DE2402742A1 - Synthetische prostaglandine - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 10-Aza-11,12-secoprostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die genannten Verbindungen besitzen eine ähnliche biologische Aktivität wie· Prostaglandin und eignen sich insbesondere als renale Vasodilatatoren, Antihypertonika und Antithrombotika.

Die erfindungsgemäßen 10-Aza-11,12-secoprostaglandine können durch die allgemeine Formel I dargestellt werden

O H

R¹-N-C-C-(CH₉) ,-A-R R^ti(CH₂)₃-C-R^:)

R³ OR⁴

(D

in der R eine Carboxylgruppe (bzw. eine davon abgeleitete Gruppe) oder eine Carboxysalzgruppe, welche ein pharmakologisch verträgliches Kation beinhaltet, darstellt. Die Kationen "sind beispielsweise Metallionen, wie Alkali- oder Erdalkaliionen, Ammoniumionen oder

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von primären und sekundären Aminen sowie quaternär en Ammoniumhydroxiden abgeleitete Kationen. Von den Metallkationen bevorzugt man die Alkaliionen, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumionen, die Erdalkaliionen, wie Calcium- oder Magnesiumionen, sowie von weiteren Metallen, d.h. Aluminium, Eisen und Zink, abgeleitete Kationen.

Spezielle Beispiele für primäre, sekundäre oder tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumhydroxide, von denen sich pharmakologisch verträgliche Kationen ableiten, sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, N-Methylhexylamin, Benzylamin, tf-Phenäthylamin, Äthylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Tris- -(hydroxymethyl) -aminomethan, N-Methylglucamin, N-Methylgluco samin, Ephedrin, Procain, Tetramethylammoniumhydroxid, Tetraäthylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

R kann auch einen Alkoxycarbonylrest (-COOR ), wobei R ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, eine Carbamoylgruppe (-CONH₀), eine substituierte Carbamoylgruppe (-CONR R ), wobei R und R jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Di-nieder-alkylaminoalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder eine Carbazoylgruppe (-CONHNH₂) darstellen. ·.

A ist eine Äthylengruppe (-CHgCH₂~), eine Trimethylengruppe (-CHgCHgCHg-), eine oi-Methyläthylengruppe (-CHg-CH(CH,)-), eine ß-Hethyläthylengruppe (-CH(CHt)CH₂-), eine #,oc-Dimethyläthylengruppe (-CHg-C(CH.) g-), eine ß,ß-Dimethyläthylengruppe (-C(CHJgCHg-) oder eine Oxymethylengruppe (-0-CHg-). Es sei festgestellt, daß, wenn A aus einer 2 Kohlenstoff atome aufweisenden Brücke besteht, sich "α" auf das dem Rest R benachbarte Kohlenstoffatom und "ß" auf das andere Kohlenstoffatom beziehen.

R ist ein Wasser stoff atom oder eine Methylgruppe.

R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.

-2-

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R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar.

R ist ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Pormyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- oder Pivaloylgruppe.

5
R bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 4,4-Dimetnylpentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, oder eine 4-Pentenyl- oder 5,5,5-Trifluorpentylgruppe, wobei jedoch, wenn R eine

5
Methylgruppe ist, R keine 4-Pentenylgruppe sein kann.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die 10-Aza-11,12- -secoprostaglandine mit der allgemeinen Formel II

H-N-C-CH-(CH₂)₄-A·-GOOH (II)

H (CH₂),-C-⁵

in der A* eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt und R ,

4 5
R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Es sei festgestellt, daß das die Reste R und OR tragende Kohlenstoffatom, asymmetrisch ist. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf die Stereoisomeren, bei welchen dieses Asymmetriezentrum ausschließlich in einer der beiden möglichen Konfigurationen (R- und S-Konfiguration) auftritt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wegen ihrer Strukturverwandt schaft zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen als IO-Aza-11,12-secoprostaglandine bezeichnet.

Die Prostaglandine stellen eine biologisch bedeutsame Klasse von natürlich vorkommenden, hochfunktionalisierten C₂₀-]Pettsäuren dar, welche in zahlreichen Arten von Warmblütergeweben leicht durch

4098 31 /11ül

H 955'

Aufbaustoffwechsel (Anabolismus) aus drei wichtigen Fettsäuren, d.h. 8,11,14-Eikosatriensäure, 5,8,11 ,H-Eikosatetraensäure und 5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure, entstehen. Jedes bekannte Prostaglandin leitet sich formal von der Stammverbindung mit der Bezeichnung "Prostansäure" ("prostanoic acid") ab. Bei dieser Säure handelt es sich um eine Cp₀-Fettsäure, die eine kovalente Brückenbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 12 aufweist, so daß sich ein trans,vicinal-substituiertes Cyclopentan bildet, in welchem gemäß der nachstehenden Formel III die die Carboxylgruppe tragende Seitenkette die Bezeichnung ¹Oc" aufweist oder unterhalb der Ringebene angeordnet ist und die andere Seitenkette die Bezeichnung "ß" besitzt oder sich oberhalb der Ringebene befindet:

(HD

Die sechs bekannten primären Prostaglandine PGE-j, PGE₂, ^ PGFp₀. und PGF-. , die direkt aus dem Anabolismus der vorgenannten wichtigen Fettsäuren aufgrund der Wirkung von Prostaglandin-Synthetase hervorgehen, sowie die durch in-vivo-Dehydratisierung der PGE-Prostaglandine entstehenden drei Prostaglandine (d.h. PGA^, PGAp und PGA-.) werden auf der Grundlage der drei nachstehend veranschaulichten unterschiedlichen Cyclopentan-Kernsubstitutionsschemata in drei Gruppen, nämlich die PGE-, PGF- und PGA-Reihe, unterteilt:

- 4

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H 955

PGE-Kern

PGF„-Kera

PG

A₃

^Eo' ³V ^Ao

OH

Die tiefgestellten arabischen Zahlen bezeichnen die Anzahl der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen in der betreffenden Verbindung, während die bei der PGP-Reihe entsprechend verwendeten griechischen Buchstaben die Stereochemie der C-9-Hydroxylgruppe anzeigen.

Obwohl die Prostaglandine in der Mitte der Dreißiger jähre als Ergebnis unabhängiger Forschungen durch G-oldblatt /J. Chem. Soc. Chem, Ind. Lond., 52, 1056 (1933)/ in England und durch von Euler /Ärch. Exp. Path. Pharmark., 175, 78 (1934)/ in Schweden entdeckt wurden, fanden diese komplizierten Naturprodukte in der Fachwelt bis in die frühen Sechziger jähre nur geringe Beachtung. In den letzteren Zeitraum fällt die Einführung der modernen technischen Hilfsmittel (z.B. der Massenspektrometrie), mit deren Hilfe die erfolgreiche Isolierung und Strukturaufklärung dieser Verbindungen durch Bergström et. al. ermöglicht wurde /vgl. Angew. Chem. Int. Ausg., _4, 410 (1965) sowie die dort im Hinblick auf diese Arbeit zitierten Literatursteilen/. V/ährend des letzten Jahrzehnts

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galten umfangreiche internationale wissenschaftliche Bemühungen der Entwicklung von sowohl biochemischen als auch chemischen Prostaglandin-HersteHungsmethoden und der sich daran anschließenden Untersuchung der biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen. Es wurde dabei aufgezeigt, daß Prostaglandine weitgehend in niedrigen Konzentrationen in einer Vielzahl von V/armblütergeweben vorkommen, wo sie sowohl rasch dem Anabolismus als auch dem Katabolismus (Abbaustoffwechsel) unterliegen, und daß sie einen ausgedehnten Bereich von phannakologischen'Aktivitäten aufweisen. Sie spielen z.B. eine bedeutende Rolle (a) bei funktioneller Hyperämie, (b) bei der entzündlichen Reaktion, (c) im Zentralnervensystem, (d) beim Transport von Wasser und Elektrolyten und (e) bei der Regulierung von cyclischer AMP (Adenosinmonophosphorsäure). Weitere die Prostaglandine betreffende Einzelheiten finden sich in jüngeren Aufsätzen, die deren Chemie /j. E. Pike, Portschr. Chem. Org. Naturst., 28, 313 (1970) und G. F. Bundy, A. Rep. in Med. Chem., 7, 157 0972)/, Biochemie /J. W. Hinman, A. Rev. Biochem., 41, 161 (1972)/, Pharmakologie /J. R. Weeks, A. Rev. Pharm.,. 12, 317 (1972)7, physiologische Bedeutung /E. W. Horton, Physiol. Rev., 4θ, 122 (1969)/ und allgemeine klinische Anwendung /j. W. Hinman, Postgrad. Med. J., _46, 562 (197O)/ betreffen.

Die potentielle Anwendung von natürlich vorkommenden Prostaglandinen als medizinisch wertvolle Therapeutika für verschiedene Erkrankungen von Warmblütern ist offenkundig. Der Einsatz wird jedoch durch drei schwerwiegende Hauptnachteile beeinträchtigt, und zwar:

(a) die Prostaglandine werden bekanntlich in verschiedenen Warmblütergeweben rasch in vivo zu einer Vielzahl von Stoffwechselprodukten umgewandelt, welche die gewünschten ursprünglichen biologischen Aktivitäten nicht aufweisen;

(b) die natürlichen Prostaglandine besitzen an sich keine biologische Spezifität, welche für einen erfolgreichen Arzneistoff notwendig ist; und

(c) obwohl derzeit sowohl nach chemischen als auch nach biochemischen Verfahren begrenzte Mengen an Prostaglandinen erzeugt werden, sind deren Herstellungskosten extrem hoch; sie sind daher nur in

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14 955

stark "begrenztem Umfang verfügbar.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen zu schaffen, welche mit den natürlichen Prostaglandinen strukturverwandt sind, andererseits jedoch die nachstehenden herausragenden Vorteile aufweisen:

(a) Einfachheit der Synthese, welche niedrige Herstellungskosten bedingt;

(b) Spezifität der biologischen Wirksamkeit, welche entweder dieselbe oder die entgegengesetzte Zielrichtung wie jene von Prostaglandin aufweisen kann; und

(c) erhöhte Stoffwechselbeständigkeit (metabolische Stabilität). Die Kombination dieser Vorteile trägt dazu bei, daß wirksame, oral und parenteral aktive therapeutische Mittel für die Behandlung einer Vielzahl von menschlichen und tierischen Erkrankungen geschaffen werden. Die Anwendungsmöglichkeiten dieser Mittel erstrecken sich auf das Nieren-, Kardiovaskulär-, Gastrointestinal-, Atmungs- und Fortpflanzungssystem, sowie auf die Kontrolle des Lipidstoffwechseis, von entzündlichen Erscheinungen, der Blutgerinnung, von Hauterkrankungen und bestimmten Krebstypen.

Die Prostaglandin-Agonisten eignen sich klinisch speziell als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion (beispielsweise der renalen Vasodilatation), Antihypertonika, Mittel zur Geschwürbekämpfung, Mittel zur Fruchtbarkeitsregelung, Antithrombotika, Antasthmatika, Antilypolytika, Mittel gegen Geschwulstneubildung (Neoplasma) sowie Mittel zur Behandlung der Hypersensitivität und von bestimmten Hauterkrankungen.

Die Pro staglandin-Ant agonist en eignen sich als entzündungshemmende Mittel, Antidiarrhoika, Antipyretika, Mittel zur Frühgeburtsverhütung und Kopfwehmittel.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich insbesondere als Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion, Antihypertonika, Mittel zur Fruchtbarkeitsregelung und Mittel zur Verhütung von Thrombenbildung. Es sei betont, daß nicht alle diese Verbindungen in jeder Beziehung

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brauchbar sind; jede einzelne Verbindung wurde jedoch anhand zahlreicher Versuche geprüft und zeigte auf mindestens einem Aktivitätsgebiet Wirksamkeit.

"Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder lokal oder in das Körperinnere, d.h. intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rectal, durch Aerosol-Therapie oder in Form von für langzeitige Wirkung vorgesehenen sterilen Implataten verabreicht werden.

Unabhängig von der Verabfolgungsmethode verwendet man Dosen im Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag. Die exakte Dosis hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten sowie von der Häufigkeit und vom Weg der Verabfolgung ab.

Wegen ihrer niedrigen Kosten und leichten Verfügbarkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in der Veterinärmedizin erfolgversprechend; ihre Einsatzfähigkeit ist auf diesem Gebiet vergleichbar mit jener in der Humanmedizin.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Bei der Herstellung der neuen Verbindungen der. vorliegenden Erfindung wurde es als zweckmäßig gefunden, als Ausgangsmaterialien die nachstehenden Säurechloride einzusetzen:

Cl-C-CH-CCH₉),-A-COOR⁹ (III)

(CH₂) ₃-CH-R^P
OCOCH₃

Cl-C-CH-(CH₀),-A-COOR^ (IV)

I ^" in
(CH₂)₂-CH=C-R ^υ

In den allgemeinen Formeln III und IV bedeuten R^ einen Nieder- -alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe, und R einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkyl-

4098 31 /1 HH

rest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 5,5,5-Trifluorpentylgruppe, während
Bedeutung haben.

5
gruppe, während R und A die vorstehend für die Formel I definierte

Die Verbindung der allgemeinen Formel III liefert durch die nachstehend zu beschreibende Umsetzung Endprodukte, bei denen R ein Wasserstoffatom ist und die übrigen Substituenten die für die Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Verbindung der allgemeinen FormellV ergibt Endprodukte entsprechend der Formel I, wobei R eine Methylgruppe darstellt und die übrigen Substituenten die vorstehend definierte Bedeutung aufweisen, wobei jedoch R keine 4-Pentenylgruppe sein kann. Anders ausgedrückt, wenn R eine Methylgruppe darstellt, ist R in der Formel I ein Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 5,5,5-Trifluorpentylgruppe.

Die Ausgangsverbindungen III und IV fallen nicht unter die vorliegende Erfindung, sind jedoch in der Patentanmeldung P 23 54 085.4 beschrieben. Im folgenden sind Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.

Die Ausgangsverbindungen III und IV werden mit einem Amin der allgemeinen Formel V '■

R¹-N-H (V)

"2

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, zur Umsetzung gebracht. Um Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen sowohl R als auch R Wasserstoffatome sind, setzt man Ammoniak (VI) bei der Umsetzung mit den Säurechloriden III oder IV ein.

Die Umsetzung des Säurechlorids III oder IV mit dem Amin V oder Ammoniak VI wird dadurch vorgenommen, daß man das Säurechlorid in eine vorbereitete wäßrige Lösung des Amins oder Ammoniaks einträgt. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur. Das als Reaktions-

4 ü 3 G 3 1 / 1 1 0 4

14 955

produkt gebildete Amid fällt aus. Es wird isoliert und der zur Bildung der Endprodukte erforderlichen Behandlung unterzogen. Y/enn man beispielsweise das Säurechlorid IV als Ausgangsverbindung verwendet, besteht die auf die Umsetzung mit dem Amin folgende Reaktion in einer Hydrati si erungs stufe, in welcher sich die Elemente des Wassers an die Doppelbindung anlagern. Dies wird mit Hilfe des nachstehend erläuterten Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-—Prozesses erreicht.

Die Verbindung der allgemeinen Formel VII

R¹-N-C-CH-(CH₀),-A-COOR⁹ (VIl)

R^ (CH₂)₂-CH=C-R^lu CH₃

ι ρ Q 10
in der R , R , R , R und A die für die Verbindung IV angegebene Bedeutung haben, wird längere Zeit mit Quecksilber(ll)acetat in wäßrigem Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei eine Oxymerkurierung erfolgt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Natriumborhydrid versetzt, um die Demerkurierung zu bewirken. Das Verfahrensprodukt ist die Verbindung der allgemeinen Formel VIII

CCH(CH).-A-COOR⁹ (VIII)

₃ OH

Durch milde alkalische Hydrolyse (NaOH in wäßrigem Methanol oder Äthanol) der Esterfunktion der Verbindung VIII erhält man Verbindungen der Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel IX):

r -n-c-ch-(ch₀)--a-cooh (ix) AA^H¹⁰

₃ OH

Wenn man das Säurechlorid III als Aus gangs verbindung verwendet, erhält man als Reaktionsprodukt die Verbindung der allgemeinen Formel X

- 10 -

4Q9S31/H 10*

P H

R¹-N-C-C-(CH₉).-A-COOR⁹ (Χ)

OCOCH₃

Wenn man die Verbindung X einer milden alkalischen Hydrolyse unterwirft (vorzugsweise mit einer verdünnten Lösung von NaOH in wäßrigem Methanol oder Äthanol), werden beide blockierenden Gruppen (R und die -COCH,-Gruppe) gleichzeitig abgespalten; man erhält die nachstehenden Verbindungen der Formel I (d.h. mit der allgemeinen Formel XI):

0
R¹-N-C-CH-(CH₂)₄-A-COOH (XI)

■r2 /irr \ η -n5
Xt ^OJtIp/ -d~Vj—it

H OH

Vom therapeutischen Standpunkt ist es häufig zweckmäßig, erfindungsgemäße Verbindungen (allgemeine Formel I) herzustellen, bei denen das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches die Reste R und OR trägt, ausschließlich in der R- oder S-Konfiguration vorliegt. Das entsprechende Zentrum der natürlichen Prostaglandine befindet sich bekanntlich in der S-Konfiguiration; die Inversion dieses Zentrums führt gewöhnlich zu einer Verringerung der biologischen Aktivität, obwohl sich manchmal eine beträchtliche Steigerung der biologischen Spezifität ergibt.

Innerhalb der erfindungsgemäßen Reihe von 10-Aza-11,12-secoprostaglandinen können Verbindungen mit der ausschließlichen R- oder S-Konfiguration an diesem Zentrum dadurch hergestellt werden, daß man von einem Säurechlorid III ausgeht, welches selbst in der R- oder S-Konfiguration bezüglich dieses Zentrums vorliegt.

Die Herstellung des bereits in eine bestimmte stereoisomere Konfiguration aufgetrennten Säurechlorids fällt nicht unter die vorliegende Erfindung; die betreffende Arbeitstechnik ist jedoch in der Patentanmeldung P 23 54 Ο85.4 beschrieben. Diese Synthese wird nachstehend im Abschnitt "Herstellung der Ausgangsverbindungen" näher erläutert.

- 11 - .

4 0 9 8 3 1 / 1 1 0 U

Herstellung von Derivaten

Aus den durch das vorstehend beschriebene Verfahren direkt erhaltenen Produkten lassen sich Derivate herstellen, welche weitere Verbindungen der Formel I darstellen.

1) Das Grundverfahren liefert Verbindungen, bei denen R eine Carboxylgruppe ist. Zur Herstellung von Carboxysalzen löst man die Säuren in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Methanol oder Athylenglykoldimethyläther. Man versetzt die Lösung mit einem passenden Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoxid, um das entsprechende Metallsalz herzustellen, oder mit der äquivalenten Menge Ammoniak, eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids, um das entsprechende Aminsalz zu erzeugen. In federn Falle scheidet sich das Salz entweder aus der Lösung ab und kann abfiltriert werden oder ist, wenn es löslich ist, durch Abdampfen des Lösungsmittels gewinnbar. Wäßrige Lösungen der Carbonsäuresalze können dadurch hergestellt werden, daß man eine wäßrige Suspension der Carbonsäure mit der äquivalenten Menge eines Erdalkalihydroxids oder -oxids, Alkalihydroxids, -carbonats oder -bicarbonats, von Ammoniak, eines Amins oder quaternären Ammoniumhydroxids behandelt.

Zur Herstellung von Carboxyestern (d.h. Verbindungen, bei denen R ein Alkoxycarbonylrest ist) behandelt- man die Säuren in Äther mit einer ätherischen Lösung des passenden Diazoalkans. Methylester werden beispielsweise durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan hergestellt. Um Verbindungen zu erzeugen, bei denen R eine Carbamoylgruppe, eine substituierte Carbamoylgruppe oder eine Carbazoylgruppe ist, wandelt man die Säure zuerst in einen aktiven Woodward-Ester um. Die betreffende Säure kann z.B. mit N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat in Acetonitril und in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, zu einem aktiven Ester umgesetzt

Ο
-C-O-C(CHJ=CH-CO-NH-C-(CH₃)₃ ist. Aktive

werden, bei welchem R

Ester dieses Typs können mit Ammoniak zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Carbamoylgruppe ist, mit primären oder sekundären Aminen oder Di-nieder-alkylaminoalkylaminen zu Verbindungen, bei denen R eine substituierte Carbamoylgruppe

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14 955 . ^y3 24Q2742

7 8
(d.h. -COKE R ) darstellt, und mit Hydrazin zu Verbindungen, bei denen R eine Carbazoylgruppe ist, umgesetzt werden.

2) Die Grundverfahren liefern Produkte, bei denen R ein Wasserstoffatom ist. Im Falle der Verbindungen XI (bei denen R^ ein Wasserstoff atom ist) liefert die Umsetzung mit Ameisensäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Pivalinsäureanhydrid und ähnlichen Substanzen ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 60⁰C Verbindungen, bei denen R eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- bzw. Pivaloylgruppe u. dgl. darstellt.

Herstellung der Ausgangsverbindungen 1) Säurechloride der allgemeinen Formel III und IV Bei der Herstellung dieser Säurechloride wird von Di-tert.-butylmalonat ausgegangen. Man setzt diesen Ester mit einem Äquivalent einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamid, um. Das dabei gebildete Enolat-Anion wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII alkyliert

X-(CH₂)₄ACO0R⁹ (XII)

in der X ein Halogen-, vorzugsweise Brom- oder Chloratom, bedeu-

tet, A die für die Formel I angegebene Bedeutung hat und R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe, darstellt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem, wie Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol (1 : 1) oder Diäthylenglykoldimethyläther, bei Temperaturen von 40 bis 12O⁰C durchgeführt. Die Reaktionskomponenten werden in etwa äquimolaren Anteilen eingesetzt. Die Umsetzung ist nach 2 bis 4 Stunden beendet.

Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit der äquimolaren Menge einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumäthylat oder Natriumamid, umgesetzt. Anschließend alkyliert man entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIIA oder mit einer Verbindung der allge-

- 13 -

409831 / 1

meinen Formel XIIIB

X-(CH₂) 3-CH-R⁵ (XIIIA)

OCOCH₃

X-(CH₂) ₂CH=C-R¹⁰ (XIIIB)

^CH3

Die Umsetzung liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV bzw. XV

(CH₃) ₃COOC_N /(CH₂) ^A-COOR⁹ (XIV)

^{7 N}(CH₂)₃-CH-R⁵ OCOCH₃

(CH₃)₃COOC_N /(CHg)₄-A-COOR⁹ (XV)

(CH,) ,COOC^{7 x}(CH₉ V₉-CH=C-R¹⁰

CH-

Man erhitzt jede dieser Verbindungen in einem inerten lösungsmittel in Gegenwart von Säurespuren, wobei Isobuten abgespalten wird und eine Decarboxylierung erfolgt. Dabei erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI bzw. XVII

HOOC-CH-(CH₂) ₄-A-COOR⁹ (XVI)

(CH₂) ₃-CH-R⁵
OCOCH₃

H00C-CH-(CH₉)„-A-COOR⁹ ' (XVII)

(CH₂) ₂-CH=C-R ^υ

Jede dieser Verbindungen wird ihrerseits 2 bis 6 Stunden mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol oder Toluol) auf 60 bis 120 C erhitzt, wobei die erwähnten, als Ausgangsverbindungen dienenden Säurechloride III und IV erhalten werden.

-H-

0 9 8 31/1104

2) Säurechlorid der allgemeinen Formel III (bereits in einer "bestimmten steriscken Konfiguration vorliegend) Wie erwähnt, ist das Säurechlorid, an welchem "bereits eine Antipodenzerlegung erfolgt ist und das somit in der R- oder S-Konfiguration vorliegt, ein "brauchbares, Endprodukte mit der gewünschten optischen Konfiguration lieferndes Ausgangsmaterial.

Die Herstellung erfolgt nach demselben allgemeinen Synthese schema, wie es vorstehend in Abschnitt 1) beschrieben ist. Anstelle der Verbindungen XtIIA "bzw. XIIIB verwendet man jedoch die Verbindung der allgemeinen Formel XIIIC

R¹⁰ (XIIIC)

wobei W ein. Halogenatom oder eine Mesyl- oder Tosylgruppe bedeutet, R einen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Triflaoräthylgruppe darstellt und das mit einem * gekennzeichnete Kohlenstoffatom ausschließlich in der R- oder S-Konfiguration vorliegt.

Bei Verwendung der Verbindung XIIIC erhält man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XVIII

riz-vriri /rtxj \ _Λ _Γ·ηΠΡ-' Γ"5ΠΓΤΤΤ^

welches durch, die nachstehende Reaktionsfolge in das Säurechlorid der allgemeinen Formel XIX übergeführt werden kann: a) Man spaltet die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe ab, indem man die ZwischenverMndung XVIII mit verdünnter Salzsäure in Tetra-

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1/110

hydrofuranlösung behandelt;

b) die Hydroxylgruppe des erhaltenen Produkts wird durch Acetylierung (mittels Essigsäureanhydrid) neuerlich geschützt;

c) das erhaltene Zwischenprodukt, bei welchem die Acetylgruppe den Tetrahydropyranylanteil der Verbindung XVIII ersetzt, wird in einem inerten Lösungsmittel mit Spurenmengen einer starken Säure erhitzt, wobei zwei Mol Isobuten eliminiert werden und eine Decarboxylierung erfolgt; und

d) die erhaltene Carbonsäure wird mit Hilfe von Thionylchlorid in das Säurechlorid der allgemeinen Formel XIX übergeführt.

Cl-C-CH-(CH₀),-A-COOR⁹ (XIX)

.I _x * ^ in
(CH₂) ₃-CH-R^IU

OCOCH₃

Herstellung der Verbindungen, aus denen die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen erzeugt werden

1) Die Verbindung der allgemeinen Formel XIIIA

X-(CH₂) ₃-CH-R⁵ (XIIIA)

OCOCH₃

in der X ein Halogenatom ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wird wie folgt hergestellt:

Man läßt eine Grignard-Verbindung R⁵MgJ oder R⁵MgBr in Äther oder Tetrahydrofuran mit einem Nitril der allgemeinen Formel X(CH₂) ^CN reagieren. Das sich sofort bildende Imin wird in wäßriger saurer Lösung zu Ketonen der allgemeinen Formel X(CH₂) ₃C(=0)-R hydrolysiert. Die Ketone werden mit Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthylenglykoldimethyläther, zu den Alkoholen der allgemeinen Formel X(CH₂)-j-CH(OH)-R reduziert. Die Acetylierung dieser Alkohole, die vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid vorgenommen wird, liefert die Verbindung XIIIA.

2) Die Verbindung der allgemeinen Formel XIIIB

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14 955 Λ

X-(CH₂)₂CH=C-R'° (XIIIB)

^CH3

in der X ein Halogenatom ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wird wie folgt hergestellt:

man "bringt eine Grignard-Verbindung R MgBr oder R MgJ mit HaIogenketonen der allgemeinen Formel X(CH₂) -,-C(=O)CH. zur Umsetzung. Dabei erhält man (nach Hydrolyse) den tertiären Alkohol der allgemeinen Formel X(CH₂).-C(OH)-(CH.)-R¹⁰. Dieser Alkohol kann durch Behandlung-mit verschiedenen sauren Reagentien und Hitzeanwendung zur Verbindung XIIIB dehydratisiert werden. Eine bevorzugte Dehydratisierungsmethode besteht darin, daß man die Alkohole mit Essigsäureanhydrid acetyliert und die gebildeten Ester anschließend in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol oder Toluol) auf 80 bis 140⁰C in Gegenwart von Spurenmengen einer Säure, wie Schwefel- oder p-Toluolsulfonsäure, unter Abspaltung von Essigsäure erhitzt.

3) Die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel XIIIC (wobei das optische Zentrum durch ein * gekennzeichnet ist)

W-(CH₂)₃-CH-R¹⁰ (XIIIC)

OT -.

τ =

wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

Man bringt einen Aldehyd der allgemeinen Formel R -CHO (vorzugsweise in Tetrahydrofuran) mit Äthinylmagnesiumbromid zur Umsetzung. Dabei erhält man ein 1-Alkin-3-ol_f d.h. HChC-CH(OH)-R¹⁰. Dieser racemische Alkohol wird einer Antipodentrennung unterworfen. Zu diesem Zweck führt man ihn vorzugsweise in den sauren Phthalsäureester über, erzeugt dessen Salz mit einer optisch aktiven Base /beispielsweise (-)- oder (+)-oi-Methylbenzylamin oder (-)- oder (+)-Amphetamin/ und trennt die diastereomeren Salze durch fraktionierende Kristallisation voneinander. Aus diesen SaI-

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zen stellt man mit Hilfe von verdünnter wäßriger Säure die optisch aktiven sauren Phthalsäureester her. Die anschließende Hydrolyse in verdünntem wäßrigem Alkali (z.B. lOprozentiger Natronlauge, 30 min bei 60⁰C) liefert die getrennten R- und S-Isomeren des 1-Alk±n-3-ols, d.h. von HC=C-CH(OH)-R¹⁰.

Die vorgenannten optisch aktiven Alkohole werden dann (a) durch Umsetzung mit Dihydropyran in die optisch aktiven, eine Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe aufweisenden 1-Alkin-3-ole übergeführt, (b) die erhaltenen Produkte werden in die acetylenischen Grignardverbindungen umgewandelt und mit Orthoameisensäuretriäthylester zu den Acetalen (C₀H-O)₀CH-C=C-CH(OT)-R¹⁰ umgesetzt, (c) diese wer-

* 10

den in wäßriger Säure zu den Aldehyden (OCH-CsC-CH(OH)-R hydrolysiert, (d) diese werden durch Umsetzung mit Dihydropyran geschützt und (e) aus den erhaltenen Verbindungen werden durch katalytische Hydrierung der Dreifachbindung die Verbindungen

* 1 π
O=CHCH₂CH₂CH(OT) -R' ^υ hergestellt.

Die vorgenannten Aldehyde werden durch Umsetzung mit Natrium- oder

H 1Π

Kaliumborhydrid zu den Alkoholen HOCH₂CH₂CH₂Ch(OT)-R reduziert. Die Reduktion wird vorzugsweise in Diäthylenglykoldimethylätherlösung bei Temperaturen von 10 bis 40 C vorgenommen. Die Alkohole werden ihrerseits mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridinlösung bei 0 bis 30 C zu Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XIIIC umgesetzt, bei denen W eine Methansulf onyloxy- bzw. p-Toluolsulf onyloxy gruppe ist. Diese Mesylate und Tosylate können mit Natriumiodid in Acetonlösung zu Zwischenverbindungen XIIIC umgesetzt werden, bei denen W ein Jodatom darstellt.

4) Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII

X-(CH₂J₄-A-COOR⁹ · (XII)

ist in wissenschaftlichem Schrifttum und der Patentliteratur für jene Fälle beschrieben, bei denen A eine Äthylen-, Trimethylen-, «!-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, öl,oi-Dimethyläthylen- oder

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ß,ß-Dimethyläthylengruppe ist. Zur Herst ellung solcher Verbindungen, bei denen A eine Oxymethylengruppe darstellt, wrrd ein Glykol-

säureester der allgemeinen Formel HOCHpCOOR mit einer starken Base (vorzugsweise Natriumhydrid) in einem nicht-protonenaktiven Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid oder Äthylenglykoldimethyläther) umgesetzt und das entstehende Anion mit einem 1,4-Dihalogenbutan, vorzugsweise 1,4-Dibrombutan, zur Reaktion gebracht. Der Glykolsäureester und die Base werden in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt; es ist vorteilhaft, wenn man einen 1,5- bis 2molaren Überschuß des Dihalogenbutans anwendet.

5) In Abschnitt 3) wurden Methoden zur Herstellung von optischen Antipoden einiger erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben, bei welchen eine der Komponenten des Moleküls bereits vor ihrer Integrierung in das Gesamtmolekül der Antipodentrennung unterworfen wurde. Man kann auch nach anderen Methoden arbeiten; beispielsweise können Mischungen von Racematen chromatographisch und/oder durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden, wobei man sich, die unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der Komponenten zunutze macht. Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte der Erfindung können nach einer beliebigen der zahlreichen in der chemischen Literatur beschriebenen Antipodenaufspaltungsmethoden in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden.

Jene Verbindungen, welche Carbonsäuren darstellen, können durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (-)-oHütethylbenzylamin, (+)- oder (-)-of-(1-Naphthyl)-äthylamin, Brucin, Cinchonin, Cinchonidin oder Chinin, in die diastereomeren Salze umgewandelt werden. Diese Salze können durch fraktionierende Kristallisation aufgetrennt werden.

Man kann die erfindungsgemäßen Carbonsäuren auch mit Hilfe eines optisch aktiven Alkohols, wie Östradiol-3-acetat oder d- oder 1-Menthol, in Ester überführen und die diastereomeren Ester durch Kristallisation oder chromatographisch in die optischen Antipoden aufspalten.

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Racemische Carbonsäuren können auch durch. Papierchromatographie mit umgekehrten Phasen und Adsorptionschromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Trägers und Adsorbens in die optischen Antipoden aufgespalten werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, welche freie Hydroxylgruppen enthalten, können mit SäureChloriden oder Säureanhydriden verestert werden, die sich von optisch aktiven Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für diese Säuren sind (+)-10-Camphersulfonsäure, (+)-K- -Bromcampher-^-sulfonsäure und d- oder l-6,6^f-Dinitrodiphensäure. An den erhaltenen Estern kann die Antipodenaufspaltung durch Kristallisation vorgenommen werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von reinen optischen Isomeren besteht darin, daß man das racemische Gemisch mit bestimmten Mikroorganismen, wie Pilzen, nach herkömmlichen Methoden inkubiert und das durch die enzymatische Umwandlung gebildete Produkt gewinnt.

Die vorstehend beschriebenen Methoden liefern insbesondere dann gute Ergebnisse, wenn man sie auf eine Verbindung anwendet, bei der an einem A symmetrie ζ ent rum bereits nach den beschriebenen Arbeitsweisen eine Antipodenaufspaltung vorgenommen wurde.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Herstellung von Zwischenverbindungen A) Herstellung von i-Chlor-4-acetoxynonan Stufe 1: Herstellung von 1-Chlor-4-nonanon Das aus einem Gemisch von 226,59 g O »5 Mol) Amylbromid und 36,48 g (1,5 Mol) Magnesium in 1 Liter Äther hergestellte Grignard-Reagens wird tropfenweise während 1 Stunde mit 155,34 g (1,5 Mol) 4-Chlorbutyronitril versetzt. Man fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort. Das Reaktionsgendsch wird dann in eine Mischung von fein zerkleinertem Eis (1000 g) und 750 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ä'therschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Die wäßrige Schicht erhitzt man 1 Stunde am Dampfbad, wobei das als

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Zwischenprodukt gebildete Imin hydrolysiert und das Keton in Form eines Öls abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Öl mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende Öl. Dabei erhält man 69 g (26 fo) eines farblosen Öls vom Kp. 115 bis 117°C/14 mm; Protonenresonanz (pmr) C$0,90 (3H, t) 3,56 (2H, t,

Stufe 2; Herstellung von 1-Chlor-4-nonanol

Eine Suspension von 6,62 g (0,175 Mol) Natriumborhydrid und 1,3 g Natriumhydroxid in 310 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 61,4 g (0,349 Mol) 1-Chlor-4~nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45 bis 50⁰C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung fort.

Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Anschließend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und das erhaltene Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 1-Chlor-4-nonanol in Form eines hellgelben Ölrückstands (58,85 g) J IR (rein) 3400 cm" .

Stufe 3t Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxynonan

Man erhitzt eine Mischung von 111,99 g (0,627 Mol) 1-Chlor-4-nonanol und 128 g (1,254 Mol) Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden am Dampfbad.

Die flüchtigen Anteile werden dann bei vermindertem Druck abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 88,6 g (64 1=) eines farblosen Öls vom Kp. 130 bis 133 C/ 14 ram; pmr (CDCl₃) <3Ό,89 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 3,53 (2H, t CH₀Cl), 4,89 (1H, m).

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	C	85	9
ber.:	59,	87	9
gef.:	59,		H
	,59
,67

B) Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-8-methyliionan Stufe 1; Herstellung von 1-Chlor-8--methyl-4-nonanon Man versetzt die aus einem Gemisch von 200 g (1,21 Mol) 1-Brom-.-4-methylpentan und 29,43 g (1,21 Mol) Magnesium in 800 ml Äther hergestellte Grignard-Reagens innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit 125,3 g (1,21 Mol) 4-Chlorbutyronitril und fährt mit dem Rühren eine weitere Stunde fort.

Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung von 800 g fein zerkleinertem Eis und 600 ml konzentrierter Salzsäure eingegossen. Die Ätherschicht wird rasch abgetrennt und verworfen. Man erhitzt die wäßrige Schicht 1 Stunde am Dampfbad, wobei das als Zwischenprodukt gebildete Imin hydrolysiert und das Keton in Form eines Öls abgeschieden wird. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Öl mit Äther und wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und destilliert das zurückbleibende Öl. Dabei erhält man 23,3 g (10 #) eines farblosen Öls vom Kp. 121 bis 122°C/15 mm; pmr (CDCl₃) ^O, 89 (6H/ d), 3,57 (2H₁ t CH₂Cl).

C H

C₁₀H₁₉ClO; ber.: 62,98 10,04
gef.: 62,86 10,20

Stufe 2: Herstellung von 1-Chlor-8-methyl-4-nonanol Eine Suspension von 2,3 g (0,061 Mol) Natriumborhydrid und 0,5 g Natriumhydroxid in 110 ml Äthanol wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 23 g (0,121 Mol) 1-Chlor-8-methyl-4-nonanon versetzt. Die Temperatur wird dabei bei 45 bis 50⁰C gehalten. Man setzt das Rühren eine weitere Stunde ohne äußere Kühlung fort.

Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot angesäuert. Anschließend dampft man das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 70 ml Wasser behandelt und

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das erhaltene Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines hellgelben Ölrückstands (22,73 g); IR (rein) 3400 cm .

Stufe 3: Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-8-methylnonan Man erhitzt eine Mischung von 22,73 g (0,118 Mol) 1-Chlor-8-methyl- -4-nonanol und 24,07 g (0,236 Mol) Essigsäureanhydrid 1 1/2 Stunden am Dampfbad.

Die flüchtigen Anteile werden bei vermindertem Druck abgedampft. Bei der Destillation des als Rückstand verbleibenden Öls erhält man 14,58 g (58 ^) eines farblosen Öls vom Kp. 138 bis 139 C/15 mm; pmr (CDCl₃) £o,85 (6H, d), 2,02 (3H₁ s CH₃COO), 3,53 (2H, t CH₂Cl), 4,92 (1H, m).

C) Herstellung von 1-€hlor-4-acetoxyundekan Stufe 1: Herstellung von 1 -Chlor-4-undekanon Diese Verbindung wird im wesentlichen nach demselben Verfahren wie 1-Chlor-4-nonanon (beschrieben in Beispiel A, Stufe 1) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

1-Bromheptan 214,94 g (1,2 Mol)

Magnesium 29,18 g (1,2 Mol)

Äther 800 ml

4-Chlorbutyronitril 124,27 .g (1,2 Mol)

Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 60,4 g bzw. 15 ^) vom Kp. 135 bis 14O°C/15 mm; pmr (CDCl₃) cTo,93, (3H, t), 3,57 (2H, t CH₂Cl).

Stufe 2; Herstellung von i-Chlor-4-undekanol

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach demselben Verfahren wie i-Chlor-4-nonanol (beschrieben in Beispiel A, Stufe 2) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

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Natriumborhydrid ' 5,56 g (0,147 MoI)

Natriumhydroxid 1,12 g

Äthanol . 265 ml

i-Ciilor-4-undekanon 60,00 g (0,294 MoI)

Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines gelben öligen Rückstands (Ausbeute 60,02 g).

Stufe 3ι Herstellung von i-Chlor-4-acetoxyundekan

Diese Verbindung wird im wesentlichen nach demselben Verfahren wie i-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel A, Stufe 3) unter Verwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

1-Chlor-4-undekanol 60,02 g (0,29 Mol)

Essigsäureanhydrid 59»16 g (0,58 Mol)

Man erhält die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Öls (Ausbeute 44,6 g bzw. 62 #) vom Kp. 155 bis 158°C/15 mm; pmr (CDCl₃) <3Ό,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 3,53 (2H, t CH₂Cl), 4,92 (1H, m).

C H

C₁₃H₂₅ClO₂; ber.: 62,76 10,13
gef.: 63,03 10,40

D) Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-8,8-dimethylnonan

Nach dem für 1-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Verfahren (Beispiel A), wobei man jedoch 1-Brom-4,4-dimethylpentan anstelle von Amylbromid einsetzt, erhält man nacheinander 1-Chlor-8,8-dimethyl- -4-nonanon, 1-Chlor-8,8-dimethyl-4-nonanol und 1-Chlor-4-acetoxy- -8,8-dimethylnonan.

E) Herstellung von i-Chlor^-acetoxy-g,9,9-trifluornonan

Nach dem für 1-Ohior-4-acetoxynonan beschriebenen Verfahren (Beispiel A), wobei man jedoch 1-Brom-5,5>5-trifluorpentan anstelle von Amylbromid einsetzt, erhält man nacheinander 1-Chlor-9,9,9- -trifluor-4-nonanon, 1-Chlor-9,9,9-trifluor-4-nonanol und 1-Chlor- -4-acetoxy-9,9,9-trif luornonan.

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F) Herstellung von 1-Chlbr-4-acetoxy-8-nonen

Nach dem für i-Chlor-4-acetoxynonan beschriebenen Verfahren (Beispiel A), wobei man jedoch 1-Brom-4-penten anstelle von Amylbromid einsetzt, erhält man nacheinander 1-Chlor-8-nonen-4-on, 1-Chlor- -8-nonen-4-ol und 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen.

G) Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan Stufe 1; Herstellung von 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon 400 ml einer ätherischen Lösung von 1,1-Dimethylpentylmagnesiumchlorid, hergestellt aus 24,3 g (1 Mol) Magnesium und 134,5 g (1 Mol) 1-Chlor-1,1-dimethylpentan nach dem Verfahren von Whitmore und Badertscher /j. Am. Chem. Soc, _55, 1559 (193317» werden tropfenweise unter Rühren innerhalb von 6 Stunden in 4-Chlorbutyrylchlorid (197 gj 1,4 Mol) in Äther (400 ml) eingetragen. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 12 Stunden und gießt es dann in eine Mischung von Eis und verdünnter Salzsäure ein. Die Ätherschicht wird abg3-trennt, mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der anfallende Rückstand im Vakuum (Saugpumpe) durch eine Vigreaux-Kolonne destilliert. Dabei erhält man das Produkt in Form eines farblosen Öls.

Stufe 2: Herstellung von 1-Chlor-5 _y5-dimethyl-4-nonanol Nach dem für 1-Chlor-4-nonanol (Beispiel A, Stufe 2) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanon anstelle des 1-Chlor-4-nonanons einsetzt und das Rühren und Erhitzen auf 50⁰C 6 Stunden fortsetzt, erhält man 1-Chlor-5»5-dimethyl-4-nonanol.

Stufe 3: Herstellung von 1-Chlor-4-acetoxy-5_>5-dimethylnonan Nach dem für i-Chlor-4-acetoxynonan (Beispiel A, Stufe 3) beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch 1-Chlor-5,5-dimethyl-4-nonanol anstelle des i-Chlor-4-nonanols einsetzt und das Erhitzen am Dampfbad 4 Stunden fortsetzt, erhält man 1-Chlor-4-aeetoxy-5,5- -dimethylnonan. ·

H) Herstellung von (4S)-1-Methylsulfonyloxy-4-(2-tetrahydropyranylo xy)-nonan

Stufe 1: Herstellung von (3S)-3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-octin

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Eine Mischung von 63 g (0,5 Mol) (3S)-1-Octin-3-ol und 63 g (0,75 Mol) Dihydropyran wird mit Hilfe eines Eisbades auf 5⁰C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 0,5 ml konzentrierter Schv/efelsäure versetzt. Das optische Isomere (3S)-1-Octin-3-ol ist in J. Fried et. al., Ann. N.Y. Acad. Sei. _1j30, 38 (1971) beschrieben. Man läßt die erhaltene lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 24stündigem Stehen versetzt man die Lösung mit festem wasserfreiem Natriumcarbonat und filtriert anschließend. Die Destillation liefert (3S)-3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-octin.

Stufe 2: Herst ellung von (4S)-1₁1-Diäthoxy-4-(2-tetrahvdropyranyl-

oxy)-2-nonin

Eine in üblicherweise aus 12,2 g (0,5 Mol) Magnesium und 56,5 g (0,52 Mol) Äthylbromid hergestellte Lösung von Äthylmagnesiumbromid in 400 ml Äther wird innerhalb von 1 Stunde unter Rühren tropfenweise mit 88,2 g (0,42 Mol) (3S)-3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1- -octin versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten und versetzt es dann innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 81,4 g (0,55 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester. Anschließend wird die Mischung 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach gießt man sie in 500 ml mit Eis versetzte, gesättigte Ammoniumchloridlösung ein. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit Y/asser, trocknet über Natriumsulfat" und destilliert. Dabei erhält man ( 4S) -1,1 -Diäthoxy-4-( 2-tetrahydropyranyloxy) -2-nonin.

Stufe 3: Herstellung von (4S)-4-Hydroxy-2-noninal Eine Mischung von 96 g (0,31 Mol) (4S)-1,1-Diäthoxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy) -2-nonin, 500 ml Tetrahydrofuran und 100 ml 30prozentiger wäßriger Schwefelsäure wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Lösung mit V/asser und extrahiert das ölige Produkt mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt als Rückstand (4S)-4-Hydroxy-2- -noninal in Form eines farblo.sen Öls, welches man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.

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Stufe 4t Herstellung von (4S)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-mninal Eine Mischung von 41,6 g (0,27 Mol) (4S)-4-Hydroxy-2-noninal und 33,6 g (0,4 Mol) Dihydropyran wird mit Hilfe eines Eisbades auf 5 C abgekühlt und mit 0,2 Mol konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man läßt den Ansatz sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 17stündigem Stehen verdünnt man mit Wasser. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen. Nach Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser trocknet man über Natriumsulfat. Die Destillation liefert (4S)-4-(2—Tetrahydropyranyloxy)-2-noninal in Form eines farblosen Öls.

Stufe 5: Herstellung von (4S) -4-( 2-Tetrahydropyranyloxy) -nonanal· 54,6 g (0,23 Mol) (4S)-4-(2-Tetrahydropyranylöxy)-2-noninal in 200 ml Dioxan werden bei Raumtemperatur und einem Druck von 2 bis 3 Atmosphären über einen 5 i° Palladium enthaltenden Palladium-Aktivkohlekatalysator hydriert. Das erhaltene (4S)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonanal wird durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt.

Stufe 6; Herstellung von (4S)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-nonanol Eine Lösung von 43,5 g (0,18 Mol) (4S)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)~ -nonanal in 125 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird mit 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Di'e Temperatur steigt infolge der einsetzenden exothermen Reaktion auf 45 C an. Man rührt die Lösung 4 Stunden, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und dampft an einem Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Man nimmt das ölige Produkt in Äther auf. Nach Waschen mit Wasser und Natriumchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt (4S)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-nonanol in Form eines farblosen Öls, welches man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.

Stufe 7t Herstellung von (4S)-1-Methylsulfonyloxy-4-(2-tetrahydro-

pyranyloxy)-nonan

Eine Mischung von 29,2 g (0,12 Mol) (4S)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-nonanol und 20 ml Pyridin wird mit Hilfe eines Eisbades auf

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5 C abgekühlt. Der Ansatz v/ird innerhalb von 20 Minuten tropfenweise mit 17,2 g (0,15 Mol) Methansulfοnylchlorid versetzt. Man rührt die Mischung 4 Stunden unter Eisbadkühlung und nimmt sie dann in Äther auf. Dann wäscht man viermal mit Wasser sowie mit Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Der Äther wird an einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Als Rückstand verbleibt das rohe (4S)-1-Methylsulfonyloxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan in Form eines Öls.

I) Herstellung von (4R)-1-Methylsulfonyloxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan

Nach dem für (4S)-1-Methylsulfonyloxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)- -nonan beschriebenen Verfahren (Beispiel H), wobei man jedoch (3R)-1-Octin-3-ol anstelle γοη (3S)-1-Octin-3-ol einsetzt, erhält man nacheinander (3R)-3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1-octin, (4R)-1,1- -Diäthoxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-nonin, (4R)-4-Hydroxy-2- -noninal, (4R)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-noninal, (4R)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-nonanal, (4R)-4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-1- -nonanol und (4R)-1-Methylsulfonyloxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)- -nonan. Das optische Isomere (3R)-1-Octin-3-ol wird von R. Pappo, P. Collins und C. Jung, Ann. N.Y. Acad. Sei. 280, 64 (1971) beschrieben.

J) Herstellung yoyi Methyl-7-brom-2-methylheptanoat Stufe 1: Herstellung von 5-Acetoxypentylchlorid 90 g (0,74 Mol) Pentamethylenchlorhydrin werden tropfenweise unter Rühren mit 102 g (1 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde am Dampfbad erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Durch Destillation des Reaktionsgemisches erhält man 83,6 g (69 "f) 5-Acetoxypentylchlorid vom Kp. 101 bis 104°C/20 mm.

Stufe 2: Herstellung von Diäthyl-(5-acetoxypentyl)-methylmalonat 4»8 g (°>2 Mol) Natriumhydrid, welches in Form einer 50prozentigen Suspension in Mineralöl vorliegt, wird durch Waschen mit Petroläther unter Stickstoff vom Mineralöl befreit und in 150 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Die Natriumhydridsuspension wird mit

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Hilfe eines Eisbades gekühlt und tropfenweise mit 34,8 g (0,2 Mol) Diäthylmethylmalonat, welches in 150 ml siebgetrocknetem Dimethylformamid gelöst ist, versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und anschließend mit 0,4g Kaliumiodid und 32,9 g (0,2 Mol) 5-Acetoxyphenylchlorid versetzt. Danach erhitzt man die Mischung 24 Stunden am Ölbad auf 125⁰C. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und mit 200 ml Äther verdünnt. Man filtriert das Natriumchlorid ab. Das Piltrat wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man 39,6 g (66 %) eines öligen Produkts.

Stufe 3t Herstellung von 7-Brom-2-methylheptansäure Eine Mischung von 68 g (0,23 Mol) rohem Diäthyl-(5-acetoxypentyl)- -methylmalonat und 100 ml 48prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend durch Destillation eingeengt, bis die Innentemperatur auf 120⁰C ansteigt; es werden 96 ml Destillat (zwei Schichten) aufgefangen. Der flüssige Rückstand wird abgekühlt und in Äther gelöst. Die Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 54 g rohe 7-Brom-2-methylheptansäure in Form einer dunklen, viskosen Flüssigkeit.

Stufe 4: Herstellung von Methyl-7-brom-2-methylheptanoat Eine Lösung von 54 g (0,24 Mol) roher 7-Brom-2-methylheptansäure und 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml wasserfreiem Methanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt. Dann macht man die Mischung mit Hilfe von gesättigter Natriumcarbonat lösung alkalisch und nimmt das Produkt in Äther auf. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Dabei erhält man 11,8 g (16 <fi) Methyl-7-brom-2-methylheptanoat vom Kp. 67 bis 7O°C/O,O5 mm; pmr (CDClJ #1,13 (3H, d 2-CH₃), 2,42 (1H, m CHCOOCH₃), 3,38 (2H, t CH₂Br), 3,65 (3H, s CH₃O).

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K) Herstellung von Äthyl-4-brombutoxyacetat

Man suspendiert 9 g (0,375 Mol) Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan. Die Suspension wird unter Rühren und Eisbadkühlung tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit 39 g (0,375 Mol) Glykolsäureäthylester versetzt. Dann versetzt man die erhaltene dicke Suspension in einem Schuß mit 108 g (0,5 Mol) 1,4-Dibrombutan. Man erwärmt die Mischung gelinde, wobei eine stark exotherme Reaktion einsetzt. Dann wird der Ansatz 3 Stunden am Dampfbad erhitzt und hierauf in kaltes Wasser eingegossen. Die gebildete schwere Ölschicht wird in Äther aufgenommen. Man wäscht dreimal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.

Der Äther wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende Öl destilliert. Dabei erhält man 21,3 g (24 f°) Äthyl-4-brombutoxyacetat in Form eines farblosen Öls vom Kp. 99 bis 103°C/0,2 mm.

Beispiel 1

Herstellung von 8-Carbamoyl-i2-hydroxyheptadekansäure Stufe A: Herstellung; von Di-tert.-butyl-(6-äthoxycarbonylhexyl)- -malonat

Eine Suspension von 57 f° Natriumhydrid in Mineralöl (8,84 g Nettogewicht; 0,21 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 95 ml Benzol und 95 ml Dimethylformamid wird tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 41,09 g (0,19 Mol) Di-tert.-butylmalonat versetzt. Man rührt weitere 30 Minuten und fügt dann innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 49,8 g (0,21 Mol) Äthyl-7-bromheptanoat hinzu. Dann erhitzt man die Mischung 4 1/2 Stunden auf 100⁰C.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 380 ml Wasser versetzt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab. Als Rückstand verbleibt die gewünschte Verbindung in Form eines Öls; Ausbeute 70,78 g.

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Stufe B: Herstellung von Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)-2-

-( 6-äthoxycarbonylhexyl) -malonat

Eine Suspension von 57 i» Natriumhydrid in Mineralöl (8,84 g Nettogewicht; 0,21 Mol) in einem Lösungsmittelgemisch aus 95 ml Benzol und 95 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 69,7 g (0,187 Mol) Di-tert.-butyl~(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat versetzt. Man rührt weitere 30 Minuten und fügt dann innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 46,35 g (0,21 Mol) 1-Chlor- -4-acetoxynonan (Beispiel A, Stufe 3) hinzu. Nach Zusatz einer Spurenmenge Kaliumiodid wird die Mischung 42 Stunden auf 100 C erhitzt .

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 38O ml Wasser versetzt. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab. Als Rückstand verbleibt die gewünschte Verbindung in Form eines Öls; Ausbeute 104,12 g; pmr (CDGl.) φΟ,δδ (3H, t), 1,45 (18H, s), 2,00 (3H, s CH₃COO), 4,12 (2H, q).

Stufe C; Herstellung von Äthyl-S-carboxy-^-acetoxyheptadekanoat Ein Gemisch von 104,12 g (0,187 Mol) Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat, 3,3 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 330 ml Toluol wird 9 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird gut mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Als Rückstand verbleibt die gewünschte Verbindung in Form eines Öls; Ausbeute 74,9 g. Das Öl wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit 2 $> Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt; pmr (CDCl₃) ίθ,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 4,12 (2H, q), 10,97 (1H, s COOH).

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0 9 8 3 1/110

Stufe Dt Herstellung von Äthyl-S-chlorcarbonyl-^-acetoxyhepta-

dekanoat

Eine Lösung von 12 g (0,03 Mol) Äthyl-S-carboxy-^-acetoxyheptadekanoat und 7,2 g (0,06 Mol) Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Man dampft die flüchtigen Anteile in einem Rotationsverdampfer im Vakuum ab; es verbleibt das Produkt in Form eines orangefarbenen Öls; Ausbeute 12,5 g (100 <fo); IR (rein) 1790 cm"¹ (Säurechlorid C=O), 1730 cm" (Ester C=O). Dieses Rohprodukt wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.

Stufe E: Herstellung von Äthyl-8--carbamoyl-12-acetoxyheptadekanoat Man trägt 8,38 g (0,02 Mol) Äthyl-S-chlorcarbonyl-^-acetoxyheptadekanoat unter Rühren in 75 ml 28prozentiges wäßriges Ammoniak (konzentriertes Ammoniumhydroxid) ein. Dabei bildet sich sofort das Amid, welches sich in halbfester Form abscheidet. Man löst das Amid in Äther, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines halbfesten Produkts (Ausbeute 6,8 g), welches man säulenchromatographisch an Kieselgel mit 2 fo Methanol in Chloroform als Elutionsmittel reinigt; pmr (CDClO Jo,88 (3H, t), 2,02 (3H, s CH₃COO), 4,12 (2H, q), 4,85 (1H, m HCO), 5,98 (2H, s NH₂).

CHN

C₂₂H₄₁NO₅; ber.: 66,13 10,34 3,51
gef.: 66,12 10,74 3,42

Stufe F; Herstellung von 8-Carbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure Man trägt 5,5 g (0,0138 Mol) Äthyl-S-carbamoyl-^-acetoxyheptadekanoat in eine Lösung von 1,66 g (0,0414 Mol) Natriumhydroxid in 8 ml V/asser und 72 ml Methanol ein. Die dabei erhaltene Lösung wird 24 Stunden bei 25°C stehen gelassen.

Anschließend dampft man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt, einmal mit Äther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure gegen Kon-

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H 955 24Ü2742

gorot angesäuert. Das dabei gebildete Öl löst man in Äther. Die lösung wird gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man dampft den Äther im Vakuum ab; dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines gelben Öls (Ausbeute 3,6 g bzw. 80 <fo), welches allmählich fest wird; Fp. 74 bis 78⁰C; pmr (CDCl₃) <3Ό,88 (3H, t) 3,55 (1H₁ m HCO), 6,53 (1H₁ s NH), 6,88 (1H, s NH), 7,80 (2H,-a OH,COOH).

CHN

C₁₈H₃₅NO₄; ber.:. 65,62 10,71 4,25 gef.: 65,63 10,95 3,93

Beispiel 2

Herstellung von 8-Hethylcarbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe E 75 ml einer 40prozentigen wäßrigen Methylaminlösung anstelle des wäßrigen Ammoniaks einsetzt. Man erhält somit Äthyl-S-methylcarbamoyl-^-acetoxyheptadekanoat (Stufe E) und S-Methylcarbamoyl-^-hydroxyheptadekansäure (Stufe F).

Beispiel 3

Herstellung von 8-Äthylcarbamoyl-i2-hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe E 40 ml 70prozentige wäßrige Äthylaminlösung anstelle des wäßrigen Ammoniaks einsetzt. Man erhält somit Äthyl-8-äthylcarbamoyl-12-acetoxyheptadekanoat (Stufe D) und 8-Äthylcarbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure (Stufe F).

Beispiel 4

Herstellung von 8-Propylcarbamoyl-i2-hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe E 50 ml 40prozentige wäßrige Propylaminlösung anstelle des wäßrigen Ammoniaks einsetzt. Man erhält somit Äthyl-S-propylcarbamoyl-^-acetoxyheptadekanoat (Stufe E) und 8-Propylcarbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure (Stufe F) .

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A 0 9 8 3 1 / 1 1 0 U

Beispiel 5

Herstellung von 8-Dimethylcarbamoyl-i2-hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe E 75 ml 25prozentige wäßrige Dirnethylaminlösung anstelle des wäßrigen Ammoniaks einsetzt. Man erhält somit Äthyl-S-dimethylcarbamoyl-^-acetoxyheptadekanoat (Stufe E) und 8-Dimethylcarbamoyl-i2-hydroxyheptadekansäure (Stufe F).

Beispiel 6

Herstellung von 8-Äthylmethylcarbamoyl-i2-hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen V/eise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe E 60 ml 25prozentige wäßrige Äthylmethylaminlösung anstelle des wäßrigen Ammoniaks einsetzt. Man erhält somit Äthyl-S-äthylmethylcarbamoyl-^-acetoxyheptadekanoat (Stufe E) und 8-Äthylmethylcarbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure (Stufe P).

Beispiel 7

Herstellung von 8-Carbamo?/l-12-hydroxy-16-methylheptaaekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B anstelle von i-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Chlor-4-acetoxy-8-rnethylnonan (Beispiel B, Stufe 3) einsetzt. Als Produkt der Stufe B erhält man somit Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxy-8-methylnonyl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat. Die darauf folgenden Stufen liefern Äthyl-8-carboxj^ -■^-acetoxy-io-methylheptadekanoat (C), Äthyl-8-chlorcarbonyl-i2- -acetoxy-16-methylheptadekanoat (D), Äthyl-S-carbamoyl-^-acetoxy- -16-methylheptadekanoat (E) und S-Carbamoyl-^-hydroxy-iö-methylheptadekansäure (F).

Beispiel 8

Herstellung von 8-Carbamoyl-12-hydroxynonadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B anstelle von i-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Kenge 1-Chlor-4-acetoxyundekan (Beispiel G, Stufe 3) einsetzt. Als Produkt der Stufe B erhält man somit Di-

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409831 /1 1(H

-t ert. -butyl-2-( 4-acetoxyundecyl) -2-( 6-äthoxycarbonylhexyl) -malonat. Die ansclaließenden Stufen liefern Äthyl-S-carboxy-^-acetoxynonadekanoat (C), Äthyl-S-chlorcarbonyl-^-acetoxynonadekanoat (D), Äthyl-S-carbamoyl-^-acetoxynonadekanoat (E) und 8-Carbamoyl-i2- -hydroxynonadekansäure (ΐ¹).

Beispiel 9

Herstellung von 8-Car"bamoyl-12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B anstelle von i-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Menge i-Chlor-^-aeetoxy-S^-diraethylnonan (Beispiel D, Stufe 3) einsetzt. Als Produkt der Stufe B erhält man somit Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxy-8,8-dimethylnonyl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat. Die anschließenden Stufen liefern Äthyl- -S-carboxy-^-acetoxy-iejiö-dimethylheptadekanoat (C), Äthyl-8- -chlorcarbonyl-^-acetoxy-iejiö-dimethylheptadekanoat (D) , Äthyl- -S-carbamoyl-^-acetoxy-iöflö-dimethylheptadekanoat (E) und 8-Carbamoyl-12-hydroxy-16,16-dimethylheptadekansäure (P).

Beispiel 10

Herstellung von 8-Carbamoyl-12-]iydroxy-17,17_t17-trifluorheptadekansäure r

Die'se Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe B anstelle von i-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Ghlor-4-acetoxy-9,9,9-trifluornonan (Beispiel E, Stufe 3) einsetzt. Als Produkt der Stufe B erhält man somit Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxy-9,9,9-trifluornonyl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat. Die anschließenden Stufen liefern Äthyl- -S-carboxy-12-acetoxy-i7,17,17-trifluorheptadekanoat (C), Äthyl-8- -chlorcarbonyl-12-acetoxy-17,17,17-trifluorheptadekanoat(D), Äthyl- -S-carbamoyl-12-aQetoxy-i7,17,17-trifluorheptadekanoat (E) und 8-Carbamoyl-i 2-hydroxy-17,17,17-trif luorheptadekansäure.

Beispiel 11

Herstellung von S-Carbamoyl-^-hydroxy-IS-heptadecensäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Yieise her-

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14955 24Ü2742

gestellt, wobei man jedoch, in Stufe B anstelle von 1-Chlor-4- -acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Chlor-4-acetoxy-8-nonen (Beispiel P, Stufe 3) einsetzt. Als Produkt der Stufe B- erhält man somit Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxy-8-nonen-1-yl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat. Die anschließenden Stufen liefern Äthyl- -S-carboxy-^-acetoxy-iö-heptadecenoat (C), Äthyl-8-chlorcarbonyl- ~12-acetoxy-16-heptadecerioat (D), Äthyl-S-carbamoyl-^-acetoxy-io- -heptadecenoat (E) und S-Carbamoyl-^-hydroxy-io-heptadecensäure (F).

Beispiel 12

Herstellung von 8-Carbamoyl-12-hydroxy-13,13-dimethylheptadekansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch, in Stufe B anstelle von i-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Chlor-4-acetoxy-5,5-dimethylnonan (Beispiel G, Stufe 3) einsetzt. Als Produkt der Stufe B erhält man somit Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxy-5,5-dimethylnonyl)-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat. Die anschließenden Stufen liefern Äthyl-8- -carboxy-^-acetoxy-^^-dimethylheptadekanoat (G), Äthyl-8-chlorcarbonyl-i2-acetoxy-i3,13-dimethylheptadekanoat (D), Äthylcarbamoyl-12-acetoxy-13,13-dimethylheptadekanoat (E) und 8-Carbaraoyl- -12-hydroxy-13,13-dimethylheptadekansäure (F).

Beispiel 13

Herstellung von 8-Carbamoyl- (12 S)-hydroxyheptadekansäure Stufe A: Herstellung von Di-tert.-butyl-2-/*(4S)-(2-tetrahydropyra nyloxy) -nonyl/-2-( äthoxycarbonylhexyl) -malonat

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise, wobei man jedoch einige Abwandlungen vornimmt, hergestellt. In Stufe B setzt man anstelle von i-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Menge (4S)-1-Methylsulfonyloxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan (Beispiel H, Stufe 7) ein. Als Produkt der Stufe B erhält man somit Di-tert .-butyl-2-/~( 4S) -(2-tetrahydropyranyloxy) -nonyl7-2-( 6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat.

Es schließen sich nun zwei weitere Stufen (B-1 und B-2) an.

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Stufe B-1; Herstellung von Di-tert.-butyl-2-/(4S)-hydroxynonyl7-2-

-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat

Man trägt 47,3 g (0,08 Mol) Di-tert.-butyl-2-/(4S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-nonyl7-2-(6-äth.oxycarbonylh.exyl)-malonat in eine Mischung von 300 ml Tetrahydrofuran und 15 ml 6 η Salzsäure ein. Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit 1,5 Liter Wasser verdünnt. Das gebildete ölige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht viermal mit Y/asser sowie mit Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abdestillieren des Äthers verbleiben als Rückstand 39,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.

Stufe B-2; Herstellung von Di-tert.-butyl-2-/(4S)-acetoxynonyl7-

-2-( 6-äthox7/carbonylhexyl) -malonat

Man löst 39 g (0,076 Mol) Di-tert.-butyl-2-/(4S)-hydroxynonyl/-2- -(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat in 50 ml Pyridin. Die Lösung wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 8,2 g (0,08 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rühren auf 60⁰C erwärmt, anschließend abgekühlt und mit 300 ml Wasser versetzt. Das gebildete ölige Produkt wird in Äther aufgenommen. Man wäscht mit 5prozentiger Salzsäure, zweimal mit V/asser sowie Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers im Vakuum verbleiben als Rückstand 41 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.

Der Rest des Syntheseverfahrens wird genau wie in Beispiel 1, Stufen C, D, E und F, durchgeführt. Man erhält nacheinander Äthyl- -8-carboxy-(12S)-acetoxyheptadekanoat (C) , Äthyl-8-chlorearbonyl- -(12S)-acetoxyheptadekanoat (D), Äthyl-8-carbamoyl-(12S)-acetoxyheptadekanoat (E) und Äthyl-8-carbamoyl-(12S) -hydroxyheptadekansäure (F).

Beispiel 14

Herstellung; von 8-Carbamoyl-( 12R)-hydroxyheptadekansäure Diese Verbindung wird genau nach dem für die (12S)-Verbindung von Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß man in Stufe B anstelle von (4S)-1-Methylsulfonyloxy-4-(2-tetrahydropyra-

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nyloxy)-nonan die äquimolare Menge (4R)-1-Methylsulfonyloxy-4- -(2-tetrahydropyranyloxy)-nonan (Beispiel I, Stufe 7) einsetzt. Als Produkt der Stufe B erhält man somit Di-tert.-butyl-2-/(4R)- -(2-tetrahydropyranyloxy)-nonyl/-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat. Die anschließenden Stufen liefern Di-tert.-butyl-2-/"(4R)- -hydroxynonyl7-2-(6-äthoxycarbonylhexyl)-malonat (B-1), Di-tert.- -butyl-2-/~( 4R) -acetoxynonyl/-2-( 6-ätho xycarbonylhexyl) -malonat (B-2), Äthyl-8-carboxy-(12R)-acetoxyheptadekanoat (C), Äthyl-8- -chlorcarbonyl-(12R)-acetoxyheptadekanoat (D), Äthyl-8-carbamoyl- -(12R)-acetoxyheptadekanoat (E) und 8-Carbamoyl-(12R)-hydroxyheptadekansäure (P).

Beispiel 15

Herstellung von 8-Oarbamoyl-12-hydroxy-2-methylheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7-bromheptanoat die äquimolare Menge Methyl-7-brom-2-methylheptanoat (Beispiel J, Stufe 4) einsetzt. Als Produkt von Stufe A erhält man somit Divert.-butyl-tö-methoxycarbonyl-ö-methylhexyl) -malonat. Die anschlieisenden Stufen liefern Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)- -2-(6-methoxycarbonyl-6-methylhexyl) -malonat (B), Methyl-8- -carboxy-^-acetoxy^-methylheptadekanoat (C), Methyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxy-2-methylheptadekano'at (D), Methyl-8-carbamoyl-12-acetoxy-2-methylheptadekanoat (E) und 8-Carbamoyl-i2- -hydroxy-2-methylheptadekansäure (P).

Beispiel 16

Herstellung von S-Carbamoyl-^-hydroxy-S-methylheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7- -bromheptanoat die äquimolare Menge Methyl-B-methyl^-jodheptanoat einsetzt. Als Produkt von Stufe A erhält man somit Di-tert.- -butyl-(6-methoxycarbonyl-5-methylhexyl)-malonat. Die anschließenden Stufen liefern Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)-2-(6- -methoxycarbonyl-5-methylhexyl)-malonat (B), Methyl-8-carboxy- -^-acetoxy-ß-methylheptadekanoat (C), Methyl-8-chlorcarbonyl- -12-acetoxy-3-methylheptadekanoat (D), Methyl-8-carbamoyl-12- -acetoxy-3-methylheptadekanoat (E) und 8-Carbamoyl-12-acetoxy-

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-3-methylh.eptadekansäure (F).

Beispiel 17

Herstellung von 8-Carbamoyl-i2-hydroxy-2,2-dimethylheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7- -bromheptanoat die äqμimolare Menge Methyl-2,2-dimethyl-7-jodheptanoat einsetzt. Als Produkt von Stufe A erhält man somit Di-—tert. -butyl-( 6-methoxycarbonyl-6 ₁ 6-dimethylhexyl) -malonat. Die anschließenden Stufen liefern Di-tert.-butyl-2-( 4-acetoxynonyl) -2-(6-methoxycarbonyl-6,6-dimethylhexyl)-malonat (B), Methyl-8- -carboxy-12-acetoxy-2,2-dimethylhept adekanoat (C), Methyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxy-2,2-dimethylheptadekanoat (D), Methyl-8-carbamoyl-12-acetoxy-2,2-dimethylheptadekanoat (E) und 8-Carbamoyl-12- -hydroxy-2,2-dimethylheptadekansäure (F).

Beispiel 18

Herstellung von 8-Carbamoyl-i2-hydroxy-3» 3-dimethylheptadekansäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7- -bromheptanoat die äquimolare Menge Methyl-3,3-d.imethyl-7-jodheptanoat einsetzt. Als Produkt von Stufe A erhält man somit Di-tert.- -butyl-( 6-methoxycarbonyl-5,5-dimethylhexyl) -malonat. Die anschließenden Stufen liefern Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)-2-(6- -methoxycarbonyl-5,5-dimethylhexyl)-malonat (B), Methyl-8-carboxy- -^-acetoxy^^-dimethylheptadekanoat (C), Methyl-8-chlorcarbonyl- -12-acetoxy-3,3-dimethylhept adekano at (D), Methyl-8-carbamoyl-i 2- -acetoxy-BjS-dimethylheptadekanoat (E) und 8-Carbamoyl-12-hydroxy- -3 > 3-dimetliylheptadekansäure (F).

Beispiel 19

Herstellung von 5-Carbamoyl-9-hydroxytetradecyloxyessigsäure Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von Äthyl-7- -bromheptanoat die äquimolare Menge Äthyl-4-brombutoxyacetat (Beispiel K) einsetzt. Als Produkt von Stufe A erhält man somit Di-tert.-butyl-(4-äthoxycarbonylmethoxybutyl)-malonat. Die an-

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schließenden Stufen liefern Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)-2-.-U-äthoxycarbonylmethoxybutylJ-malonat (B), Äthyl-5-carboxy-9- -acetoxytetradecyloxyacetat (C), Äthyl-lp-chlorcarbonyl-g-aeetoxytetradecyloxyacetat (D), Äthyl-ij-carbamoyl-g-acetoxytetradecyloxyacetat (E) und S-Carbamoyl-g-hydroxytetradecyloxyessigsäure (F).

Beispiel 20

Herstellung von 8-Carbamoyl-12-hydroxy-12-methylheptadekansäure Stufe A: Herstellung von Di-tert.-butyl-(6-äthoxycarbonylhexyl)- —malonat

Die Herstellung dieser Verbindung ist in Beispiel 1, Stufe A, beschrieben.

Stufe Bt Herstellung von Di-tert.-butyl-2-(4-methyl-3-nonen-1-yl)-

-2-( 6-äthoxycarbonylhexyl) -malonat

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch anstelle von 1-Chlor-4-acetoxynonan die äquimolare Menge 1-Chlor-4-methyl-3-nonen einsetzt.

Stufe Ct Herstellung von Äthyl-S-carboxy-^-methyl-i 1-heptadecenoat Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1, Stufe C, beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch anstelle des dort eingesetzten Di-tert.-butyl-2-(4-acetoxynonyl)-2-(6-äthoxycarbonylnonyl)-malonats das Produkt von Beispiel 20, Stufe B verwendet.

Stufe D: Herstellung von Athyl-S-chlorcarbonyl-^-methyl-i1-heptadecenoat

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1, Stufe D, beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch anstelle von Äthyl-8-carboxy- -12-acetoxyheptadekanoat die äquimolare Menge Äthyl-8~carboxy-12- -methyl-11-heptadecenoat einsetzt.

Stufe E: Herstellung von Äthyl-8-carbamoyl-i2-methy1-11-heptadecenoat

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1, Stufe E, beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch anstelle von Äthyl-8-chlorcarbonyl-12-acetoxyheptadekanoat die äquimolare Menge Äthyl-8- .

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-chlorcarbonyl-12-methyl-11 -heptadecenoat einsetzt.

Stufe F; Herstellung von Äthyl-8-carbamoyl-i2-hydroxy-12-methyl-

hep t ad ekano at

Man löst 3,8 g (0,012 Mol) Quecksilber(ll)-acetat in 12 ml Wasser und fügt 20 ml Tetrahydrofuran hinzu. Die gebildete, einen gelben Feststoff enthaltende Suspension wird sodann mit 4,2 g (0,012 Mol) Äthyl-8-carbamoyl-i2-methyl-11-heptadecenoat in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 6 Stunden ist der suspendierte gelbe Feststoff verschwunden. Die gebildete trübe Lösung versetzt man mit 12 ml 3 m Natronlauge und anschließend mit einer 0,5 m Natriumborhydridlösung in 3 m Natronlauge (12 ml). Man dekantiert die flüssigen Anteile vom ausgeschiedenen Quecksilber ab. Die organische Schicht wird in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Äthers verbleiben 4 g Äthyl-8-carbamoyl-12-hydroxy-12-methylheptadekanoat, welches man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.

Stufe G-1 Herstellung von S-Carbamoyl-^-hydroxy-^-methylhepta-

dekansäure

Diese Verbindung wird in der in Beispiel 1, Stufe F, beschriebenen Weise hergestellt, wobei man jedoch anstelle von Äthyl-8-carbamoyl- -12-acetoxyheptadekanoat die äquimolare Menge Äthyl-8-carbamoyl- -12-hydroxy-12-methylheptad ekano at einsetzt.

Beispiel 21

Herstellung von S-Carbamoyl-^-acetoxyheptadekansäure Eine Mischung von 8,2 g (0,025 Mol) 8-Carbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure (Beispiel 1, Stufe F) und 6,1 g (0,06 Mol) Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden auf 60⁰C erwärmt, anschließend abgekühlt und in 80 ml Äthyläther gelöst. Man extrahiert die Lösung mit einer eiskalten Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser. Die alkalische Lösung wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man nimmt die sich abscheidende ölige Säure in Äther auf. Dann wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Äthers verbleiben 9 g des öligen

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Rohprodukts.

Man reinigt das Produkt chromatographisch an einer 150 g Kieselgel enthaltenden Säule, wobei man mit 2 $ Methanol in Chloroform eluiert. Dabei erhält man 5,5 g S-Carbamoyl-^-acetoxyheptadekansäure in Form eines farblosen, viskosen Öls.

Wenn man anstelle des in Beispiel 21 eingesetzten Essigsäureanhydrids jeweils die äquimolare Menge Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid bzw. Pivalinsäureanhydrid verwendet und die Umsetzung in der in Beispiel 21 beschriebenen ?/eise vornimmt, erhält man 8-Carbamoyl-i2- -propionyloxyheptadekansäure, 8-Carbamoyl-12-butyryloxyheptadekansäure, S-Carbamoyl-^-isobutyryloxyheptadekansäure, 8-Carbamoyl- -12-valeryloxyheptadekansäure bzw. 8-Carbamoyl—12-pivaloyloxyheptadekansäure.

Beispiel 22

Herstellung von 8-Carbamoyl-12-formyloxyheptadekansäure Eine Mischung von 8,2 g (0,025 Mol) 8-Garbamoyl-i2-hydroxyheptadekansäure (Beispiel 1, Stufe F) und 10 ml 97prozentiger Ameisensäure wird 24 Stunden auf 60⁰C erwärmt, abgekühlt und in 100 ml Äther gelöst. Man wäscht die Lösung dreimal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Beim Abdampfen des Äthers verbleibt 8-Carbamoyl-12-formyloxyheptadekansäure in Form eines schwachgelben, viskosen Öls.

Beispiel 23

Herstellung von Methyl-8-carbamoyl-12-hydroxyheptadekanoat Eine Lösung von Diazomethan (etwa 2,5 gj 0,06 Mol) in 100 ml Äther wird mit einer Lösung von 9,9 g (0,03 Mol) 8-Carbamoyl-12- -hydroxyheptadekansäure (Beispiel 1, Stufe F) in 50 ml Äther vermischt. Die dabei erhaltene Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend zerstört man das überschüssige Diazomethan mittels Essigsäure. Die Lösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung sowie V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile bei

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vermindertem Druck erhält man Methyl-S-carbamoyl-^-hydroxyheptadekanoat in Form eines farblosen, viskosen Öls.

Beispiel 24

Herstellung von Decyl-S-carbamoyl-^-hydroxyhe-ptadekanoat Nach dem Verfahren von Beispiel 23, wobei man jedoch, eine Ätherlösung von 1—Diazodekan anstelle der ätherischen Diazomethanlösung einsetzt, erhält man Deeyl-S-carbamoyl-^-hydroxyheptadeka- · noat in Form eines farblosen, viskosen Öls.

Beispiel 25

Herstellung von N-/(2-Dimethylamino)-äthyl7-8-carbaiiioyl-12- -hydro xyhept adekanamid

Eine Lösung von 3,29 g (10 mMol) 8-Carbamoyl-i 2-hydroxyheptadekansäure (Beispiel 1, Stufe F), 1,74ml (12,5mMol) Triäthylamin und 18ml (1MoI) destilliertem Wasser in 100 ml Acetonitril wird mit 3 g (12,5 mMol) N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat versetzt. Man dampft die erhaltene Lösung während 4 Stunden im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) bei 20 bis 23°C ein. Dabei erhält man einen klebrigen Rückstand, den man mit 150 ml V/asser bei 0 bis 5°C während 15 Minuten anreibt. Nach, dem Dekantieren der wäßrigen Phase löst man den öligen Rückstand in 200 ml Benzol/A/kker O * ¹) · ^Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Dann wird im Vakuum bei 35 bis 40⁰C eingedampft. Man erhält den gewünschten "aktiven Ester", d.h. H-tert.-Butyl-3*-(8-carbamoyl-12-hydroxyheptadekanoyloxy) — crotonainid, in Form eines hellgelben Öls.

Eine Lösung von 0,88 g (10 mMol) 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 ml Acetonitril wird in eine Lösung des "aktiven Esters" in 25 ml Acetonitril eingetragen. Dabei bildet sich eine klare Lösung, die man 17 Stunden bei 25°C rührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bei 40 bis 50⁰G abgedampft. Als Rückstand verbleibt ein Öl,■ welches man zwischen Äther (200 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) aufteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakuum bei 40 bis 50 C erhält man ein gelbbraunes, rohes Öl.

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Das Öl wird zwischen 5prozentiger Salzsäure (100 ml) und Äther (2 χ 100 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird langsam mit 16,8 g (0,2 Mol) Natriurabicarbonat und anschließend mit 10 ml 40prozentiger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei bildet sich ein heterogenes Gemisch, das man mit Äther (200 ml, 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats im Vakumm bei 40 bis 50⁰C erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines hellgelben Öls.

Beispiel 26

Herstellung von 8-0arbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure-hydrazid Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 25 beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch Hydrazin anstelle eines aliphatischen Amins einsetzt und die Säure/Hydrazin-Verknüpfung bei —15 C vornimmt, unter Anwendung der nachstehenden Reagentien hergestellt:

8-Carbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure

(Beispiel 1, Stufe F) 3,29 g (0,01 Mol)

Triäthylamin 1,74 ml (0,0125 Mol)

destilliertes Wasser 18 ml (1,0 Mol)

N-tert. -Butyl-5-methyl- -^r-

isoxazoliumperchlorat 3,0 g (0,0125 Mol)

Acetonitril 150 ml

Hydrazinhydrat 0,5 g (0,01 Mol)

Dje gewüjischte Verbindung fällt in Form eines hellgelben Öls an.

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Claims (12)

Patentansprüche

1. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

ι It » R-N-C-C-(CH₀) .A-R

in der R eine .Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe bedeutet, A eine Äthylen-, !Primethylen-, σί-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, C*-,cl-Dimethyläthylen—, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe darstellt,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R ein Wass er stoff atom oder eine Methylgruppe darstellt,

R ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkanoylrest ist und

R^ einen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7' Kohlenstoffatomen oder

eine 4-Pentenyl- oder 5,5,5-Trifluorpentylgruppe bedeutet, wobei

λ 5

jedoch, wenn R eine Methylgruppe ist, R nur eine Propyl-, Butyl-, Pentyl-, 4-Methylpentyl-, 4,4-1)imethylpentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder 5,5,5-Trifluorpentylgruppe sein kann.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R eine Carboxylgruppe, eine Carboxysalzgruppe mit der nachstehenden allgemeinen Formel

in der Me ein von einem Metall oder einem Amin abgeleitetes pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet, 'oder eine von einer Carboxylgruppe abgeleitete Gruppe mit einer der nachstehenden Formeln ist

-COOR⁶

-CONH₂

-CONR'R oder

-CONHNH₂

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wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu-

Ύ 8

tet und R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Di-nieder-alkylaminoalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.

3. Verbindungen nach. Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Carboxylgruppe oder eine pharmakologisch verträgliche Carboxysalzgruppe ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel

O H

1 Ii I
R -N-C-C-(CH₀),-A-COOH

R^ (CH₂J₃-C_x-R^
H OH

in der A eine Äthylen-, Ca-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, Trimethylen-, (α ,C\-Dimethyläthylen-, ß,ß-Dimethyläthylen- ode"-

1
Oxymethylengruppe bedeutet, R ein Wasser stoff atom oder eine

2
Methylgruppe darstellt, R ein Wasserstoff atom oder einen Al-

kylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 4-Pentenyl- oder 5,5,5-Trifluorpentylgruppe ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Formel

R¹-N-C-CH-(CH₂)₄-A-COOH

R (CH₂) ₃-C-R
CH₃ OH

in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, d.-Methyläthylen-, Q-IIethyläthylen-, d ,ot-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder

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Oxymetliylengruppe "bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine

Methylgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R einen Nieder- -alkylrest mit 3 "bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 5,5,5-Trifluorpentylgruppe bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 3 mit der nachstehenden allgemeinen Pormel

O H
R¹-N-C-C-(CH₀) .-A-COOH

in der A eine Äthylen-, Trimethylen-, o(-Methyläthylen-, ß-Metiiyläthylen-, c( ,Oi-Dimethyläthylen-, ß, ß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine

ρ
Methylgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R einen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 4-Pentenyl- oder 5,5,5-Trifluorpentylgruppe bedeutet und R einen Nieder-alkanoylrest oder ein Wasserstoffatom darstellt.

8. Verbindungen nach Anspruch 2 mit der nachstehenden allgemeinen Formel

R¹-N-C-CH-(CH₀).-A-CONR⁷R⁸ Io ,I : 2 4₁₀

R^ (CH₂) ₃-C-R^IU
R^ OH

in der A eine Äthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet, R ein

Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R^ ein Yiasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R¹⁰ einen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 5,5,5 -T r if luo r ρ ent yl gruppe darstellt und R und R unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom, einen Nieder- -alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Di-nieder-

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-alkylaminoalkylrest mit 4 Ms 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß A eine d-Methyläthylengruppe bedeutet, R und E jeweils ein Wasserstoff atom darstellen und R eine Pentylgruppe ist, d.h. 8-Carbamoyl-12-hydroxy-2-methylheptadekansäure.

10. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

1 2

ß,ß-Dimethyläthylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R eine Pentylgruppe ist, d.h. 8-Carbamoyl-12-hydroxy-3,3-dimethylheptadekansäure.

11. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

1 ?
Äthylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff atom darstellen und R eine Pentylgruppe ist, d.h. e-Carbamoyl-^- -hydroxyheptadekansäure.

12. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

-1 2

Athylengruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom darstellt, R

5
eine Methylgruppe ist und R eine Pentylgruppe bedeutet, d.h. 8-Methylcarbamoyl-12-hydroxyheptadekansäure.

13· Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

12
Athylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R eine 4-Methylpentylgruppe ist, d.h. 8-Carbamoyl-12-hydroxy-16-methylheptadekansäure.

14. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

1 2
Athylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R eine Heptylgruppe ist, d.h. 8-Carbamoyl-12- -hydroxynonadekansäure.

15. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

1 2

Athylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoffatom

darstellen und R⁵ eine 5,5,5-Trifluorpentylgruppe ist, d.h. 8-Carbamoyl-12-hydroxy-17,17,17-trifluorheptadekansäure.

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16. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Äthylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff atom darstellen und R eine 1,1-Dimethylpentylgruppe ist, d.h. 8-Carbamoyl-12-hydroxy-13,13-dimethylheptadekansäure.

17. Verbindung; nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Äthylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein V/asserstoffatom darstellen, R"^ eine Pentylgruppe ist und das 12-Kohlenstoffatom in der S-Konfiguration vorliegt, d.h. 8-Carbamoyl-(12S)-hydroxyheptadekansäure.

18. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

Äthylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff atom

5
darstellen, R eine Pentylgruppe ist und das 12-Kohlenstoffatom in der R-r-Konfiguration vorliegt, d.h. 8-Carbamoyl-(12R)-hydroxyheptadekansäure.

19· Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

1 2

Oxymethylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff-

5
atom darstellen und R eine Pentylgruppe ist, d.h. 5-Carbamoyl- -9-hydroxyfcetradecyloxyessigsäure.

20. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

1 2

Äthylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und R eine Pentylgruppe ist, d.h. 8-Carbamoyl-12- -hydroxy-12-methylheptadekansäure.

21. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß A eine

1 2

Äthylengruppe bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff atom

λ 5

darstellen, R eine Acetylgruppe ist und R eine Pentylgruppe bedeutet, d.h. 8-Carbamoyl-12-acetoxyheptadekansäure.

22. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Äthylengruppe bedeutet, R¹, R², R³ und R⁷ jeweils ein Wasser-

stoffatom darstellen, E eine 2-Dimethylaminoäthylgruppe ist und R¹⁰ eine Pentylgruppe bedeutet, d.h. N-/2-(Dimethylamine)- -äthyl7-8-carbamoyl-12-hydroxyheptadekanamid.

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14 955

SO

23. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

CH().-A-COOH OH

in der A eine Äthylen-, Trimethy 1 en-, οί-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, Qjd-Diraethyläthylen-, ß, ß-Diraethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet,

R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe darstellt,

R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und

5
R einen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 4-Pentenyl- oder 5,5,5-Trifluorpentylgruppe darstellt, wobei jedoch, wenn R^J eine Methylgruppe ist, R nur eine Propyl-, Butyl-, Pentyl-, 4-Methylpentyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder 5,5,5-Trifluorpentylgruppe sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der Verbindungen (c) oder (d)

Cl-C-CH-(CH₂)₄-A-CO0R^y (c)

(CH₂) ₃-CH-R⁵

0-COCH-,

Cl-C-CH-(CH₀L-A-COOR⁹ (d)

(CH₂J₂-CH=C-R ^u
CH₃

wobei R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R einen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 5,5,5-Trifluorpentylgruppe darstellt und R und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

a) mit einem Amin der nachstehenden allgemeinen Formel

- 50 -

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R¹-NH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet

ρ
und R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder

b) mit wäßrigen Lösungen von Ammoniak oder der vorbezeichneten Amine

zur Umsetzung bringt, wobei man bei Verwendung der Verbindung (d) das Umsetzungsprodukt zunächst dem Oxymerkurierungs-Demerkurierungs-Prozeß unterwirft, und schließlich die jeweils erhaltenen Reaktionsprodukte durch basische Hydrolyse und Ansäuern in die gewünschten Verbindungen (e) oder (f) überführt

R¹ -N-C-CJH-(CH₀). -A-COOH (e) .

(CH₉)_j7

OH

1 ?

R-N-C-CH-(CH₀).-A-COOH (f)

wobei A eine Äthylen-, Trimethylen-, od-Methyläthylen-, ß-Methyläthylen-, C^oi-Dimethyläthylen-, rßjß-Dimethyläthylen- oder Oxymethylengruppe bedeutet,

R^ einen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine 4-Pentenyl- oder 5,5,5-Trifluorpentylgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist,

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R einen Nieder-alkylrej
eine 5,5,5-Trifluorpentylgruppe darstellt.

R einen Nieder-alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder

24. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung einer Verbindung,

1 2 3

bei der A eine Athylengruppe, R , R und R^J jeweils ein Wasseren
stoff atom und R eine Pentylgruppe sind.

25. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung einer Verbindung,

- 51 - .

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bei der A eine Äthylengruppe, R , R und R^J jeweils ein Wasser

5
stoff atom und R eine Heptylgruppe sind.

26. Verfahren nach Anspruch 23 zur Herstellung einer Verbindung,

12 λ bei der A eine Oxymethylengruppe, R , R und R jeweils ein

Wasserstoff atom und R eine Pentylgruppe sind.

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