DE1593110A1 - Ribofuranosen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

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DR.-1NG. WALTER ABITZ PR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

Mönchen,

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If!

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415

10 122 (M 71 6*9)

P 15 9> HO. 9 Neue Unterlegen

MERCK A GO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Ribofuranosen und Verfahren asu deren Herstellung ,

Die Erfindung betrifft 3-Alkylribo-Zucker und ein Verfahren zu deren Herstellung. Sie betrifft Insbesondere neue halogensubstituierte Ribo-Zuoker und deren Ester, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung wertvoller substituierter Nucleoside brauchbar sind, Insbesondere betrifft die Erfindung neue jMlkylribofiaranose-Verbindungen und deren Ester.

Die neuen erflndungsgeiaSse erhifcltliehen Verbindungen können

BAD

■ ■ ' ■ - 1 -O0S8a9/17O6

»593110

10122

durefc folgende Strukturformel wiedergegeben werden:

R¹OCH

R"C

Hf

worin R Hiedrigalkyl, X Halogen, Hydroxy oder Aoyl» wie Aoetoxy, Propionoxy und Butyroxy, und R', R" und R"¹, die gleioh oder yersohieden sein können, Wasserstoff oder Aoylgruppen, wie Alkanoyl, Aroyi, Alkoxyaroyl und Halogenaroyl, bedeuten«

Ziel der Erfindung ist es, neue i-Bubst.-3-Alkylribo-Zuokerverbindungen auschaffen, die unter Bildung einer Tielithl substituierter Nuoleoüde uogeeetst werden können«

■ ■ ' · ■ /

Bin anderes Ziel der Erfindung ist es, ein neues. Verfahren but Herstellung von 1-Halogen-3-alkyIribo-Zuokerverbir?düngen

. ; * 2 '· - , \- 009829/170S

15931 TO

zu βcheffen. Weitere Ziele werden dem Paohmann aus der nachfolgenden Beschreibung deutlich«

Typieohe R-öruppen der erfindungsgentiiss erhältliohen Verbindungen, sind Alkylgruppen, wie Methyl» Äthyl» Propyl, und X kann Chlor» Brom» Hydroxy, Aoetoxy, Propionoxy und Butyroxy seine Die Reste H', R* und R¹" können Wasserstoff» Alkanoyl» wie Acetyl» Propionyl oder Butyroyl» Aröyl» wie Bensoyl» Töluylund Xyloyl» Alkozyaroyl» wie Methoxybeneoyl und Äthoxybeneoyi» Halogenaroyl, wie OhlorbenBoyl und Bronbenzoyl/und nitrobeneoyl sein.

Pie erfindungsgemäsB erhältliohen Verbindungen werden hergestellt » indem zuerst eine S-O-Acyl-i^-O-ieopropylidin-D« erythro-5-pentulofuranoee mit einem drignard-Reagens unter Bildung einer 5-0-Aoyl-i,2-ieopropylidin-3-aikyl-D-ribofuranose behandelt wird· Dieses Zwischenprodukt, kann dann nach zwei Methoden behandelt werden, um die erfindungsgemäS erhältliohen neuen Verbindungen su ergeben« Gemäse der ersten Methode wird das 5-0-Aoyl-1,2-0-ieopropylidin-3~ aikyl-D-ribofuranose-Zwisohenprodukt der sauren Alkoholyee unter Bildung eines AUqrl-5-0-aoyl-3-alkyl-2}-ribofuranoeide unterworfen, das sum Alkyl-2,3»5-trl-O-aoyl-3-alkyl-B-ribofuranosid aoyliert wird» Dieses Ribofuranosid kann dann durch

009829/1705 bad original

I J

J *

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eine basisohe Solvolyee und ansohliessende weitere Hydrolyse mittels starker Säure in wässrigem Medium in den freien Zucker oder kann durch eine Halogenauetausohreaktlon in einem geeigneten Löeungemittel in den Halogenester umgewandelt werden. Gemäse der zweiten Methode wird das 5-O-Acyl-1,2-0-isopropylidin-3-alkyl-3}"-riliofuranose-Zwi8chenprodukt bei basischen Bedingungen unter Bildung des ;'j,5~2i-O-acyl~ lig-O-isopropylidin-J-alkyl-D-ribofuranose-Zwisohenproclukts acyliert, das in einer starken Säure hydrolysiert und in einem geeigneten Lösungsmittel weiter aoyliert wird, wobei sich die erfindungsgemäse erhältlichen Verbindungen, worin X, Ε',.Ε^Ν und R^tM Aoylgruppen sind, ergeben»

Arbeitsweisen zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt das folgende Heaktionssohema:

StUFE A

E* OGH

II

R¹OCH

+ HMgX-

(Grignard-0 Reagens)

OH

III

10122

In den ipri&elft bedeuten B Alkyl mit 1 bie 4 Kohleneto£fatomen B' Wasserstoff öder Acyl und X Halogen. Die Zwleofcenproduktt III, die gleichfalls neue Verbindungen darstellen, können in Stufe E nach zwei Methoden weiter umgesetat werden, wobei die Verbindungen I erhalten werdent

Methode B_c

lyet und Bydrolyte

'· ' oder

Sriats duroh

OB«

BAD ORIGINAL

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.10122

In dtn Pörmeln bedeuten R Alkyl ait 1 tote 4 Kohlenstoff atomen, R¹, R" und R^w* Waeteretoff oder Aoyl und X. Halogen ode? Hydroxy·

Methode B_b

OH

Aoylhalogenid oder -anhydrid

fiaelBohee IoBungemittel

R¹OCH₂

HI,

R¹OOH

R"0

IV₁

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In den Formeln bedeuten H Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und R', E^H und R"* sowie X_fe, die gleich oder versohieden sein können, Acy!gruppen.

Genauer ausgedruckt werden die erfindungsgeraäss erhältlichen Verbindungen erhalten, indem eine 5~O-Aeyl-1»2-0-isopropylidin-B-srythro-Srpentulofuranose mit einem Grignard-Reagens in im wesentlichen atöchiometrisöhen Mengen in. einem temperaturbereich von etwa 5⁰C bis etwa 80⁰O etwa

paar Minuten bis etwa 5 Stunden unter Bildung einer Alin^-O-ieopropylidin-J-alkyl-D-ribofuranofie umgewird» Di© -h@± i'ieser Reaktion verwendeten Grignard-Rea-

gentien sind O^-bitoO.»AllEylifflagn®siiMi&l©g®ai<ä@_e Beispiele toe Grignard-Eeagentien sind Metnylmagnepluöbromi^ Ithyl-Bagnesiumbromid» kethyloiagnesiumohlprid» Xthylmagiiesiumehlorid, Jiethylmagnesium^odid, JLthylmagneeiusiJodiä und Fip@pylmagneeiumbromid<y

einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wifd nach B_ft gearbeitet und es werden die Verbindungen Ia erhalten?, worin X Hydroxy oder Halogen ist· Bei diener Arbeiteweifl· wird die 5-Ö-Aoyl-i ,2-0-isopropylidiß-5"-all^l-D-ribofurantise einer sauren Alkoholyse unterworfen» indes sie einer starken Säure, wie Chlorwasaerstoffs&ur®® Brost-

waeβerstoffsäure oder Schwefelsäure und einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur im Bereich von 5⁰C bis etwa 6O⁰O etwa einige Hinuten bis etwa 5 Stunden unter Bildung eines Alkyl-iJ-O-acyl-S-alkyl-D-ribofuranosids umgesetzt wird, das unter basischen Bedingungen mit Acylierungsmitteln, wie einem Acylhalogenid oder einem Anhydrid, acyliert wirdo Beispiele dieser Acylierungsmittel sind Benzotrichlorid, Benzoylbromid, Nitrobenzoylohlorid, Essigv säureanhydrid und Propioneäureanhydrido Dieser Aeylierungsschritt wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 100⁰C etwa 2 bis etwa 72 Stunden durchgeführt» wobei das Alkyl-2,3»5-tri-0-acyl-3-alkyl-D-ribofuranosid gebildet wird. Das Ribofuranosid kann dann durch eine basische Solvolyse, d.h. durch Behandlung mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur im Bereich zwischen 15 und etwa 60°0 für einige Minuten bis einige Stunden, und weitere Hydrolyse mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in einem wässrigen Medium, in den freien Zucker umgewandelt werden_o Der Schritt der sauren Hydrolyse wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 5 bis etwa 50⁰G etwa 2 bis etwa 24 Stunden lang durchgeführtο Alternativ kann das Ribofuranosid durch eine Halogeneixiführungereaktioa in den Halogeneuoker überführt werden, wobei der gewünschte Halogenwasserstoff in

0090297 Γ?OS

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einem geeigneten Lösungemittel, wie Essigsäure₉ Methylen-Chlorid» Xetraohloräthan oder Propionsäure, angewendet wird· Diese Auetausohreaktion findet bei einer Temperatur von etwa 5⁰G bie etwa 30⁰O in einer Zeitspanne von etwa einigen Minuten bis etwa einigen Tagen statt*

Gemäss einem anderen Aspekt der Erfindung wird nach der Methode B^ gearbeitet und es werden die Verbindungen Ib erhalten, worin X₁₅ eine Aeylgruppe darstelltα Gemäee dieser Arbeitsweise wird die 5-0-Aoyl-1_f2-Q-ieopropylidin--3-alkyi«- iD-ribofurahose bei einer Temperatur im Bereioh von etwa 20⁰C bis etwa 100⁰C etwa 2 bis etwa 72 Stunden unter basisohen Bedingungen unter Bildung einer 3,5-Di-0-aoyl-1,2-0« ieopropylidin-3-alkyl-D-ribofuranose aoylierto Das Aoyli·- rungemittel kann ein Aoylhalogenid oder ein Anhydrid βein, wie Benzoylohlorid, Be&Boylbromid, Nitrobensoylohlorid, Eesigsäureanhydrid oder Fropiontäureanhydride Sie basischen Bedingungen werden dureb.eint BmB₉ wie Pyridin, Dinethyl«- anilin» H-Methylmorpholin oder HAtriumaoetat in einen inerten Itösungeeittel, wit B#neol_s Moxan oder Tttrahydrofuran, gtsohafftn· Pit 3,5«Di-ü-acyl-1,2-0-iiopropylidin»3-alkyl-D« ribofuranott wird dann ia tiner starken Säure, wit Chlorwasserstoff säure, BroKwatstretoffiäure oder Schwefelsäure; hydrolysiert und mit einem Anhydrid» wie Sssigsäureanhydrid,

BAD

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·■··'-'10122

AO

Propioneäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid in der entsprechenden Säure als Lösungsmittel unter Bildung der Verbin dungen Ib der Torliegenden Erfindung weiter aoyliert· Diese Hydrolyse/Aoyliertingereaktion wird bei einer Temperatur von etwa 5⁰G bis etwa 50⁰G innerhalb einer Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 2Q Stunden durchgeführt. Alle Reaktionen werden in im wesentlichen stöchiometriaohen Verhältnissen durohge* führt«; Repräsentative neue erfindungsgemäss erhältlichen Ver bindung^» sind ι.

2-0-Aoetyl-3,S-di-O-beneoyl-J-oethyl-D-ribofuranosylphlorid, 2-0-Aosty1-3♦5-di-Ö-feen»oyl-3-riethyl-D-ribofurenoeyIbromid, 2-0-Aoetyl-3»5-di-0-bensoyl-3-äthyl-3)-ribofuranoeylohlorid ₉ 2-0-Acetyl-3t5^di-0-benaöyi-3-äthyl-D-ribofuranoeyIbrooid, 2 f3,5-Tri-0-benaoyl-3-methyl-D-riboiuranoeylohlorid, 2»3,5-Tri-O-benBoyl-3-'aethyl-D-ribofuranosylbromid, 2,3»5-Tri-0-bfntoyl-3*äthy1-D-ribofuramosylohlorid, 2,3,5-Tri-Q-benioy1~ 3-ätbyl-r2)-ribofuranoByibro!Bid, D-riboiuranoiylOhlorid, a^ ribof uranoeylbroaid , 2,3-£i~0-a©·tyl-5-0-b«n*oyX-3~aetayl-D-rlbofuranouylohlorid, Z^

D-riboiurenotylohlorid, 2,3^Bi-0-mo«tyl-5-*0*b«nioyl-3-ttthyl« D-riboiurÄMoeylbrpoid, 3-Methyl-D-ribofuranos«, 3-X ribofuranoae, 3-

- ¹⁰ - ^BAD

00S829/17OS

»5331,10.

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di-O-benzoyl^H&ethyl-D-riboiuranoee, 1»2-3>i-O-»ae*tyl~3»5'-di-Ö-benisoyl-3-äthyl-D-ribofuranoee, 1,2-Di-O-propiönyl-3 f S-di-O-benzoyl-S-methyl-D-ribof uranob e, 1,2-Di-Q-propionyl· 315~di-0-benzoyi-3-äthyl-D-ribofuranoeβ, 1,2-Di-O-butyryl-3 sSrdi-O-benBoyl-J-methyl-D-ribofuranoee und 1»2-33i-O-butyryl-3»5-di-0-benzoyl-3-äthyl-D-ribofuranoee. Diese Aufzählung soll jedoch keinerlei Beschränkung dea erfindungegemäeeen Verfahrene dareteilen«

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie zu beschränken*

Beispiel 1 .

Herstellung dee Methyl-2,3,5-ti^>i-0-benzoyl-3-methyl-D*ribofuranoeids ~ ,

Ein G-rignard-Reagens» tfethylmagnesiumjodidf hergestellt aus 690 mg (28,4 zatiol) Magnesium und 3,85 g (27.5 m«ol) Methyljodid in 32 ml trockenem Äther» wird zu einer gerührten lösung von 1,0 g (3»43 mllol) 1,2-0-Isopropylidin-5-0-benaoyl-eC~I>erythro*'3-pentulofurano8e in 100 ml trockenem Äther ait S⁰C gegeben« Nach etwa 3 Stunden wird die Reaktioneaisehung in eine Mischung von 50 g Ammoniumohlorid, 200 ml Eis und.ffas-, eer, und 200 ml Äther gegoeeen. Die Schichten werden getrennt / ' ■ .:■■■ -. , ■

00 9829/170S ^UAD

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und die wässriges Phase wird zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Sie getrocknete Ätherlöeung (MgSO₄) wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand (1,24 g) wird aus Äther kristallisiert. Es werden insgesamt 524 mg 1,2-0-Isöpropylidin-^-O-benzoyl-S-methyl-Ä-D-ribofuranose erhalten.

Eine Lösung von 1,0 g (3,25 mMol) "i,2-0-Isopropylidin-5-0-benzoyl-3-methyl-cc~D-ribofuranose in 25 ml 3 tigern methanolischem Chlorwasserstoff wird 75 Minuten bei 25⁰C gehalten. Der Chlorwasserstoff wird durch portionsweise Zugabe von 2,5 g (30 mMol) Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wird filtriert und der Feststoff wird mit Methanol gewaschen. Das FiItrat wird zusammen mit den Waschflüssigkeiten konzentriert und der Rückstand wird mit dreimal je 50 ml Methylenchlorid ausgelaugt. Die Methylenchloridlösung wird mit einer geringen Menge Entfärbungekohle behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird an 20 g SiIioagel chromatographiert. Die EIution mit Eseigsäureäthyleeter/Chloroform (1*9) ergibt 290 mg rohes 5-0-Bensoy1-2,3-O-iBopropylidin-3-Bethyl- (Ϊ -D-ribofuranosid* Die weiten Elution ait Eeeigeäureäthyleeter/Ohloroform (1t9) trglbt etwa 240 g gemisohte Produkte«, Die Elution Bit JäMigtäurettthyleeter/Chlorofora (1*1) ergibt eohllesslioh 420 Bg (46 H)

00*828 Π 70«.. ^BADo_me,_NAL

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Methyl~5-0~benaoyl«3Hnethyl-D~ribofuranosid ale öl.

Die 420 ag (1,49 mMol) Methyl~5-0-benzoyl-3-methyl-:D-ribofuranosid, die oben erhalten worden sind, werden in 7,5 ml trockenem Pyridin gelöst und in einem Siebad gekühlt. Ee wird eine Lösung von 463 ng (3,3 mMol) Bensoylohlorid in 2,5 ml trockenem Chloroform tropfenweiee unter Rühren sugegeben. Die Reaktionemieohung wird 24 Stunden bei 25⁰C gehalten und es werden 0,5 ml Wasser augegeben. Nach 30 Minuten wird die Mischung auf 30.ml Eis und Wasser gegossen und dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit kalter 5 #iger Chlorwasserstoffsäure, bis die Wasohflüseigkeiten sauer sind, und sohliesslioh mit gesättigter iatriumehloridlösung gewaschen. Die getrocknete GhIoroformlösung (MgSO^) wird sur Trockene konsentriert und «s wird ein Methyl-2,5-di*0->benzoyl-3-i&ethyl-J}-ribofuranoBid«' rückstand erhalten*

Sine Lösung von 230 ag (0,595 sttol) Utthyl-2_f5*di-0-benaoyl· 3-ffietbyl-D-ribofuranosid in 3 al trockentn Pyridin wird Bit. einer Lösung von 90 ag (0,64 mnfol) Bensoylohlorid.in 1 ml trookenea Chloroform tsthandtXt· Die Mltohung wird 16 Stunden auf 100⁰O trhitit, auf S§°0 ftkilhlt, sit 0,5 ml *«·»## behendelt und auf 40⁰O «rwärrat. Die tjekUhlte MiBohung wird «u

Sie und Wasser gegeben und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird mit 10 feiger Chlorwasserstoff säure, bis die WasohflUasigkeiten sauer sind, und mit igem Natriumbioarbonat gewaschen. Die getrocknete Chloroforosohioht (MgSO₄) wird konzentriert und der Rückstand (370 mg) wird an 8 g Silioagel ohromatögraphlert. Es werden 280 mg (95 #) M8thyl-2,3,5-tri-0~t>en3oyl-3»methyl-D-ribofuranosid erhaltene

Bets ρ 1 al 2

Herstellung des Methyl-ßjSjS-tri-O-beneoyl-J-äthyl-D-ribofuranosids

Wird ein aus Äthylbromid hergestelltes Gr^gnard-Reagens mit

in der in Beispiel 1 fur das aus Methyljodid hergestellte Orignard-Reagens beschriebenen Weise UBgeset8t_t wird das Methyl-2 ,3t, S-tri-0-benioyl-3-&thyl-B^ribofursaöeld trhal-, ten·.

Be i so i a IB ' ·■ . ■

Hereiellung de· lthyl-2,3-di-0-moetyi«5-0-behBoyl-3-aitthyl-D-rifcrtjfuranosids . ,.

$593110

Ein ßrignard-Reagene» Methylmagnesiumjodid, hergestellt aua 690 mg (28,4 mMol) Magnesium und 3«85 g (27,5 mMol) Methyljodid in 32 ml trockenem Äther, wird zu einer gerührten Lösung von 1,0 g (3,42 mMol) 1,2-0-*Ieopropylidin-5-ö-benzoyl-cc -D-erythro-3-pentulofuranoBe in 100 ml trockenem Äther mit 5⁰C gegeben. Nach etwa 3 Stunden wird die Beaktionemiechung in eine Mischung von 50 g Ammoniumohlorid, 200 ml Eis und Wasβei) und 200 ml Äther gegossen. Die Schichten werden getrennt und, die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert· Die getrocknete Ätherlösung (MgSO^) wird sur Trockene konzentriert und der Rücketand (1,24 g) wird aus Äther kristallisiert· Es werden insgesamt 524 mg 1,2-0-Isopropylidin-5-0-ben8oyl-3-methyl^«F»°-1>»ribofuranose erhalten.

Eine Lösung von 1,0 g (3,25 mMol) 1,2~0-isopropylidin-5-0~ benzoyl-cc-B-ribofuranoBe in 25 ml äthanolieehern Chlorwasserstoff wird 75 Minuten bei 25⁰O gehalten· Der Chlorwasserstoff wird mit.festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wird filtriert, dae FiItrat konaentriert und der Rückstand wird mit Mtthylmohlorid ausgelaugt. Di· Methylenohloridlösung wird konzentriert und das surttokbleibende öl wird an SilioageX ohromatographiert. Die Blution mit Eielg eäureäthylester/Ohlorofora ergibt Äthyl-S-O-benioyl-i-

* ■ ■ ■ >

methyl-D-ribofuranoee ale öl.

- 15 -0 098 29/1 70 6 bad original

4h

Eine LöBung von 1,0 g (3>4 mMol) Äthyl-5-0-benzoyl-3~methyl-D-ribofuranosid in 20 ml trockenem Pyridin wird gekühlt und mit 1,0 g (10 mMol) Eesiösäureanhydrid behandelt. Nach einstündigem Halten bei 25⁹C wird die Mischung 20 Stunden auf 100⁰C erhitzt, auf 25⁰C abgekühlt und mit 1 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird zu Eis und Wasser gegeben und das Produkt wird dreimal mit Je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit 10 ^iger Chlorwasserstoffsäure zur Entfernung des überschüssigen Pyridine und sohliesslich mit Verdünnter Natriumbicarbonatlösung bis zur, Neutralität gewaschen. Die getrocknete Chloroformlösung (MgSO.) wird konzentriert und es wird ein Äthyl-2,3-di-O-acetyl-5-O-benzoyl-3-methyl-D-ribofuranosidrückstand erhalten.

Beispiel

Herstellung der 1,2-0-

Ein Grignard-Heagens, Methylmagneeiumjodid, hergestellt aus 690 mg (28,4 mMol) Magnesium und 3,85 g (27,5 mMol) Methy1-jodid in 32 ml trockenem Äther, wird zu einer gerührten Lösung von 1,0 g (3,42 mMol) 1 ,^-O-Isopropylidin-S-O-benaoylo.-D-erythro-3-pentulofuranose in 100 ml trockenem Äther mit 5⁰C gegeben. Nach etwa 3 Stunden wird die Reaktionsmisohung

• - 16 00 98 297 170S

in eine Misohung von 50 g Ammoniurachlorid, 200 ml Els und Was« sei) und 200 ml Äther gegossene Sie Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert·» Die getrocknete Ätherlösung (MgSO^) wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand (1,24 g) wird aus Äther kristallisiertο Es werden insgesamt .524 mg 1,2-0-Isojac -D-ribofuranose erhaltene

Eine Lösung von 1,0g (3».54 mMol) 1,2-Isopropylidin~5-0-b@naoyl-3-methyl-ös,-ü-ribofuranoöe in 12 ml trockene» Pyridin wird gekühlt» gerührt und mit einer Lösung von 750 mg (5,3 mMol) Bensoylehlorid in 2 ml trookenea Chloroform behandelt· Die Mischung wird 72 Stunden bei 25⁰C gehalten* ea werden O₉5 ml Wasser sug@g@%3h und die MisoEuag wird 1 Stun α© gerührt und in 75 ftl Eis'und Wass« g@go9S©n_e Es warden -©twa 25 ml 10 feiger öhl@rwags@rstoffsäure augeg^feen tmü die MisQhung wird alt Wcä.ovqtQjsn ext^ahle^ty-'das'eelaeseelte mit 10 fsigtia MstffiuubiegifbosiBt imä gesättigte© SSfatriumehlorid. ge-

SAD ORIGINAL

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Beispiel 5

Herstellung der 1₉2-0-Isopropylidin-3₉^-di-0-fcenzoyl~3-·

äthyl-D-ribofuraRoee

Ein aus 690 mg (26 aMol} Magneaiusi und 3,97 g (27,5 mMol) Äthylbromid in 45 ml trockenem Äther hergestelltes Grignard-Reagens wird zu einer gerührten lösung von 1,0 g (3,42 mMol) 1 ^-O-Ieopropyliäin-S-O-benzoyl-ct -I)-erythro-3-pentulo£uranose in 100 ml trookenem Äther Bit 5⁰O gegeben. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmisohung in ©in© Mischung von 50 g Ammoniumohlorid» 200 ml Eis und Wasser, und 200 ml Äther gegossen. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert« Die getrocknete Ätherlösung (MgSO₄,) wird konzentriert^ Ms 1,2-0-Ieopropylidin-5-0-benzoyl~3-^sät;hyl-iS.-'B-ribofuran©ae als Rückstand «urückbleibt. .

Eine Lösung von 1,05 g C*Je5i sMol) i
tensoyl-3-äthyl-(X-l)-»r-iiiöiurejaose in %2 ml trockenem Pyri^in wird mit 750 mg (5,3 hMoJ.) .Benioyletalorid in 2 al trockenes Chloroform behandfilt» toll 12 Stunden fe«i 25⁰C werden 0,5 al

imd dit Iteohisng -$ir& 1 ^ Stunde gerührt In 75 ml Sie und Wasesr 'gegGseen· Es ««rdan ttwa 25 al 10 ^igtr öitloi'wsifisrKtöffsäi^if lugege^sii w&a di« Micehung

ί593110

". ' ' AV " ■';. wird mit Chloroform extrahiert, das seinerseits mit 10 #igem Natriumbicarbonat gewaschen wird» Die getrocknete Chloroforms chicht wird konzentriert und die 1,2-0-ieopropylidin-3?5-di-0-benzoyl-3-äthyl-<x-D-ril)ofuranose wird aus Benzol/ Petroläther kristallisierte ■ .,

B ei s pi e 1 6

Herstellung des 2,3,5-Tri-0-benzoyl-3-methyl-I)-ribof uranosylbromids .__«_»_.«.»_» ,

Eine Lösung von 2 g (4,04 mMol) Methyl-2,3_fS^tri-O-benzoyl-3-niethyl-D-ribpfuranosid, hergestellt wie in Beispiel ΐ, in 10 ml.-Essigsäure'wird*-in "einem EiBtead gekühlt und es werden 1 ml Acetylbromid und anschliessend 10 ml einer 33 ^igen Lösung von Bromwasserstuff in Essigsäure zugegeben. Nach 15 Minuten bei 0 » 5⁰O wird die Lösung 35 Minuten bei 25⁰C gehalten« Beim Konzentrieren der Lösung bleibt ein öl zurück» das von den letzten Bromwasserstoffspuren befreit wird« indem 3 Anteile trockenes Toluol abdestilliert werden/ und es wird das- 2,3»5-2ri-0-benzoyl-3-methyl-D-ribofuranosylbromid erhalten.

Rf 0,1 (DünnschichtOiiromatographie auf Al₂O* in B#nrol/Chlorofona IiI).

KernroagnetresonanzBpektruaj:

Die cu>Y@?*biiMiung zeigt Resonanzen in CDCl. bei 3,07 (Dublett, C-2 Proton)^'.4*63-(Dublett* eil Proton, J_{1 g} 4,5 He), 8_fo8 (Singulett, C-3 Methylproton).

009829/1705 BADORiGiNAL

»593110

2/0

Die fi-Verbindung reigt Resonanzen in CDCl₅ bei 3,55 (Dublett, C-2 Proton), 3,78 (Dublett, C-I Proton, J_{1 2} 1,0 Hz), 8,05 (Singulett, C-3 Hethylproton).

Beispiel 7

Herstellung des 2,3-M-0-acetyl-5-0-benzoyl-3-methyl-I)-ribofuranosylbroraids

Eine Lösung von 1,52 g (4_f0 mMol) Äthyl~2,3-di-O-acetyl-5-O-benzoyl-3-methyl-D-ribofuranosid, hergestellt wie in Beispiel 3» in 10 ml Essigsäure wird in einem Eisbad gekühlt und es werden 1 ml Acetylbromid und anschliessend 10 ml einer 33 i^igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure zugegeben. Nach 50 Minuten bei 25⁰C wird die Lösung konzentriert, bis ein 2,J-Di-O-acetyl-S-O-benzoyl^-methyl-D-ribofuranosylbromidrUckstand zurückbleibte Die letzten Spuren von Bromwasserstoff und Essigsäure werden entfernt», indem von dem Produkt 3 Anteile trockenes Toluol abdestilliert werden»

Beispiel 8

Herstellung des a^iS-Tri-O-benzoyl^-methyl-D-ribofuranosyl· chloride - -

Eine Lösung von 2 g (4,0 mMol) Methyl-2,39 5-tri~0-benzoyl-3-methyl-D-ribofuranosid, hergestellt wie in Beispiel 1, in 10 ml Essigsäure wird in einem Eisbad gekühlt und es werden 1 ml Aoetylchlorid und ansohlleesend 10 ml einer 20 #igen (Gew/Gew) Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäure zugege-

009829/1705

^BAD ORIGINAL

ben. Neoh 48 Stunden bei 25⁰C wird die Lösung konzentriert

Von dem Rücketand werden zur Entfernung letzter Spuren von Essigsäure und Chlorwasserstoff 3 Anteile trockenes Toluol abdeetilliert und es wird ein Z^tS-Tri-O B^ribofuranoeylchlorid'-RUokstand erhalten.

Beiß ο j e 1 9

Herstellung der 5~Methyl-D-ribofuranose

Sine Lösung von 2,O g (4,0 mMol) Methyl-2,3,5-tri-0-t>enzoyl" 3-methyl-D-ribofurEnosid, hergestellt wie in Beispiel 1, in 50 ml Methanol wird mit 5 ml 0,5 η Bariummethylat in Methanol behandelt. Nach 30 Minutenam Rückfluß wird die Lösung auf etwa 10 ml konzentriert und mit 50 ml Wasser verdünnt. Nach der Zugab® von 5 ml 0,5 η Schwefelsäure wird das gefällte Bariumsulfat filtriert. Das JiItrat wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH 2) und mehrere Stunden bei 60⁰O gehalten. Beim Konzentrieren der-wässrigen Lösung ergibt s.ion ein Rückstand* d©r 3-Methyl-D-ribofuranose ent-

^tfl BAD ORIGINAL

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Beispiel 10

Herstellung der 1 »2-2>i-0-&cetyl-3»5-di-0-ben2oyl~3-aethyl~ ribofuranoee - · ' /

Zu einer Mischung von 130 ml Essigsäure und 14»4 ml Basigeäureanhydrid werden 11»5 g (28 mMol) 3»5-Bi-0~bansoyl-1,2~ 0-i3opropylidin-3-methyl-cx-D-ribofuranoee, hergestellt wie in Beispiel 4» gegeben· Während 45 Minuten werden 7,8 el konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise su der gerührten ttisohung gegeben« £s wird ein Eisb&d verwendet» um die Temperatur der Reaktionsmisohung während der Sohwefelaäurezugabe bei 15 - 20⁰O »u halten, Kaoh 16 Stunden bei Räum« temperatur wird die Lösung in 630 al Eiswasser gegossen· Das Produkt wird aweimal alt je 120 al Chloroform extrahiert» das seinerseits dreimal mit je 75 al 1 η Natriumbioarbonat gewaschen wird· Beim Konzentrieren der getrockneten Chloroformläsung (MgSO^) ergibt sich ein Eüoketand an 1,2-Si-O-aoetyl-3 · S-di-O-beneoyl-^-iici thyl^B-ribofuranoa e ·

B s 1 a ρ i e 1 11

Herstellung der 1»2rui^<M0-propionyl-3»5«^Bdl-0-bensoyl-3»aethyl i)-»ribofuranose

Zu einer Mischung von 150 al Propionsäure und 17 al Propion« •äureanhydPid werden 11*5 $ (2ö bhoI) 3j5-M-0-fe«ase0^1-1,2-

- 22 -

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isopropylidin-^-methyl-oC-D-ribofurenoBid, hergestellt wie in Beispiel 4, gegeben. Während 45 Hinuten werden 7,8 al konzentrierte Schwefelsaure tropfenweise zu der gerührten Mischung gegebene Ee wird ein Eisbad verwendet, um die Temperatur der Reaktionemisehung während der Sohwefeleäurezugabe bei 15 - 2O⁰C su haltenο Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung in 630 ml Eiswaeser gegossen. Das Produkt wird zweimal mit je 120 ml Chloroform extrahiert, das seinerseits dreimal mit je 75 ml 1 η Natriumbicarbbnat gewaschen wird» Beim Konzentrieren der getrockneten Chloroformlöeung (MgSO^) ergibt sioh ein Rückstand an 1,2-Di-O-propionyl-3, S-di-O-bensoyX-J-iie thy 1-D-ribofuranoße.

B e i β ρ 1 a I 12

Herstellung der 1,2-Di«G~butyryl-3>5-di-0-l}enzoyl-3-meth^ ribofuranose

Zu einer Mischung von 160 ml Buttersäure und 196 ml Buttersäureanhydrid werden 11,5 g (28 mtfol) 3,5-Di-0-l)enzoyl-.1_f2-0-ieopropylidin*3-JS8thyl-flt-3)-3fit»ofuranoeid, hergestellt . wie in Beispiel 4_S gegebene Während 45 Minuten werden 7,8 ral konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise zu der gerührten Mischung gegeben. Ee wird ein Eisbad verwendet, um die Temperatur der Reaktionemisohung während der Schwefelsäurezugabe

■ . . . 23 - BAD ORiGiNAL

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bei 15 - 2O⁰C zu halten. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung in 630 ml Eiswasser gegossen. Das Produkt wird zweimal mit je 120 ml Chloroform extrahiert, das seinerseits dreimal mit je 75 ml 1 η Natriumbicarbonat gewaschen wird. Beim Konzentrieren der getrockneten Chloroformlösung (MgSO^) ergibt sich ein Rückstand an 1,2-Di-0-butyryl-3,5-

di-O-benzoyl-3-methyl-D-ribofuranose.

Beispiel 13

Herstellung des 2,3i5-Tri-0-benzoyl-3-äthyl-D-ribofuranoeylbromids __«»____«_«_»_-««»_____».

Eine Lösung von 2,0 g (4,0 mMol) Methyl-2,3,5-tri-ü-benzoyl-3-methyl-D-ribofuranosid, hergestellt wie in Beispiel 1, in 10 ml Essigsäure wird in einem Eisbad gekühlt und es werden 1 ml Aoetylbromid und ansohliessend 10 ml einer 33 £igen Bromwaeβerstofflösung in Essigsäure zugegeben· Nach 15 Minuten bei 0 - 5⁰C wird die Lösung 35 Minuten bei 25⁰C gehal- . ten. Beim Konzentrieren der Lösung bleibt ein Öl zurUok, das von den letzten Spuren Bromwasserstoff und Essigsäure befreit wird» indem 3 Anteile Toluol abdestilliert werden, und es wird dae 2_l3t5-Tri-0-benzoyl-3-äthyl-D-ribofur«nosylbromid erhalten.

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10122

Be i a p ie 1 14

Herstellung der 3-Äthyl-D-ribofuranoBe

Sine Lösung von 2,05 g (4»O mMol) Methyl^^fS 3-äthyl-D-ritofuranosid, hergestellt wie in Beispiel 2» in 50 ml Methanol wird mit 5 ml 0,5 η Bariummethylat in Methanol behandelt. Nach 50 Minuten am Rüokfluß wird die Lösung auf etwa 10 ml konzentriert und mit 50 ml Wasaer verdünnt. Naoh der Zugabe von 5 ml 0,5 η Schwefelsäure wird das gefällte

Bariumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird mit Ohlorwasaer-

■■ ■ ■ - ■'■- - ..·■..'"■ - o.

stoffsäure angesäuert (pH 2) und mehrere Stunden bei 60 0 gehalten. Beim Konzentrieren der wässrigen Lösung ergibt sich ein Rückstand, der 3-Äthyl-D-ribofuranose enthält·

B ei β pi el 15

.Herstellung der 1,2-Di-0-aoetyl-3»5-di-0<-benzoyl-3-äthyl-D~ ribofuranose ^_ ■ ___________

M einer Mischung von 130 ml Kesigsäure und 14,4 ml Essigsäureanhydrid werden 11,8 g (28 mMol) 1,2-0->Xsopropylidin-3,5-ä;l-0-bsnzoyX-3-äthyl~öC-B-ribQfuranooe, hergestellt wie in 5* gegebtn. Während 45 Minuten werden 7,8 ml konf Schwefelsäure tropfenweise eu der gerührten Misohung gigebin« £s wird tin Biebud verwendet, üb dit

^! ■ SAD ORiGlNAL

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Temperatur der Reaktionemieohung während der Sohwefelsäuresugabe bei 15 - 20⁰C zu halten. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung in 630 ml Eiewaeeer gegossen· Sas Produkt wird sweiaal Bit je 120 al Chloroform extrahiert, das seinerseits dreiaal mit Je 75 nl 1 η Matriumbioarbonat gewaschen wird· Bein Koneentrleren der getrockneten Chloroformlesung (HgSO.) ergibt sich ein Rückstand an 1,2-Di-O-aoetyl-3,S-di-O-benaoyl-J-äthyl-D-ribofuranoee.

Die beiden folgenden Beispiele 16 und 17 zeigen die Brauchbarkeit der erfindungsgemäSs erhältlichen Verbindungen als Ausgangsstoffe sur Heretellung wichtiger Nuoleosidzusaamensetzungen. Es liegt auf der Handy dass andere Kuoleosidsusaaaensetsungen hergestellt werden können, wenn andere erfindungsgeaäss erhältliche Verbindungen als Ausgangsstoffe gewählt werden.

Beispiel 16

Herstellung des 9—(3-Methyl»D-ribofurejiosyl)»6-ohlorpurins

Etwa 100 al Xylol werden τοη einer Suspension τοη 6,55 g (16,8 altöl) Qhloro,ueoksilber(II)*6-ohlorpurin in 460 al Xylol abdestilliert, ua die letsten Wassenpurtn su tntftr-

86 - ^⁰ OR/Gi_NAL

neu. Eine Lösung von 8,25 g (16,8 mMol} 2_f3,5-Iri-0-benaoyl-3-aethyi-D-ribofuranoBylbromid in 40 al trockenei Xylol wird bei 25⁰C zu der gerührten Suspension gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Die heiße Mischung wird zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert. Das FiItrat wird auf 150 al konzentriert und mit 300 ml Petroläther verdünnt. Die Mischung wird 1 Stunde bei 5⁰C gehalten und filtriert. Der Festetoff wird dreimal mit je 20 ml Petroläther gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in 300 ml heißem Chloroform gelöst und sweimal mit je 80 ml 30 isdger Kaliumjodidlösung und sweimal mit je 80 ml Wasser gewaschen. Die getrocknete Chloroformeohioht (MgSO-) wird konzentriert und das 9-(2,3t5-Tri-0-benaoyl-3-«ethyl-D-ribofuräno8yl)-6-ohlorpurin wird erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie an einer kurzen Aluminiumoxydkolonne in Chloroform gereinigt.

Eine Lösung von 479 mg (IrO mMol) 9-(2,3,5-Tri-O-benBOyl-3-methyl-p-ribofurano6yl)-6-ohlorpurin in 20 ml Kaltem Methanol« das 2 g wasserfreies Ammoniak enthält, wird 20 Stunden bei 5⁰C gehalten. Die Lösung wird bei vermindertem Druck und einer Temperatur unter 20⁰O konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei sich das 9-(3-Methyl-D-ribofuranoayl)-6-ohlorpurin ergibt.

. 27 - ^ßAD ORIGINAL

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Beispiel 17

Herstellung dea 3'-MetayladenoBlns

Eine siedende Mischung von 605 mg (2 miiol) 9-(3-Methyl-D-ribofuranosyl)-6-chlorpurin in 30 ml wasserfreiem Methanol wird mit einer Lösung behandelt, die durch Sättigung von 20 ml 0,1 η Natriummethylat in Methanol mit Methylmeroaptan hergestellt wird· Nach etwa 30 Minuten am Rückfluß wird die Lösung gekühlt und ssur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst und beim Kühlen scheidet sich das 9-(3-Methyl~D-ribo£uranosyl)-6-methylthiopurin ab.

Eine Mischung von 1,26 g (1,8 mMol) 9-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-3-methyl-ß-D-ribofuranoey1)-6-benzamidopurin und 13 ml trockenem Methanol wird mit einer Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 70 mg (3 mMol) Natrium und 3 ml Methanol, behandelt. Nach 2 Stunden am Rückfluß wird die Mischung konzentriert und der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst» Der pH wird mit einigen Tropfen Essigsäure von 11,5 auf 5t2 eingestellt. Die Lösung wird fünfmal mit je 20 ml Chloroform extrahiert und die Wassersohioht wird filtriert und «ur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und es werden mit Äther 430 mg unreines amorphes Pro-

- 28 -009829/ 170S ^Bad ori_Gi_Nal

dukt gefällt» Das FiItrat wird ssur Trockene konzentriert und der Rücketand wird aue einer V/asserlösung kristallieiert, Umkri8tallIsation aus 0,7 ml Wasser ergibt 126 mg 3'-Hethy1-adenosin.

• 29 -

BAD ORJGi_NAL

00S829/1706

Claims (1)

1. P 15 93 HO· 9 U. Augast 19

   Heroic ft Co., mo. IO 122 (N 71 649)

   PitintiniprOohi

   1. Verbindungen der allgemeinen Fonael

   H I .

   worin λ nledrig-AUqrl, X Haloc*n. Hydroxy Oder Aoyl und ftt_# Ά*_β λ^Μ , dl· gleich oder vereohieden s«ln kttrmtta,

   stoff od«r Aoylgruppen

   2· Verbindungen nach Anepruoh 1, worin R Methyl oder Xthyl 1st.

   4. Verfahren mr Herstellung von Verbindungen naoh Ansprttohen 1 bis % dadurch geketmaeiolmet, das« »an

   00 912 t Atf OS

   in Stufe A eine Verbindung der Formel

   A¹OCH₂

   worin R eine Alkylgrupp· sit 1 bie 4 Kohlenstoff Atomen, R' Wasserstoff oder Aoyl und X Halogen bedeuten, Kit einem Orignard-Reagene unter Bildung einer Verbindung der Formel

   R¹OCH₂

   OH

   III

   worin R und R¹ d.le oben angegebene Bedeutung besitsen, um· setzt, und die Verbindung HI in Stufe B

   (a) einer sauren Allcoholyse und basischen Acylierung und entweder basiseher Solvolyse und Hydrolyse oder der BalogenelnfUhrung oder

   (b) «tar Aoyllerung unter' basisohen Bedingungen und der Hydrolyse sdt einer starken Sture

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   1592110

   122

   ■it weiterer Acylierung unter sauren Bedingungen unterwirft.

   5. Verfahren nach Anspruoh ♦* deduroh gekennielohnet, dass .Stufe A bei einer Temperatur von etwa 5 bla etwa 80 ⁰C etwa einige Minuten bis etwa. 5 Stunden« die saure Alkoholyse bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 60 ⁰C etwa einig· Minuten bis etwa 5 Stunden, die basischen Aoyllerungsreatetlonen bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 100 °C etwa 2 bis »twa 72 Stunden» di# basische Solvolyae bei einer Temperatur von *t*a 15 bla etwa 60 ⁰C etwa einige Minuten bis etwa einigt S t^r-d^n, die bei einer Temperatur von etna 5 bis etwa 30 ⁰C etwa einige Minuten bis etwa einigt· Tage und die Hydrolyae/eaure Acylierung bei einer Teaperatur in Bereich von etwa 5 bis etwa 50 ⁰O etwa 2 Ms etwa 20 Stunden durchgeführt werden

   6, Verfahren nach Anspruoh 4 sur Herstellung von 2, J_# 5-Trl-O-bensoyl-3<«ethyl-D-rlbofurano8ylbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man 5^0-Benzo?l-l_#2-0»lsoprop7lidin-D-erythro-3-pentulofuranose bei etwa 5 ⁰C etwa ? Stunden alt Methylsagneslumjodld unter Bildung von 1,2-0-Isopropylldln-5-0-b&n£oyl->HBethyl«0'D'»rlbofuranoee behandelt, die Rlbofuranose bei etwa 25 °C etwa 75 Minuten sdt methanoll-

   ^ßAD

   sch«! Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich das Methyl-5-0-benxoyl«^-B»ethyl-D-rlbofurano8id ergibt» das in degenwart von Pyridin mit Benz oyl chlor id bei etwa 100 ⁰C etwa 16 Stunden weiter acyliert wird, wobei sieh das Methyl-2,3*5-tri-0-benioyl-3-raethyl-D-ribofurano8id ergibt, das bei etwa 25 ⁰C etwa 30 Minuten mit Bromwasserstoff in Bssigsiur· umgesetzt wird, wobei das 2,3,5-Tri-0-benroyl-3-fflethyl-D-ribofuranosylbrofflid gebildet wird.

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