DE1966832A1 - D-arabinoseaether und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
D-arabinoseaether und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)
DR. ERLEND DINNE , r PATENTANWALT
Case 4-6505/1+2/B 28 bremen
UHLANDSTRASSE Deutschland
D-Arabinoseäther und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind D-Arabinoseäther der Formel
GHO
C.
H-C-OH (I) ,
2 5
A03838/1003
BAD ORIGINAL
worin jeder der Reste Rr,, R, und R1- gegebenenfalls durch
Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl oder Phenyl bedeutet.
Alkylreste sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl-
oder Isoheptylreste.
Als Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-B\ityloxy-, Isobutyloxy-, n-Pentyloxy-
oder n-Hexyloxygruppen zu nennen.
Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d.h. Fluor-, Chlor- oder Br oma
tome.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie antiinflammatorische Wirkungen, die im Tierversuch,
z.B. in Anlehung an den Terpentin-Pleuritis-Test von Spector, J. Path. Bact., Band 72, Seite 367 (1956), an Versuchstiersen,
wie der Ratte, bei intraperitonealer Verabreichung, in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 0,3 g/kg nachgewisen werden
können. Die neuen Verbindungen k'dnnen daher als antiinflammatorisch,
insbesondere antiexsudativ und antiödemisch wirksame
Substanzen entsprechend Verwendung finden.
4098 3 8/1003
Besonders wertvoll im Hinblick auf die genannten pharmakologischen Wirkungen sind D-Arabinosen der obigen
Formel I,worin jede der Gruppen Ro'^4 un^ ^s e^nen gegebenenfalls,
z.B. wie oben angegeben,substituierten Benzylrest darstellt.
Aus dieser Gruppe von Verbindungen sind insbesondere die 2-0-R2-4-0-R'-5-0-R^-D-Arabinosen, worin R^ einen
gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, oder Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, sowie Niederalkoxy-,
insbesondere Methoxygruppen, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest bedeutet, jeder der
Reste R/ und RZ einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere
Chloratome, oder Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, sowie Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen, vorzugsweise
in 4-Stellung substituierten Benzylrest darstellt, und Rc auch einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere
Chloratome, oder Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, sowie Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppen, vorzugsweise
in 4-Stellung substituierten Phenylrest bedeutet.
In erster Linie sind zu erwähnen die 2,4,5-Tri-O-benzyl-D-arabinose,
sowie die 2,4-Di-0-benzyl-5-0-phenyl-D-arabinose, die in oben erwähnten Terpentin-Pleuritis-Test
bei Dosen von etwa 0,1 bis etwa 0,3 g/kg hervorragende Wirkungen zeigen. Beispielsweise zeigt die 2,4,5-Tri-O-benzyl-
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BAD ORIGINAL
Ί966832
D-arabinose im Terpentinpleuritistest bei i.p. Gabe von 100 mg/kg an der Ratte nach 3 Stunden eine 19%ige Exsudathemmung,
bei 300 mg/kg eine 32.%ige Exsudathemmung.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn man eine
D-Glucofuranoseverbindung der Formel
R-O-CH0
5,2
5,2
R,-O-CH
4
4
HG 0-R0 CHOH (HI)
■ \l 2 /
ΛΙΤΤ Πΐί
όχι v/n
- OH
mit einem glycolspältenden Oxydationsmittel behandelt.
Geeignete Oxydationsmittel sind in erster Linie Perjodsäure oder Salze, insbesondere Alkalimetall-, wie
Natriumperjodate, sowie gewisse oxydatove Schwermetallcarboxylate,
wie Thallium-III- oder vorzugsweise Blei-IV-carboxylate,
wie Blei-IV-niederalkanolate, in erster Linie Bleitetraacetat,
sowie Bleitetrabenzoat. Die Oxydationsmittel werden vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten organischen
Carbonsäuren, wie Essigsäure verwendet, wobei diese gleichzeitig als Verdünnungsmittel dienen können. Man arbeitet,
wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen.
9838/1003
BAD ORIGINAL
- 5 - IS66832
"■5
Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder
vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in
einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Vorzugsweise geht man von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgernäss zu den oben als besonders wertvoll
beschriebenen Verbindungen führen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten D-Glucofuranoseverbindungen
der Formel III sind bekannt, oder wenn neu, können in an sich bekannter V/eise hergestellt werden« So
kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer D-Glucofurancose
die Hydroxygruppen in Stellungen 1 und 2 und, wenn er-wünscht,
in Stellungen 5 und β durch Einführen von Schutzgruppen,
z.B. einer unsubstituierten oder mono- oder disubstituierten Methylengruppe X, wie der Isopropyliden- oder
einer Benzylidengruppe, abschirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung kann dann durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen
ISster einer Verbindung der Formel Rp-OH, wie z.B.
einem entsprechenden Rp-Halogenid,·z.B» Rp-Chlorid oder
R^-Bromid, sowie einer entsprechenden Rp-Sulfonyloxyverbin-
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BAD ORfGlNAL
dung, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds,
z.B. Natrium- oder Kaliuir.hydroxyds, oder
eines Alkalinetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliurncarbonats,
und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dioxan oder Dirnethylsulfoxyd, veräthert v/erden» Diese Verätherung mit
einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Rp-OH kann unter geeigneten Bedingungen, z.B. in Gegenwart
von Silberoxyd oder eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumearbonats, auch an der 3.»5.>
6-Trihydroxyverbindung· durchgeführt
werden, ohne dass die Hydroxygruppen in 5- und 6-ßtellungen
mitveräthert werden. -Selbstverständlich können in der 3.>5.,o-Trihydroxyverbindung
gleichzeitig alle drei Hydroxygruppen veräthert werden.
In -einem nach dem obigen Verfahren erhältlichen
Zwischenprodukt mit geschützten Hydroxygruppen in 5- unc^ 6"-Stellung"
können diese selektiv, d.h. ohne Freisetzen von ebenfalls geschützten Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung,
z.B. durch Behandeln mit einer Säure, wie öOJfciger-wässi'iger
Essigsäure (z.B. bei 35°) oder wässriger äthanolischer Salzsäure, freigesetzt und dann ihrerseits durch organische Reste,
z.B. unter Verwenden von reaktionsfähigen veresterten, gegebenenfalls
substituierten Alkoholen, wie den entsprechenden
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BAD ORfGINAL
Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, sowie Sulfonyloxy-,
z.B. p-Toluolsulfonyloxyverbindungen, in Gegenwart von basischen
Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z.B. Kaliumhydroxyds,
verethert werden. Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre Ilydroxygruppe
in 6-Steilung, z.B. beim Behandeln mit einer ca. äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters der Verbindung
der Formel Rr-OH in Gegenwart einer etwa äquivalenten
Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder in Gegenv/art
von Silberoxyd, vor derjenigen in 5-Steilung veräthern
lässt. · · .'-· Man kann auch in einer 5,6--Dihydroxyverbindung,
die in 3-Steilung eine verätherte Ilydroxygruppe enthält,
selektiv die 6-Hydroxygruppe, z.B. durch Behandeln mit
einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie p~ Toluolsulfonylchlorid, verestern und durch Behandeln mit
einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetallniederalkoxydj.
wie Natriumäthoxyd, die 5,6-Epoxyverbindung■
bilden; durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols der Formel R -OH in Gegenwart eines Umesterungskatalysators,
z.B. einer Alkalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel R--0H,- oder eines Phenols der Formel R
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BAD ORIGINAL
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base z.B. Pyridin und vorzugsweise
bei erhöhter Temperatur» erhält man die 5--Hydroxy-6-Rj--0-Verbindung;
in dieser lässt sich die; freie Hydroxy~
gruppe in 5-Stellung selektiv, wie durch Behandeln mit einem
reaktionsfähigen'Ester einer Verbindung der Formel IU-OH, in
Gegenwart eines basischen Mittels, z.B. wie oben beschrieben, veräthern. , ...
In den nach den obgenannten Verfahren erhältlichen
Ausgangsstoffen kann die Schutzgruppe für die beiden Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung z.B. durch Behandeln mit einer
Lewissäure, insbesondere einer Mineralsäure, z.B. Chlor-- ·
wasserstoff- oder Schwefelsäure, sowie Phosphorsäure, als auch mit einer organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure
oder Oxalsäure, in wässrigem Medium, abgespalten werden, wobei man gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel, wie
Essigsäure, verwenden kann, und, wenn erwünscht, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen, wenn notwendig, in einem geschlossenen
Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet.
Die neuen Verbindungen oder Salze davon können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung
finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.B. die enterale oder parenterale, sowie topische
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BAD ORIGINAL
- 9 - 19G6832
Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen,
festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe wie Wasser,
Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure
oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Gele, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole,
Propylenglyko. oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees
oder Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie
steilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie
können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
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-ίο- 19G6832
Beispiel 1 '
Eine Lösung von ^]OOO ml 50/j~iger wässeriger Essigsäure,
welche 53 S 5> 5.« 6-Tri-O-Benzyl-D -glucofurariose enthält,
wird mit einer Lösung von 5&>l* S Per jodsäure in 135 r»l
Wasser bei 20 versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch während. l6 Stunden bei 0-5 stehen, filtriert den weissen
kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit wenig Eiswasser und trocknet im Wasserstrahlvakuum bei 60 ; die so erhaltene
2, ^,5-Tri-0-benzyl-3-0-foriT!yl~I)-arabinose der Formel '
CIIO - "
H -O-CJ-H
H-O-O-CIIO ■ ■ ·
I _
Η-σ-ο~0Ή2-<Ι>
CH -
schmilzt bei 78-79' .
Das verwendete Äusgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 500 g rohem Aethyl-3,5,6~tri~
O-benzyl-D-glucofuranosid in 500 ral 5C^iger wässriger Essigsäure
wird unter kräftigem Rühren und in einer Stickstoff-
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BAD ORIGINAL
- ii - 19Ü6Ö32
attncsphäre während Io Stunden bei einer Innentemperatur von
70° erwärmt. Die hellgelbe Suspension wird auf 300 abgekühlt
und dann unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von
35 vollständig eingedampft. Der als leichtflüssiger
Sirup erhaltene Rückstand wird in 1200 ml Toluol gelöst, mit "
gesättigter wässriger Natriurnhydrogenearbonatlösung und mit
V/asser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim portionenweise Zugeben von h200 ml Hexan scheidet
sich die 3>5;6-Tri-O-benzyl-D-glucofuranose als kristallines,
beinahe farbloses Produkt ab; nach Umlösen bei 0 aus zwei Volumenteilen eines 1:1-Gemisches von Aethanol und Wasser erhält
man ein vollständig farbloses Produkt, das bei 68-7I
schrnilzt; [α]β = -30° +_ 1° (c = l in Chloroform). Die Substanz
ist It. Dünnschichtehrornatogramm auf Silikagel einheitlich
und weist in den Systemen Cyclohexan-Aceton (70:30), Chloroform-A
ce ton (85*· 15) und Chloroform-Essigsäureäthylester
(50:50) Rf-Vierte von 0,18.bzw. 0,32 bzw. 0,2K) auf. -
Das obige Ausgangsmaterial kann auch wie folgt erhalten v/erden: . ' ·' · ■
.-'..'. Eine Suspension von 9^8 g l,2-0-Isopropylideii-3j5j6~
tr_i-0-benzyl-D-glucofuranose in einem Gemisch von 65 ml Eisessig-und
35 ml 1-n. wässriger Schwefelsäure wird unter intensivem
Rühren und in einer Stickstoffni-.tno.ophare während
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BAD ORIGINAL
30 Minuten bei einer Inhenternperätur von 80° erwärmt.
Die hellgelbe, klare Reaktionslösung wird auf 10 gekühlt,
mit 40 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH
2-3 gestellt und anschliessend unter vermindertem Druck bei .
einer Badtemperatur von 35 eingedampft. Das Konzentrat wird
in 100 ml Chloroform, gelöst, mit einer 1-n. wässrigen Kaliumhydrogencärbonatlösung
und mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Erwärmen (Badtemperatur: ^O ) am Hochvakuum während einer
Stunde vom restlichen Lösungsmittel vollständig befreit. Der ölige Rückstand wird in hO ml Essigsäureäthylester gelöst
und durch portionenweise Zugabe von HQO ml Hexan kristallisiert;
die so erhaltene farblose 3,5,6-Tri-Ö-benzyl-D-glucofuranose.
schmilzt bei 68-7° ... Man kann das-Ausgangsmaterlal auch wie folgt herstellen:
Eine Suspension von 10 g 1,2-0-Isopropyliden-3^5j6-tri-0~benzyl-D~glucöTuranose
in 1000 ml 5C#iger wässriger · · Ameisensäure viird v;ährend 6 Stunden bei 70° gerührt und dann
mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Matriurnhydrogencarbonatlösung und
Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
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BAD ORIGINAL
filtriert und durch Zugabe von Toluol auf ein Volumen von
100 ml gebracht. Mach dorn Verdünnen mit 100 ml Petroläther (Kp. 6O-9O0) wird mit 0,3 g Aktivkohle behandelt und das Gemisch
während einigen Minuten am Rückfluss gekocht und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen auf 3O0 wird das Piltrat unter
Rühren durch portionenweise Zugabe von total 500 ml Petroläther
verdünnt. Die 3,5,6-Tri-0-benzyl~D-glucofuranose fällt in Form von "farblosen, feinen Nadeln aus, wobei man nach beendeter
Zugabe noch während einigen Stunden bei 0° stehen lässt; P. 6h-6S°. . ■ /
Die 2,^,5-Tri-0-benzyl-3-0-formyl-D~arabinose kann
wie folgt in das 2,4,5~Tri-0~benzyl-D-arabitol umgewandelt
werden: · .
Eine Lösung von 26,3 g 2,4,5-Tri-0-benzyl-3-0- ■_
formyl-D-arabinose in 50 ml Methanol wird während 30 Minuten
zu einer Lösung von 7,9 S Natriumborhydrid in 125 ml 20^igem
wässerigem Methanol bei 5° · .getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch
10 Minuten nachreagieren und versetzt dann mit 50 ml ·■
Wasser. Die Hauptmenge Methanol wird unter vermindertem Druck bei ^O abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid
extrahiert . Die" Methylenchloridlösung wird mit Wasser, 2-n. Salzsäure und v/i ede r rnit "'Wasser gewaschen, über Natrium--
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sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und. Petroläther kristallisiert; man erhält das 2,^5-Tri-O-benzyl-D-arabitol
in Form Von weissen Kristallen, P. 67-68,5 i tct]D -~
-50° + 1° (c - I,l8'l in Chloroform). ' . ·
Der Rückstand v/ird desti'lliert, wobei man das Aethyl-3-0-*
rnethyl-5,6-di~0~(Ji-chlorbenzyl) -D-glucofuranosid als schv;ach
gelbes OeI bei 190°/0,01 mm Hg. erhält; t«]^0 = -1;*° ± 1°
(c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung von 68,6 g Aethyl-3-O~methyl-5j6-di~0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid
in 6θΟ ml 60;oiger wässriger Essigsäure, welche 2 g Calciumbrornid enthält, v/ird
während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man destilliert dann die Hauptmenge der Essigsäure unter vermindertem Druck
ab und extrahiert den Rückstand mit Aether. Die Aetherlösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft.
Eine Lösung des Rückstandes in einem 85:15-Gemisch
von Chloroform-und Essigsäureäthylester wird durch eine Silicagel-Chromatographiesäule
filtriert. Man erhält die 3-0-
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1366832
Methyl-5,6-di-0-(ii-chlorbenzyl) -D-glucofuranose als gelbliches
OeI, [Ci]n = -12 + 1 ; Dünnschichtchrornatogram:
jif -0,1 (Silicagel; System Chloroform-Essigester 8^
Eine Lösung von 35^6 g 3.» 5-Di-O-benzyl-6-0-phenyl--D-glucofuranose
in 85Ο rnl 65/^iger v;ässr:iger Essigsäure wird
bei 20 mit einer Lösung von ^10,5 E Per jodsäure in 70 ml Wasser
versetzt. Nach 5 ininütigein Stehen versetzt man mit 'JOO ml
VJasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherlösung wird mit
einer gesättigten wässrigen Natriurnhydrogencarbonatlösung und
mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40° eigedampft. Der Rückstand wird
aus einem Gemisch von Aether und Hexan kristallisiert^ man
erhält so die 2,^-Di-0-benzyl-3-0-formyl-5-0-phenyl-D~arabinose
der Formel
CHO
H-C-O-CH2-
409833/1003
BAD ORIGINAL
in Form von weissen Kristallen, F. 52-54°; [αj20 = +8° + 1°
(c=l,096 in Chloroform).
Die erhaltene 2, ^-Di-O»benzyl-3-0-forinyl-5-0-phenyl-D-arabinose kann wie folgt in das 2,4-Di-O-benzyl-5-0-phenyl-arabitoi
übergeführt werden:' · ' ■
Eine Lösung von 17,3 ß 2,.4-Di-0-benzyl-3-0-forniyl-5-0-phenyl-D-arabinose
in 210 ml Methanol wird innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von 5 g Natriurnborhydrid in CK) ml
65/jigem wässerigem Methanol bei 5 getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch
während 3° Minuten stehen und vernetzt dann
mit 50 ml Wasser. Die Hauptmenge Methanol wird unter vermindertem
"Druck bei ;i0° abdestillicrt und der Rückstand mit eiskalter
2-n. Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Methylenchloridlösung mit 2-n.
Salzsäure und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus
einem Gemisch von Methylenchlorid und Petroläther kristallisiert; man erhält das 2,4-Di-O-benzyl-5-0-phenyl-D-arabitoi'
in Form von weissen Kristallen, F. 88-8Q ; [α]" = 39 + 1
υ —
(c ■■- 1,112 in Chloroform). ' ·
Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt_ -
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BAD ORIGINAL
hergestellt werden.
Eine Schmelze von $0 g l,2-0-Isöpropyltdcn-5^6-anhydro-a-D-glucofuranose/l^2-0-Isopropyliden-5j
6-bisdesoxy--5j6-oxido-a-D-gluco.furanose)
und 23,5 g Phenol wird
bei 110° mit 3 Tropfen Pyridin versetzt. Die einsetzende
exotherme Reaktion wird so gekühlt/ dass die Temperatur nicht über 17O steigt. Man lässt 3° Minuten bei iHö sfcehon,
kühlt auf 8o~9O° ab und tropft unter Rühren 100 ml
Methanol zu. Die Methanollösung wird eingedampft und der'
Rückstand in Aether gelöst. Die Aetherlösung-wird mit eiskalten
1-n. wässeriger Matriurnhydroxydlösung und mit V/asser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft.- Die als-Rückstand erhaltene 1,2-O-Isopropyliden-6-0-phenyl~a-D~glueofuranose
wird wie folgt gereinigt; ; . . . ' -. ■
Eine Lesung VQn 65 g der rohen 1,2-0-1sopropyliden-β-0-phenyl-a-D-glucofurariose
in 60 ml Pyridin wird mit 60 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 12-stündigera Stehen bei
Zimmertemperatur wird die Hauptmenge Pyridin und Essigsäureanhydrid
unter vermindertem Druck bei 50-c0° abdestilliert«. Der Rückstand wird mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit
Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit eiskalter 1-n.
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BAD
Salzsäure und mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und V/asser kristallisiert; man erhält so die 1,2-0-1sopropyliden-3,5-di-0~acetyl-6-0-phenyl-a-D-glucofuranoseJ
die bei 1θδ°· schmilzt. - ·.. ''■'...
Eine Suspension von 62,5 g 1,2-0-Isopropyliden-3,5-di-0-aeetyl~6~Q-phenyl-a-D~glueofurano3e
in 200 ml Methanol vdrd mit einer Lösung von 20,2 g Kaliumhydroxyd in
k66 ml Methanol versetzt. Man lässt während 10 Minuten stehen und dampft dann unter verminderten] Druck ein. Der
Rückstand wird mit Aether extrahiert und die Aetherlösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand
kristallisiert man aus einem Gemisch von Methanol und V/asser und erhält so diö l.t2-0~Isopropyliden-6-0-phenyl-a-D-gluco·
furanose, P, 6O--6I . ." ··
Eine Lösung von 90 g l,2-0-Isopropyliden-6~0-phenyla-D-glucofuranose
in βθ ml Dirnethylsulfoxyd wird unter intensivem
Rühren und in einer Stielcstoffatmosphäre zu einer Suspension
von 58,3 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 120 ml Dimethylsulfoxyd getropft. Das Gemisch wird bei ^O mit 115 g
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Benzylchlorid tropfenv/eise innerhalb von 70 Minuten versetzt.
Man rührt während 12 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, giesst dann das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser aus und
extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformiösung wird mit V/asser
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrshlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit
60 g Kaliumhydroxyd versetzt und der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis die Chlorprobe des Destillats negativ
ist. Man kühlt den Rückstand ab und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene lJ2-0-Isopropyliden-3,5-di-O-benzyl-6-O-phenyl-a-D-glucofuranbse
kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Wasser, P. 62,5-63.,5 ;
ta]^° = -26° +1° (c = 1,03 in Chloroform).
i) — _ ·
Eine Lösung von 96 g l,2-0~Isopropyliden-3.,5-cli-O.-benzyl-6-O-phenyl-a-D-gliicofuranose
in I5OO ml 1-n. äthanolischem Chlorwasserstoff lässt man l8 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen, kühlt dann auf 0-5 ab und neutralisiert mit eiskalter 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung. Das entstandene
Natriumchlorid wird abfiltriert und die Haupt-'
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- 20 menge des Alkohols des Filtrats unter vermindertem Druck bei
O "
'IO - ^5 entfernt. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert
und die Aetherlösung mit einer gesättigten wässrigen Natriurnhydrogensulfitlö'sung
und mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasscrstrahlvakuum bei 40 eingedampft.
Nach dem Entgasen des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das Aethyl-^^-di-O-benzyl-ü-O-phenyl-D-glucofuranosid,.
[a]^° = - 48° + 1° (c = 0,91 in Chloroform).
Eine Lösung von 24 g Aethyl-3,5-di-O-benzyl-6-O~
phenyl-D-glucofuranosid in ΐδΟΟ ml 50/Siger wässriger Essigsäure
wird während β Stunden bei 70 gerührt. Die Kauptmenge
Essigsäure wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit einer
gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die 3j5-di-0-ben2yl-6-0-phenyl-D-glucofuranose
kristallisiert in Form von weissen Kristallen aus einem Gemisch von Aether und Hexan, F. 9O-910, [a3D =. - 8
+ 1° (c = 1,013 in Chloroform).
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- 21 Beispiel 3
• Eine Lösung von 27 g 3,5-Di-0-benzyl-6-Q-(2l-chlorphenyl)-D-glucofurariose
in 800 ml 65?öiger wässriger Essigsäure
wird bei 20 mit einer Lösung von 2Sfh g Perjodsäure
in 70 ml Wasser versetzt. Man gibt 530 ml Wasser zu und exträniert
mit Aether, Die Aetherlösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriuinhydrogencarbonatlösung und mit V/asser gewaschen.,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die 2,^-Di-0-ben2yl~3-0-formyl-5-Q-(^-ehlorphenyl)~D-arabinose
der Formel
kristallisiert in Form von weissen Kristallen aus einem Gemisch
JD
von Aether und Hexan; F. 59-61°; [α]20 = -f6° Hh 1° (c = 1,148
in Chloroform). ' . '
Die erhaltene 2,4-Di-0-benzyl-3-0-forniyl-5-0-(4-
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chlorphenyl)-D-arabinose kann wie folgt in das entsprechende
2,4-Di-0-benzyl~5-0-(4-chlorphenyl)-D-arabitol umgewandelt
werden: . ' · ·
Eine Lösung von 5/2 g Natriumborhydrid in I90 ml
85?oigem wässrigem Methanol wird portionenweise mit
einer Suspension von IQ g 2J4-Di-0-benzyl-;5-0-i1ormyl-5-0-(4-chlorphenyl)-D-arabinose
in 210 ml Methanol bei 0-5° versetzt. Man lässt während 'jQ Minuten bei dieser Temperatur
stehen und destilliert dann den Methanol im Wasserstrahlvakuum bei Ho ab. Der Rückstand wird mit eiskalter
2-n. Salzsäure neutralisiert und mit Kethylenchlorid extrahiert.Die
Methylenchloridlösung wird mit 2-n. Salzsäure und mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Wasser kristallisiert!
man erhält das 2,>i-Di.-0-benzyl-5-0-(4-chlorphenyl) -D-arabitol in Form von leicht bräunlichen Kristallen, F. 88-890^
[a]^° = 30° + 1° (c= 1,073 in Chloroform). "
V.
Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen
hergestellt werden:
Eine Schmelze von 50 g l,2-0-Isopropyliden-5,6~
anhydro-a-D-glucofuranose und 38,5 g k-Chlorphenol wird bei
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110° mit 6 Tropfen Pyridin versetzt. Man lässt 30 Minuten
bei 1*10 nachreagieren und kühlt dann auf δθ-90 ab; Man versetzt
das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methanol, destilliert
unter vermindertem Druck die Hauptrecnge des Methanols ab und extrahiert den Rückstand mit Aether. Die Aetherlösung v/ird
mit 1-n. v/ässriger Natriumhydr oxy lösung und mit V/asser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Die als Rückstand erhaltene 1,2-0-Isopropyliden-6-0-(4-chlorphenyl)-a-D-glucofuranose
und wie folgt gereinigt:· Eine Lösung von δθ,2 g der rohen 1,2-0-1sopropyliden-6-0-(4~chlorphenyl)
-ix-D-glucofuranose in ΐβθ ml eines Ul-Gemisches
von Pyridin und Essigsäureanhydrid wird während 1,5 Stunden bei SO gehalten. Man dampft unter vermindertem
Druck.ein, versetzt den Rückstand mit 100 ml eiskaltem Wasser
und extrahiert mit Aether. Die Aetherlösung wird mit 1-n. Salzsäure
und mit Wasser gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Die 1,2-0-Isopropyliden-3,5-di-O-acetyl-6-O-(4-chlorphenyl)-a-D-glucofuranöse
kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Wasser, P.
76-77,5°; £α]^° = 13° + -1° (c = 1^ 2β1[ in Chloroform.)
Eine Siispension von 76 g der so erhaltenen 1,2-0-Isop2->opyliden-3,5-di-0-acetyl-6-0-(4-cLlorphenyi)-a-D-glueo-
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furanose in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 21,7 g
Kaliumhydroxyd in *I5O ml Methanol, versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur und destilliert dann
die Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert und die Aetherlösung
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Wasser kristallisiert. Die
so erhaltene l,2-0-Isopropyliden-6-0-(4-chlorphenyl)-cc-D-glucofuranose
schmilzt bei 103,5-104,5°; [a]^° = _ 6° +
(c = 1,297 in Chloroform). . ■ ' . · · '
Eine Lösung von Hf g 1,2-0-1 söpropyliden-ö-O-(2I-ehlorphenyl)-a-D-glucofuranose
in ^O ml Dimethylsulfoxyd wird unter intensivem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre
zu einer Suspension von.28,8 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd
in 50 ml Dimethylsulfoxyd getropft. Zu. diesem Cemisch
werden bei h0 52I- g Benzylchlorid innerhalb von 70
Hinuten zugetropft. Man',rührt während 30 Minuten, giesst
das Reaktionsgemisch auf 15O ml Eiswasser aus und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird"mit V/asser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 g pulverisiertem
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Kaliumhydroxyd versetzt und der Wasserdampfdestillation unterworfen,
bis die Chlorprobe des Destillats negativ ist. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformlösung
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat" getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird
destilliert; man erhält die l,2-0-Isopropyliden-3,5-di-0~ benzyl-6-0-(4-chlorphenyl)-a-D-glucofuranose als gelbliches
OeI bei 25O-255°/O,oi"rnm Hg; [a]^° = ~2k° + 1° (c = 1,19
in Chloroform). . '_.··.
Eine Lösung von 66,5 g l,2-0-Isopropyliden-3,5-di-0-benzyl-6-0-(4-chlorphenyl)-a-D-glucofuranose
in 100 ml 1-n. ..äthanolischem Chlorwasserstoff lässt man l8 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf 0-5 ab und neutralisiert mit eiskalter 10-n. wässriger Natriurnhydroxydlösung.
Das entstandene Natriumchlorid wird abfiltriert und das PiI-trat
im Wasserstrahlvakuum bei 40 von der Hauptmenge Aethanol
befreit. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert, die Aetherlösung wäscht man mit gesättigter wässriger Natriumhydrogensulfitlösung
und mit V/asser,,trocknet über Natriumsulfat und dampft bei l\0 .unter vermindertem Druck ein. Den
Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Aether
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und Hexan und erhält so das Aethyl-3^5-di-0-benzyl~6-(il-chlorphenyl)-D-glucofuranosid
in Form von weissen Kristallen, F. 83,5-84,5°; [a]S° = -37° + 1° (c = 1,089 in Chloroform).
Eine Lösung von 38,Λ g Aethyl-3^5-di-0-benzyl.-6-(ty-chlorphenyl)-D-glucofuranosid
in 5OO ml 50/»iger v/ässriger
Essigsäure wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht und "O
P dann bei 70 unter vermindertem Drück von der Hauptrnenge". Essigsäure
befreit. Der Rückstand wird mit Aether extrahiert und die Aetherlösung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und reit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Uasserstrahlvakuum eingedampft. Die 3^5-Di-O-benzyl-6-0-(4-chlorphenyl)-D-glucofuranose
kristall!- ■ siert in Form von leicht gelblichen Kristallen aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan, F. 80-82 ;' [α]
0° + 1° (c = 1,075 in Chloroform).
Eine Lösung von 30,3 g 3,5-Di-O-benzyl-6-O-(^-methoxyphenyl)-D-glucofuranose
in 400 ml 65/^iger wässriger
Essigsäure wird bei 20° mit einer Lösung von 32,1 g Perjod-
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säure in 70 ml V/asser versetzt. Man filtriert den entspreehenden
weissen kristallenen Niederschlag ab, wäscht mit wenig Eiswasser und trocknet bei= 30° im Wasserstrahlvakuum;
die 2,4-Di-O-benzyl-3^0-forrayl-5-0-(4-methoxyphenyl)-D-arabinose
der Formel ' .
CHO
schmilzt bei 74-75°i-[a]^° - + δ° + 1° (c = 1,251 in Chloroform)
.
Die so erhaltene 2,4-Di-O-benzyl-J-O-formyl-S-O--'
(4-methoxyphenyl)-D-arabinose kann .wie folgt in das 2,4-Di-O-benzyl-5-0-(4-methoxy-phenyl)-D-arabitol
übergeführt werden: . - .
Eine Lösung von 21,8 g 2,4-0ί-0^6ηζ}Γ1-3-0~ίοπι^1
5-0-(4-methoxyphenyl)~D-arabinose in 220 ml Methanol wird
unter Rühren während 15 Minuten bei 10° zu einer Lösung von β g Natriumborhydrid in l8o ml 8o#igem v/ässrigem Methanol
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BAD
getropft. Man rührt .während 30 Minuten weiter, destilliert
unter vermindertem Druck die Hauptmenge des Methanols ab und neutralisiert den Rückstand mit 2-n. eiskalter Salzsäure.
Man extrahiert mit Aether und wäscht.die Aetherlösung mit 2-n. Salzsäure und mit V/asser, trocknet über Natriumsulfat und dampft .im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand
wird aus einem Gemisch von Aether und Petrolaether kristallisiert; man erhält das 2,it-Di-0-benzyl~5-0-(il-methoxyphenyl)-
* Ci
D-arabitol in Form von weissen Kristallen, F. 8l-82 ;
[a]|° = -35° + 1° (c = 1,150 in Chloroform).
Xf - - m
Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen
hergestellt v/erden:
Eine Schmelze von 50 g l,2-0-Isopropyliden-5,6*-
anhydro-a-D-glueofixranose und 30,7 g 4-Methoxyphenol wird
bei 110 mit β Tropfen Pyridln versetzt. Die exotherme Reaktion
hält man durch Kühlen bei einer'Temperatur, die 17Ο
nicht übersteigt. Man rührt während 30 Minuten bei 1^0 ,
kühlt unter Rühren auf δθ-900 ab und versetzt mit 100 ml
Methanol. Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge des Methanols extrahiert man mit Aether und wäscht die Aetherlösung
mit einer 1-n. wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser/
trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem
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Druck ein. Die so erhaltene l^-O-Isopropyliden-ö-O-^-methoxyphenyl)~a-D-glucofuränose
wird wie folgt gereinigt:
Ein Gemisch von J2 g der rohen 1,2-0-1sopropyliden-6-0-(Ji-methoxyphenyl)-a-D~glucofuranose
in einem Gemisch von ikb ml Pyridin und ikh ml Essigsäureanhydrid wird während
12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das Pyridin-Essigsäureanhydridgemisch unter vermindertem
Druck bei 60-70° abdestilliert, per Rückstand wird unter Hochvakuum
destilliert. Man erhält die 1>2-O~lsopropyliden»3^5-di-0-aeetyl-6-0~(4-niethoxyphenyl)-a-D-glucofuranose
bei 210 / 0,02 mm Hg und kristallisiert" sie ans einem Gemisch von Methanol
und V/asser, P. -SO,5-92°; ia^° ~12° ± lO Cc = I,l6l
in Chloroform). "
Eine Suspension von 69,3 g l,2-0-Isoprppyliden-3i5-di-0-aeetyl-6~0-(^-methoxyphenyl)-a-D-glucofuranose
in 36O ml Methanol wird mit einer Lösung von 20^6 g Kaliumhydroxyd in
150 ml Methanol versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei
Zimmertemperatur und dampft dann im V/asserstrahlvakuum bei 40° ein, extrahiert mit Aether und wäscht die Aetherlösung
mit Wasser. Nach -dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man
!«lter- vermindertem Druck ein und entgast die als Rückstand
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. anfallende reine 1,2-0-IsOpI-OPyIIdOn-O-O-(h~ttethoxyphenyl)-a-D-glucofuranose
im Hochvakuum; ta]D = +5 i 1 (c = l,00*l·
in Chloroform). ..- .
Eine Lösung von 56 g 1,2-0-Isopropyliden-6-0~(-h-Methoxyphenyl)-a-D-glucofuranose
in $0 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zu einer
Suspension von 31.»8 S, pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 60 ml
Dimethylsulfoxyd getropft. Anschliessend tropft man bei 1IO
während 75 Minuten 63,4 g Benzylchlorid zu. Man rührt wäh- .
rend 2 Stunden und giesst dann das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser aus, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformlösung
mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Man destilliert den Rückstand im
Hochvakuum bei 0,05 mm Hg bis zu einer Dampftemperatür von
200°; die als Rückstand erhaltene, rohe 1,2-0-Isopropyliden-3*5-di-0-benzyl-6-0-(4-methoxyphenyl)-a-D-glucofurtnnose
wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Eine Lösung von 79 g l,2-0-Isopropyliden-3,5-di-0-benzyl-6-O-(4~rnethoxyphenyl)-a-D-glucofuranose
in 1200 ml 1-n. äthanolischem Chlorwasserstoff lässt man während 17 Stunden
bei Raumtemperatur stehen, Anschliessend kühlt man auf
0-5 ab und neutralisiert mit eiskaltem 10-n. wässrigem Ma-
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triumhydroxyd. Man destilliert unter vermindertem Druck bei
^O die Hauptmenge des Aethanols ab und extrahiert das Konzentrat
mit Aether. Die Aetherlösung wird mit einer gesättigten wässrigen Matriumhydrogensulfitlösung und mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im'r.Wasserstrahlvakuum
bei kö° eingedampft. Nach dem Entgasen im Hochvakuum
erhält man das Aethyl'--3,5-<3i-0-benzyl-6-0-(4-methoxyphenyl)-D-glucofuranosid
als gelbliches OeI, [α]β = -72° J1 1° (c =
1,069 in Chloroform), ·■·'"' ·
Eine Lösung von 60 g Aethyl-3,5-di~0-benzyl-6~0-(4-methoxyphenyl)-D-glucofuranosid
in ~j>OGO ml 50/&Lger wässriger
Essigsäure wird während 5 Stunden bei 70 gerührt. Anschliessend
destilliert man die Hauptmenge der Essigsäure unter vermindertem Druck bei 60-70 ab und extrahiert den
Rückstand mit Aether. Die Aetherlösung wird mit einer gesättigten wässrigen NatriumhydrogencarbonatlÖsung gewaschen
und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die 3.»5-Di-O-benzyl-6-0-
(^-me-thoxyphenyl)-D-glucofuranose kristallisiert in Form von
weissen Kristallen aus einem Gemisch von Aether und Petroläther, P. 99-100°; fet3^°. = -7° + 1° (ο = 1,228 in Chloroform)
. " " . . . . . . · . ·
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Claims (3)
- PatentansprücheD-Arabinoseäther der FormelCHO.H-C-OH (j.)H-C-O-R.ι. 4-■ CH2worin jeder der Reste R2, Ra und R,- gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl oder Phenyl darstellt.
- 2. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
- 3. Verfahren zur Herstellung von D-Arabinoseäthernder FormelCHO. '(ι)H-C-OHH-C-O-R• CH2-O-R5409838/1.003worin jeder der Reste 1^, R& und R5 gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl oder Phenyl darstellt^ dadurch gekennzeichnet, dass man eine D-Glucofuranose der FormelCHOH (III)worin R~, R, und R1- die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem glycolspaltenden Oxydationsmittel behandelt.4Ö9S3-8M-00 3ORIGINAL IMSPECTED
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