verwendet werden. Beispiel i 169 Gewichtsteile 2, 4-Dioxo-3,
3-diäthylpiperidin werden in q.ooGewichtsteilen Benzol gelöst. Man läßt zu der Lösung
unter Rühren i5o Gewichtsteile Sulfurylchlorid zulaufen und sorgt durch Wasserkühlung
dafür, daß die Temperatur immer etwa 25'
beträgt. Nach einiger Zeit beginnt
ein farbloser Niederschlag auszufallen. Etwa i Stunde nach Beendigung des Einlaufens
wird der Niederschlag abfiltriert. Es handelt sich um das hygroskopische Hydrochlorid
des 2, q.-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-chlorpiperidins. Beim Vermengen mit Wasser dissoziiert
dieses, und das freie 2, q.-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-chlorpiperidin fällt kristallin
aus. Zur Reinigung trennt man von der Flüssigkeit und kristallisiert aus heißem
Wasser um, worauf die Verbindung bei 93 bis 9q,° schmilzt. Beispiel 2 Unter
Rühren löst man 169 Gewichtsteile 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthylpiperidin in 56o Gewichtsteilen
8o°/oiger Essigsäure. Dazu läßt man im Verlaufe von 3 Stunden eine Lösung von 16o
Gewichtsteilen Brom in Zoo Gewichtsteilen 8o°/oiger Essigsäure eintropfen. Es findet
nur geringe Temperatursteigerung statt. Etwa 2 Stunden nach Beendigung des Eintropfens
ist die Bromfarbe verschwunden. Die Essigsäure wird nun im Vakuum aus dem Wasserbad
abdestilliert; der ölige Rückstand
mit 3oo Teilen Wasser angetrieben
und unter Rühren mit 3-n-Ammoniak neutral gestellt. Das nun kristallin ausfallende.
2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-brompiperidin wixtI aus etwa 7o°/oigem Methanol umgelöst.
F. 94 bis 95°. .
-
Behandelt man das i-Methyl-2, 4-diox'o-.-3, 3-diäthylpiperidin in
entsprechender Weise, so erhält man das i-Methyl-2, 4-dioxo-3, 3-diäthyl-5-brompiperidin
vom F. 65 bis 66°. Beispiel 3 In iioo Gewichtsteilen 25 °/oigem wässerigem Ammoniak
löst man 169 Gewichtsteile 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthylpiperidin. Unter gutem Rühren
läßt man dazu eine Lösung von 254 Gewichtsteilen Jod und Zoo Gewichtsteilen Jodkalium
in Zoo Gewichtsteilen Wasser tropfen. Das Jod wird sofort verbraucht. Mit der Zeit
beginnt ein hellgelber Niederschlag auszufallen. Nachdem die gesamte Jodlösung eingetropft
ist, wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
-
Das 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-jodpiperidin schmilzt nach dem Umlösen
"aus etwa 6o °/oigem Methanol bei 114 bis 115°.
-
Beispiel 4 Man bereitet eine Lösung von 183 Gewichtsteilen i-Methyl-2,
4-dioxo-3, 3-diäthylpiperidin in iooo Gewichtsteilen 8o °/oiger Essigsäure. Man
leitet in diese Lösung unter Rühren trockenes Chlorgas ein und hält die Temperatur
durch Kühlen mit fließendem Wasser bei etwa 25°. Wenn 71 Gewichtsteile Chlor aufgenommen
sind, wird die Chlorzufuhr unterbrochen und die Essigsäure im Vakuum abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird mit 3oo Raumteilen Wasser verrührt und mit 3 n-Ammoniak
neutral gestellt, wodurch das Öl allmählich erstarrt. Zur Reinigung wird es in Äther
aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet. Die auf 3oo Raumteile eingeengte Lösung
wird mit tiefsiedendem Petroläther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach etwa
3stündigem Stehen bei o° können die Kristalle von der Mutterlauge getrennt werden.
Das i-Methyl-2, 4-diOxo-3, 3-diäthyl-5-chlorpiperidin schmilzt bei 74 bis 75°.
-
Beispiel 5 Zu einer Lösung von i83 Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-n-propyl-äthylpiperidin
in 75o Gewichtsteilen Chloroform fügt man unter Rühren innert etwa 3 Stunden 16o
Gewichtsteile Brom, gelöst in 3oo Gene ichts= teilen Chloroform. Die Temperatur
steigt nur leicht, und es beginnt die Entwicklung von Bromwasserstoff. Nach etwa
5 Stunden ist das Brom verschwunden. Das nach dem Verdampfen des Chloroforms zurückbleibende
Öl wird mit 4oo Gewichtsteilen Wasser angerieben, mit 3 n-Ammoniak neutral gestellt
und in Äther aufgenommen. Der Ätherrückstand- wird aus Dibutyläther umgelöst. Das
z, 4-Diöxo-3, 3-n-propyläthyl-5-brom-piperidin schmilzt bei 87 bis 88°. Beispiel
6 Man läßt eine Lösung von i5o Gewichtsteilen Sulfurylchlorid in 16o Gewichtsteilen
Benzol zu einer Lösung von 211 Gewichtsteilen i-Methyl-2, 4-dioxo-3, 3-di-n-propylpiperidin
in 8oo Gewichtsteilen Benzol unter Wasserkühlung und Rühren bei etwa 25° einlaufen.
Die Umsetzung geht unter lebhafter Entwicklung von Salzsäure und schwefliger Säure
vor sich und ist bald nach Beendigung des Einlaufens zu Ende. Der nach dem Abdampfen
des Benzols verbleibende Rückstand wird mit Wasser verrieben und neutralisiert.
Durch Umlösen der kristallinen Fällung aus etwa 6o °/aigem Methanol gewinnt man
das i-Methyl-2, 4.-dioxo-3, 3-di-n-propyl-5-chlorpiperidin vom F. 99 bis ioo°.
-
Beispiel 7 Aus 127 Gewichtsteilen Jod und 355 Gewichtsteilen Chlor
wird in üblicher Weise Chlorjod hergestellt und dieses in 45o Gewichtsteilen Eisessig
gelöst. Die Lösung läßt man bei etwa 25° unter Rühren in eine Lösung von 211 Gewichtsteilen
i-Methyl-2, 4-diOxo-3, 3-di-n-propylpiperdin in 63o Gewichtsteilen Eisessig tropfen.
Die Umsetzung geht unter schwacher Wärmeentwicklung und baldigem Verschwinden der
Jodfarbe vor sich. Das Ende der Umsetzung wird an der Entfärbung erkannt. Der nach
Eindampfen des Eisessigs im Vakuum verbleibende Rückstand wird mit 5oo Raumteilen
Wasser verrührt und neutral gestellt. Das ausgefallene i-Methyl-2, 4-dioxo-3, 3-di-n-propyl-5-jodpiperidin
kann aus Dibutyläther umgelöst werden. Es schmilzt dann bei 94 bis 95°. Beispiel
8 Unter den Versuchsbedingungen des Beispiels 6 iäßt man 15o Gewichtsteile Sülfurylchlorid
in 16o Gewichtsteilen Benzol zu 197 Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-isobutyläthylpiperidin
in 64o Gewichtsteilen Benzol zulaufen. Das vom Benzol getrennte Umsetzungsgut wird
mit 400 Teilen Wasser verrieben und mit io°/oiger Natriumcarbonatlösung neutral
gestellt. Das zuerst ölig ausfallende 2, 4-Dioxo-3, 3-isobutyl-äthyl-5-chlorpiperidin
wird bald fest. Es kann aus etwa 70-'/,igeln Äthylalkohol umgelöst werden und schmilzt
dann bei ioi bis io2'.