DE2614306A1 - METHOD FOR PRODUCING ISOBUTYLPHENYL COMPOUNDS - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING ISOBUTYLPHENYL COMPOUNDSInfo
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Description
26H30626H306
Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Wiuckmann, Dipl.-Phys. Dr. K. FinckePatent attorneys Dipl.-Ing. H. Wiuckmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. AAVeιckmann, Dipl.-Chem. B. HuberDipl.-Ing. F. AAVeιckmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN8 MUNICH 86, DEN
POSTFACH 860 820PO Box 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22MÖHLSTRASSE 22, CALL NUMBER 98 39 21/22
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SPA Societa Prodotti Antibiotici, S.p.A., 8, Via Biella, 20143 Mailand/ItalienSPA Societa Prodotti Antibiotici, S.p.A., 8, Via Biella, 20143 Milan / Italy
Verfahren zur Herstellung von Isobutylphenylverbindungen. Process for the preparation of isobutylphenyl compounds.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isobutylpheny!verbindungen und insbesondere zur Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen) und dessen niedrigerem Homologen, der 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure (Ibufenac), sowie die dabei erhaltenen Produkte.The invention relates to a process for the production of isobutylpheny compounds and in particular for the production of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid (ibuprofen) and its lower homologue, 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid (Ibufenac), as well as the resulting products.
Unter den wegen ihrer analgetisehen, antiphlogistischen und antipyretischen Wirkungen therapeutisch verwendeten Phenylalkancarbonsäuren besitzt die 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure eine besondere praktische Bedeutung, da sie, wie aus der Literatur bekannt ist, eine hohe Wirkung mit einer hohen Verträglichkeit vereinigt, eine Eigenschaft, die vielen therapeu-Among those because of their analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects therapeutically used phenylalkanecarboxylic acids 2- (4-Isobutylphenyl) propionic acid has a particular practical importance because it, as from the Literature is known, a high effect combined with a high tolerance, a property that many therapeutic
H f j 9 8 U 3 1 1 1 R 2H fj 9 8 U 3 1 1 1 R 2
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
tisch verwendeten antiphlogxstisch und antipyretisch wirkenden Verbindungen nicht eigen ist, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, den Derivaten von N-(2,3-XyIyI) anthranilsäure (Mefenaminsäure) und Indomethacin.table used anti-inflammatory and anti-pyretic ones Compounds are not peculiar to, such as acetylsalicylic acid, Phenylbutazone, the derivatives of N- (2,3-XyIyI) anthranilic acid (Mefenamic acid) and indomethacin.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur chemischen Herstellung dieser Verbindungen bekannt; dennoch besteht ein Bedürfnis dafür, nicht nur die vorhandenen Methoden zu verbessern, sondern auch neue und vorteilhafte Methoden zu entwickeln.Various processes for the chemical preparation of these compounds are already known; nevertheless there is a need for not only improving the existing methods, but also developing new and beneficial methods.
Verfahren, die in technischem Umfang durchgeführt und üblicherweise zur Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure angewandt werden, sind beispielsweise in der GB-PS 971 700 und den FR-Patentschriften 1 549 758 und 1 545 270 beschrieben. Diese Verfahren können durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben werden:Procedures carried out on a technical scale and customarily for the production of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid are used are described, for example, in GB-PS 971 700 and FR patents 1,549,758 and 1,545,270. These procedures can be represented by the following equations:
κ i! U B U Ί / 1 1 B 2κ i! U B U Ί / 1 1 B 2
1) 1-CH0-C1-H1. X-C4H9-C6H4-CH2Cl1) 1-CH 0 -C 1 -H 1 . XC 4 H 9 -C 6 H 4 -CH 2 Cl
'4"9'4 "9
ZnCl,ZnCl,
CT5 O CD OOCT5 O CD OO
NaNHNaNH
a) X-C4H9-C6H4-CH2CNa) XC 4 H 9 -C 6 H 4 -CH 2 CN
7 >X CH-, J 7 > X CH-, J
>X-C4H9-C6H4-CH-CN i—;>X-C4H9-C6H4-CH-CN> XC 4 H 9 -C 6 H 4 -CH-CN i -;> XC 4 H 9 -C 6 H 4 -CH-CN
NaN / A
CH,CH,
Hydrolysehydrolysis
X-C.HQ-C,H.-CH-COOH
y b 4 , XC.H Q -C, H. -CH-COOH
yb 4,
b) i-C,Hq-C^H,,-CH0CN ^-C4H9-C6H4-CH2-COOH X-C4H9-CgH4-CH2-COOAtb) iC, Hq-C ^ H ,, - CH 0 CN ^ -C 4 H 9 -C 6 H 4 -CH 2 -COOH XC 4 H 9 -CgH 4 -CH 2 -COOAt
4H9-C6H4-CH2 4 H 9 -C 6 H 4 -CH 2
(AtO)2C0(AtO) 2 C0
X-C4H9-CgH4-C (COOH ) 2<CH-, XC 4 H 9 -CgH 4 -C (COOH) 2 <CH-,
Hydrolyse CH3J Hydrolysis CH 3 J
Na OAtWell OAt
X-C4H9-C6H4-C (COOXt) 2 <j?i0^ X-C4H9-C6H4-CH (COOÄt)XC 4 H 9 -C 6 H 4 -C (COOXt) 2 <j ? I0 ^ XC 4 H 9 -C 6 H 4 -CH (COOÄt)
CH-,CH-,
X-C4 H9-C6H4-C-COOH CH „XC 4 H 9 -C 6 H 4 -C-COOH CH "
Willgerodt-Willgerodt-
Methylierung über denMethylation via the
2) i-C H-CH -C-CH Reaktion \ . mow Malonsäureester χ .-^n p „ „„ pnn„2 ) iC H-CH -C-CH reaction \ . mow malonic acid ester χ .- ^ np """ pnn "
Z) χ C4H9 C6H4 C CH3 + Hydols >± C4H9 CgH4 CH2-COOH (siehe 1b) ^x-C4H9-CgH4-CH-COOH Z) χ C 4 H 9 C 6 H 4 C CH 3 + hydols > ± C 4 H 9 CgH 4 CH 2 -COOH ( see before 1b) ^ xC 4 H 9 -CgH 4 -CH-COOH
H-CH -C-CH 4H9 C6H4 C CH3 + Hydrolyse >± C4H9 CgH4 CH2 H-CH -C-CH 4 H 9 C 6 H 4 C CH 3 + hydrolysis > ± C 4 H 9 CgH 4 CH 2
(siehe 1b) (see before 1b)
4H9-CgH4 4 H 9 -CgH 4
CD CO COCD CO CO
Darzens-Darzens-
H HH H
3) 1-CH0-C^-C-CH, Kondensation^ i_c H C,H4-C-C-COOR i^iL_> i-(3) 1-CH 0 -C ^ -C-CH, condensation ^ i_ c HC , H 4 -CC-COOR i ^ iL_> i- (
*6"4 „ ^3 ROH 0* 6 "4" ^ 3 RAW 0
4H9-C6H4-C-^ 4 H 9 -C 6 H 4 -C- ^
1-C4H9-C6H4-CH £ COOH1-C 4 H 9 -C 6 H 4 -CH £ COOH
?H3 Oxidation? H 3 oxidation
H HH H
CH.CH.
1-C4H9-C6H4-CH
CHO1-C 4 H 9 -C 6 H 4 -CH
CHO
K3 4) 1-C4H9-CgH4-C-CH,K 3 4) 1-C 4 H 9 -CgH 4 -C-CH,
KCNKCN
(NH4)(NH 4 )
-> i-C-> i-C
CH.CH.
/7 Hydrolyse \ . _. / 7 hydrolysis \ . _.
NH NHNH NH
CH-CH-
NH,NH,
MethylierungMethylation
CH.CH.
1-C4H9-C6H4-C-COOH 1-C4H9-CgH4-C-COOH
H ]'1-C 4 H 9 -C 6 H 4 -C-COOH 1-C 4 H 9 -CgH 4 -C-COOH
H ]'
CO CD OOCO CD OO
Das Verfahren 1 leidet an dem praktischen Nachteil, daß Ausgangsmaterialien, wie Cyanide, erforderlich sind, die nicht nur toxisch, sondern auch derart löslich und flüchtig sind, daß das gesamte Verfahren gefährlich wird und den Einsatz von ausgewähltem Fachpersonal erfordert.The method 1 suffers from the practical disadvantage that starting materials, such as cyanides, which are not only toxic, but also so soluble and volatile that the entire process becomes dangerous and requires the use of selected qualified personnel.
Das Verfahren 2 wendet die Willgerodt-Reaktion zur Bildung der entsprechenden Phenylessigsäure an. Diese Reaktion besitzt den iSlachteil, daß hohe Temperaturen und häufig hohe Drücke und langwierige und 'komplizierte Methoden zum Isolieren des Produkts angewandt werden müssen, was geringe Ausbeuten zur Folge hat. Diese Tatsache zusammen mit der Tatsache, daß die Methylierung über den Malonester ausgehend von der Säure nicht weniger als fünf Stufen erfordert, sind Ursachen für die hohen Produktionskosten. Method 2 applies the Willgerodt reaction to form the corresponding phenylacetic acid. This reaction has the disadvantage that high temperatures and often high pressures and lengthy and 'complicated methods must be used to isolate the product, resulting in low yields. This fact together with the fact that the methylation via the malonic ester starting from the acid is no less than five stages are the reasons for the high production costs.
Das Verfahren 3, das Vorteile gegenüber den beiden ersten Verfahren besitzt, erfordert spezielle und kostspielige Methoden zur Reinigung der Zwischenprodukte, die zur Herstellung eines reinen Produkts notwendig sind.Method 3, which has advantages over the first two methods, requires special and expensive methods for the purification of the intermediate products, which are necessary for the production of a pure product.
Es wurde nunmehr ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(5-Isobutylphenyl)-propionsäure gefunden, bei dem keine gefährlichen Ausgangsmaterialien, wie Cyanid, eingesetzt werden müssen, das zu hohen Ausbeuten führt und zusätzlich die Anwendung von Verfahrensstufen umfaßt, die in sehr kurzen Zeitdauern durchgeführt werden können.It has now been found a new process for the preparation of 2- (5-isobutylphenyl) propionic acid, in which no dangerous Starting materials, such as cyanide, must be used, which leads to high yields and, in addition, the application comprised of process steps which can be carried out in very short periods of time.
Das Verfahren beruht auf der Einwirkung von Thalliumsalzen in oxidierter Form auf 4-Isobutylacetophenon oder 4-Isobutylpropiophenon, wobei diese Einwirkung eine oxidative Umlagerung zur Folge hat. Der Reaktionsmechanismus ist nicht vollständig geklärt, umfaßt jedoch wahrscheinlich eine säurekatalysierte Enolisierung, gefolgt von einer Thalliumanlagerung und der Zersetzung des instabilen Zwischenprodukts, wobei eine Wanderung der Arylgruppe und eine gleichzeitige Reduktion von Thallium zu Thallium erfolgt.The process is based on the action of thallium salts in oxidized form on 4-isobutylacetophenone or 4-isobutylpropiophenone, this action results in an oxidative rearrangement. The reaction mechanism is not complete clarified, but likely involves acid catalyzed enolization followed by thallium addition and the Decomposition of the unstable intermediate, with migration of the aryl group and simultaneous reduction of thallium to thallium.
B f J 9 8 4 'λ I 1 Ί 6 2B f J 9 8 4 'λ I 1 Ί 6 2
26U30626U306
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Isobutylphenylverbxndungen der allgemeinen Formel IThe invention therefore relates to a process for the preparation of isobutylphenyl compounds of the general formula I
H-CH-C
CH - CH2 (S y CH - COOH (I)CH - CH 2 (S y CH - COOH (I)
H3C ^ ^y RH 3 C ^ ^ y R
in der R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIin which R is a hydrogen atom or a methyl group, that thereby is characterized in that a compound of the general formula II
CH - CH2-Y ) CO - R1 (II)CH - CH 2 -Y) CO - R 1 (II)
H3CH 3 C
in der R1 eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe darstellt, mit einem Alkanol in Gegenwart eines Salzes des dreiwertigen Thalliums zu einem Ester der allgemeinen Formel III umsetztin which R 1 represents a methyl group or an ethyl group, is reacted with an alkanol in the presence of a salt of trivalent thallium to give an ester of the general formula III
H3C H 3 C
CH- CH2—U y— CH - COOAIk (III)CH - CH 2 - U y - CH - COOAIk (III)
in der Alk eine Alkylgruppe darstellt und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und diese Verbindung zu der gewünschten Säure hydrolysiert.in which Alk is an alkyl group and R has the meanings given above, and this compound to the desired Hydrolyzed acid.
Dieses Verfahren führt in Abhängigkeit von dem eingesetzten Ausgangsmaterial direkt zu 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure oder 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure.This process depends on the starting material used directly to 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid or 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid.
Als Ergebnis erzielt man im Vergleich zu den herkömmlichen Methoden eine wesentliche Verminderung der Verfahrensstufen.The result is a substantial reduction in the number of process steps compared to the conventional methods.
609843/1162609843/1162
A) Wenn man 4-Isobutyl-acetophenon als Ausgangsmaterial einsetzt, ist auch möglich, in sehr vorteilhafter Weise nach der Durchführung einer einzigen Stufe die 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure (Ibufenac) zu isolieren, die pharmazeutisches Interesse besitzt, die jedoch auch unter geeigneten Bedingungen methyliert werden kann. Diese Methode hat den Vorteil, daß nur drei Stufen erforderlich sind, die auf nur zwei Stufen reduziert werden können, wenn die 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure hergestellt werden soll, wobei man von dem gleichen Ausgangsmaterial ausgeht wie die anderen Synthesen, jedoch zur Herstellung des gleichen Produkts eine minimale Anzahl von Stufen benötigt.A) If you use 4-isobutyl-acetophenone as starting material, it is also possible, in a very advantageous manner, after carrying out a single stage, to use 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid (Ibufenac), which is of pharmaceutical interest, but which are also methylated under suitable conditions can. This method has the advantage that only three stages are required, which can be reduced to only two stages if the 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid is to be prepared, starting from the same starting material as the other syntheses, but requires a minimal number of steps to produce the same product.
Die Reaktion kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:The reaction can be represented by the following equation:
II IIIII III
49644964
CHCH
4-Isobutylacetophenon wird erfindungsgemäß in 2-(4-Isobutylphenyl) essigsäuremethylester umgewandelt, indem man dreiwertiges Thallium, das üblicherweise in Form des Nitrats eingesetzt wird, in alkanolischer Lösung und vorzugsweise in saurer methanolischer Lösung eingesetzt. Man kann eine große Vielzahl von Lösungsmitteln verwenden, insbesondere die Alkohole, in denen das Thallium(III)-salz löslich ist. Die Reaktion kann durch eine starke Mineralsäure, beispielsweise Perchlorsäure, katalysiert werden. Die Reaktion kann zwischen -10°C und der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels variieren, wobei die optimalen Bedingungen von der eingesetzten Thalliumverbxndung und dem Lösungsmittel abhängen. Die· Reaktionszeit ändert sich entsprechendAccording to the invention, 4-isobutyl acetophenone is converted into 2- (4-isobutylphenyl) methyl acetate converted by converting trivalent thallium, which is usually used in the form of nitrate, used in alkanolic solution and preferably in acidic methanolic solution. One can use a wide variety of solvents use, especially the alcohols in which the thallium (III) salt is soluble. The reaction can be through a strong mineral acid, for example perchloric acid, are catalyzed. The reaction can take place between -10 ° C and the boiling point of the solvent used vary, the optimum conditions depending on the thallium compound used and the Solvent depend. The response time changes accordingly
6 0 9843/11626 0 9843/1162
" 8 " 26U306" 8 " 26U306
beträgt jedoch in allen Fällen lediglich Stunden.however, is only hours in all cases.
Der in dieser Weise erhaltene Ester wird unter Anwendung irgendeiner der üblichen Hydrolysemethoden in wässrigem Medium, vorzugsweise in alkalischer Phase oder alternativ in einem saurenThe ester thus obtained is made using any the usual hydrolysis methods in an aqueous medium, preferably in an alkaline phase or alternatively in an acidic one
ι
Medium, zu der entsprechenden Säure hydrolysiert. In beiden Fällen ist es von Vorteil, daß die direkte Hydrolyse ohne die
Isolierung des Esters möglich ist.ι
Medium, hydrolyzed to the corresponding acid. In both cases it is advantageous that direct hydrolysis is possible without isolating the ester.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß es auch von Vorteil ist, die Hydrolyse nach der Isolierung des Esters in spezieller Weise durchzuführen, indem man in einem wasserfreien Medium mit Kalium-tert.-butylat in einem polaren oder nichtpolaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel tert.-Butanol, Benzol oder Diäthyläther, arbeitet.However, it has been shown that it is also advantageous to carry out the hydrolysis in a special way after the ester has been isolated carry out by mixing in an anhydrous medium with potassium tert-butoxide in a polar or non-polar organic Solvent, for example tert-butanol, benzene or Diethyl ether, works.
Die Methylierung in der (/-Stellung der 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure, die in den oben erwähnten Patenten in keiner Weise als durchführbar beschrieben oder durchführbar erachtet wird, hat sich als möglich gezeigt, wenn man in wasserfreiem flüssigem Ammoniak arbeitet, wobei man basische Kondensationsmittel, beispielsweise Natriumamid oder Kaliumamid und ein ( Methylierungsmittel, beispielsweise Methyljodid, einsetzt.The methylation in the (/ position of 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid, which is in no way described or considered to be feasible in the above-mentioned patents, has been shown to be possible when working in anhydrous liquid ammonia, wherein one basic condensation agent, for example sodium amide or potassium amide, and a (methylating agent such as methyl iodide, used.
Wenn die 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure in der oben beschriebenen Weise durch Hydrolyse in einem' wasserfreien Medium unter Einsatz von Kalium-tert.-butylat gebildet worden ist, kann die Methylierung direkt ohne Isolierung der Säure durchgeführt werden.When the 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid in the above-described Has been formed by hydrolysis in an anhydrous medium using potassium tert-butoxide, the can Methylation can be carried out directly without isolating the acid.
Es ist hervorzuheben, daß die Methylierung nur unter Verwendung von in situ aus metallischem Natrium oder metallischem Kalium in flüssigem Ammoniak gebildetem Natriumamid oder Kaliumamid möglich ist, wobei man gegebenenfalls ein organisches Lösungsmittel als Verdünnungsmittel zusetzt.It should be emphasized that the methylation can only be carried out using in situ metallic sodium or metallic potassium Sodium amide or potassium amide formed in liquid ammonia is possible, optionally using an organic solvent added as a diluent.
60984 3/116260984 3/1162
Die Wirksamkeit und die Neuheit dieses Methylierungsverfahrens ergibt sich anhand der folgenden Überlegungen: Wenn man Natriumamid in üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Benzol/ Toluol oder Xylol einsetzt, so erzielt man keine positiven Ergebnisse; man erhält auch negative Ergebnisse, wenn man die üblichen Kondensationsmittel einsetzt, wie Natriumhydrid und Alkoholate. Zusätzlich ist es weder mit Natrium und flüssigem Ammoniak noch mit anderen üblichen Kondensationsmitteln möglich, die Derivate der 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure, beispielsweise den Methylester dieser Säure, zu methylieren, was im Gegensatz zu den Angaben der GB-PS 971 700 steht, in der die Möglichkeit der Methylierung des Esters mit Natriumhydrid angesprochen wird. Hierdurch wird ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ersichtlich/ da es hierdurch möglich ist, die 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsaure direkt mit ausgezeichneten Ausbeuten zu methylieren, so daß man das gewünschte Endprodukt erhält.The effectiveness and novelty of this methylation process results from the following considerations: If one uses sodium amide in conventional organic solvents such as diethyl ether, benzene / toluene or xylene, no positive results are obtained; negative results are also obtained if the usual condensing agents are used, such as sodium hydride and alcoholates. In addition, it is not possible to methylate the derivatives of 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid, for example the methyl ester of this acid, with either sodium and liquid ammonia or other conventional condensing agents, which, in contrast to the information in GB-PS 971 700 is where the possibility of methylation of the ester with sodium hydride is addressed. This reveals a further advantage of the process according to the invention, since it makes it possible to methylate 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid directly with excellent yields, so that the desired end product is obtained.
B) Wenn man andererseits von 4-Isobutyl-propiophenon ausgeht, erhält man direkt die 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, wobei die Vorteile dieses Verfahrens noch offensichtlicher sind.B) If, on the other hand, you start from 4-isobutyl-propiophenone, you get directly 2- (4-isobutylphenyl) -propionic acid, whereby the benefits of this procedure are even more apparent.
Diese Reaktion kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:This reaction can be represented by the following equation:
H+/CH3OH CH,,H + / CH 3 OH CH ,,
> X-C4H q-Cf-H4-CH-COOCHo> XC 4 H q -Cf-H 4 -CH-COOCHo
Hydrolyse. 1-C4H9-CgH4-CH -COOH Hydrolysis . 1-C 4 H 9 -CgH 4 -CH -COOH
4-Isobutyl-propiophenon wird durch die Einwirkung von Thallium in einem Alkanol, vorzugsweise in Methanol, in ähnlicher Weise, wie es oben unter A beschrieben wurde/ in 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäuremethylester umgewandelt. In diesem Fall wird es als geeignet angesehen, die Reaktionstemperatur bei Raumtemperatur zu halten und eine Reaktionszeit von etwa 100 Stunden anzuwenden. Es ist jedoch auch möglich, bei der Siedetemperatur des ange-4-Isobutyl-propiophenone is produced by the action of thallium in an alkanol, preferably in methanol, in a similar way, as described above under A / in methyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate converted. In this case, it is considered appropriate to keep the reaction temperature at room temperature and apply a reaction time of about 100 hours. However, it is also possible, at the boiling point of the
b U 9 8 A 3 / 1 1 6 2b U 9 8 A 3/1 1 6 2
-ίο- 26H306-ίο- 26H306
wandten Lösungsmittels zu arbeiten, so daß die Reaktionszeit auf einige wenige Stunden vermindert werden kann, obwohl in diesem Fall die Ausbeute geringer ist. Der erhaltene Ester wird in einem wässrigen Medium in üblicher Weise hydrolysiert undturned solvent to work so that the reaction time can be reduced to a few hours, although in in this case the yield is lower. The ester obtained is hydrolyzed in an aqueous medium in the usual manner and
ergibt direkt das gewünschte Produkt.directly results in the desired product.
Aus den obigen Ausführungen ist der Vorteil des erfindungsgemäßen Syntheseverfahrens im Vergleich zu den herkömmlichen Methoden deutlich ersichtlich, da neben einer erheblichen Verminderung der Verfahrensstufen Reaktionen angewandt werden, die leicht und in einfacher Weise durchgeführt werden und die keine komplizierten Verfahren zur Isolierung und Reinigung des Endprodukts erfordern und hohe Ausbeuten erzielen.From the above, the advantage of the synthesis method according to the invention is compared to the conventional one Methods clearly visible, since, in addition to a considerable reduction in the process steps, reactions are used which carried out easily and in a simple manner and which do not require complicated procedures for the isolation and purification of the final product require and achieve high yields.
Die Salze des dreiwertigen Thalliums sind ohne weiteres zu erhalten und billig, da sie bei technischen Verfahren zur Behandlung von Pyrit und zur Herstellung von Zink als Nebenprodukte anfallen. The salts of trivalent thallium are readily available and cheap, as they are by-products of industrial processes for treating pyrite and producing zinc.
Weiterhin wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine weniger toxische, weniger lösliche und weniger flüchtige Substanz eingesetzt, so daß die Probleme der Umweltverschmutzung und der j Reinigung von industriellen Abströmen erheblich erleichtert werden.Furthermore, in the method according to the invention, there is one less toxic, less soluble and less volatile substance used, so that the problems of environmental pollution and j Cleaning of industrial effluents can be made much easier.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
Man löst 139 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat in 70 ml Methanol und gibt 142 ml 70%ige Perchlorsäure und 50 g 4-Isobutyl-acetophenon zu. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung während einer Stunde in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur werden das im Verlaufe der Reaktion gebildete Thallium(I)-nitrat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs abfiltriert und das Filtrat mit ..etwa 4 1 Wasser verdürnrt. Das sich ausscheidende öl wird mit139 g of thallium (III) nitrate trihydrate are dissolved in 70 ml of methanol and gives 142 ml of 70% perchloric acid and 50 g of 4-isobutyl-acetophenone to. After stirring the reaction mixture for one hour in a stream of nitrogen at room temperature, the Thallium (I) nitrate formed in the course of the reaction in the form of a white crystalline solid is filtered off and the filtrate diluted with ... about 4 liters of water. The oil that separates out is with
6G9843/11626G9843 / 1162
26H30626H306
insgesamt 2 1 Chloroform, die in drei Portionen aufgeteilt werden, extrahiert.a total of 2 liters of chloroform, which are divided into three portions, extracted.
Die Chloroformlösung wird gut mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfernt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, bis man einen öligen Rückstand erhält. Dieses öl wird destilliert und ergibt 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäuremethylester mit einer Ausbeute von 91% der Theorie. Siedepunkt = 82°C/O,8mmHg.The chloroform solution is washed well with water, with activated charcoal removed and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure until an oily residue is obtained receives. This oil is distilled and gives methyl 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid with a yield of 91% of theory. Boiling point = 82 ° C / 0.8mmHg.
Zu einer Lösung von 139 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat in 142 ml 70%iger Perchlorsäure und 710 ml Methanol gibt man 50 g 4-Isobutyl-acetophenon. Man rührt die Mischung während 1 Stunde in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur. Das gebildete Thallium(I)-nitrat wird abfiltriert, wonach das Methanol unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit 1200 ml Wasser verdünnt und während 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit insgesamt 600 ml Diäthyläther, der in drei Portionen aufgeteilt wird, extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, dem Entfärben mit Aktivkohle und dem Trocknen wird die Ätherlösung unter vermindertem Druck1zur Trockene eingedampft und ergibt 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure mit einer Ausbeute von mehr als 80% der Theorie. Schmelzpunkt = 83 bis 850C.50 g of 4-isobutyl-acetophenone are added to a solution of 139 g of thallium (III) nitrate trihydrate in 142 ml of 70% perchloric acid and 710 ml of methanol. The mixture is stirred for 1 hour in a stream of nitrogen at room temperature. The thallium (I) nitrate formed is filtered off, after which the methanol is distilled off from the filtrate under reduced pressure. The residue is diluted with 1200 ml of water and boiled for 2 hours. After cooling, the organic phase is extracted with a total of 600 ml of diethyl ether, which is divided into three portions. After washing with water, decolorizing with activated charcoal and drying, the ethereal solution is evaporated to dryness under reduced pressure 1 and gives 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid with a yield of more than 80% of theory. Melting point = 83 to 85 0 C.
Zu einer Lösung von 13,9 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat in 14,2 ml 70%iger Perchlorsäure und 70 ml Methanol gibt man 5 g 4-Isobutyl-acetophenon. Man rührt die Reaktionsmischung in einem Stickstoffstrom während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das gebildete Thallium(I)-nitrat wird abfiltriert und das Methanol wird unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abdestilliert. Nach dem Verdünnen des Destillationsrückstandes mit 50 ml Wasser und Kühlen in einem Eisbad gibt man eine Lösung von 20,4 g Natriumhydroxid in '7.0 ml Wasser langsam zu. Man kocht dieTo a solution of 13.9 g of thallium (III) nitrate trihydrate in 14.2 ml of 70% perchloric acid and 70 ml of methanol are added to 5 g of 4-isobutyl-acetophenone. The reaction mixture is stirred in a stream of nitrogen for 1 hour at room temperature. The thallium (I) nitrate formed is filtered off and the methanol is distilled off from the filtrate under reduced pressure. After diluting the distillation residue with 50 ml Water and cooling in an ice bath, a solution of 20.4 g of sodium hydroxide in 7.0 ml of water is slowly added. You cook them
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Lösung während 30 Minuten, kühlt ab und extrahiert mit 50 ml Diäthylather zur Entfernung von Verunreinigungen oder von Spuren von nicht-umgesetztem Material. Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure wird die feste 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure ausgefällt, die abfiltriert, mit wenig Wasser und im Vakuum getrocknet wird. Schmelzpunkt = 83 bis 85°C, Ausbeute = 90% der Theorie.Solution for 30 minutes, cool and extract with 50 ml of diethyl ether to remove impurities or from Traces of unreacted material. By acidifying with Hydrochloric acid becomes the solid 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid precipitated, which is filtered off, dried with a little water and in vacuo. Melting point = 83 to 85 ° C, yield = 90% of theory.
Man erhitzt 1 g 2-(4-Isobutylphenyl)-essxgsäuremethylester und 25 ml einer iO%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Lösung mit 5 ml Diäthyläther zur Entfernung von Verunreinigungen und nicht-umgesetztem Material. Das Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure führt zu der Abtrennung eines Öls, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert, worauf die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft wird und 2-(4-Isobutylphenyl) -essigsäure in Form eines kristallinen Feststoffs mit einer Ausbeute von 93% der Theorie ergibt. Das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert und ergibt nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 850C. '1 g of methyl 2- (4-isobutylphenyl) -essxg acid and 25 ml of an 10% strength aqueous sodium hydroxide solution are heated to reflux for 2.5 hours. After cooling, the solution is extracted with 5 ml of diethyl ether to remove impurities and unreacted material. Acidification with hydrochloric acid results in the separation of an oil which solidifies on standing. The product is extracted with diethyl ether, whereupon the ether solution is washed with water, dried and evaporated to dryness and gives 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid in the form of a crystalline solid with a yield of 93% of theory. The product is recrystallized from petroleum ether to yield needle-like crystals having a melting point of 83-85 0 C. '
Man löst 5 g 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäure in 100 ml wasserfreiem, flüssigem Ammoniak. Dann gibt man vorsichtig und in kleinen Portionen 5 g metallisches Natrium zu, das man zu kleinen Stückchen zerschnitten hat. Zwei Stunden nach Beendigung der Zugabe gibt man unter heftigem Rühren tropfenweise 6 g Methyljodid zu. Während dieser Zugabe verändert sich die Farbe der Lösung von Blau zu einem milchigen Weiß. Nach 4 Stunden wird eine Probe der Mischung nach dem Ansäuern durch dünnschichtchromatographische Untersuchung des Ätherextrakts auf die Beendigung der Reaktion hin untersucht (Kieselgel, Elutionsmittel: Benzol/Äthyläther/Essigsäure/Methanol (120/60/18/1) , Entwickler: UV-Licht λ= 254 πιμ oder Besprühen mit Brom-Dissolve 5 g of 2- (4-isobutylphenyl) acetic acid in 100 ml of anhydrous, liquid ammonia. Then, carefully and in small portions, add 5 g of metallic sodium, which is too small Has cut pieces. Two hours after the addition is complete, 6 g of methyl iodide are added dropwise with vigorous stirring to. During this addition the color of the solution changes from blue to a milky white. After 4 hours a Sample of the mixture after acidification by thin-layer chromatography Examination of the ether extract to determine whether the reaction has ended (silica gel, eluent: Benzene / ethyl ether / acetic acid / methanol (120/60/18/1), developer: UV light λ = 254 πιμ or spraying with bromine
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kresolgrün). Erforderlichenfalls wird die Reaktionsmischung weiter mit 3 g Natrium und 10 g Methyljodid umgesetzt, um sämtliche Spuren von nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial zu beseitigen. Schließlich wird die Mischung durch Verdampfen des Lösungsmittels auf Raumtemperatur gebracht und dann langsam mit 80 ml Diäthyläther versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser behandelt, wonach die wässrige Phase nach der Abtrennung der organischen Phase angesäuert wird. Es scheidet sich ein öl aus, das sich beim Stehenlassen zu einem weißen Feststoff, 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, verfestigt, den man mit einer Ausbeute von 92% der Theorie erhält. Das Material wird aus Petroläther umkristallisiert und ergibt farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 760C.cresol green). If necessary, the reaction mixture is further reacted with 3 g of sodium and 10 g of methyl iodide in order to remove all traces of unreacted starting material. Finally, the mixture is brought to room temperature by evaporation of the solvent and then 80 ml of diethyl ether are slowly added. The reaction mixture is treated with water, after which the aqueous phase is acidified after the organic phase has been separated off. An oil separates out which, on standing, solidifies to a white solid, 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid, which is obtained with a yield of 92% of theory. The material is recrystallized from petroleum ether to yield colorless plates having a melting point of 74-76 0 C.
Man löst 4 g 2-(4-Isobutylphenyl)-essigsäuremethylester in 20 ml tert.-Butanol. Die erhaltene Lösung gibt man langsam unter j Rühren zu einer Lösung von 4,3 6 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml tert.-Butanol. Man läßt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit 500 ml Diäthyläther» Das sich in Form eines Feststoffs ausscheidende Kaliumsalz wird abfiltriert und mit 100 ml Diäthyläther aufgenomnlen. Dann gibt man 150 ml wasserfreies, flüssiges Ammoniak und 4 g metallisches Natrium unter Rühren portionsweise zu der erhaltenen! Suspension. 2 Stunden nach der Beendigung der Zugabe vermischt man die Reaktionsmischung tropfenweise mit 10 g Methyljodid. Während der Zugabe verändert sich die Farbe der Lösung von Blau zu Milchigweiß. Nach 4 Stunden wird eine Probe der Mischung untersucht, um festzustellen, ob die Reaktion vollständig abgelaufen ist (siehe Beispiel 5). Erforderlichenfalls wird die Reaktionsmischung mit weiteren 2 g Natrium und 5 g Methyljodid umgesetzt, um sämtliche Spuren des nicht-umgesetzten Ausgangsmaterials zu beseitigen.4 g of methyl 2- (4-isobutylphenyl) acetate are dissolved in 20 ml of tert-butanol. The solution obtained is slowly added under j Stir to a solution of 4.3 6 g of potassium tert-butoxide in 30 ml tert-butanol. The reaction mixture is left to stand for 2 hours at room temperature and then diluted with 500 ml of diethyl ether » The potassium salt which separates out in the form of a solid is filtered off and taken up with 100 ml of diethyl ether. Then 150 ml of anhydrous, liquid ammonia and 4 g of metallic sodium are added in portions to the obtained! Suspension. Two hours after the addition is complete, the reaction mixture is mixed dropwise with 10 g of methyl iodide. During the addition, the color of the solution changes from blue to milky white. After 4 hours a sample of the mixture is made examined to see if the reaction was complete is (see example 5). If necessary, the reaction mixture is mixed with a further 2 g of sodium and 5 g of methyl iodide converted to all traces of the unreacted starting material to eliminate.
Schließlich wird die Mischung durch Verdampfen des Lösungsmittels auf Raumtemperatur gebracht und dann langsam mit 50 ml Diäthyl-Finally, the mixture is brought to room temperature by evaporation of the solvent and then slowly with 50 ml of diethyl
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äther versetzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser behandelt, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase angesäuert werden. Es scheidet sich ein öl aus, das sich beim Stehenlassen verfestigt und in guter Ausbeute 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure liefert. Das Material wird aus Petroläther umkristallisiert und ergibt farblose1Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 760C.ether shifted. The reaction mixture is then treated with water, whereupon the organic phase is separated off and the aqueous phase is acidified. An oil separates out which solidifies on standing and gives 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid in good yield. The material is recrystallized from petroleum ether to yield colorless plate 1 having a melting point 74-76 0 C.
Man löst 24 g 4-Isobutylpropiophenon in 350 ml mit 63 ml 70%iger Perchlorsäure angesäuertem Methanol. Dann gibt man 93 g Thallium(III)-nitrat-trihydrat im Verlaufe von zwei Portionen zu der Lösung, die mit einem zeitlichen Unterschied von 3 Stunden zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur während 7 Stunden gerührt, wonach man sie während weiterer 96 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Das gebildete Thallium(I)-nitrat wird abfiltriert, wonach das Filtrat mit etwa 2 1 Wasser verdünnt und mit insgesamt 1 1 Chloroform extrahiert wird, das man in drei Portionen aufteilt. Die Chloroformlösung wird gut mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfernt und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert,' bis ein öliger Rückstand zurückbleibt, den man säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel (Teilchengröße 0,044 mm bis 0,210 mm (70 bis 325 mesh)) reinigt. Die Säule wird mit Benzol eluiert, wobei man die ersten 1000 ml auffängt. Die Benzollösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und ergibt in guter Ausbeute 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäuremethylester, der bei 71°C/O,7mmHg siedet,Dissolve 24 g of 4-isobutylpropiophenone in 350 ml with 63 ml 70% perchloric acid acidified methanol. Then 93 g of thallium (III) nitrate trihydrate are added in the course of two Portions to the solution, which are added with a time difference of 3 hours. The reaction mixture will in a stream of nitrogen at room temperature for 7 hours stirred, after which they are kept for a further 96 hours at room temperature lets stand. The thallium (I) nitrate formed is filtered off, after which the filtrate is diluted with about 2 liters of water and extracted with a total of 1 l of chloroform, which is divided into three portions. The chloroform solution will be fine with Washed water, removed with activated charcoal and dried. The solvent is distilled off under reduced pressure, ' until an oily residue remains, which can be column chromatographed using silica gel (particle size 0.044 mm to 0.210 mm (70 to 325 mesh)). The column is eluted with benzene, collecting the first 1000 ml. the Benzene solution is evaporated to dryness under reduced pressure and gives methyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate in good yield, which boils at 71 ° C / 0.7mmHg,
Man erhitzt 2 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäuremethylester und 40 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß.-Nach dem Abkühlen extrahiert man die Lösung mit 10 ml Diäthyläther, um die Verunreinigungen zu entfernen. Durch das Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure2 g of methyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate and 40 ml of a 10% strength aqueous sodium hydroxide solution are heated 2 hours to reflux. After cooling, the solution is extracted with 10 ml of diethyl ether to remove the impurities to remove. By acidifying with hydrochloric acid
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wird ein öl ausgeschieden, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Es wird mit Diäthyläther extrahiert, wonach die Ätherlösung gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, getrocknet und zur Trockene eingedampft wird und die 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit einer Ausbeute von 92% der Theorie liefert. Das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert und e*rgibt farblose Kristalle mitan oil is excreted, which solidifies when left standing. It is extracted with diethyl ether, after which the ether solution is washed, is decolorized with activated charcoal, dried and evaporated to dryness and the 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid with gives a yield of 92% of theory. The product is recrystallized from petroleum ether and gives colorless crystals
einem Schmelzpunkt von 74 bis 760C.a melting point of 74 to 76 0 C.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können auch durch Umsetzen mit einer Aminosäure der folgenden allgemeinen FormelThe compounds obtained according to the invention can also be reacted with an amino acid of the following general formula
B - (CH0) - CH - COOHB - (CH 0 ) - CH - COOH
in der B für eine primäre, sekundäre oder teritäre Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe oder eine Amidinogruppe steht und η eine ganze Zahl mit einem Wert von nicht mehr als 5 bedeuten, in wertvolle Salze überführt werden. Beispiele für solche Aminosäuren sind Lysin und Arginin, die in racemischer oder in optisch aktiver Form eingesetzt werden können. Diese Salze sind wesentlich löslicher als die zu ihrer Herstellung eingesetzten Säuren und wirken auch wesentlich schneller und wirksamer als diese.in which B stands for a primary, secondary or tertiary amino group or a guanidino group or an amidino group and η mean an integer with a value of not more than 5, are converted into valuable salts. Examples of such Amino acids are lysine and arginine, which can be used in racemic or in optically active form. These salts are much more soluble than the acids used for their production and also work much faster and more effectively than these.
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