AT234919B

AT234919B - Verfahren zur Herstellung von 6, 16α-Dialkyl-3β-hydroxy-17α, 20, 20, 21-bismethylendioxy-5-pregnen

Info

Publication number: AT234919B
Application number: AT657259A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1958-09-12
Filing date: 1959-09-09
Publication date: 1964-07-27

Description


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 EMI1.1 
 hemmend und besonders bei der Behandlung von Arthritis und verwandten Krankheiten wirksam, da sie   zur Ausübung   ihrer cortisonartigen Wirkung nur in sehr geringer Dosierung verabfolgt zu werden brauchen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen weitgehend ausgeschaltet werden. 



   Als Ausgangsstoff verwendet man ein   l6a-Alkyl-3ss,     17o,   21-trihydroxy-5-pregnen-20-on-3-tosylat- - 21-acylat, welches mit einer schwachen Base zu   16&alpha;-Alkyl-3,5-cyclo-6ss,17&alpha;,21-trihydroxy-20-preg-   nanon-21-acylat der Formel 
 EMI1.2 
 in der R Alkyl und R'Acyl bedeuten, umgesetzt wird. 



   Diese Verbindung wird mit einem Oxydationsmittel wie Chromtrioxyd zur Bildung von 16a-Alkyl-   -3,5-cyclo-17&alpha;,21-dihydroxy-6,20-pregnandion-21-acylat von der   allgemeinen Formel 
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 umgesetzt, in der R und R'die obige Bedeutung haben. 



   Diese Verbindung wird zum   21-Alkohol,   nämlich   16&alpha;-Alkyl-3,5-cyclo-17&alpha;,21-dihydroxy-6,   20-pregnandion hydrolysiert, welcher durch die Formel Verfahren zur Herstellung von 6,   16&alpha;-Dialkyl-3ss-hydroxy-17&alpha;,     20, 20, 21-bismethylendioxy-5-pre'gnen    

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 dargestellt wird. 



   Dieser Alkohol wird mit Formaldehyd zu   16a-Alkyl-3,     5-cyclo-17a,   20,20, 21-bismethylendioxy- - 6-pregnanon von der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 umgesetzt, in der R die obige Bedeutung hat. 



   Die Behandlung dieser Verbindung mit Alkylmagnesiumhalogenid ergibt ein Gemisch von Isomeren von   6#, 16&alpha;-Dialkyl-3,5-cyclo-6#-hydroxy-17&alpha;,20,20,   21-bismethylendioxypregnan der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 
Diese Verbindung wird mit einer Säure zur Entfernung der in 6-Stellung befindlichen OH-Gruppe umgesetzt, wodurch   6,   16a-Dialkyl-3ss-hydroxy-17o, 20, 20, 21-bismethylendioxy-5-pregnen-3ss-acylat von der Formel 

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 entsteht, in der R und   R'die   obige Bedeutung haben. Diese Verbindung wird zu   6,16&alpha;-Dialkyl-3ss-hy-     droxy-17&alpha;,   20, 20, 21-bismethylendioxy-5-pregnen von der Formel 
 EMI3.2 
 hydrolysiert, in der R die obige Bedeutung hat. 



   Die so gebildete Verbindung kann mit Cyclohexanon und Aluminiumisopropylat zu   60,     16a-Dialkyl-   
 EMI3.3 
 mes von Curvularia lunata mikrobiologisch unter Bildung von   6&alpha;,     16&alpha;-Dialkyl-11ss,     17&alpha;   21-trihydroxy-   - 4-pregnen-3,   20-dion oxydiert werden. Diese Verbindung lässt sich durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in das 21-Acylat   überführen,   welches durch Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther gereinigt 
 EMI3.4 
 lat. 



   Beispiel : Herstellung von 6, 16a-Dimethyl-3ss-hydroxy-17o, 20, 20, 21-bismethylendioxy-5-pregnen. 
 EMI3.5 
 
5-cyclo-6B1 ml   Methyläthylketon,   21 mg Kaliumacetat und 0,2 ml Wasser wird 18 h am   Rückflusskühler   erhitzt, Methyläthylketon wird in einem Stickstoff strom verdampft und der Rückstand mit Wasser verrieben, sodann in   Benzol-Äthylacetat   gelöst. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Öl. 



     #   3 2,75-2, 90   5,74 p (sh) 5,   78 ju.   max. 



     DasRückstandsöl   wird aus Acetat zum Kristallisieren gebracht, um reines Acetonsolvat von   16a-Me-   
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> filAnalyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C24H36O5.C3H6O2 <SEP> C <SEP> = <SEP> 70,01; <SEP> H <SEP> = <SEP> 9,15
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 80 <SEP> : <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 84.
<tb> 
 

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 EMI4.1 
 
5-cyclo-6ss, 17ce, 21-trihydroxy-20-pregnanon-21-acetat0, 5 ml Pyridin wird eine Lösung von 50 mg Chromtrioxyd in 0,5 ml Pyridin eingetragen und das Gemisch etwa 15 h bei 200 stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit heissem Benzol verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Benzolfiltrat wird nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne konzentriert.

   Der Rückstand ergibt beim 
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 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 



   In eine Lösung von   363 mg 16&alpha;-Methyl-3,5-cyclo-17&alpha;,21-dihydroxy-6,   20-pregnandion-21-acetat in 20 ml gereinigtem Methanol werden 0,42 ml Lösung von 2,16 N Natriummethoxyd in Methanol eingetragen. Die Lösung wird 8 min gerührt, dann mit Essigsäure schwach angesäuert und mit Wasser verdünnt. der Niederschlag wird abfiltriert. Das hydrolysierte Produkt,   16&alpha;-Methyl-3,5-cyclo-17&alpha;,21-dihydroxy -   - 6, 20-pregnandion wird gründlich mit Wasser gewaschen und als solches für die nächste Reaktion bereit gestellt. d)   16&alpha;-Methyl-3,   5-cyclo-17a, 20,20, 21-bismethylendioxy-6-pregnanon. 



   In ein Gemisch von 0,280 g 16a-Methyl-3,   5-cyclo-17a,   21-dihydroxy-6,20-pregnandion in 11 ml Chloroform wird eine bei 00 vorgemischte Lösung von 2,8 ml konzentrierter Salzsäure und   37% igem   Formaldehyd, welcher wenig Methanol enthält, eingetragen. Das Zweiphasensystem wird bei 200 unter Stickstoff 24 h gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird zweimal mit je 20 ml Methanol gespült, dann in Benzol gelöst und an Florosil chromatographiert.

   Die Säure 
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 stallfraktionen der Schnitte im   5%igen   Aceton, welche einen negativen Tetrazoliumblautest ergeben, werden vereinigt und aus Methanol zu praktisch reinem   16&alpha;-Methyl-3,5-cyclo-17&alpha;,20;   20, 21-bismethylendioxy-6-pregnanon umkristallisiert. e)   Isomerengemisch von 6#, 16&alpha;-Dimethyl-3,   5-cyclo-6   -hydroxY-7a,   20, 20, 21-bismethylendioxypregnan. 



   In eine Lösung   von 150 mg 16&alpha;-Methyl-3,5-cyclo-17&alpha;,20,   20,21-bismethylendioxy-6-pregnanon in 25 ml Äther wird eine Lösung von 1 ml 3 molaren Methylmagnesiumhalogenid in Äther tropfenweise eingetragen. Das Gemisch wird 2 h am   Rückflusskühler   erhitzt, gekühlt und überschüssiges Grignard Reagenz mit gesättigter   Ammoniumchloridlösung   zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, 
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 g) 6,   16 < x-Dimethyl-3ss-hydroxy-17a   20, 20,   21-bismethylendioxy-5-pregnen.   



   Das unter f) hergestellte 6,   16&alpha;-Dimethyl-3ss-hydroxy-17&alpha;,   20, 20, 21-bismethylendioxy-5-pregnen- - 3ss-acetat wird durch Auflösen in 0,5 ml Methanol, Zusatz von 50 mg Kaliumcarbonat und Erhitzen am Rückflusskühler auf dem Dampfbad während 1 h hydrolysiert. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 1 ml Wasser verdünnt und von Methanol in einem Stickstoffstrom durch Verdampfen befreit. Der abfiltrierte Niederschlag wird gründlich mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol zu 6,   16&alpha;-Dimethyl-     - 3ss-hydroxy-17a,   20,20, 21-bismethylendioxy-5-pregnen umkristallisiert. 



   Letztere Verbindung kann folgendermassen weiterbehandelt werden :
Eine Lösung von 5 ml Toluol und 100 mg 6,   16&alpha;-Dimethyl-17&alpha;,   20,20, 21-bismethylendioxy-5-pregnen wird mit 0,25 ml Cyclohexanon und 125 mg redestilliertem Aluminiumisopropoxyd versetzt. Das Ge- 

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 misch wird am   Rückflusskühler   45 min erwärmt, mit 0, 25 ml einer Lösung von Kaliumnatriumtartrat ver- setzt und zur Entfernung von Toluol und Cyclohexanon der Wasserdampfdestillation unterworfen. Die ab- gekühlte wässerige Suspension wird mit Chloroform extrahiert. Beim Konzentrieren des Chloroforms im
Vakuum fällt ein Öl an, welches mit Petroläther zur Entfernung des in Spuren vorhandenen Cyclohexanons verrieben wird.

   Der Rückstand wird im Vakuum gründlich getrocknet und ergibt beim Kristallisieren aus
Benzol-Heptan   6a,     16&alpha;-Dimethyl-17&alpha;,20,   20,   21-bismethylen-dioxy-4-pregnen-3-on.   



   Eine Lösung von 70 mg   6cx,     16&alpha;-Dimethyl-17&alpha;,20,   20,21-bis-methylendioxy-4-pregnen-3-on in 7 ml
50%iger Essigsäure wird auf dem Dampfbad unter Stickstoff 8 h erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Va- kuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit gesättigter Natrium- bicarbonatlösung gewaschen. Die filtrierte Chloroformlösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt und dann auf Papierstreifen ausgebreitet. Das Papier wird in eine Formamid-Methanollösung   (l :   2) getaucht und bei Zimmertemperatur 15 min luftgetrocknet. Die Streifen werden mit Benzol als beweglicher Phase entwickelt und luftgetrocknet. Der grössere U. V. - und auf Tetrazoliumblau positiv reagierende Abschnitt wird mit Äthylacetat eluiert.

   Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein 
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 aus. 



   Ein Kulturmedium folgender Zusammensetzung 
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<tb> 
<tb> Glucose <SEP> 20 <SEP> g <SEP> 
<tb> digeriertes <SEP> enzymatisches <SEP> Lactalbumin <SEP> ("Edamln") <SEP> 20 <SEP> g
<tb> Maismaischflüssigkeit <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> 
<tb> mit <SEP> Wasser <SEP> aufgefüllt <SEP> auf <SEP> 11
<tb> 
 
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