Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Anhydrofuranosederivate der Formel I
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worin R2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Acyl sind und -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH20Rs)-O- ist, worin Rs bzw.
Rs eine der für R2 angegebenen Bedeutungen hat, oder worin zwei der Reste R2, R3 und Rs bzw. Rs zusammen einen Niederalkyliden- oder Arylniederalkylidenrest darstellen, wobei einer der Reste R2, R3 und Rs bzw.
R6 von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und wobei in Verbindungen mit -CHORs-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind und wobei in Verbindungen mit -CHORs-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHORs-CH2-O- als Rest -A-Oeiner der Reste R2, R3 und Rs von p-Toluolsulfonyl verschieden ist, wenn die anderen dieser Reste p-Toluolsulfonyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH20Rs)-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Die neuen Anhydrofuranosederivate der Formel I sind 1,5-Anhydro-L- oder -D-hexofuranosederivate oder 1,6-Anhydro-L- oder -D-hexofuranosederivate, insbesondere 1,6-An hydro-fl-D-glucofuranosederivate, 1,6-Anhydro-B-D-allofura- nosederivate, 1,6-Anhydro-ss-D-mannofuranosederivate, 1,6 Anhydro-a-D-glucofuranosederivate und 1 ,6-Anhydro-a-L- idofuranosederivate.
Alkyl R2, R3 und/oder Rs bzw. Ru ist insbesondere Niederalkyl, z. B. Äthyl, iso-Propyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl oder Hexyl, und vor allem Methyl oder n-Propyl.
Alkenyl R2, R3 und/oder Rs bzw. Rs ist insbesondere Niederalkenyl, z. B. Isopropenyl, 2-Methallyl, 3-Butenyl und vor allem Allyl.
Arylalkyl R2, Rs und/oder Rs bzw. R6 ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem die obige Bedeutung hat und insbesondere Methyl ist, und wobei der Arylteil Naphthyl oder vor allem Phenyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind, wie durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl und/oder Hydroxy, wobei der Arylteil mehrere, wie zwei oder drei, insbesondere aber nur einen Substituenten, vorzugsweise in 4-Stellung, trägt oder unsubstituiert ist.
Halogen ist z. B. Brom und insbesondere Chlor.
Niederalkyl ist insbesondere das für R2, R3 und/oder Rs bzw. R6 angegebene.
Niederalkoxy ist insbesondere solches, das im Niederalkylteil die für R2, R3 und/oder Rs bzw. Rs angegebene Bedeutung hat, wie Äthoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy oder vor allem Methoxy.
Acyl R2, Rs und/oder Rs bzw. Rs ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure. So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allem Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, oder auch Aroyl, wie Naphthoyl-1, Naphthoyl-2 und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl, wie Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl, sowie Pyridylcarbonyl, z. B. Nicotinoyl, oder auch ein Acylrest einer organischen Sulfonsäure, z. B. einer Alkansulfonsäure, insbesondere einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, insbesondere gegebenenfalls niederalkylsubstituierten Phenylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Acyl R2, R3 und/oder Rs bzw. Rs ist aber auch ein Acylrest einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsäure, insbesondere ein Acylrest der Formel II
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worin Ar einen Phenylrest, der vorzugsweise durch Cycloalkyl-, Cycloalkenyl, Aryl-, Arylniederalkyl-, Cycloalkylniederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylmercapto-, Phenoxy-, Phenylmercapto-, Halogen-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkylamino-, Diniederalkylamino-, Phenylamino-, N-Phenyl-N-niederalkylamino- oder Niederalkylenaminogmppen, worin der Niederalkylenrest gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefeloder gegebenenfalls durch Niederalkyl- oder NiederaWanoyl- gruppen substituierte Stickstoffatome unterbrochen sein kann,
sowie Niederalkenylenamino-, Niederalkanoylamino-, Carbamoyl-, N-Niederalkylcarbamoyl-, N,N-Diniederalkylcarba- moyl-, Sulfamoyl-, N-Niederalkylsulfamoyl-, N,N-Diniederalkylsulfamoyl-, Niederalkylsulfon-, Niederalkylsulfin- oder Benzoylgruppen, sowie durch 1,2,3,J,-Tetrahydrochinolinyl- (1)-, 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolinyl-(2)-, Phenoxazinyl-(10)-, Phenothiazinyl-(10)-, Indolinyl-(1)-, 10,1 1-Dihydro-5H-Di- benz[b,fl-azepinyl-(5)-, A4-Oxazolinyl-(3)-, A4-Isoxazolinyl- (2)- oder A4-Thiazolillyl-(3)-, 2H-1,2-Thiazinyl-(2)-, 3,4-, 3,6oder 5,6-Dihydro-2H-1,2-thiazinyl-(2)-, 2,3-Dihydro-4H-1,2oxazinyl-(2)-, 3,4- oder 3,6-Dihydro-2H-1,3-oxazinyl-(3)-,
4H 1,4-Oxazinyl-(4)-, 2,3-Dihydro-4H-I,4-oxazinyl-(4)-, 2H-1,2 Oxazinyl-(2)- oder 5,6-Dihydro-2H-1 ,2-oxazinyl-(2)-, vorzugsweise aber Pyrrolyl-(1)-, Isoindolinyl-(2)- oder 3,6-Dihydro-2H-1,2-oxazinyl-(2)- oder 1-Oxo-isoindolinyl-(2)-reste, und/oder Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppen substituiert sein kann, wobei 2 Niederalkylgruppen in Nachbarstellung zusammen eine Niederalkylen- oder eine Niederalkenylengruppe bilden können, und der Phenylrest in einem Substituenten von Ar, vorzugsweise in einer entsprechend substituierten Aminogruppe, als Substituenten, z. B.
Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylreste und/oder Halogenatome enthalten kann, R7 und Rs gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederallenyl-, Niederalkinyl-, Niederalkyliden-, Niederalkenyliden- oder Niederalkinylidenrest, einen Cycloalkyl-, Arylniederalkyloder Arylrest bedeuten.
Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkyl-niederalkyl sind z. B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkyl-niederalkyl, worin ein Cycloalkylteil z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 5-8, Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z. B. bis zu 12, wie 3- 8, vorzugsweise 5-8, Ringkohlenstoffatome, und, falls möglich, 2, insbesondere 1 Doppelbindung aufweist.
Ein Arylrest ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlen- wasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl- sowie ein Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. durch Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann, oder auch zusammen mit einem cycloaliphatischen Ring den Rest eines kondensierten Ringsystems, insbesondere einen 5-H-Dibenzo[a,d]cycloheptenyloder einen 10,1 l-Dihydro-5-PI-dibenzo [a,dlcycloheptenylrest, bilden kann.
Arylniederallcyl ist z. B. ein für R2 angegebener Rest, wie insbesondere Benzyl und 2-Phenyläthyl.
Niederalkenyloxy enthält als Niederalkenylteil insbeson- dere einen der oben genannten Mederalkenylreste und ist insbesondere Allyloxy oder Methallyloxy.
Niederallcylmercapto enthält als Niederalkylteil insbesondere einen der oben genannten Niederalkylreste und ist insbesondere Methylmercapto oder Äthylmercapto.
Niederallcylamino und Diniederalkylamino enthalten als Niederalkylteile insbesondere einen der oben genannten Niederalkylreste und sind insbesondere Methylamino, Dimethylamino, Athylamino, N-Methyl-N-äthylamino, Diäthylamino, n-Propylamino oder Di-n-propylamino.
N-Phenyl-N-niederalkylamino enthält als Mederalkylteil insbesondere einen der oben genannten Niederalkylreste und ist insbesondere N-Phenyl-N-methyl-amino oder N-Phenyl N-äthyl-amino.
Niederalkylenamino, worin der Niederalkylenrest gegebenenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituierten Stich stoff unterbrochen sein kann, sind insbesondere solche, die bis zu 8 Ringglieder und bis zu 10 C-Atome aufweisen, und worin gegebenenfalls enthaltene Heteroatome durch mindestens 2 C-Atome getrennt sind, wie Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethyl-thiomorpholino, Piperazino, N'-Niederalkyl-piperazino, z. B. N'-Methyl-piperazino, N'-Hydroxyniederalkyl-piperazino, z. B. N'-(2-Hy- droxyäthyl)-piperazino oder N'-Hydroxymethyl-piperazino, oder N'-Niederalkanoyl-piperazino, z. B. N'-Acetyl-piperazino.
Niederalkenylenamino hat insbesondere 5 oder 6 Ring- glieder, wie z. B. A3-Pyrrolinyl.
Niederalkanoylamino ist vor allem solches mit bis zu 4 Atomen, wie Propionylamino oder Acetylamino.
N-Mederalkyl-carbamoyl und N,N-Diniederalkylcarba- moyl enthalten als Niederallcylreste insbesondere die für R2 genannten und sind z. B. N-Methyl-carbamoyl, N-Athyl-car- bamoyl, N,N-Dimethyl-carbamoyl oder N,N-Diäthyl-carba- moyl.
N-Niederalkyl-sulfamoyl und N,N-Diniederalkyl-sulfa- moyl, Niederallcylsulfon und Niederalkylsulfin enthalten als Niederalkylreste insbesondere die für R2 genannten und sind z. B. N-Methyl-sulfamoyl, N-Äthyl-sulfamoyl, N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diäthyl-sulfamoyl, Methylsulfonyl, iithylsul- fonyl, Methylsulfinyl oder Athylsulfinyl.
Benzoyl ist z. B. durch Niederalkyl, insbesondere für R2 angegebenes Niederalkyl, vor allem Methyl, Niederalkoxy, insbesondere oben angegebenes Niederalkoxy, vor allem Methoxy, Halogen, vor allem Brom oder Chlor, und/oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise einfach substituiertes Benzoyl und ganz besonders unsubstituiertes Benzoyl.
Niederalkyl als Substituent des Restes Ar ist insbesondere für R2 angegebenes Niederalkyl, vor allem Methyl.
Niederalkenyl als Substituent des Restes Ar ist insbesondere für R2 angegebenes Mederalkenyl, vor allem Vinyl, A1- lyl oder Methallyl.
Niederalkylen besitzt vor allem 3 oder 4 Ketten-C-Atome, wie Propylen-1,3 oder Butylen-1,4.
Niederalkenylen ist insbesondere ein solches mit 3 oder 4 Ketten-C-Atomen, wie Prop-1-enylen-1,3 oder But-1-enylen-
Niederalkinyl R7 oder Rs ist z. B. Äthinyl, Propargyl odex 2-Butinyl, Niederalkyliden R7 oder Rs ist z. B. Methyliden, Athyliden, n-Propyliden oder iso-Propyliden.
Niederalkenyliden R7 oder Rs ist z. B. Vinyliden, Allyliden oder Methallyliden.
Niederalkinyliden R7 oder Rs ist z. B. 2-Propinyliden.
Cycloalkyl R7 oder R8 hat insbesondere die für CycloalkylSubstituenten des Restes Ar angegebene Bedeutung und ist vor allem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Arylniederalkyl R7 oder Rs hat insbesondere die für R2 angegebene Bedeutung und ist vor allem Benzyl oder 2 Phenyläthyl.
Aryl R7 oder Rs hat insbesondere die für Arylsubstituenten des Restes Ar angegebene Bedeutung und ist vor allem Phenyl.
Ein zwei der Reste R2, R3 und Rs bzw. Rs ausmachender Niederalkylidenrest ist z. B. Methyliden, Githyliden oder insbesondere Isopropyliden, und ein Arylniederalkylidenrest, z. B. ein Phenylniederalkylideny worin der Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormçthyl substituiert ist, wie vor allem Benzyliden.
Vorzugsweise sind in allen vorstehenden und nachstehenden Verbindungsbereichen Anhydrofuranosederivate 1,6-An hydro-ss-D-glucofuranosederivate.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigen die erfindungsgemässen Anhydrofuranosederivate insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Wirkungen, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, z. B. bei oraler Verabreichung von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg, insbesondere von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg an der Ratte. Die fibrinolytische und thrombolytische Wirksamkeit manifestiert sich bei einem Versuch entsprechend der Publikation von M. Rüegg, L. Riesterer und R. Jaques, Pharmacology 4, 242-254 (1970), in einer Verkürzung der Euglobulingerinsel- Lysezeit.
Die neuen Verbindungen mit einem Acylrest einer anti inflammatorisch wirksamen Carbonsäure als Rest R2, R3 und/ oder Rs bzw. R6 zeigen zudem neuartige entzündungshemmende und antinociceptive (analgetische) Wirkungen bei geringer Toxizität. So zeigen diese neuen Verbindungen im Ad juvans-Arthritis-Test tin Anlehnung an das von Newbould, Brit. J. Pharmacol., Bd. 21, Seiten 127-136 (1936) beschriebene Verfahrens an Ratten bei oraler Verabreichung in Do- sen von etwa 0,003 g/kg bis etwa 0,03 g/kg ausgeprägte anti inflammatorische Wirkungen. Ferner kann mit Hilfe des Benzochinon-Writhing-Syndrom-Tests [in Anlehnung an das von Siegmund et al., Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., Bd. 95, S. 729-733 (1957) beschriebene Testverfahren] bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,01 g/kg bis etwa 0,05 g/ kg an der Maus eine ausgeprägte analegtische Komponente festgestellt werden. Diese neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorisch (antiphlogistisch), z. B. antioxsudativ oder gefässpermeabilitätshemmend, in erster Linie als antiarthritisch und analgetisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen rheumatischer Art Verwendung finden.
Besonders geeignet wegen ihrer entzündungshemmenden Wirkungen sind Verbindungen Ia der Formel I, worin -A-Oein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH20R6)-O- ist und mindestens einer der Reste R2, Rs und Rs bzw. R6 ein Acylrest einer antiinflammatorisch wirksamen Carbonsäure ist und die anderen der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 unabhängig voneinander gegebenenfalls Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl sind oder zwei der anderen Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 gegebenenfalls Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind.
Von diesen Verbindungen Ia sind insbesondere Verbindungen Ib hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHORs- CH2-O- oder-CH(CH20Rs)-O- ist und mindestens einer der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 ein Acylrest der Formel III
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ist, worin Rs ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkyl- oder vorzugsweise einen Niederalkylrest, Rio ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, R11 in erster Linie einen Phyenlrest, insbesondere aber einen 5- bis 8gliedrigen Cycloalkylrest mit vorzugsweise einer Doppelbindung, vorzugsweise in #1-Stellung, im Ring bedeutet, in zweiter Linie einen Niederalkoxy-,
Niederalkenyloxy- oder einen vorzugsweise verzweigten Niederalkylrest sowie einen Mono- oder Diniederalkylamino-, Niederalkylenamino-, Niederalkenylenamino-, Phenylamino- oder N-Phenyl-N-niederalkylaminorest oder einen Pyrrolyl-(l)-, 3,6-Dihydro-2-H-1,2oxazinyl-(2)- oder 1-Oxo-isoindolinyl-(2)-rest bedeutet, und die anderen der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 unabhängig voneinander gegebenenfalls Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl oder Trifluormethylbenzyl sind oder zwei der anderen Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 gegebenenfalls Niederalkyliden oder Benzyliden sind.
Vorzugsweise ist in Verbindungen Ib -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- und einer der Reste Ps, R3 und Rs bzw. Rs, vorzugsweise R2, ein Acylrest der Formel III, worin Rs Niederalkyl ist, Rio Wasserstoff oder Chlor ist, R11 Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl, Isopropyl, 1-Methyl-n-propyl-1 oder auch A3-Pyrrolinyl ist, und die anderen beiden der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C Atomen, Allyl, Methallyl, Benzoyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl oder Trifluormethylbenzyl.
Vor allem aber ist in Verbindungen Ib -A-O- ein Rest -CHOR5-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- und R2 ein Acylrest der Formel III, worin Rs Methyl ist, Rio Wasserstoff ist, R11 Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl oder auch A3-Pyrrolinyl ist, und R3 und Rs bzw. R6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl.
Besonders zu erwähnen sind Verbindungen Ib, worin -A-O- ein Rest-CHOR5-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-Oist, R2 ein Acylrest der Formel III ist, worin R9 Methyl ist, R10 Wasserstoff ist, Rit Phenyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, l-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl oder #3-Pyrrolinyl ist, und R3 und Rs bzw. R6 Wasserstoff sind. Vorzugsweise ist in allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O-.
Hervorzuheben ist insbesondere die 1,6-Anhydro-3,5-di O-benzyl-2-O-α-[4-(cyclohexen-1-yl)-phenyl]-propionyl-ss-D- glucofuranose.
Besonders geeignet wegen ihrer fibrinolytischen und thrombolytischen Wirkungen sind Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und R2, R3 und Rs bzw. R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl sind oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind, wobei einer der Reste R2, R3 und Ps bzw.
R6 von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR5-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR5-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH2OR6)-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, Ps und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Von den Verbindungen Ic der Formel I sind solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHOR5-CH2-O- oder -CH(CH20R6)-O- ist und R2, R3 und Rs bzw. R6 unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 Wasserstoff sind und der dritte der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist, oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw.
R6 Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind und der dritte der Reste R2, Ps und Rs bzw. R6 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist.
Von den Verbindungen Ic der Formel I sind besonders solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2 O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und R2, R3 und R5 bzw. R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 Niederalkyliden oder Benzyliden sind, wobei einer der Reste R2 R3 und Rs bzw.
R6 von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, wobei in Verbindungen mit -CHOR5-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR5-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CHzOR6)-O- als Rest -A-Oeiner der Reste R2, R3 und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Von den Verbindungen Ic der Formel I sind besonders solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHOR5-CH2- O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und R2, R3 und R5 bzw. R6 unabhängig voneinander Niederalkyl mit 2-7 C-Atomen, Niederalkenyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl mit 3-7 C Atomen, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 Niederalkyliden oder Benzyliden sind, oder zwei der Reste R2, Ps und Ps bzw. R6 Wasserstoff sind und der dritte der Reste R2, R3 und Rs bzw.
R6 Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl ist.
Vorzugsweise ist in Verbindung Ic -A-O- ein Rest -CHOR5-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- und jeder der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 ist unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl mit 2-4 C-Atomen, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Methylbenzoyl, Methoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl, wobei einer der Reste R2, Ps und Rs bzw. R6 von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind,
und wobei in Verbindungen mit -CHORs-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste Rz, R3 und Rs von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, wobei in Verbindungen mit -CHORs- CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Acetyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind und wobei in Verbindungen mit -CH(CH20R6) O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Von den Verbindungen Ic der Formel I sind besonders solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2
0- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und Ps, Ps und Rs bzw. R6 unabhängig voneinander Niederalkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl,
Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Methylbenzoyl, Methoxyben zoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im Niederalkanoyloxy teil oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. Rs Wasserstoff sind und der dritte der Reste Ps, R3 und Rs bzw.
R6 Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl,
Methallyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkanoyl mit 2-4 C
Atomen, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Methylbenzoyl, Methoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Nieder alkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im Niederalkanoyl- oxyteil oder Pyridylcarbonyl ist.
Vor allem sind Verbindungen Ic der Formel I zu nennen, worin -A-O- ein Rest-CHOR5-CH2-O- oder-CH(CH20R6)-
0- ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Niederalkanoyl mit 2-4
C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyl oxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl ist, und R3 und Rs bzw. R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-3 Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl sind, wobei einer der Reste R2, R3 und Rs bzw.
R6 von Wasserstoff verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Wasserstoff sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR5-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Methyl verschie den ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR5-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und Rs von Acetyl verschie den ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Acetyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH2OR6)-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Besonders geeignet sind Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest-CHOR5-CH2-O- oder H(0Hi0Ps)-
O- ist, R2 Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Niederalkanoyl mit 24 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2-4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl ist, und R3 und Rs bzw. R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl oder Chlorbenzyl sind.
Besonders geeignet sind auch Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH20Rs)-O- ist, R2 Wasserstoff ist und R3 und Rs bzw.
R6 unabhängig voneinander Niederalkyl mit 1-3 Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl sind.
Vorzugsweise ist in allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O-.
Besonders hervorzuheben sind die 1,6-Anhydro-3,5-di-0benzyl-2-O-salicyloyl-ss-D-glucofuranose, die 2-O-Acetylsalicyloyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, die 2-0-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-ss-D-glucofuranose, die 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose und vor allem die 1,6-Anhydro-3,5-di-0-benzyl-ss-D-glucofuranose.
Die neuen Anhydrofuranosederivate werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel IV
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worin A, R2 und R3 obige Bedeutungen haben und einer der Reste Xi und X2 ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest ist und der andere ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist, mit Säure oder Base behandelt.
Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest Xi oder X2 ist insbesondere die Hydroxygruppe.
Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest Xi ist ferner insbesondere reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy. Reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy ist vor allem Arylmethoxy, wie Niederalkylbenzyloxy, Niederalkoxybenzyloxy, Halogenbenzyloxy und insbesondere Benzyloxy.
Ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest Xi ist ferner Acyloxy. Acyloxy ist z. B. Alkanoyloxy, wie Niederalkanoyloxy, z. B. Propionyloxy oder insbesondere Acetoxy, sowie Aroyloxy, wie Niederalkylbenzoyloxy, z. B. Methylbenzoyloxy, Niederalkoxybenzoyloxy, z. B. Methoxybenzoyloxy, Halogenbenzoyloxy, z. B.
Chlorbenzoyloxy oder insbesondere Benzoyloxy.
Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest ist Xi oder X2 ist insbesondere ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest Xi ist ferner insbesondere reaktionsfähiges verestertes Hydroxyl, wie eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, wie Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische oder aliphatische Sulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Niederalkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. So steht Xi insbesondere für Benzolsulfonyloxy, 4-Brombenzolsulfonyloxy, 4-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy oder Äthansulfonyloxy.
Ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest Xi ist ferner in zweiter Linie insbesondere freies, reaktionsfähiges verestertes oder reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy, oder Xi bildet zusammen mit OR2 Epoxy. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy X2 ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, wie Schwefelsäure oder eine Niederalkancarbonsäure, wie Propionsäure oder vor allem Essigsäure oder eine Arylcarbonsäure, wie Benzoesäure, oder Halogenbenzoesäure, z. B.
Chlorbenzoesäure veresterte Hydroxylgruppe. So steht X2 insbesondere für Benzoyloxy, Propoxy oder vor allem für Acetoxy. Reaktionsfähiges veräthertes Hydroxy Xi ist insbesondere eine aliphatisch verätherte Hydroxygruppe, wie Cycloalkyloxy, z. B. Cyclohexyloxy, Arylniederalkoxy, wie Benzyloxy, oder vor allem Alkoxy, wie Niederalkoxy, z. B.
Methoxy oder Äthoxy.
Besonders geeignete, unter Hinterlassung eines Carbo niumions abspaltbare Reste X2 in Verbindungen der Formel V sind Hydroxy zusammen mit OR2 gebildetes Epoxy, sowie insbesondere Halogen oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetoxy.
Besonders geeignete, unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbare Reste Xi in Verbindungen der Formel IV sind Halogen, wie Jod, oder Sulfonyloxygruppen, wie p Toluolsulfonyloxy.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit Säure oder Base erfolgt insbesondere mit einer Lewis-Säure, einer starken anorganischen Säure oder einer anorganischen oder organischen Base.
Lewis-Säuren sind Elektronenacceptoreni z. B. solche, in denen ein Atom weniger Elektronen als ein volles Oktett besitzt, wie Bortriniederalkyl, z. B. Bortrimethyl oder insbesondere Bortrihalogenide, z. B. Bortrifluorid, Bortrichlorid oder Bortribromid. Geeignete Lewis-Säuren sind aber vor allem auch Metallhalogenide, in denen das Zentralatom mehr als acht Aussenelektronen aufnehmen kann, wie Titantetrahalogenide, Niobpentahalogenide oder Tantalpentahalogenide, z. B. Titantetrachlorid, Niobpentachlorid oder Tantalpentachlorid, oder vor allem Zinndihalogenide, Zinkdihalogenide und ganz besonders Zinntetrahalogenide, z. B. Zinndichlorid, Zinkdichlorid und vor allem Zinntetrachlorid.
Geeignete starke anorganische Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Fluorwasserstoffsäure.
Geeignete anorganische Basen sind insbesondere Alkalihydroxyde oder Erdalkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder insbesondere Bariumhydroxyd. Geeignete organische Basen sind insbesondere Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate, z. B. Natrium äthylat, Kalium-tertiär-butylat oder vor allem Natriummethylat, sowie Stickstoffbasen, wie insbesondere sterisch gehinderte Stickstoffbasen, z. B. tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumsalze von tertiären Aminen, wie Triniederalkyl- amine, z. B. Triäthylamin oder insbesondere Trimethylamin, oder Triniederalkylammoniumhalogenide, z. B. Triäthylammoniumbromid oder insbesondere Trimethylammoniumbromid, oder auch aromatische Stickstoffheterocyclen, wie Chinolin oder Pyridin.
Handelt es sich um Verbindungen der Formel IV, worin einer der Reste X1 und Xi Hydroxy ist und der andere Halogen ist, so kann vorteilhaft mit Säure oder Base behandelt werden.
Ist X1 Hydroxy und Xi Halogen, so sind geeignete Säu ren, z. B. Fluorwasserstoffsäure oder insbesondere Lewis Säuren, und geeignete Basen sind z. B. sterisch gehinderte organische Stickstoffbasen. Ist X1 Halogen und Xi Hydroxy, so sind geeignete Säuren z. B. Fluonvasserstoffsäure oder insbesondere Lewis-Säuren, und geeignete Basen sind z. B. anorganische oder organische Basen.
Ist X1 ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest und Xi ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest, so behandelt man-vorzugsweise mit Säuren, wie mit starken anorganischen-Säuren oder Lewis-Säuren. Die Behandlung kann in an sich bekannter Weise unter Kühlung, z. B. bei 100 C bis etwa + 100 C, oder bei Raumtemperatur, also bei etwa f200 C) durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch leicht erwärmt werden, z. B. auf etwa 40 C. Die Behandlung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt, zweckmässig in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie in Halogenniederalkanen, z. B.
Methylenchlorid, Chloroform oder insbesondere Dichloräthan, vorzugsweise unter Ausschluss von Wasser.
Ist X1 ein unter Hinterlassung eines Carboniumions abspaltbarer Rest, der im allgemeinen unter Inversion an dem C-Atom abgespalten wird, an welches X1 gebunden ist, und ist Xj ein unter Hinterlassung eines negativ geladenen Sauerstoffatoms spaltbarer Rest, so behandelt man vorzugsweise mit Basen, wie mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere mit Alkalialkoholaten. Die Behandlung kann in an sich bekannter Weise unter Kühlung, z. B. bei 100 C bis etwa + 100 C, oder bei Raumtemperatur, also bei etwa +200 C, durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch leicht erwärmt werden, z. B. auf etwa 400 C. Die Behandlung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt, zweckmässig in Wasser, in Alkoholen, wie Niederalkanol, z. B.
Methanol oder Äthanol, oder in äthern, wie Dimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten, oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.
So kann man in erhaltenen Verbindungen, die mindestens eine freie Hydroxygruppe enthalten, diese in einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R2, R3, Ps bzw. Rs überführen insbesondere wie oben beschrieben.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die mindestens einen abspaltbaren Rest aufweisen, diesen abspalten.
So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, die einen solvolytisch abspaltbaren Rest aufweisen, diesen solvolytisch, z. B. hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten. Ein hydrolytisch oder alkoholytisch abspaltbarer Rest ist z. B. ein Ylidenrest, der von zwei Resten R2, R3 und Ps bzw. Rs zusammen gebildet wird, und der in üblicher Weise durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie einer Carbonsäure oder Dicarbonsäure, z. B. Essigsäure, oder einer Sulfonsäure wie 4-Toluolsulfonsäure unter schonenden Bedingungen abgespalten wird.
Diese Abspaltung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdündungsmittels vorgenommen, wobei ein Reaktionsteilnehmer, u. a. ein alkoholisches Reagens oder eine organische Säure, wie Essigsäure, gleichzeitig auch als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln verwenden. Man arbeitet, falls ein Alkohol verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Halogenwasserstoff-, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, falls Wasser verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, insbesondere Ameisen- oder Oxalsäure, besonders in Gegenwart von Essigsäure, wobei man die Reaktion, wenn notwendig, unter Kühlen, in erster Linie aber bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z. B. bei etwa 250 C bis etwa 1500 C), gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, vornimmt.
Verwendet man in der obigen Abspaltungsreaktion einen Alkohol als Reagens in Gegenwart einer wasserfreien Säure, insbesondere Chlorwasserstoff, so kann eine der beiden, zusammen durch den Ylidenrest verätherten Hydroxygruppen bei der Freisetzung gleichzeitig veräthert werden. Die Abspaltungsreaktion kann deshalb gleichzeitig zur Einführung einer verätherten Hydroxygruppe in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung verwendet werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer hydrogenolytisch spaltbaren Gruppe, in erster Linie einer durch einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest verätherten Hydroxygruppe oder einer Benzylidendioxygruppe, kann eine solche Gruppe nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandeln mit nascierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, in eine Hydroxygruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R2, R3 und/oder Rs bzw. Ps kann eine Acyloxygruppe in eine Hydroxygruppe überführt werden, z. B. durch Hydrolyse oder durch Alkoholyse, vorzugsweise in Gegenwart eines milden basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats. Dabei kann die Freisetzung der Hydroxygruppe gegebenenfalls auch während der Abspaltung eines Ylidenrestes, z. B. beim Behandeln einer entsprechenden Verbindung mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, erfolgen. Verwendet man bei der Abspaltung einer Ylidengruppe Wasser in Gegenwart einer Säure, so erhält man die beiden durch eine solche Gruppe verätherten zwei Hydroxygruppen in freier Form. Eine veresterte Hydroxygruppe kann auch in eine andere veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R2, Ps und/oder Rs bzw. Rs kann dieser in üblicher Weise in einen Alkylrest, Alkenylrest oder Arylalkylrest überführt werden.
Diese Umwandlung in eine entsprechend verätherte Hydroxygruppe wird vorzugsweise durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem entsprechenden gegebenenfalls.reaktions- fähig veresterten, z. B. wie oben angegebenen Alkohol durchgeführt. Dabei wird die Reaktion von Acyloxygruppen des Ausgangsmaterials vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer Mineral-, wie Halogenwasserstoff-, z. B.
Chlorwasserstoffsäure, oder insbesondere bei der Umsetzung mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Silber-, Blei- oder Quecksilbersalzes oder eines entsprechenden Oxyds oder einer tertiären Base durchgeführt, wobei auch Metallderivate des Alkohols, wie die entsprechenden Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z. B. Magnesium- oder Silberverbindungen, verwendet werden können. Statt einer Säure kann man auch ein saures Ionenaustauscherharz verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei ein alkoholisches Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.
Verbindungen mit basischen Gruppen können in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzen, z. B. mit organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embonoder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, vorliegen. Salze dieser Art können z.
B. durch Behan deln von freien Verbindungen, welche basische Gruppen enthalten, mit den Säuren oder mit geeigneten Anionenaustauschern erhalten werden.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbin dungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Isomerengemische, wie Racemate oder Diastereoisomerengemische, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vor liegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich z. B. auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede, wie z. B. solchen der Löslich keit, ihrer diastereomeren Salze, oder durch fraktioniertes
Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, -oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromato graphie, an einem optisch aktiven Trägermaterial, in die op tisch aktiven Antipoden auftrennen. Dabei isoliert man vor teilhafterweise das pharmakologisch wirksamere oder weniger toxische reine Isomere, insbesondere den wirksameren oder weniger toxischen aktiven Antipoden.
Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Dabei sind unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Substituenten, wenn erforderlich, insbesondere bei Anwesenheit leicht hydrolysierbarer O-Acylreste, besonders schonende Reaktionsbedingungen, wie kurze Reaktionszeiten, Verwendung von milden sauren oder basischen Mitteln in niedriger Konzentration, stöchiometrische Mengenverhältnisse, Wahl geeigneter Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperatur- und/oder Druckbedingungen, anzuwenden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner. Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und..die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate, die ein Anhydrofuranosederivat der Formel I enthalten, worin Rz und Ps unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Acyl sind und -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH20Rs)-O- ist, worin Rs und R6 eine der für R2 angegebenen Bedeutungen hat, oder worin zwei der Reste R2, R3 und Rs bzw. R6 zusammen einen Yli- denrest darstellen.
Bevorzugte pharmazeutische Präparate sind solche, die ein Anhydrofuranosederivat der besonders hervorgehobenen Verbindungsbereiche oder Einzelverbindungen enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten vorteilhaft eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organi schen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren
Trägerstoffen, die sich zur enteralen, parenteralen oder topi schen Verabreichung eignen. Für die Bildung derselben kom men solche Stoffe in Frage, die mit den Anhydrofuranose derivaten nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose,
Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Sup positorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösun gen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emul sionen vorliegen.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabi lisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler,
Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder
Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präpa rate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle
Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dra gierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 /0 bis etwa 75 0/o, insbesondere von etwa 1 s/o bis etwa 50 b/o des
Aktivstoffes.
Die Erfindung betrifft ferner die Behandlung von Warm blütern zur Erzielung fibrinolytischer, thrombolytischer und/ oder antiinflammatorischer Wirkungen durch Verabfolgen eines erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparates. Vor teilhaft beträgt die Tagesdosis bei einem etwa 70 kg schweren Warmblüter etwa 50-500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 100-300 mg pro Tag.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 950 mg l-O-Acetyl-2-O-allyl-3,6-di-0- benzyl-4-O-mesyl-a-D-glucopyranose in 10 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 390 mg Natriumazid versetzt und unter Rühren 1,5 Stunden auf 1200 erwärmt. Dieses Gemisch wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Man extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf 10 g Kieselgel mit Äther/Petroläther 1/1 als mobile Phase gereinigt. Man erhält die 1,5-Anhydro-2-O-allyl-3,6-di-0benzyl-a-D-galaktofuranose als farbloses Öl vom Rf-Wert 0,52 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Äther/Petroläther 2/1, [a32 = +620 + 10 (Chloroform, c = 1,306).
Beispiel 2
In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen:
1) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-gluco- furanose, [α]D20 =-20,6 (Chloroform),
2) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F. 112-1130,
3) 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F. 1021030,
4) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-nicotinoyl-ss-D-glu- cofuranose, F. 98-1000,
5) 1,6-Anhydro-2,3,5-tri-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F. 50-550,
6) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-mannofuranose, F. 117-1190,
7) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methyl-ss-D-gluco- furanose, J [α
;]D20 = 30 (Chloroform),
8) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-(N-methylcarbamoyl)- fl-D-glucofuranose, [a] =-16,9 (Chloroform),
9) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(N-phenylcarbamoyl)-ss-D-glucofuranose, [α]D20 =-27,1 (Chloroform),
10) 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-gluco- furanose, F. 81-830,
11) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(p-toluolsulfonyl)- ss-ss-D-glucofuranose, F. 92-92,5 ,
12) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methylsulfonyl-,B- D-glucofuranose, F. 142-1440,
13) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-Dglucofuranose, Rf = 0,23 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) Cyclohexan/Essigester (2:
:1),
14) 1,5-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-glucofuranose [α]D20 = -8 # 1 (Chloroform),
15) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-propyl-ss-D glucofuranose, Ri = 0,30 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) Cyclohexan/Essigester (2:
:1),
16) 1,6-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, [α]D20 = -4 # 1 (Chloroform),
17) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-p-chlorbenzyl-3-O-n propyl-B-D-glucofuranose, gelbliches Öl,
18) 1,6-Anhydro-5-O-p-chlorbenzyl-3-O-n-propyl-ss-Dglucofuranose, klares gelbliches Öl,
19) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl-ss-D-glu- cofuranose, (aJ = + 150 + 10 (Chloroform),
20) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-methyl-ss-D-glucofuranose, Sdp. 140-150 (Aussentemperatur), 0,05 Torr,
21) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl-ss-D-glu- cofuranose, als farbloses Öl, Sdp.
90-100 (Aussentemperatur), 0,04 Torr,
22) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, als farbloses Öl, Sdp. 90-100 (Aussentemperatur), 0,04 Torr,
23) 1,5-Anhydro-2-O-methyl-3-O-n-propyl-ss-D-xylo furanose, Sdp. 450, 0,02 Torr,
24) 1,5-Anhydro-2-O-benzyl-3-O-n-propyl-ss-D-xylofuranose, Kp. 1100, 0,01 Torr,
25) 1,5-Anhydro-3-O-n-propyl-ss-D-xylofuranose, Kp.
105-130 (Badtemperatur), 0,2 Torr,
26) 1,6-Anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glu- cofuranose, [aj2 = +7,00 (Chloroform),
27) 1,6-Anhydro-2-O-acetylsalicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss- D-glucofuranose, F. 87-880,
28) 1,6-Anhydro-2-0-(2-diäthylaminoäthyl)-3,5-di-O- benzyl.,l.D.glucofuranose, (a] 20 = +2,60 (Chloroform),
29) 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F. 121-1220,
30) 2,5-Di-O-salicyloyl-3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss-D-glu- cofuranose, F.
102-103,5 ,
31) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose, F. 6e620,
32) 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allo- furanose,
33) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(N-phenylcarbamoyl)-ss-D-allofuranose,
34) 1,6-Anhydro-2,5-di-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F.
136-137 ,
35) 1,6-Anhydro-2,3,5-tri-O-benzoyl-ss-D-allofuranose,
36) 1,6-Anhydro-2,3,5-tri-O-benzoyl-ss-D-glucofuranose,
37) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(a-naphthoyl)-ss-D- allofuranose,
38) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(a-naphthoyl)-ss- D-glucofuranose,
39) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(ss-naphthoyl)-ss- D-glucofuranose,
40) 2,5-Di-O-acetylsalicyloyl-3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss- D-glucofuranose,
41) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allo- furanose.
Beispiel 3
22,6 g sirupöse 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl- ss-D-glucofuranose werden in einer Lösung von 0,5 g Kaliumcarbonat in 400 ml Methanol 15 Stunden bei etwa 200 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der Ätherphase erhält man einen Sirup, der bei Behandlung mit Äther kristallisiert. Zweimaliges Umkristallisieren aus Äther bei 150 oder aus Äther:Cyclohexan = 1:1 ergibt die 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in Form von Kristallen vom F. 112-113 und [α]D20 = -8,70 (Chloroform). Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel in Cyclohexan:Essigester = 1:1 ergibt weitere 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in kristalliner Form.
Beispiel 4
1,6 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 70 ml Methanol werden bei Normaldruck mit 300 mg Sprozentiger Palladium-Kohle hydriert. Nach 10 Stunden ist das Ausgangsmaterial weitgehend verschwunden; Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Chloroform:Aceton = 9:1).
Man filtriert vom Katalysator ab, dampft zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 40 g Kieselgel in Chloroform:Aceton = 9:1. Man erhält die 1,6-Anhydro-3-O-ben zyl-B-D-glucofuranose in Form farbloser Kristalle vom F.
102-1030 und ta] 20 = +23,10 (Wasser).
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 6 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss- D-glucofuranose in 15 ml Pyridin tropft man bei etwa 25 eine Lösung von 3,72 g Nicotinsäurechlorid in 10 ml Pyridin.
Nach einer Stunde bei etwa 250 verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Äther, wäscht die Ätherphase mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser bis pH = 7, trocknet mit Natriumsulfat und erhält nach Einengen im Vakuum und Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther farblose Kristalle vom F. 98-1000 und [a]D = +13,60 (CHCl3) und aus der Mutterlauge weitere 1,6-Anhydro-3,5 di-O-benzyl-2-O-nicotinoyl-,B-D-glucofuranose.
Beispiel 6
Zu 7 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gibt man 2,7 g Kaliumhydroxydpulver und tropft dazu 5,2 g (4,7 ml) Benzylchlorid.
Nach Abklingen der Reaktion lässt man 1,5 Stunden bei etwa 250 stehen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, mit Ather und Wasser aufgenommen und die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen und
Eindampfen erhält man ein Öl, das über 200 g Kieselgel in
Chloroform chromatographiert wird. Man erhält nach Trocknen bei 0,01 Torr ein farbloses Öl, das langsam kristallisiert, Fp. 50-550, [a]D = +8,30 (CHCl3), die 1,6-Anhydro 2,3,5-tri-o-benzyl-B-D-glucofuranose.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 7 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl ss-D-glucofuranose und 1,42 g Kaliumhydroxydpulver in
30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd tropft man 2,61 g (2,05 ml) Dimethylsulfat. Nach 2 und 4 Stunden bei etwa 250 gibt man weitere 1,42 g Kaliumhydroxyd und 2,05 ml Dimethyl sulfat zu und erhitzt danach 2 Stunden auf 600. Das Reak tionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser und Äther aufgenommen und die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl filtriert man über 100 g Kieselgel in Chloroform und erhält ein farbloses Öl, [α]D20 = -3 (CHCl3), die 1,6-Anhydro
3,5-di-O-benzyl-2-O-methyl-ss-D-glucofuranose.
Beispiel 8
Eine Lösung von 7 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-,-D- glucofuranose, 9,65 g (10 ml) Methylisocyanat und 0,5 ml
Triäthylamin in 110 ml Benzol lässt man 15 Stunden bei etwa
250 stehen, dampft zur Trockne und trocknet den erhaltenen
Sirup bei 0,01 Torr. Man erhält einen zähen farblosen Sirup, [α]D20 = 16,90 (CHC13), die 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl
2-(N-methylcarbamoyl)-ss-D-glucofuranose.
Beispiel 9
Eine Lösung von 7 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-B-D- glucofuranose, 8,15 g (7,45 ml) Phenylisocyanat und 10 Trop fen Triäthylamin in 100 ml Benzol erhitzt man 4 Stunden unter Rückfluss. Man dampft zur Trockne und chromatogra phiert den sirupösen Rückstand über 350 g Kieselgel in Chlo roform:Aceton = 50:1 und erhält einen zähen Sirup, [a] 20 = -27,1 (CHCl3), die 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O (N-phenylcarbamoyl)-ss-D-glucofuranose.
Beispiel 10
Zu 5 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 30 ml Pyridin gibt man 2,3 g (1,91 ml) Benzoylchlorid in 10 ml Chloroform und lässt 15 Stunden bei etwa 250 stehen.
Man versetzt mit Wasser, dampft im Vakuum zum Sirup ein, nimmt mit Äther auf und schüttelt die Ätherphase mit 1-n.
Salzsäure, 5 zeiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser aus, trocknet und dampft ein. Man erhält Kristalle, die aus Äther/ Petroläther umkristallisiert werden, F. 81-830, [α]D20 + 7,30 (CHCl3), die 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-0 benzyl-ss-D-glucofuranose.
Beispiel 11
Zu einer gekühlten Lösung von 5 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O benzyl-ss-D-glucofuranose in 50 ml Pyridin gibt man 6,2 g Tosylchlorid in 20 ml Chloroform. Nach 5 Stunden bei 600 und 15 Stunden bei etwa 250 versetzt man mit Wasser, dampft im Vakuum zum Sirup ein, nimmt mit Äther auf und schüttelt mit 1-n. Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser aus. Nach Trocknen und Eindampfen liefert die Ätherphase Kristalle, die aus Methanol umkristalli siert werden, F. 92-92,50, [a] 20 = - -40,60 (CHCl3), die 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(p-toluolsulfonyl)-ss-D- glucofuranose.
Beispiel 12
Zu einer gekühlten Lösung von 5 g 1,6-Anhydro-3,5-di O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 50 ml Pyridin gibt man 3,68 g (2,44 ml) Mesylchlorid in 20 ml Chloroform und lässt 15 Stunden bei etwa 250 stehen. Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben auf und erhält Kristalle, die aus Methanol umkristallisiert werden, F. 142-1440, (a] r = -22,40 (CHCl3), die 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methylsulfonyl-ss-D-glucofuranose.
Beispiel 13
Eine Lösung von 10 g 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-ben zyl-3-O-methyl-ss-D-glucofuranose in 200 ml trockenem Methanol wird mit 0,3 g Kaliumcarbonat unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden bei etwa 250 gerührt. Anschliessend destilliert man das Methanol unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid/Methanol (15:1) säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Die so erhaltene und im Hochvakuum entgaste 1,6-Anhydro-5-O-benzyl-3-0- methyl-ss-D-glucofuranose fällt als gelbliches Öl vom Rt = 0,45 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Methanol (15:1) und [a]D = -@ 8 + 10 (Chloroform, c = 1,234) an.
Beispiel 14
Eine Lösung von 28 g 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-p chlorbenzyl-3-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose in 560 ml Methanol wird mit 0,9 g Kaliumcarbonat wie in Beispiel 14 be schrieben behandelt und aufgearbeitet. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) säulen chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die so erhaltene und im Hochvakuum entgaste 1,6-Anhydro-5-O-p-chlorben zyl-3-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose fällt als klares gelbliches Öl vom Rf = 0,2 (Dünnschichtchromatographie auf Kiesel gel) im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) und [aJ r = 100 + 10 (Chloroform, c = 1,026) an.
Beispiel 15
Eine Lösung von 18,1 g 1,5-Anhydro-2-O-benzyl-3-O-n- propyl-ss-D-xylofuranose in 180 ml Äthanol wird mit 1,5 g 5 8/o igem Palladium auf Kohle als Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur 12 Stunden unter einer Wasserstoffaufnahme von 1,58 Liter (103 6/0) hydriert. Der Kataly sator wird abfiltriert, mit Äthanol nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft.
Die so erhaltene 1,5-Anhydro-3-O-n-propyl-ss-D-xylofuranose wird im Hochvakuum kugelrohr-destilliert, Kp. 105-1300 (Badtemperatur) 0,2 Torr, optische Drehung [α]D20 = -17 # 1 (@ = 1,225 in Chloroform) und Rf = 0,1 an Kieselgel/ Dünnschichtplatten im System Äther/Petroläther (1:2).
Beispiel 16
15 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 60 ml Pyridin und 15 g Acetylsalicylsäurechlorid in 40 ml Chloroform lässt man 2 Stunden bei 500 reagieren. Man versetzt mit Eiswasser, nimmt mit Chloroform auf und schüttelt nacheinander mit 2-n. Salzsäure, 5 obiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser aus. Nach Trocknen über Natriumsulfat erhält man die 1,6-Anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-fl- D-glucofuranose als Öl, das an Kieselgel in Cyclohexan/Essigester 7:3 chromatographiert wird, [a] 2100 = +7,00 (Chloroform, c = 1).
Beispiel 17
5 g 1,6-Anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose werden bei 500 in 30 ml Pyridin mit 10 ml Acetanhydrid acetyliert. Nach 15 Stunden versetzt man bei etwa 250 mit Methanol, dampft ein und nimmt mit Chloroform auf. Nach Ausschütteln der Chloroformphase mit 1-n. Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser erhält man die 1,6-Anhydro-2-O-acetylsalicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose als Sirup, der aus Äther kristallisiert, F. 87880, 2100 = 5,20 (Chloroform, c = 1,55).
Beispiel 18 S g 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-fl-D-gluco- furanose hydriert man in Methanol mit 5 %iger Palladiumkohle bei etwa 250. Nach 1 Stunde ist 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung wird abgebrochen.
Man erhält die 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D- glucofuranose als Kristalle vom F. 121-1220.
Beispiel 19
Eine Lösung von 26,0 g 2,5-Di-O-acetyl-salicyloyl-3-Obenzyl-1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose in 860 ml einer 1-n.
Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel und dem Chiorwas- serstoff befreit. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Die über 1200 g Kieselgel mit dem Fliessmittel Äther/Petroläther (1:1) säulenchromatographisch gereinigte 2,5-Di-O-salicyloyl3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose erhält man als weisse Kristalle vom F. 102-103,50 und der optischen Dre hung[aj2100 rr + 10 (Chloroform, c = 0,818).
Beispiel 20
21,5 g 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose werden in einer Lösung von 0,8 g Kaliumcarbonat in 500 ml Methanol 15 Stunden bei etwa 200 gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der Ätherphase erhält man einen Sirup, der durch Elution mit Methylenchlorid/Essigester (3:1) säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt wird. Die so erhaltene 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose fällt als weisse Kristalle vom F. 60-620, Rf = 0,42 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (3:1) und [a]20 = +170 + 10 (Chloroform, c = 0,979) an.
Beispiel 21
In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man aus der 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose und Benzoylchlorid die 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O benzyl-fl-D-allofuranose.
Beispiel 22
Zu 3 g 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 20 ml Pyridin gibt man 3 ml Benzoylchlorid und lässt zwei Tage bei 500 reagieren. Dann versetzt man mit wenig Wasser, dampft im Vakuum den grössten Teil des Pyridins ab und verrührt mit Eis. Man erhält die 1,6-Anhydro-2,5-di-Obenzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in Form von Kristallen, die aus Methanol umkristallisiert werden, F, 136-1370, [α]D20 = -9,1 (Chloroform, c = 1,04).
Beispiel 23
Analog Beispiel 10 erhält man aus 126-Anhydro-3,5-di-O- benzyl-,B-D-allofuranose und a-Naphthoylchlorid die 1,6-An hydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(a-naphthoyl)-ss-D-allofuranose.
Beispiel 24
Analog Beispiel 10 erhält man aus 1,6-Anhydro-3,5-di-Obenzyl-ss-D-glucofuranose und a-Naphthoylchlorid die 1,6 Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-0- (a-naphthoyl) -B-D-glucofura- nose.
Beispiel 25
Analog Beispiel 10 erhält man aus 1,6-Anhydro-3,5-di-O benzyl-P-D-glucofuranose und fl-Naphthoylchlorid die 1,6 Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-q)-naphthoyl)-fl-D-glucofura- nose.
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 12,6 g 3-O-Benzyl-1,6-anhydro-ss-Dglucofuranose in 100 ml Methylenchlorid und 15 ml Pyridin tropft man unter Rühren bei 400 während 15 Stunden eine Lösung von 21,8 g Acetylsalicylsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser destilliert man unter vermindertem Druck das Methylenchlorid und Pyridin ab. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und mit eiskalter 2-n. Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen, Filtrieren und Eindampfen erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch auf 1200 g Kieselgel mit Ather/Petroläther (1:1) gereinigt. Man erhält so die 2,5-Di-O-acetyl-salicyloyl-3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss-D-gluco- furanose, die wie in Beispiel 19 beschrieben entacetyliert werden kann.
Beispiel 27
Kapseln, enthaltend 0,1 g des Wirkstoffes, können wie folgt hergestellt werden (für 10 000 Kapseln): Zusammensetzung: 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose 1000 g absolutes Athanol 100 g Die 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose wird mit dem Äthanol vermischt und das Gemisch mit Hilfe einer geeigneten Kapselmaschine in Weichgelatinekapseln abgefüllt.
The invention relates to a process for the preparation of new anhydrofuranose derivatives of the formula I.
EMI1.1
where R2 and Rs are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, arylalkyl or acyl and -A-O- is a radical -CHORs-CH2-O- or -CH (CH20Rs) -O-, where Rs or
Rs has one of the meanings given for R2, or in which two of the radicals R2, R3 and Rs or Rs together represent a lower alkylidene or aryl lower alkylidene radical, where one of the radicals R2, R3 and Rs or
R6 is different from hydrogen when the other two of these radicals are hydrogen, and where in compounds with -CHORs-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from methyl when the other two of these Radicals are methyl and where in compounds with -CHORs-CH2-O- as radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from acetyl if the other two of these radicals are acetyl, and where in compounds with -CHORs- CH2-O- as a radical -A-O one of the radicals R2, R3 and Rs is different from p-toluenesulfonyl if the other of these radicals are p-toluenesulfonyl, and in compounds with -CH (CH2ORs) -O- as a radical - AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from benzyl when the other two of these radicals are benzyl.
The new anhydrofuranose derivatives of the formula I are 1,5-anhydro-L- or -D-hexofuranose derivatives or 1,6-anhydro-L- or -D-hexofuranose derivatives, in particular 1,6-anhydro-fl-D-glucofuranose derivatives, 1 , 6-anhydro-BD-allofuranose derivatives, 1,6-anhydro-ss-D-mannofuranose derivatives, 1,6-anhydro-aD-glucofuranose derivatives and 1,6-anhydro-aL-idofuranose derivatives.
Alkyl R2, R3 and / or Rs or Ru is in particular lower alkyl, e.g. B. ethyl, iso-propyl, straight-chain or branched butyl, pentyl or hexyl bonded in any position, and especially methyl or n-propyl.
Alkenyl R2, R3 and / or Rs or Rs is in particular lower alkenyl, e.g. B. isopropenyl, 2-methallyl, 3-butenyl and especially allyl.
Arylalkyl R2, Rs and / or Rs or R6 is in particular aryl-lower alkyl, where the lower alkyl part has above all the above meaning and in particular is methyl, and where the aryl part is naphthyl or especially phenyl, which are optionally substituted, such as by halogen, lower alkyl , Lower alkoxy, trifluoromethyl and / or hydroxy, where the aryl part has several, such as two or three, but in particular only one, substituent, preferably in the 4-position, or is unsubstituted.
Halogen is e.g. B. bromine and especially chlorine.
Lower alkyl is in particular that indicated for R2, R3 and / or Rs or R6.
Lower alkoxy is in particular that which has the meaning given for R2, R3 and / or Rs or Rs in the lower alkyl part, such as ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy or especially methoxy.
Acyl R2, Rs and / or Rs or Rs is in particular an acyl radical of an organic acid, in particular an organic carboxylic acid. Acyl is especially alkanoyl, especially lower alkanoyl, such as acetyl or propionyl, or aroyl, such as naphthoyl-1, naphthoyl-2 and especially benzoyl, or benzoyl substituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy or lower alkanoyloxy, such as salicyloyl or acetylsalicyloyl , as well as pyridylcarbonyl, e.g. B. nicotinoyl, or an acyl radical of an organic sulfonic acid, e.g. B. an alkanesulfonic acid, in particular a lower alkanesulfonic acid such as methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or an arylsulfonic acid, in particular optionally lower alkyl-substituted phenylsulfonic acid, such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
However, acyl R2, R3 and / or Rs or Rs is also an acyl radical of an anti-inflammatory carboxylic acid, in particular an acyl radical of the formula II
EMI1.2
wherein Ar is a phenyl radical, preferably substituted by cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, aryl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkyl mercapto, phenoxy, phenyl mercapto, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy -, mercapto, lower alkylamino, di-lower alkylamino, phenylamino, N-phenyl-N-lower alkylamino or lower alkylene amino groups, in which the lower alkylene radical can optionally be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms optionally substituted by lower alkyl or lower awanoyl groups,
as well as lower alkenylenamino, lower alkanoylamino, carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl, N, N-di-lower alkylcarbamoyl, sulfamoyl, N-lower alkylsulfamoyl, N, N-di-lower alkylsulfamoyl, lower alkylsulfone, lower alkylsulfine or benzoyl groups, and also by , 2,3, J, -Tetrahydroquinolinyl- (1) -, 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl- (2) -, phenoxazinyl- (10) -, phenothiazinyl- (10) -, indolinyl- (1 ) -, 10,1 1-dihydro-5H-dibenz [b, fl-azepinyl- (5) -, A4-oxazolinyl- (3) -, A4-isoxazolinyl- (2) - or A4-thiazolillyl- ( 3) -, 2H-1,2-thiazinyl- (2) -, 3,4-, 3,6 or 5,6-dihydro-2H-1,2-thiazinyl- (2) -, 2,3-dihydro- 4H-1,2oxazinyl- (2) -, 3,4- or 3,6-dihydro-2H-1,3-oxazinyl- (3) -,
4H 1,4-oxazinyl- (4) -, 2,3-dihydro-4H-I, 4-oxazinyl- (4) -, 2H-1,2 oxazinyl- (2) - or 5,6-dihydro-2H 1,2-oxazinyl- (2) -, but preferably pyrrolyl- (1) -, isoindolinyl- (2) - or 3,6-dihydro-2H-1,2-oxazinyl- (2) - or 1-oxo -isoindolinyl (2) radicals, and / or lower alkyl or lower alkenyl groups can be substituted, where 2 lower alkyl groups in adjacent position can together form a lower alkylene or a lower alkenylene group, and the phenyl radical in a substituent of Ar, preferably in an appropriately substituted amino group , as substituents, e.g. B.
May contain lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl radicals and / or halogen atoms, R7 and Rs are identical or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl, lowerallenyl, lower alkynyl, lower alkylidene, lower alkenylidene or lower alkynylidene radical, a cycloalkyl, aryl-lower alkyl or aryl radical .
Cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkyl-lower alkyl are, for. B. mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkyl-lower alkyl, wherein a cycloalkyl part z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 5-8, ring carbon atoms, while a cycloalkenyl radical z. B. has up to 12, such as 3-8, preferably 5-8, ring carbon atoms, and, if possible, 2, in particular 1 double bond.
An aryl group is an aromatic hydrocarbon group, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular a phenyl and a naphthyl radical, which optionally, z. B. by nitro, lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, mono-, di- or polysubstituted, or together with a cycloaliphatic ring the remainder of a condensed ring system, in particular a 5-H-dibenzo [a, d] cycloheptenyl or a 10.1 l-dihydro-5-PI-dibenzo [a, dlcycloheptenyl radical.
Aryl lower alkyl is e.g. B. a radical specified for R2, such as in particular benzyl and 2-phenylethyl.
Lower alkenyloxy contains in particular one of the abovementioned mederalkenyl radicals as the lower alkenyl moiety and is in particular allyloxy or methallyloxy.
Lower alkyl mercapto contains in particular one of the above-mentioned lower alkyl radicals as the lower alkyl part and is in particular methyl mercapto or ethyl mercapto.
Lower alkylamino and di-lower alkylamino contain, as lower alkyl parts, in particular one of the above-mentioned lower alkyl radicals and are in particular methylamino, dimethylamino, ethylamino, N-methyl-N-ethylamino, diethylamino, n-propylamino or di-n-propylamino.
N-phenyl-N-lower alkylamino contains in particular one of the above-mentioned lower alkyl radicals as the mederalkyl part and is in particular N-phenyl-N-methyl-amino or N-phenyl N-ethyl-amino.
Lower alkylenamino, in which the lower alkylene radical can be interrupted by oxygen, sulfur or optionally substituted by lower alkyl or lower alkanoyl, are in particular those which have up to 8 ring members and up to 10 carbon atoms, and in which any heteroatoms contained by at least 2 carbon atoms Atoms are separated, such as pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethyl-thiomorpholino, piperazino, N'-lower alkyl-piperazino, e.g. B. N'-methyl-piperazino, N'-hydroxy-lower alkyl-piperazino, e.g. B. N '- (2-hydroxyethyl) piperazino or N'-hydroxymethyl piperazino, or N'-lower alkanoyl piperazino, z. B. N'-acetyl-piperazino.
Niederalkenylenamino in particular has 5 or 6 ring members, such as. B. A3-pyrrolinyl.
Lower alkanoylamino is primarily those with up to 4 atoms, such as propionylamino or acetylamino.
N-Mederalkyl-carbamoyl and N, N-Diniederalkylcarba- moyl contain as lower alkyl radicals in particular those mentioned for R2 and are z. B. N-methyl-carbamoyl, N-ethyl-carbamoyl, N, N-dimethyl-carbamoyl or N, N-diethyl-carbamoyl.
N-lower alkyl-sulfamoyl and N, N-di-lower alkyl-sulfamoyl, Niederallcylsulfon and Niederalkylsulfin contain as lower alkyl radicals in particular those mentioned for R2 and are z. B. N-methyl-sulfamoyl, N-ethyl-sulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethyl-sulfamoyl, methylsulfonyl, iithylsulfonyl, methylsulfinyl or ethylsulfinyl.
Benzoyl is e.g. B. by lower alkyl, especially lower alkyl indicated for R2, especially methyl, lower alkoxy, especially lower alkoxy indicated above, especially methoxy, halogen, especially bromine or chlorine, and / or trifluoromethyl substituted, preferably monosubstituted benzoyl and very particularly unsubstituted benzoyl.
Lower alkyl as a substituent of the radical Ar is, in particular, lower alkyl specified for R2, especially methyl.
Lower alkenyl as a substituent of the radical Ar is, in particular, the mederalkenyl given for R2, especially vinyl, A1- lyl or methallyl.
Lower alkylene primarily has 3 or 4 chain carbon atoms, such as 1,3-propylene or 1,4-butylene.
Lower alkenylene is in particular one with 3 or 4 chain carbon atoms, such as prop-1-enylene-1,3 or but-1-enylene
Lower alkynyl R7 or Rs is e.g. B. ethynyl, propargyl odex 2-butynyl, lower alkylidene R7 or Rs is z. B. methylidene, ethylidene, n-propylidene or iso-propylidene.
Lower alkenylidene R7 or Rs is e.g. B. vinylidene, allylidene or methallylidene.
Lower alkynylidene R7 or Rs is e.g. B. 2-propynylidene.
Cycloalkyl R7 or R8 has, in particular, the meaning given for cycloalkyl substituents of the radical Ar and is especially cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
Aryl lower alkyl R7 or Rs has in particular the meaning given for R2 and is above all benzyl or 2-phenylethyl.
Aryl R7 or Rs has in particular the meaning given for aryl substituents of the radical Ar and is above all phenyl.
A lower alkylidene radical making up two of the radicals R2, R3 and Rs or Rs is z. B. methylidene, githylidene or especially isopropylidene, and an aryl lower alkylidene radical, e.g. B. a Phenylniederalkylideny in which the phenyl moiety is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, such as especially benzylidene.
Anhydrofuranose derivatives are preferably 1,6-anhydro-ß-D-glucofuranose derivatives in all of the above and below connection areas.
The new compounds have valuable pharmacological properties.
The anhydrofuranose derivatives according to the invention show in particular fibrinolytic and thrombolytic effects, as can be shown in animal experiments, e.g. B. with oral administration of about 10 to about 200 mg / kg, in particular from about 10 to about 100 mg / kg to the rat. The fibrinolytic and thrombolytic effectiveness manifests itself in an experiment corresponding to the publication by M. Rüegg, L. Riesterer and R. Jaques, Pharmacology 4, 242-254 (1970), in a shortening of the euglobulin island lysis time.
The new compounds with an acyl residue of an anti-inflammatory carboxylic acid as residue R2, R3 and / or Rs or R6 also show novel anti-inflammatory and antinociceptive (analgesic) effects with low toxicity. Thus, in the adjuvans arthritis test, these new compounds are based on that of Newbould, Brit. J. Pharmacol., Vol. 21, pages 127-136 (1936) described method on rats when administered orally in doses of about 0.003 g / kg to about 0.03 g / kg pronounced anti-inflammatory effects. Furthermore, with the help of the Benzoquinone Writhing Syndrome Test [based on the method described by Siegmund et al., Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., Vol. 95, pp. 729-733 (1957)] a pronounced analgesic component can be found in the mouse when administered orally in doses of about 0.01 g / kg to about 0.05 g / kg . These new compounds can therefore be used as anti-inflammatory (anti-inflammatory), e.g. B. antioxidative or vascular permeability inhibiting, primarily as antiarthritic and analgesic compounds, especially for the treatment of inflammation of the rheumatic type use.
Particularly suitable because of their anti-inflammatory effects are compounds Ia of the formula I in which -A-O is a radical -CHORs-CH2-O- or -CH (CH20R6) -O- and at least one of the radicals R2, Rs and Rs or R6 is a Is acyl radical of an anti-inflammatory carboxylic acid and the other of the radicals R2, R3 and R5 or R6, independently of one another, are optionally hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or aryl-lower alkyl or two of the other radicals R2, R3 and Rs or R6 are optionally lower alkylidene or aryl-lower alkylidene.
Of these compounds Ia, particular mention should be made of compounds Ib in which -AO- is a radical -CHORs- CH2-O- or -CH (CH2ORs) -O- and at least one of the radicals R2, R3 and Rs or R6 is an acyl radical of the formula III
EMI3.1
where Rs is a hydrogen atom, a cycloalkyl or preferably a lower alkyl radical, Rio is a hydrogen atom, a halogen atom or the trifluoromethyl group, R11 is primarily a phenyl radical, but in particular a 5- to 8-membered cycloalkyl radical with preferably one double bond, preferably in # 1 Position, in the ring means, in the second place, a lower alkoxy,
Lower alkenyloxy or a preferably branched lower alkyl radical and a mono- or di-lower alkylamino, lower alkylenamino, lower alkenylenamino, phenylamino or N-phenyl-N-lower alkylamino radical or a pyrrolyl- (l) -, 3,6-dihydro-2-H- 1,2oxazinyl (2) or 1-oxo-isoindolinyl (2) radical, and the other of the radicals R2, R3 and Rs or R6, independently of one another, are optionally hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, benzyl, lower alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl, Are halobenzyl or trifluoromethylbenzyl or two of the other radicals R2, R3 and Rs or R6 are optionally lower alkylidene or benzylidene.
In compounds Ib -AO-, a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and one of the radicals Ps, R3 and Rs or Rs, preferably R2, is preferably an acyl radical of the formula III, in which Rs Is lower alkyl, Rio is hydrogen or chlorine, R11 is phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 1-cyclooctenyl, isopropyl, 1-methyl-n-propyl-1 or A3-pyrrolinyl, and the other two of the radicals R2, R3 and Rs or R6 are independently hydrogen, lower alkyl having 1-3 C atoms, allyl, methallyl, benzoyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, chlorobenzyl or trifluoromethylbenzyl.
Above all, however, in compounds Ib -AO- is a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and R2 is an acyl radical of the formula III, in which Rs is methyl, Rio is hydrogen, R11 is phenyl, cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl or A3-pyrrolinyl, and R3 and Rs or R6 are independently hydrogen, lower alkyl with 1-3 C atoms, allyl, methallyl, benzyl or chlorobenzyl.
Particular mention should be made of compounds Ib in which -AO- is a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O, R2 is an acyl radical of the formula III, in which R9 is methyl, R10 is hydrogen, Rit is phenyl, cyclohexyl , 1-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 1-cyclooctenyl, or # 3-pyrrolinyl, and R3 and Rs and R6, respectively, are hydrogen. Preferably, in all of the abovementioned connecting regions -A-O- is a radical -CHOR 3 -CH 2 -O-.
The 1,6-anhydro-3,5-di O-benzyl-2-O-α- [4- (cyclohexen-1-yl) -phenyl] -propionyl-ss-D-glucofuranose deserves particular mention.
Particularly suitable because of their fibrinolytic and thrombolytic effects are compounds Ic of the formula I in which -AO- is a radical -CHORs-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and R2, R3 and Rs or R6 are independently hydrogen , Lower alkyl, lower alkenyl, aryl-lower alkyl, lower alkanoyl or aroyl, or two of the radicals R2, R3 and R5 or R6 are lower alkylidene or aryl-lower alkylidene, where one of the radicals R2, R3 and Ps or
R6 is different from hydrogen when the other two of these radicals are hydrogen, and where in compounds with -CHOR5-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from methyl when the other two of these Radicals are methyl, and where in compounds with -CHOR5-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from acetyl when the other two of these radicals are acetyl, and where in compounds with -CH (CH2OR6) -O- as a radical -AO- one of the radicals R2, Ps and R6 is different from benzyl if the other two of these radicals are benzyl.
Of the compounds Ic of the formula I, those are to be emphasized in which -AO- is a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH20R6) -O- and R2, R3 and Rs or R6 are independently lower alkyl, lower alkenyl, aryl-lower alkyl , Lower alkanoyl, halobenzoyl, lower alkylbenzoyl, lower alkoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxybenzoyl or pyridylcarbonyl, or two of the radicals R2, R3 and Rs or R6 are hydrogen and the third of the radicals R2, R3 and Rs or R6 are lower alkyl, lower alkenyl, , Lower alkanoyl or aroyl, or two of the radicals R2, R3 and R5 or
R6 are lower alkylidene or aryl-lower alkylidene and the third of the radicals R2, Ps and Rs or R6 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, aryl-lower alkyl, lower alkanoyl or aroyl.
Of the compounds Ic of the formula I, particular emphasis should be given to those in which -AO- is a radical -CHOR5-CH2 O- or -CH (CH2OR6) -O- and R2, R3 and R5 or R6 are independently hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl , Benzyl, lower alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkanoyl, benzoyl, halobenzoyl, lower alkylbenzoyl, lower alkoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxybenzoyl or pyridylcarbonyl, where R6 is or R6 and R6 are benzidene or pyridylcarbonyl, where R6 is or R3 and R6 are pyridylcarbonyl, where R3 is or R3 and R6 are pyridylcarbonyl, respectively, R3 and R6 are pyridylcarbonyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkanoyl, benzoyl, halobenzoyl, Residues R2 R3 and Rs resp.
R6 is different from hydrogen when the other two of these radicals are hydrogen, wherein in compounds with -CHOR5-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from methyl when the other two of these radicals Are methyl, and where in compounds with -CHOR5-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from acetyl when the other two of these radicals are acetyl, and where in compounds with -CH ( CHzOR6) -O- as the radical -A-Oone of the radicals R2, R3 and R6 is different from benzyl when the other two of these radicals are benzyl.
Of the compounds Ic of the formula I, particular emphasis should be given to those in which -AO- is a radical -CHOR5-CH2- O- or -CH (CH2OR6) -O- and R2, R3 and R5 or R6 are independently lower alkyl with 2- 7 carbon atoms, lower alkenyl, lower alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkanoyl with 3-7 carbon atoms, benzoyl, halobenzoyl, lower alkylbenzoyl, lower alkoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkane or two oxybenzoyl radicals, hydroxybenzoyl, lower alkane or two oxybenzoyl radicals, R2 and R2 are lower alkanoyl or two oxybenzoyl, or R6 are lower alkylidene or benzylidene, or two of the radicals R2, Ps and Ps or R6 are hydrogen and the third of the radicals R2, R3 and Rs or
R6 is lower alkyl, lower alkenyl, benzyl, lower alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkanoyl, benzoyl, halobenzoyl, lower alkylbenzoyl, lower alkoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxybenzoyl or pyridylcarbonyl.
Preferably in compound Ic -AO- is a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and each of the radicals R2, R3 and Rs or R6 is independently hydrogen, lower alkyl with 1-3 C- Atoms, allyl, methallyl, benzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, chlorobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkanoyl with 2-4 carbon atoms, benzoyl, chlorobenzoyl, methylbenzoyl, methoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxy-pyramidyl carbon with 2-4 C where one of the radicals R2, Ps and Rs or R6 is different from hydrogen when the other two of these radicals are hydrogen,
and wherein in compounds with -CHORs-CH2-O- as a radical -AO- one of the radicals Rz, R3 and Rs is different from methyl, if the other two of these radicals are methyl, wherein in compounds with -CHORs- CH2-O- as a radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from acetyl if the other two of these radicals are acetyl and where in compounds with -CH (CH2OR6) O- as radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R6 is different from benzyl when the other two of these radicals are benzyl.
Of the compounds Ic of the formula I, particular mention should be made of those in which -A-O- is a radical -CHOR5-CH2
0- or -CH (CH2OR6) -O- and Ps, Ps and Rs or R6 are independently lower alkyl with 2 or 3 carbon atoms, allyl, methallyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, chlorobenzyl,
Trifluoromethylbenzyl, lower alkanoyl with 3 or 4 carbon atoms, benzoyl, chlorobenzoyl, methylbenzoyl, methoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxybenzoyl with 2-4 carbon atoms in the lower alkanoyloxy or pyridylcarbonyl, or two of the radicals R2, or R3 and R5, Rs are hydrogen and the third of the radicals Ps, R3 and Rs or
R6 lower alkyl with 1-3 carbon atoms, allyl,
Methallyl, benzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, chlorobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkanoyl with 2-4 C.
Atoms, benzoyl, chlorobenzoyl, methylbenzoyl, methoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxybenzoyl with 2-4 carbon atoms in the lower alkanoyl oxy part or pyridylcarbonyl.
Above all, compounds Ic of the formula I should be mentioned in which -A-O- is a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH20R6) -
0-, R2 is hydrogen, lower alkyl with 1-3 C atoms, allyl, methallyl, benzyl, chlorobenzyl, lower alkanoyl with 2-4
C atoms, benzoyl, o-hydroxybenzoyl, o-lower alkanoyl oxybenzoyl with 2-4 C atoms in the o-lower alkanoyloxy part or pyridylcarbonyl, and R3 and Rs or R6 independently of one another are hydrogen, lower alkyl with 1-3 atoms, allyl, methallyl , Benzyl or chlorobenzyl, where one of the radicals R2, R3 and Rs or
R6 is different from hydrogen when the other two of these radicals are hydrogen, and where in compounds with -CHOR5-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from methyl when the other two are different of these radicals are methyl, and where in compounds with -CHOR5-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and Rs is different from acetyl when the other two of these radicals are acetyl, and in compounds with -CH (CH2OR6) -O- as a radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R6 is different from benzyl if the other two of these radicals are benzyl.
Particularly suitable are compounds Ic of the formula I in which -A-O- is a radical -CHOR5-CH2-O- or H (0HiOPs) -
O- is, R2 is lower alkyl with 1-3 C atoms, allyl, methallyl, benzyl, chlorobenzyl, lower alkanoyl with 24 C atoms, benzoyl, o-hydroxybenzoyl, o-lower alkanoyloxybenzoyl with 2-4 C atoms in the o-lower alkanoyloxy part or Is pyridylcarbonyl, and R3 and Rs or R6, independently of one another, are hydrogen, lower alkyl having 2 or 3 carbon atoms, allyl, methallyl or chlorobenzyl.
Also particularly suitable are compounds Ic of the formula I in which -A-O- is a radical -CHOR5 -CH2-O- or -CH (CH20Rs) -O-, R2 is hydrogen and R3 and Rs or
R6 are independently lower alkyl with 1-3 atoms, allyl, methallyl, benzyl or chlorobenzyl.
Preferably, in all of the abovementioned connecting regions -A-O- is a radical -CHOR 3 -CH 2 -O-.
Particularly noteworthy are the 1,6-anhydro-3,5-di-0benzyl-2-O-salicyloyl-ss-D-glucofuranose, the 2-O-acetylsalicyloyl-1,6-anhydro-3,5-di-O -benzyl-ss-D-glucofuranose, the 2-0-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-ss-D-glucofuranose, the 1,6-anhydro-3-O-benzyl -ss-D-glucofuranose and especially 1,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-ss-D-glucofuranose.
The new anhydrofuranose derivatives are prepared according to the invention by adding a compound of the formula IV
EMI4.1
wherein A, R2 and R3 have the above meanings and one of the radicals Xi and X2 is a radical which can be cleaved while leaving a negatively charged oxygen atom and the other is a radical which can be split off while leaving a carbonium ion, treated with acid or base.
A radical Xi or X2 that can be cleaved while leaving a negatively charged oxygen atom is in particular the hydroxyl group.
A radical Xi that can be cleaved while leaving a negatively charged oxygen atom is also, in particular, reactive etherified hydroxy. Reactive etherified hydroxy is primarily aryl methoxy, such as lower alkylbenzyloxy, lower alkoxybenzyloxy, halobenzyloxy and, in particular, benzyloxy.
A radical Xi that can be cleaved while leaving a negatively charged oxygen atom is also acyloxy. Acyloxy is e.g. B. alkanoyloxy, such as lower alkanoyloxy, e.g. B. propionyloxy or especially acetoxy, and aroyloxy, such as lower alkylbenzoyloxy, z. Methylbenzoyloxy, lower alkoxybenzoyloxy, e.g. Methoxybenzoyloxy, halobenzoyloxy, e.g. B.
Chlorobenzoyloxy or, in particular, benzoyloxy.
A radical that can be split off leaving a carbonium ion is Xi or X2 is in particular a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
A residue Xi that can be split off leaving a carbonium ion is also, in particular, reactive esterified hydroxyl, such as a strong inorganic or organic acid such as sulfuric acid or an organic sulfonic acid such as an aromatic or aliphatic sulfonic acid, e.g. B. benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, lower alkanesulfonic acid, e.g. B. methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid esterified hydroxyl group. For example, Xi stands for benzenesulfonyloxy, 4-bromobenzenesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy.
A radical Xi that can be split off leaving a carbonium ion is also in the second line in particular free, reactive esterified or reactive etherified hydroxy, or Xi forms epoxy together with OR2. Reactive esterified hydroxy X2 is in particular one by a strong inorganic or organic acid such as sulfuric acid or a lower alkanecarboxylic acid such as propionic acid or especially acetic acid or an arylcarboxylic acid such as benzoic acid, or halobenzoic acid, e.g. B.
Chlorobenzoic acid esterified hydroxyl group. Thus, X2 stands in particular for benzoyloxy, propoxy or, above all, for acetoxy. Reactive etherified hydroxy Xi is in particular an aliphatically etherified hydroxy group, such as cycloalkyloxy, e.g. B. cyclohexyloxy, aryl-lower alkoxy, such as benzyloxy, or especially alkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy or ethoxy.
Particularly suitable radicals X2 in compounds of the formula V which can be split off leaving a carbon ion are hydroxy epoxy formed together with OR2, and in particular halogen or lower alkanoyloxy, e.g. B. acetoxy.
Particularly suitable radicals Xi in compounds of the formula IV which can be split off leaving a carbonium ion are halogen, such as iodine, or sulfonyloxy groups, such as p toluenesulfonyloxy.
The treatment of a compound of the formula IV with acid or base is carried out in particular with a Lewis acid, a strong inorganic acid or an inorganic or organic base.
Lewis acids are electron acceptors z. B. those in which an atom has fewer electrons than a full octet, such as boron-lower alkyl, e.g. B. boron trimethyl or especially boron trihalides, e.g. B. boron trifluoride, boron trichloride or boron tribromide. Suitable Lewis acids are, above all, metal halides in which the central atom can accommodate more than eight external electrons, such as titanium tetrahalides, niobium pentahalides or tantalum pentahalides, e.g. B. titanium tetrachloride, niobium pentachloride or tantalum pentachloride, or especially tin dihalides, zinc dihalides and especially tin tetrahalides, e.g. B. tin dichloride, zinc dichloride and especially tin tetrachloride.
Suitable strong inorganic acids are e.g. B. hydrohalic acids, especially hydrofluoric acid.
Suitable inorganic bases are, in particular, alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or especially barium hydroxide. Suitable organic bases are in particular alkali metal alcoholates, such as alkali lower alkanolates, e.g. B. sodium ethylate, potassium tertiary butoxide or especially sodium methylate, and nitrogen bases, such as sterically hindered nitrogen bases, for. B. tertiary amines or quaternary ammonium salts of tertiary amines, such as tri-lower alkyl amines, z. B. triethylamine or especially trimethylamine, or tri-lower alkylammonium halides, e.g. B. triethylammonium bromide or especially trimethylammonium bromide, or aromatic nitrogen heterocycles such as quinoline or pyridine.
In the case of compounds of the formula IV in which one of the radicals X1 and Xi is hydroxy and the other is halogen, treatment can advantageously be carried out with acid or base.
If X1 is hydroxy and Xi is halogen, suitable acids are, for. B. hydrofluoric acid or especially Lewis acids, and suitable bases are e.g. B. hindered organic nitrogen bases. If X1 is halogen and Xi is hydroxy, suitable acids are e.g. B. hydrofluoric acid or especially Lewis acids, and suitable bases are e.g. B. inorganic or organic bases.
If X1 is a radical which can be split off leaving a negatively charged oxygen atom and Xi is a radical which can be split off while leaving a carbonium ion, the treatment is preferably carried out with acids, such as strong inorganic acids or Lewis acids. The treatment can be carried out in a manner known per se with cooling, e.g. B. at 100 C to about + 100 C, or at room temperature, i.e. at about f200 C). To accelerate the reaction can also be slightly heated, for. B. to about 40 C. The treatment is advantageously carried out in a solvent, conveniently in halogenated hydrocarbons, such as in halo-lower alkanes, eg. B.
Methylene chloride, chloroform or especially dichloroethane, preferably with the exclusion of water.
If X1 is a residue which can be split off leaving a carbonium ion, which is generally split off with inversion at the carbon atom to which X1 is bonded, and if Xj is a residue which can be split off leaving a negatively charged oxygen atom, it is preferably treated with bases such as with inorganic or organic bases, especially with alkali alcoholates. The treatment can be carried out in a manner known per se with cooling, e.g. B. at 100 C to about + 100 C, or at room temperature, so at about +200 C, can be carried out. To accelerate the reaction can also be slightly heated, for. B. to about 400 C. The treatment is advantageously carried out in a solvent, conveniently in water, in alcohols such as lower alkanol, e.g. B.
Methanol or ethanol, or in ethers such as dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
In the compounds obtained, in the context of the end products, substituents can be modified, introduced or split off in the customary manner, or the compounds obtained can be converted into other end products in the customary manner.
Thus, in compounds obtained which contain at least one free hydroxyl group, these can be converted into a radical R2, R3, Ps or Rs other than hydrogen, in particular as described above.
Furthermore, in compounds obtained which have at least one removable radical, this can be split off.
So you can in particular in compounds obtained which have a solvolytically cleavable residue, this solvolytically, z. B. hydrolytically or alcoholytically, split off. A hydrolytically or alcoholytically cleavable residue is z. B. a ylidene, which is formed by two radicals R2, R3 and Ps or Rs together, and which in the usual way by treatment with water or an alcohol such as a lower alkanol, z. B. methanol or ethanol, in the presence of an acid, e.g. An inorganic acid such as a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid, or an organic acid such as a carboxylic acid or dicarboxylic acid, e.g. B. acetic acid, or a sulfonic acid such as 4-toluenesulfonic acid is split off under mild conditions.
This cleavage is preferably carried out in the presence of a diluent, a reactant, u. a. an alcoholic reagent or an organic acid such as acetic acid can also serve as such at the same time; a mixture of solvents or diluents can also be used. If an alcohol is used, it is preferably carried out in the presence of a hydrohalic acid, in particular hydrochloric acid, if water is used, preferably in the presence of an organic carboxylic acid, especially formic or oxalic acid, especially in the presence of acetic acid, the reaction being carried out if necessary , with cooling, but primarily at room temperature or at elevated temperature (e.g. at about 250 C to about 1500 C), optionally in a closed vessel under pressure and / or in an inert gas such as nitrogen atmosphere.
If an alcohol is used as the reagent in the above cleavage reaction in the presence of an anhydrous acid, in particular hydrogen chloride, one of the two hydroxyl groups etherified together by the ylidene radical can be etherified at the same time during the liberation. The cleavage reaction can therefore be used at the same time to introduce an etherified hydroxy group in a compound obtainable according to the process.
In a compound obtained with a hydrogenolytically cleavable group, primarily a hydroxy group etherified by an optionally substituted benzyl radical or a benzylidenedioxy group, such a group can be formed by known methods, e.g. B. by treating with nascent or catalytically activated hydrogen, such as hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. palladium catalyst, be converted into a hydroxyl group.
In a compound obtained with an acyl radical R2, R3 and / or Rs or Ps, an acyloxy group can be converted into a hydroxyl group, e.g. B. by hydrolysis or by alcoholysis, preferably in the presence of a mild basic agent such as an alkali metal hydrogen carbonate. The release of the hydroxyl group can optionally also occur during the cleavage of a ylidene radical, e.g. B. when treating a corresponding compound with an alcohol in the presence of an acid. If, when splitting off an ylidene group, water is used in the presence of an acid, the two hydroxyl groups etherified by such a group are obtained in free form. An esterified hydroxyl group can also be converted into another esterified hydroxyl group.
In a compound obtained with an acyl radical R2, Ps and / or Rs or Rs, this can be converted in the usual way into an alkyl radical, alkenyl radical or arylalkyl radical.
This conversion into a correspondingly etherified hydroxyl group is preferably carried out by treating the starting material with a corresponding, if appropriate, esterified, e.g. B. carried out as above alcohol. The reaction of acyloxy groups of the starting material is preferably carried out in the presence of an acid, in particular a mineral such as hydrogen halide, e.g. B.
Hydrochloric acid, or especially when reacted with a reactive esterified alcohol in the presence of a suitable acid-binding agent, such as. B. a silver, lead or mercury salt or a corresponding oxide or a tertiary base carried out, with metal derivatives of alcohol, such as the corresponding alkali metal, z. B. sodium or potassium, or alkaline earth metal, e.g. B. magnesium or silver compounds can be used. Instead of an acid, you can also use an acidic ion exchange resin. This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, and an alcoholic reagent can also be used as such.
Compounds with basic groups can be in the form of acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, e.g. B. with organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, or with organic, such as aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B. vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, phenyl acetic, benzoin, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic , Salicylic, aminosalicylic, embon or nicotinic and methanesulphonic, ethanesulphonic, 2-hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, benzenesulphonic, p-toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanilic or cyclohexylsulphamic acid are present. Salts of this type can e.g.
B. can be obtained by treating free compounds containing basic groups with the acids or with suitable anion exchangers.
As a result of the close relationships between the new compounds in the free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following, the free compounds or the salts are meaningfully and appropriately also the corresponding salts or free compounds.
The new compounds can be present as isomer mixtures, such as racemates or diastereoisomeric mixtures, or in the form of the pure isomers, such as optically active components. The isomer mixtures obtained can be separated into the pure isomers by known methods. Racemates can be z. B. due to physico-chemical differences such. B. those of the solubility, their diastereomeric salts, or by fractionated
Crystallize from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin-layer chromatography, on an optically active carrier material, separate into the optically active antipodes. This isolates the pharmacologically more effective or less toxic pure isomer, in particular the more effective or less toxic active antipodes, before geous enough.
The processes described above are carried out according to methods known per se, in the absence or preferably in the presence of diluents or solvents, if necessary with cooling or heating, under elevated pressure and / or in an inert gas such as nitrogen atmosphere.
Taking into account all the substituents in the molecule, if necessary, especially in the presence of easily hydrolyzable O-acyl radicals, particularly gentle reaction conditions, such as short reaction times, use of mild acidic or basic agents in low concentration, stoichiometric proportions, choice of suitable catalysts, solvents, Temperature and / or pressure conditions.
The invention also relates to those embodiments of the method in which one on any one. Step of the process proceeds as an intermediate available compound and..performs the missing process steps, or terminates the process at any stage, or forms a starting material under the reaction conditions or used in the form of a reactive derivative or salt. The starting materials are preferably those which, according to the process, lead to the compounds described above as being particularly valuable.
The starting materials are known or can be prepared by methods known per se.
The invention also relates to pharmaceutical preparations which contain an anhydrofuranose derivative of the formula I, in which Rz and Ps are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, arylalkyl or acyl and -AO- is a radical -CHORs-CH2-O- or -CH (CH20Rs) -O- is in which Rs and R6 have one of the meanings given for R2, or in which two of the radicals R2, R3 and Rs or R6 together represent a ylden radical.
Preferred pharmaceutical preparations are those which contain an anhydrofuranose derivative from the particularly emphasized compound areas or individual compounds.
The pharmaceutical preparations according to the invention advantageously contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic rule, solid or liquid, pharmaceutically usable
Carriers which are suitable for enteral, parenteral or topical administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the anhydrofuranose derivatives, such as. B. water, gelatin, lactose,
Starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, sup positorien, creams, ointments or in liquid form as solutions (z. B. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliaries, e.g. B. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers,
Salts to regulate the osmotic pressure and / or
Buffers included. The present pharmaceutical prepa rate, if desired, further pharmacologically valuable
Substances may contain, are in a known manner, for. B. by means of conventional mixing, granulating or Dra gierverfahren, produced and contain from about 0.1 / 0 to about 75 0 / o, in particular from about 1 s / o to about 50 b / o des
Active ingredient.
The invention also relates to the treatment of warm-blooded animals to achieve fibrinolytic, thrombolytic and / or anti-inflammatory effects by administering a pharmaceutical preparation according to the invention. Before geous, the daily dose for a warm-blooded animal weighing about 70 kg is about 50-500 mg per day, preferably about 100-300 mg per day.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 950 mg of 10-acetyl-2-O-allyl-3,6-di-0-benzyl-4-O-mesyl-aD-glucopyranose in 10 ml of N, N-dimethylformamide is mixed with 390 mg of sodium azide and under Stirring heated to 1200 for 1.5 hours. This mixture is cooled and 50 ml of water are added. It is extracted with ether, the organic phase is washed three times with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on 10 g of silica gel with ether / petroleum ether 1/1 as the mobile phase. The 1,5-anhydro-2-O-allyl-3,6-di-0benzyl-aD-galactofuranose is obtained as a colorless oil with an Rf value of 0.52 (thin layer chromatography on silica gel) in the ether / petroleum ether 2/1 system, [a32 = +620 + 10 (chloroform, c = 1.306).
Example 2
The following compounds are obtained in an analogous manner:
1) 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, [α] D20 = -20.6 (chloroform),
2) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, m.p. 112-1130,
3) 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F. 1021030,
4) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-nicotinoyl-ss-D-glucofuranose, m.p. 98-1000,
5) 1,6-anhydro-2,3,5-tri-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, m.p. 50-550,
6) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-mannofuranose, m.p. 117-1190,
7) 1,6-anhydro-3,5-di- O -benzyl-2-0-methyl-ss-D-glucofuranose, J [?
;] D20 = 30 (chloroform),
8) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2- (N-methylcarbamoyl) -fl-D-glucofuranose, [a] = -16.9 (chloroform),
9) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (N-phenylcarbamoyl) -ss-D-glucofuranose, [α] D20 = -27.1 (chloroform),
10) 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F. 81-830,
11) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (p-toluenesulfonyl) - ss-ss-D-glucofuranose, m.p. 92-92.5,
12) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methylsulfonyl-, B-D-glucofuranose, F. 142-1440,
13) 2-O-acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-glucofuranose, Rf = 0.23 (thin-layer chromatography on silica gel) cyclohexane / ethyl acetate (2:
:1),
14) 1,5-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-glucofuranose [α] D20 = -8 # 1 (chloroform),
15) 2-O-acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-propyl-ss-D glucofuranose, Ri = 0.30 (thin-layer chromatography on silica gel) cyclohexane / ethyl acetate (2:
:1),
16) 1,6-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, [α] D20 = -4 # 1 (chloroform),
17) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-p-chlorobenzyl-3-O-n propyl-B-D-glucofuranose, yellowish oil,
18) 1,6-Anhydro-5-O-p-chlorobenzyl-3-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, clear yellowish oil,
19) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, (aJ = + 150 + 10 (chloroform),
20) 1,6-anhydro-3,5-di-O-methyl-ss-D-glucofuranose, b.p. 140-150 (outside temperature), 0.05 torr,
21) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, as a colorless oil, boiling point.
90-100 (outside temperature), 0.04 Torr,
22) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, as a colorless oil, bp 90-100 (outside temperature), 0.04 Torr,
23) 1,5-Anhydro-2-O-methyl-3-O-n-propyl-ss-D-xylo furanose, bp 450, 0.02 torr,
24) 1,5-Anhydro-2-O-benzyl-3-O-n-propyl-ss-D-xylofuranose, bp 1100, 0.01 torr,
25) 1,5-Anhydro-3-O-n-propyl-ss-D-xylofuranose, bp.
105-130 (bath temperature), 0.2 torr,
26) 1,6-Anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, [aj2 = +7.00 (chloroform),
27) 1,6-Anhydro-2-O-acetylsalicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss- D-glucofuranose, F. 87-880,
28) 1,6-Anhydro-2-0- (2-diethylaminoethyl) -3,5-di-O-benzyl., I. D. glucofuranose, (a] 20 = +2.60 (chloroform),
29) 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F. 121-1220,
30) 2,5-Di-O-salicyloyl-3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose, F.
102-103.5,
31) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose, F. 6e620,
32) 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allo-furanose,
33) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (N-phenylcarbamoyl) -ss-D-allofuranose,
34) 1,6-Anhydro-2,5-di-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F.
136-137,
35) 1,6-anhydro-2,3,5-tri-O-benzoyl-ss-D-allofuranose,
36) 1,6-anhydro-2,3,5-tri-O-benzoyl-ss-D-glucofuranose,
37) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (a-naphthoyl) -ss-D- allofuranose,
38) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (a-naphthoyl) -ss- D-glucofuranose,
39) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (ss-naphthoyl) -ss- D-glucofuranose,
40) 2,5-Di-O-acetylsalicyloyl-3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss- D-glucofuranose,
41) 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose.
Example 3
22.6 g of syrupy 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose are in a solution of 0.5 g of potassium carbonate in 400 ml of methanol for 15 hours at about Stirred at 200 C. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up with ether and the ether solution is washed with water. After drying, filtration and evaporation of the ether phase, a syrup is obtained which crystallizes on treatment with ether. Twice recrystallization from ether at 150 or from ether: cyclohexane = 1: 1 gives 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in the form of crystals of F. 112-113 and [ α] 20 D = -8.70 (chloroform). Chromatography of the mother liquor on silica gel in cyclohexane: ethyl acetate = 1: 1 gives a further 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ß-D-glucofuranose in crystalline form.
Example 4
1.6 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 70 ml of methanol are hydrogenated at normal pressure with 300 mg of solid percent palladium-carbon. After 10 hours the starting material has largely disappeared; Thin layer chromatography (silica gel, chloroform: acetone = 9: 1).
The catalyst is filtered off, evaporated to dryness and the residue is chromatographed on 40 g of silica gel in chloroform: acetone = 9: 1. The 1,6-anhydro-3-O-benzyl-B-D-glucofuranose is obtained in the form of colorless crystals from F.
102-1030 and ta] 20 = +23.10 (water).
Example 5
A solution of 3.72 g of nicotinic acid chloride in 10 ml of pyridine is added dropwise at about 25 to a solution of 6 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-s-D-glucofuranose in 15 ml of pyridine.
After one hour at about 250, the reaction mixture is distributed between water and ether, the ether phase is washed with sodium hydrogen carbonate solution and water to pH = 7, dried with sodium sulfate and, after concentration in vacuo and recrystallization from chloroform / petroleum ether, colorless crystals of F. 98 are obtained -1000 and [a] D = +13.60 (CHCl3) and from the mother liquor further 1,6-anhydro-3,5 di-O-benzyl-2-O-nicotinoyl-, BD-glucofuranose.
Example 6
2.7 g of potassium hydroxide powder are added dropwise to 7 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 30 ml of absolute dimethyl sulfoxide and 5.2 g (4.7 ml) of benzyl chloride are added dropwise .
After the reaction has subsided, the mixture is left to stand at about 250 for 1.5 hours. The reaction solution is evaporated in vacuo, taken up with ether and water and the ether phase washed neutral with water. After drying and
Evaporation gives an oil that over 200 g of silica gel in
Chloroform is chromatographed. After drying at 0.01 torr, a colorless oil is obtained which slowly crystallizes, mp 50-550, [a] D = +8.30 (CHCl3), the 1,6-anhydro 2,3,5-tri- o-benzyl-BD-glucofuranose.
Example 7
To a solution of 7 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl ss-D-glucofuranose and 1.42 g of potassium hydroxide powder in
30 ml of absolute dimethyl sulfoxide are added dropwise to 2.61 g (2.05 ml) of dimethyl sulfate. After 2 and 4 hours at about 250, a further 1.42 g of potassium hydroxide and 2.05 ml of dimethyl sulfate are added and then heated to 600 for 2 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, taken up with water and ether and the ether phase with water washed neutral, dried and evaporated. The oil obtained is filtered through 100 g of silica gel in chloroform and a colorless oil is obtained, [α] D20 = -3 (CHCl3), the 1,6-anhydro
3,5-di-O-benzyl-2-0-methyl-ss-D-glucofuranose.
Example 8
A solution of 7 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl -, - D-glucofuranose, 9.65 g (10 ml) of methyl isocyanate and 0.5 ml
Triethylamine in 110 ml of benzene is left at about 15 hours
250 stand, evaporates to dryness and dries the obtained
Syrup at 0.01 torr. A viscous colorless syrup is obtained, [α] D20 = 16.90 (CHCl3), the 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl
2- (N-methylcarbamoyl) -ss-D-glucofuranose.
Example 9
A solution of 7 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-BD-glucofuranose, 8.15 g (7.45 ml) of phenyl isocyanate and 10 drops of triethylamine in 100 ml of benzene is heated for 4 hours Reflux. It is evaporated to dryness and the syrupy residue is chromatographed over 350 g of silica gel in chloroform: acetone = 50: 1 and a viscous syrup is obtained, [a] 20 = -27.1 (CHCl3), the 1,6-anhydro-3 , 5-di-O-benzyl-2-O (N-phenylcarbamoyl) -ss-D-glucofuranose.
Example 10
2.3 g (1.91 ml) of benzoyl chloride in 10 ml of chloroform are added to 5 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 30 ml of pyridine and the mixture is left for 15 hours about 250 stand.
Water is added, the mixture is evaporated to a syrup in a vacuum, taken up with ether and the ether phase is shaken with 1-n.
Hydrochloric acid, 5 point sodium bicarbonate solution and water, dry and evaporate. Crystals are obtained which are recrystallized from ether / petroleum ether, F. 81-830, [α] D20 + 7.30 (CHCl3), the 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di- 0 benzyl-ss-D-glucofuranose.
Example 11
6.2 g of tosyl chloride in 20 ml of chloroform are added to a cooled solution of 5 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O benzyl-ss-D-glucofuranose in 50 ml of pyridine. After 5 hours at 600 and 15 hours at about 250, water is added, the mixture is evaporated to a syrup in vacuo, taken up with ether and shaken with 1-n. Hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water. After drying and evaporation, the ether phase yields crystals which are recrystallized from methanol, m.p. 92-92.50, [a] 20 = - -40.60 (CHCl3), the 1,6-anhydro-3,5-di -O-benzyl-2-O- (p-toluenesulfonyl) -ss-D- glucofuranose.
Example 12
3.68 g (2.44 ml) of mesyl chloride in 20 ml of chloroform are added to a cooled solution of 5 g of 1,6-anhydro-3,5-di O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 50 ml of pyridine and left Stand at about 250 for 15 hours. The procedure is as described in Example 11 and crystals are obtained which are recrystallized from methanol, F. 142-1440, (a] r = -22.40 (CHCl3), the 1,6-anhydro-3,5-di- O-benzyl-2-0-methylsulfonyl-ss-D-glucofuranose.
Example 13
A solution of 10 g of 2-O-acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-glucofuranose in 200 ml of dry methanol is mixed with 0.3 g of potassium carbonate with exclusion of moisture 16 Stirred at about 250 hours. The methanol is then distilled off under reduced pressure and the residue is taken up in ether. The ether solution is washed neutral with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by elution with methylene chloride / methanol (15: 1) by column chromatography on silica gel.
The 1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-0-methyl-ss-D-glucofuranose thus obtained and degassed in a high vacuum precipitates as a yellowish oil with Rt = 0.45 (thin layer chromatography on silica gel) in the methylene chloride / methanol system (15: 1) and [a] D = - @ 8 + 10 (chloroform, c = 1.234).
Example 14
A solution of 28 g of 2-O-acetyl-1,6-anhydro-5-Op chlorobenzyl-3-on-propyl-ss-D-glucofuranose in 560 ml of methanol is described as in Example 14 with 0.9 g of potassium carbonate treated and processed. The residue is purified by column chromatography on silica gel by eluting with methylene chloride / ethyl acetate (85:15). The 1,6-anhydro-5-Op-chlorobenzyl-3-on-propyl-ss-D-glucofuranose obtained in this way and degassed under high vacuum falls as a clear yellowish oil with Rf = 0.2 (thin-layer chromatography on silica gel) in the system Methylene chloride / ethyl acetate (85:15) and [aJ r = 100 + 10 (chloroform, c = 1.026).
Example 15
A solution of 18.1 g of 1,5-anhydro-2-O-benzyl-3-on-propyl-ss-D-xylofuranose in 180 ml of ethanol is used with 1.5 g of 5% palladium on carbon as a catalyst hydrogenated at normal pressure and room temperature for 12 hours with a hydrogen uptake of 1.58 liters (103 6/0). The catalyst is filtered off, washed with ethanol and the filtrate is evaporated to dryness in a water jet vacuum.
The 1,5-anhydro-3-on-propyl-ss-D-xylofuranose obtained in this way is bulb tube distilled in a high vacuum, boiling point 105-1300 (bath temperature) 0.2 Torr, optical rotation [α] D20 = -17 # 1 (@ = 1.225 in chloroform) and Rf = 0.1 on silica gel / thin-layer plates in the ether / petroleum ether system (1: 2).
Example 16
15 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 60 ml of pyridine and 15 g of acetylsalicylic acid chloride in 40 ml of chloroform are allowed to react at 500 for 2 hours. Ice water is added, the mixture is taken up in chloroform and shaken successively with 2-n. Hydrochloric acid, 5 of the above sodium bicarbonate solution and water. After drying over sodium sulfate, the 1,6-anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-fl-D-glucofuranose is obtained as an oil, which is chromatographed on silica gel in cyclohexane / ethyl acetate 7: 3, [a] 2100 = +7.00 (chloroform, c = 1).
Example 17
5 g of 1,6-anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose are acetylated at 500 in 30 ml of pyridine with 10 ml of acetic anhydride. After 15 hours, methanol is added at about 250 ° C, the mixture is evaporated and taken up in chloroform. After shaking out the chloroform phase with 1-n. Hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and water, 1,6-anhydro-2-O-acetylsalicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose is obtained as a syrup which crystallizes from ether, m.p. 87880, 2100 = 5 .20 (chloroform, c = 1.55).
Example 18 S g of 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-fl-D-glucofuranose are hydrogenated in methanol with 5% palladium-on-carbon at about 250. After 1 hour is 1 molar equivalent of hydrogen is taken up and the hydrogenation is stopped.
The 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose is obtained as crystals with a melting point of 121-1220.
Example 19
A solution of 26.0 g of 2,5-Di-O-acetyl-salicyloyl-3-Obenzyl-1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose in 860 ml of a 1-n.
A solution of hydrogen chloride in absolute ethanol is left to stand for 20 hours at room temperature, then the solvent and hydrogen chloride are removed under reduced pressure. The residue is taken up in ether and the solution obtained is washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate is freed from the solvent. The more than 1200 g of silica gel with the flow agent ether / petroleum ether (1: 1) purified by column chromatography 2,5-di-O-salicyloyl3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose is obtained as white crystals from F. 102-103.50 and the optical rotation [aj2100 rr + 10 (chloroform, c = 0.818).
Example 20
21.5 g of 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose are dissolved in a solution of 0.8 g of potassium carbonate in 500 ml of methanol for 15 hours at about 200 touched. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up with ether and the ether solution is washed with water. After drying, filtration and evaporation of the ether phase, a syrup is obtained which is purified by column chromatography on silica gel by elution with methylene chloride / ethyl acetate (3: 1). The 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose thus obtained precipitates as white crystals with a melting point of 60-620, Rf = 0.42 (thin layer chromatography on silica gel) in the methylene chloride / ethyl acetate system (3: 1) and [a] 20 = +170 + 10 (chloroform, c = 0.979).
Example 21
In a manner analogous to that described in Example 10, 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3 is obtained from 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose and benzoyl chloride, 5-di-O benzyl-fl-D-allofuranose.
Example 22
3 ml of benzoyl chloride are added to 3 g of 1,6-anhydro-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 20 ml of pyridine and allowed to react at 500 ° for two days. A little water is then added, most of the pyridine is evaporated in vacuo and the mixture is stirred with ice. 1,6-Anhydro-2,5-di-Obenzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose is obtained in the form of crystals which are recrystallized from methanol, F, 136-1370, [α] D20 = -9.1 (chloroform, c = 1.04).
Example 23
Analogously to Example 10, the 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- is obtained from 126-anhydro-3,5-di-O-benzyl-, BD-allofuranose and a-naphthoyl chloride (a-naphthoyl) -ss-D-allofuranose.
Example 24
Analogously to Example 10, 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose and a-naphthoyl chloride give 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-0- ( a-naphthoyl) -BD-glucofura- nose.
Example 25
In analogy to Example 10, 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-PD-glucofuranose and fl-naphthoyl chloride give 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-Oq) -naphthoyl ) -fl-D-glucofura- nose.
Example 26
A solution of 21.8 g of acetylsalicylic acid chloride in 100 is added dropwise to a solution of 12.6 g of 3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose in 100 ml of methylene chloride and 15 ml of pyridine while stirring at 400 for 15 hours ml of methylene chloride. After adding 20 ml of water, the methylene chloride and pyridine are distilled off under reduced pressure. The residue is taken up in diethyl ether and with ice-cold 2-n. Hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution and washed with water. The residue obtained after drying, filtering and evaporation is purified by column chromatography on 1200 g of silica gel with ether / petroleum ether (1: 1). This gives 2,5-di-O-acetyl-salicyloyl-3-O-benzyl-1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose, which can be deacetylated as described in Example 19.
Example 27
Capsules containing 0.1 g of the active ingredient can be produced as follows (for 10,000 capsules): Composition: 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose 1000 g of absolute ethanol 100 The 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose is mixed with the ethanol and the mixture is filled into soft gelatin capsules using a suitable capsule machine.