DE69101790T2 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin A Aldehyd. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Vitamin A Aldehyd.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd (Retinal).
- Vitamin-A-Aldehyd an sich ist nicht nur eine wertvolle biologisch aktive Substanz, sondern auch ein nützliches Ausgangsmaterial zur Herstellung von Carotin.
- Als einfaches und leichtes Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd ist ein Verfahren bekannt, in dem Vitamin A, erhalten durch Hydrolyse von handelsüblichem Vitamin-A-Acetat, oxidiert wird. Jedoch sind Vitamin A oder Vitamin-A-Aldehyd thermisch instabil, da sie nicht nur über eine Anzahl oxidationsempfindlicher Doppelbindungen, sondern auch über hochreaktive Allylalkohol- oder α, β-ungesättigte Aldehydstrukturen verfügen, und darüberhinaus muß mit ihnen unter Licht- und Sauerstoffausschluß umgegangen werden.
- Entsprechend muß die Oxidation von Vitamin A und Vitamin-A-Aldehyd unter milden Bedingungen durchgeführt werden. Ebenso neigen die Reakionsprodukte unter den scharfen Bedingungen bei der Nachbehandlung zur Zersetzung, was zu schlechten Ausbeuten an Zielverbindung führt. Weiter hat Vitamin A alle Doppelbindungen in trans-Position, so daß es nötig ist, in Vitamin-A-Aldehyd mit allen Doppelbindungen in trans-Position unverändert ohne Isomerisierung umgewandelt zu werden.
- Es sind einige Verfahren mit diesen scharfen Oxidationsbedingungen wie nachstehend beschrieben offenbart worden. Zum Beispiel:
- (1) Ein Oxidationsverfahren unter Verwendung von Mangandioxid (R. A. Morton et al., Biochem. J. 42 516 (1948)) oder Nickelperoxid (DE-A-2 415928 (1973).
- (2) Ein Oxidationsverfahren mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators (Karreretal., Helv. chim. Acta 40, 265 (1957)).
- (3) Ein Oxidationsverfahren mit Sauerstoff in Gegenwart von 4-Oxo-2,2,6,6- tetramethylpiperidin-1-oxyl und Kupferchlorid-Katalysator (JP-A-63-233943).
- (4) Ein Oxidationsverfahren mit Acetaldehyd in Benzol in Gegenwart von Aluminiumisopropoxid Al[OCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub3; (Hawkins et al., J. Chem. Soc., 411 (1944).
- Diese Verfahren des Standes der Technik weisen die folgenden Probleme auf: Das Verfahren (1) erfordert einen großen Überschuß an festem Metalloxid in Relation zum Vitamin A, und die Ausbeute in Verfahren (1) hängt auch von der Aktivität des Metalloxids ab. Das Verfahren (2) erfordert einen teuren Platinltatalysator und liefert auch eine niedrigere Ausbeute. Das Verfahren (3) erfordert teures 4-Oxo-2,2,6,6- tetramethylpiperidin-1-oxyl als Katalysator und auch ein Lösungsmittel, das einen höheren Siedepunkt als N,N-Dimethylformamid hat. Das Verfahren (4) erfordert scharfe Reaktionsbedingungen, die zu einer niedrigeren Ausbeute führen.
- Eine Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd ökonomisch und in hoher Ausbeute ohne Isomerisierung aus Vitamin A.
- Erfindungsgemäß wird die vorstehende Aufgabe durch ein Verfahren gelöst, das die Umsetzung von Vitamin A mit Aldehyden der allgemeinen Formel (I) umfaßt,
- wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und jeweils einen Niederalkylrest oder einen Niederalkenylrest bedeuten, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Aluminiumalkoxids oder eines Aluminiumphenoxids.
- R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; in der allgemeinen Formel (I) werden im Detail beschrieben. R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; der allgemeinen Formel (I) bedeuten jeweils einen Niederalkylrest oder einen Niederalkenylrest. Niederalkylreste sind C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylreste, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, t-Butylgruppe und ähnliche. Niederalkenylreste sind C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylreste, vorzugsweise C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylreste, wie eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 3-Methyl-3-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, Allenylgurppe und ähnliche. Ferner sind R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils verschieden oder zwei oder drei von ihnen sind gleich.
- Beispiele des Aldehyds der allgemeinen Formel (I) schließen Trimethylacetaldehyd, 2,2-Dimethylbutanal, 2-Ethyl-2-methylbutanal, 2,2-Dimethylpenta-3,4-dienal und ahnliche ein. Besonders bevorzugte Beispiele der Erfindung sind Trimethylacetaldehyd (Siedepunkt 74ºC bei 730 mm Hg) und 2,2-Dimethyl-4-pentenal (Siedepunkt 124ºC bei 760 mm Hg), da beide Substanzen selbst und die, bei der Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd als Nebenprodukte gebildeten, korrespondierenden Alkohole niedrigere Siedepunkte haben, so daß diese Materialien nach vollständiger Umsetzung leicht bei niedrigeren Temperaturen aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können.
- Die Menge des Aldehyds der allgemeinen Formel (I) beträgt ein oder mehrere Äquivalente in Relation zur Menge an zu oxidierendem Vitamin A, liegt vorzugsweise aber im Bereich von 1.1 bis 3 Äquivalente, zur wirksamen und wirtschaftlichen Durchführung der Umsetzung.
- Beispiele von als Katalysator der Umsetzung verwendeten Aluminiumalkoxiden leiten sich von C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoholen ab und schließen Aluminiumisopropoxid, Aluminium-tert-butoxid und Aluminium-sec-butoxid ein. Beispiele von Aluminiumphenoxiden sind abgeleitet von gegebenenfalls substituierten Phenolen und schließen Aluminiumphenoxid (Al(OPh)&sub3;) ein. Aluminiumisopropoxid wird bevorzugt vom Standpunkt der Vielseitigkeit und Wirtschaftlichkeit aus verwendet.
- Die Menge an zu verwendendem Aluminiumkatalysator liegt im Bereich von 0.1 bis 30 Molprozent bezogen auf das zu oxidierende Vitamin A, jedoch wird normalerweise eine Menge des Katalysators im Bereich von 2 bis 10 Molprozent verwendet.
- Nebenbei vermindern Verunreinigungen mit Wasser im Reaktionssystem die katalytische Aktivität des Aluminiumalkoxids oder -phenoxids und führen zu Abbruch der Umsetzung, so daß Verunreinigungen mit Wasser sorgfaltig vermieden werden müssen.
- Die Umsetzung wird, abhängig von der Rekktionsdauer, in einem Temperaturbereich von 10 bis 80ºC durchgeführt, angesichts der Stabilität des gebildeten Vitamin-A-Aldehyds jedoch vorzugsweise in einem Bereich von 20 bis 50ºC
- Für die vorliegende Umsetzung ist die Verwendung eines Lösungsmittels nicht unbedingt erforderlich. Wenn sich aber das Aluminiumalkoxid oder -phenoxid als Katalysator kaum im Reaktionsgemisch löst, kann ein Lösungsmittel gewahlt aus der Gruppe bestehend aus kohlenwasserstoffartigen Lösungsmitteln wie Toluol, Hexan, etc., halogenierten kohlenwasserstoffartigen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Chloroform, etc., etherartigen Lösungmitteln wie Tetrahydrofuran, Diethylether, etc., esterartigen Lösungsmitteln wie Ethylacetat, etc., verwendet werden.
- Normalerweise liegt die Reaktionsdauer im Bereich von 10 Min. bis 2 Stunden, abhängig von der Menge des verwendeten Katalysators und der Reaktionstemperatur.
- Die Umsetzung wird durch Zugabe von Wasser, wäßriger Salzsäurelösung, waßriger Schwefelsäurelösung und ähnlichem abgebrochen. Nach Zugabe einer kleinen Menge Wasser zum Abbrechen der Umsetzung, werden der für die Umsetzung verwendete Aldehyd der allgemeinen Formel (I) und der als Nebenprodukt gebildete Alkohol unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, gefolgt von der Reinigung und Trennung mittels einer chromatographischen Säule oder Umkristallisation direkt aus dem Rückstand, um die Zielverbindung Vitamin A leicht zu erhalten.
- Das Reaktionsgemisch wird auch nach Beendigung der Umsetung mit einem organischen Lösungsmittel wie Toluol, Hexan, Diethylether, Methylenchlorid, Ethylacetat oder ähnlichem extrahiert und getrennt. Nachdem die getrennte organische Phase mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlösung und ähnichem gewaschen wurde, wird das organische Lösungsmittel entfernt und danach zur Trennung und Reinigung der Säulenchromatographie oder UmkristaIlisation unterworfen, um die Zielverbindung Vitamin A zu erhalten. Die vorliegende Erfindung wird genauer durch Beispiele beschrieben, welche nicht als die Erfindung begrenzend ausgelegt werden sollten.
- Nach 1-stündiger Umsetzung von 11.6 g (33.67 mol) Vitamin A Acetat (Reinheit 95.2 %) mit 5.6 g einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxidlösung in 80 g Methanol bei Raumtemperatur wurden Hexan und Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die organische Phase abgetrennt. Nachdem die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen wurde, wurde das organische Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 9.85 g an rohem Vitamin A zu erhalten.
- Zum erhaltenen rohen Vitamin A wurden 6.08 g (16.7 mol) Trimethylacetaldehyd und 360 mg (1.75 mmol) Aluminiumisopropoxid gegeben und das Reaktionsgemisch bei 45 - 50ºC kräftig 45 min. lang gerührt. Nach Abbruch der Umsetzung durch Zugabe von 0.15 ml Wasser wurden nicht umgesetztes Trimethylacetaldehyd und als Nebenprodukt gebildeter Neopentylalkohol durch Destillation unter vermindertem Druck (50ºC, 10 mm Hg) entfernt, um 11.3 g rohen Vitamin-A-Aldehyd zu erhalten.
- Der erhaltene rohe Vitamin-A-Aldehyd wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Hexan/Ethylacetat = 85/15), um 7.68 g gereinigten Vitamin-A- Aldehyd (Ausbeute 80 %, Gesamtanteil an trans-Form 98 %, Schmelzpunkt 60 - 62 ºC) zu erhalten.
- Nachdem 2.8 g (8.37 mmol) Vitamin-A-Acetat und 1.2 g einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxidlösung in 15 g Methanol bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt wurden, wurden Hexan und Wasser zugegeben und aufgetrennt. Nachdem die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen wurde, wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 2.98 g rohes Vitamin A zu erhalten.
- Zum erhaltenen rohen Vitamin A wurden 1.45 g (16.7 mol) Trimethylacetaldehyd und 86 mg (0.42 mmol) Aluminiumisopropoxid gegeben und das Reaktionsgemisch bei 40 - 45ºC kräftig 50 Min. lang gerührt. Nach Abbruch der Umsetzung durch Zugabe von 0.07 ml Wasser wurden nicht umgesetztes Trimethylacetaldehyd und als Nebenprodukt gebildeter Neopentylalkohol durch Destillation (50ºC, 10 mm Hg) entfernt, um 3.36 g rohen Vitamin-A-Aldehyd (Reinheit 61.2 %, Ausbeute 87 %, Gesamtanteil an trans-Form 98.4 %) zu erhalten.
- Der erhaltene rohe Vitamin-A-Aldehyd wurde aus Hexan umkristallisiert, um 1.45 g gereinigten Vitamin-A-Aldehyd zu erhalten (Schmelzpunkt 60 - 61 ºC).
- Nach der Umsetzung von 2.8 g (8.37 mmol) Vitamin-A-Acetat mit 1.2 g einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxidlösung in 15 g Methanol 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, wurden Hexan und Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die organische Phase wurde abgetrennt. Nachdem die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen wurde, wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 3.05 g rohes Vitamin A zu erhalten.
- Zum erhaltenen rohen Vitamin A wurden 1.86 g (16.5 mol) 2,2-Dimethyl-4- pentenal und 86 mg (0.42 mmol) Aluminiumisopropoxid gegeben und das Reaktionsgemisch bei 35 - 40ºC kräftig 60 Min. lang gerührt. Nach Abbruch der Umsetzung durch Zugabe von 0.07 ml Wasser wurden nicht umgesetztes 2,2-Dimethyl-4- pentenal und als Nebenprodukt gebildeter 2,2-Dimethyl-4-penten-1-ol durch Destillation (60ºC, 10 mm Hg) entfernt, um 3.77 g rohen Vitamin-A-Aldehyd (Reinheit 55.5 %, 1 5 Ausbeute 87 %, Gesamtanteil an trans-Form 98 %) zu erhalten.
- Der erhaltene rohe Vitamin-A-Aldehyd wurde aus Hexan umkristallisiert, um 1.25 g gereinigten Vitamin-A-Aldehyd zu erhalten (Schmelzpunkt 60 - 61ºC).
- Vitamin-A-Aldehyd wurde nach der in Hawkins et al., J. Chem. Soc., 411 (1944) beschriebenen Methode hergestellt.
- Nach der Umsetzung von 0.96 g (2.87 mmol) Vitamin-A-Acetat (Reinheit 98 %) mit 0.5 g einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxidlösung in 5 g Methanol 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, wurden Hexan und Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die organische Phase wurde abgetrennt.
- Nachdem die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen wurde, wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, um 1.2 g rohes Vitamin A zu erhalten.
- In ein Druckrohr mit einem Aufnahmevermögen von 100 ml wurden das erhaltene
- rohe Vitamin A, 15 ml Acetaldehyd, 2 g Aluminiumisopropoxid und 40 ml Benzol gegeben und bei 65 - 70ºC 48 Stunden lang umgesetzt.
- Nachdem das Reaktionsgemsich abgekühlt und 30 ml Wasser zugegeben waren, wurde das Reaktionsgemisch heftig gerührt, danach wurden Feststoffe aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration mit Celite entfernt.
- Nachdem die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit einer wäßrigen 1 %igen Salzsäurelösung und einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen wurde, wurde das organische Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck destilliert, um rohen Vitamin-A-Aldehyd zu erhalten, welcher, wie durch Analyse mit Flüssigchromatographie gefunden wurde, 11.8 %, 1.17 mmol Vitamin- A-Aldehyd (Ausbeute 39.0 %) und 1.8 %, 0.17 mmol Vitamin A (5.9 % wiedergewonnen) enthielt.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-Aldehyd,
umfassend die Umsetzung von Vitamin A mit einem Aldehyd der
allgemeinen Formel (I)
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und
einen Niederalkylrest bzw. einen Niederalkenylrest
bedeuten, in Gegenwart einer katalytischen Menge eines
Aluminiumalkoxids oder eines Aluminiumphenoxids.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Aldehyd
Trimethylacetaldehyd oder 2,2-Dimethyl-4-pentenal ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Aldehyd in
einer Menge von 1 oder mehreren Äquivalent(en), bezogen
auf Vitamin A, verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Aldehyd in einer
Menge im Bereich von 1,1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf
Vitamin A, verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das
Aluminiumalkoxid oder -phenoxid in einer Menge im
Bereich von 0,1 bis 30 Mol-%, bezogen auf Vitamin A,
verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die
Umsetzung bei einer Teinperatur im Bereich von 10 bis
80ºC durchgeführt wird.
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