Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioaikansäurealkylestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aryloxy- und Arylthio-alkansäureester.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher
R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R3 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen bei peroraler Verabreichung insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich zum Beispiel an der Senkung des Cholesterinund Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger Verabreichung an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt.
Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt. Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J. Biol. Chem. 226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyser nach G. Kessler und H.
Lederer [vgl. Automation in der Analytischen Chemie (1965 > , Technicon GmbH, Frankfurt/Main, Seite 863-872, bzw. W.D. Block et al., ibid. Seite 970-9711 bestimmt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine im Vergleich zur hypolipämischen Wirksamkeit nur geringe hepatomegale Wirkung aus.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R1 als Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoffatomen z.B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- Isohexyl-, 3,3 -Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe und als Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen z.B. die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. R3' als Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Nitril der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher R1, R2, X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Wasser, einer Mineralsäure und einem Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen behandelt. Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind mehrere Varianten möglich. Man kann beispielsweise das Nitril der allgemeinen Formel II in Gegenwart der äquimolaren Menge Schwefelsäure und Wasser mit einem Überschuss an niederem Alkanol unter Rückfluss kochen. Die Isolierung des Endprodukts erfolgt durch'Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, wobei sich der in diesem Medium schwer lösliche Ester der allgemeinen Formel I als Rohprodukt abscheidet.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man das Nitril der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff zunächst in das Imidoesterhydrochlorid überführen und dieses anschliessend zu einem Ester der allgemeinen Formel I hydrolysieren. Die Überführung des Nitrils in das Imidoesterhydro chlorid wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als solches kann z.B. überschüssiges Alkanol, Äther oder Chloroform dienen. Schliesslich kann man an ein Nitril der allgemeinen Formel II auch zunächst Wässer an lagern und das erhaltene Amid in Gegenwart einer Mineralsäure der Alkoholyse unterwerfen.
Dabei führt man die Wasseranlagerung an das Nitril zweckmässig in 805%iger Sclivefelsäure durch und fügt zu der erhaltenen Lösung des Amids in Schwefelsäure einen Überschuss an Alkanol und kocht die Mischung am Rückfluss. Die Isolierung des Endprodukts erfolgt auch hier am einfachsten durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, wobei sich der gewünschte Ester als Rohprodukt abscheidet.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Nitrile der allgemeinen Formel II können in der Weise hergestellt werden, dass man ein Alkalimetallalz eines Phenols bzw.
Thionhenols der alleemeinen Formel III
EMI2.1
in welcher X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem ce,-Halogenalkan- säurenitril der allgemeinen Formel IV
EMI2.2
in welcher R1 und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und A Halogen, insbeson dere Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungs mittel vorgenommen.
Solche Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind z.B.
niedere Alkanole, wie Äthanol, oder hydroxylgruppenfreie
Lösungsmittel, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dime thyl-acetamid oder N,N,N',N'N",N"-Hexamethyl-phos- phorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50 und
1500, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lö sungsmittels. Die unter Normal bedingungen erreichbare
Siedetemperatur des Lösungsmittels kann gewünschten falls durch Arbeiten im geschlossenen Gefäss erhöht wer den. Die Bildung der als Ausgangsmaterial verwendeten
Alkalisalze von Phenolen bzw. Thiophenolen der allge meinen Formel III erfolgt vorzugsweise in situ, beispiels weise mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats, -hydroxids oder -hydrids, je nachdem ob ein wasserfreies Alkanol, oder ein hydroxylgruppenfreies Lösungsmittel als Reak tionsmedium verwendet wird. Anstelle eines Alkalime tallhydrids kann auch ein entsprechendes Amid, beispiels weise Natriumamid, eingesetzt werden.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Phenole bzw. Thiophenole der allgemeinen Formel III, nämlich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, das 6,7,8,9-Te trahydro-dibenzofuran-3-ol, das 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 - -thiol, das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, das 6,7,8,9-Tetrnhydro-dibenzothiophen-3-ol, das 6,7,8,9-Te trahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-thiol können nach verschiedenen Methoden erhalten werden.
Beispielsweise lässt sich das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in einfacher Weise darstellen, indem man l-Morpholino-cyclohexen-(1) und p-Benzochinon bei Raumtemperatur in Methylenchlorid umsetzt und das zunächst erhaltene 5a,6,7,8,9,9a-Hexahy- dro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol durch Kochen in wässriger Salzsäure zum 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol und Morpholin-hydrochlorid spaltet. [Vgl. G.
Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung des 6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-ols, die gleichzeitig die Herstellung des 6.7.8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ols einschliesst, besteht darin, dass man 2-Chlor-cyclohexanon bzw. 2 Bromcyclohexanon mit einem Alkalimetallsalz des Hydrochinon-monomethyläthers bzw. Resorcin-monomethyläthers umsetzt und das zunächst erhaltene 2-(4 wMethoxy-phenoxy)-cyclohexanon bzw. das 2-(3 -Meth- oxy-phenoxy)-cyclohexanon anschliessend in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie zB. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, in das 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- bzw.
das 3-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran überführt und anschliessend die Methylgruppe abspaltet. Die Abspaltung der Methylgruppe kann z.B. durch Kochen der Substanzen in einer Mischung von konz. Bromwasserstoffsäure und Eisessig oder durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid vorgenommen werden.
Das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol können in einfacher Weise ausgehend von den entsprechenden 2- bzw.
3 Hydroxyverbindungen erhalten werden, indem man diese mit einem N,N-Dialkyl-thiocarbaminsäurechlorid umsetzt, und die in 2 bzw. 3-Stellung vorliegende N,N Dialkyl-thiocarbamoyloxygruppe zur N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe umlagert und anschliessend hydroly siert. Die Umlagerung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen der Substanzen auf Temperaturen von 250-3000 vorgenommen [Vgl. auch M.S. Newman und H. A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
Zur Darstellung des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothio- phen-2-ols und des 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -ols setzt man beispielsweise 2-Chlor- bzw. 2-Brom-cyclohexanon mit einem Alkalisalz des 4-Methoxy- bzw. 3 -Methoxy-thiophenols zum 2- (4-Methoxy-phenylthio)-cy- clohexanon bzw. 2- (3 -Methoxyphenylthio) -cyclohexanon um und führt diese Verbindungen durch anschliessenden Ringschluss mit Phosphorsäure und Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid in das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- bzw. -3-ol über. Aus diesen Verbindungen können schliesslich das 6,7.8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol und das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo-thiophen-3-thiol wieder durch Umsetzung mit N,N-Dialkyl -thiocarbaeminsäurechlorid, Umlagerung der in 2- bzw.
3-Stellung vorliegenden N,N-Dialkyl-thiocarbamoyloxy- gruppe in die N,N-Dialkyl-carbamoylthiogruppe und anschliessende Hydrolyse erhalten werden. [Vgl. M.S. Newman und H.S. Karnes, J. org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
Die von der allgemeinen Formel III mitumfassten, als Ausgangsstoffe benötigten Phenole und Thiophenole der allgemeinen Formel IIIa und Illb,
EMI2.3
EMI3.1
in welchen X und Y die ,unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol sind bisher nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder parenteral verabreicht Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,510 mg/kg für Warmblüter. Geeignete gDoseneinheitsfor- men, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, zum Beispiel 50 oder 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Der Ausdruck mMol bedeutet Millimol = 0,001 Mol. Bei der Benennung der hergestellten Verbindungen werden Alkylreste, die von der normalen, unverzweigten Kette abweichen, durch Bezeichnungen wie sek.-, tertiäroder iso-Alkyl gekennzeichnet. Fehlen diese Bezeichnungen, so ist stets der normale, unverzweigte Rest gemeint.
Beispiel 1 in einem Rundkolben mit Rührer, Waliumhydroxid- Trockenrohr, Gaseinleitungsrohr und Thermometer wird eine Lösung von 3,11 g 1(10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-octansäurenitril in 50 ml abs.
Chloroform und 5 ml abs. Äthanol bei 0-50 mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend bei 300 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Dioxan aufgenommen, 4 ml Wasser zugesetzt und die so erhaltene Lösung 3 Stunden bei 400 gerührt. Dann wird erneut eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingedampft. Nach einer Stunde Trocknen bei 1000 und 0,1 Torr erhält man den rohen 2Xf6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) - octansäure -äthylester, der durch Säulenchromatographie (ECieselgel 0,05 - 0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol) gereinigt wird. Die den gewünschten Ester enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Trocknen im Hohlvakuum erhält man den reinen 2-(6,7,8,9 -Tetrahydrodibenzofuran - 2 - yloxy)-octansäure-äthylester als blassgelbes öl, nD28 : 1,5227.
Analog erhält man aus 2,41 g +(10,0 mMol) 2J(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu ran-2-yloxy)-propionitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy)-propionsäure-äthylester, nD20 :1,5408; aus 2,97 g (10,0 mMol) 2(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- hlran-2-yloxy)-heptansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahy- dro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptansäure-äthylester, nD20 :
1,5241; aus 3,67 g (10,0 mMol) 2 (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-2-yloxy)-dodecansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-dodecansäure-äthylester, n,22" :1,5133; aus 4,23 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yIoxy)-hexadecansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -hexadecansäure-äthylester, nD20 1,5062; aus 3,11 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofu- ran-3-yloxy)-octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran -3 -yloxy) -octansäure-äthylester, nD20 :
:1,5233; aus 3,27 g C10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzofuran-2-ylthio)-octansäure-äthylester, n,20" 1,5465; aus 3,27 g (10,0 mMol) 2X(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- furan-3 .ylthio)- octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3 -ylthio)-octansäure-äthylester, nD20 : 1,5517.
Ebenfalls analog erhält man aus 2,97 g (10,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäure- nitril unter Verwendung von 5 ml abs. Methanol anstelle des Äthanols den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy)-heptansäuremethylester, nD20 : :1,5320.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2- (6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzofuran-2-yloxy)-alkansäurenitrile können wie folgt hergestellt werden: a) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Tropf trichter, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Rührer und Gaseinleitungsrohr fügt man 3,76 g (20 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol zu einer Lösung von 0,46 g (20 mMol) Natrium in 30 ml abs. Äthanol unter Stickstoff.
Zu der so erhaltenen Lösung des Natrium-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-olats tropft man unter Rühren 3,8 g (20 mMol) 2-Bromheptansäurenitril und kocht 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther. Nach Waschen mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen mit Magnesiumsulfat dampft man die Ätherlösung ein, wobei man 6,0 g eines braunen Öls erhält. Das rohe 2-(6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäurenitril, das hauptsächlich noch mit 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ol verunreinigt ist. reinigt man durch Säulenchromatographie (neutrales Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol). Die das gewünschte Nitril enthaltenden Benzolfraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man das reine 2-(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy)-heptansäurenitril, ein gelbes öl, nD20 : 1,5395.
Analog erhält man aus 15,1 g (80 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2 -ol und 16,32 g (80 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2- (6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzofuran.2-yloxy).octansäure.
nitril,nD23 : 1,5355; aus 7,52 g (40 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3- -ol und 8,16 g (40 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2 -(6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3 .yloxy).octansäure.
nitril, n,20" : 1,5366; aus 6,92 g (33,8 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -2-thiol und 6,9 g (33,8 mMol) 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio)-octan- säurenitril, n,20" :1,5645; aus 4,08 g (20 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran- -3-thiol und 4,1 g (20 m'Mol) 2 Brom-octansäurenitril das 2.(6,7,8,9.Tetrahydro.dibenzofuran-3.ylthio).octansäure- nitril, nD20 : 1,5704.
aus 15,1 g (80 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol und 11,7 g (80 mMol) 2 < Brompropionsäurenitril das 2-{6,7,8,9.Teterahydro-diberzofuran.2.yloxy).propionitril.
aus 15,1 g (80 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol und 20,8 g (80 mMol) 2-Brom-dodecansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecan säurenitril.
aus 15,1 g (80 miMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol und 31,6 g (80 mEMol) 2-Brom-hexadecansäurenitril das 2-(6'7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy- -hexadecansäurenitril.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ol kann folgendermassen hergestellt werden: b) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer,
Rührer und Rückflusskühler werden 36,7 g (0,25 Mol) des Natriumsalzes des Hydrochinon-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 46,6 g (0,264 Mol) 2 -Brom-cyclohexanon in 130 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 500 steigt. Der so erhaltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Hydrochinon-monomethyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt. Nach dem Abkühlen nimmt man in 700 ml Äther auf und wäscht die ätherische Lösung viermal mit insgesamt 200 ml 5%iger Kalilauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Man erhält so das 2-(4-Methoxy-phenoxy)- -cyclohexanon als gelbes öl. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(4 -Methoxy-phenoxy) -cyclohexanon in Form blassgelber Nadeln vom Smp. 77-790.
c) In einem Rundkolben mit Rührer werden 4,0 g (18,0 mMol) 2-(4-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 40 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2l/2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Dabei wechselt die Farbe der Lösung von grün nach rotbraun, und es scheidet sich gleichzeitig ein fast farbloses Öl ab. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert zweimal mit insgesamt 200 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit 1-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält das 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran als braunes öl, das zweimal im Kugelrohr bei 0,005 Torr zwischen 80-1000 destilliert wird.
Das so erhaltene, reine 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo- furan ist ein farbloses öl, nu20" 1,5783.
d) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Ekaliumhydroxid-Trockenrohr werden 3,0 g (14,85 mMol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23,; Stunden unter Rühren mit 20,0 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt. Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 200 g Eis und 100 ml 1-n. Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt.
Das in weissen Kristallen ausfallende 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ol wird abgenutscht und solange mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man reines 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-2-ol als weisses Pulver, Smp. 106-1070.
Das als Ausgangsstoff verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ol kann folgendermassen hergestellt werden: e) In einem Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler werden 300,0 g (2,05 Mol) des Natriumsalzes des Resorcin-monomethyläthers portionsweise in eine Lösung von 382,0 g (2,16 Mol) 2-Brom -cyclohexanon in 825 ml absolutem Toluol eingetragen, wobei die Temperatur von 250 auf 600 steigt. Der so er haltene gelbe Brei wird nun 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich das Natriumsalz des Resorcinmonome thyläthers allmählich löst und gleichzeitig Natriumbromid ausfällt.
Nach dem Abkühlen verteilt man das Reaktions gemisch zwischen Äther und Wasser, trennt die Ätherpha se ab und wäscht diese viermal mit insgesamt 2,0 15- iger Kalilauge und Wasser, trocknet sie über Magnesium sulfat und dampft sie im Vakuum ein.
Man erhält so das rohe 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclo hexanon als gelbes Öl. Nach zweimaligem Umkristallisie ren aus Äther-Hexan erhält man das reine 2-(3-Methoxy -phenoxy)-cyclohexanon in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 72,5-730. Die nicht kristallisierenden Mutter laugen können ebenfalls nach f) weiterverarbeitet werden.
f) In einem Rundkolben mit Rührer werden 134,0 g (0,61 Mol) 2-(3-Methoxy-phenoxy)-cyclohexanon portionsweise in 1340 ml Phosphorsäure (d = 1,71) eingetragen, wobei eine grüne Lösung entsteht, die anschliessend 2 Stunden auf 1050 erhitzt wird. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Lösung mit l-n. Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält ein Gemisch von 3- und 1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro -dibenzofuran in Form eines braunen Öls, das bei 0,005 Torr zwischen 99.1080 destilliert wird.
Auf diese Weise erhält man ein farbloses Ö1, das ausser 3-Methoxy-6,7,8,9 -tetrahydro-dibenzofuran laut NMR-Spektrum ca. 8% 1 -Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran enthält und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
g) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler und Knliumnydroxid-Trockenrohr werden 129,1 g (0,64 Mol) eines nach b) erhaltenen Gemisches aus 3- und 1-Meth- oxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 274 Stunden unter Rühren mit 401,1 g Pyridinhydrochlorid auf 1700 erhitzt.
Dann wird das noch heisse Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 800 g Eis und 400 ml 1 -n. Salzsäure gegossen und noch 1/2 Stunde gerührt. Das ausgefallene öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung eingeengt, wobei unter Kühlung das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro -dibenzofuran-3-ol kristallisiert. Man saugt es ab und kristallisiert es noch zweimal aus Äther-Benzin. Man erhält so reines 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 105-1060, während das 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran. 1 -ol in den Mutterlaugen verbleibt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra hydrodibenzofuran-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: h) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr, Thermometer und Gaseinleitungsrohr fügt man in kleinen Portionen 0,48 g (10,0 mMol) 50%ige Natriumhydriddispersion zu einer Lösung von 1,88 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran -2-ol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff. Nach · Stunde ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die entstandene dunkelbraune Suspension wird nun auf 100 ab- gekühlt und dann 1,65 g (13,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid auf einmal zugegeben. Dabei steigt die Temperatur sofort auf 180 an. Anschliessend wird noch eine Stunde auf 800 unter Rühren erhitzt, wobei in der nun hellbraun gefärbten Lösung Natriumchlorid ausfällt.
Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende braune öl zwischen Äther und Wasser verteilt. Man wäscht die Ätherphase mehrmals mit kalter verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat u. dampft sie ein, wobei der rohe Dimethylthiocarbaminsäure-O - (6,7,8,9 - tetrahydro-dibenzofu ran-2-yl)-ester als gelbbraunes Öl zurückbleibt, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Esseigester (9 :1)] gereinigt wird.
Nach Eindampfen der reinen Fraktionen werden diese zweimal aus wässrigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält so den reinen Dimethylthiocarbaminsäure-O- (6,7,8,9-tetrahydro - dibenzofu ran-2-yl)-ester vom Smp. 12913 10.
i) In einem mit Magnetrührer und Gaseinleitungsrohr versehenen Rundkolben werden 9,6 g (35 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O- (6,7,8,9- tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester 31/2 Stunden bei 280-2950 unter Stickstoff und Rühren erhitzt. Das so entstandene dunkelbraune öl kann direkt nach c) weiterverarbeitet werden. Gewünschtenfalls reinigt man es durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9 : . Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol erhält man den reinen Di methylthiocarbaminsäure-S(6,7,8,9 -tetrahydro - dibenzofuran-2-yl)-ester vom Smp. 73-740.
j) In einem Rundkolben mit Rückflusskühler, Rührer, Kaliumhydroxid-Trockenrohr und Gaseinleitungsrohr wird eine Lösung von 3,0 g (11,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9 -tetrahydro - dibenzofuran-2-yl) -ester (Rohprodukt) in 18,8 ml 10%iger Natronlauge und 60 ml Methanol 31/2 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Wa sohlen der ätherischen Lösung mit Wasser bis pH = 7 und Trocknen über Magnesiumsulfat wird erneut eingedampft.
Man erhält das rohe 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo furan-thiol als gelbes öl, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Lösungsmittel Benzol-Essigester (9 1)] gereinigt wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol erhält man das 6,7,8, 9-Tetrahydro-dibenzo-furan- 2-thiol in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 44,5-460.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydrodibenzofuran-3-thiol kann wie folgt hergestellt werden: a) Analog Beispiel 1 h) erhält man aus 22,6 g (O,l2 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3- -ol und 19,8 g (0,16 Mol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaminsäure - 0- (6,7,8,9-tetra- hydro-dibenzofuran-3-yl)-ester, Smp. 158-1590 (aus Essigester).
b) Analog Beispiel 1 i) erhält man aus 19,0 g (69,0 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-O -(6,7.8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester den Dimethylthiocarbaminsäure -S-(6,7,8,9- tetrahydro-dibenzofuran3-yl)-ester, Smp. 102-1030 (aus Äthanol-sZasser).
c) Analog Beipiel 1 j) erhält man aus 11,75 g (42,0 n3!Mol) Dimethylthiocarbaminsäure-S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl)-ester das 6,7,8,9 -Tetrahydrodibenzofuran-3-thiol, Smp. 73J40 (aus Methanol-Wasser).
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,50 g (4,58 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril in 50 ml abs. Chloroform und 5 ml abs. Äthanol wird bei 0-50 mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend bei 300 im Vakuum eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 20 ml Dioxan und 4 ml Wasser auf und rührt das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden bei 400. Nach Eindampfen im Vakuum wird das Reaktionsprodukt in Benzol aufgenommen, die benzolische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft.
Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel Elution mit Benzol-Hexan (2:1)], wobei man den 7.8,9-Tetrahydro -dibenzothiophen- 2-yloxy) - octansäure -äthylester, nD20 1,5498, erhält.
Analog erhält man aus 2,62 g (8,0 mMol) 2.(6,7,8,9.Tetrahydro.dibenzothio.
phen-3-yloxy)-octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro- -dibenzothiophen-3 -yloxy) -octansäure-äthylester, nD20 :1,5481; aus 1,0 g (3,04 mMol) 2-r(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-ylthio)-heptansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-ylthio)-heptansäure-äthylester, nD20 : 1,5787; aus 1,72 g (5,0 mMol) 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-ylthio)-octansäurenitril den 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio)-octansäure-äthylester.
nD20 : : 1,5754.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(6,7,8,9-Te trahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) - octansäurenitril lässt sich wie folgt herstellen: a) Zu einer Lösung von 1,47 g (63,7 mMol) Natrium in 120 ml abs. Äthanol gibt man 13,0 g (63,7 mMol) 6,7, 8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol. Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden rasch 13,0 g (63,7 mMol) 2-Bromoctansäurenitril in 50 ml abs. Äthanol zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingedampft. Den in Wasser aufgenommenen Rückstand extrahiert man mit Äther.
Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Zur Reinigung chromatographiert man das Rohprodukt an Kieselgel, Merck 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol Hexan (2:1). Man erhalt das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy)-octansäurenitril als leicht gelb gefärbtes Öl, nD20 : 1,5657.
Analog erhält man aus 6.13 g (30,0 miMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-3-ol und 6,13 g (30,0 rnMoD 2-Brom-octansäurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 -yloxy).
-octansäurenitril, nD20" 1,5657; aus 2,20 g (10,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzo- thiophen-2-thiol und 1,90 g (10,0 mMol) 2-,Brom-heptan- säurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-2- -ylthio-heptansäurenitril, nD20 : 1,6017 aus 2,20 g (10,0 mdMol) 6,7,8,9 - Tetrahydro-dibenzo thiophen-3-thiol und 2,04 g (10,0 mMol) 2-Brom-octan- säurenitril das 2-(6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3 - ylthio)-octansäurenitril, nD20 : 1,5972.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetra hydro.dibenzothiophen-2.ol kann wie folgt hergestellt werden: ;b) 12 g (50,78 mMol 2-(p-,Methoxy-phenylthio)-cyclo- hexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 120 ml konz. Phosphorsäure (d = 1,71) gegeben.
Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 850 und rührt es bei dieser Temperatur während 14 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des kristallin anfallenden Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Elutionsmittel Benzol-Hexan [3 : 2].
Man erhält so reines 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen, Smp. 850 (aus Hexan).
c) 3,5 g (16,03 mMol) 2JMethoxy-6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen werden mit 28 g (0,24 Mol) geschmolze- nem Pyridinhydrochlorid versetzt. Das sich unter Stickstoff befindende Reaktionsgemisch rührt man 2 Stunden bei 160-1650 und verteilt es nach dem Abkühlen zwischen 2-n. Salzsäure und Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das kristallin anfallende Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,02-0,5 mm, Merck. [Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (9 : 1)]. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Das erhaltene 6, 7,8,9-Tetrahydro-dikenzothiophen-2-ol schmilzt bei 1131140.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 6,7,8,9-Tetra hydro-dibnzothiophen-3-ol wird wie folgt hergestellt: d) Zu einer Lösung von 23,0 g (1.0 Mol) Natrium in 700 ml abs. Äthanol gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 140,2 g (1,0 Mol) m-Methoxy-thiophenol. Im Verlaufe von 15 Minuten werden dann 177,0 g (1,0 Mol) 2-Brom-cyclohexanon zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Man kocht es anschliessend noch 114 Stunden unter Rückfluss. Das Äthanol wird anschliessend im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt. Den mit Wasser neutral gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakt dampft man ein.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt im Hochvakuum fraktioniert (20 cm Vigreux-Kolonne). Man erhält das 2-(m-Methoxy -phenylthio)-cyclohexanon vom Kp. 146.1470/0,15 Torr, in Form eines gelb gefärbten Öls, flp :1,5786; e) 118,5 g (0,5 Mol) 2-fmMethoxy-phenylthio]-cyclo- hexanon werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu 1200 ml konzentrierter Phosphorsäure fd = 1,71) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch auf 1050 und rührt es 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird es auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 2-n. Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel [Merok, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol-Hexan (1 : 3)]. Man erhält das 3 -Methoxy- 6,7,8 ,9-tetrahydro-dibenzotbiophen vom Smp.
4646,50 (aus Methanol).
Als Nebenprodukt wird noch l-Methoxy-6,7,8,9-te- trahydro-dibenzothiophen, Smp. 57-580 (aus Methanol) isoliert.
f) 54,57 g (0,25 Mol) 3-^Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-di- benzothiophen werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff zu einer Schmelze von 150 g (0,77 Mol) frisch destilliertem Pyridin-hydrochlorid gegeben. Man erhitzt das Gemisch 1,25 Stunden auf 2200 und trägt dann die Schmelze in ein Gemisch von 400 ml 2-n. Salzsäure und 200 g Eis ein. Das nach Extraktion mit Äther-Methylen- chlorid (3 : 1) und Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum resultierende kristalline Rohprodukt wird über Kieselgel rMerck, 0,05-0,2 mm, Elution mit Benzol Äthylacetat (9 : 1)} filtriert und aus Methylenchlorid Hexan umkristallisiert.
Man erhält das 6,7,8,9-Tetra hydro-dibenzothiophen-3-ol vom Smp. 117-1180 (aus Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7.8,9-Tetra- hydro-dibenzothiophen-2-thiol kann wie folgt hergestellt werden: g) Zu der auf ca. 5 gekühlten Lösung von 10,0 g 49,0 mMol) 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenz-othiophen-2-ol in 50 ml abs. Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Einleiten von Stickstoff portionsweise 2,35 g (49,0 mMol) 50%ige Natriumhydriddispersion. Nach 1/2 Stunde Rühren bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 800 ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Nun werden bei 5100 8,07 g (65,4 mMol) Dimethylthiocarbamidsäurechlo- rid in 10 ml abs. Dimethylformamid innerhalb ca. 2 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 800 gerührt.
Nach dem Abkühlen dampft man es im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert ihn gründlich mit Äther und Chloroform.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 0,05-0,2 mm, Merck, Elution mit Benzol Essigester [9 1] gereinigt.
Man erhält den Dimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8, 9.tetrahydrodibenzothiophen.2.yl).ester vom Smp. 1541550. (Methanol oder Essigester).
h) In einer Stickstoffatmosphäre werden 9,0 g (30,9 mMol) nimethylthiocarbaminsäure-0-(6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzothiophen-2-yl)-ester bei 2500 zum Schmelzen gebracht und anschliessend 3 Minuten bei 3500 erhitzt. Nach dem Abkühlen (mittels Luftstrom) reinigt man den gelb gefärbten Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel Merok [Elution mit Benzol-Essigester (19:1)] Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,- 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester vom Smp.
98-990 (aus Methanol).
i) Unter Rühren und Einleiten von Stickstoff werden 5,1 g (17,5 mMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-{6,- 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl)-ester in 100 ml Methanol und 80 ml lO%iger Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das organische Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit l-n. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Ätherphase dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel, Merck, Elution mit Benzol und Benzol-Essigester (19 :1). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan erhält man das 6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzothiophen-2-thiol vom Smp.
64.650.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzothiophen-3-thiol kann analog zu der im Beispiel 2 g), h) und i) beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden: j) Analog Beispiel 2 g) erhält man aus 16,0 g (78,3 m:Mol) 6,7,8,9- Tetrahydro - dibenzothiophen - 3- ol und 12,95 g (104,9 mMol) Dimethylthiocarbaminsäurechlorid den Dimethylthiocarbaeminsäure-0-(6,7,8,9-tetrahydro-di- benzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 139,5-1400 (aus Methanol).
k) Analog Beispiel 2 h), jedoch bei einer Reaktionstemperatur von 2600 und einer Reaktionsdauer von 5 Stunden, erhält man aus 12,10 g (41,5 mMol) Dime thylthiocaribaminsäure-O-l(6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothio- phen-3-yl,-ester den Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,- 8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl)-ester vom Smp. 98990 (ausEMethanol).
1) Analog Beispiel 2 i) erhält man aus 8,74 g (30,0 miMol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(6,7,8,9-tetrahydro- dibenzothiophen-3-yl)-ester das 6,7,89-Tetrahydro-di- Xoenzothiophen-3-thiol vom Smp. 36-36,50 (aus Hexan).
PAI 13NTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von Aryloxy- bzw. Aryl- thioaikansäureestern der allgemeinen Formel I
EMI7.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 14 Kohlenstoff- atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,
R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe,
R'3 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und X
R'3 einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel II
EMI7.2
in welcher
R1, R3, X und Y die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Wasser, einer Mineralsäure und einem Alkanol mit 1-3 Kohlenstoffatomen behandelt.
Process for the preparation of new aryloxy and arylthioaikansäurealkylestern
The present invention relates to a process for the preparation of new aryloxy and arylthio-alkanoic acid esters.
Compounds of general formula I,
EMI1.1
in which
R1 is an alkyl group with a maximum of 14 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms,
R2 is hydrogen or the methyl group, R3 is an alkyl radical with 1-3 carbon atoms and
X and Y, independently of one another, denote oxygen or sulfur, have not become known until now.
The compounds of general formula I have valuable pharmacological properties and a high therapeutic index. When administered orally, they show, in particular, hypolipemic activity, which can be demonstrated, for example, in the lowering of the cholesterol and triglyceride levels in the blood and liver when administered several times to male rats using standard methods.
The total cholesterol is determined according to R. Richterich and K. Lauber [cf. Klin. Wochenschrift 40, 1252-1256 (1962)] was determined directly in the serum. Furthermore, according to J. Folch et al. [see. J. Biol. Chem. 226, 497 (1957)] extracted serum and liver lipids and triglycerides and total cholesterol with the autoanalyser according to G. Kessler and H.
Lederer [cf. Automation in the Analytical Chemistry (1965>, Technicon GmbH, Frankfurt / Main, page 863-872, or W.D. Block et al., Ibid. Page 970-9711 determined.
The new compounds are distinguished by only a slight hepatomegal effect compared to the hypolipemic effectiveness.
In the compounds of general formula I, R1 is an alkyl group with at most 14 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl-isohexyl, 3,3-dimethyl-butyl, heptyl, nonyl , Decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group and as a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms, for example the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group. R3 'as an alkyl radical with 1-3 carbon atoms is the methyl, ethyl, propyl and isopropyl radical.
The new compounds of general formula I are prepared according to the invention by adding a nitrile of general formula II
EMI1.2
in which R1, R2, X and Y have the meaning given under the general formula I, treated with water, a mineral acid and an alkanol with 1-3 carbon atoms. Several variants are possible for carrying out the method according to the invention. For example, the nitrile of the general formula II can be refluxed in the presence of an equimolar amount of sulfuric acid and water with an excess of lower alkanol. The end product is isolated by diluting the reaction mixture with water, the ester of general formula I, which is sparingly soluble in this medium, separating out as the crude product.
In a further embodiment of the process according to the invention, the nitrile of the general formula II can first be converted into the imidoester hydrochloride by reaction with a lower alkanol in the presence of hydrogen chloride and this can then be hydrolyzed to an ester of the general formula I. The conversion of the nitrile into the imidoester hydrochloride is advantageously carried out in a solvent. As such, e.g. Use excess alkanol, ether or chloroform. Finally, water can also initially be added to a nitrile of the general formula II and the amide obtained can be subjected to alcoholysis in the presence of a mineral acid.
The addition of water to the nitrile is expediently carried out in 805% strength cliveic acid and an excess of alkanol is added to the resulting solution of the amide in sulfuric acid and the mixture is refluxed. The easiest way to isolate the end product is to dilute the reaction mixture with water, the desired ester separating out as the crude product.
The nitriles of the general formula II used as starting materials can be prepared in such a way that an alkali metal salt of a phenol or
Thionhenols of the general formula III
EMI2.1
in which X and Y have the meaning given under the general formula I, with a ce, -haloalkanoic acid nitrile of the general formula IV
EMI2.2
in which R1 and R2 have the meaning given under the general formula I and A is halogen, in particular chlorine or bromine, is converted. The reaction is preferably carried out in a solvent or diluent.
Such solvents or diluents are e.g.
lower alkanols, such as ethanol, or free from hydroxyl groups
Solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl acetamide or N, N, N ', N'N ", N" -hexamethyl-phosphoric acid triamide.
The reaction temperatures are between 50 and
1500, preferably at the boiling point of the solvent used. The one achievable under normal conditions
If desired, the boiling temperature of the solvent can be increased by working in a closed vessel. The formation of the used as a starting material
Alkali salts of phenols or thiophenols of the general formula III are preferably carried out in situ, for example with the aid of an alkali metal alcoholate, hydroxide or hydride, depending on whether an anhydrous alkanol or a hydroxyl group-free solvent is used as the reaction medium. Instead of an alkali metal hydride, a corresponding amide, for example sodium amide, can also be used.
The phenols or thiophenols of the general formula III to be used as starting materials, namely 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3 thiol can be obtained by various methods.
For example, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol can be prepared in a simple manner by converting l-morpholino-cyclohexene (1) and p-benzoquinone at room temperature in methylene chloride and the initially obtained 5a, 6,7,8,9,9a-hexahydro-5a-morpholino-dibenzofuran-2-ol splits by boiling in aqueous hydrochloric acid to 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and morpholine hydrochloride. [See. G.
Domschke, J. Prakt. Chem. 32, 144-157 (1966)].
Another possibility for the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol, which at the same time includes the production of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol, is that 2-chlorine is used -cyclohexanone or 2 bromocyclohexanone with an alkali metal salt of hydroquinone monomethyl ether or resorcinol monomethyl ether and then the 2- (4 w-methoxyphenoxy) -cyclohexanone or 2- (3-methoxy-phenoxy) -cyclohexanone obtained in the presence of an acidic catalyst, such as. Phosphoric acid or sulfuric acid, into the 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro resp.
the 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is converted and then the methyl group is split off. The splitting off of the methyl group can e.g. by boiling the substances in a mixture of conc. Hydrobromic acid and glacial acetic acid or by heating with pyridine hydrochloride.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol can be prepared in a simple manner starting from the corresponding 2- or
3 hydroxy compounds are obtained by reacting them with an N, N-dialkyl-thiocarbamic acid chloride, and rearranging the N, N dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 2 or 3-position to form the N, N-dialkyl-carbamoylthio group and then hydrolyzing. The rearrangement is expediently carried out by heating the substances to temperatures of 250-3000 for several hours [cf. also M.S. Newman and H.A. Karnes J. Org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
To prepare the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-ol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-ol, for example, 2-chloro- or 2-bromine- Cyclohexanone with an alkali salt of 4-methoxy- or 3-methoxy-thiophenol to form 2- (4-methoxy-phenylthio) -cyclohexanone or 2- (3-methoxyphenylthio) -cyclohexanone and leads these compounds with subsequent ring closure Phosphoric acid and ether cleavage with pyridine hydrochloride into the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2- or -3-ol. Finally, the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and the 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophene-3-thiol can again be obtained from these compounds by reaction with N, N-dialkyl-thiocarbaemic acid chloride, Rearrangement of the 2- resp.
N, N-dialkyl-thiocarbamoyloxy group present in the 3-position into the N, N-dialkyl-carbamoylthio group and subsequent hydrolysis can be obtained. [See. M.S. Newman and H.S. Karnes, J. org. Chem. 31, 3980-3984, (1966)].
The phenols and thiophenols of the general formula IIIa and IIIb required as starting materials and included in the general formula III,
EMI2.3
EMI3.1
in which X and Y have the meaning given under the general formula I, as well as 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol have not yet become known.
As mentioned above, the compounds of general formula I are administered orally or parenterally. The daily doses range between 0.510 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories and capsules, preferably contain 10-250 mg, for example 50 or 100 mg, of a compound of the general formula 1 as active ingredient.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius. The term mmol means millimole = 0.001 mol. When naming the compounds prepared, alkyl radicals which deviate from the normal, unbranched chain are identified by designations such as secondary, tertiary or iso-alkyl. If these designations are missing, the normal, unbranched remainder is always meant.
Example 1 in a round bottom flask equipped with a stirrer, walium hydroxide drying tube, gas inlet tube and thermometer is a solution of 3.11 g of 1 (10.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) - octanoic acid nitrile in 50 ml of abs.
Chloroform and 5 ml of abs. Ethanol at 0-50 saturated with dry hydrogen chloride, then stirred for 20 hours at room temperature and then evaporated at 300 in vacuo. The residue is taken up in 40 ml of dioxane, 4 ml of water is added and the resulting solution is stirred at 400 for 3 hours. Then it is evaporated again, the residue is taken up in benzene, the benzene solution is dried over magnesium sulfate and evaporated again. After drying for one hour at 1000 and 0.1 Torr, the crude 2Xf6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -octanoic acid ethyl ester is obtained, which is determined by column chromatography (silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene). The benzene fractions containing the desired ester are combined and evaporated.
After drying in a hollow vacuum, the pure ethyl 2- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-yloxy) -octanoate is obtained as a pale yellow oil, nD28: 1.5227.
Similarly, from 2.41 g of + (10.0 mmol) 2J (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -propionitrile, 2- (6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzofuran-2-yloxy) -propionic acid ethyl ester, nD20: 1.5408; 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran) from 2.97 g (10.0 mmol) of 2 (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo- hlran-2-yloxy) -heptanoic acid nitrile -2-yloxy) -heptanoic acid ethyl ester, nD20:
1.5241; 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2) from 3.67 g (10.0 mmol) of 2 (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecanoic acid nitrile -yloxy) -dodecanoic acid ethyl ester, n, 22 ": 1.5133; from 4.23 g (10.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yIoxy) -hexadecanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -hexadecanoic acid ethyl ester, nD20 1.5062; from 3.11 g (10.0 mmol) 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3-yloxy) -octanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-tetrahydro- -dibenzofuran -3 -yloxy) -octanoic acid ethyl ester, nD20:
: 1.5233; from 3.27 g of C10.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- ylthio) -octanoic acid ethyl ester, n, 20 "1.5465; from 3.27 g (10.0 mmol) of 2X (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3 .ylthio) octanoic acid nitrile the 2 - (6,7,8,9-Tetrahydro-dibenzofuran-3 -ylthio) -octanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5517.
Similarly, from 2.97 g (10.0 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid nitrile, using 5 ml of abs. Methanol instead of ethanol, 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- -yloxy) -heptanoic acid methyl ester, nD20:: 1.5320.
The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) alkanoic acid nitriles used as starting materials can be prepared as follows: a) In a round bottom flask with reflux condenser, dropping funnel, potassium hydroxide drying tube, stirrer and Gas inlet tube is added 3.76 g (20 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol to a solution of 0.46 g (20 mmol) sodium in 30 ml abs. Ethanol under nitrogen.
3.8 g (20 mmol) of 2-bromoheptanoic acid nitrile are added dropwise with stirring to the solution of sodium 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-olate, and the mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. After washing with water to pH = 7 and drying with magnesium sulfate, the ethereal solution is evaporated to give 6.0 g of a brown oil. The crude 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid nitrile, which is mainly still contaminated with 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol. purified by column chromatography (neutral silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, benzene solvent). The benzene fractions containing the desired nitrile are combined and evaporated.
After drying in a high vacuum, pure 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -heptanoic acid nitrile, a yellow oil, nD20: 1.5395 is obtained.
Similarly, from 15.1 g (80 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 16.32 g (80 mmol) 2-bromo-octanoic acid nitrile, 2- (6,7,8 , 9. Tetrahydro-dibenzofuran.2-yloxy) .octanoic acid.
nitrile, nD23: 1.5355; from 7.52 g (40 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol and 8.16 g (40 mmol) 2-bromo-octanoic acid nitrile the 2 - (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-3 .yloxy) .octanoic acid.
nitrile, n, 20 ": 1.5366; from 6.92 g (33.8 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-thiol and 6.9 g (33.8 mmol) 2 -Bromo-octanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ylthio) -octanoic acid nitrile, n, 20 ": 1.5645; from 4.08 g (20 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-thiol and 4.1 g (20 mmol) 2 bromo-octanoic acid nitrile the 2nd (6,7,8, 9. Tetrahydro.dibenzofuran-3.ylthio) .octanoic acid nitrile, nD20: 1.5704.
from 15.1 g (80 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2- -ol and 11.7 g (80 mmol) 2 <bromopropionic acid nitrile the 2- {6,7,8,9.Teterahydro -diberzofuran.2.yloxy) .propionitrile.
from 15.1 g (80 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 20.8 g (80 mmol) 2-bromo-dodecanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy) -dodecan acid nitrile.
from 15.1 g (80 miMol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol and 31.6 g (80 miMol) 2-bromo-hexadecanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9 -Tetrahydro-dibenzofuran-2-yloxy-hexadecanoic acid nitrile.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-ol used as starting material can be prepared as follows: b) In a three-necked round-bottomed flask with a thermometer,
The stirrer and reflux condenser are 36.7 g (0.25 mol) of the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether in portions into a solution of 46.6 g (0.264 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 130 ml of absolute toluene, the temperature of 250 rises to 500. The yellow paste obtained in this way is then heated under reflux for 2 hours, the sodium salt of hydroquinone monomethyl ether gradually dissolving and sodium bromide precipitating at the same time. After cooling, it is taken up in 700 ml of ether and the ethereal solution is washed four times with a total of 200 ml of 5% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo.
This gives 2- (4-methoxyphenoxy) - cyclohexanone as a yellow oil. After two recrystallizations from ether-hexane, pure 2- (4-methoxyphenoxy) -cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow needles with a melting point of 77-790.
c) 4.0 g (18.0 mmol) of 2- (4-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are added in portions to 40 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round-bottom flask with a stirrer, resulting in a green solution which is then added 2l / 2 hours is heated to 1050. The color of the solution changes from green to red-brown, and an almost colorless oil is deposited at the same time. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted twice with a total of 200 ml of ether. The essential solution is washed with 1-n. Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum. The 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained as a brown oil, which is distilled twice in a bulb tube at 0.005 torr between 80-1000.
The pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-furan thus obtained is a colorless oil, nu20 "1.5783.
d) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and potassium hydroxide drying tube, 3.0 g (14.85 mmol) of 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 23; Heated to 1700 hours with stirring with 20.0 g of pyridine hydrochloride. Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 200 g of ice and 100 ml of 1-n. Poured hydrochloric acid and stirred for another 1/2 hour.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-ol which precipitates in white crystals is filtered off with suction and washed with cold water until the wash water is neutral. After drying in a high vacuum, pure 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-ol is obtained as a white powder, mp 106-1070.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol used as starting material can be prepared as follows: e) 300.0 g (2.05 mol) of the sodium salt of resorcinol are placed in a three-necked round-bottomed flask equipped with a thermometer, stirrer and reflux condenser Monomethyl ethers added in portions to a solution of 382.0 g (2.16 mol) of 2-bromo-cyclohexanone in 825 ml of absolute toluene, the temperature rising from 250 to 600. The yellow paste obtained in this way is then refluxed for 2 hours, the sodium salt of resorcinol monome thylether gradually dissolving and at the same time sodium bromide precipitating.
After cooling, the reaction mixture is distributed between ether and water, the ether phase is separated off and washed four times with a total of 2.0 15% potassium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The crude 2- (3-methoxyphenoxy) cyclohexanone is obtained as a yellow oil. After recrystallizing twice from ether-hexane, pure 2- (3-methoxy-phenoxy) -cyclohexanone is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 72.5-730. The mother liquors that do not crystallize can also be processed further according to f).
f) 134.0 g (0.61 mol) of 2- (3-methoxyphenoxy) -cyclohexanone are introduced in portions into 1340 ml of phosphoric acid (d = 1.71) in a round bottom flask with a stirrer, a green solution being formed which is then heated to 1050 for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and extracted with ether. The ethereal solution is washed with l-n. Caustic soda and water, dry them over magnesium sulfate and evaporate them in a vacuum. A mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran is obtained in the form of a brown oil which is distilled at 0.005 torr between 99.1080.
In this way, a colorless oil is obtained which, in addition to 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran, contains about 8% 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran according to the NMR spectrum and is processed further without further purification.
g) In a round bottom flask with a reflux condenser and sodium hydroxide drying tube, 129.1 g (0.64 mol) of a mixture of 3- and 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran 274 obtained according to b) are placed Heated to 1700 hours with 401.1 g of pyridine hydrochloride with stirring.
Then the still hot reaction mixture is poured onto a mixture of 800 g of ice and 400 ml of 1 -n. Poured hydrochloric acid and stirred for another 1/2 hour. The precipitated oil is extracted with ether and the ethereal solution is concentrated, the crude 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol crystallizing with cooling. It is sucked off and crystallized twice more from ether-gasoline. Pure 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-ol is thus obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 105-1060, while 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran. 1 -ol remains in the mother liquors.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-thiol used as starting material can be prepared as follows: h) 0.48 g is added in small portions to a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube, thermometer and gas inlet tube (10.0 mmol) 50% sodium hydride dispersion to a solution of 1.88 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-ol in 10 ml of dimethylformamide under nitrogen. The evolution of hydrogen has ended after an hour. The resulting dark brown suspension is then cooled to 100 and then 1.65 g (13.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride are added all at once. The temperature rises to 180 immediately. The mixture is then heated to 800 for a further hour while stirring, and sodium chloride precipitates in the solution, which is now light brown in color.
After cooling, it is evaporated in a vacuum and the remaining brown oil is distributed between ether and water. The ether phase is washed several times with cold dilute sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and the like. it evaporates, whereby the crude dimethylthiocarbamic acid-O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) -ester remains as a yellow-brown oil, which by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene ethyl acetate (9: 1)] is purified.
After evaporating the pure fractions, these are recrystallized twice from aqueous methanol with the addition of activated charcoal. The pure dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of melting point 12913 10 is obtained in this way.
i) 9.6 g (35 mmol) of dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-2-yl) ester are placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and gas inlet tube for 31/2 hours at 280-2950 heated under nitrogen with stirring. The resulting dark brown oil can be processed further directly after c). If desired, it is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene-ethyl acetate (9:. The pure fractions are combined and evaporated. After two recrystallization from aqueous methanol, the pure dimethylthiocarbamic acid-S ( 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester of m.p. 73-740.
j) In a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer, potassium hydroxide drying tube and gas inlet tube, a solution of 3.0 g (11.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid-S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-2-yl) ester (crude product) in 18.8 ml of 10% sodium hydroxide solution and 60 ml of methanol boiled for 31/2 hours under nitrogen and reflux. After cooling, the methanol is evaporated off in vacuo, the residue with 2-n. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. After Wa soling the ethereal solution with water to pH = 7 and drying over magnesium sulfate, it is evaporated again.
The crude 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo furan-thiol is obtained as a yellow oil which is purified by column chromatography [silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, solvent benzene / ethyl acetate (9 1)]. The pure fractions are combined and evaporated. After recrystallization from aqueous ethanol, 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-furan-2-thiol is obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 44.5-460.
The 6,7,8,9-tetrahydrodibenzofuran-3-thiol used as starting material can be prepared as follows: a) Analogously to Example 1 h), from 22.6 g (0.12 mol) 6,7,8,9 are obtained -Tetrahydro-dibenzofuran-3-ol and 19.8 g (0.16 mol) of dimethylthiocarbamic acid chloride the dimethylthiocarbamic acid-0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester, m.p. 158-1590 (from ethyl acetate).
b) Analogously to Example 1 i), 19.0 g (69.0 mmol) of dimethylthiocarbamic acid O- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester give dimethylthiocarbamic acid -S- (6.7 , 8,9-tetrahydro-dibenzofuran3-yl) ester, m.p. 102-1030 (from ethanol-sZasser).
c) Analogously to Example 1 j), from 11.75 g (42.0 n3! mol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzofuran-3-yl) ester the 6.7, 8,9 -Tetrahydrodibenzofuran-3-thiol, m.p. 73J40 (from methanol-water).
Example 2
A solution of 1.50 g (4.58 mmol) of 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) octanoic acid nitrile in 50 ml of abs. Chloroform and 5 ml of abs. Ethanol is saturated at 0-50 with dry hydrogen chloride, stirred for 15 hours at room temperature and then evaporated at 300 in a vacuum. The residue is taken up in 20 ml of dioxane and 4 ml of water and the reaction mixture is stirred for a further 5 hours at 400 ° C. After evaporation in vacuo, the reaction product is taken up in benzene, the benzene solution is dried over magnesium sulfate and evaporated again.
The crude product is purified by chromatography on silica gel, elution with benzene-hexane (2: 1)], whereby the 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) -octanoic acid ethyl ester, nD20 1.5498, is obtained.
Analogously, 2. (6,7,8,9.Tetrahydro.dibenzothio.
phen-3-yloxy) octanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy) octanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5481; from 1.0 g (3.04 mmol) 2-r (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ylthio) -heptanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-tetrahydro -dibenzothiophen-2-ylthio) -heptanoic acid ethyl ester, nD20: 1.5787; from 1.72 g (5.0 mmol) 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzo-thiophen-3-ylthio) -octanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene- 3-ylthio) octanoic acid ethyl ester.
nD20:: 1.5754.
The 2- (6,7,8,9-Te trahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) octanoic acid nitrile used as starting material can be prepared as follows: a) To a solution of 1.47 g (63.7 mmol) of sodium in 120 ml abs. 13.0 g (63.7 mmol) of 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-ol are added to ethanol. While stirring and passing in nitrogen, 13.0 g (63.7 mmol) of 2-bromooctanoic acid nitrile in 50 ml of abs. Ethanol was added dropwise.
The reaction mixture is refluxed for 5 hours and then evaporated in vacuo. The residue taken up in water is extracted with ether.
The ether phase is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
For purification, the crude product is chromatographed on silica gel, Merck 0.05-0.2 mm, eluting with benzene hexane (2: 1). The 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yloxy) octanoic acid nitrile is obtained as a pale yellow oil, nD20: 1.5657.
From 6.13 g (30.0 miMol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol and 6.13 g (30.0 mmMoD 2-bromo-octanoic acid nitrile) 2- (6, 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-yloxy).
-octanoic acid nitrile, nD20 "1.5657; from 2.20 g (10.0 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol and 1.90 g (10.0 mmol) 2- , Bromo-heptanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2- -ylthio-heptanoic acid nitrile, nD20: 1.6017 from 2.20 g (10.0 mmol) 6,7,8 , 9 - Tetrahydro-dibenzo-thiophene-3-thiol and 2.04 g (10.0 mmol) of 2-bromo-octanoic acid nitrile 2- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ylthio) - octanoic acid nitrile, nD20: 1.5972.
The 6,7,8,9-tetrahydro.dibenzothiophene-2.ol used as starting material can be prepared as follows: b) 12 g (50.78 mmol of 2- (p-, methoxyphenylthio) -cyclohexanone are added to 120 ml of concentrated phosphoric acid (d = 1.71) with stirring and introduction of nitrogen.
The reaction mixture is heated to 850 and stirred at this temperature for 14 hours. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are marked with 2-n. Washed sodium hydroxide solution and water, dried over sodium and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, eluent benzene-hexane [3: 2].
Pure 2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene, mp 850 (from hexane) is obtained in this way.
c) 3.5 g (16.03 mmol) of 2J-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are mixed with 28 g (0.24 mol) of melted pyridine hydrochloride. The reaction mixture, which is under nitrogen, is stirred for 2 hours at 160-1650 and, after cooling, it is distributed between 2 n. Hydrochloric acid and ether. The combined ether extracts are washed neutral, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crystalline crude product is purified by column chromatography on silica gel 0.02-0.5 mm, Merck. [Elution with benzene and benzene-ethyl acetate (9: 1)]. The fractions containing the desired product are evaporated and recrystallized from methylene chloride-hexane. The 6, 7,8,9-tetrahydro-dikenzothiophen-2-ol obtained melts at 1131140.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibnzothiophen-3-ol used as starting material is prepared as follows: d) To a solution of 23.0 g (1.0 mol) of sodium in 700 ml of abs. 140.2 g (1.0 mol) of m-methoxy-thiophenol are added to ethanol with stirring and introduction of nitrogen. 177.0 g (1.0 mol) of 2-bromo-cyclohexanone are then added dropwise over the course of 15 minutes, the reaction mixture heating up. It is then refluxed for a further 114 hours. The ethanol is then evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ether extract, washed neutral with water and dried over sodium sulfate, is evaporated.
For purification, the crude product is fractionated in a high vacuum (20 cm Vigreux column). 2- (m-Methoxy-phenylthio) -cyclohexanone with a boiling point of 146.1470 / 0.15 Torr is obtained in the form of a yellow-colored oil, flp: 1.5786; e) 118.5 g (0.5 mol) of 2-fm-methoxyphenylthio] -cyclohexanone are added to 1200 ml of concentrated phosphoric acid fd = 1.71) while stirring and passing in nitrogen. The reaction mixture is heated to 1050 and stirred for 5 hours at this temperature. After cooling to room temperature, it is poured onto ice and extracted with ether. The combined ether phases are marked with 2-n. Washed sodium hydroxide solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The crude product is purified by chromatography on silica gel [Merok, 0.05-0.2 mm, elution with benzene-hexane (1: 3)]. The 3-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzotbiophen of mp.
4646.50 (from methanol).
1-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene, melting point 57-580 (from methanol) is also isolated as a by-product.
f) 54.57 g (0.25 mol) of 3- ^ methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene are fresh with stirring and introduction of nitrogen to a melt of 150 g (0.77 mol) given distilled pyridine hydrochloride. The mixture is heated to 2200 for 1.25 hours and the melt is then added to a mixture of 400 ml of 2-n. Hydrochloric acid and 200 g of ice. The crystalline crude product resulting after extraction with ether methylene chloride (3: 1) and washing of the organic phase with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, is eluted over silica gel by Merck, 0.05-0.2 mm, with benzene and ethyl acetate (9: 1)} filtered and recrystallized from methylene chloride hexane.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-ol with a melting point of 117-1180 (from methanol) is obtained.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol used as starting material can be prepared as follows: g) To the solution of 10.0 g 49.0 mmol) 6,7,8, which has been cooled to about 5 , 9-Tetrahydro-dibenz-othiophen-2-ol in 50 ml of abs. Dimethylformamide is added in portions with stirring and introduction of nitrogen 2.35 g (49.0 mmol) of 50% sodium hydride dispersion. After stirring for 1/2 hour at room temperature and 5 minutes at 800, the evolution of hydrogen has ended. Now at 5100 8.07 g (65.4 mmol) of dimethylthiocarbamic acid chloride in 10 ml of abs. Dimethylformamide was added dropwise over the course of about 2 minutes and the reaction mixture was stirred at 800 for a further 2 hours.
After cooling, it is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and extracted thoroughly with ether and chloroform.
The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate, evaporated and the residue is purified by column chromatography on silica gel 0.05-0.2 mm, Merck, elution with benzene / ethyl acetate [9 1].
The dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8, 9th tetrahydrodibenzothiophen.2.yl) ester with a melting point of 1541550 (methanol or ethyl acetate) is obtained.
h) In a nitrogen atmosphere, 9.0 g (30.9 mmol) of dimethylthiocarbamic acid 0- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester are melted at 2500 and then at 3 minutes 3500 heated. After cooling (using a stream of air), the yellow-colored residue is purified by column chromatography on Merok silica gel [elution with benzene-ethyl acetate (19: 1)]. The fractions containing the desired product are combined and recrystallized from methanol. The dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester of mp.
98-990 (from methanol).
i) With stirring and introduction of nitrogen, 5.1 g (17.5 mmol) of dimethylthiocarbamic acid S- {6, - 7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-2-yl) ester in 100 ml of methanol and 80 ml 10% sodium hydroxide solution boiled under reflux for 3 hours. The organic solvent is then evaporated off in vacuo, the residue with l-n. Hydrochloric acid acidified and extracted with ether. The ether phase, washed with water and dried over magnesium sulfate, is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, Merck, eluting with benzene and benzene / ethyl acetate (19: 1). After recrystallization from methylene chloride-hexane, the 6,7,8,9.Tetrahydro-dibenzothiophene-2-thiol of mp.
64,650.
The 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-thiol used as starting material can be prepared analogously to the reaction sequence described in Example 2 g), h) and i): j) Analogously to Example 2 g) is obtained from 16 , 0 g (78.3 m: mol) 6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothiophene-3-ol and 12.95 g (104.9 mmol) dimethylthiocarbamic acid chloride denim dimethylthiocarbaemic acid-0- (6,7,8, 9-tetrahydro-di-benzothiophen-3-yl) ester of melting point 139.5-1400 (from methanol).
k) Analogously to Example 2 h), but at a reaction temperature of 2600 and a reaction time of 5 hours, 12.10 g (41.5 mmol) of dimethylthiocaribamic acid oil (6,7,8,9-tetrahydro-dibenzothio) are obtained - phen-3-yl, -ester the dimethylthiocarbamic acid-S- (6,7, -8,9-tetrahydro-dibenzothiophen-3-yl) -ester with m.p. 98990 (from EMethanol).
1) Analogously to Example 2 i), from 8.74 g (30.0 miMol) of dimethylthiocarbamic acid S- (6,7,8,9-tetrahydrodibenzothiophen-3-yl) ester the 6,7,89- Tetrahydro-di-xoenzothiophene-3-thiol, m.p. 36-36.50 (from hexane).
PAI 13NT CLAIM
Process for the preparation of aryloxy or aryl thioaic acid esters of the general formula I.
EMI7.1
in which R1 is an alkyl group with a maximum of 14 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms,
R2 is hydrogen or the methyl group,
R'3 is an alkyl radical with 1-3 carbon atoms and X
R'3 is an alkyl radical with 1-3 carbon atoms and
X and Y, independently of one another, denote oxygen or sulfur, characterized in that a nitrile of the general formula II
EMI7.2
in which
R1, R3, X and Y have the meaning given under the general formula I, treated with water, a mineral acid and an alkanol with 1-3 carbon atoms.